EA028033B1 - 3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантного idh - Google Patents

3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантного idh Download PDF

Info

Publication number
EA028033B1
EA028033B1 EA201591745A EA201591745A EA028033B1 EA 028033 B1 EA028033 B1 EA 028033B1 EA 201591745 A EA201591745 A EA 201591745A EA 201591745 A EA201591745 A EA 201591745A EA 028033 B1 EA028033 B1 EA 028033B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxazolidin
ethyl
amino
pyrimidin
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201591745A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591745A1 (ru
Inventor
Томас Рэймонд Каферро
Чжуолян Чэнь
Йоунг Син Чо
Абран К. Косталес
Джулиан Рой Левелл
Ган Лю
Джеймс Р. Мэннинг
Мартин Сендцик
Синтия Шейфер
Майкл Дэвид Шульц
Джеймс Саттон
Япин Ван
Цян Чжао
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201591745A1 publication Critical patent/EA201591745A1/ru
Publication of EA028033B1 publication Critical patent/EA028033B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I)или его фармацевтически приемлемой соли, где R, R, Rи R-Rопределены в документе. Изобретение относится также к композиции, содержащей соединение формулы (I), и к применению такого соединения при ингибировании мутантных IDH белков, обладающих неоморфной активностью. Изобретение, кроме того, относится к применению соединения формулы (I) при лечении заболеваний или расстройств, связанных с такими мутантными IDH белками, включая, но этим не ограничиваясь, клеточные пролиферативные расстройства, такие как злокачественные новообразования.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 3-пиримидинил-4-ил-оксазолидин-2-она, композициям, содержащим указанные соединения, применению таких соединений при ингибировании мутантных ГОН белков, обладающих неоморфной активностью, и при лечении заболеваний или расстройств, связанных с такими мутантными ГОН белками, включая, но этим не ограничиваясь, клеточные пролиферативные расстройства, такое как злокачественное новообразование.
Предпосылки изобретения
Изоцитратдегидрогеназа (ГОН) представляет собой ключевое семейство ферментов, обнаруженных в клеточном метаболизме. Они представляют собой ΝΛΟΡ'/ΝΛΟ' и металлзависимые оксидоредуктазы класса ферментов ЕС 1.1.1.42.
Белки дикого типа катализируют окислительное декарбоксилирование изоцитрата до альфакетоксиглютарата с образованием в процессе диоксид углерода и ΝΛΟΡΙΙ/ΝΛΟΙΙ. Известно также, что они преобразуют оксалосукцинат в альфа-кетоксиглютарат. Мутации в ГОН1 (цитозольный) и ГОН2 (митохондриальный) были выявлены для нескольких типов рака, включая, но этим не ограничиваясь, глиому, мультиформную глиобластому, параганглиому, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), рак простаты, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, хондросаркому, холангиокарциному, периферическую Т-клеточную лимфому и меланому (см. Б. Όαπ§ е! а1., Тгепйз Мо1. Мей., 2010, 16, 387; Т. ЗЫЪа!а е! а1., Ат. I. Ра!йо1., 2011, 178(3), 1395; Оаа1 е! а1., I. С1ш. Епйосппо1. Ме1аЪ. 2010; НауСеп е! а1., Се11 Сус1е, 2009; Ва1зз е! а1., Ас1а №игора!йо1., 2008). Мутации были обнаружены на или рядом с ключевыми остатками на активном сайте: Θ97Ό, К100, К132, Н133р и Α134Ό для ГОН1, и К140 и К172 для ГОН2 (см. Ь. Папа е! а1., №!иге, 2009, 462, 739; Ь. Зе11пег е! а1., Еиг. I. Наета!о1., 2011, 85, 457).
Эти мутантные формы ГОН проявляют неоморфную активность (известную так же, как усиление функциональной активности), восстанавливая альфа-кетоксиглютарат до 2-гидроксиглютарата (2-НО) (см. Р.З. Хагй е! а1., Сапсег Се11, 2010, 17, 225). Обычно продукция 2-НО является энантиоспецифической, в результате чего получается Ό-энантиомер (известный так же, как К-энантиомер или К-2-НО). Нормальные клетки имеют низкие нативные уровни 2-НО, в то время как клетки, несущие эти мутации в ГОН1 или ГОН2, показывают значительно повышенные уровни 2-НО. Высокие уровни 2-НО определялись в опухолях, несущих мутации. Например, высокие уровни 2-НО определялись в плазме у пациентов с мутантной ГОН, содержащей ОМЛ (см. З. Огозз е! а1., I. Ехр. МеС., 2010, 207(2), 339). Высокие уровни 2-НО тесно связаны с туморогенезом.
Мутант ГОН2 также связан с редким расстройством нейрометаболической Ό-2-гидроксиглутаровой ацидурии типа II (Ό-2-НОА типа II). Зародышевые мутации были найдены в К140 в ГОН2 у 15 пациентов, имеющих Ό-2-НОА типа II. Пациенты, обладающие этим расстройством, также имеют последовательно повышенные уровни Ό-2-НО в моче, плазме и спинно-мозговой жидкости (см. Кгапепйук, М. е! а1., Зсй епсе, 2010, 330, 336). В заключение, у пациентов с синдромом Оллье и синдромом Маффуччи (два редких расстройства, которые предрасполагают к хрящевой опухоли) была показана соматическая мозаика для ГОН1 и 2 мутации и проявление высоких уровней Ό-2-НО (см. Атагу е! а1., ЧаШге Оепейсз, 2011 и Рапзипуа е! а1., ЧаЩге Оепейсз, 2011).
Таким образом, имеется потребность в ингибиторах мутантных ГОН белков с небольшими молекулами, обладающих неоморфной активностью, для лечения заболеваний и расстройств, связанных с указанными белками.
Сущность изобретения
В одном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где К1, К2а, К2Ъ и К3-К7 определены ниже.
Во втором аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
В третьем аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора мутантного белка ГОН, обладающего неоморфной активностью, такой как восстановление альфа-кетоксиглютарата до 2-гидроксиглютарата (неоморфная 2-НО активность). Соответственно данное изобретение относится к применению соединения
- 1 028033 формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора мутантного ГОИ1, обладающего неоморфной активностью, такой как неоморфная 2-ИС активность, и/или мутантного ГОИ2, обладающего неоморфной активностью, такой как неоморфная 2-ИС активность. Данное изобретение, кроме того, относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора ГОИ1, обладающему мутацией на остатке 97, 100 или 132, например Ο97Ό, К100Р, К132И, К132С, К1328, К132С, К132Ь и К132У; и/или ингибитора ГОИ2, обладающему мутацией на остатке 140 или 172, например К172К, К172М, К1728, К172С и К172\У
В четвертом аспекте данное изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, связанному с мутантным ГОИ белком, обладающего неоморфной активностью, включающему введение эффективного количества соединения в соответствии с формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. В одном варианте осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой клеточное пролиферативное расстройство, такое как злокачественное новообразование. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга, такой как глиома, мультиформная глиобластома, параганглиома и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли (ρΝΕΤ); лейкоз, такой как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром и хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ); рак кожи, включая меланому; рак простаты; рак щитовидной железы; рак толстой кишки; рак легких; саркому, включая центральную хондросаркому, центральную и периостальную хондрому; и фибросаркому. В другом варианте осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой Ό-2-гидроксиглутаровую ацидурию.
В пятом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с другим терапевтическим агентом.
Эти и другие аспекты настоящего изобретения описаны далее в следующем подробном описании изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
Р6
(I) где К1 представляет собой водород, метил или этил;
К2а представляет собой водород, метил или С1-3 галогеналкил;
К2Ь представляет собой ОН, галоген, С1-6 алкокси, С1-3 галогеналкил, ΝΗ2, ΝΗ^Η3) или Ν^Η3)2;
К3 и К4, каждый независимо, представляют собой водород, метил или этил или К3 и К4 объединены вместе с образованием циклопропила, циклобутила или оксетанила;
К5 и К6, каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, галоген, -С(О)ОСН3, С1-3 алкил или С1-3 галогеналкил;
К7 представляет собой
где кольцо А представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до трех атомов азота;
кольцо В представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, где каждый независимо выбран из группы, включающей Ν, О и 8;
X представляет собой N или СН;
каждый К8 независимо представляет собой водород, галоген, С1-3 алкил, С1-3 галогеналкил, С1-3 алкокси или С1-3 галогеналкокси;
η обозначает 1 или 2;
К9 представляет собой водород, галоген, С1-3 галогеналкил, необязательно замещенный С1-6 алкил, необязательно замещенный С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещен- 2 028033 ный 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -ОК9а, -§О2К9а, -Ο(Θ)ΝΗΚ9α, СН2К9Ь или СНСН3К9Ь, при условии, что, когда X представляет собой Ν, К9 представляет собой водород, С1.3 галогеналкил, необязательно замещенный С1-6 алкил, необязательно замещенный С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -8О2К9а или -ί'.’(Θ)ΝΗΚ9''.
где указанный С1-6 алкил, необязательно, замещен от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей ОН, фенил и фенокси, и указанные С3-6 циклоалкил, 5- или 6-членный гетероциклил, арил и гетероарил, необязательно, замещены от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, -ΝΚΚ, С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, С1-3 алкокси и С1-3 галогеналкокси;
К9а, необязательно, замещен С1-6 алкилом, С1-6 галогеналкилом, необязательно замещенным С3-6 циклоалкилом, необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным гетероциклом, где указанный С1-6 алкил, необязательно, замещен одним С3-6 циклоалкилом;
указанный С3-6 циклоалкил и гетероциклил, необязательно, замещены от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, СН2ОН, ΝΚΚ, циано, С1-3 алкил, С1-3 галогеналкил и С1-3 алкокси; и указанный фенил, необязательно, замещен от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, -ΝΚΚ, С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, С1-3 алкокси и С1-3 галогеналкокси;
К9Ь, необязательно, замещен С3-6 циклоалкилом, необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным гетероциклилом;
указанный С3-6 циклоалкил и гетероциклил, каждый, необязательно, замещены от одного до четырех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, СН2ОН, -ΝΚΚ, -ΝΚΟ(Θ)ΟΗ3, от 4- до 6-членный гетероциклил, циано, галоген, С1-3 алкил, С1-3 галогеналкил и С1-3 алкокси; и указанный фенил, необязательно, замещен от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, С1-3 алкокси и С1-3 галогеналкокси;
каждый К независимо выбран из группы, включающей Н, С1-3 алкил и С3-6 циклоалкил.
Алкил относится к моновалентной насыщенной углеводородной цепи, содержащей определенное число атомов углерода. Например, С1-6 алкил относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, как определено в формуле (I). Алкильные группы могут быть прямыми или разветвленными. Характерные разветвленные алкильные группы имеют одно, два или три разветвления. Примеры алкильных групп включают, но этим не ограничиваются, метил, этил, пропил (н-пропил и изопропил), бутил (нбутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил (н-пентил, изопентил и неопентил) и гексил.
Алкокси относится к алкильной группе, присоединенной посредством кислородного мостика (то есть -О-С1-3 алкильная группа, где С1-3 алкил определен в данном документе). Примеры таких групп включают, но этим не ограничиваются, метокси, этокси и пропокси.
Арил относится к углеводородной кольцевой системе, имеющей ароматическое кольцо. Арильные группы представляют собой моноциклическое кольцевые системы или бициклические кольцевые системы. Моноциклическое арильное кольцо относится к фенилу. Бициклические арильные кольца относятся к нафтилу и к кольцам, в которых фенил конденсирован с С5-7 циклоалкильным или С5-7 циклоалкенильным кольцом, как определено в настоящем документе. Арильные группы могут быть, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, как определено в формуле (I).
Циклоалкил относится к насыщенной углеводородной кольцевой системе, имеющей определенное число атомов углерода. Циклоалкильные группы представляют собой моноциклические или бициклические кольцевые системы. Например, С3-6 циклоалкил относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 6 атомов углерода. Циклоалкильные группы могут быть, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, как определено в формуле (I). Примеры циклоалкильных групп включают, но этим не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Циклоалкенил относится к ненасыщенной углеводородной кольцевой системе, содержащей определенное число атомов углерода и имеющей углерод-углеродную двойную связь в кольце. Например, С5-7 циклоалкенил относится к циклоалкенильной группе, содержащей от 5 до 7 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкенильные группы имеют одну углерод-углерод двойную связь в кольце. В другом варианте осуществления изобретения циклоалкенильные группы имеют более одной углерод-углеродной двойной связи в кольце. Циклоалкенильные кольца не являются ароматическими. Циклоалкенильные группы могут быть, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, как определено в формуле (I).
Галоген относится к радикалам галогена фтору, хлору, брому и йоду.
Галогеналкил относится к алкильной группе, где по меньшей мере один атом водорода, присоединенный к атому углерода в алкильной группе заменен на галоген. Число галогеновых заместителей включает, но этим не ограничивается, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителей. Галогеналкил включает, но этим не
- 3 028033 ограничивается, монофторметил, дифторэтил и трифторметил.
Галогеналкокси относится к галогеналкильному фрагменту, присоединенному посредством кислородного мостика (то есть -О- С1-3 галогеналкильная группа, где С1-3 галогеналкил определен в данном документе). Примером галогеналкокси группы является трифторметокси.
Гетероарил относится к ароматической кольцевой системе, содержащий от 1 до 5 гетероатомов. Гетероарильные группы, содержащие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы. Гетероарильные группы могут быть, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, как определено в формуле (I). Гетероарильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы или представляют собой конденсированные бициклические кольцевые системы. Моноциклические гетероарильные кольца имеют от 5 до 6 кольцевых атомов. Бициклические гетероарильные кольца имеют от 8 до 10 составляющих атомов. Бициклические гетероарильные кольца включают такие кольцевые системы, где гетероарильное кольцо конденсировано с фенильным кольцом. Гетероарил включает, но этим не ограничивается, пирролил, пиразолил имидазолил, оксазолил изоксазолил, оксадиазолил (включая 1,3,4-оксадиазолил и 1,2,4-оксадиазолил), тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, фуранил, фуразанил, тиенил, триазолил, пиридинил (включая 2-, 3- и 4-пиридинил), пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, тетразолил, индонил, изоиндолил индолизинил, индазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензимидазолил, бензопиранил, бензопиранил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, нафтиридинил, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридинил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазолил и тому подобное.
Гетероатом относится к атому азота, кислорода или серы.
Гетероциклил относится к от 3 до 11-членному насыщенному или ненасыщенному моноциклическому или бициклическому кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов. Гетероциклильные кольцевые системы не являются ароматическими. Гетероциклильные группы, содержащие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы. Гетероциклил включает кольцевые системы, где атом серы окислен с образованием 8О или §О2. Гетероциклильные группы могут быть, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, как определено в формуле (I). Гетероциклильные группы представляют собой моноциклические, спиро или конденсированные или мостиковые бициклические кольцевые системы. Моноциклические гетероциклильные кольца содержат от 3 до 7 кольцевых атомов. Примеры моноциклических гетероциклильных групп включают оксатанил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, пиперазинил, пиперидинил, 1,3-диоксоланил, имидазолидинил, имидазолинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, оксатиоланил, дитиоланил, 1,3-диоксанил, 1,3-дитианил, оксатианил, тиоморфолинил, тетрагидро-тиопиран, 1,1диоксид, 1,4-диазепанил и тому подобное. Конденсированные гетероциклильные кольцевые системы имеют от 8 до 11 кольцевых атомов и включают группы, где гетероциклильное кольцо конденсировано с фенильным кольцом, гетероарильным кольцом или иным гетероциклильным кольцом. Примеры конденсированного гетероциклильного кольца включают 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил, бензо[1,3]диоксил, октагидро-пирроло[1,2-а]пиразинил, октагидро-пиридо[1,2-а]пиразинил, октагидропирроло[3,4-с]пирролил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил и тому подобное. Примеры мостиковых гетероциклильных групп включают 3,8-диаза-бицикло[3,2,1]октанил, 3,8-диаза-бицикло[4,2,0]октанил и тому подобное. Примеры спиро гетероциклильных групп включают 4,7-диаза-спиро[2,5]октанил и тому подобное.
5-6-Членный гетероцикл относится к гетероциклильной группе, определенной выше, имеющей 5 или 6 кольцевых атомов и содержащей от 1 до 4 гетероатомов.
Необязательно замещенный означает, что группа, такая как алкил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклил, фенил и бензил могут быть незамещенными, или группа может быть замещена один или более заместителями, как определено в формуле (I).
Фармацевтически приемлемый означает соединение, которое является приемлемым для фармацевтического применения. Соли и сольваты (например, гидраты и гидраты солей) соединений по изобретению, которые являются приемлемыми для применения в медицине, представляют собой такие, где противоион или ассоциированный растворитель является фармацевтически приемлемым. Однако соли и сольваты, содержащие фармацевтически неприемлемые противоионы или ассоциированные растворители входят в объем настоящего изобретения, например, для применения в качестве промежуточных соединений при получении других соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Замещенный при отсылке к группе, такой как алкил, фенил, бензил, гетероарил и гетероциклил, означает, что один или более атомов водорода, присоединенный к атому в группе, заменен на заместитель, выбранный из группы определенных заместителей. Следует учитывать, что термин замещенный включает некое положение, где такая замена будет находиться в соответствии с разрешенной валентностью замещенный атома и заместителя, и где такое замещение приводит к получению стабильного соединения (то есть соединения, которое спонтанно не подвергается преобразованию, например, путем гидролиза, перегруппировки, циклизации или элиминирования, и которое является достаточно устойчи- 4 028033 вым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси). Когда указано, что группа может содержать один или более заместителей, могут быть замещены один или более (в соответствующих случаях) атомов в группе. Кроме того, один атом в группе может быть замещен более чем одним заместителем, в том случае, если такое замещение находится в соответствии с допустимой валентностью атома. Для каждой замещенной или необязательно замещенной группы определены подходящие заместители.
Специалисту в данной области будет понятно, что могут быть получены соли, включая фармацевтически приемлемые соли, соединений в соответствии с формулой (I). Эти соли могут быть получены ίη δίΐιι в процессе конечного выделения и очистки соединений, или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме свободной кислоты или свободного основания с соответствующей кислотой или основанием соответственно.
Фармацевтически приемлемые соли добавления кислот могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например соли ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотината, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, с которыми могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное.
Органические кислоты, с которыми могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислота, толуолсульфоновую кислота, сульфосалициловую кислоту и тому подобное. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, с которыми могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов от I до XII групп периодической таблицы. В некоторых вариантах осуществления изобретения соли являются солями натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, с которыми могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенный амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобное. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из основного или кислотного фрагмента обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия форм свободных кислот указанных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (таким как Ыа, Са, Мд или К карбонат, бикарбонат или тому подобное), или путем взаимодействия форм свободных оснований указанных соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в смеси их обоих. Желательным является, как правило, применение неводной среды, такой как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, как применимо. Списки дополнительных подходящих солей может быть найдены, например, в РеттдЮп! РЪагтасеийса1 8сюпсс5. 20ΐΗ ей., Маск РиЪЪкЫпд Сотрапу, Еак1оп, Ра., (1985); и в НапйЪоок οί РЪагтасеийса1 8а118: Ргорегйез, 8е1ес1юп, апй Ике Ъу 81аЪ1 апй ХУегтШН (Уйеу-УСН, УетЪеш, Сегтапу, 2002).
Также могут быть получены сольваты, включая фармацевтически приемлемые сольваты, соединений формулы (I). Сольват относится к комплексу переменной стехиометрии, образованному растворенным веществом и растворителем. Такие растворители для целей настоящего изобретения не могут влиять на биологическую активность растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но ими не ограничиваются, воду, МеОН, ΕΐΟΗ и АсОН. Сольваты, в которых молекулой растворителя является вода, обычно называются гидратами. Гидраты включают композиции, содержащие стехиометрические количества воды, а также композиции, содержащие различные количества воды.
Соединения формулы (I), включая их соли и сольваты, могут существовать в кристаллических формах, некристаллических формах, или их смесях. Соединение или его соль или сольват также могут проявлять полиморфизм, то есть свойства проявляются в различных кристаллических формах. Эти различные кристаллические формы обычно известны как полиморфные формы. Полиморфы имеют одинаковый химический состав, но отличаются по упаковке, геометрическому расположению и другим описательным свойствам кристаллического твердого состояния. Полиморфы, поэтому, могут иметь различные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно имеют разные точки плавления, ИК-спектр и рентгеновскую порошко- 5 028033 грамму, все эти характеристики могут быть использованы для идентификации. Специалисту в данной области техники будет понятно, что различные полиморфы могут быть получены, например, путем изменения или корректировки условий, используемых при кристаллизации/перекристаллизации соединения формулы (I).
Изобретение также включает различные изомеры соединений формулы (I). Изомер относится к соединениям, которые имеют тот же состав и молекулярную массу, но отличаются по физическим и/или химическим свойствам. Структурные различия могут быть в строении (геометрические изомеры) или в способности вращать плоскость поляризованного света (стереоизомеры). Что касается стереоизомеров, соединения формулы (I) могут иметь один или более асимметричных атомов углерода и могут встречаться в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров. Все такие изомерные формы включены в настоящее изобретение, включая их смеси, если не указано иного. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может быть Е или Ζ конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может быть цис- или транс-конфигурации. Все таутомерные формы также предназначены для включения.
Любой асимметричный атом (например, углерод или тому подобное) соединения формулы (I) может быть представлен в рацемической или энантиомерно обогащенной, например (К)-, (§)- или (К,§)-, конфигурации. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый асимметричный атом имеет по меньшей мере 50%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 60%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 70%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 80%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 90%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 95%-ный энантиомерный избыток или по меньшей мере 99%-ный энантиомерный избыток (К)- или (Б)-конфигурации. Заместители на атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если возможно, быть представленными в цис-^)- или транс-(Е)-форме.
Соответственно, как используется в настоящем документе, соединение формулы (I) может быть в виде одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смеси, например, в виде, по существу, чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров, рацематов или их смеси.
Полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физикохимических различий в строении на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Полученные рацематы целевых продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические изомеры известными способами, например путем разделения их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождением оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основный фрагмент может, таким образом, быть использован для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические изомеры, например путем фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например виноградной кислотой, дибензоил виноградной кислотой, диацетил виноградной кислотой, ди-О,О'-птолуолил виноградной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также могут быть разделены путем хиральной хроматографии, например жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) с использованием хирального адсорбента.
Изобретение включает немеченые формы, а также изотопно меченные формы соединений формулы (I). Изотопно меченные соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в настоящем документе, за исключением того, что один или более атомов замещены атомом, имеющими выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15Ν, 18Р 31Р, 32Р, 35§, 36С1, I соответственно. Изобретение включает различные изотопно меченные соединения, как определено в настоящем документе, например представлены те, которые являются радиоактивными изотопами, такие как 3Н и 14С, или которые являются нерадиоактивными изотопами, такие как 2Н и 13С. Такие изотопно меченные соединения могут быть использованы в исследованиях метаболизма (с 14С), исследованиях кинетики реакций (например, с 2Н или 3Н), методах определения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (БРЕСТ), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата по тканям, или в радиоактивном лечении пациентов. В частности, 18Р, или меченное соединение может быть особенно желательным для РЕТ или БРЕСТ исследований. Изотопно-меченные соединения формулы (I), как правило, могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны в сопровождающих примерах и получениях с использованием подходящего изотопно меченного реагента вместо ранее используемого немеченого реагента.
Более того, замещение более тяжелыми изотопами, особенно дейтерием (то есть 2Н или Ό), может приводить к некоторым терапевтическим преимуществам, получаемым в результате более высокой метаболической стабильности, например увеличенное время полужизни ίη νίνο, или сниженные требования
- 6 028033 к дозировке, или улучшенный терапевтический индекс. Понятно, что дейтерий в этом контексте рассматривается как заместитель соединения формулы (I). Концентрация таких более тяжелых изотопов, особенно дейтерия, может быть определена с помощью изотопного коэффициента обогащения. Термин изотопный коэффициент обогащения, как используется в настоящем документе, означает соотношение между изотопно обогащенным содержанием и природным содержанием указанного изотопа. Если заместитель соединения по данному изобретению обозначает дейтерий, такое соединение имеет изотопный коэффициент обогащения для каждого указанного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% дейтерия включено в каждый обозначенный атом дейтерия), по меньшей мере 4000 (60%-ное включение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5%-ное включение дейтерия), по меньшей мере 5000 (75%-ное включение дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5%-ное включение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90%ное включение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95%-ное включение дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97%-ное включение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99%-ное включение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5%-ное включение дейтерия).
Характерные варианты осуществления изобретения
В данном документе описаны различные варианты осуществления изобретения. Следует понимать, что характерные особенности, указанные в каждом варианте осуществления изобретения, могут быть объединены с другими указанными характерными особенностями для обеспечения дополнительных вариантов осуществления изобретения.
В одном варианте осуществления по настоящему изобретению К1 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления изобретения по настоящему изобретению К2а представляет собой водород или метил. Подходящий К2а представляет собой метил.
В другом варианте осуществления изобретения по настоящему изобретению К2Ь представляет собой ОН, фтор, метокси, трет-бутокси, СНР2, СР3, ΝΗ2 или ΝΗ(ΟΗ3). Подходящий К2Ь представляет собой ОН, фтор или ΝΗ2.
В другом варианте осуществления изобретения по настоящему изобретению К3 и К4, каждый, представляют собой водород.
В другом варианте осуществления изобретения по настоящему изобретению К5 представляет собой водород или галоген. Подходящий К5 представляет собой водород, фтор или хлор. Более подходящий К5 представляет собой водород или фтор.
В другом варианте осуществления изобретения по настоящему изобретению К6 представляет собой водород, галоген, метил, СН2Р, СНР2 или СР3. Подходящий К6 представляет собой водород, фтор, хлор, метил, СН2Р, СНР2 или СР3. Более подходящий К6 представляет собой водород или метил.
В другом варианте осуществления изобретения по настоящему изобретению К5 представляет собой водород и К6 представляет собой водород, галоген, метил, СН2Р, СНР2 или СР3. Подходящий К5 представляет собой водород и К6 представляет собой водород, фтор, хлор, метил, СН2Р, СНР2 или СР3. Более подходящий К5 представляет собой водород и К6 представляет собой водород или метил.
В другом варианте осуществления изобретения по настоящему изобретению К6 представляет собой водород и К5 представляет собой водород или галоген. Подходящий К6 представляет собой водород и К5 представляет собой водород, фтор или хлор. Более подходящий К6 представляет собой водород и К5 представляет собой водород или фтор.
В другом варианте осуществления изобретения К5 и К6, оба, представляют собой водород.
В другом варианте осуществления изобретения К7 представляет собой
- 7 028033
В другом варианте осуществления изобретения К представляет собой
В другом варианте осуществления изобретения К8 представляет собой водород, фтор, хлор или метил и η обозначает 1. В другом варианте осуществления изобретения каждый К8 независимо представля- 8 028033 ет собой фтор или хлор и η обозначает 2.
В другом варианте осуществления изобретения К9 представляет собой водород, галоген, С1.3 галогеналкил, необязательно замещенный С1-6 алкил, необязательно замещенный С3-6 циклоалкил. Подходящий К9 представляет собой водород, галоген, СР2Н, СР3, СР2СИ3, С(СИ3)2Р, С1-6 алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей ОН, фенил и фенокси или С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей циано, С1-3 алкил и С1-3 алкокси. Подходящий К9 представляет собой водород, галоген, СР2Н, СР3, СР2СН3, С(СН3)2Р, С1-3 алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей ОН, фенил и фенокси группу или циклопропил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей циано, С1-3 алкил и С1-3 алкокси.
В другом варианте осуществления изобретения К9 представляет собой фенил или 2,3-дигидро-1Нинденил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, метокси, СН2ОН, С1-4 алкил, С1-4 галогеналкил и С1-3 галогеналкокси.
В другом варианте осуществления изобретения К9 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, метокси, СН2ОН, С1-4 алкил, С1-4 галогеналкил и С1-3 галогеналкокси. Подходящий К9 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, метокси, СН2ОН, С1-4 алкил, СР2Н, СР3, С(СН3)2СР3, ОСР3, -ОСН2СР3 и -ОСНР2. Подходящий К9 представляет собой фенил, замещенный в пара положении хлором, фтором, метилом, циано, СР3 или изопропилом. Подходящий К9 представляет собой фенил, замещенный в пара положении хлором, СР3 или изопропилом.
В другом варианте осуществления изобретения К9, необязательно, замещен гетероарилом. Подходящий К9, необязательно, замещен пиразолилом, пиридинилом, индолилом или изохинолинилом. Подходящий К9 представляет собой пиразолил или пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С1-6 алкил и С1-6 галогеналкил, например фтор, метил и СР3 или С(СН3)2СР3.
В другом варианте осуществления изобретения К9 представляет собой -ОК9а где К9а, необязательно, замещен С1-6 алкилом, С1-6 галогеналкилом, необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероциклилом. Подходящий К9а представляет собой тетрагидрофуранил, СР3, СНР2, СНСР3, С1-6 алкил, необязательно замещенный одним циклопропилом или фенилом, необязательно замещенным одним галогеном.
В другом варианте осуществления изобретения К9 представляет собой -8О2К9а, где К9а представляет собой С1-6 алкил.
В другом варианте осуществления изобретения К9 представляет собой -С(О)\1 ПК9а, где К9а, необязательно, замещен С3-6 циклоалкилом. Подходящий К9 представляет собой -С(О)\1 ПК'1, где К9а представляет собой циклопентил.
В другом варианте осуществления изобретения К9 представляет собой СН2К9Ь, где К9Ь, необязательно, замещен гетероциклилом. Подходящий К9Ь, необязательно, замещен от 5 до 6-членным гетероциклилом. Подходящий К9Ь представляет собой пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, каждый из которых, необязательно, замещен от одного до четырех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, галоген, СН2ОН, -\КК, циано, С1-3 алкил, С1-3 галогеналкил и С1-3 алкокси. Подходящий К представляет собой пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, каждый из которых, необязательно, замещен от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, СН2ОН, фтор, \Н2, \(СН3)2, \НСН3, метил и СР3.
В другом варианте осуществления изобретения по настоящему изобретению каждый К независимо выбран из группы, включающей Н, С1-3 алкил.
Другим вариантом осуществления по настоящему изобретению является соединение в соответствии с формулой (II)
- 9 028033
Другим вариантом осуществления по настоящему изобретению является соединение в соответствии с формулой (III)
К2Ь (III) , где К2Ь представляет собой ОН, ΝΗ2 или фтор.
Другим вариантом осуществления по настоящему изобретению является соединение в соответствии с формулой (IV)
где К2Ь представляет собой ОН или ΝΗ2. Подходящий К2Ь представляет собой ОН. Подходящий К2Ь представляет собой ΝΗ2.
Другим вариантом осуществления по настоящему изобретению является соединение в соответствии с формулой (IV), где
К2Ь представляет собой ОН;
К5 представляет собой водород или фтор;
К6 представляет собой водород, хлор, метил или СН2Р;
К7 представляет собой
К8 представляет собой водород, метил или фтор; η обозначает 1 или 2; и
К9 представляет собой метилциклопропил, изобутокси, фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, С1-4 алкил, СР2Н, и СР3, или пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей метил, СР3 и С(СН3)2СР3. Подходящий К5 представляет собой водород и К6 представляет собой хлор, метил или СН2Р, или К6 представляет собой водород, и К5 представляет собой фтор. Подходящим является, когда К5 и К6, оба, представляют собой водород.
- 10 028033
Другим вариантом осуществления по настоящему изобретению является соединение в соответствии с формулой (V)
Другим вариантом осуществления по настоящему изобретению является соединение в соответствии с формулой (V), где К5 представляет собой водород или фтор;
К6 представляет собой водород;
К7 представляет собой
К представляет собой водород или метил; η обозначает 1;
К9 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним хлором.
Другим вариантом осуществления по настоящему изобретению является соединение в соответствии с формулой (VI)
где К2Ь представляет собой фтор;
К5 представляет собой водород или фтор; К6 представляет собой водород;
К7 представляет собой
К8 представляет собой водород или метил; η обозначает 1;
К9 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним хлором, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 11 028033
Предпочтительные соединения по изобретению включают (К)-4-((К)-1-гидрокси-(К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2(((3)-1-(5-(3-(трифторметил)фенил)пиразин-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-онэтил)-3-(2-(((3) 1-(5-(3-(трифторметил)фенил)пиразин-2-ил)этил)амино)пиримидин4-ил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиридин-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-( (К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (3)-1- (5- (3(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4ил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-(((3)-1-(6-(трифторметил) [2,3'-бипиридин]-6'-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2 он;
(К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-(((3)-1-(4-метил-2'(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4ил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-фтор-З(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(И)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-хлор-З(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)- 12 028033
4-((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(Η)-3-(2-(((3)-1-(5-(3,4-дихлорфенил)пиримидин-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-( (К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (3)-1- (5- (3(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4ил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-хлор-З-метилфенил)пиримидин-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-( ( (3)-1- (5-(З-хлор-5(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)— 3 —{2 —[ ( (К)1-(3-(З-фтор-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол5- ил)этил]амино}пиримидин-4-ил}-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-{(3)-1-[3-(3,4-дихлор-фенил)-изоксазол-5-ил]этиламино}-пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидрокси-этил)-оксазолидин2-он;
(К)-3-(2-{(3)-1-[3-(3,4-дихлор-фенил)-изоксазол-5-ил]этиламино}-5-фтор-пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидрокси-этил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(5-фтор-2-(((3)-1-(3-(4-изопропилфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-( (К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (3)-1- (3- (4(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-хлорфенил)-4-метилоксазол-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-хлорфенил)-4-метилоксазол-2ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1- 13 028033 гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(4-(4-бромфенил)тиазол-2-ил)этил)амино)5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(3,4-дихлорфенил)пиримидин-2ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-(((3)-1-(4-метил-5-(2(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)тиазол-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;
(4К)-3-(5-фтор-2-(((3)-1-(4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)этил)амино)пиримидин· 4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(2-фтор-З(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-( ( (3)-1-(5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)амино)
5- фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-хлорфенил)оксазол-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)5- фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)6- (фторметил)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин· 2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-бил) этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3ил)этил)амино)-б-метилпиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)б-метилпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
- 14 028033 (Η)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)-6-метилпиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(2-(4-(дифторметил)фенил)тиазол-Бил) этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-((3)-1-(2-фтор-4-(1метилциклопропил)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(6-хлор-2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(2,5-дифтор-4-(2-метилпиридин-4ил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(5-фтор-2-( ( (3)-1- (2-фтор-4изобутоксифенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(2-фтор-4изобутоксифенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)— 3—(2 — ( ( (3)-1-(3-(3-(трет-бутил)фенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(6-хлор-2-(((3)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-Бил) этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-метоксиэтил)оксазолидин2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-метоксиэтил)оксазолидин2-он;
(3)-4- ( (К)-1-аминоэтил)-3-(2-( ( (3)-1- (2- (4хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2он;
- 15 028033 (Η)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-фторэтил)оксазолидин-2он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((3)-1-фторэтил)оксазолидин-2он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-Бил) этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((3)-1-фторэтил)оксазолидин-2он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((3)-1-фторэтил)оксазолидин-2он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1фторэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((3)-1-фторэтил)оксазолидин-2он;
(К)-4-((3)-1-фторэтил)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-фторфенил)-ΙΗимид азол- 4 -ил ) этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин-2-он;
(3)-3- (2- ( ( (3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1,1-дифторпропан-2ил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-((3)-1-фторэтил)-3-(2-(((3)-1-(4-метил-2'(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4ил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(5-фтор-2-(((3)-1-(4-метил-2'-(трифторметил)-[3,4'бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-( (3)-1фторэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(1-(З-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин2-он; и (К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)амино)5-фторпиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин-2-он.
Было обнаружено, что некоторые соединения по настоящему изобретению обладают улучшенными доклиническими свойствами. Например, было обнаружено, что некоторые соединения по настоящему изобретению обладают поддерживаемой эффективностью в отношении шГОН1 (например, ГОН К132Н и/или К132С) в анализах биохимической и/или клеточной активности, в то же время улучшая свойства поглощения, распределения, метаболизм и экскрецию (ΆΌΜΕ) ΐπ νΐίΓΟ. Например, было обнаружено, что некоторые соединения по настоящему изобретению обладают сниженной скоростью выведения у крыс и/или мышей и/или человека в анализах стабильности микросом печени ΐπ νΐίΓΟ.
Стабильность в присутствии микросом печени является важной, поскольку она может предсказать ΐπ-νΐνο клиренс, и, следовательно, также прогнозировать, будет иметь соединение или нет адекватный системный профиль воздействия в организме человека для осуществления требуемой фармакологической реакции. Более низкая скорость клиренса, т.е. более стабильное соединение в присутствии микросом печени ΐπ νΐίΓΟ, предполагает, что соединение, скорее всего, обладает адекватным системным воздействием в организме человека.
- 16 028033
Общие способы синтеза
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, включая стандартные способы синтеза. Подходящие пути синтеза показаны на схемах, представленных ниже.
Соединения формулы (I) могут быть получены способами, известными в области органического синтеза как, помимо всего прочего, представлено на следующих схемах синтеза. Из схем, описанных ниже, хорошо понятно, что защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп используются, когда необходимо, в соответствии с общими принципами или методами химического синтеза. Защитные группы используются в соответствии со стандартными способами органического синтеза (Т.^. Огеепе апб Р.О.М. ЖДз, Рго1ес1^е Огоирз ΐη Огдашс 8уп1Ьез1з, ТЫгб ϋάΐΐίοη, ^йеу, Νο\ν Уогк 1999). Указанные группы удаляли на соответствующей стадии синтеза соединений с использованием способов, которые очевидны для специалистов в данной области техники. Выбранные способы, а также условия реакции и порядок их выполнения должны быть совместимы с получением соединений формулы (I).
Специалисту в данной области техники понятно, имеется ли в соединениях формулы (I) стерический центр. Соответственно настоящее изобретение включает оба возможных стереоизомера и включает не только рацемические соединения, но также и отдельные энантиомеры и/или диастереомеры. Когда соединение является желаемым в виде отдельного энантиомера или диастереомера, оно может быть получено путем стереоспецифического синтеза или путем разделения целевого продукта или удобного промежуточного соединения. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного вещества могут быть осуществлены любым подходящим способом, известным в данной области; смотри, например, 81егеосЬет1з1гу о£ Огдашс Сотроипбз Ьу Е.Ь. ЕНе1, 8.Н. ^йеп, апб ΠΝ. Мапбег (Ж1еу-1п1егзс1епсе, 1994).
Соединения, описанные в данном документе, могут быть получены исходя из коммерчески доступных исходных веществ или синтезированы с использованием известных органических, неорганических и/или ферментативных способов.
Схема 1
О
(ΝΗ4)2ΟΟ3 Н2О, ЕЮН о
V ην^νη
ЫаОН, Н2О, ЕЮН; НС1, Н2О
Η2Ν ОН
где К2 представляет собой СН2К2аК2Ь.
Не коммерческие аминокислоты могут быть получены в соответствии со способами, представленными на схеме 1. Преобразование кетона 1 в соответствующий имидазолидин-2,4-дион-2 с последующим гидролизом дает аминокислоту 3.
Схема 2
где К2 представляет собой СН2К2аК2Ь.
Когда аминоспирт, предшественник оксазолидинона, не является коммерчески доступным, он может быть получен исходя из аминокислоты 3 следуя способам по схеме 2. Когда К3 = К4, защищенный сложный аминоэфир 5 обрабатывали подходящим реактивом Гриньяра с получением защищенного аминоспирта 6, который подвергали стадии основного или кислотного удаления защитных групп. Когда К3 =
- 17 028033
К4, защищенную аминокислоту 8 преобразовывали в амид Вайнреба 9, который затем обрабатывали различными реактивами Гриньяра с получением защищенного аминоспирта 10. Либо основное, либо кислотное удаление защитных групп у 10 давало 11. Введение звена СО в 7 или 11 с получением оксазолидинона 12 осуществляли несколькими реагентами, включая (но этим не ограничиваясь) трифосген, Е12СО3 или Ν-Ν'-карбонилдиимидазол, как показано на схеме 2.
Схема 3
где К2 представляет собой СН2К2аК2Ь.
Оксазолидинон 12 конденсировали с дигалоген-пиримидином 13 в присутствии ΝαΗ, и полученный 14 обрабатывали первичным амином 15 в различных условиях реакции, как показано на схеме 3, с получением 16.
Схема 4 к6
Η2Ν ОН π1 \ / χλ 13 Χ-ι Ν Χ2 Λ' тиофосген I
к1 А Ер4 к2 к3* №Н, ДМФ х/Х ΝΗ ημι 2,6-лутидин Χ-Γ^Ν
κ14χ . ϋΟΜ/ΕΙΟΑο
11 17 *2Κ3*4 14
ц 0
К2 03 Р4 где К2 представляет собой СН2К2аК2Ь
Альтернативно, промежуточное соединение 14 может быть получено путем конденсации амино спирта 11 и дигалоген-пиримидина 13 в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, получая промежуточное соединение 17, которое может быть обработано трифосгеном в присутствии основания, такого как 2,6-лутидин, получая промежуточное соединение 14.
Схема 5
1. Удаление защиты
2. модификация
ОН О
С = галоген, ОЕ, ΝΕ2 где К2 представляет собой СН2К2аК2Ь
Промежуточное соединение 14 может быть подвергнуто модификации функциональных групп на К1, К2, К3 или К4, затем преобразовано до соединения 16, как показано на схеме 3.
Способы применения
Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами мутантного белка ГОН, обладающего неоморфной активностью, и поэтому могут быть использованы при лечении заболеваний или расстройств, связанных с такими белками, включая, но этим не ограничиваясь, клеточные пролиферативные расстройства, такие как злокачественное новообразование.
Примерами мутантного белка ГОН, обладающего неоморфной активностью, являются мутантный ГОН1 и мутантный ГОН2. Неоморфная активность, связанная с мутантной ГОН1 и мутантной ГОН2, представляет собой способность продуцирования 2-гидроксиглютарата (неоморфная 2-НС активность), в частности К-2-НС (К-неоморфная 2-НС активность). Мутации в ГОН1, связанные с неоморфной 2-НС активностью, в частности К-неоморфной 2-НС активностью, включают мутации на остатках 97, 100 и 132, например С97О, К100^, К132Н, К132С, К1328, К132С, К132Е и К132У. Мутации в ГОН2, связанные с 2НС неактивностью, в частности К-неоморфной 2-НС активностью, включают мутации на остатках 140 и 172, например К140^, К140С, К172К, К172М, К1728, К172С и И172\У.
Клеточные пролиферативные расстройства, связанные с мутантным ГОН белком, обладающим неоморфной активностью, включают, но этим не ограничиваются, злокачественное новообразование. Примеры таких злокачественных новообразований включают острый лимфобластный лейкоз у взрослых; острый лимфобластный лейкоз у детей; острый миелоидный лейкоз у взрослых; рак коры надпочечни- 18 028033 ков; рак коры надпочечников у детей; лимфому, связанную со СПИДом; связанную со СПИДом злокачественные новообразования; рак анального канала; астроцитому мозжечка у детей; астроцитому мозжечка у детей; рак внепеченочных желчных протоков; рак мочевого пузыря; рак мочевого пузыря у детей; рак костей, остеосаркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому; глиому ствола головного мозга у детей; опухоль головного мозга у взрослых; опухоль головного мозга, глиому ствола головного мозга у детей; опухоль головного мозга, астроцитому мозжечка/злокачественную глиому у детей; опухоль головного мозга, эпендимому у детей; опухоль головного мозга, медуллобластому у детей; опухоль головного мозга, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли у детей; опухоль головного мозга, глиому зрительных путей и гипоталамуса у детей; опухоль головного мозга у детей (другая); рак молочной железы; рак молочной железы и беременность; рак молочной железы у детей; рак молочной железы у мужчин; бронхиальную аденому/карциноиду у детей; карциноидные опухоли у детей; карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта; адренокортикальную карциному; карциному островковых клеток; карциному без выявленного первичного очага; первичную лимфому центральной нервной системы; астроцитому мозжечка у детей; астроцитому мозжечка/злокачественную глиому у детей; рак шейки матки; онкологические заболевания у детей; хронический лимфолейкоз; хронический миелолейкоз; хронические миелопролиферативные заболевания; светлоклеточную саркому сухожилий влагалищ; рак толстой кишки; колоректальный рак у детей; кожную Т-клеточную лимфому; рак эндометрия; эпендимому у детей; эпителиальный рак яичников; рак пищевода; рак пищевода у детей; опухоли семейства саркомы Юинга; экстракраниальные герминогенноклеточные опухоли у детей; внегонадные герминогенные опухоли; рак внепеченочных желчных протоков; рак глаза, внутриглазную меланому; рак глаза, ретинобластому; рак желчного пузыря; рак желудка (живота); рак желудка (живота) у детей; карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта; экстракраниальные герминогенные опухоли у детей; экстракраниальные герминогенные опухоли; герминогенную опухоль яичников; гестационную трофобластическую опухоль; глиомы ствола мозга у детей; глиому зрительных путей и гипоталамуса у детей; волосатоклеточный лейкоз; рак головы и шеи; первичную гепатоцеллюлярную карциному (рак печени) у взрослых; лимфому Ходжкина у взрослых; лимфому Ходжкина у детей; лимфому Ходжкина во время беременности; гипофарингеальный рак; глиому гипоталамуса и зрительного пути у детей; внутриглазную меланому; карциному островковых клеток (внутренняя секреция поджелудочной железы); саркому Капоши; рак почки; рак гортани; рак гортани у детей; острый лимфобластный лейкоз у взрослых; острый лимфобластный лейкоз у детей; острый миелоидный лейкоз у взрослых; острый миелоидный лейкоз у детей; хронический лимфоцитарный лейкоз; хронической миелоидный лейкоз; волосатоклеточный лейкоз; рак губы и полости рта; рак печени у взрослых (первичный); рак печени у детей (первичный); немелкоклеточный рак легких; мелкоклеточный рак легких; острый лимфобластный лейкоз у взрослых; острый лимфобластный лейкоз у детей; хронический лимфобластный лейкоз; лимфому, связанную со СПИДом; лимфому центральной нервной системы (первичную); Т-клеточную лимфому кожи; лимфому Ходжкина у взрослых; лимфому Ходжкина у детей; лимфому Ходжкина во время беременности; неходжкинскую лимфому у взрослых; неходжкинскую лимфому у детей; неходжкинскую лимфому во время беременности; первичную лимфому центральной нервной системы; макроглобулинемию Вальденстрёма; рак молочной железы у мужчин; злокачественную мезотелиому у взрослых; злокачественную мезотелиому у детей; злокачественную тимому; медуллобластому у детей; меланому; внутриглазную меланому; карциному из клеток Меркеля; злокачественную мезотелиому; метастатический плоскоклеточный рак шеи без выявленного первичного очага; синдром множественной эндокринной неоплазии у детей; множественную миелому/неопластическую плазматическую клетку; фунгоидную гранулёму; миелодиспластические синдромы; хронический миелогенный лейкоз; острый миелоидный лейкоз у детей; множественную миелому; хронические миелопролиферативные заболевания; рак полости носа и околоносовых пазух; рак носоглотки; рак носоглотки у детей; нейробластому; неходжкинскую лимфому у взрослых; неходжкинскую лимфому у детей; неходжкинскую лимфому во время беременности; немелкоклеточный рак легких; рак ротовой полости у детей; рак полости рта и губ; рак ротоглотки; остеосаркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому кости; рак яичников у детей; эпителиальный рак яичников; герминогенную опухоль яичников; опухоли яичников с низким злокачественным потенциалом; рак поджелудочной железы; рак поджелудочной железы у детей; рак клеток островков поджелудочной железы; рак придаточных пазух носа и полости носа; паратиреоидный рак; рак полового члена; феохромоцитому; шишковидные и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли у детей; опухоль гипофиза; неоплазию плазматических клеток/множественную миелому; плевролегочную бластому; беременность и рак молочной железы; беременность и лимфому Ходжкина; беременность и неходжкинскую лимфому; первичную лимфому ЦНС; первичный рак печени у взрослых; первичный рак печени у детей; рак простаты; ректальный рак; почечно-клеточный (почечный) рак; почечно-клеточный рак у детей; переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника; ретинобластому; рабдомиосаркому у детей; рак слюнных желез; рак слюнных желез у детей; саркому, опухоли семейства саркомы Юинга; саркому Капоши; саркому (остеосаркому)/злокачественную фиброзную гистиоцитому кости; саркому, рабдомиосаркому у детей; саркому мягких тканей у взрослых; саркому мягких тканей у детей; синдром Сезари; рак кожи; рак кожи у детей; рак кожи (меланому); рак кожи из клеток Меркеля; мелкоклеточный
- 19 028033 рак легких; рак тонкой кишки; саркому мягких тканей у взрослых; саркому мягких тканей у детей; метастатический плоскоклеточный рак шеи без выявленного первичного очага; рак желудка (живота); рак желудка (живота) у детей; супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли у детей; Тклеточную лимфому кожи; рак яичек; тимому у детей; злокачественную тимому; рак щитовидной железы; рак щитовидной железы у детей; переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника; гестационную трофобластическую опухоль; рак с неизвестной первичной локализацией у детей; необычные симптомы рака у детей; переходно-клеточный рак мочеточника и почечной лоханки; рак уретры; саркома матки; вагинальный рак; глиома гипоталамуса и зрительного пути у детей; рак вульвы; макроглобулинемию Вальденстрёма; и опухоль Вильмса.
В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование, связанное с мутантным ГОН белком, обладающим неоморфной активностью, представляет собой рак головного мозга, такой как астроцитарную опухоль (например, пилоидную астроцитому, субэпендимальную гигантоклеточную астроцитому, диффузную астроцитому, плеоморфную ксантостроцитому, анапластическую астроцитому, астроцитому, гигантоклеточную глиобластому, глиобластому, вторичную глиобластому, первичную глиобластому у взрослых и первичную глиобластому у детей); олигодендроглиальную опухоль (например, олигодендроглиому и анапластическую олигодендроглиому); олигоастроцитарную опухоль (например, олигоастроцитому и анапластическую олигоастроцитому); эпендимому (например, миксопапиллярную эпендимому и анапластическую эпендимому); медуллобластому; примитивную нейроэктодермальную опухоль, шванному, менингиому, атипичную менингиому, анапластическую менингиому; и аденому гипофиза. В другом варианте осуществления изобретения рак головного мозга представляет собой глиому, мультиформную глиобластому, параганглиому или супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли (кР№?Г).
В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование, связанное с мутантным ГОН белком, обладающим неоморфной активностью, представляет собой лейкоз, такой как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром (ΜΌδ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), миелопролиферативную неоплазию (МРЩ, Μϋδ-ΜΓΝ. включая хронический миеломоноцитарный лейкоз, пост ΜΌδ АМЬ, пост ΜРN АМЬ, пост Μϋδ/ΜΓΝ АМЬ, 0с1(5ц)-связанный ΜΌδ или АМЬ высокого риска, бласт фазовый хронический миелоидный лейкоз, ангиоиммунобластомную лимфому и острый лимфобластный лейкоз.
В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование, связанное с мутантным ГОН белком, обладающим неоморфной активностью, представляет собой рак кожи, включая меланому.
В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование, связанное с мутантным ГОН белком, обладающим неоморфной активностью, представляет собой рак простаты, рак щитовидной железы, рак толстой кишки или рак легких.
В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование, связанное с мутантным ГОН белком, обладающим неоморфной активностью, представляет собой саркому, включая центральную хондросаркому, центральную и периостальную хондрому и фибросаркому.
В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование, связанное с мутантным ГОН белком, обладающим неоморфной активностью, представляет собой холангиокарциному.
Другое заболевание или расстройство, связанное с мутантным ГОН белком, обладающим Кнеоморфной 2-НС активностью, представляет собой Ό-2-гидроксиглутаровую ацидурию.
Другое заболевание или расстройство, связанное с мутантным ГОН белком, обладающим Кнеоморфной 2-НС активностью, представляет собой болезнь Оллье и синдром Маффуччи.
Как используется в настоящем документе, термин неоморфная активность относится к усилению новой активности белка, которой не обладает белок дикого типа или не проявляет в заметной степени. Например, неоморфная активность, связанная с мутантной формой ГОН1 и ГОН2, представляет собой способность восстанавливать альфа-кетоксиглютарат до 2-гидроксиглютарата (то есть 2-НС, в частности К-2-НС). Дикий вид ГОН1 и ГОН2 не обладает способностью восстанавливать альфа-кетоксиглютарат до 2-гидроксиглютарата (то есть 2-НС, в частности К-2-НС) или, если не обладает такой способностью, он не продуцирует заметного (то есть вызывающего вред или заболевание) количества 2-НС.
Как используется в настоящем документе, термин субъект относится к животному. Обычно животным является млекопитающее. Определение субъект также относится, например, к приматам (например, люди, мужчины или женщины), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является примат. В еще других вариантах осуществления изобретения субъектом является человек.
Как используется в настоящем документе, термин терапевтически эффективное количество при отсылке к соединению по изобретению означает количество соединения, достаточное для лечения заболевания или состояния у субъекта, но достаточно небольшое, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении польза/риск) в пределах погрешности медицинской оценки. Терапевтически эффективное количество соединения будет меняться в зависимости от конкретного выбран- 20 028033 ного соединения (например, учитывая действие, эффективность и время полужизни соединения); выбранного пути введения; состояния, которое подвергают лечению; тяжести состояния, которое подвергают лечению; возраста, размера, веса и физического состояния лечимого субъекта; истории болезни лечимого субъекта; продолжительности лечения; характера сопутствующей терапии; желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов, и они могут быть как положено определены специалистом в данной области.
Как используется в настоящем документе, термин лечить, лечимый или лечение заболевания или расстройства относится в одном варианте осуществления изобретения к ослаблению заболевания или расстройства (то есть замедления или остановки, или уменьшения прогрессирования заболевания или по меньшей мере одного из его клинического симптома). В другом варианте осуществления изобретения лечить, лечимый или лечение относится к облегчению или ослаблению по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые не могут быть различимы пациентом. В еще одном варианте осуществления изобретения лечить, лечимый или лечение относится к модулированию заболевания или расстройства, либо физически (например, стабилизацией заметного симптома), либо физиологически (например, стабилизацией физического параметра), либо обоими путями. В еще одном варианте осуществления изобретения, лечить, лечимый или лечение относится к предотвращению или отсрочке начала, или развития, или прогрессирования заболевания или расстройства.
Как используется в настоящем документе, субъект нуждается в лечении, если такому субъекту становилось бы лучше биологически, медицински или по качеству жизни.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены любым подходящим путем, включая пероральное и парентеральное введение. Парентеральное введение обычно означает путем инъекции или инфузии и включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или инфузию.
Соединения по изобретению могут быть введены одноразово или в соответствии с режимом дозирования, где количество доз вводится с различными интервалами времени в течение данного периода времени. Например, дозы могут быть введены один, два, три или четыре раза в день. Дозы могут вводиться до достижения желаемого терапевтического эффекта или неопределенное время для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Подходящие режимы дозирования для соединения по изобретению зависят от фармакокинетических свойств этого соединения, таких как абсорбция, распределение и время полужизни, которые могут быть определены специалистом в данной области. Кроме того, подходящие режимы дозирования, включая продолжительность таких режимов введения, для соединения по изобретению зависят от заболевания или состояния, которое лечат, серьезности заболевания или состояния, возраста и физического состояния субъекта, проходящего лечение, истории болезни субъекта, проходящего лечение, природы сопутствующей терапии, желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов, в соответствии со знаниями и опытом специалиста в данной области. Специалисту в данной области будет также понятно, какие подходящие режимы дозирования могут потребовать корректировки для получения реакции отдельного субъекта в ответ на режим дозирования или в течение времени в зависимости от требуемых для отдельного субъекта изменений. Типичные суточные дозы могут меняться в зависимости от конкретного выбранного пути введения. Типичные суточные дозы для перорального введения человеку, весящему примерно 70 кг, будут находиться в интервале от примерно 5 мг до примерно 500 мг соединения формулы (I).
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, обладающего неоморфной активностью, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) субъекту, нуждающемуся в лечении. В одном варианте осуществления изобретения заболевание или расстройство, связанное с мутантной формой ГОН, обладающего неоморфной активностью, представляет собой клеточное пролиферативное расстройство. В другом варианте осуществления изобретения клеточным пролиферативным расстройством является злокачественное новообразование. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование представляет собой злокачественное новообразование, связанное с мутантным ГОН1, обладающим неоморфной 2-НО активностью, или мутантным ГОН2, обладающим неоморфной 2-НО активностью. В другом варианте осуществления изобретения неоморфная активность представляет собой К-неоморфную 2-НО активность. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование связано с мутантным ГОН1, обладающим 2-НО или Кнеоморфной 2-НО активностью, имеющим мутации на остатках 97, 100 или 132, таких как Ο97Ό, К100ф, К132Н, К132С, К1328, К132О, К132Ь и К132У. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование связано с мутантным ГОН2, обладающим 2-НО или К-неоморфной 2-НО активностью, имеющим мутации на остатках 140 или 172, например К140ф, К140О, К172К, К172М, К1728, К172О и К172А. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга, лейкоз, рак кожи, рак простаты, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, рак легких или саркомы. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование представляет собой глиому, мультиформную глиобластому, параганглиому, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, хронический миелоидный лейкоз, меланому, опухоли простаты, щитовидной желе- 21 028033 зы, толстой кишки, легких, центральную хондросаркому, центральную и периостальную хондрому, фибросаркому или холангиокарциному.
Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к способу лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, обладающего К-неоморфной 2-НС активностью, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой (I) субъекту, нуждающемуся в этом, где заболевание или расстройство представляет собой Ό2-гидроксиглутаровую ацидурию, болезнь Оллье или синдром Маффуччи.
Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к применению соединения формулы (I) в терапии. В еще одном варианте осуществления терапия представляет собой заболевание или расстройство, связанные с мутантной формой ГОН, обладающего неоморфной активностью. В другом варианте осуществления изобретения терапия касается клеточного пролиферативного расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, обладающего неоморфной активностью. В другом варианте осуществления изобретения терапия касается злокачественного новообразования. В другом варианте осуществления изобретения терапия касается злокачественного новообразования, связанного с мутантным ГОН белком, обладающим неоморфной активностью, таким как мутантный ГОН1, обладающий неоморфной 2НС активностью, или мутантным ГОН2, обладающий неоморфной 2-НС активностью. В другом варианте осуществления изобретения неоморфная активность представляет собой К-неоморфную 2-НС активность. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование связано с мутантным ГОН1, обладающим 2-НС или К-неоморфной 2-НС активностью, имеющему мутации на остатках 97, 100 или 132, таких как С97Н, К100Р, К132Н, К132С, К1328, К132С, К132Ь и К132У. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование связано с мутантным ГОН2, обладающим 2-НС или К-неоморфной 2-НС активностью, имеющему мутации на остатках К140 или 172, например К140Р, К140С, К172К, К172М, К1728, К172С и К.172ХУ В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга, лейкоз, рак кожи, рак простаты, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, рак легких или саркомы. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование представляет собой глиому, мультиформную глиобластому, параганглиому, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, хронический миелоидный лейкоз, меланому, опухоли простаты, щитовидной железы, толстой кишки, легких, центральную хондросаркому, центральную и периостальную хондрому, фибросаркому или холангиокарциному.
Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к применению соединения формулы (I) в терапии, где терапия касается Ό-2-гидроксиглутаровой ацидурии, болезни Оллье или синдрома Маффуччи.
Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к применению соединения в соответствии с формулой (I) при получении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, обладающей неоморфной активностью. В одном варианте осуществления заболевание или расстройство, связанное с мутантной формой ГОН, обладающего неоморфной активностью, представляет собой клеточное пролиферативное расстройство. В другом варианте осуществления изобретения клеточное пролиферативное расстройство представляет собой злокачественное новообразование. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование представляет собой злокачественное новообразование, связанное с мутантным ГОН белком, обладающим неоморфной активностью, таким как мутантный ГОН1, обладающий неоморфной 2-НС активностью, или мутантный ГОН2, обладающий неоморфной 2-НС активностью. В другом варианте осуществления изобретения неоморфная активность представляет собой К-неоморфную 2-НС активность. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование связано с мутантным ГОН1, обладающим 2-НС или К-неоморфной 2-НС активностью, имеющему мутации на остатках 97, 100 или 132, таких как С97О, К100Р, К132Н, К132С, К1328, К132С, К132Ь и К132У. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование связано с мутантным ГОН2, обладающим 2-НС или К-неоморфной 2-НС активностью, имеющему мутации на остатках 140 или 172, например К140С. К140С, К172К, К172М, К1728, К172С и К.172ХУ В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга, лейкоз, рак кожи, рак простаты, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, рак легких или саркомы. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование представляет собой глиому, мультиформную глиобластому, параганглиому, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, хронический миелоидный лейкоз, меланому, опухоли простаты, щитовидной железы, толстой кишки, легких, центральную хондросаркому, центральную и периостальную хондрому, фибросаркому или холангиокарциному.
Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к применению соединения в соответствии с формулой (I) при получении лекарственного средства для лечения заболевание или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, обладающего К-неоморфной 2-НС активностью, где заболевание или расстройство представляет собой Ό-2-гидроксиглутаровую ацидурию, болезнь Оллье или синдром Маффуччи.
- 22 028033
Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к соединению формулы (I) для применения в терапии. В еще одном вариант осуществления терапия касается заболевания или расстройства, связанных с мутантной формой ГОН, обладающего неоморфной активностью. В другом варианте осуществления изобретения терапия касается клеточного пролиферативного расстройства, связанного с мутантной формой ГОН, обладающего неоморфной активностью. В другом варианте осуществления изобретения терапия касается злокачественного новообразования. В другом варианте осуществления изобретения терапия касается злокачественного новообразования, связанного с мутантным ГОН белком, обладающим неоморфной активностью, таким как мутантный ГОН1, обладающий неоморфной 2-НС активностью, или мутантный ГОН2, обладающий неоморфной 2-НС активностью. В другом варианте осуществления изобретения неоморфная активность представляет собой К-неоморфную 2-НС активность. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование связано с мутантным ГОН1, обладающим 2-НС или К-неоморфной 2-НС активностью, имеющем мутации на остатках 97, 100 или 132, таким как С97П, К100Р, К132Н, К132С, К1328, К132С, К132Ь и К132У. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование связано с мутантным ГОН2, обладающим 2-НС или К-неоморфной 2-НС активностью, имеющим мутации на остатках К140 или 172, например К140Р, К140С, К172К, К172М, К1728, К172С и К172У. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга, лейкоз, рак кожи, рак простаты, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, рак легких или саркомы. В другом варианте осуществления изобретения злокачественное новообразование представляет собой глиому, мультиформную глиобластому, параганглиому, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, хронический миелоидный лейкоз, меланому, опухоли простаты, щитовидной железы, толстой кишки, легких, центральную хондросаркому, центральную и периостальную хондрому, фибросаркому или холангиокарциному.
Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к соединению формулы (I) для применения в терапии, где терапия касается Ό-2-гидроксиглутаровой ацидурии, болезни Оллье или синдрома Маффуччи.
Композиции.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены и упакованы в объемные формы, из которых терапевтически эффективное количество соединения по изобретению может быть извлечено и затем дано субъекту, например порошки или сиропы. Альтернативно, фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены и расфасованы в виде лекарственной формы, где каждая физически дискретная единица содержит терапевтически эффективное количество соединения по изобретению. При получении в виде лекарственной формы фармацевтические композиции по изобретению обычно содержат от примерно 5 до 500 мг соединения формулы (I).
Как используется в настоящем документе, термин фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или инертный разбавитель, который, например, включен в данную форму или состав фармацевтической композиции. Каждый наполнитель должен быть совместим с другими ингредиентами фармацевтической композиции при смешивании таким образом, чтобы избежать взаимодействия, которое могло бы существенно снизить эффективность соединения по настоящему изобретению при введении субъекту, и взаимодействий, которые приводили бы к фармацевтическим композициям, не являющиеся фармацевтически приемлемыми. Кроме того, каждый инертный наполнитель, конечно, должен быть достаточно высокой степени чистоты, чтобы являться фармацевтически приемлемым.
Соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель(и) обычно включают в состав лекарственной формы, предназначенной для введения субъекту желаемым путем введения. Например, лекарственные формы охватывают такие, которые подходят для (1) перорального введения, например таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и каше; и (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для разведения. Подходящие фармацевтически приемлемые инертные наполнители будут меняться в зависимости от конкретной выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые инертные наполнители могут быть выбраны для определенной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые инертные наполнители могут быть выбраны по их способности облегчать получение однородной лекарственный формы. Некоторые фармацевтически приемлемые инертные наполнители могут быть выбраны по их способности облегчать получение стабильной лекарственный формы. Некоторые фармацевтически приемлемые инертные наполнители могут быть выбраны по их способности облегчать перенос или транспортировку соединения или соединений по изобретению, при введении субъекту, от одного органа или части тела к другому органу или другой части тела. Некоторые фармацевтически приемлемые инертные наполнители могут быть выбраны по их способности улучшать восприимчивость пациента.
Подходящие фармацевтически приемлемые инертные наполнители включают следующие виды
- 23 028033 инертных наполнителей: разбавители, лубриканты, связующие вещества, разрыхлители, наполнители, глиданты, гранулирующие агенты, покрывающие агенты, смачивающие агенты, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульсификаторы, подсластители, ароматизаторы, отдушки, красители, противослеживающие агенты, увлажнители, хелатирующие агенты, пластификаторы, усилители вязкости, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферирующие агенты.
Специалисты обладают знаниями и навыками в данной области, чтобы суметь выбрать подходящие фармацевтически приемлемые носители и наполнители в соответствующих количествах для использования по изобретению. Кроме того, существует ряд доступных специалисту в данной области источников, в которых описаны фармацевтически приемлемые носители и наполнители и которые могут быть полезными при выборе подходящих фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей. Примеры включают КепипдЮп'з РЬаттасеи!юа1 Зсюпсез (Маск РиЪЬзЬтд Сотрапу), ТЬе НапйЪоок о£ РЬагтасеийса1 АййШусз (Со\усг РиЪЬзЫпд ПтЬей), и ТЬе НапйЪоок о£ РЬагтасеи!юа1 ЕхарюШз (!Ье Атепсап РЬагтасеийса1 АззоааЬоп апй !Ье РЬагтасеийса1 Ргезз).
Фармацевтические композиции по изобретению получали с использованием методов и способов, известных специалистам в данной области техники. Некоторые способы, обычно используемые в данной области, описаны в КеттЦоп'з РЬагтасеийса1 Зсюпсез (Маск РиЪЬзЫпд Сотрапу).
В одном аспекте изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Пероральная твердая лекарственная форма может, кроме того, содержать связующий агент. Подходящие связующие агенты включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), желатин, камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Пероральная твердая лекарственная форма может, кроме того, содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, натрия крахмал гликолят, кроскармелозу, альгиновую кислоту и натрий карбоксиметил целлюлозу. Пероральная твердая лекарственная форма может, кроме того, содержать лубрикант. Подходящие лубриканты включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.
Где уместно, лекарственные препараты для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Композиция также может быть изготовлена с пролонгированием или поддержанием высвобождения как, например, путем нанесения покрытия или встраивания требуемого вещества в полимеры, воск или тому подобное.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть связаны с растворимыми полимерами в качестве носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения по изобретению могут быть связаны с классом биодеградируемых полимеров, используемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полиэпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианакрилатами и поперечносшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
В другом аспекте изобретение относится к жидкой пероральной лекарственной форме. Пероральные жидкости, такие как раствор, сиропы и эликсиры, могут быть получены в виде лекарственной формы, которая содержит заданное количество предварительно определенного количества соединения по изобретению. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения по изобретению в соответственно ароматизированном водном растворе; тогда как эликсиры получают посредством применения нетоксичных спиртовых инертных разбавителей. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения по изобретению в нетоксичном инертном разбавителе. Также могут быть добавлены растворители и эмульсификаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбитола, консерванты, ароматизирующие добавки, такие как масло перечной мяты или другие природные подсластители или сахарин, или другие искусственные подсластители и тому подобное.
В другом аспекте изобретение относится к парентеральному введению. Фармацевтические композиции, предназначенные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворенные вещества, которые придают композиции изотоничность с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в виде единичной дозы или в многодозовых контейнерах, например в запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в замороженном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъ- 24 028033 екций, непосредственно перед использованием. Импровизированные инъекционные растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Комбинации.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить либо одновременно, либо до или после с одним или несколькими другими терапевтическими агентами. Соединение по настоящему изобретению можно вводить раздельно тем же или другим путем введения, либо вместе в той же фармацевтической композиции в виде другого(их) агента(ов).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и по меньшей мере один другой терапевтический агент, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия является лечением заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой ГОН. Продукты, предлагаемые в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (I) и другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы) вместе в той же фармацевтической композиции, или соединение формулы (I) и другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы) в раздельном виде, например в виде набора.
В одном варианте осуществления изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы). Необязательно, фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, как описано выше.
В одном варианте осуществления изобретения предложен набор, содержащий две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном варианте осуществления изобретения набор содержит средство для раздельного хранения указанных композиций, такой как контейнер, разделенная на части бутылка или разделенный на части пакет из алюминиевой фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, как обычно используется для упаковки таблеток, капсул и тому подобное.
Набор по изобретению может быть использован для введения различных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для удобства набор по изобретению включает в себя, как правило, инструкции по введению.
В комбинированной терапии по данному изобретению соединение по настоящему изобретению и другой терапевтический агент могут быть изготовлены и/или составлены одним и тем же или различными производителями. Кроме того, соединение по настоящему изобретению и другой терапевтический агент могут быть объединены в комбинированной терапии: (ί) перед поставкой комбинированного продукта врачам (например, в случае набора, включающего соединение по изобретению и другой терапевтический агент); (ίί) самим врачом (или под руководством врача) незадолго перед введением; (ίίί) самим пациентом, например, в процессе последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического агента.
Соответственно изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения заболевания или расстройства, связанных с мутантной формой ГОН, где лекарственное средство подготовлено для введения с другим терапевтическим агентом. Изобретение также относится к применению другого терапевтического агента для лечения заболевания или расстройства, связанных с мутантной формой ГОН, где лекарственное средство вводится с соединением формулы (I).
Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или расстройства, связанных с мутантной формой ГОН, где соединение формулы (I) подготовлено для введения с другим терапевтическим агентом. Изобретение также относится к другому терапевтическому агенту для применения в способе лечения заболевания или расстройства, связанных с мутантной формой ГОН, где другой терапевтический агент подготовлен для введения с соединением формулы (I). Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или расстройства, связанных с мутантной формой ГОН, где соединение формулы (I) вводится с другим терапевтическим агентом. Изобретение также относится к другому терапевтическому агенту для применения в способе лечения заболевания или расстройства, связанных с мутантной формой ГОН, где другой терапевтического агент вводится с соединением формулы (I).
Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для лечения заболевания или расстройства, связанных с мутантной формой ГОН, где пациента предварительно (например, в течение 24 ч) лечили другим терапевтическим агентом. Изобретение также относится к применению другого терапевтического агента для лечения заболевания или расстройства, связанных с мутантной формой ГОН, где пациента предварительно (например, в течение 24 ч) обрабатывали соединением формулы (I).
В одном варианте осуществления изобретения другой терапевтический агент выбран из ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (УБОР), ингибиторов топоизомеразы II, ингибиторов 5>тоо1Нспсб. алкилирующих агентов, противоопухолевых антибиотиков, антиметаболитов, ретиноидов и других цитотоксических агентов.
Примеры ингибиторы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (УЕОР) включают, но не огра- 25 028033 ничиваются ими, бевацизумаб (продаваемый под торговым названием Ауакйп® фирмой СспсШссН/Косйс). аксинитиб, (М-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илезатему1]-1Н-индазол-6ил]сульфанил]бензамид, известный также как ΆΟ013736 и описанный в публикации РСТ \УО 01/002369), бриваниб аланинат ((§)-((К)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-6-илокси)пропан-2-ил)2-аминопропаноат, известный также как ВМ8-582664), мотезаниб (N-(2,3дигидро-3,3-диметил-1Н-индол-6-ил)-2-[(4-пиридинилметил)амино]-3-пиридинкарбоксамид и описанный в публикации РСТ \УО 02/066470), пасиреотид (также известный как 8ОМ230 и описанный в публикации РСТ \УО 02/010192) и сорафениб (продаваемый под торговой маркой №хауаг®).
Примеры ингибиторов топоизомеразы II включают, но этим не ограничиваются, этопозид (известный также как УР-16 и этопозид фосфат, продаваемый под торговым названием Торокаг®, УеРекШ® и Е1орорЬо8®) и тенипозид (известный также как УМ-26, продаваемый под торговым названием Уитон®).
Примеры алкилирующих агентов включают, но этим не ограничиваются, темозоломид (продаваемый под торговым названием Тетойаг® и Тетойа1® фирмой §сЬегтд-Р1оидй/Мегск), дактиномицин (известный также как актиномицин-Ό и продаваемый под торговым названием Соктедеп®), мелфалан (известный также как Ь-РАМ, Ь-сарколизин и мелфалан, продаваемый под торговым названием А1кегап®), альтретамин (известный также как гексаметилмеламин (НММ), продаваемый под торговым названием Неха1еп®), кармустин (продаваемый под торговым названием ΒίΟΝυ®® бендамустин (продаваемый под торговым названием Тгеапйа®), бусульфан (продаваемый под торговым названием Вн5н1Гех® и Му1егап®), карбоплатин (продаваемый под торговым названием Рагар1айп®), ломустин (известный также как ССХ® продаваемый под торговым названием СееNυ®), цисплатин (известный также как СЭЭР, продаваемый под торговым названием Р1а!шо1® и Р1айпо1®-АР), хлорамбуцил (продаваемый под торговым названием Ьеикегап®), циклофосфамид (продаваемый под торговым названием Су1охап® и №о§аг®), дакарбазин (известный также как ЭТ1С, Э1С и имидазол карбоксамид, продаваемый под торговым названием ПТ1С-Эоте®), альтретамин (известный также как гексаметилмеламин (НММ), продаваемый под торговым названием Неха1еп®), ифосфамид (продаваемый под торговым названием 1Гех®), прокарбазин (продаваемый под торговым названием Ма1н1апе®), мехлоретамин (известный также как хлорметин, мустин и мехлоретамин гидрохлорид, продаваемый под торговым названием Ми81агдеп®), стрептозоцин (продаваемый под торговым названием Яапокаг®), тиотепа (известный также как тиофосфоамид, ТЕ8РА и Т8РА, и продаваемый под торговым названием Тюр1ех®.
Примеры противоопухолевых антибиотиков включают, но этим не ограничиваются, доксорубицин (продаваемый под торговым названием Айпатусш® и КиЬех®), блеомицин (продаваемый под торговым названием Ьепохапе®), даунорубицин (известный также как даунорубицин гидрохлорид, дауномицин и рубидомицин гидрохлорид, продаваемый под торговым названием СегиЬМше®), даунорубицин липосомальный (липосомальная форма даунорубицина цитрата, продаваемая под торговым названием ЭанпоХоте®), митоксантродин (известный также как ПНАЭ, продаваемый под торговым названием №уап1гопе®), эпирубицин (продаваемый под торговым названием Е11епсе™), идарубицин (продаваемый под торговым названием Иатусш®, Иатусш РР§®) и митомицин С (продаваемый под торговым названием МЩатуст®).
Примеры антиметаболитов включают, но этим не ограничиваются, кладрибин (2хлордезоксиаденозин, продаваемый под торговым названием ЕеикИйп®), 5-фторурацил (продаваемый под торговым названием Айгисй®), 6-тиогуанин (продаваемый под торговым названием Ригше1Ьо1®), пеметрексед (продаваемый под торговым названием Айт1а®), цитарабин (известный также как арабиносилциозин (Ага-С), продаваемый под торговым названием Су1о8аг-и®), липосомальный цитарабин (известный также как липосомальный Ага-С, продаваемый под торговым названием Оеросу!™), децитабин (продаваемый под торговым названием Оасодеп®), гидроксимочевину (продаваемую под торговым названием Нуйгеа®, Эгох/а™ и Му1осе1™), флударабин (продаваемый под торговым названием Иийага®), флоксуридин (продаваемый под торговым названием ΡυΌΚ®), кладрибин (известный также как 2хлордезоксиаденозин (2-С4А), продаваемый под торговым названием ЕеикИйп™), метотрексат (известный также как аметопретин, метотрексат натрия (МТХ), продаваемый под торговым названием Кйеита1гех® и Тгеха11™) и пентостатин (продаваемый под торговым названием №реп!®).
Примеры ретиноидов включают, но этим не ограничиваются, алитретиноин (продаваемый под торговым названием Рапгейп®), третиноин (а11-транс ретиноевая кислота, известная также как АТКА, продаваемая под торговым названием УекапоИ®), изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота, продаваемая под торговым названием Асси1апе®, Атпе81еет®, С1агау18®, С1аги8®, ПесИап®, 18о1апе®, 1/о1есЬ®, Ога1апе®, ЕоШ® и §о!ге1®), и бексаротен (продаваемый под торговым названием ТагдгеЕп®).
Примеры других цитотоксичных агентов включают, но этим не ограничиваются, триоксид мышьяка (продаваемый под торговым названием Тпкепох®), аспарагиназу (известную также как Ь-аспарагиназа и Ь-аспарагиназа Египта, продаваемую под торговым названием Е1краг® и КИго1а8е®).
- 26 028033
Промежуточные соединения и примеры.
Следующие примеры предназначены только для иллюстрации и не для ограничений каким-либо путем. Если не указано иного, следующие промежуточные соединения и соединения по примерам очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием колонок Кеб18ер® К£ фирмы Те1ебупе 1зсо, 1пс. Используемые сокращения такие, которые являются обычными в данной области, или являются следующими:
АСИ ацетонитрил
ΒΙΝΑΡ 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил
ВЗА бычий сывороточный альбумин
С Цельсий д Дублет дд дублет дублетов
ЦАЗТ трифторид диэтиламиносеры ϋΕΑϋ диэтил азодикарбоксилат
ΟΙΡΕΑ ΝΝ-диизопропилэтиламин
ДМФ Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ОТТ дитиотреитол
ЕЮАс этилацетат
ЕЮН Этанол г грамм час час(ы)
НАТЕГ гексафторфосфат 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3НЕРЕ8 жхвд
ΙΡΑ кг
ЖХ
ЖХМС
МеОН
МЗ мин мл мкМ т/ζ нм нМ
ΝΑϋΡΗ тетраметилурония
4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтиленсульфоновая кислота жидкостная хроматография высокого давления изопропиловый спирт
Килограмм литр жидкостная хроматография жидкостная хроматография и масс спектрометрия метанол масс спектрометрия мультиплет минуты миллилитр(ы) микромолярный отношение массы к заряду нанометр наномолярный нормальность никотинамид аденин динуклеотид фосфат
- 27 028033
ΝΜΡ
ЯМР
Рс1С12(аррГ)-СН2С12 пси гас
К1 с
насыщ.
8ЕС т
1К
ТСЕР
ТЕА
ТФУ
ТГФ
ТСХ
ЖХМС.
N - метилпирролидин ядерно магнитный резонанс комплекс дихлорида 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) с дихлорметаном фунт на кв. дюйм рацемический время удерживания
Синглет насыщенный сверхкритическая жидкостная хроматография триплет время удерживания трис(2-карбоксиэтил)фосфин триэтиламин трифторуксусная кислота тетрагидрофуран тонкослойная хроматография
Измерительные приборы.
Если не указано иного, данные ЖХМС (также указываемая в данном документе как просто МС) регистрировались с помощью системы ^а!ег§ (Асийу ЕР1.С и масс спектрометр М1сгоша§8 ΖΡ; колонка: Асийу Ηδδ С18 1,8 мкм, 2,1x50 мм; градиент: 5-95% ацетонитрил в воде с 0,05% ТФУ в течение периода 1,8 мин; скорость потока 1,2 мл/мин; интервал молекулярной массы 200-1500; пробоотборный конус УоЙаде 20 V; температура колонки 50°С). Все определенные массы являются протонированными исходными ионами, если не указано иное.
Масс спектрометрия высокого разрешения (МСВР).
Способ А.
Данные ΕδΙ-Μδ (тандемная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением) регистрировались с помощью δуηарί Θ2 ΗΌΜδ (масс спектрометр ТОР, ^а!ег§) с источником ионизации электрораспылением. Разрешение системы МС составляло приблизительно 15000. В качестве фиксированной массы был использован лейцин энкефалин (внутренние стандарты) диффундированный из зонда 1оск§ргау. Соединение было диффундировано в масс спектрометр с помощью СВЭЖХ (Асцийу, ^а!ег§) из пробоотборника. Разделение осуществляли на колонке Асцийу ЕР1.С ВЕН С18 1x50 мм при температуре 0,2 мл/мин со скоростью потока градиента от 5 до 95% за 3 мин. Растворитель А представлял собой воду с 0,1% муравьиной кислотой и растворитель В представлял собой ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой. Было обнаружено, что точность массы системы составляла <5 ч./млн с фиксированной массой.
Способ В.
Данные ЖХ-МС/ΕδΙ-Μδ регистрировали с помощью Асцийу Θ2 Хеуо ОТо1-РЦР^11М) >20000 Ассигасу < δ м.д. Разделение осуществляли на колонке Асцийу СδΗ 1,7 мкм 2,1x50 мм - 50°С. Элюент А: вода + 3,75 мМ ацетат аммония. Элюент В: ацетонитрил. Градиент: от 2 до 98% В за 4,4 мин потока со скоростью 1,0 мл/мин.
Способ С.
Такой же способ, как МСВР способ В, за исключением градиент: от 40 до 98% В за 3,4 мин - поток 1,0 мл/мин.
Способ Ό.
Данные ЖХ-МС/ΕδΙ-Μδ регистрировали с помощью Асцийу ЬСТр ТоГ-Кл(Р^НМ) > 12000< δ м.д. Разделение осуществляли на колонке Асцийу ВЕНС18 1,7 мкм 2,1x50 мм - 50°С колонка. Элюент А: вода + 0,1% муравьиная кислота + 3,75 мМ ацетат аммония. Элюент В: ацетонитрил + 0,04% муравьиная кислота + 3,75 мМ ацетат аммония + 5% вода. Градиент: от 0,2 до 98% В за 4,4 мин потока со скоростью 1,0 мл/мин.
МСВР способы А-Ό указываются также как МСВР (А), МСВР (В), МСВР (С) и МСВР (Ό) соответственно.
- 28 028033
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение 1. Бензил ((2К)-(3К)-(трет-бутокси)-1-гидроксибутан-2-ил)карбамат
К раствору дициклогексиламмониевой соли (8)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-(К)-3-(третбутокси)бутановой кислоты (500 мг, 1,0 ммоль) в 10 мл ТГФ и изобутил хлорформиата (167 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) при температуре -25°С добавляли Ν-метилморфолин (124 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв.), смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин и фильтровали. Фильтрат охлаждали до температуры -20°С и к нему добавляли ΝαΒΙ 14, сразу после этого добавляли 2 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 мин, затем постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 25 мин, выливали в воду (10 мл) и экстрагировали ЕА (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Ν2δΟ4. Растворитель удаляли с получением желаемого продукта в виде прозрачного масла. На следующей стадии не требовалось никакой очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,37-7,16 (м, 5Н), 5,25 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,02 (с, 1Н), 4,04 (ддд, 1=12,0, 8,9, 2,8 Гц, 1Н), 3,92-3,75 (м, 1Н), 3,59 (дддд, 1=32,3, 14,6, 8,2, 4,3 Гц, 2Н), 1,10 (с, 9Н), 1,09-1,06 (м, 3Н).
Промежуточное соединение 2. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)оксазолидин-2-он
Способ А.
Раствор бензил ((2К)-(3К)-(трет-бутокси)-1-гидроксибутан-2-ил)карбамата (134 мг, 0,45 ммоль в 5 мл ТГФ) предварительно охлажденный до температуры 0°С) в атмосфере азота обрабатывали третбутоксидом калия (153 мг, 1,4 ммоль, 3,0 экв.), перемешивали при той же температуре в течение 2 ч, добавляли 5 мл воды, экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл), объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Ν2δΟ4, растворитель удаляли с получением желаемого продукта в виде масла желтого цвета, на следующей стадии не требовалось никакой очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСк) δ 6,20 (ушир. с, 1Н), 4,33 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=8,9, 5,5 Гц, 1Н), 3,67-3,58 (м, 1Н), 3,58-3,49 (м, 1Н), 1,13 (с, 9Н), 1,02 (д, 1=6,0 Гц, 3Н).
Способ В.
Гидрохлорид (2К,3К)-2-амино-3-(трет-бутокси)бутан-1-ола (19,77 г, 100 ммоль) растворяли в ОСМ (200 мл) при температуре 0°С и добавляли триэтиламин (69,7 мл, 500 ммоль). Раствор обрабатывали в течение 90 мин раствором трифосгена (12,76 г, 43,0 ммоль) в ОСМ (100 мл) [поддерживая температуру реакционной смеси ниже 5°С]. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором N Гф! (200 мл), водой (50 мл) и энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Отделяли органические продукты, водный слой экстрагировали 1)СМ (500 мл), объединяли органические продукты и затеи промывали 1н. НС1 (3x150 мл) и насыщенным водным раствором N^01, сушили (М^О4) и концентрировали досуха (осторожно, не держать в вакууме или не перегревать), что давало масло бледно-коричневого цвета. Данные ТСХ показывали главным образом продукт с небольшим количеством пиков побочных продуктов при более высоком КГ и некоторое количество основных материалов. Подвергали флеш-хроматографии на колонке на силикагеле с помощью чистого гептана, смесью 20% ЕЦО/гептан, смесью 50% ЕЦО/гептан, чистым ЕьО и 30% ЕЮАс/ЕцО. ТСХ: чистый эфир, пятно сульфата аммония меди (сильное нагревание в течение 1 мин чтобы увидеть голубое пятно продукта); продукт КГ = 0,34. Продукт, главным образом, из чистого ГьО. Одну из самых чистых фракций концентрировали досуха с получением 2,02 г масла очень бледножелтого/коричневого цвета, которое кристаллизовалось при стоянии. Остаток фракций продукта объединяли и концентрировали досуха с получением 15,2 г в виде масла бледно-коричневого цвета, в которое вносили затравку кристаллов начальной загрузки с получением кристаллического твердого вещества бледно-коричневого цвета. Общий выход ~90%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 5,28 (ушир. с, 1Н); 4,44 (т, 1Н); 4,13-4,09 (м, 1Н); 3,7-3,57 (м, 2Н); 1,23 (с, 9Н); 1,11 (д, 3Н).
- 29 028033
Промежуточное соединение 3. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-фторпиримидин-4ил)оксазолидин-2-он
Способ А.
Раствор (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)оксазолидин-2-она (86 мг, 0,46 ммоль) и 2,4дифторпиримидина (79 мг, 0,55 ммоль, 1,2 экв.) в 3 мл ДМФ охлаждали до температуры 0°С в атмосфере Ν2, затем медленно добавляли \а11 (60%, 28 мг, 0,69 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 45 мин, затем постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили 5 мл воды и экстрагировали ЕЮЛс (2x10 мл). Растворитель удаляли с получением сырого продукта. Колоночная хроматография на силикагеле (этилацетат в гептане от 10 до 50%) давала желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,50 (дд, 1=5,8, 2,1 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 1=5,8, 3,8 Гц, 1Н), 4,85-4,63 (м, 2Н), 4,56-4,30 (м, 2Н), 1,26 (с, 9Н), 1,05 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
Способ В.
Раствор (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)оксазолидин-2-она (5 г, 2 6,7 ммоль) в ДМФ (50 мл) охлаждали до температуры -5°С в атмосфере Ν2. Внутреннюю температуру отслеживали и поддерживали при температуре прибл. -5°С, при этом по частям добавляя 60% \а11 (1,602 г, 40,1 ммоль) в течение 5 мин (не наблюдалось заметного выделения тепла, но наблюдалось вспенивание и образование мутной суспензии). Добавляли по каплям 2,4-дифторпиримидин (2,507 мл, 29,4 ммоль), по-прежнему поддерживая при температуре прибл. -5°С. После полного добавления реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин, затем удаляли охлаждающую баню и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры (внутренняя темп, прибл. 27°С). Оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Обработка: [указание по безопасности: присутствует соль \аК Не подвергать обработке кислотой]. Реакционную смесь гасили водой (100 мл), что приводило к значительному вспениванию, хотя повышение температуры было минимальным. Добавляли ЕЮЛс (75 мл) и разделяли, водный слой экстрагировали ЕЮЛс (2x75 мл), объединяли органические продукты, промывали водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (М§ЗО4) и концентрировали досуха с получением сырого продукта в виде масла бледно-желтого цвета [8,33 г], которое очищали путем хроматографии на силикагеле (сначала постепенное изменение ССМ-гептан от 5 до 100%, затем ЕЮЛс/ОСМ от 0% до 20%, продукт удалялся с ~5% ЕЮЛс/ОСМ). Объединяли и концентрировали фракции чистого продукта досуха с получением твердого вещества белого цвета, которое помещали в высокий вакуум на 4 часа. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,5 (дд, 1Н), 8,15 (дд, 1Н); 4,77-4,66 (м, 2Н); 4,53-4,42 (м, 2Н); 1,26 (с, 9Н); 1,05 (д, 3Н). МС т/ζ 284,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2,5-дифторпиримидин-4ил)оксазолидин-2-он
X О ρΛνΑνΛ0
Раствор (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)оксазолидин-2-она (5 г, 26,7 ммоль) в ДМФ (50 мл) охлаждали до температуры -5°С в атмосфере Ν2. Внутреннюю температуру отслеживали и поддерживали при прибл. -5°С, при этом по частям добавляя 60% \а11 (1,28 г, 32 ммоль) в течение 5 мин (не наблюдалось заметного выделения тепла, но наблюдалось вспенивание и образование мутной суспензии). Добавляли по каплям 2,4,5-трифторпиримидин (3,76 г, 28 ммоль), по-прежнему поддерживая при температуре прибл. -5°С. После полного добавления реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин, затем удаляли охлаждающую баню и давали нагреться до комнатной температуры (внутренняя темп. прибл. 27°С). Оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. Отбирали образец реакционной смеси и гасили водой, экстрагировали ЕЮЛс; ТСХ и ЖХМС показывали значительное количество продукта, но и оставшийся исходный оксазолидинон. Охлаждали реакционную смесь до температуры 0°С и добавляли дополнительную порцию трифторпиримидина (1,2 г, 8,95 ммоль), нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Тем не менее данные ТСХ образца показывали наличие небольшого остаточного количества исходного продукта, но в этот момент реакционную смесь гасили. Обработка: [Указание по безопасности: присутствует соль \аК Не подвергать воздействию кислоты]. Реакционную смесь гасили водой (100 мл)
- 30 028033 что приводило к значительному вспениванию. Добавляли ЕЮАс (75 мл) и разделяли, водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x75 мл), объединяли органические продукты, промывали водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (М§§04) и концентрировали досуха с получением сырого продукта в виде масла бледно-желтого цвета. Сырой продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (сначала чистый ОСМ, затем с замедлением до 20% ЕЮАс/ЭСМ). Фракции чистого продукта объединяли и концентрировали досуха с получением бесцветного масла, которое помещали в высокий вакуум. При стоянии масло преобразовывалось в твердое вещество белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,47 (дд, 1=3, 1 Гц, 1Н); 4,73-4,68 (м, 1Н); 4,62-4,52 (м, 2Н); 4,34-4,28 (м, 1Н); 1,20 (с, 9Н); 1,11 (д, 3Н). МС т/ζ 302,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5. (К)-3-(2-Фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин2-он
Раствор (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (1,0 г, 3,35 ммоль) в 20 мл ОСМ охлаждали на ледяной бане и обрабатывали 8,16 мл ТФУ. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 ч и давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали 16 ч. Реакционную смесь выливали в 10 мл воды. ОСМ удаляли в вакууме. Водный слой подщелачивали путем медленного добавления насыщенного раствора №НС03,. затем экстрагировали (2x30 мл) ЕЮАс. Органические продукты промывали 30 мл насыщенного солевого раствора и сушили над №ъ303. Фильтровали и концентрировали с получением желаемого спирта, (К)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-она (0,56 г, 70%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. МСВР (В) 1К = 0,80 мин; МС т/ζ 228,4 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6. (К)-Метил 3-(2-фторпиримидин-4-ил)-2-оксооксазолидин-4карбоксилат
Раствор (К)-метил 2-оксооксазолидин-4-карбоксилата (200 мг, 1,4 ммоль) и 2, 4-фторпиримидина (176 мг, 1,5 ммоль, 1,1 экв.) в ДМФ (3 мл) обрабатывали ΝαΗ (60%, 66,2 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв.), затем полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 45 мин, затем при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл), промывали насыщ. ΝΗ3Ο (15 мл) и 4% водным ЫаС1 (2x100 мл), сушили над Ν;·ι3δ03, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 10% до 50%) давала (К)-метил 3-(2-фторпиримидин-4-ил)-2оксооксазолидин-4-карбоксилат (240 мг, воскообразное твердое вещество белого цвета) с 71%-ным выходом. ’Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,47 (дд, 1=5,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,07 (дд, 1=5,7, 3,7 Гц, 1Н), 5,18 (дд, 1=9,4, 3,7 Гц, 1Н), 4,68 (т, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,45 (дд, 1=9,3, 3,7 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 7. 2-Амино-4,4,4-трифтор-3-метилбутан-1-ол
К охлаждаемому (0°С) раствору 2-амино-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты (736 мг, 4,30 ммоль) в ТГФ (9 мл) добавляли по каплям литийалюминий(Ш) гидрид (2,26 мл, 9,03 ммоль, 4 М). После завершения добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Охлаждение до температуры 0°С и гашение \у/насыщ. раствором Ν;·ι3δ03, добавление ЕЮАс (50 мл), Ν;·ι3δ03, фильтрование, концентрирование в вакууме, давали вещество, которое представляло собой смесь указанного в заголовке соединения и исходной кислоты при соотношении 3:2, которую использовали неочищенной на следующей стадии. ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 3,71 (дд, 1=10,7, 3,7 Гц, 1Н), 3,57 (дд, 1=10,4, 5,2 Гц, 1Н), 3,45 (ддд, 1=10,7, 8,0, 4,8 Гц, 2Н), 3,28 (ддд, 1=8,2, 5,3, 2,9 Гц, 1Н), 3,06 (тд, 1=7,3, 3,6 Гц, 1Н), 2,44-2,20 (м, 2Н), 2,04-1,54 (м, 1Н), 1,21-1,08 (м, 7Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СИСЕ) δ 68,33 (с), -70,12 (с).
- 31 028033
Промежуточное соединение 8. 4-(1,1,1-Трифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он нАо
М
Л-г г г
К раствору 2-амино-4,4,4-трифтор-3-метилбутан-1-ола (580 мг, 3,69 ммоль) в ОСМ (13 мл) добавляли триэтиламин (1,132 мл, 8,12 ммоль) и добавляли по каплям раствор трифосгена (329 мг, 1,107 ммоль) в 1 мл в ОСМ (3 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь промывали насыщ. водным раствором ЫН4С1 (13 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Получали 450 мг (твердое вещество желтого цвета). Использовали сырым на следующей стадии. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 5,91 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 4,61-4,34 (м, 1Н), 4,22-4,00 (м, 2Н), 3,05 (кв, 1=7,3 Гц, 1Н), 2,54-2,14 (м, 1Н), 1,34 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 1,17 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,09 (д, 1=7,1 Гц, 1Н). МС 183,0507 т/ζ.
Промежуточное соединение 9. 3-(2-Фторпиримидин-4-ил)-4-(1,1,1-трифторпропан-2ил)оксазолидин-2-он
Раствор 4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-она (270 мг, 1,474 ммоль) и 2,4дифторпиримидина (171 мг, 1,474 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (4 мл) обрабатывали ЫаН (60%, 8 8 мг, 2,212 ммоль, 1,5 экв.), затем полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. Ыа28О4 (15 мл) разбавляли ЕЮАс (20 мл), промывали и 4% водным раствором ЫаС1 (3x20 мл), сушили над Ыа28О4, концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на колонке (силикагель, 120 г, 15 м) 5% ЕЮАс/ЭСМ давала 3-(2фторпиримидин-4-ил)-4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он (100 мг, твердое вещество белого цвета). 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,55 (дд, 1=5,8, 2,1 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=5,8, 3,7 Гц, 1Н), 5,04-4,84 (м, 1Н), 4,68 (дд, 1=9,5, 2,6 Гц, 1Н), 4,54 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,34 (ддддд, 1=13,3, 9,3, 7,1, 3,9, 1,6 Гц, 1Н), 1,29 (д, 1=7,3 Гц, 3Н). МС 279,0631 т/ζ.
Промежуточное соединение 10. (К)-3-(2,6-Дихлорпиримидин-4-ил)-4-((К)-1метоксиэтил)оксазолидин-2-он
Стадия 1.
В круглодонной колбе к раствору 2,4,6-трихлорпиримидина (1,22 мл, 10,6 ммоль) и (К)-4-((К)-1(трет-бутокси)этил)оксазолидин-2-она (1,8 г, 9,61 ммоль) в ДМФ (32 мл) при температуре 0°С (ледяная баня) при взбалтывании добавляли ЫаН (0,54 г, 13,5 ммоль, 57%-ная дисперсия в минеральном масле). Суспензию желтого цвета затем перемешивали при температуре 0°С в течение 15 мин и затем удаляли ледяную баню, и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и затем осторожно гасили насыщенным солевым раствором. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 100%) давала (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2,6-дихлорпиримидин-4ил)оксазолидин-2-он (2,1 г, 6,28 ммоль, 65%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 1,04 (д, 1=6,55 Гц, 3Н), 1,26 (с, 9Н), 4,38-4,48 (м, 2Н), 4,64-4,75 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н). ЖХМС т/ζ 334,1(М+Н)+, Κΐ 1,10 мин.
Стадия 2.
В круглодонную колбу, содержащую (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2,6-дихлорпиримидин-4ил)оксазолидин-2-он (1 г, 2,99 ммоль), добавляли ОСМ (7,5 мл), затем добавляли ТФУ (7,5 мл). Полученную гомогенную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. Легколетучие вещества затем удаляли. Остаток растворяли в ОСМ и нейтрализовали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Фазы распределяли, водную фазу экстрагировали ОСМ. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали до белой пены (К)-3-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин2-она (737 мг, 2,65 ммоль, 89%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 1,19 (д, 1=6,46 Гц, 3Н), 4,47 (дд, 1=9,37, 8,53 Гц, 1Н), 4,55 (квинт, 1=5, 69 Гц, 1Н), 4,63 (дд, 1=9,49, 2,79 Гц, 1Н), 4,89 (ддд, 1=8,19, 4,96, 2,79
- 32 028033
Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н). ЖХМС т/ζ 278,0 (М+Н)+, К! 0,66 мин.
Стадия 3.
В круглодонную колбу помещали (К)-3-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он (364 мг, 1,31 ммоль), затем добавляли ЭСМ (10,8 мл). Реакционную смесь далее охлаждали до температуры 0°С (баня лед/вода) в атмосфере азота. К этому холодному раствору добавляли тетрафторборную кислоту (0,20 мл, 1,31 ммоль, 50% водный раствор), затем разделяли на 3 части и добавляли триметилсилилдиазометан (1,96 мл, 3,93 ммоль, 2 М в гексане) с интервалом в 20 мин. Второе добавление триметилсилилдиазометана проводили также, разделив на 3 части с интервалом в 20 мин в гексане (1,96 мл, 3,93 ммоль, 2 М в гексане). Реакционную смесь гасили водой и разбавляли ЭСМ. Фазы распределяли, и водную фазу экстрагировали ЭСМ. Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛс/гептан от 0 до 100%) давала (К)-3-(2,6дихлорпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-метоксиэтил)оксазолидин-2-он (119 мг, 0,41 ммоль, 31%-ный выход) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,09 (д, 1=6,50 Гц, 3Н), 3,44 (с, 3Н), 4,09 (квд, 1=6,46, 4,16 Гц, 1Н), 4,38-4,49 (м, 1Н), 4,60 (дд, 1=9,49, 2,84 Гц, 1Н),
4,99 (ддд, 1=8,50, 3,95, 2,96 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н). ЖХМС т/ζ 292,0 (М+Н)+, К! 0,86 мин.
Промежуточное соединение 11. (К)-3-(2-Фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-метоксиэтил)оксазолидин2-он
Стадия 1
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещали (28,3К)-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3-метоксибутановую кислоту (2,5 г, 10,7 ммоль) в ТГФ (80 мл), в атмосфере азота охлаждали до температуры -30°С на бане сухой лед/ацетон. К этому холодному раствору добавляли изобутил хлорформиат (1,7 мл, 12,9 ммоль), затем добавляли Ν-метилморфолин (1,4 мл, 12,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре -30°С. Образовывалась соль Ν-метилморфолина, и ее фильтровали из смеси. Маточный раствор охлаждали до температуры -30°С, к нему добавляли боргидрид натрия (0,61 г, 16,1 ммоль), затем сразу после этого добавляли воду (10 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин при температуре -20°С, затем давали постепенно нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали ЕЮЛс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали, что давало трет-бутил ((2К,3К)-1-гидрокси-3-метоксибутан-2-ил)карбамат (2,0 г, 9,1 ммоль, 85%-ный выход) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 1,18 (д, 1=6,26 Гц, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 3,33 (с, 3Н), 3,55-3,84 (м, 4Н). ЖХМС т/ζ 220,2 (М+Н)+, К! 0,57 мин.
Стадия 2. В круглодонную колбу, содержащую трет-бутил ((2К,3К)-1-гидрокси-3-метоксибутан-2ил) (2 г, 9,1 ммоль) и снабженную магнитной мешалкой, добавляли ЭСМ (5,0 мл), затем добавляли ТФУ (5,0 мл). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин при комнатной температуре. Легколетучие продукты удаляли, что давало (2К,3К)-2-амино-3-метоксибутан-1-ол (2,1 г, 9,0 ммоль, 99%-ный выход) в виде ТФУ соли. Вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС т/ζ 120,0 (М+Н)+, К! 0,15 мин.
Стадия 3.
В круглодонную колбу, содержащую (2К,3К)-2-амино-3-метоксибутан-1-ол (2,1 г, 9,0 ммоль) и снабженную мешалкой, добавляли ацетонитрил (100 мл), затем добавляли 2,4-дихлорпиримидин (1,34 г, 9,0 ммоль) и ΌΓΕΛ (4,7 мл, 27,0 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться 18 ч при комнатной температуре. Затем удаляли легколетучие вещества. Остаток распределяли между ЕЮЛс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮЛс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали, что давало (2К,3К)-2((2-хлорпиримидин-4-ил)амино)-3-метоксибутан-1-ол (1,68 г, 3,63 ммоль, 40%-ный выход), который содержал немного непрореагировавшего 2, 4-дихлорпиримидина. ЖХМС т/ζ 232,0 (М+Н)+, К! 0,38 мин.
Стадия 4.
В круглодонную колбу, содержащую (2К,3К)-2-((2-хлорпиримидин-4-ил)амино)-3-метоксибутан-1ол (1,68 г, 3,63 ммоль) и снабженную мешалкой, в атмосфере азота добавляли ЭСМ (18 мл). Полученную реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С на бане солевой раствор/лед. К этому холодному раствору затем добавляли трифосген (0,59 г, 1,99 ммоль), затем добавляли 2,6-диметилпиридин (2 мл, 17,0 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин при температуре 0°С. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и водой и оставляли перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. Фазы распределяли, и водную фазу экстрагировали ЭСМ. Органические фазы
- 33 028033 объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 100%) давала (К)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-метоксиэтил)оксазолидин-2-он (145 мг, 0,56 ммоль, 15%ный выход) в виде белого кристаллического вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,09 (д, 1=6,26 Гц, 3Н), 3,45 (с, 3Н), 4,15 (квд, 1=6,39, 4,30 Гц, 1Н), 4,39-4,47 (м, 1Н), 4,60 (дд, 1=9,39, 2,74 Гц, 1Н), 5,02 (дт, 1=8,61, 3,52 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=5,87 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=5,87 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 258,1 (М+Н)+, Εί 0,69 мин.
Стадия 5.
В сосуд для воздействия микроволновым излучением, снабженный магнитной мешалкой, добавляли (К)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-метоксиэтил)оксазолидин-2-он (145 мг, 0,56 ммоль), фторид калия (327 мг, 5,63 ммоль) и ДМСО (4 мл). Сосуд герметично закрывали и нагревали до температуры 120°С на песчаной бане в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, и водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали, что давало белый кристаллический продукт (К)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-метоксиэтил)оксазолидин-2-он (117 мг, 0,49 ммоль, 86%-ный выход). ЖХМС т/ζ 242,1 (М+Н)+, К1 0,63 мин.
Промежуточное соединение 12. (К)-4-((8)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-хлорпиримидин-4ил)оксазолидин-2-он
Стадия 1.
В круглодонную колбу с магнитной мешалкой помещали (28,38)-2-((((9Н-флуорен-9ил)метокси)карбонил)амино)-3-(трет-бутокси)бутановую кислоту (8,55 г, 21,5 ммоль) в ТГФ (72 мл) в атмосфере азота и охлаждали до температуры -30°С на бане сухой лед/ацетонитрил. К этому холодному раствору добавляли изобутил хлорформиат (3,4 мл, 25,8 ммоль), затем добавляли Ν-метилморфолин (2,8 мл, 25,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре -30°С. Образовывалась соль Νметилморфолина, и ее фильтровали из смеси. Маточный раствор охлаждали до температуры -30°С, к нему добавляли боргидрид натрия (1,22 г, 32,3 ммоль), затем сразу после этого добавляли воду (25 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин при температуре -20°С, затем давали постепенно нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали, что давало (9Н-флуорен-9-ил)метил ((2К,38)-3-(трет-бутокси)-1-гидроксибутан2-ил)карбамат (8,11 г, 21,15 ммоль, 98%-ный выход) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,18 (с, 9Н), 1,24 (д, 1=5,87 Гц, 3Н), 4,11-4,26 (м, 2Н), 4,42 (д, 1=7,04 Гц, 2Н), 5,73 (д, 1=7,43 Гц, 1Н), 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,38-7,45 (м, 2Н), 7,61 (т, 1=6,06 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=7,43 Гц, 2Н). ЖХМС т/ζ 384,3 (М+Н)+, К1 0,96 мин.
Стадия 2.
В круглодонную колбу с магнитной мешалкой добавляли (9Н-флуорен-9-ил)метил((2К,38)-3-(третбутокси)-1-гидроксибутан-2-ил)карбамат (4,7 г, 12,3 ммоль) и ацетонитрил (100 мл), затем добавляли пиперидин (1,8 мл, 18,4 ммоль). Колбу герметично закрывали и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Легколетучие вещества затем удаляли. Образовывалось твердое вещество белого цвета, которое содержало аминоспиртовый продукт и побочные продукты с удаленными £тос защитными группами. Твердые продукты опять растворяли в ацетонитриле (50 мл) (небольшое количество £тос полимера является нерастворимым) и добавляли 2,4-дихлорпиримидин (5,48 г, 36,8 ммоль) и ΟΙΗΑ (2,141 мл, 12,26 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться 18 ч при комнатной температуре. Легколетучие вещества опять удаляли. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 100%) давала (2К,38)-3-(трет-бутокси)-2-((2-хлорпиримидин-4-ил)амино)бутан-1ол (1,80 г, 6,58 ммоль, 54%-ный выход) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии. ЖХМС т/ζ 274,1 (М+Н)+, К1 0,56 мин.
Стадия 3.
В круглодонную колбу с мешалкой, содержащую (2К,38)-3-(трет-бутокси)-2-((2-хлорпиримидин-4ил)амино)бутан-1-ол (1, 8 г, 6,58 ммоль), в атмосфере азота добавляли ОСМ (66 мл). Полученную реакционную смесь охлаждали до температуры -70°С на бане сухой лед/ацетон. К этому холодному раствору добавляли трифосген (1,07 г, 3,62 ммоль), затем добавляли 2,6-диметилпиридин (3,6 мл, 30,9 ммоль). Полученной реакционной смеси давали постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ОСМ и водой и остав- 34 028033 ляли перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. Фазы затем распределяли, и водную фазу экстрагировали ЭСМ. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ка28О4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛс/гептан от 0 до 100%) давала (К)-4-((8)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2хлорпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (1,44 г, 4,80 ммоль, 73%-ный выход) в виде белого кристаллического вещества. ЖХМС т/ζ 300,1 (М+Н)+, К1 0,91 мин.
Промежуточное соединение 13. (К)-4-((К)-1-трет-Бутоксиэтил)-3-(2,6-дихлорпиримидин-4ил)оксазолидин-2-он
Раствор (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)оксазолидин-2-она (0,830 г, 4,43 ммоль) и 2,4,6трихлорпиримидина (0,894 г, 4,88 ммоль, 1,10 экв.) в ДМФ (15 мл) обрабатывали КаН (60%, 0,248 г, 6,21 ммоль, 1,40 экв.), затем полученную смесь (желтого цвета) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс (100 мл) и гасили насыщенным водным раствором №С1 (100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над Ν28Ο4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛс/гептан от 0 до 40%) давала (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3-(2,6-дихлорпиримидин4-ил)оксазолидин-2-он (1,0 г, твердое вещество белого цвета) с 69%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,22 (с, 1Н), 4,70-4,66 (м, 2Н), 4,45-4,40 (м, 2Н), 1,26 (с, 9Н), 1,04 (д, 1=6,6 Гц, 3Н); МС т/ζ 334,0 (М+Н)+; К1 - 1,10 мин.
Промежуточное соединение 14. (К)-4-((К)-1-трет-Бутоксиэтил)-3-(6-(дифторметил)-2(метилтио)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Раствор (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)оксазолидин-2-она (0,100 г, 0,534 ммоль) и 4-хлор-6(дифторметил)-2-(метилтио)пиримидина (0,124 г, 0,587 ммоль, 1,10 экв.) в ДМФ (2,7 мл) обрабатывали №11 (60%, 0,026 г, 0,64 ммоль, 1,20 экв.), затем полученную смесь (желтого цвета) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс (20 мл), промывали насыщенным водным раствором №С1 (2x20 мл), сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛс/гептан от 0 до 40%) давала (К)-4-((К)-1-третбутоксиэтил)-3-(6-(дифторметил)-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (0,164 г, твердое вещество белого цвета) с 85%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,15 (с, 1Н), 6,45 (т, 1=54 Гц, 1Н), 4,80-4,72 (м, 1Н), 4,66 (дд, 1=9,4, 3,0 Гц, 1Н), 4,49-4,34 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н), 1,02 (д, 1=6,5 Гц, 3Н); МС т/ζ 362,3 (м+Н)+; К1 - 1,09 мин.
Промежуточное соединение 15. (К)-4-((К)-1-трет-Бутоксиэтил)-3-(6-(дифторметил)-2(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Раствор (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3-(6-(дифторметил)-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (0,164 г, 0,454 ммоль) в ЭСМ (4,5 мл) обрабатывали т-СРВА (0,244 г, 1,09 ммоль, 2,4 экв.) при температуре 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь осторожно гасили смесью 1:1 1 М водного раствора тиосульфата натрия и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали ЭСМ (3x20 мл), и органические экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором №С1 (20 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛс/гептан от 20% до 40%) давала (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3-(6-(дифторметил)-2-(метилсульфонил)пиримидин- 35 028033
4-ил)оксазолидин-2-он в виде твердого вещества белого цвета с 82%-ным выходом. МС т/ζ 338,1 (М+ Нтрет-бутил)+; КЕ - 0,87 мин.
Промежуточное соединение 16. (К)-4-((К)-1-трет-Бутоксиэтил)-3-(2-хлор-6(трифторметил)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Раствор (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)оксазолидин-2-она (0,070 г, 0,374 ммоль) и 2,4-дихлор-6(трифторметил)пиримидина (0,089 г, 0,411 ммоль, 1,10 экв.) в ДМФ (1,3 мл) обрабатывали \аН (60%, 0,018 г, 0,45 ммоль, 1,20 экв.), затем полученную смесь (желтого цвета) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл), промывали насыщенным водным раствором \аС1 (2x20 мл), сушили над \а2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 15%) давала (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3-(2хлор-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (0,116 г, твердое вещество белого цвета) с 84%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СБСЙ) δ 8,50 (с, 1Н), 4,76 (ддд, 1=8,5, 4,2, 2,9 Гц, 1Н), 4,70 (дд, 1=9,5, 2,9 Гц, 1Н), 4,50-4,42 (м, 2Н), 1,26 (с, 9Н), 1,04 (д, 1=6,5 Гц, 3Н). МС т/ζ 368,1 (М+Н)+; КЕ - 1,10 мин.
Промежуточное соединение 17. (2К,3К)-3-(трет-Бутокси)-2-((2-хлор-6-метилпиримидин-4ил)амино)бутан-1 -ол
Раствор (2К,3К)-2-амино-3-(трет-бутокси)бутан-1-ола (267 мг, 1,35 ммоль, 1,1 экв.), 2,4-дихлор-6метилпиримидина (200 мг, 1,23 ммоль, 1,0 экв.) и \-этил-\-изопропилпропан-2-амина (0,54 мл, 3,1 ммоль, 2,5 экв.) в 1,4-диоксане (6 мл) нагревали при температуре 75°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЕОАс/гептан) давала (2К,3К)-3-(трет-бутокси)-2-((2-хлор-6-метилпиримидин-4ил)амино)бутан-1-ол (86 мг, твердое вещество белого цвета) с 24%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц,
СВС13) δ 6,17 (с, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,79-3,64 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,22 (с, 9Н), 1,18 (д, 1=6,2 Гц, 3Н); МС т/ζ 288,1 (М+Н)+; КЕ - 0,59 мин.
Промежуточное соединение 18. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-хлор-6-метилпиримидин-4ил)оксазолидин-2-он
Трифосген (35 мг, 0,12 ммоль, 0,4 экв.) добавляли к раствору (2К,3К)-3-(трет-бутокси)-2-((2-хлор-6метилпиримидин-4-ил)амино)бутан-1-ола (86 мг, 0,30 ммоль) в ОСМ (3 мл) при температуре -78°С, затем по каплям добавляли 2,6-лутидин (0,14 мл, 1,2 ммоль, 4 экв.). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем нагревали при температуре 35°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ОСМ (30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Слои разделяли и органический слой сушили над \а2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЕОАс/гептан) давала (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3(2-хлор-6-метилпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (0,057 г, твердое вещество белого цвета) с 61%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СБСЙ) δ 8,01 (с, 1Н), 4,73 (ддд, 1=8,6, 4,1, 3,0 Гц, 1Н), 4,65 (дд, 1=9,4, 2,9 Гц, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 1,26 (с, 9Н), 1,03 (д, 1=6,5 Гц, 3Н); МС т/ζ 314,1 (М+Н)+; КЕ 1,02 мин.
- 36 028033
Промежуточное соединение ил)оксазолидин-2-он
19. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-фтор-6-метилпиримидин-4-
Фторид калия (0,063 г, 1,08 ммоль, 10 экв.) добавляли к раствору (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3(2-хлор-6-метилпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (34 мг, 0,108 ммоль) в ДМСО (1,1 мл). Суспензию нагревали при температуре 120°С в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои сушили над Ν28Ο4, фильтровали и концентрировали с получением сырого (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2-фтор-6-метилпиримидин-4ил)оксазолидин-2-она, который использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ
7,99 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н), 1,03 (д, 1=6,5 Гц, 3Н); МС т/ζ 298,2 (М+Н)+; К - 0,96 мин.
Промежуточное соединение 20. Метил 6-((К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-2-оксооксазолидин-3ил)-2-хлорпиримидин-4-карбоксилат
Гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 23 мг, 0,58 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору метил 2,6-дихлорпиримидин-4-карбоксилата (100 мг, 0,483 ммоль) и (К)-4-((К)-1-(третбутокси)этил)оксазолидин-2-она (90 мг, 0,483 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (2,4 мл) при температуре 0°С. Суспензию перемешивали при температуре 0°С в течение 1 ч, за это время она становилась желтой. Реакцию гасили разбавленным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гептан) разделяли региоизомеры и получали метил 6-((К)-4-((К)-1(трет-бутокси)этил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2-хлорпиримидин-4-карбоксилат (0,111 г, твердое вещество белого цвета) с 64%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,79 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,69 (дд, 1=9,4, 2,7 Гц, 1Н), 4,52-4,41 (м, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 1,26 (с, 9Н), 1,05 (д, 1=6,6 Гц, 3Н). МС т/ζ 358,2 (М+Н)+; К - 1,00 мин.
Промежуточное соединение 21. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-хлор-6(гидроксиметил)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он /он
N А О
Боргидрид натрия (60 мг, 1,59 ммоль, 1,4 экв.) добавляли к суспензии метил 6-((К)-4-((К)-1-(третбутокси)этил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-2-хлорпиримидин-4-карбоксилата (400 мг, 1,12 ммоль) в метаноле (11,2 мл) при температуре 0°С. Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над Ν28Ο4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан) давала (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2-хлор-6(гидроксиметил)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (0,220 г, твердое вещество белого цвета) с 60%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,18 (с, 1Н), 4,77-4,72 (м, 3Н), 4,66 (дд, 1=9,4, 2,9 Гц, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 1,26 (с, 9Н), 1,03 (д, 1=6,6 Гц, 3Н). МС т/ζ 330,1 (М+Н)+; К - 0,86 мин.
- 37 028033
Промежуточное соединение 22. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-хлор-6(фторметил)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Трифторид Ν,Ν-диэтиламиносеры (0,13 мл, 0,98 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору (К)-4-((К)-1(трет-бутокси)этил)-3-(2-хлор-6-(гидроксиметил)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (215 мг, 0,652 ммоль) в Г)СМ при температуре -78°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение еще 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 1 ч. Добавляли дополнительное количество трифторида Ν,Ν-диэтиламиносеры (0,26 мл, 2,0 ммоль, 3 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Реакцию гасили водой (50 мл) и экстрагировали Г)СМ (3x25 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан) давала (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2-хлор-6-(гидроксиметил)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (0,165 г, твердое вещество белого цвета) с 76%-ным выходом. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,30 (с, 1Н), 5,40 (д, 1=44 Гц, 1Н), 4,75 (ддд, 1=8,6, 4,1, 3,0 Гц, 1Н), 4,67 (дд, 1=9,4, 2,9 Гц, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 1,27 (с, 9Н), 1,04 (д, 1=6,5 Гц, 3Η). МС т/ζ 332,1 (М+Н)+; К - 1,02 мин.
Промежуточное соединение 23. (с)-4,6-Дифтор-Щ0-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил)этил)пиримидин-2-амин
(8)-1-(1-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)этанамин (175 мг, 0,724 ммоль) добавляли к раствору 2,4,6-трифторпиримидина (146 мг, 1,09 ммоль, 1,5 экв.) и №этил-№изопропилпропан-2-амина (0,32 мл, 1,8 ммоль, 2,5 экв.) в 1,4-диоксане при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан) давала (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2-хлор-6(гидроксиметил)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (0,085 г) с 37%-ным выходом. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,82 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,9, 4,6 Гц, 1Н), 7,18-7,11, (м, 2Н), 5,80 (т, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,49 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 1,62 (д, 1=6, 8 Гц, 3Η). МС т/ζ 320,1 (М+Н)+; К - 0,95 мин.
Промежуточные соединения в табл. 1а были получены способом, подобным способу, который описан для получения промежуточного соединения 23.
Таблица 1а
Промежуточное Промежуточное
соединение 24 соединение 25
Р Р
η N А
А А II
ΗΝ Ν Ρ I ΗΝ N Р 1
юА
|\Ю /
9 0
/ Р / С1
- 38 028033
Таблица 1Ь
Промежуточное соединение: Название ТН ЯМР (4 00 МГц, СОС13) δ м.д. ЖХМС
24: (3)-4,б-дифтор-Ν-(1- 7,82 (с, 1Н) , 7,68 (с, МЗ т/ζ
(1-(4-фторфенил)-1Н- 1Н) , 7,62 (дд Д=8,9, 320, 1
пиразол-4- 4,6 Гц, 1Н) , 7 , 18-7,11, (М+Н) +; ЕГ
ил)этил)пиримидин-2-амин (м, 2Н) , 5,80 (т, И=1,2 - 0, 95 мин
Гц, 1Н) , 5,49 (м, 1Н) ,
5,25 (м, 1Н) , 1,62 (д,
Я=6,8 Гц, ЗН).
25: (5)-Ν-(1-(1-(4- МЗ т/ ζ
хлорфенил)-1Н-пиразол-4- 336, 0
ил)этил)-4,6- (М+Н) +; ЕГ
дифторпиримидин-2-амин - 1,04 мин
Химическое название, химические сдвиги ЯМР и сигнал ЖХМС для каждого промежуточного соединения, представленного в таблице 1а.
Промежуточное соединение 26. (К)-4-(((трет-Бутилдифенилсилил)окси)метил)оксазолидин-2-он о
ΗΝ^Ο \
ОТВОРЗ
Имидазол (1,74 г, 25,6 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору (8)-4-(гидроксиметил)оксазолидин-2она (1,5 г, 12,8 ммоль) и трет-бутилхлордифенилсилана (3,95 мл, 15,4 ммоль, 1,2 экв.) в ИСМ (43 мл) при комнатной температуре. Образовывался осадок белого цвета. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем разбавляли водой (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ИСМ (50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над Иа28О4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛе/гептан от 20 до 65%) давала (К)-4-(((третбутилдифенилсилил)окси)метил)оксазолидин-2-он (3,55 г, вязкое бесцветное масло) с 78%-ным выходом. 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,64 (м, 4Н), 7,50-7,38 (м, 6Н), 5,31 (м, 1Н), 4,44 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,65 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 1,07 (с, 9н). МС т/ζ 356,1 (М+Н)+; Κι - 1,00 мин.
Промежуточное соединение 27. (К)-4-(((трет-Бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-(2фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
3%
\
ОТВОРЗ
Гидрид натрия (34 мг, 0,8 4 ммоль, 1,5 экв.) осторожно добавляли к раствору (К)-4-(((третбутилдифенилсилил)окси)метил)оксазолидин-2-она (200 мг, 0,563 ммоль) в ДМФ (2,8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, и затем добавляли 2,4-дифторпиримидин (0,072 мл, 0,84 ммоль, 1,5 экв.) (выделение пузырьков газа). Суспензию желтого цвета перемешивали в течение 10 мин, и реакционную смесь затем осторожно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл). Добавляли воду (20 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над Иа28О4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛе/гептан 30%) давала (К)-4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (0,185 г, вязкое бесцветное масло) с 73%-ным выходом. 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,44 (дд, 1=5,8, 2,2 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 1=5,8, 3,4 Гц, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,48-7,32 (м, 6Н), 7,23 (м, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 4,65 (дд, 1=8,6, 3,0 Гц, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,18 (дд, 1=11,1, 3,5 Гц, 1Н), 3,83 (дд, 1=11,1, 2,1 Гц, 1н), 1,04 (с, 9Н). МС т/ζ 452,3 (М+Н)+; Κι - 1,15 мин.
- 39 028033
Промежуточное соединение 28. (З)-3-(2-Фторпиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он
\ он
Раствор фторида тетрабутиламмония (1,0 М в ТГФ, 0,44 мл, 0,44 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору (К)-4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (180 мг, 0,40 ммоль) в ТГФ (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 1 ч и затем разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x30 мл), и объединенные экстракты сушили над №ьЗО+ фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан) давала (З)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)-4(гидроксиметил)оксазолидин-2-он (0,051 г, твердое вещество белого цвета) с 60%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,51 (дд, 1=5,8, 2,1 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=5,8, 3,8 Гц, 1Н), 4,86 (дкв, 1=8,1, 4,0 Гц, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 4,09 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 2,18 (т, 1=5,4 Гц, 1Н). МС т/ζ 214,0 (М+Н)+; К! - 0,37 мин.
Промежуточное соединение 29. (К)-4-(Фторметил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он о о
I \
Р
Перфторбутансульфонил фторид (0,18 мл, 0,98 ммоль, 4 экв.) при комнатной температуре добавляли к раствору (З)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)оксазолидин-2-она (52 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (1,2 мл). Затем добавляли триэтиламин тригидрофторид (0,16 мл, 0,98 ммоль, 4 экв.) и триэтиламин (0,41 мл, 3,0 ммоль, 12 экв.), и раствор перемешивали при температуре 40°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (25 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над №ьЗО.-|. фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан) давала (К)-4-(фторметил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин2-он (0,021 г, бесцветное масло) с 40%-ным выходом. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,53 (дд, 1=5,7, 2,1 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 1=5,7, 3,7 Гц, 1Н), 5,08-4,93 (м, 2Н), 4,91-4,72 (м, 1Н), 4,66-4,55 (м, 2Н). МС т/ζ 215,9 (М+Н)+; К! - 0,57 мин.
Промежуточное соединение 30. (К)-4-((К)-1-Фторэтил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Стадия 1.
Круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и содержащую (2З,3З)-2(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(трет-бутокси)бутановую кислоту ЭСНА (10 г, 20,4 ммоль) в ТГФ (160 мл), в атмосфере азота охлаждали до температуры -30°С на бане сухой лед/ацетон. К этой холодной суспензии белого цвета добавляли изобутил хлорформиат (3,2 мл, 24,5 ммоль), затем добавляли Νметилморфолин (2,7 мл, 24,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин при температуре -30°С. Образовывалась соль Ν-метилморфолина, и ее фильтровали из смеси. Маточный раствор охлаждали до температуры -30°С, к нему добавляли боргидрид натрия (1,16 г, 30,6 ммоль), затем сразу после этого добавляли воду (20 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин при температуре 20°С, затем давали постепенно нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали Е!ОАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Ща2ЗО4), фильтровали и концентрировали, что давало бензил ((2К,3З)-3-(трет-бутокси)-1гидроксибутан-2-ил)карбамат (5,27 г, 17,8 ммоль, 88%-ный выход) в виде бесцветного масла. ЖХМС т/ζ 296,1 (М+Н)+, К! 0,84 мин.
Стадия 2.
В круглодонную колбу, содержащую бензил ((2К,3З)-3-(трет-бутокси)-1-гидроксибутан-2ил)карбамат (5,27 г, 17,8 ммоль), добавляли МеОН (100 мл). Раствор дегазировали с помощью азота в течение 15 мин и в это время добавляли палладий на угле (0,95 г, 0,89 ммоль) в МеОН (5 мл). Затем помещали в атмосферу водорода. Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться 40 мин при комнатной температуре при атмосферном давлении, добавляли воду (2 мл) и еще раз помещали в атмосферу водорода при атмосферном давлении, и последующую реакционную смесь оставляли перемеши- 40 028033 ваться 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита и концентрировали до масла коричневого цвета. Масло опять растворяли в толуоле и концентрировали, что давало (2К,3§)-2-амино-3-(трет-бутокси)бутан-1-ол (2,5 г, 15,5 ммоль, 87%-ный выход) в виде масла коричневого цвета. ЖХМС т/ζ 162,1 (М+Н)+, К1 0,41 мин (только масс ион, без УФ-пика).
Стадия 3.
В круглодонную колбу, содержащую (2К,3§)-2-амино-3-(трет-бутокси)бутан-1-ол (1,25 г, 7,75 ммоль) и снабженную мешалкой, добавляли ацетонитрил (50 мл), затем добавляли 2,4-дифторпиримидин (0,99 г, 8,53 ммоль) и ЭША (4,1 мл, 23,3 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. Легколетучие вещества затем удаляли. Остаток распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Ща2§04), фильтровали и концентрировали до вязкого масла желтого цвета (2К,3§)-3-(трет-бутокси)-2-((2-фторпиримидин-4-ил)амино)бутан-1-ола (1,5 г, 5,83 ммоль, 75%-ный выход. !Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 1,14 (с, 9Н), 1,31 (д, 1=6,26 Гц, 3Н), 3,64 (д, 1=12,91 Гц, 2Н), 3,86 (ушир. с, 1Н), 4,26 (д, 1=10,17 Гц, 1Н), 6,09 (ушир. с, 1Н), 6,25 (ушир. с, 1Н),
7,99 (ушир. с, 1Н). ЖХМС т/ζ 258,2 (М+Н)+, К1 0,62 мин.
Стадия 4.
В круглодонную колбу, содержащую (2К,3§)-3-(трет-бутокси)-2-((2-фторпиримидин-4ил)амино)бутан-1-ол (1,5 г, 5,83 ммоль) и снабженную мешалкой, в атмосфере азота добавляли ЭСМ (58 мл). Полученную реакционную смесь охлаждали до температуры -70°С на бане сухой лед/ацетон. К этому холодному раствору добавляли трифосген (0,95 г, 3,21 ммоль), затем добавляли 2,6-диметилпиридин (2,7 мл, 23,3 ммоль). Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли ОСМ и водой и оставляли перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. Фазы затем распределяли и водную фазу экстрагировали ΌΕΜ. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Ща2§04), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 100%) давала (К)-4-((§)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2-фторпиримидин-4ил)оксазолидин-2-он (502 мг, 1,77 ммоль, 30%-ный выход) в виде белого кристаллического вещества. ЖХМС т/ζ 284,1 (М+Н)+, К1 0,89 мин.
Стадия 5.
В круглодонную колбу, содержащую (К)-4-((§)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2-фторпиримидин-4ил)оксазолидин-2-он (502 мг, 1,77 ммоль), добавляли ЭСМ (4 мл) и ТФУ (4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Легколетучие вещества затем удаляли, и остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором NаΗС0з. Водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Ща2§04), фильтровали и концентрировали до бесцветного остатка (К)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-((§)1- гидроксиэтил)оксазолидин-2-она (382 мг, 1,68 ммоль, 95%-ный выход). ЖХМС т/ζ 228,1 (М+Н)+, К1 0,44 мин.
Стадия 6.
В круглодонную колбу, содержащую раствор (К)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-((§)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-она (348 мг, 1,53 ммоль) в ТГФ (5,1 мл), добавляли перфторбутансульфонил фторид (0,83 мл, 4,60 ммоль), затем добавляли тригидрофторид триэтиламина (0,75 мл, 4,60 ммоль) и триэтиламин (1,9 мл, 13,8 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, и водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Ща2§04), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 60%) давала вязкое масло (К)-4-((К)-1-фторэтил)-3-(2-фторпиримидин-4ил)оксазолидин-2-она (125 мг, 0,44 ммоль, 28%-ный выход), которое кристаллизовалось при стоянии. 1Н ЯМР (400 МГц, С12СС) δ 1,34 (дд, 1=24,26, 6,65 Гц, 3Н), 4,45-4,55 (м, 1Н), 4,61-4,68 (м, 1Н), 5,11 (дт, 1=7,63, 4,01 Гц, 1Н), 5,30-5,52 (м, 1Н), 8,13-8,17 (м, 1Н), 8,52 (д, 1=5,87 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 230,0 (М+Н)+, К1 0, 66 мин.
Промежуточное соединение 31. (К)-3-(2,5-Дифторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-фторэтил)оксазолидин2- он р
о
Р
I
Стадия 1.
В круглодонную колбу, содержащую (2К,3§)-2-амино-3-(трет-бутокси)бутан-1-ол (1,25 г, 7,75 ммоль) и снабженную мешалкой, добавляли ацетонитрил (50 мл), затем добавляли 2,4,5трифторпиримидин (1,04 г, 7,75 ммоль) и О!ЕА (4,1 мл, 23,3 ммоль). Полученную реакционную смесь
- 41 028033 оставляли перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. Легколетучие вещества затем удаляли. Реакционную смесь затем распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Ща2804), фильтровали и концентрировали до вязкого масла желтого цвета (2К,38)-3-(трет-бутокси)-2((2,5-дифторпиримидин-4-ил)амино)бутан-1-ола (1,56 г, 5,67 ммоль, 73%-ный выход). ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13,) δ 1,15 (с, 9Н), 1,32 (д, 1=6,26 Гц, 3Н), 3,45 (ушир. с, 1Н), 3,67 (д, 1=11,35 Гц, 1Н), 3,85-3,92 (м, 1Н), 4,27 (д, 1=11,74 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=5,48 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=2,35 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 276,4 (М+Н)+, К! 0,71 мин.
Стадия 2.
В круглодонную колбу, содержащую (2К,38)-3-(трет-бутокси)-2-((2,5-дифторпиримидин-4ил)амино)бутан-1-ол (1,56 г, 5,67 ммоль) и снабженную мешалкой, в атмосфере азота добавляли ОСМ (57 мл). Полученную реакционную смесь охлаждали до температуры -70°С на бане сухой лед/ацетон. К этому холодному раствору добавляли трифосген (0,93 г, 3,12 ммоль), затем добавляли 2,6диметилпиридин (2,64 мл, 22,7 ммоль). Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали 90 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли ОС'М и водой и оставляли перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. Фазы затем распределяли, и водную фазу экстрагировали ОСМ. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Να2δ0.1), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 100%) давала (К)-4-((8)-1-(третбутокси)этил)-3-(2,5-дифторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (0,59 г, 1,96 ммоль, 35%-ный выход) в виде белого кристаллического вещества. ’Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 1,03 (с, 9Н), 1,16 (д, 1=6,65 Гц, 3Н), 4,15 (квд, 1=6,39, 1,96 Гц, 1Н), 4,43-4,52 (м, 1Н), 4,59-4,72 (м, 2Н), 8,43 (д, 1=1,57 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 246,0 (- трет-бутиловый фрагмент) (М+Н)+, К! 0,88 мин.
Стадия 3.
В круглодонную колбу, содержащую (К)-4-((8)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2,5-дифторпиримидин-4ил)оксазолидин-2-он (590 мг, 1,96 ммоль), добавляли ОСМ (4 мл) и ТФУ (4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Легколетучие вещества затем удаляли. Остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором ЫаНС03, и водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа2804), фильтровали и концентрировали до бесцветного остатка (К)-3-(2,5-дифторпиримидин-4-ил)-4((8)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-она (470 мг, 1,917 ммоль, 98%-ный выход). ЖХМС т/ζ 246,0 (М+Н)+, К! 0,41 мин.
Стадия 4.
В круглодонную колбу, содержащую раствор (К)-3-(2,5-дифторпиримидин-4-ил)-4-((8)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он (0,47 г, 1,917 ммоль) в ТГФ (6,4 мл), добавляли перфторбутансульфонил фторид (1,03 мл, 5,75 ммоль), затем добавляли тригидрофторид триэтиламина (0,94 мл, 5,75 ммоль) и триэтиламин (2,40 мл, 17,3 ммоль), полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, и водную смесь экстрагировали Е!0Ас. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа2804), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (Е!0Ас/гептан от 0 до 60%) давала белый кристаллический продукт (К)-3-(2,5-дифторпиримидин-4-ил)4-((К)-1-фторэтил)оксазолидин-2-он (150 мг, 0,61 ммоль, 32%-ный выход). ’Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 1,37 (дд, 1=24,26, 6,26 Гц, 3Н), 4,48 (дд, 1=9,39, 4,70 Гц, 1Н), 4,63 (т, 1=8,80 Гц, 1Н), 4,90-5,02 (м, 1Н), 5,02-5,25 (м, 1Н), 8,50 (с, 1Н). ЖХМС т/ζ 248,0 (М+Н)+, К! 0,59 мин.
Промежуточное соединение 32
Стадия 1.
В круглодонную колбу, содержащую (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2-фторпиримидин-4ил)оксазолидин-2-он (2,1 г, 7,41 ммоль), добавляли ОСМ (18,5 мл) и ТФУ (18,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Легколетучие вещества затем удаляли, и остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором ЫаНС03. Водную смесь затем экстрагировали Е!0Ас. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ν;·ι380.·ι), фильтровали и концентрировали до бесцветного остатка (К)-3-(2-фторпиримидин-4ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-она (1,52 г, 6,69 ммоль, 90%-ный выход), который кристаллизовался при стоянии. ЖХМС т/ζ 228,0 (М+Н)+, К! 0,44 мин.
- 42 028033
Стадия 2.
В круглодонную колбу, содержащую раствор (К)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-она (1,52 г, 6,69 ммоль) в ТГФ (22 мл), добавляли перфторбутансульфонил фторид (3,6 мл, 20,1 ммоль), затем добавляли тригидрофторид триэтиламина (3,3 мл, 20,1 ммоль) и триэтиламин (8,4 мл, 60,2 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой, и водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№2δΟ4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 60%) давала белый кристаллический продукт (К)-4-(^)-1-фторэтил)-3-(2фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (207 мг, 0,90 ммоль, 14%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,44 (дд, 1=23,48, 6,26 Гц, 3Н), 4,47-4,57 (м, 1Н), 4,66 (дд, 1=8,80, 3,33 Гц, 1Н), 4,71-4,86 (м, 1Н), 5,225,45 (м, 1Н), 8,21 (дд, 1=5,48, 3,91 Гц, 1Н), 8,52 (дд, 1=5,48, 1,96 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 230,1 (М+Н)+, К1 0,63 мин.
Альтернативный способ получения промежуточного соединения 32.
К охлаждаемому (0°С) раствора 2,4-дифторпиримидина (160 мг, 1,375 ммоль) и (Κ)-4-((δ)-1фторэтил)оксазолидин-2-она (183 мг, 1,375 ммоль) в ДМФ (объем: 4,6 мл) добавляли ЫаН (60%-ный в минеральном масле, 66,0 мг, 1,650 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. По данным ЖХ-МС наблюдали желаемый продукт. Смесь гасили насыщенным солевым раствором (1 мл). Разбавляли ЕЮАс (20 мл) и водой (10 мл), и слои разделяли. Органический продукт экстрагировали дополнительными 20 мл ЕЮАс. Объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством флеш-хроматографии на колонке (10-100% ЕЮАс/гептан), что давало (К)-4-(^)-1-фторэтил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он, 210 мг твердого вещества белого цвета. Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,51 (дд, 1=5,8, 2,1 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=5,7, 3,7 Гц, 1Н), 5,33 (дквд, 1=49,5, 6,6, 1,3 Гц, 1Н), 4,77 (дддд, 1=26,5, 9,1, 3,4, 1,4 Гц, 1Н), 4,65 (дд, 1=9,0, 3,4 Гц, 1Н), 4,50 (тд, 1=9,0, 1,3 Гц, 1Н), 1,43 (дд, 1=23,1, 6,6 Гц, 3Н). МС т/ζ 230,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 33. 4-(2-Фторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он
Стадия 1. Получение 2-амино-3-фтор-3-метилбутан-1-ола р
К раствору ЫВН4 (2 М в ТГФ, 7,40 мл, 14,8 ммоль) и триметилхлорсилана (3,78 мл, 29,6 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляли 3-фтор-Э.Ь-валин (1 г, 7,40 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили метанолом и затем концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого продукта. Маслянистый продукт разбавляли ОСМ и 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ~16 ч. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-амино-3-фтор-3-метилбутан-1-ол (350 мг) в виде твердого вещества, который использовали без дополнительной очистки. МС т/ζ 121,9 (М+Н)+; К - 0,16 мин.
Стадия 2. Получение 4-(2-фторпропан-2-ил)оксазолидин-2-она о нЧо г
К раствору Ν,Ν'-карбонилдиимидазола (530 мг, 3,27 ммоль в ТГФ (5 мл) медленно добавляли раствор 2-амино-3-фтор-3-метилбутан-1-ола (360 мг, 2,97 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляли ОСМ и перемешивали в течение еще 30 мин. Отделенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии [δίΟ2, 12 г, ЕЮАс/гептан = от 0/100 до 80/20] с получением 4-(2фторпропан-2-ил)оксазолидин-2-она (150 мг) в виде твердого вещества коричневого цвета. МС т/ζ 148,0 (М+Н)+; К1 - 0,32 мин. Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 6,30 (ушир. с, 1Н), 4,39-4,54 (м, 1Н), 4,26 (дд, 1=8,9, 5,1 Гц, 1Н), 3,84-3,99 (м, 1Н), 1,29-1,45 (м, 6Н).
- 43 028033
Промежуточное соединение 34. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-4-(2-фторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (150 мг, 1,006 ммоль) и 4-(2-фторпропан-2-ил)оксазолидин-2-она (148 мг, 1,01 ммоль) в ДМФ (4,5 мл) добавляли гидрид натрия (60 мас.%, 89 мг, 2,21 ммоль) с получением смеси бледно-желтого цвета. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли ЕЕОАс и перемешивали в течение еще 30 мин. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии [8ёО2, 12 г, ЕЕОАс/гептан = от 0/100 до 80/20], получая 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4-(2-фторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он (150 мг) в виде твердого вещества коричневого цвета. МС т/ζ 260,1 (М+Н)+; КЕ - 0,72 мин. 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 8,51 (д, 1=5, 9 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=5, 9 Гц, 1Н), 5,14 (дд, 1=17,4, 8,0 Гц, 1Н), 4,66 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,43-4,52 (м, 1Н), 1,421,52 (м, 3Н), 1,30-1,40 (м, 3Н).
Промежуточное соединение 35. (8)-4-((К)-1,1-Дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он
Стадия 1. Получение (З)-бензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-гидроксибутаноата
Ссылка: У.Ь. Тгиопд, еЕ а1.; 8уп1еЕЕ 2005, 8, 1279-1280.
К раствору Вос-Азр(ОВ^1)-ОН (20 г, 61,9 ммоль) в ОМЕ (60 мл) при температуре -40°С (баня сухой лед/ацетонитрил) в течение 5 мин добавляли \-метилморфолин (7,07 мл, 64,3 ммоль), затем в течение 15 мин добавляли по каплям изобутил хлорформиат (8,53 мл, 64,9 ммоль), поддерживая температуру ниже -10°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин (от -30 до -40°С). Твердые продукты быстро отфильтровали и промывали ОМЕ (60 мл). Чистый фильтрат охлаждали до температуры -35°С и добавляли по каплям раствор \аВН4 (2,93 г, 78 ммоль) в 30 мл воды, поддерживая температуру между -30 и -15°С [внимание: образование газа!]. В суспензию белого цвета добавляли по каплям в течение 30 мин воду (332 мл), поддерживая температуру ниже -15°С. Густую белую взвесь фильтровали, промывали водой (300 мл). Отфильтрованное твердое вещество растворяли в ОСМ (250 мл). Раствор сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (З)-бензил 3((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-гидроксибутаноата (16,35 г) в виде твердого вещества белого цвета. МС т/ζ 254,2 (М-трет-бутил)+; КЕ - 0,78 мин. 2Н ЯМР (400 МГц, П3С(СО)СП3) δ м.д. 7,45-7,28 (м, 4Н), 5,92-5,80 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,07-3,91 (м, 1Н), 3,67-3,48 (м, 2Н), 2,82-2,77 (м, 1Н), 2,74-2,68 (м, 1Н), 2,61-2,52 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н).
Стадия 2. Получение (З)-бензил 2-(2-оксооксазолидин-4-ил)ацетата
Ссылка: У.Ь. Тгиопд, еЕ а1.; 8уп1еЕЕ 2005, 8, 1279-1280.
К раствору (З)-бензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-гидроксибутаноата (16,3 г, 52,7 ммоль) и пиридина (10,65 мл, 132 ммоль) в ОСЕ (157 мл) при температуре 0°С двумя порциями добавляли ангидрид п-толуолсульфоновой кислоты (17,10 г, 52,4 ммоль) в течение 5 мин. Смесь перемешивали в течение нескольких минут, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь нагревали в течение 6 ч при температуре 92°С и затем давали охладиться до комнатной температуры. Смесь разбавляли ОСМ (80 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 (2x200 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии [8ёО2, 220 г, ЕЕОАс/гептан = от 5/95 до 75/25] с получением (З)-бензил 2-(2-оксооксазолидин-4-ил)ацетата (10,0 г) в виде твердого вещества белого цвета. МС т/ζ 236,2 (М+Н)+; КЕ - 0,59 мин.
- 44 028033
Стадия 3. Получение (К)-бензил 2-(^)-2-оксооксазолидин-4-ил)пропаноата
К раствору бис-(триметилсилил)амида натрия (1 М в ТГФ; 68,0 мл) в атмосфере аргона добавляли ТГФ (40,4 мл). Смесь охлаждали до температуры -78°С и медленно в течение ~15 мин добавляли раствор ^)-бензил 2-(2-оксооксазолидин-4-ил)ацетата (7,80 г, 33,2 ммоль) в ТГФ (85 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре -78°С, и медленно в течение ~10 мин добавляли раствор йодметана (4,25 мл, 68,0 ммоль) в ТГФ (40,4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре -78°С и ~1 ч при температуре -40°С. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (~100 мл) и давали нагреться до комнатной температуры. Смесь экстрагировали Г)СМ (3х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии ^Ю2, 220 г, ЕЮАс/гептан] с получением (К)-бензил 2-(^)-2-оксооксазолидин-4-ил)пропаноата (7,47 г) в виде бесцветного масла. МС т/ζ 250,1 (М+Н)+; К1 0,65 мин. 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.д. 7,85 (с, 1Н), 7,44-7,28 (м, 5Н), 5,10 (с, 2Н), 4,36 (т, 1=1,0 Гц, 1Н), 4,11 (дд, 1=5,4, 8,9 Гц, 1Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 2,69 (квин, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,08 (д, 1=7,1 Гц, 3н).
Стадия 4. Получение (К)-2-(^)-2-оксооксазолидин-4-ил)пропионовой кислоты
К раствору (К)-бензил 2-(^)-2-оксооксазолидин-4-ил)пропаноата (1,99 г, 7,98 ммоль) в ТГФ (18,7 мл) добавляли Рй/С (10 мас.%, Эедизза; 0,425 г). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтровали через слой целита и несколько раз промывали ТГФ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая (К)-2-(^)-2-оксооксазолидин4-ил)пропионовую кислоту (1,17 г) в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали напрямую без дополнительной очистки. МС т/ζ 160,0 (М+Н)+; К1 - 0,26 мин. 2Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ м.д. 4,53-4,47 (м, 1Н), 4,26 (дд, 1=5,7, 9,1 Гц, 1Н), 4,13 (тд, 1=6,0, 8,8 Гц, 1Н), 2,69-2,61 (м, 1Н), 1,18 (д, 1=7,2 Гц, 3Н).
Стадия 5. Получение (К)-М-метокси-М-метил-2-(^)-2-оксооксазолидин-4-ил)пропанамида
К смеси (К)-2-(^)-2-оксооксазолидин-4-ил)пропионовой кислоты (1,1 г, 6,91 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при температуре 0°С добавляли 1-хлор-М,^2-триметилпроп-1-ен-1-амин (1,385 г, 10,37 ммоль). Отставляли ледяную баню, и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли смесь ^О-диметилгидроксиламина (1,011 г, 10,37 ммоль) и пиридина (1,677 мл, 20,74 ммоль) в Г)СМ (20 мл), и перемешивание продолжали в течение ~1 ч. Смесь разбавляли водой (~2 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (~2 мл) и перемешивали в течение ~15 мин. Смесь разбавляли дихлорметаном (~30 мл). Отделенный водный слой экстрагировали ЭСМ (1х), органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой (К)-М-метокси-М-метил-2-(^)-2-оксооксазолидин-4-ил)пропанамид (2, 73 г) в виде масла оранжевого цвета, которое использовали напрямую без дополнительной очистки. МС т/ζ 203,1 (М+Н)+; К1 - 0,36 мин.
Стадия 6. Получение (К)-2-(^)-3-бензил-2-оксооксазолидин-4-ил)-М-метокси-М-метилпропанамида
К смеси сырого (К)-М-метокси-М-метил-2-(^)-2-оксооксазолидин-4-ил)пропанамида (1,3 г, 6,43 ммоль) и (бромметил) бензола (1,30 мл, 11,4 ммоль) в ТГФ (25 мл) при температуре 0°С медленно добавляли гидрид натрия (60 мас.%; 0,643 г) [внимание: выделение газа!]. Отставляли ледяную баню, и смесь перемешивали в течение ~2 ч. Смесь осторожно разбавляли водой и этилацетатом. Реакционную смесь повторно подвергали такой же обработке, и смеси объединяли. Водный слой отделяли и экстрагировали
- 45 028033 этилацетатом (1х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии [8ίΟ2, 80 г, ЕЮЛс/гептан = от 5/95 до 75/25] с получением (К)-2-((8)-3-бензил-2-оксооксазолидин-4-ил)-Кметокси-К-метилпропанамида (1,83 г) в виде масла слегка желтого цвета, которое также содержало Νметокси-К-метилизобутирамид. МС т/ζ 2 93,7 (М+Н)+; К1 - 0,64 мин.
Стадия 7. Получение (К)-2-((8)-3-бензил-2-оксооксазолидин-4-ил)пропаналя
К раствору (К)-2-((8)-3-бензил-2-оксооксазолидин-4-ил)-N-метокси-N-метилпропанамида со стадии 6 (1,5 г, 5,13 ммоль) в ТГФ (30 мл) при температуре -78°С добавляли по каплям ΌΙΒΆΤ-Н (1 М раствор в гексане; 11,29 мл). Смесь перемешивали в течение 90 мин при температуре -78°С, медленно разбавляли раствором сегнетовой соли (1 М раствор в воде; ~20 мл) и энергично перемешивали в течение ~15 мин. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (3х). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, фильтровали через смесь из целита/силикагеля. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой (К)-2-((8)-3-бензил-2-оксооксазолидин-4-ил)пропаналь (1,26 г) в виде бесцветного масла, которое использовали напрямую без дополнительной очистки. МС т/ζ 234,2 (М+Н)+; К1 - 0,60 мин.
Стадия 8. Получение (8)-3-бензил-4-((К)-1,1-дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-она
К раствору (К)-2-((8)-3-бензил-2-оксооксазолидин-4-ил)пропаналя (1,26 г, 5,40 ммоль) в ОСМ (13 мл) при температуре 0°С медленно добавляли ΌΆ8Τ (2,85 мл, 21,6 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь осторожно разбавляли ледяной водой. Отделенный водный слой экстрагировали ОСМ (3х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии [8ίΟ2; 80 г, этилацетат/гептан], получая (8)-3-бензил-4-((К)-1,1дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он (627 мг) в виде масла слегка желтоватого цвета. МС т/ζ 255,7/257,3 (М+Н)+; К1 - 0,80 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, (ΊΤΟΙ)) δ м.д. 7,31-7,43 (м, 5Н), 5,86 (дт, 1=1,0 Гц, 1Н), 4,70 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 4,32 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 4,23 (д, 1=15,7 Гц, 1Н), 4,06 (тд, 1=7,4, 2,7 Гц, 1Н), 2,402,59 (м, 1Н), 0,98 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия 9. Получение (8)-4-((К)-1,1-дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-она
О 'А Т Т о- >
В жидкий аммиак при температуре -50°С в атмосфере аргона медленно добавляли раствор (8)-3бензил-4-((К)-1,1-дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-она (627 мг) (200 мг, 0,784 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл). Тремя частями добавляли литий (чешуйки; 54,4 мг, 7,84 ммоль). Реакционная смесь становилась зеленой, затем темно-зеленовато-голубого цвета в течение ~10 мин. Смесь перемешивали в течение еще 15 мин и затем медленно гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (3 мл). Смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл) и водой (10 мл). Отделенный водный слой экстрагировали эфиром (2x25 мл) и ОСМ (3x20 мл). Слои ОСМ и эфира разделяли, концентрировали при пониженном давлении. Остатки растворяли в ОСМ и объединяли. Органический слой сушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой (8)-4-((К)-1,1-дифторпропан-2ил)оксазолидин-2-он (114 мг) в виде бесцветного твердого вещества, которое использовали напрямую без дополнительной очистки. МС т/ζ 166,1 (М+Н)+; К1 - 0,37 мин.
Промежуточное соединение 36. (8)-4-((К)-1,1-Дифторпропан-2-ил)-3-(2-фторпиримидин-4ил)оксазолидин-2-он
- 46 028033
К раствору (8)-4-((К)-1,1-дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-она (223 мг, 1,35 ммоль) и 2, 4дифторпиримидина (157 мг, 1,35 ммоль) в ДМФ (4,09 мл) при температуре <0°С (хлорид натрия/лед) тремя частями добавляли гидрид натрия (60 мас.%; 70,2 мг). После добавления первой части гидрида натрия смесь перемешивали в течение ~5 мин. Оставшиеся две части гидрида натрия добавляли в течение ~5 мин, и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), перемешивали в течение 5 мин и затем медленно разбавляли насыщенным солевым раствором/водой (1/1; 10 мл). Смесь оставляли нагреваться до 5°С и выливали в смесь насыщенного солевого раствора/воды (1/1; 20 мл) и этилацетата (20 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии [8Ю2, 12 г, ЕЮАс/гептан] с получением (8)-4-((К)-1,1-дифторпропан-2ил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (207 мг) в виде твердого вещества белого цвета. МС т/ζ 262,1 (М+Н)+; Κΐ - 0,72 мин. 2Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ м.д. 8,55 (дд, 1=2,3, 5,8 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 1=3,8, 5,8 Гц, 1Н), 6,02 (кв, 1=1,0 Гц, 1Н), 5,17 (тд, 1=3,1, 8,3 Гц, 1Н), 4,62-4,52 (м, 2Н), 3,11-2,88 (м, 1Н), 1,05 (дд, 1=0,7, 7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 37. (8)-3-(2-Хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1,1-дифторпропан-2ил)оксазолидин-2-он
К раствору (8)-4-((К)-1,1-дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-она (114 мг, 069 ммоль) и 2, 4-дихлор5-фторпиримидина (115 мг, 0,690 ммоль) в ДМФ (2,26 мл) добавляли гидрид натрия (60 мас.%; 35,9 мг) тремя частями при температуре <0°С (баня хлорид натрия/лед). После добавления первой части гидрида натрия смесь перемешивали в течение ~5 мин. Оставшиеся две части гидрида натрия добавляли в течение ~5 мин, и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), перемешивали в течение 5 мин и затем медленно разбавляли насыщенным солевым раствором/водой (1/1; 10 мл). Смесь оставляли нагреваться до 5°С и выливали в смесь насыщенного солевого раствора/воды (1/1; 10 мл) и этилацетата (10 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии [8Ю2, 12 г, ЕЮАс/гептан] с получением (8)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин4-ил)-4-((К)-1,1-дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-она (134 мг) в виде твердого вещества белого цвета. МС т/ζ 296,1 (М+Н)+; Κΐ - 0,75 мин. Ή ЯМР (400 МГц, С1):()[)) δ м.д. 8,69 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,99 (кв, 1=1,0 Гц, 1Н), 5,17 (ддд, 1=3,5, 7,4, 8,6 Гц, 1Н), 4,69-4,50 (м, 2Н), 2,88-2,70 (м, 1Н), 1,04 (д, 1=7,1 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 38. 2-(1-Азидоэтил)-5-(4-хлорфенил)-4-метилоксазол
Азид натрия (635 мг, 9,760 ммоль) и каталитическое количество 1,4,7,10,13,16гексаоксациклооктадекана добавляли к раствору 2-(1-хлорэтил)-5-(4-хлорфенил)-4-метилоксазола (250 мг, 0,976 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и кипятили при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на колонке (силикагель, 40 г), элюируя смесью 0-5% ЕЮАсЮСМ, давала указанное в заголовке соединение (254 мг, прозрачное масло). МСВР (С) ΐΚ = 1,52 мин; МС т/ζ 262,0621.
Промежуточное соединение 39. 1-(5-(4-Хлорфенил)-4-метилоксазол-2-ил)этанамин
Дифенилфосфин 8ШаВопй® (1500 мг, 1,19 ммоль/г) добавляли к раствору 2-(1-азидоэтил)-5-(4хлорфенил)-4-метилоксазола (366 мг, 1,393 ммоль) в безводном метаноле (15 мл) и встряхивали в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на колонке (силикагель, 40 г), элюируя смесью 2-10% МеОНЮСМ, давала 160 мг (твердое вещество белого цвета). МСВР (В) ΐΚ = 1,73 мин; МС т/ζ 236,0716.
- 47 028033
Промежуточное соединение диоксоизоиндолин-2-ил)пропанамид
40. (28)-^(2-(4-Хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-(1,3-
К раствору 2-амино-1-(4-хлорфенил)этанола (1000 мг, 5,83 ммоль) и (8)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2ил)пропионовой кислоты (1280 мг, 5,83 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли Ν,Ν'метандиилидендициклогексанамин (1,1 экв., 1322 мг, 6,41 ммоль) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Концентрировали в вакууме, разбавляли ЕЮАс, фильтр промывали ЕЮАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, концентрировали в вакууме. Использовали сырым напрямую на следующей стадии. Получали 2 г твердого вещества белого цвета. МСВР (В) Ж = 1,04 мин; МС т/ζ 373,1.
Промежуточное соединение 41. (8)-Щ2-(4-Хлорфенил)-2-оксоэтил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2ил)пропанамид
1,1,1-Триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он (3,091 г, 7,29 ммоль) добавляли к раствору (28)-Щ2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропанамид (2,173 г, 5,83 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали насыщ. раствором бикарбоната натрия и 10%-ным раствором №282О3, сушили, концентрировали в вакууме. 2,162 г (использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки. МСВР (В) Ж = 1,24 мин; МС т/ζ 371,2.
Промежуточное соединение 42. (8)-2-(1-(5-(4-Хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)изоиндолин-1,3-дион
Фосфорил трихлорид (1,7 мл, 10,8 ммоль) добавляли к раствору (8)-Щ2-(4-хлорфенил)-2оксоэтил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропанамида (2,162 г, 5,83 ммоль) в толуоле и нагревали при температуре 110°С в течение 15 ч. Разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на колонке (силикагель, 80 г), элюируя смесью 0-50% ЕЮАс/ИСМ, давала чистый продукт 430 мг (желтая пена). МСВР (В) Ж = 1,42 мин; МС т/ζ 353,1.
Промежуточное соединение 43. (8)-2-(1-(3-(3-Хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)изоиндолин1,3-дион
К перемешиваемому раствору (2)-3-хлор-№-гидроксибензимидамида (500 мг, 2,93 ммоль) и (8)-2(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропионовой кислоты (642 мг, 2,93 ммоль) добавляли Ν,Ν'метандиилидендициклогексанамин (1,1 экв., 665 мг, 3,22 ммоль) и оставляли кипятиться с обратным холодильником при температуре 100°С в течение 12 ч. Концентрировали в вакууме, разбавляли ЕЮАс, промывали осадок на фильтре ЕЮАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на колонке (силикагель, 40 г), элюируя смесью 0-10% ЕЮАс/ИСМ, давала 300 мг. МСВР т/ζ 353,0567.
Промежуточное соединение 44. (8)-1-(5-(4-Хлорфенил)оксазол-2-ил)этанамин . Г17Н2
К раствору (8)-2-(1-(5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (430 мг, 1,219 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли гидразин (0,55 мл, 6,09 ммоль) и нагревали при температуре 80°С в течение 13 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на колонке (силикагель, 40 г), элюируя смесью 2-10% МеОН/ИСМ, давала желаемый продукт (200 мг, масло желтого цвета). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,67-7,51 (м, 9Н), 7,47-7,35 (м, 8Н), 7,31-7,21 (м, 1Н), 4,25 (кв, 1=6,8 Гц, 4Н), 1,97-1,66 (м, 15Н), 1,63-1,48 (м, 2Н). МСВР (В) Ж = 1,49 мин; МС т/ζ 222,0560.
- 48 028033
Промежуточное соединение 45. (7)-3-Хлор-№-гидрокси-4-(трифторметокси)бензимидамид
К раствору 3-хлор-4-(трифторметокси)бензонитрила (1,0 г, 4,51 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (1,5 экв., 0,47 г, 6,77 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли №этил-№изопропилпропан-2-амин (1,6 экв., 1,26 мл, 7,22 ммоль) и кипятили с обратным холодильником при температуре 80°С в течение 12 ч в атмосфере Ν2. Давали охладиться до комнатной температуры. Разбавляли ЕЮЛс (25 мл), промывали водой (25 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили, концентрировали в вакууме, получали (7)-3-хлор-№-гидрокси-4-(трифторметокси)бензимидамид (0,71 г, 62,1%, твердое вещество белого цвета). Использовали сырым на следующей стадии. МСВР (В) т/ζ 254,0070.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 2а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 45.
Таблица 2а
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 46 соединение 47 соединение 48
„он N „он N ^он ГП
1| II (ζ)||
[Α^ΝΗ2
С1-М ха
А
/Л
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 49 соединение 50 соединение 51
1\К°Н Л он щ°н А
Ν^ΝΗ2
АЛн2 Т |ΑΧνΗ2
А М
еХ т %
Е-Н Е
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 52 соединение 53 соединение 54
Ν-°Η он I щон
ν^νη2
/V Е си οΑ^γ( Е
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 55 соединение 56 соединение 57
„он „он „он
N N N ||
цА/А/Н, I | Ε |^ΧνΗ2 Α^Χνη2
СА ЛА
%Е Е^Е “Π -η о-
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 58 соединение 59 соединение 60
- 49 028033
дэн (/ΝΗί V Р ДЭН 4' /ОН N т || /Л/ЛН; рд4? Р
Промежуточное соединение 61 Промежуточное соединение 62 Промежуточное соединение 63
дэн N (4γ^ΝΗ2 ои \ <λ^^^Νη2 Щ°н и
Промежуточное соединение 64
но η2ν-Τ О С1
Таблица 2Ъ
Промежуточное соединение: Аналитические данные
Название
46: (Ζ)-4-бром-Ы'-гидрокси-3- МСВР(В) ВН = 1,24 мин; МС
метоксибензимидамид т/ζ 243,9847.
47: (Ζ)-4-хлор-Ы'-гидрокси-3- МСВР(В) ВН = 1,35 мин; МС
ме тилбензимидамид т/ζ 184,0403
48: (Ζ)-Ν'-гидрокси-1,2-диметил- МСВР(В) ВН = 1,13 мин; МС
1Н-индол-4-карбоксимидамид т/ζ 203,1059
49: (Ζ)-Ν'-гидрокси-2- МСВР(В) ВН = 1,20 мин; МС
(трифторметокси)бензимидамид т/ζ 220,0460
- 50 028033
50: (Ζ)-2,2-дифтор-Ы'- МСВР(В) 6Н = 1,33 мин; МС
гидроксибензо[ά][1,3]диоксол-5- карбоксимидамид т/ζ 216,0347
51: (Ζ)-Ν'-гидрокси-3-(2,2,2- трифторэтокси)бензимидамид МСВР(В) 6Н = 1,46 мин; МС т/ζ 234,061
52: (Ζ)-4-хлор-Ы'-гидрокси-3- (трифторметокси) бензимидамид МСВР(В) 6Н = 1,44 мин; МС т/ζ 254,0070
53: (Ζ)-Ν'-гидроксиизохинолин-8- Анал. ОФ-ЖХВД 6Н = 0,93
карбоксимидамид мин (Градиент: от 1 до 30% В за 3,2 мин до 98% за 1,95 мин.- поток 1 мл/ мин. Элюент А: вода + 3,75 мМ ΝΗ4Αο + 0,001% муравьиная кислота. Элюент В: АСЫ. Колонка: Асдиббу СЗН 1,7 мкм 2,1x50 мм - 50°С. ) МС т/ζ 187, 0746
54: (Ζ)-4-хлор-Ы'-гидрокси-2- (трифторметил) бензимидамид МСВР(В) 6Н = 1,35 мин; МС т/ζ 238,0121
55: (Ζ)-Ν'-гидрокси-3- (трифторметил)бензимидамид МСВР(В) 6Н = 1,36 мин; МС т/ζ 204,0510
56: (Ζ)-Ν'-гидрокси-4- (трифторметокси)бензимидамид МСВР(В) 6Н = 1,69 мин; МС т/ζ 220,0460
57: (Ζ)-4-φτορ-Ν'-гидрокси-3- (трифторметокси) бензимидамид МСВР(В) 6Н = 1,55 мин; МС т/ζ 238,0365
58: (Ζ)-3-(дифторметокси)-Ν'- гидроксибензимидамид МСВР(В) 6Н = 1,05 мин; МС т/ζ 202,0554
59: (Ζ)-4-хлор-Ы'-гидрокси-3- метоксибензимидамид МСВР(В) 6Н = 1,14 мин; МС т/ζ 200,0352
60: (Ζ)-4-хлор-Ы'-гидрокси-3- (трифторметил) бензимидамид МСВР(В) 6Н = 1,19 мин; МС т/ζ 239,3000 (М+Н)
61: (Ζ)-3-(трет-бутил)-Ν'- гидроксибензимидамид МСВР(В) 6Н = 1,51 мин; МС т/ζ 193,1342 (М+Н)
62: (Ζ)-Ν'-гидрокси-1-метил-1Н- индол-6-карбоксимидамид МСВР(В) 6Н = 1,03 мин; МС т/ζ 190,0883 (М+Н)
63: (Ζ)-Ν'-гидрокси-2,3-дигидро- МСВР(В) 6Н = 1,30 мин; МС
1Н-индене-5-карбоксимидамид т/ζ 176,0950
64: 4-хлор-Ы'- МС т/ζ 171,0 (М+Н)+; Кб -
гидроксибензимидамид 0,35 мин
Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 2а.
-(3 -(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5 ил)этилкарбамат
- 51 028033
Раствор 4-хлор-№-гидроксибензимидамида (1,24 г, 7,27 ммоль), (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты (1,38 г, 7,27 ммоль, 1,0 экв.) и БСС (1,65 г, 8,00 ммоль, 1,1 экв.) в 1,4диоксане (73 мл) нагревали при температуре 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан, от 0 до 35%) давала (8)-трет-бутил 1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этилкарбамат (1,13 г, твердое вещество белого цвета) с 48%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,03 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,18 (м, 1Н), 1,64 (д, 1=6, 8 Гц, 3Η), 1,47 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 66. (8)-трет-Бутил (1-(3-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил)этил)карбамат
К перемешиваемому раствору (2)-3-хлор-№-гидрокси-4-(трифторметокси)бензимидамида (500 мг, 1,964 ммоль) и (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропионовой кислоты (372 мг, 1,964 ммоль) добавляли Ν,Ν'-метандиилидендициклогексанамин (1,1 экв., 446 мг, 2,160 ммоль) и оставляли кипятиться при температуре 100°С в течение 12 ч. Концентрировали в вакууме, разбавляли ЕЮАс, промывали осадок на фильтре ЕЮАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, концентрировали в вакууме. Флешхроматография на колонке (силикагель, 80 г), элюируя смесью 0-5% ЕЮАс/БСМ, давала 230 мг. МСВР т/ζ 407,0860.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 3а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 66.
Таблица 3 а
Промежуточное соединение 67 Промежуточное соединение 68 Промежуточное соединение 69
V °А о 1
Промежуточное соединение 70 Промежуточное соединение 71 Промежуточное соединение 72
СНа н ТА V V Ν-о > Я νΑ-ν^ο Г г р А
Промежуточное соединение 73 Промежуточное соединение 74 Промежуточное соединение 75
< Ρ Ν-ο > Ч.Р УУ Л V ρΆΑν Р V
Промежуточное соединение 76 Промежуточное соединение 77 Промежуточное соединение 78
г/УЕ» н ρφΑΑν р V V <ГУЧ° н гА-^у г V
Промежуточное соединение 79 Промежуточное соединение 80 Промежуточное соединение 81
- 52 028033
хЧКа н V Ш Ν-Τ > Ρ “Ша н _И V
Промежуточное соединение 82 Промежуточное соединение 83 Промежуточное соединение 84
С'Щ<Д н РР V γΠκ/Ν'? Ηγν У Ша н Ν ΙΥ° X
Промежуточное соединение 85
Ν-ο ν
Таблица 3Ь
Промежуточное соединение: Название Аналитические
данные
67: (3)-трет-бутил (1-(3-(4-бром-З- МСВР(С) ГН =
метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5- 1,20 мин; МС т/ζ
ил)этил)карбамат 397,0637
68: (3)-трет-бутил (1-(3-(4-хлор-З- МСВР(С) ГН =
метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5- 1,42 мин; МС т/ζ
ил)этил)карбамат 337,1193
69: (3)-трет-бутил (1-(3-(1,2-диметил-1Н- МСВР(С) ГН =
индол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5- 1,12 мин; МС т/ζ
ил)этил)карбамат 356,1848
70: (3)-трет-бутил (1-(3-(2- МСВР(С) ГН =
- 53 028033
(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)карбамат 1,12 мин; МС т/ζ 373,1249
71: (3)-трет-бутил(1-(3-(2,2- дифторбензо[ά][1,3]диоксол-5-ил)-1,2,4- оксадиазол-5-ил)этил)карбамат МСВР(С) 6Н = 1,41 мин; МС т/ζ 369,1136
72: (3)-трет-бутил(1-(3-(3-(2,2,2- трифторэтокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)карбамат МСВР(С) 6Н = 1,33 мин; МС т/ζ 387,1406
73: (3)-трет-бутил (1-(3-(изохинолин-8-ил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)карбамат МСВР(С) 6Н = 0,71 мин; МС т/ζ 340,1535
74: (3)-трет-бутил(1-(3-(4-хлор-2- (трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)карбамат МСВР(С) 6Н = 1,35 мин; МС т/ζ 392,1055
75: (3)-трет-бутил (1-(3-(3- (трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)карбамат МСВР(С) 6Н = 1,41 мин; МС т/ζ 357,1300
7 6: (3)-трет-бутил(1-(3-(4-фтор-З- (трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)карбамат МСВР(С) 6Н = 1,42 мин; МС т/ζ 392,1302
77: (3)-трет-бутил (1-(3-(4- (трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)карбамат МСВР(С) 6Н = 1,59 мин; МС т/ζ 357,1300
78: (3)-трет-бутил (1-(3-(3- (трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)карбамат МСВР(С) 6Н = 1,38 мин; МС т/ζ 374,1378 (М+Н)
79: (3)-трет-бутил (1-(3-(4- (трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)карбамат МСВР(С) 6Н = 1,69 мин; МС т/ζ 373,1249
80: (3)-трет-бутил (1-(3-(3- (сИфторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)карбамат МСВР(С) 6Н = 1,12 мин; МС т/ζ 355,1344
81: (3)-трет-бутил (1-(3-(4-хлор-З- метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)карбамат МСВР(С) 6Н = 1,14 мин; МС т/ζ 353,1142
82: (3)-трет-бутил(1-(3-(4-хлор-3- МСВР(С) 6Н =
(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5- 1,52 мин; МС т/ζ
ил)этил)карбамат 391,0911
83: (3)-трет-бутил (1-(3-(1-метил-1Н-индол- МСВР(С) 6Р =
6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)карбамат 1,03 мин; МС т/ζ
342,1692
84: (3)-трет-бутил (1-( 3-(3-(трет- МСВР(С) 6Н =
бутил) фенил)-1,2,4-оксадиазол-5- 1,62 мин; МС т/ζ
ил)этил)карбамат 345,2052
85: (3)-трет-бутил (1-(3-(2,3-дигидро-1Н- МСВР(С) 6Н =
1пбеп-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5- 1,50 мин; МС т/ζ
ил)этил)карбамат 329,1740
Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 3 а.
- 54 028033
Промежуточное соединение 86. (8)-трет-Бутил (1-(5-бромпиридин-2-ил)этил)карбамат
К раствору (8)-1-(5-бромпиридин-2-ил)этанамина (300 мг, 1,49 ммоль) в ЭСМ (7,5 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (358 мг, 1,64 ммоль) и триэтиламин (0,31 мл, 2,24 ммоль). Раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 80%) давала твердое вещество белого цвета (308 мг, 68,5%-ный выход). 2Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ 8,59 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,57-5,42 (м, 1Н), 4,86-4,73 (м, 1Н), 1,43 (т, 1=3,4 Гц, 12Н); МС т/ζ 303,4 (М+Н).
Промежуточные соединения в табл. 4а были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 86.
Таблица 4а
Промежуточное соединение 87 Промежуточное соединение 88 Промежуточное соединение 89
ηνΑΑ ηνΉ< /1% Л. ίι +г вг у ,х+
Промежуточное соединение 90 Промежуточное соединение 91
.Ν ± Вг-^+^Р ηνΑΛ .%'
Таблица 4Ь
Промежуточное соединение: Название Аналитические данные
87: (3)-трет-бутил (1-(6- 2Н ЯМР (4 00 МГц, СОС13) δ
бромпиридин-3-ил)этил)карбамат 8,33 (д, И=2,6 Гц, 1Н), 7,49 (дд, И=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,44 (д, И=8,3 Гц, 1Н) , 4, 88-4, 69 (м, 2Н) , 1,45 (д, И=7,1 Гц, ЗН), 1,41 (с, 9Н); МС т/ζ 303,4 (М+Н) .
88: (3)-трет-бутил (1-(5-бром-4- ЖХМС НН = 1,31 мин; МС т/ζ
метилпиридин-2-ил)этил)карбамат 317,0 (М+Н)
89: (3)-трет-бутил (1-(5-бром-6- ЖХМС НН = 1,35 мин; МС т/ζ
метилпиридин-2-ил)этил)карбамат 317,1 (М+Н)
90: (3)-трет-бутил (1-(5-бром-З- ЖХМС НН = 1,31 мин; МС т/ζ
фторпиридин-2-ил)этил)карбамат 319,0 (М+Н)
91: (3)-трет-бутил (1-(5-бром-З- ЖХМС НН = 1,37 мин; МС т/ζ
метилпиридин-2-ил)этил)карбамат 317,0 (М+Н)
Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 4а.
- 55 028033
Промежуточное соединение 92. (З)-трет-Бутил (1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиридин-2ил)этил)карбамат
В 5-мл сосуде для микроволнового нагревания в раствор (З)-трет-бутил (1-(5-бромпиридин-2ил)этил)карбамата (60 мг, 0,2 ммоль), (4-фтор-3-метилфенил)бороновой кислоты (37 мг, 0,24 ммоль), бикарбоната натрия (0,2 мл, 0,4 ммоль, 2 М водный раствор) в диоксане (2 мл) барботировали Ν2 в течение 3 мин, затем добавляли С12Рб(бррГ)СН2С12 (16 мг, 0,02 ммоль). Герметически закрытую пробирку нагревали до температуры 100°С в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (10 мл) и промывали водой (10 мл). После разделения водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические продукты сушили над Ν2504, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс в гептане от 12 до 100%), что давало твердое вещество белого цвета (66 мг, 80%-ный выход). ЖХМС 1К = 1,43 мин; МС т/ζ 331,1 (М+Н).
Промежуточные соединения, представленные в табл. 5а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 92.
Таблица 5 а
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 93 соединение 94 соединение 95
ЛА ЛА ЛА
рЧМ ρΥΥ ρΥΥ
I ε γΑ Υ
еЧе
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 96 соединение 97 соединение 98
ЛА νΥ ΛΑ СЕз-^АЛ ЛА Υ
еЧе
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 99 соединение 100 соединение 101
ЛА ЗС ΛΑ сЛ-Ч» Ла
Υττ
Υν νΥ ι Ν.Λ
еЧе еЧе еЧе
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 102 соединение 103 соединение 104
- 56 028033
ρ-υ
рИфр ρφρ
Ρ Ρ
Промежуточное соединение 105
,Α
Ρ^ψ
Таблица 5Ь
Промежуточное соединение: Название Анали тические данные
93: (3)-трет-бутил (1-(5-(3- ЖХМС 6Н = 1,69 мин; МС т/ ζ
(трифторметил)фенил)пиридин-2- ил)этил)карбамат 365, 5 (М-Н).
94: (3)-трет-бутил (1—(6—(4—фтор— ЖХМС 6Н = 1,62 мин; МС т/ ζ
3-метилфенил)пиридин-3- ил)этил)карбамат 329, 5 (М-Н).
95: (3)-трет-бутил (1-(6-(3- ЖХМС 6Н = 1,68 мин; МС т/ζ
(трифторметил)фенил)пиридин-3- ил)этил)карбамат 365, 4 (М-Н).
96: (3)-трет-бутил (1-(2 '- 2Н ЯМР (4 00 МГц, СОС1 з) δ
(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]- 8,83 (т, 1=3,9 Гц, 2Н) ,
6-ил)этил)карбамат 7,92 (дд, 1=8,3, 2,5 Гц,
1Н) , 7,87 (д, 1=1,7 Гц,
1Н) , 7,73-7,66 (м, 1Н),
- 57 028033
7,42 (д, 3=8,1 Гц, 1Н),
5, 59 (д, Я=7, 6 Гц, 1Н),
4,93 (Р, Я=6, 9 Гц, 1Н),
1,50 (д, 3=7,0 Гц, ЗН) ,
1,45 (с, 9Н); МС та/ ζ 3 68,2
(М+Н) .
97 : 3)-трет-бутил (1- (б'- 2Н ЯМР (4 00 МГц СОС13) δ
(трифторметил)-[2,3 -бипиридин]- 9, 27 (д, Я=2,1 Гц, 1Н),
5-ил) этил)карбамат 8,71 (с, 1Н) , 8,49 (дд,
Я=8, 3, 2,1 ГЦ, 1Н) , 7,80-
7,75 (м, ЗН) , 4 ,90 (ушир.
с, 1Н), 1, 52 (д, Я= 6, 3 Гц,
ЗН) , 1,43 (с, 9Н) ; МС та/ ζ
368, 2 (М+Н) .
98 : 3)-трет-бутил (1- (б'- 2Н ЯМР (4 00 МГц СОС13) δ
(трифторметил)-[3,3 -бипиридин]- 8,93 (д, 3=2,1 Гц, 1Н),
б-ил) этил)карбамат 8,79 (д, 3=2,3 Гц, 1Н),
8,04 (дд, Я=8,2 , 2,3 Гц,
1Н) , 7,88 (дд, 3=8,1, 2,4
ГЦ, 1Н) , 7,80 (Д, 3=8,2
ГЦ, 1Н) , 7,42 (д, σ=8,ι
ГЦ, 1Н) , 5, 60 (Д, 3=7,8
ГЦ, 1Н) , 4,93 (ρ, σ=6,9
ГЦ, 1Н) , 1,50 (д, σ=6,8
ГЦ, ЗН) , 1 ,44 (с, 9Н); МС
та/ ζ 368,2 (М+Н) .
99: 3)-трет-бутил (1-(б- 2Н ЯМР (4 00 МГц СОС13) δ
(трифторметил)-[2,3 -бипиридин]- 9, 15 (д, 3=2,3 Гц, 1Н),
б'-ил)этил)карбамат 8,36 (дд, 3=1, 8 , 2,4 Гц,
1Н) , 8,01 -7,89 (м, 2Н),
7, 66 (дд, 3=1,5 , 1,1 Гц,
1Н) , 7,38 (д, σ=8,ο гц,
1Н) , 5, 69 (д, σ=7,9 Гц,
1Н) , 4,92 (Р, σ=6,9 гц,
1Н) , 1,49 (д, σ=6,8 гц,
- 58 028033
ЗН), 1,45 368,2 (М+Н) (с, 9Н) ; МС па/ζ
100: (5)-трет-бутил 1-(4-метил- Ή ЯМР (4 00 МГц , СРС13) δ
2'-(трифторметил)-[3, 4 '- 8,83 (д, 5=4,9 Гц, 1Н),
бипиридин]-б-ил)этил) карбамат 8,36 (с, 1Н) , 1,66 (с,
1Н) , 7,51- -7,42 (м, 1Н) ,
7,21 (с, 1Н) , 5,60 (д,
5=7,7 Гц, 1Н) , 4,87 (р,
3=6,9 Гц, 1Н) , 2,30 (с,
ЗН), 1,48 (д, 5=6,9 Гц,
ЗН) , 1,45 (с, 9Н) ; МС т/ζ
326, 4 (М+ Н-56) .
101: (5)-трет-бутил 1-(2-метил- Ή ЯМР (4 00 МГц , СРС13) δ
2'-(трифторметил)—[3, 4 '- 8,81 (д, 5=5, 0 Гц, 1Н),
бипиридин]-б-ил)этил карбамат 7,66 (с, 1Н) , 7,50 (д,
5=7,9 Гц, 1Н) , 7,47 (дд,
5=4,9, 1,6 ГЦ, 1Н), 7,20
(д, 5=7,8 ГЦ, 1Н) , 5,75
(д, 5=7,5 ГЦ, 1Н) , 4,86
(р, 5=6,9 ГЦ, 1Н), 2,51
(с, ЗН), 1,48 (д, 5=6,9
Гц, ЗН) , 1 ,46 (с, 9Н) ; МС
т/ζ 326,4 М+ Н- 56) .
102: (5)-трет-бутил 1-(5-фтор- Ή ЯМР (4 00 МГц , СРС13) δ
2'-(трифторметил)—[3, 4 '- 8,85 (д, 5=5, 1 Гц, 1Н),
бипиридин]-б-ил)этил карбамат 8,66 (с, 1Н) , 7,87-7,84
(м, 1Н), 7,70 -7,67 (м,
1Н) , 7,65 (дд, 5=9,8, 1,9
Гц, 1Н), 5,76 (Д, 5=7,7
Гц, 1Н), 5,31 -5,23 (м,
1Н), 1,47 (д, 5=6,8 Гц,
ЗН), 1,45 (с, 9Н) ; МС па/ζ
386, 1 (М+Н) •
103: (3)-трет-бутил (1-(5-метил- Ή ЯМР (400 МГц , СОС13) δ
2'-(трифторметил)-[3 4 '- 8,81 (д, 5=5, 1 Гц, 1Н),
- 59 028033
бипиридин]-6-ил)этил)карбамат 8, 68 (д, Я=2,2 ГЦ, 1Н) ,
7,88 -7,85 (м, 1Н) , 7,71
(д, Я=1,7 ГЦ, 1Н) , 7, 68
(дд, Я=5, 0 , 1,7 ГЦ, 1Н) ,
5, 99 (д, Я=8,2 Гц, 1Н) ,
5,13 (Р, Я=6, 7 ГЦ, 1Н) ,
2,48 (с, ЗН) , 1,45 (с,
9Н) , 1,42 (д, Я=6, 6 ГЦ,
ЗН) ; МС т/ζ 382, 2 (М+Н) .
104: 1-(5-(3- Ч ЯМР (400 МГц , СОС1 з) δ
(трифторметил)фенил)пиразин-2- 9, 30 (д, Я=1,5 ГЦ, 1Н) ,
ил)этанон 9,11 (д, Я=1,5 ГЦ, 1Н),
8,39 (с, 1Н) , 8,29 (д,
Я=8, 0 Гц, 1Н) , 7,78 (с,
1Н) , 7, 69 (τ, Я=7,8 гц,
1Н) , 2,76 (с, ЗН) .) ; МС
т/ζ 266, 9 (М+Н).
105: 1—(5—(4—фтор—3— Ч ЯМР (4 00 МГц , СОС1 з) δ
метилфенил)пиразин-2-ил)этанон 9, 24 (д, Я=1,5 ГЦ, 1Н) ,
9, 01 (д, Я=1,5 Гц, 1Н),
7,97 (дд, Я=7,3 , 1,9 гц,
1Н) , 7,89 (ддд, Я= 7, 6,
4,8, 2,3 Гц, 1Н) , 7,17 (τ,
Я=8, 9 Гц, 1Н) , 2,74 (с,
ЗН) , 2,39 (д, Я=2,0 гц,
ЗН) ; МС т/; 230, 9 (М+Н) .
Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 5 а.
Следующие промежуточные соединения были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 92.
Промежуточное соединение 106. (К)-4-((К)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3 -(2-(((δ)-1 -(2'-(трет-бутил)- [3,4'бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС ГК = 1,67 мин; МС т/ζ 519,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 107. (К)-4-((К)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((^)-1 -(2'-( 1,1,1 -трифтор-2метилпропан-2-ил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,83 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 5,34 (п, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,814,72 (м, 1Н), 4,64 (дд, 1=9,3, 2,9 Гц, 1Н), 4,45 (п, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,36 (т, 1=9, 0 Гц, 1Н), 1,69 (с, 6Н), 1,63 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,26 (с, 9Н), 1,04 (д, 1=6,4 Гц, 3Н); МС т/ζ 573,3 (М+Н).
- 60 028033
Промежуточное соединение 108. (8)-4-(1-(трет-Бутоксикарбониламино)этил)-2-фторбензойная кислота
К раствору (8)-4-(1-аминоэтил)-2-фторбензойной кислоты (5 г, 22,76 ммоль) в воде (66 мл) и ТГФ (66 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (6,95 г, 31,9 ммоль) и карбонат натрия (5,74 г, 68,3 ммоль). Раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем ТГФ удаляли при пониженном давлении. Водный раствор подкисляли 1н. НС1 до рН 3-4 и экстрагировали ЕЮЛс (3x60 мл). Объединенные органические продукты сушили над Ν28Ο4, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества белого цвета (1,94 г, 30,1%-ный выход). Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, МеΟ^) δ 7,89 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=12,0, 1,6 Гц, 1Н), 4,70 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 1,47-1,35 (м, 12Н); МС т/ζ 282,0 (М-Н).
Промежуточное соединение (метокси(метил)карбамоил)фенил)этилкарбамат (8)-трет-Бутил
1-(3-фтор-4109.
Раствор (8)-4-(1-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-2-фторбензойной кислоты (1,416 г, 5 ммоль), гидрохлорида Ν,Ο-диметилгидроксиламина (732 мг, 7,5 ммоль), НАТИ (2,85 г, 7,5 ммоль) и Э1РЕА (3,49 мл, 20 ммоль) в ДМФ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. После разделения водную фазу промывали ЕЮАс (2x75 мл). Объединенные органические продукты сушили над №28Ο4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮЛс/гептан от 12 до 100%) давала (8)-трет-бутил 1-(3-фтор-4(метокси(метил)карбамоил)фенил)этилкарбамат в виде твердого вещества белого цвета (1,5 г, 92%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСИ) δ 7,40 (т, ,1 7,4 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,04 (дд, >10,7, 1,6 Гц, 1Н), 4,80 (ушир. с, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 1,50-1,29 (м, 12Н); МС т/ζ 327,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 110. (8)-трет-Бутил 1-(3-фтор-4-формилфенил)этилкарбамат
К охлаждаемому (0°С) раствору (8)-трет-бутил 1-(3-фтор-4-(метокси(метил)карбамоил)фенил)этилкарбамата (1,175 г, 3,6 ммоль) в ТГФ (36 мл) добавляли раствор ЬАН в ТГФ (1,0 М, 18 мл, 18 ммоль), и полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного раствора №28Ο4 до прекращения выделения газа. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические продукты сушили над №28Ο4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 12 до 100%) давала (8)-трет-бутил 1-(3-фтор-4-формилфенил)этилкарбамат в виде твердого вещества белого цвета (760 мг, 79%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,31 (с, 1Н), 7,87-7,80 (м, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=11,5, 1,4 Гц, 1Н), 4,80 (ушир. с, 1Н), 1,45 (ушир. с, 12Н); МС т/ζ 212,1 (м56 +Н).
Промежуточное соединение 111. (8)-трет-Бутил 1-(3-фтор-4-((3,3,4-триметилпиперазин-1ил)метил)фенил)этилкарбамат
Раствор (8)-трет-бутил 1-(3-фтор-4-формилфенил)этилкарбамата (267 мг, 1 ммоль) и 1,2,2триметилпиперазин дигидрохлорида (402 мг, 2 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (848 мг, 4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические
- 61 028033 продукты сушили над №2δΟ4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (МеОН/СН2С12 от 0 до 10%) давала ^)-трет-бутил 1-(3-фтор-4-((3,3,4-триметилпиперазин-1ил)метил)фенил)этилкарбамат в виде твердого вещества белого цвета (186 мг, 49%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7,35 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=11,1, 1,8 Гц, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 3,49 (с, 2Н), 2,56 (ушир. с, 4Н), 2,24 (ушир. с, 5Н), 1,42 (ушир. с, 12Н), 1,04 (с, 6Н); МС т/ζ 380,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 112. ^)-трет-Бутил 1-(4-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-3фторфенил)этилкарбамат
Осуществляли способ для получения промежуточного соединения 111: Указанное в заголовке соединение получали исходя из ^)-трет-бутил 1-(3-фтор-4-формилфенил)этилкарбамата и гидрохлорида 4,4-дифторпиперидина в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС 1К = 1,63 мин; МС т/ζ 371,5 (МН).
Промежуточное соединение 113. 1-(5-(3-(Трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этанон
Мутный раствор 1-(5-бромпиримидин-2-ил)этанона (300 мг, 1,49 ммоль), 3(трифторметил)фенилбороновой кислоты (567 мг, 2,98 ммоль), К3РО4 (950 мг, 4,48 ммоль), лиганда 1)ауеР1юз [2-дициклогексилфосфино-2'-Щ^-диметиламино)бифенил] (59 мг, 0,15 ммоль) и Рб(ОАс)2 (17 мг, 0,075 ммоль) в 6 мл толуола нагревали при температуре 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Слой на фильтре промывали 30 мл ЕЮАс. Фильтрат выливали в 20 мл воды. Слои разделяли, и затем водный слой экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Объединенные органические продукты промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Νη2δθι, фильтровали и напрямую концентрировали на силикагеле. Хроматография на колонке (10-100% ЕЮАс/гептан) давала 0,26 г 1-(5-(3-(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этанона в виде твердого вещества оранжево-коричневого цвета. МС т/ζ 267,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,16 (с, 2Н), 7,93-7,69 (м, 4Н), 2,87 (с, 3Н).
Промежуточные соединения, представленные в табл. 6а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 113.
- 62 028033
Таблица 6а
Промежуточное соединение 114 Промежуточное соединение 115 Промежуточное соединение 116
/А /А СЕз V А СЕ3
Промежуточное соединение 117 Промежуточное соединение 118 Промежуточное соединение 119
лА оА А рХА С1
Промежуточное соединение 120 Промежуточное соединение 121 Промежуточное соединение 122
О /А А СЕ3 гА А'
Промежуточное соединение 123 Промежуточное соединение 124
/А СЕ3 ГЛ СЕ3АА
- 63 028033
Таблица 6Ь
Промежуточное соединение: Название Аналитические данные
114: 1-(5-(3,4-дихлорфенил) Анал. НР-ЖХВД ГН = 1,17 мин.
пиримидин-2-ил)этанон. МС т/ζ 266,9 (М+Н) +.
115: 1-(5-(4-фтор-З- Анал. НР-ЖХВД ГН = 1,26 мин.
(трифторметил)фенил) МС т/ζ 285,2 (М+Н) +.
пиримидин-2-ил)этанон.
116: 1-(5-(4-хлор-З- Анал. НР-ЖХВД ГН = 1,33 мин.
(трифторметил)фенил) МС т/ζ 301,3 (М+Н) +.
пиримидин-2-ил)этанон.
117: 1-(5-(5-фтор-2- Анал. НР-ЖХВД ГН = 1,16 мин.
метилфенил) пиримидин-2- МС т/ζ 231,2 (М+Н) +.
ил)этанон
118: 1—(5—(4—фтор—3— 7Н ЯМР (4 00 МГц, СОС13) δ 9, 09
метилфенил) пиримидин-2- (с, 2Н), 7,52 -7,41 (м, 2Н) ,
ил)этанон. 7,24-7,16 (м, 1Н), 2,85 (с,
ЗН), 2,41 (д, Д=2,0 Гц, ЗН) .
Анал. НР-ЖХВД ГН = 1,20 мин.
МС т/ζ 231,0 (М+Н) +.
119: 1-(5-(2,3-дихлорфенил) Анал. НР-ЖХВД ГН = 1,15 мин.
пиримидин-2-ил)этанон МС т/ζ 267,9 (М+Н) +.
120: 1—(5—(4—фтор—3— 7Н ЯМР (4 00 МГц, СОС13) δ 8,88
метилфенил)пиридин-2- (дд, Д=2,3, 0 ,8 Гц, 1Н) , 8,13
ил)этанон. (дд, Д=8,1, 0 ,8 Гц, 1Н) , 7,98
(дд, Д=8,1, 2 ,з Гц, 1Н) , 7,50-
7,39 (м, 2Н) , 7,21-7,12 (м,
1Н), 2,78 (с, ЗН), 2,42 -2,36
(м, ЗН). Анал. НР-ЖХВД ГН = 1,40 мин. МС т/ζ 230,8 (М+Н)+.
121: 1-(5-(2-фтор-З- (трифторметил)фенил) пиримидин-2-ил)этанон. Анал. НР-ЖХВД ГН = 1,19 мин. МС т/ζ 285,0 (М+Н)+.
122: 1-(5-(4-хлор-З- метилфенил) пиримидин-2- ил)этанон. Анал. НР-ЖХВД ГН = 1,30 мин. МС т/ζ 247,2 (М+Н)+.
123: 1— (5—(3—хлор—5 — (трифторметил)фенил) пиримидин-2-ил)этанон. Анал. НР-ЖХВД ГН = 1,27 мин. МС т/ζ 301,0 (М+Н)+.
124: 1-(5-(4- (трифторметил)фенил) пиримидин-2-ил)этанон. Анал. НР-ЖХВД ГН = 1,22 мин. МС т/ζ 266, 8 (М+Н) +.
Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 6а, используя анал. колоночную ОФ-ЖХВД = колонка ΙηοΠδίΙ С8, 3,0 мкм, 3,0x30 мм. Температура колонки = 50°С. Элюенты = А: вода (5 мМ формиат аммония, 2% ЛСИ); В: ЛСИ. Скорость потока = 2 мл/мин. Градиент = 0 мин 5% В; от 5 до 95% В за 1,70 мин; 0,3 мин 95% В; 2,1 мин 1% В).
- 64 028033
Промежуточное соединение 125. ^)-1-(3-(4-Хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамин
2,2,2-Трифторуксусную кислоту (4 мл, 52 ммоль) при комнатной температуре добавляли к раствору ^)-трет-бутил 1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этилкарбамата (0,613 г, 1,89 ммоль) в БСМ (10 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в хлороформе (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали хлороформом (3x30 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением ^)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамина (500 мг, желтого цвета масло). Вещество использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,04 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,37 (кв, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,62 (д, 1=6,9 Гц, 3Н). МС т/ζ 224,0 (М+Н)+; К 0,56 мин.
Промежуточное соединение 126. ^)-1-(3-(3-Хлор-4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этанамин
^)-трет-Бутил (1-(3-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)карбамат (2,0 г, 4,90 ммоль) обрабатывали смесью 90% ТФУ/вода в течение 2 ч. Концентрировали в вакууме и нейтрализовали путем пропускания через колонку со смолой МР-карбонат (6,0 г, 0,55 ммоль/г, элюируя смесью МеОН/БСМ/МеОН, получали 1,4 г воскообразного твердое вещество не совсем белого цвета. МСВР т/ζ 307,0335.
Промежуточное соединение 127. ^)-1-(3-(3-Хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамин Ν~°4 ΝΗ2
К перемешиваемому раствору ^)-2-(1-(3-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)изоиндолин1,3-диона (100 мг, 0,283 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли метилгидразин (16 мкл, 0,311 ммоль). Перемешивали в течение 13 ч при температуре 80°С. Концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на колонке (силикагель, 40 г), элюируя смесью с дихлорметаном, давала 50 мг желаемого продукта. МСВР т/ζ 224,4 (М+Н).
Промежуточные соединения, представленные в табл. 7а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 126 или промежуточного соединения 127.
- 65 028033
Таблица 7 а
Промежуточное соединение 128 Промежуточное соединение 129 Промежуточное соединение 130
)=/ Ν^Χγ,ΝΗ2 ,-ΖΆΖ \=/ Ν^Ζ^ΝΗ;, (Ва )=7
Промежуточное соединение 131 Промежуточное соединение 132 Промежуточное соединение 133
ΛΛ//Ν^ Ν’Ζ^,ΝΗζ ΕΥ ' Ρ V )=7 ν*\.νη2 р^Ч/ у 2 )=7 νΖ^νη2 Ργ-° г Р
Промежуточное соединение 134 Промежуточное соединение 135 Промежуточное соединение 136
ΖΧ_0° 5=6 \ИуИН2 ( // ί Ν с-М/? \=/ νΖ^νη2 Р Р Р
Промежуточное соединение 137 Промежуточное соединение 138 Промежуточное соединение 139
ΖΧα ρ Х=/ Ν'%.ΝΗ2 ΖΧ^Ζ° Р )=/ \Ζ^ΝΗ2 Р+° Г Р р οΖΖΖ р-\ \=/ νΖ^νΗζ р Г
Промежуточное соединение 140 Промежуточное соединение 141 Промежуточное соединение 142
ρζλζ г )=7 νΖ_νη2 ρν° г Ρ Πκ/Ν'? )=/ νη2 С /) ί г-07'? В Ν'ΖνΗζ
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 143 соединение 144 соединение 145
ΖΆ^Βο С| МЬ ο,^~ν0°
)=/ Ν^Ζ-ΝΗ2 )=/ р)=/ N Ν Н2
\р Г Р -о ί Р
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 146 соединение 147 соединение 148
)=/ νΖ_,ΝΗ2 4/=7 Ν^*κ.ΝΗ2 °Ху<Н! Ν~ο >
- 66 028033
Таблица 7Ъ
Промежуточное соединение: Название Аналитические данные
128: (3)-1-(3-(4-бром-3-метоксифенил)- МСВР(В) 6Н = 1,88
1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамин мин; т/ζ 297,0113
129: (3)-1-(3-(4-хлор-З-метилфенил)- МСВР(В) 6Н = 2,05
1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамин мин; т/ζ 237,0669
130: (3)-1-(3-(1,2-диметил-1Н-индол-4- МСВР(В) 6Н = 1,38
ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамин мин; т/ζ 256,1324
131: (3)-1-(3-(2- МСВР(В) 6Н = 1,92
(трифторметокси)фенил)-1,2,4- мин; т/ζ 273,0725
оксадиазол-5-ил)этанамин
132: (3)-1-(3-(2,2- МСВР(В) 6Н = 2,04
дифторбензо[ά][1,3]диоксол-5-ил)-1,2,4- мин; т/ζ 269,0612
оксадиазол-5-ил)этанамин
133: (3)-1-(3-(3-(2,2,2- МСВР(В) 6Н = 2,02
трифторэтокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол- мин; т/ζ 287,0882
5-ил)этанамин
134: (3)-1-(3-(изохинолин-8-ил)-1,2,4- МСВР(В) 6Н = 0,68
- 67 028033
оксадиазол-5-ил)этанамин мин; т/ζ 240,1011
135: (3)-1-(3-(4-хлор-2- МСВР(В) 6Н = 2,08
(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол- мин; т/ζ 291,0386
5-ил)этанамин
136: (3)-1-(3-(3-(трифторметил)фенил)- МСВР(В) 6Н = 2,02
1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамин мин; т/ζ 257,0776
137 : (3)-1-(3-(4-(трифторметил)фенил)- МСВР(В) 6Н = 2,01
1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамин мин; т/ζ 257,0776
138: (3)-1-(3-(3- МСВР(В) 6Н = 1,20
(трифторметокси)фенил)-1,2,4- мин; т/ζ 274,0 (М+Н)
оксадиазол-5-ил)этанамин
139: (3)-1-(3-(4- МСВР(В) 6Н = 2,09
(трифторметокси)фенил)-1,2,4- мин; т/ζ 273,0725
оксадиазол-5-ил)этанамин
140: (3)-1-(3-(4-фтор-З- МСВР(В) 6Н = 2,16
(трифторметокси)фенил)-1,2,4- мин; т/ζ 291,0631
оксадиазол-5-ил)этанамин
141: (3)-1-(3-(изохинолин-8-ил)-1,2,4- МСВР(В) 6Н = 0,71
оксадиазол-5-ил)этанамин мин; т/ζ 240,1011
142: (3)-1-(3-(1-метил-1Н-индол-б-ил)- МСВР(В) 6Н = 1,67
1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамин мин; т/ζ 242,1168
143: (3)-1-(3-(3-(дифторметокси)фенил)- МСВР(В) 6Н = 1,74
1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамин мин; т/ζ 255,0819
144: (3)-1-(3-(4-хлор-3-метоксифенил)- МСВР(В) 6Н = 1,82
1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамин мин; т/ζ 253,0618
145: (3)-1-(3-(4-хлор-З- МСВР(В) 6Н = 2,26
(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол- мин; т/ζ 291,0386
5-ил)этанамин
146: (3)-1-(3-(1-метил-1Н-индол-б-ил)- МСВР(В) 6Н = 1,67
1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамин мин; т/ζ 242,1168
147 : (3) -1-(3-(3-(трет-бутил)фенил)- МСВР(В) 6Н = 2,33
1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамин мин; т/ζ 246,1552
148: (3)-1-(3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5- МСВР(В) 6Н = 2,02
ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамин мин; т/ζ 229,1215
Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 7а.
Промежуточное соединение 149. 1-(5-(3-(Трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этанамин
1-(5-(3-(Трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этанон (260 мг, 0,97 7 ммоль), ЫНЮАс (1,13 г, 14,6 ммоль) и NаΒΗ3СN (245 мг, 3,91 ммоль) обрабатывали 8 мл ЕЮН крепостью 200 ргооГ (чистый), и нагревали при температуре 120°С в течение 5 мин в аппарате для микроволнового облучения. Смесь концентрировали для удаления ЕЮН. Сырой продукт обрабатывали 30 мл воды + 25 мл ЕЮАс. Добавляли 6н NаΟΗ до установления рН водной среды равным ~10. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс (25 мл). Объединенный органический слой промывали 25 мл насыщенного солевого раствора и сушили с помощью №28Ο4. Фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2 62 мг сырого масла желтого цвета, которое далее использовали без дополнительной очистки. Анал. ОФЖХВД Ж. = 0,90 мин. (Колонка = колонка 1пег18Й С8, 3,0 мкм, 3,0x30 мм. Температура колонки = 50°С. Элюенты = А: вода (5 мМ формиат аммония, 2% АСИ); В: АСК Скорость потока = 2 мл/мин. Градиент =
- 68 028033 мин 5% В; от 5% до 95% В за 1,70 мин; 0,3 мин 95% В; 2,1 мин 1% В) МС т/ζ 268,1 (М+Н)+.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 8а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 149.
Таблица 8а
Промежуточное соединение 150 Промежуточное соединение 151 Промежуточное соединение 152
νη2 Хю οι^η^ С1 ΝΗ2 /А χΧ СРз νη2 /а СРз
Промежуточное соединение 153 Промежуточное соединение 154 Промежуточное соединение 155
νη2 р ΝΗο /А χΧ νη2 сг οι
Промежуточное соединение 156 Промежуточное соединение 157 Промежуточное соединение 158
νη2 νη2 /И ςά СРз νη2 /+- ЕГ
Промежуточное соединение 159 Промежуточное соединение 160 Промежуточное соединение 161
νη2 СРз νη2 СРз^4^ νη2 % Г/'
Промежуточное соединение 162
νη2
- 69 028033
Таблица 8Ъ
Промежуточное соединение: Название Аналитические данные
150: 1-(5-(3,4-дихлорфенил)пиримидин- 2-ил)этанамин. Анал. ОФ-ЖХВД ВН = 1,09 мин; МС т/ζ 268,4 (М+Н)+.
151: 1—(5—(4—фтор—3— (трифторметил)фенил)пиримидин-2- ил)этанамин. Анал. ОФ-ЖХВД ВН = 1,04 мин. МС т/ζ 286, 3 (М+Н)+.
152: 1-(5-(4-хлор-З- (трифторметил)фенил)пиримидин-2- ил)этанамин. Анал. ОФ-ЖХВД ВН = 1,06 мин. МС т/ζ 302,3 (М+Н)+.
153: 1-(5-(5-фтор-2- метилфенил)пиримидин-2-ил)этанамин Анал. ОФ-ЖХВД ВН = 0,79 мин. МС т/ζ 232,0 (М+Н)+.
154: 1—(5—(4—фтор—3— метилфенил)пиримидин-2-ил)этанамин Анал. ОФ-ЖХВД ВН = 0,81 мин. МС т/ζ 231,9 (М+Н)+.
155: 1-(5-(2,3-дихлорфенил)пиримидин- 2-ил)этанамин Анал. ОФ-ЖХВД ВН = 1,01 мин. МС т/ζ 269, 0 (М+Н)+.
156: 1-(5-(4-фтор-З- метилфенил)пиридин-2-ил)этанамин Анал. ОФ-ЖХВД ВН = 0,92 мин. МС т/ζ 230, 9 (М+Н)+.
157: 1—(5—(2—фтор—3— (трифторметил)фенил)пиримидин-2- ил)этанамин. Анал. ОФ-ЖХВД ВН = 0,96 мин. МС т/ζ 286, 0 (М+Н)+.
158: 1—(5—(4—хлор—3— Анал. ОФ-ЖХВД ВН =
метилфенил)пиримидин-2-ил)этанамин. 0,97 мин. МС т/ζ 247,9 (М+Н)+.
159: 1-(5-(З-хлор-5- Анал. ОФ-ЖХВД ВН =
(трифторметил)фенил)пиримидин-2- 1,06 мин. МС т/ζ
ил)этанамин. 301,9 (М+Н)+.
160: 1-(5-(4- Анал. ОФ-ЖХВД ВН =
(трифторметил)фенил)пиримидин-2- 1,02 мин. МС т/ζ
ил)этанамин. 268,2 (М+Н)+.
161 : 1-(5-(3- ЖХМС ВН = 1,04 мин;
(трифторметил)фенил)пиразин-2- ил)этанамин МС т/ζ 267,9 (М+Н) +.
162: 1-(5-(4-фтор-З- ЖХМС ВН = 0,91 мин;
метилфенил)пиразин-2-ил)этанамин МС т/ζ 231,9 (М+Н)+.
Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 8а.
Промежуточное соединение 163. 1-(5-(4-Фторфенокси)пиримидин-2-ил)этанамин
- 70 028033
Стадия 1.
Раствор 1-(5-фторпиримидин-2-ил)этанона (700 мг, 5,0 ммоль) и 4-фторфенола (616 мг, 5,50 ммоль) в 6 мл ДМФ обрабатывали карбонатом калия (829 мг, 6,0 ммоль) и нагревали при температуре 50°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выливали в 20 мл воды и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Органические продукты промывали по 20 мл воды, насыщенного солевого раствора и сушили над Ка2ЗО4. Смесь фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография (10-100% ЕЮАс/гепт) давала 295 мг (25%) 1-(5-(4-фторфенокси)пиримидин-2-ил)этанона в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали напрямую на следующей стадии. МС т/ζ 233,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,55 (с, 2Н), 7,23-7,07 (м, 4Н), 2,78 (с, 3Н).
Стадия 2.
1-(5-(4-Фторфенокси)пиримидин-2-ил)этанон (290 мг, 1,25 ммоль), ИН4ОАс (1,9 г, 24,6 ммоль) и NаΒΗ3СN (314 мг, 5,00 ммоль) обрабатывали 20 мл 200 ргоо£ ЕЮН (чистый) и нагревали при температуре 130°С в течение 3 мин в аппарате для микроволнового облучения. Смесь концентрировали для удаления ЕЮН. Сырой продукт обрабатывали 30 мл воды + 25 мл ЕЮАс. Добавляли бн №О11 до установления рН водной среды равным ~10. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс (25 мл). Объединенный органический слой промывали 25 мл насыщенного солевого раствора и сушили с помощью №28О.1. Фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 275 мг сырого рыжевато-коричневого масла, которое далее использовали без дополнительной очистки. Основной продукт анал. ОФ-ЖХВД ПК = 1,26 мин. (Колонка = колонка 1пег18Й С8, 3,0 мкм, 3,0x30 мм. Температура колонки = 50°С. Элюенты = А: вода (5 мМ формиат аммония, 2% АСК); В: АСК Скорость потока = 2 мл/мин. Градиент = 0 мин 5% В; от 5% до 95% В в 1,70 мин; 0,3 мин 95% В; 2,1 мин 1% В). МС т/ζ 234,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 164. 1-(4-Метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-4ил)тиазол-2-ил)этанамин
Стадия 1.
В хорошо продуваемом флаконе 90% трет-бутил нитрит (4,74 мл, 35,8 ммоль) и СиС1 (2,96 г, 29,9 ммоль) обрабатывали 30 мл АСК. В течение 15 мин по частям добавляли 4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил) тиазол-2-амин (6,0 г, 19,9 ммоль). Выделялся газ. Смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре, затем нагревали при 65°С в течение еще 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли 200 мл воды. Его экстрагировали (2x150 мл) ЕЮАс. Органические продукты промывали 200 мл насыщенного солевого раствора и сушили над №28О4. Фильтровали и концентрировали на силикагеле. Флеш-хроматография на колонке (10-50% ЕА/гепт) давала 3,35 г (52%) 2-хлор-4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)тиазола в виде масла зеленого цвета. МС т/ζ 321,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,69 (дд, 1=5,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,52 (дкв, 1=1,7, 0,8 Гц, 1Н), 7,31-7,22 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 1,67 (с, 6Н).
Стадия 2.
К раствору 2-хлор-4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)тиазола (3,3 г, 10,3 ммоль) и Рб(РРй3)2С12 (0,72 г, 1,03 ммоль) в 50 мл диоксана в атмосфере азота добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (3,82 мл, 11,32 ммоль). Смесь нагревали до температуры 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 25 мл ЕЮАс. 2 Μ раствор КР (15,4 мл) добавляли и перемешивали в течение 1 ч. Образовывался обильный осадок. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали ЕЮАс. Органический слой промывали 60 мл воды и концентрировали с получением твердого вещества зеленого цвета. Сырое твердое вещество растворяли в ТГФ (50 мл) и добавляли 1н. НС1 (20,58 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь нейтрализовали путем добавления 1н. КаОН. ТГФ удаляли в вакууме. Водный слой экстрагировали 2x50 мл ЕЮАс. Органические слои промывали 50 мл насыщенного солевого раствора и сушили над Ка28О4. Фильтровали и концентрировали на силикагеле. Флэш хроматография с использованием 10-50% ЕЮАс в гептане давала 1,65 г (49%) 1-(4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)этанон в виде масла желтого цвета. МС т/ζ 329,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,72 (дд, 1=5,2, 0,9 Гц, 1Н), 7,60 (дкв, 1=1,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=5,1, 1,6 Гц, 1Н), 2,74 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 1,69 (с, 6Н).
Стадия 3.
1-(4-Метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)этанон (1,6 г, 4,87 ммоль), КН4ОАс (5,6 г, 7 3,1 ммоль) и КаВН3СК (1,2 г, 19,5 ммоль) обрабатывали 40 мл 200 ргоо£ ЕЮН, и нагревали при температуре 130°С в течение 10 мин в герметически закрытой пробирке. Смесь концентрировали для удаления ЕЮН. Сырой продукт обрабатывали 50 мл воды + 50 мл ЕЮАс. Добавляли 6н
- 71 028033
ΝαΟΗ до установления рН водной среды равным ~9. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Объединенный органический слой промывали 60 мл насыщенного солевого раствора и сушили с помощью Να28Ο4. Фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,58 г сырого масла оранжево-коричневого цвета. Указанное вещество обрабатывали 20 мл диоксана. Добавляли 2,2 экв. Ж1 (4н. в диоксане) и перемешивали 1 ч. Образовывался осадок желтого цвета. Суспензию концентрировали в вакууме с получением 1,97 г дигидрохлоридной соли 1-(4-метил-5-(2-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)этанамина в виде твердого вещества желтозеленого цвета, которое далее использовали без дополнительной очистки. Анализ основного продукта. ОФ-ЖХВД Ж = 1,23 мин. МС т/ζ 330,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 165. Бензиловый эфир 4-((8)-1-аминоэтил)пиперидин-1-карбоновая кислота
Бензил 4-((18)-1-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилат (1,825 г, 4,98 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли 4н. Ж1 в диоксане (5 мл, 1,3 экв.). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли (1,3 г). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) δ 8,46 (с, 2Н), 7,44-7,27 (м, 5Н), 5,11 (с, 2Н), 4,26 (д, 1=13,57 Гц, 2Н), 3,24-3,12 (м, 1Н), 2,86-2,61 (м, 2Н), 1,99-1,86 (м, 3Η), 1,38 (д, 1=6,33 Гц, 3Η), 1,34-1,23 (м, 2Н). МСВР (С) Ж = 1,87 мин; МС т/ζ 263,1760 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 166. (8)-1-(5-(4-Фтор-3-метилфенил)пиридин-2-ил)этанамин
К раствору (8)-трет-бутил (1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (66 мг, 0,47 ммоль) в ЭСМ (2 мл) медленно при температуре -78°С добавляли ТФУ (2 мл, 26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали и разбавляли ЭСМ (10 мл). Раствор перемешивали с 3 экв. смолы МР-карбонат (3,28 ммоль/г, Вю1а§е) в течение 1 ч при комнатной температуре. Смолу удаляли путем фильтрования и промывали (2x5 мл) ЭСМ. Фильтрат концентрировали, и сырой остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС Ж = 0,97 мин; МС т/ζ 231,1 (М+Н).
Промежуточные соединения, представленные в табл. 9а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 166.
- 72 028033
Таблица 9а
Промежуточное соединение 167 Промежуточное соединение 168 Промежуточное соединение 169
νη2 νη2 νη2
гГ '^т
т ρ^γ Τ
г+г Ρ^Ρ
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 170 соединение 171 соединение 172
ΝΗ2 νη2 νη2
νΎα\
II 11 С: II I
N ν4/α+
Ν Ч ф ср3-^^
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 173 соединение 174 соединение 175
νη2 νη2 νη2
ν Λ. ,Ν. Τ.
ίί ~Ί ίί ~Ί
ίΓντ
Ру + ρφρ ρφρ
Ρ Ρ Ρ
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 176 соединение 1 ΊΊ соединение 178
νη2 χγΝ Ρ^Ρ νη2 /•Νν4χ ι νη2 ,Λ γΎ<
Промежуточное соединение 179
ΝΗ2 аХС+
- 73 028033
Таблица 9Ь
Промежуточное соединение: Название Аналитические данные
167: (3)-1-(5-(3- ЖХМС 6Н = 1,12 мин;
(трифторметил)фенил)пиридин-2- МС т/ζ 267,7 (М+Н).
ил)этанамин
168: (3)-1-(6-(4-фтор-З- ЖХМС 6Н = 1,05 мин;
метилфенил)пиридин-3-ил)этанамин МС т/ζ 231,4 (М+Н).
169: (3)-1-(6-(3- ЖХМС 6Н = 1,14 мин;
(трифторметил)фенил)пиридин-3- МС т/ζ 267,4 (М+Н).
ил)этанамин
170: (3)-1-(2^-(трифторметил)-[3,4'- ЖХМС 6Н = 0,79 мин;
бипиридин]-6-ил)этанамин МС т/ζ 268,1 (М+Н).
171: (3)—1—(6'—(трифторметил)-[2,3'- ЖХМС 6Н = 0,81 мин;
бипиридин]-5-ил)этанамин МС т/ζ 268,1 (М+Н).
172: (3)—1—(6'—(трифторметил)-[3,3'- ЖХМС 6Н = 0,81 мин;
бипиридин]-6-ил)этанамин МС т/ζ 268,1 (М+Н).
173: (3)-1-(6-(трифторметил)-[2,3'- ЖХМС 6Н = 0,89 мин;
бипиридин]-6'-ил)этанамин МС т/ζ 268,1 (М+Н).
174: (3)-1-(4-метил-2'-(трифторметил)- ЖХМС 6Н = 0,85 мин;
[3,4'-бипиридин]-6-ил)этанамин МС т/ζ 282,1 (М+Н).
175: (3)-1-(2-метил-2'-(трифторметил)- ЖХМС 6Н = 0,86 мин;
[3,4'-бипиридин]-6-ил)этанамин МС т/ζ 282,1 (М+Н).
176: (3)-1-(5-фтор-2'-(трифторметил)- ЖХМС 6Н = 0,88 мин;
[3,4'-бипиридин]-6-ил)этанамин МС т/ζ 286,1 (М+Н).
177: (3)-1-(5-метил-2'-(трифторметил)- ЖХМС 6Н = 0,89 мин;
[3,4'-бипиридин]-6-ил)этанамин МС т/ζ 282,1 (М+Н).
178: (3)-1-(З-фтор-4-((3,3,4- ЖХМС 6Н = 0,29 мин;
триметилпиперазин-1- МС т/ζ 280,2 (М+Н).
ил)метил)фенил)этанамин
179: (3)-1-(4-((4,4-дифторпиперидин-1- ЖХМС 6Н = 0,29 мин;
ил) метил)-3-фторфенил)этанамин МС т/ζ 273,2 (М+Н).
Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 9а.
Промежуточное соединение 180. (З)-трет-Бутил (1-гидразинил-1-оксопропан-2-ил)карбамат
Раствор (З)-метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (1,00 г, 4,92 ммоль) и гидразина (0,23 мл, 1,5 экв.) в ТГФ (8 мл) нагревали в герметически закрытой пробирке при температуре 72°С в течение 15 ч. Добавляли дополнительное количество гидразина (0,23 мл, 1,5 экв.), и нагревание продолжали в течение еще 21 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением сырого (З)-трет-бутил (1-гидразинил-1-оксопропан-2-ил)карбамата (1 г, твердое вещество белого цвета), который использовали без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 4,20 (м,
1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,36 (д, 1=7,1 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 181. (З)-трет-Бутил (1-(2-(4-хлорбензоил)гидразинил)-1-оксопропан-2ил)карбамат
4-Хлорбензоил хлорид (0,63 мл, 4,92 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору (З)-трет-бутил (1гидразинил-1-оксопропан-2-ил)карбамата (1,0 г, 4,92 ммоль) в ОСМ (25 мл) при температуре 0°С. Обра- 74 028033 зовывался осадок белого цвета. Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1 ч, и реакционную смесь затем концентрировали в вакууме с получением сырого (8)-трет-бутил (1-(2-(4хлорбензоил)гидразинил)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (1,55 г), который использовали без очистки. Ή ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 7,85 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,21 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,41 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). МС т/ζ 342,1 (М+Н)+; К! - 0,69 мин.
Промежуточное соединение 182. (8)-трет-Бутил (1-(5-(4-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2ил)этил)карбамат
Раствор (8)-трет-бутил (1-(2-(4-хлорбензоил)гидразинил)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (1,0 г, 2,93 ммоль) и 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан 2,4-дисульфида (1,18 г, 2,93 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (29 мл) нагревали при температуре кипения в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой из целита, используя ТГФ для промывки. Фильтрат концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан, от 0 до 30%) давала (8)-трет-бутил (1-(5-(4-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил)карбамат (0,600 г, твердое вещество зеленого цвета) с 60%-ным выходом. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,89 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 5,23 (м, 1Н), 1,72 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,48 (с, 9Н). МС т/ζ 340,1 (М+Н)+; К! - 0,99 мин.
Промежуточное соединение 183. (8)-1-(5-(4-Хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этанамин
Раствор хлористого водорода (4,0 М в 1,4-диоксане, 4 мл, 16 ммоль, 9 экв.) добавляли к раствору (8)-трет-бутил (1-(5-(4-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил)карбамата (600 мг, 1,77 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 3 ч, в течение которых образовывался осадок белого цвета. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением гидрохлоридной соли (8)-1-(5-(4-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этанамина (480 мг, твердое вещество белого цвета) с 97%-ным выходом. Вещество использовали без очистки. Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОП) δ 8,00 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,10 (кв, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,82 (д, 1=6,9 Гц, 3Н). МС т/ζ 240,0 (м+Н)+; К! - 0,54 мин.
Промежуточное соединение 184. (8)-трет-Бутил бут-3-ин-2-илкарбамат
Раствор (8)-трет-бутил (1-оксопропан-2-ил)карбамата (500 мг, 2,89 ммоль), диметил (1-диазо-2оксопропил)фосфоната (610 мг, 3,18 ммоль, 1,1 экв.) и карбоната калия (638 мг, 4,62 ммоль, 1,6 экв.) в метаноле (14,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл), и органические экстракты объединяли и сушили над Ж28О4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (20% ЕЮАс в гептане) давала (8)-трет-бутил бут-3-ин-2-илкарбамат (0,258 г, твердое вещество белого цвета) с 53%-ным выходом. Ή ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 4,49 (м, 1Н), 2,26 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,41 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 185. (8)-трет-Бутил (1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)этил)карбамат
Раствор (8)-трет-бутил бут-3-ин-2-илкарбамата (250 мг, 1,48 ммоль), 1-азидо-4-хлорбензола (227 мг,
- 75 028033
1,48 ммоль, 1,0 экв.) и №этил-^изопропилпропан-2-амина (0,77 мл, 4,43 ммоль, 3,0 экв.) в безводном ацетонитриле (14,8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем по частям добавляли йодид меди(1) (5 63 мг, 2,95 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и разбавляли водой (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), и органические экстракты объединяли, промывали водой (30 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан) давала (δ)трет-бутил (1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)карбамат (0,428 г, твердое вещество белого цвета) с 90%-ным выходом. Ч ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7,86 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 1,63 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,46 (с, 9н). МС т/ζ 323,1 (М+Н)+; К - 0,92 мин.
Промежуточное соединение 186. ^)-1-(1-(4-Хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этанамин
Раствор хлористого водорода (4,0 М в 1,4-диоксане, 3,3 мл, 13,2 ммоль, 10 экв.) добавляли к раствору ^)-трет-бутил (1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)карбамата (425 мг, 1,32 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 1 ч, в течение которых образовывался осадок белого цвета. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением гидрохлоридной соли ^)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этанамина (338 мг, твердое вещество белого цвета) с 99%-ным выходом. Вещество использовали без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП) δ 8,68 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 4,77 (кв, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,78 (д, 1=6,9 Гц, 3Н). МС т/ζ 223,1 (М+Н)+; Κί - 0,50 мин.
Промежуточное соединение 187. 2-(6-Метилпиридин-3-ил)тиазол-5-карбальдегид
Смесь 2-бромтиазол-5-карбальдегида (400 мг, 2,08 ммоль), (6-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (428 мг, 3,12 ммоль, 1,5 экв.), комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (170 мг, 0,21 ммоль, 0,1 экв.) и 2,0 М водного раствора карбонат натрия (5,2 мл, 10,4 ммоль, 5 экв.) в 1,2-диметоксиэтане (6,9 мл) нагревали в микроволновом реакторе при температуре 110°С в течение 20 мин. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над Νυδί)). фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс) давала 2-(6-метилпиридин-3ил)тиазол-5-карбальдегид (0,176 г, твердое вещество коричневого цвета) с 41%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 10,08 (с, 1Н), 9,15 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,19 (дд, 1=8,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 2,66 (с, 3Н). МС т/ζ 205,0 (М+Н)+; Κί - 0,36 мин.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 10а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 187.
Таблица 10а
Промежуточное соединение 188 Промежуточное соединение 189 Промежуточное соединение 190
ο^4ν
5^ 5-% 3-%
νΛ /Л
N=4 мЧр /Ч Р Р\/ Ν Р \ Р
- 76 028033
Таблица 10Ь
Промежуточное ТН ЯМР (4 00 МГц, СОС13) ЖХМС
соединение: Название δ м.д.
188: 2-(б-метилпиридин- 10,08 (с, 1Н) , 9,15 (д, МС т/ζ
3-ил)тиазол-5- 3=2,0 Гц, 1Н), 8,47 (с, 205, 0
карбальдегид 1Н), 8,19 (дд, 3=8,1, (М+Н)+; РН
2,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, - 0,36 мин
3=8,3 Гц, 1Н) , 2, бб (с,
ЗН) .
189: 2—(6 — 10,13 (с, 1Н), 9,37 (д, МС т/ ζ
(трифторметил)пиридин-3- 3=1, 6 Гц, 1Н), 8,55 (с, 259, 0
ил)тиазол-5-карбальдегид 1Н) , 8 , 50 (дд, 3=8,2 Г (М+Н) +; РН
2, 0 Гц 3=8,2 „ 1Н), 7 Гц, 1Н) ,85 (д г - 0,74 мин
190: 2-(2- 10,14 (с, 1Н), 8,91 (д, МС т/ζ
(трифторметил)пиридин-4- 3=5, 0 ГЦ, 1Н), 8,57 (д, 259, 0
ил)тиазол-5-карбальдегид 3=0, 6 Гц, 1Н), 8,30 (с, (М+Н) +; РН
1Н) , 8 1Н) , Об (д, 3=5, 1 Гц, - 0,76 мин
Химическое название, химические сдвиги ЯМР и сигнал ЖХМС для каждого промежуточного соединения, представленного в табл. 10а.
Промежуточное соединение 191. 1-(4-Хлорфенил)-4-(1,3-диоксолан-2-ил)-1Н-имидазол
Раствор этан-1,2-диола (0,081 мл, 1,45 ммоль, 1,5 экв.), 1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4карбальдегида (200 мг, 0,968 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (45 мг, 0,19 ммоль, 0,2 экв.) в толуоле (10 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл), и органический слой сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс с 7% метанола) давала 1-(4-хлорфенил)-4-(1,3-диоксолан-2-ил)-1Н-имидазол (0,100 г, оранжевокоричневого цвета твердое вещество) с 41%-ным выходом. 2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,80 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,96 (с, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н). МС т/ζ 251,0 (М+Н)+; К1 - 0,53 мин.
Промежуточное соединение 192. 1-(4-Хлорфенил)-4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол
Раствор н-бутиллития (1,6 М в гексане, 0,37 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору Ν,Νдиизопропиламина (0,085 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.) в ТГФ (1,5 мл) при температуре -78°С. Раствор перемешивали при температуре -78°С в течение 10 мин и затем добавляли по каплям раствор 1-(4хлорфенил)-4-(1,3-диоксолан-2-ил)-1Н-имидазола (100 мг, 0,40 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученный раствор перемешивали при температуре -78°С в течение 30 мин, и затем добавляли йодметан (0,042 мл, 0,68 ммоль, 1,7 экв.). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем гасили водой (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл), и органический экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого 1-(4-хлорфенил)-4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазола. Вещество использовали
- 77 028033 без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Η). МС т/ζ 265,0 (М+Н)+; К - 0,57 мин.
Промежуточное соединение 193. 1-(4-Хлорфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегид
Раствор 1-(4-хлорфенил)-4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазола (1,05 г, 3,97 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (92 мг, 0,40 ммоль, 0,1 экв.) в ТГФ (26,5 мл) и воде (13,3 мл) нагревали при температуре 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл), и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс с 7% метанола) давала 1-(4-хлорфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегид (0,600 г, твердое вещество оранжево-коричневого цвета) с 69%-ным выходом. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,89 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 2,40 (с, 3Η). МС т/ζ 221,0 (М+н)+; К - 0,47 мин.
Промежуточное соединение 194. 1-(6-(Трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбальдегид
Смесь 1Н-пиразол-3-карбальдегида (0,700 г, 7,29 ммоль), 5-бром-2-(трифторметил)пиридина (2,31 г, 10,2 ммоль, 1,4 экв.), карбоната цезия (4,75 г, 14,6 ммоль, 2,0 экв.), йодида меди(Т) (0,069 г, 0,36 ммоль, 0,05 экв.) и (1К,2К)-№,№-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,23 мл, 1,46 ммоль, 0,2 экв.) в ДМФ (9,5 мл) нагревали в герметически закрытом реакционном сосуде при температуре 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан) давала 1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбальдегид (0,470 г, твердое вещество коричневого цвета) с 27%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10,13 (с, 1Н), 9,18 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,88 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС т/ζ 241,9 (М+Н)+; К 0,78 мин.
Промежуточное соединение 195. (К,Е)-^((5-(4-Хлорфенил)изоксазол-3-ил)метилен)-2метилпропан-2-сульфинамид
Суспензию 5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-карбальдегида (2,00 г, 9,63 ммоль), (К)-2-метилпропан-2сульфинамида (1,28 г, 10,6 ммоль, 1,1 экв.) и безводного сульфата меди(П) (2,31 г, 14,5 ммоль, 1,5 экв.) в 1,2-дихлорэтане (19 мл) нагревали при температуре 55°С в течение 2-18 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой из целита, используя 1,2-дихлорэтан для промывки. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого (К,Е)-№((5-(4хлорфенил)изоксазол-3-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида в виде твердого вещества зеленого цвета, который использовали без дополнительной очистки. МС т/ζ 311,0 (М+Н)+; К - 1,11 мин.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 11а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 195.
- 78 028033
Таблица 11а
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 196 соединение 197 соединение 198
О II О II О 11
Алу
ν) О
С1 С1
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 199 соединение 200 соединение 201
О II О | I о | |
>г\- τ'°
о ь О
\ С1 Р
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 202 соединение 203 соединение 204
О 11 о II О I I
Ύ'ήήλ, 8 \ \ '°
О Р N0
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 205 соединение 206 соединение 207
- 79 028033
0 II о II О II
Μ 3~/ 4Ч44 5-/
Ν-д 0 Ν=/
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 208 соединение 209 соединение 210
о II О II о II
Ύ 4*44 з~/ 3--/ 4+4 3-/
О О
\=/ Ν=/
)—Р Р
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 211 соединение 212 соединение 213
О II О II О II
з-/ Ύ Ч-уу, 3-/ Ν-Ν
о о Лл
νΎρ Ύ-ρ Ρ р\ /^Ν ρ~γ Ρ “П
Промежуточное соединение 214
О 11
ь
л С1
- 80 028033
Таблица 11Ь
Промежуточное соединение: Название Аналитические данные
196: (Η,Ε)-Ν-( (5- (4- МС т/ζ 311,0 (М+Н) +;
хлорфенил)изоксазол-3-ил)метилен)-2- НС - 1,11 мин
метилпропан-2-сульфинамид
197: (Η,Ε)-Ν-((2-(4-хлорфенил)тиазол- МС т/ζ 327,1 (М+Н) +;
5-ил)метилен)-2-метилпропан-2- НС - 1,13 мин
сульфинамид
198: (Н,Е)-2-метил-Ы-((5-фенилтиофен- МС т/ζ 292,0 (М+Н) +;
2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамид НС - 1,05 мин
199: (Н,Е)-2-метил-Ы-((5- МС т/ζ 277,1 (М+Н) +;
фенилизоксазол-3-ил)метилен)пропан-2- НС - 1,02 мин
сульфинамид
200: (Η,Ε)-Ν-((1-(4-хлорфенил)-1Н- МС т/ζ 310, 1 (М+Н) +;
пиразол-4-ил)метилен)-2-метилпропан- НС - 1,00 мин
2-суль финамид
201: (Η,Ε)-Ν-( (5-(4- МС т/ζ 295, 1 (М+Н) +;
фторфенил)изоксазол-3-ил)метилен)-2- НС - 1,00 мин
метилпропан-2-сульфинамид
202: (Η,Ε)-Ν-((1-(4-фторфенил)-1Н- МС т/ζ 294,1 (М+Н) +;
пиразол-4-ил)метилен)-2-метилпропан- НС - 0,90 мин
2-суль финамид
203: (Η,Ε)-2-метил-Ы-((5-(пиридин-2- МС т/ζ 293, 1 (М+Н) +;
ил)тиофен-2-ил)метилен)пропан-2- НС - 0,85 мин
сульфинамид
204: (Η,Е)-2-метил-Ы-((5- МС т/ζ 300, 1 (М+Н) +;
(морфолинометил)изоксазол-3- НС - 0,43 мин
ил)метилен)пропан-2-сульфинамид
205: (Η,Ε)-2-метил-Ы-((2- МС т/ζ 302,1 (М+Н) +;
морфолинотиазол-5-ил)метилен)пропан- НС - 0,69 мин
2-суль финамид
206: (Η,Ε)-2-метил-Ы-((2-(пиридин-2- МС т/ζ 294,2 (М+Н)+;
ил)тиазол-5-ил)метилен)пропан-2- НС - 0,92 мин
- 81 028033
сульфинамид
207: (К,Е)-2-метил-Ы-((2-(пиридин-3- ил)тиазол-5-ил)метилен)пропан-2- сульфинамид МС т/ζ 294,1 (М+Н) +; НЕ - 0,63 мин
208: (Η,Е)-2-метил-Ы-((2-(пиридин-4- ил)тиазол-5-ил)метилен)пропан-2- сульфинамид МС т/ζ 294,1 (М+Н) +; НЕ - 0,55 мин
209: (Η,Ε)-Ν-( (2- (4- (дифторметил)фенил)тиазол-Бил) метилен)-2-метилпропан-2- сульфинамид МС т/ζ 342,9 (М+Н) +; НЕ - 0,86 мин
210: (Η,Ε)-2-метил-Ы-( (2-(6- метилпиридин-3-ил)тиазол-Бил) метилен)пропан-2-сульфинамид МС т/ζ 308,1 (М+Н) +; НЕ - 0,58 мин
211: (К,Е)-2-метил-Ы-((2-(6- ί трифторметил ) пиридин-3-ил)тиазол-Бил) метилен)пропан-2-сульфинамид МС т/ζ 362,1 (М+Н) +; НЕ - 0,96 мин
212: (Η,Ε)-2-метил-Ы-( (2-(2- (трифторметил)пиридин-4-ил)тиазол-Бил) метилен)пропан-2-сульфинамид МС т/ζ 362,1 (М+Н) +; НЕ - 0,97 мин
213: (К,Е)-2-метил-Ы-((1-(6- ί трифторметил ) пиридин-3-ил)-1Н- пиразол-3-ил)метилен)пропан-2- сульфинамид МС т/ζ 345, 0 (М+Н) +; НЕ - 0,95 мин
214: (Η,Ε)-Ν-((1-(4-хлорфенил)-2- метил-1Н-имидазол-4-ил)метилен)-2- метилпропан-2-сульфинамид МС т/ζ 324,0 (М+Н) +; НЕ - 0,62 мин
Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 11а.
Промежуточное соединение 215. (К)-^((8)-1-(5-(4-Хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид
Раствор метилмагнийбромида (3,0 М в диэтиловом эфире, 12,8 мл, 38,4 ммоль, 4 экв.) добавляли к раствору (К,Е)-^((5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,98 г, 9,6 ммоль) в БСМ (96 мл) при температуре 0°С. Раствор становился оранжевым, затем постепенно изменялся до желтого цвета. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин и затем осторожно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали БСМ (40 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (Е!ОАс/гептан) давала (К)-^((8)-1-(5-(4хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,0 г, твердое вещество белого цвета) с 32%-ным выходом. Ή ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7,71 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 1,70 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,25 (с, 9Н). МС т/ζ 327,0 (М+Н)+; К! - 0,94 мин.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 12а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 215.
- 82 028033
Таблица 12а
Промежуточное соединение 216 Промежуточное соединение 217 Промежуточное соединение 218
С1 43^¼ С1 44¼ н 3-4
Промежуточное соединение 219 Промежуточное соединение 220 Промежуточное соединение 221
>г\'у> о 44¼ к С1 О н Щ/ О Р
Промежуточное соединение 222 Промежуточное соединение 223 Промежуточное соединение 224
44¼ к Р ^4¼ Н О Л О 44¼ н Щ/ νο
Промежуточное соединение 225 Промежуточное соединение 226 Промежуточное соединение 227
- 83 028033
0 н 0 ν-ο О >г\А\ Н <Ц Νν) ? I 'С ίί Ν=/
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 228 соединение 229 соединение 230
чд о цЛЧд Н <Ц н 3-Д
4Ν о /-Р Р Ν=/
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 231 соединение 232 соединение 233
о о о _
дЧЧл 1 Н Ч/
о /Л νο
М=/р εχ>ν р л
Д~Р Р Р
Промежуточное Промежуточное
соединение 234 соединение 235
- 84 028033
Таблица 12Ь
Промежуточное соединение: Ч ЯМР (400 МГц, ЖХМС
Название СРС13) δ м.д.
216: (К)-Ν-( (5)-1-(5-(4- хлорфенил)изоксазол-3- ил)этил)-2-метилпропан-2- сульфинамид 7,71 (д, Я=8,6 2Н), 7,45 (д, Гц, 2Н), 6,50 4,75 (м, 1Н) , 1Н), 1,70 (д, Гц, ЗН), 1,25 ί Гц, И=8, 6 (с, 1Н), 3,47 (м, И=6, 8 (с, 9Н) . МС т/ ζ 327, 0 (М+Н) +; - 0, 94 НГ мин
217: (К)-Ν-( (3)-1-(2-(4- СБзОО: 7,88 (д , И=8, 7 МС т/ζ
хлорфенил)тиазол-5- Гц, 2Н) , 7,73 (д, 343, 1
ил)этил)-2-метилпропан-2- И=1,0 Гц, 1Н), 7,47 (М+Н) +; НГ
сульфинамид (д, И=8,7 Гц, 2Н) , - 0, 97 мин
4,83 (м, 1Н), 1,71 (д,
И=6,7 Гц, ЗН), 1,25
(с, 9Н)
218: (Н)-2-метил-Ы-((3)-1- 7,58 (д, И=7,4 ГЦ, МС т/ζ
(5-фенилтиофен-2- 2Н), 7,37 (м, 2Н) , 308, 1
ил)этил)пропан-2- 7,27 (м, 1Н), 7,16 (д, (М+Н) +; НГ
сульфинамид И=3,7 Гц, 1Н), 6, 95 - 0, 95 мин
(д, И=3,7 Гц, 1Н) ,
4,84 (м, 1Н), 3,42 (м,
1Н), 1,70 (д, И=6, 6
Гц, ЗН), 1,26 (с, 9Н)
219: (Н)-2-метил-Ы-( (3)-1- МС т/ζ
(5-фенилизоксазол-З- 293,2
ил)этил)пропан-2- (М+Н) +; НГ
сульфинамид - 0, 85 мин
220: (Η)-Ν-( (3)-1-(1-(4- 7,84 (с, 1Н), 7, 63 (с, МС т/ζ
хлорфенил)-1Н-пиразол-4- 1Н), 7,61 (д, И=8,7 326, 1
ил)этил)-2-метилпропан-2- Гц, 2Н), 7,42 (д, (М+Н) +; НГ
сульфинамид И=8,7 Гц, 2Н), 4, 64 - 0, 89 мин
(м, 1Н) , 3,31 (м, 1Н),
1,62 (д, И=6,7 ГЦ,
ЗН), 1,24 (с, 9Н)
221: (К)-Ν-( (3)-1-(5-(4- фторфенил)изоксазол-3- ил)этил)-2-метилпропан-2- 7,77 (дд, И=8, Гц, 2Н), 7,16 И=8,7 Гц, 2Н), 9, 5,2 (т, 6, 46 МС т/ζ 311, 1 (М+Н) +; НГ
- 85 028033
сульфинамид (с, 1Н) , 4,77 3,47 (д, 3=5, 1Н), 1,70 (д, Гц, ЗН), 1,25 (м, 1Н), 7 Гц, 3=6, 8 (с, 9Н) - 0,85 мин
222: (Η)-Ν-( (3)-1- (1-(4- 7,80 (с, 1Н), 7,63 (м, МС т/ζ
фторфенил)-1Н-пиразол-4- ЗН), 7,14 (т, 3=8,5 310, 1
ил)этил)-2-метилпропан-2- Гц, 2Н) , 4,63 (м, 1Н), (М+Н)+; Кб
сульфинамид 3,31 (д, 3=5, 0 Гц, - 0,79 мин
1Н), 1,62 (д, 3=6, 7
Гц, ЗН), 1,24 (с, 9Н)
223: (К)-г-метил-Ν-( (3)-1- 8,53-8,59 (м, 1Н) , МС т/ζ
(5-(пиридин-2-ил)тиофен-2- 7,60-7,73 (м, 2Н) , 309, 1
ил)этил)пропан-2- 7,43 (д, 3=3, 7 Гц, (М+Н)+; Кб
сульфинамид 1Н), 7,15 (ддд, 3=7,1, - 0,58 мин
5,0, 1,2 Гц, 1Н) , 6,99
(д, 3=3,8 Гц, 1Н) ,
4,84 (квин, 3 = 6,3 Гц,
1Н), 3,43 (д, 3=5, 5
Гц, 1Н), 1,70 (д,
3=6,6 Гц, ЗН) , 1,26
(с, 9Н)
224: (К)-2-метил-Ы-( (3)-1- МС т/ζ
(5- 316, 1
(морфолинометил)изоксазол- (М+Н)+; Кб
3-ил)этил)пропан-2- - 0,38 мин
сульфинамид
225: (К)-2-метил-Ы-( (3)-1- 7,06 (с, 1Н) , 4, 69
(2-морфолинотиазол-5- (квин, 3=6,1 Гц, 1Н),
ил)этил)пропан-2- 3,81 (м, 4Н), 3,44 (м,
сульфинамид 4Н), 3,32 (д, 3=4,9
Гц, 1Н), 1,60 (д,
3=6,6 Гц, ЗН) , 1,22
(с, 9Н)
226: (К)-2-метил-Ы-((3)-1- 8,60 (м, 1Н) , 8,15 (м, МС т/ζ
(2-(пиридин-2-ил)тиазол-5- 1Н), 7,80 (м, 2Н) , 310, 0
- 86 028033
ил)этил)пропан-2- сульфинамид 7,33 1Н) , Гц, (м, 1Н), 1,71 (д, ЗН), 1,25 4,93 3=6, (с, (м, 6 9Н) (М+Н) +; - 0, 69 Кб мин
227: (Н)-2-метил-Ы-( (3)-1- 9, 11 (м, 1Н), 8, 65 (м, МС т/ζ
(2-(пиридин-3-ил)тиазол-5- 1Н) , 8,23 (м, 1Н) , 310, 0
ил)этил)пропан-2- 7,75 (м, 1Н), 7,38 (м, (М+Н) +; Кб
сульфинамид 1Н) , 4,90 (м, 1Н) , - 0,50 мин
3,50 (м, 1Н), 1,71 (д,
з=б, 6 Гц, ЗН) , 1,2 4
(с, 9Н)
228: (Н)-2-метил-Ы-( (3)-1- 8,70 (м, 2Н), 7,79 (м, МС т/ζ
(2-(пиридин-4-ил)тиазол-5- ЗН) , 4,94 (м, 1Н) , 310,2
ил)этил)пропан-2- 1,72 (д, 3= 6, 6 Гц, ЗН) (М+Н) +; Кб
сульфинамид - 0,46 мин
229: (Η)-Ν-( (3)-1-(2-(4- 8,01 (Д, 3=8, 0 Гц, МС т/ζ
(дифторметил)фенил)тиазол- 2Н) , 7,74 (с, 1Н) , 359, 1
5-ил)этил)-2-метилпропан- 7,59 (Д, 3=8, 0 Гц, (М+Н) +; Кб
2-суль финамид 2Н) , 6, 69 (т, 3=5 6 ГЦ, - 0, 89 мин
1Н) , 4,91 (м, 1Н) ,
3,45 (Д, 3=4, 7 Гц,
1Н) , 1,72 (д, 3=6, 6
ГЦ, ЗН) , 1,25 (с, 9Н)
230: (К)-2-метил-Ы-( (3)-1- 9, 01 (Д, 3=2, 2 Гц, МС т/ζ
(2-(6-метилпиридин-З- 1Н) , 8,10 (дд , 3=8 , 1, 324,1
ил)тиазол-5- 2,3 Гц, 1Н), 7,73 (с, (М+Н) +; Кб
ил)этил)пропан-2- 1Н), 7,24 (д, 3=8, 2 - 0,49 мин
сульфинамид Гц, 1Н), 4,91 (м, 1Н) ,
3,46 (Д, 3=4, 8 Гц,
1Н) , 2,62 (с, ЗН) ,
1,72 (д, 3=6, 6 Гц,
ЗН) , 1,25 (с, 9Н)
231: (К)-2-метил-Ы-( (3)-1- (2-(6- (трифторметил)пиридин-3- ил)тиазол-5- 9, 23 3=8, (с, 3=8, (с, 1Н), 3 Гц, 1Н) 1Н), 7,78 3 Гц, 1Н) 8,40 (д, , 7,82 (д, , 4,95 МС т/ζ 378,1 (М+Н) +; - 0, 84 Кб мин
- 87 028033
ил)этил)пропан-2- сульфинамид (м, 5=4, (д, 1,26 1Н), 3,49 1 Гц, 1Н), 5=6,6 Гц, (с, 9Н) (д, 1,74 ЗН) ,
232: (Н)-2-метил-Ы-((3)-1- 8,82 ( д, 5=5,0 ГЦ, МС т/ζ
(2- (2- 1Н) , 8 ,19 (с, 1Н) , 378,1
(трифторметил)пиридин-4- 7,97 ( дд, 5=5, 0, 1, 6 (М+Н) +; Кб
ил)тиазол-5- ГЦ, 1Н ), 7,85 (с, 1Н), - 0, 85 мин
ил)этил)пропан-2- 4,95 ( м, 1Н), 3,49 (д,
сульфинамид 5=4, 5 Гц, 1Н), 1,74
(д, 5= 6, 6 Гц, ЗН) ,
1,26 ( с, 9Н)
233: (Н)-2-метил-Ы-((Η)-1- МС т/ζ
(5- 316, 2
(морфолинометил)изоксазол- (М+Н) +; Кб
3-ил)этил)пропан-2- - 0,43 мин
сульфинамид
234: (Н)-2-метил-Ы-((3)-1- 9, 06 ( Л, 5=2,3 ГЦ, МС т/ζ
(1-(6- 1Н) , 8 ,22 (дд, 5=8,6, 361,1
(трифторметил)пиридин-3- 1,9 Гн , 1Н), 7 ,98 (дд, (М+Н) +; Кб
ил)-1Н-пиразол-3- 5=2, б, 0,9 Гц, 1Н) , - 0, 85 мин
ил)этил)пропан-2- 7,78 ( Л, 5=8,6 ГЦ,
сульфинамид 1Н) , 6 ,51 (дд, 5=2,5,
0,9 Гн , 1Н), 4 ,76 (м,
1Н) , 3 ,48 (д, 5=4,1
ГЦ, 1Н ), 1,68 (д,
5=6, 8 Гц, ЗН), 1,24
(с, 9Н)
235: (К)-Ν-( (3)-1-(1-(4- 7,45 ( Л, 5=8,6 ГЦ, МС т/ζ
хлорфенил)-2-метил-1Н- 2Н) , 7 ,24 (д, 5=8, 6 340, 1
имидазол-4-ил)этил)-2- ГЦ, 2Н) , 6,87 (с, 1Н), (М+Н) +; Кб
метилпропан-2-сульфинамид 4,54 ( м, 1Н), 3,48 (д, - 0, 64 мин
5=5, 8 Гц, 1Н), 2,33
(с, ЗН) , 1,65 (д,
5=6, 8 Гц, ЗН), 1,22
(с, 9Н)
Химическое название, химические сдвиги ЯМР и сигнал ЖХМС для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 12а.
Промежуточное соединение 236. (Κ)-N-((8)-1-(2-Фтор-4-(1-метилциклопропил)фенил)этил)-2метилпропан-2-суль финамид
Стадия 1.
В высушенную в печи круглодонную колбу с магнитной мешалкой помещали 4-бром-2фторбензальдегид (5 г, 24,6 ммоль), (Κ)-2-метилпропан-2-сульфинамид (3,28 г, 27,1 ммоль) и ОСЕ (49 мл). К этой смеси затем добавляли сульфат меди(П) (5,90 г, 36,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали на предварительно нагретой масляной бане при 55°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, промывая твердые продукты СН2С12. Фильтрат концентрировали, что давало вязкое масло желтого цвета (ЩЕ^Ы-Э-бром^-фторбензилиден^-метилпропан^-сульфинамида (7,73 г, 25,2
- 88 028033 ммоль, 103%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 1,27 (с, 9Н), 7,31-7,42 (м, 2Н), 7,87 (т, 1=7,87 Гц, 1Н), 8,83 (с, 1Н). ЖХМС т/ζ 307,9 (М+Н)+, Κΐ 1,01 мин.
Стадия 2.
К раствору (К,Е)-^(4-бром-2-фторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (7,73 г, 25,2 ммоль) в СН2С12 (252 мл), охлажденному до температуры 0°С (баня вода/лед) в атмосфере азота, добавляли 3 М метилмагнийбромид (33,7 мл, 101 ммоль) в Е^О. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин при температуре 0°С, затем давали постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С, затем гасили медленным добавлением насыщенного раствор Ν^Ο. Водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 40 до 100%) давала (К)-^((8)-1-(4-бром-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамид (4,93 г, 15,3 ммоль, 60%-ный выход) в виде белого кристаллического твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 1,20 (с, 9Н), 1,56 (д, 1=6,70 Гц, 3Н), 3,34 (ушир. с, 1Н), 4,77-4,87 (м, 1Н), 7,197,31 (м, 3Н). ЖХМС т/ζ 324,0 (М+Н)+, Κΐ 0,90 мин.
Стадия 3.
В сосуд для воздействия микроволнового излучения с магнитной мешалкой добавляли (Κ)-Ν-((8)-1(4-бром-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1 г, 3,10 ммоль), пинаколовый эфир изопропенил бороновой кислоты (1,51 мл, 8,07 ммоль), ОМЕ (8 мл), карбонат натрия (7,76 мл, 15,5 ммоль) (2,0 М водн.) и аддукт РбС12 (бррГ)-СН2С12 (0,127 г, 0,155 ммоль). Сосуд герметически закрывали и нагревали путем воздействия микроволнового излучения в течение 20 мин при температуре 100°С. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором КН4С1. Водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 50 до 100%) давала (К)-^((8)-1-(2-фтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (830 мг, 2,93 ммоль, 94%-ный выход) в виде кристаллов бледно-коричневого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 1,08-1,11 (м, 9Н), 1,47 (д, 1=6,80 Гц, 3Н), 2,09 (д, 1=0,54 Гц, 3Н), 4,61-4,71 (м, 1Н), 5,14 (т, 1=1,32 Гц, 1Н), 5,43 (д, 1=5,58 Гц, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 7,24-7,30 (м, 1Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 7,41-7,47 (м, 1Н). ЖХМС т/ζ 284,0 (М+Н)+, Κΐ 0,93 мин.
Стадия 4.
В круглодонную колбу, содержащую (К)-^((8)-1-(2-фтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид (0,37 г, 1,31 ммоль) в ОСЕ (13 мл), при температуре 0°С добавляли в атмосфере аргона диэтилцинк (1,0 М в гексане) (13,1 мл, 13,1 ммоль), затем по каплям добавляли хлорйодметан (0,95 мл, 13,1 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С, при этом осуществляли второе добавление диэтилцинка (1,0 М в гексане) (13,1 мл, 13,1 ммоль), затем добавляли хлорйодметан (0,95 мл, 13,1 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали 18 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С на ледяной бане, и к холодной реакционной смеси медленно добавляли насыщенный раствор КН4С1. Водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 20 до 100%) давала белый кристаллический продукт (К)-\’-((5)-1-(2-фтор-4-(1метилциклопропил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (89 мг, 0,299 ммоль, 22,92%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 0,75-0,79 (м, 2Н), 0,85-0,90 (м, 2Н), 1,20 (с, 9Н), 1,55 (с, 3Н), 1,57 (д, 1=6,80 Гц, 1Н), 3,34 (д, 1=5,23 Гц, 1Н), 4,75-4,85 (м, 1Н), 6,90 (дд, 1=12,30, 1,74 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,05, 1,78 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=7,97 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 298,1 (М+Н)+, Κΐ 1,01 мин.
Промежуточное соединение 237. (К)-^((8)-1-(4-(1-Этоксициклопропил)-2-фторфенил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид
Стадия 1.
В сосуд для воздействия микроволнового излучения с магнитной мешалкой добавляли (Κ)-Ν-((8)-1(4-бром-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (500 мг, 1,55 ммоль), затем добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (1,12 г, 3,10 ммоль), триэтиламин (0,65 мл, 4,65 ммоль) и аддукт РбС12 (бррГ)-СН2С12 (63 мг, 0,078 ммоль). К твердым продуктам добавляли толуол (10 мл). Сосуд герметично закрывали и нагревали на предварительно нагретой песчаной бане при температуре 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь помещали на колонку с силикагелем. Колоночная хроматография на силикагеле
- 89 028033 (МеΟИ/СИ2С12 от 0 до 10% с 1%-ным ΝΗ4ΟΗ буфером) давала (К)-Ж8)-1-(4-(1-этоксивинил)-2фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (498 мг, 1,59 ммоль, 102%-ный выход) в виде вязкого масла коричневого цвета, которое кристаллизовалось при стоянии. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,20 (с, 9Н), 1,43 (т, 1=6,97 Гц, 3Η), 1,58 (д, 1=6,75 Гц, 3Η), 3,35 (д, 1=4,74 Гц, 1Н), 3,92 (кв, 1=6,96 Гц, 2Н) 4,23 (д, 1=2,79 Гц, 1Н), 4,65 (д, 1=2,79 Гц, 1Н), 4,79-4,89 (м, 1Н), 7,16-7,20 (м, 1Н), 7,29-7,34 (м, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,07, 1,66 Гц, 1Н).
Стадия 2.
В круглодонную колбу, содержащую (К)-^((8)-1-(4-(1-этоксивинил)-2-фторфенил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид (0,49 г, 1,56 ммоль) и хлорйодметан (1,14 мл, 15,6 ммоль) в толуоле (15 мл), при температуре 0°С в атмосфере аргона добавляли диэтилцинк (1,0 М в гексане) (15,6 мл, 15,6 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С на ледяной бане и в холодную реакционную смесь медленно добавляли насыщенный раствор ΝΗ^Ε Водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ν28Ο4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (МеО1 ЕС112С12 от 0 до 10%) давала (К)-^((8)-1-(4-(1-этоксициклопропил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (145 мг, 0,44 ммоль, 28%-ный выход) в виде вязкого масла коричневого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 0,930,99 (м, 2Н), 1,14-1,20 (м, 3Η), 1,21 (с, 9Н), 1,22-1,27 (м, 2Н), 1,57-1,61 (м, 4Н), 3,35 (д, 1=4,98 Гц, 1Н), 3,45 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,77-4,87 (м, 1Н), 6,98 (дд, 1=7,58, 1,43 Гц, 3Η), 7,00-7,03 (м, 4Н), 7,28-7,32 (м, 1Н). ЖХМС т/ζ 328,1 (М+Н)+, К1 0,95 мин.
Промежуточное соединение 238. (К)-^((8)-1-(4-(1-Цианоциклопропил)-2-фторфенил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид
Стадия 1.
В сосуд для воздействия микроволнового излучения с магнитной мешалкой добавляли (Ρ)-Ν-((8)-1(4-бром-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (300 мг, 0,93 ммоль), пинаколовый эфир 4изоксазолбороновой кислоты (218 мг, 1,12 ммоль), аддукт РйС12 (ύρρί)ΌΗ2α2 (76 мг, 0,09 ммоль), фторид калия (2,7 мл, 1,0 М в воде, 2,7 9 ммоль) и в заключение ДМСО (9 мл). Реакционную смесь дегазировали путем барботирования газообразным азотом (3 мин), и сосуд герметично закрывали и нагревали на предварительно нагретой масляной бане при температуре 130°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором ΝΙ Е|С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ν28Ο4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 40 до 100%) давала (Ρ)-Ν-((8)-1(4-(цианометил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (136 мг, 0,48 ммоль, 52%-ный выход) в виде вязкого масла коричневого цвета. 1Η ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,19 (с, 9Н), 1,57 (д, 1=6,80 Гц, 3Η), 3,39 (д, 1=4,35 Гц, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 4,81-4,88 (м, 1Н), 7,04 (д, 1=10,66 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=7,97 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=7,73 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 283,0 (М+Н)+, К1 0,72 мин.
Стадия 2.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий (К)-^((8)-1-(4-(цианометил)-2-фторфенил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид (86 мг, 0,31 ммоль) и снабженный мешалкой, добавляли толуол (2 мл). К этой смеси затем добавляли тетрабутиламмонийбромид (19 мг, 0,06 ммоль), затем добавляли ΝαΟΗ (1,52 мл, 1,0 М (воды.), 1,52 ммоль) и 1,2-дибромэтан (0,11 мл, 1,22 ммоль). Сосуд герметично закрывали, и реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого добавляли 1,2-дибромэтан (0,11 мл, 1,22 ммоль) и тетрабутиламмонийбромид (19 мг, 0,06 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться еще 18 ч. Добавляли третью часть 1,2-дибромэтана (0,11 мл, 1,22 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 50°С в течение еще 18 ч на предварительно нагретом алюминиевом поддоне. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ΝΗ4Ο, и водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические продукты объединяли и два раза промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ν28Ο4), фильтровали и концентрировали. Сырое вещество пропускали через небольшой слой силикагеля с использованием смеси 10%МеОН:90%БСМ для элюирования продукта. Раствор концентрировали, что давало вязкое масло оранжевого цвета (Ρ)-Ν-((8)-1-(4-(1цианоциклопропил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (23 мг, 0,08 ммоль, 24%-ный выход). 1Η ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 1,20 (с, 9Н), 1,38-1,44 (м, 2Н), 1,56 (д, 1=6,75 Гц, 3Η), 1,73-1,79 (м, 2Н), 3,37 (д, 1=4,45 Гц, 1Н), 4,78-4,88 (м, 1Н), 6,94 (дд, 1=11,35, 1,91 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,07, 1,91 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1=7,90 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 309,2 (М+н)+, К1 0,83 мин.
- 90 028033
Промежуточное соединение 239. (К)-№((8)-1-(2-Фтор-4-изопропилфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамид
В круглодонную колбу, содержащую (К)-^((8)-1-(2-фтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид (204 мг, 0,72 ммоль) и снабженную мешалкой, добавляли МеОН (7,2 мл). К этому раствору добавляли палладий на угле (77 мг, 10%, 0,07 ммоль) в МеОН (1 мл). Создавали атмосферу водорода, и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, при этом добавляли дополнительное количество палладия на угле (300 мг) в МеОН (5 мл). Опять создавали атмосферу водорода, и реакционную смесь оставляли перемешиваться еще 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через шприцевый фильтр и концентрировали, что давало вязкое масло светло-коричневого цвета (К)-№((8)-1-(2-фтор-4-изопропилфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамида (149 мг, 0,52 ммоль, 73%-ный выход), которое кристаллизовалось при стоянии. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 1,20 (с, 9Н), 1,24 (д, 1=5,87 Гц, 6Н), 1,58 (д, 1=6,70 Гц, 3Н), 2,89 (дт, 1=13,79, 6,90 Гц, 1Н), 3,35 (д, 1=5,04 Гц, 1Н), 4,76-4,85 (м, 1Н), 6,90 (дд, 1=12,03, 1,52 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 1=7,90, 1,54 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=7,97 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 286,3 (М+Н)+, К 1,01 мин.
Промежуточное соединение 240. (К)-№((8)-1-(2-Фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этил)-2метилпр опан-2 - сульфинамид
В два сосуда для микроволнового воздействия с магнитными мешалками добавляли (К)-№((8)-1-(4бром-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,5 г, 4,65 ммоль), пинаколовый эфир 1-метил4-1Н-пиразолбороновой кислоты (2,91 г, 13,9 ммоль), ОМЕ (20 мл), карбонат натрия (11,6 мл, 23,3 ммоль, 2,0 М водн.) и аддукт РбС12 (брр£)-СН2С12 (190 мг, 0,23 ммоль), разделенный между двумя сосудами. Сосуды герметически закрывали и нагревали путем воздействия микроволнового излучения в течение 20 мин при температуре 100°С соответственно. Реакционные смеси объединяли, разбавляли насыщенным раствором N11.)С1 и ЕЮАс. Фазы распределяли, и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 40 до 100%) давала оранжевые кристаллы (К)-№((8)-1-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамида (1,07 г, 3,31 ммоль, 71%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,21 (с, 9Н), 1,60 (д, 1=6,80 Гц, 3Н), 3,36 (д, 1=4,25 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 4,79-4,91 (м, 1Н), 7,13 (дд, 1=11,69, 1,61 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 1=8,00, 1,64 Гц, 1Н), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н). ЖХМС т/ζ 324,0 (М+Н)+, К! 0,74 мин. Промежуточные соединения, представленные в табл. 13а, были получены способом, подобным способу, который описан для получения промежуточного соединения 240.
Таблица 13а
Промежуточное соединение 241 Промежуточное соединение 242
О II I н Τ Ν— о ,
- 91 028033
Таблица 13Ь
Промежуточное соединение: Название Ή ЯМР (400 МГц) δ м.д. ЖХМС
241: (К)-2-метил-Ы- ((3)-1-(4-(1-метил- 1Н-пиразол-4- ил)фенил)этил)пропан- 2-суль финамид МС т/ζ 306, 0 (М+Н)+, КП 0,71 мин.
242: (К)—Ν—( (3)— 1— (2 — (ДМСО) 1,10 (с, 9Н) , 1,47 МС т/ ζ
фтор-4-(1Н-пиразол-4- (д, Д= 6,75 Гц, ЗН), 4,60- 310, 0
ил)фенил)этил)-2- 4,70 ( м, 1Н), 5,41 (д, (М+Н)+, КГ
метилпропан-2- И=5,48 Гц, 1Н), 7,38-7,44 0,67 мин.
сульфинамид (м, ЗН), 7,96 (ушир. с., 1Н), 8,23 (ушир. с., 1Н), 12,97 (ушир. с., 1Н)
Химическое название, химические сдвиги ЯМР и сигнал ЖХМС для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 13.
Промежуточное соединение 243. (КЧ-(^)-1-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенил)этил)-2метилпропан-2 - суль финамид
Стадия 1.
В высушенную в печи круглодонную колбу с магнитной мешалкой добавляли 2-фтор-4(трифторметил) бензальдегид (5 г, 26,0 ммоль), (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид (3,47 г, 28,6 ммоль) и □СЕ (52 мл). К этой смеси затем добавляли сульфат меди(11) (6,23 г, 39,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали на предварительно нагретой масляной бане при температуре 55°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, промывали твердые продукты БСЕ. Фильтрат концентрировали, что давало вязкое масло зеленого цвета (К,ЕЧ-(2-фтор-4-(трифторметил)бензилиден)-2метилпропан-2-сульфинамида (7,3 г, 24,7 ммоль, 95%-ный выход). Вещество обрабатывали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ м.д. 1,29 (с, 9Н), 7,44 (д, 1=10,08 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,27 Гц, 1Н), 8,13 (т, 1=7,46 Гц, 1Н), 8,92 (с, 1Н). ЖХМС т/ζ 296,0 (М+Н)+, Κί 1,02 мин.
Стадия 2.
К раствору (К,Е)-^(2-фтор-4-(трифторметил)бензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (7,3 г, 24,7 ммоль) в СН2С12 (247 мл) охлажденному до температуры 0°С (вода/ледяная баня) в атмосфере азота, добавляли 3 М метилмагнийбромид (33 мл, 99 ммоль) в ЕГО. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин при температуре 0°С, затем давали постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С, затем гасили медленным добавлением насыщенного раствора N^01. Водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ш28О4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 40 до 100%) давала (К)<Щ^)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид (4,68 г, 15,0 ммоль, 61%-ный выход) в виде белого кристаллического вещества твердое вещество. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,22 (с, 9Н), 1,60 (д, 1=6,80 Гц, 3Н), 3,38 (д, 1=4,01 Гц, 1Н), 4,87-4,97 (м, 1Н), 7,33 (д, 1=10,32 Гц, 1Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,49-7,55 (м, 1Н). ЖХМС т/ζ 312,0 (М+Н)+, Κί 0,92 мин.
- 92 028033
Промежуточное соединение 244. (8)-трет-Бутил 1-(3-хлор-4-(циклопентилкарбамоил)фенил)этил карбамат
Стадия 1.
В круглодонную колбу с магнитной мешалкой добавляли НС1 соль 4-((8)-1-аминоэтил-2хлорбензойной кислоты (1,05 г, 4,45 ммоль), затем добавляли ТГФ (40 мл). К этому раствору добавляли ΌΙΕΆ (1,86 мл, 10,7 ммоль). Реакционная смесь становилась мутно-белой, затем добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1,07 г, 4,89 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 ч при комнатной температуре. В это время реакционную смесь затем нагревали до температуры 60°С в течение 2 ч на масляной бане. Затем добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1,07 г, 4,89 ммоль) и ΝΜΡ (20 мл), и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч при температуре 60°С. Легколетучие продукты удаляли. Полученную масло разбавляли насыщенным раствором КН4С1, и водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, два раза промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали до вязкого масла желтого цвета (8)-4-(1-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-2-хлорбензойной кислоты (2,32 г, 6,19 ммоль, 139%ный выход), которое содержало небольшой избыток ди-трет-бутил дикарбоната и ΝΜΡ. ЖХМС т/ζ 284,9 (М+Н)+ (фрагмент карбоновой кислоты + аддукт СН3СШ, Κί 0,75 мин.
Стадия 2.
В круглодонную колбу с магнитной мешалкой добавляли (8)-4-(1-(третбутоксикарбониламино)этил)-2-хлорбензойную кислоту (450 мг, 1,20 ммоль), циклопентиламин (355 мкл, 3,60 ммоль), ЕЭС НС1 (460 мг, 2,40 ммоль), 1-гидрокси-7-аза-бензотриазол (229 мг, 1,68 ммоль) и ДМФ (6 мл). К этой смеси затем добавляли О1ЕА (629 мкл, 3,60 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, два раза промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали до коричневого кристаллического (8)трет-бутил 1-(3-хлор-4-(циклопентилкарбамоил)фенил)этилкарбамата (476 мг, 1,17 ммоль, 97%-ный выход). ЖХМС т/ζ 367,0 (М+Н)+, Κί 0,90 мин.
Промежуточное соединение 245. (К)-Ш(8)-1-(2,5-Дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Стадия 1.
В круглодонную колбу с магнитной мешалкой добавляли 4-бром-2,5-дифторбензальдегид (5,3 г, 24,0 ммоль), (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид (3,2 г, 26,4 ммоль) и ОСЕ (80 мл). К этой смеси затем добавляли сульфат меди(11) (5,74 г, 36,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали на предварительно нагретой масляной бане при температуре 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, промывали твердые продукты ОСЕ. Фильтрат концентрировали, что давало вязкое масло зеленого цвета (К,Е)-^(4-бром-2,5-дифторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (7,2 г, 22,2 ммоль, 93%-ный выход). Вещество обрабатывали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС т/ζ 326,0 (М+Н)+, Κί 1,04 мин.
Стадия 2.
К раствору (Κ, Е)-^(4-бром-2,5-дифторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (7,2 г, 22,2 ммоль в СН2С12 (200 мл) охлаждали до температуры 0°С (баня вода/лед) в атмосфере азота, добавляли 3 М метилмагнийбромид (29,6 мл, 89 ммоль) в КкО. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 5 ч при температуре 0°С, затем гасили медленным добавлением насыщенного раствора КНдС1. Водную смесь доводили до рН 8 с помощью НС1 (1н.) и экстрагировали ОСМ. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 30 до 100%) давала (Ю-Х-СШН-Н-бром-З.З-дифторфени/ОэтилЦЗ-мсч'илпропан-З-сульфинамид (6,86 г, 20,2 ммоль, 91%ный выход) ЖХМС т/ζ 342,1 (М+Н)+, Κί 0,96 мин.
Стадия 3.
В два сосуда для микроволнового воздействия с магнитными мешалками добавляли (Κ)-Ν-((8)-1-(4бром-2,5-дифторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (500 мг, 1,47 ммоль), пинаколовый эфир 1- 93 028033 метил-4-1Н-пиразолбороновой кислоты (917 мг, 4,41 ммоль), ОМЕ (6 мл), Ыа2СО3 (3,67 мл, 7,35 ммоль) (2,0 М водн.) и аддукт РбС12(брр£)-СН2С12 (60,0 мг, 0,07 ммоль), поровну разделенный между двумя сосудами. Сосуды герметически закрывали и нагревали путем воздействия микроволнового излучения в течение 20 мин при температуре 100°С. Реакционную смеси объединяли, разбавляли насыщенным раствором ΝΙ 1.|С1 и ЕЮЛс. Фазы распределяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮЛс, и органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№2ЗО4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 60 до 100%) давала (К)-Ы-((3)-1-(2,5-дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (370 мг, 1,08 ммоль, 73,7%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СБСЦ) δ м.д. 1,23 (с, 9Н), 1,57-1,60 (м, 3Н), 3,33 (д, 1=4,06 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 4,79-4,88 (м, 1Н), 7,10 (дд, 1=11,20, 6,06 Гц, 1н), 7,20 (дд, 1=10,78, 6,19 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н). ЖХМС т/ζ 342,1 (М+Н)+, К 0,77 мин.
Промежуточное соединение 246. (3)-Ы-((3)-1-(1-(4-Хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид
Стадия 1.
К смеси 1Н-имидазол-4-карбальдегида (3,71 г, 38,6 ммоль), 1-хлор-4-йодбензола (13,81 г, 57,9 ммоль), (1К,2К)-Ы1,Ы2-диметилциклогексан-1,2-диамина (1,10 г, 7,72 ммоль), йодида медиф (0,368 г, 1,93 ммоль) и карбоната цезия (25,2 г, 77 ммоль) добавляли ДМФ (50 мл). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до температуры 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли насыщенным раствором ЫН4С1. Образовывалось твердое вещество коричневого цвета. Твердое вещество собирали, промывали водой и сушили на воздухе. Твердое вещество затем растворяли в растворе 10%МеОН: 90%Г)СМ и сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали, что давало твердое вещество коричневого цвета 1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбальдегида (8,55 г, 41,4 ммоль, 107%-ный выход). Вещество использовали без дополнительной очистки. ЖХМС т/ζ 207,1 (М+Н)+, К 0,58 мин.
Стадия 2.
К суспензии (3)-(-)-трет-бутансульфинамида (2,35 г, 19,4 ммоль) и 1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4карбальдегида (4 г, 19,4 ммоль) в ПСЕ (39 мл) добавляли СиЗО4 (4,63 г, 29,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°С в течение 18 ч на масляной бане. Образовывалась суспензия темнокоричневого цвета. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой из целита, промывали Г)СМ. Раствор затем концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 100%) давала (3,Е)-Ы-((1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,69 г, 5,45 ммоль, 28,2%-ный выход) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. ЖХМС т/ζ 310,0 (М+Н)+, К 0,75 мин.
Стадия 3.
К раствору (3,Е)-Ы-((1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,69 г, 5,45 ммоль) в ОСМ (27 мл), охлажденному до температуры -40°С (ацетон/сухой лед), в атмосфере Ν2 добавляли 3 М МеМдВг (7,27 мл, 21,8 ммоль) в диэтиловом эфире. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при температуре -40°С. Реакционную смесь гасили медленным добавлением насыщенного раствора ЫН4С1 и разбавляли ЕЮАс. Фазы распределяли, водную фазу экстрагировали ЕЮАс и органические слои объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ж2ЗО4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/МеОН:ЕЮАс от 0 до 5%) давала (3)-№-((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид (1,11 г, 3,41 ммоль, 62%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,25 (с, 9Н), 1,58 (д, 1=6,65 Гц, 3Н), 3,80 (д, 1=5,48 Гц, 1Н), 4,59 (квин, 1=6,36 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,76 (д, 1=1,17 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 326,1 (М+Н)+, К 0,59 мин.
Промежуточное соединение 247. (3)-1-(5-(4-Хлорфенил)изоксазол-3-ил)этанамин
- 94 028033
Раствор хлористо-водородной кислоты (4,0 М в 1,4-диоксане, 2,1 мл, 8,2 ммоль, 2 экв.) добавляли к раствору (К)-№-(^)-1-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,34 г, 4,1 ммоль) в 1,4-диоксане при комнатной температуре. Образовывался осадок. Суспензию перемешивали в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме с получением гидрохлоридной соли (δ)-1-(5-(4хлорфенил)изоксазол-3-ил)этанамина (1,1 г, твердое вещество светло-желтого цвета), который использовали без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 7,87 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 4,72 (кв, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,72 (д, 1=7,0 Гц, 3Н). МС т/ζ 223,1 (М+Н)+; КГ - 0,59 мин.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 14а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 247.
Таблица14а
Промежуточное Промежуточное
соединение 248 соединение 249
5 \
О ο
С1
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 250 соединение 251 соединение 252
Η2ΝΛΡν Η2ν4-Ν'0
о ь о
οι Р
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 253 соединение 254 соединение 255
Η2Ν ΛρΝ
ь ъ
Μ Ρ
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 256 соединение 257 соединение 258
η2νΛ^ν Ч’'1 Ун
Μ з+
Ν—л Ο νΛ Ν=/
- 95 028033
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 259 соединение 260 соединение 261
Η2Ν'· ρ Ν 3А η;νΆ> 3А
О О Р О Ν=/
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 262 соединение 263 соединение 264
НТ'1 3А Η2Ν0ί/°
ул Ар /Л Р О р\ Αν Р
Промежуточное Промежуточное
соединение 265 соединение 266
η2ν0Λ> Ν-Ν η2ν%Ύ_ % \
0 νΎρ У Р О С1
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 267 соединение 268 соединение 269
о ν Η2Ν^ηΑ4 ρ^Τϊ II N
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
- 96 028033
соединение 270 соединение 271 соединение 272
Η2νΥ|Υ γΥγΥ η2νλ γΥ
рЧА/ Αν \ Υ>Υ^\ Υ Ν— Αν
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 273 соединение 274 соединение 275
η2ν τϊΎ η2νΑ ΥΎει
г Τ ΝΗ Λ Υ
Промежуточное Промежуточное
соединение 276 соединение 277
η2ν Η2νΥΛ
τ^γγ Υ Αν ь
γ οι
Таблица 14Ь
Промежуточное соединение: Υ ЯМР (400 МГц, ЖХМС
Название СО3ОО) δ м.д.
248: (3)-1-(2-(4- 7,97 (д, 1=8,7 Гц, МС т/ζ
хлорфенил)тиазол-Б- 2Н), 7,94 (с, 1Н), 239, 9
ил) этанамин 7,52 (д, 1=8,7 Гц, (М+Н)+; НС
2Н) , 4,95 (м, 1Н) , - 0,59 мин
1,78 (д, 1=6,8 Гц, ЗН)
249: (5)-1-(5-фенилтиофен- 7,29 (дд, 1=8,3, 1,2 МС т/ζ
- 97 028033
2-ил)этанамин Гц, 6, 99 (дд, 1Н) , 1,41 2Н) , (м, Д=3, 4,45 (д, 7,05 2Н) , 8, 0 (м, Д=6, (м, 2Н), 6, 89 , 6 Гц, 1Н) , 8 Гц, ЗН) 187,1 (М- νη2)+; НВ
- 0,59 мин
250: (5)-1-(5- 7,87 (м, 2Н) , 7,55 (м, МС т/ζ
фенилизоксазол-3- ЗН) , 6, 95 (с, 1Н) , 189, 2
ил)этанамин 4,72 (кв, Д=6 ,9 Гц, (М+Н) +; НВ
1Н) , 1,73 (д, Д=6, 9 - 0,50 мин
ГЦ, ЗН)
251: (5)-1-(1-(4- 8,43 (с, 1Н) , 7,87 (с, МС т/ζ
хлорфенил)-1Н-пиразол-4- 1Н) , 7,78 (д, Д=9, 0 223, 1
ил)этанамин ГЦ, 2Н) , 7,51 (д, (М+Н) + ; ' НВ
7=9, 0 Гц, 2Н) , 4,61 - 0,54 мин
(кв, Д=6, 9 Гц , 1Н) ,
1,72 (д, Д=6, 9 Гц, ЗН)
252: (5)-1-(5-(4- 7,92 (дд, Д=9 ,0, 5,2 МС т/ζ
фторфенил)изоксазол-3- ГЦ, 2Н) , 7,30 (т, 207,1
ил)этанамин Д=8, 8 Гц, 2Н) , 6,92 (М+Н) +; ' НВ
(с, 1Н) , 4,71 (кв, 7,0 - 0,51 мин
ГЦ, 1Н) , 1,72 (д,
Г=7, 0 Гц, ЗН)
253: (5)-1-(1-(4- 8,39 (с, 1Н) , 7,86 (с, МС т/ζ
фторфенил)-1Н-пиразол-4- 1Н) , 7,78 (дд , 0=9,2, 207,1
ил)этанамин 4,6 Гц, 2Н), 7,25 (дд, (М+Н) + ; ' НВ
Г=9, 1, 8, 4 Гц , 2Н) , - 0,46 мин
4, 60 (кв, Д=6 ,9 Гц,
1Н) , 1,71 (д, Д=6, 9
ГЦ, ЗН)
254: (5)-1-(5-(пиридин-2- 8,73 -8,78 (м, 1Н) , МС т/ζ
ил)тиофен-2-ил)этанамин 8,57 (тд, И=8 ,0, 1,6 206, 0
ГЦ, 1Н) , 8,31 (д, (М+Н) +; ' НВ
σ=8, 3 Гц, 1Н) , 8,03 - 0,35 мин
(д, И=4, 0 Гц, 1Н) ,
7,92 (ддд „ Г= 7,5, 6,0,
- 98 028033
1,1 Гц, 1Н), 7,50 ( 3=4,0, 0,6 Гц, 1Н), 4,91-4,98 (м, 1Н) , ДД, ЗН)
1,80 (д, 3=6,8 Гц,
255: (5)-1-(5- 6, 97 (с, 1Н), 4,72 (м, МС т/ζ
(морфолинометил)изоксазол- ЗН) , 3,96 (м, 4Н) , 212,1
3-ил)этанамин 3,38 (м, 4Н) , 1,70 (д, (М+Н)+; Кб
з=7, 0 Гц, ЗН) - 0,14 мин
256: (5)-1-(2- 7,56 (с, 1Н), 4,78 МС т/ζ
морфолинотиазол-5- (квин, 3=6,8 Гц, 1Н), 197,0 (М-
ил)этанамин 3, 88 (м, 4Н) , 3, 68 (м, ΝΗ2)+; Кб
4Н) , 1,71 (д, 3=6,9 - 0,26 мин
ГЦ, ЗН)
257: (5)-1-(2-(пиридин-2- 8, 68 (м, 1Н) , 8,30 (м, МС т/ζ
ил)тиазол-5-ил)этанамин 1Н) , 8,17 (м, 1Н), 189,0 (М-
8,09 (м, 1Н) , 7,66 (м, ΝΗ2)+; Кб
1Н) , 4,99 (кв, 3=7, 1 - 0,39 мин
ГЦ, 1Н), 1,80 (д,
3=6, 9 Гц, ЗН)
2 58: (5)-1-(2-(пиридин-З- 9,49 (д, 3=2,0 Гц, МС т/ζ
ил) тиазол-5-ил)этанамин 1Н) , 9,14 (м, 1Н), 189,0 (М-
8,96 (м, 1Н), 8,23 ΝΗ2)+; Кб
(ддд , 3=8,3, 5,8, 0 ,7 - 0,25 мин
гц, 1Н), 8,17 (д,
3=0, 7 Гц, 1Н), 5,04
(кв, 3=6,9 Гц, 1Н),
1,82 (д, 3=6,9 Гц, ЗН)
2 59: (5)-1- (2-(пиридин-4- 8,97 (д, 3=6,9 Гц, МС т/ζ
ил)тиазол-5-ил)этанамин 2Н) , 8,62 (д, 3=6,9 189,0 (М-
ГЦ, 2Н), 8,29 (д, ΝΗ2)+; Кб
3=0, 6 Гц, 1Н), 5,08 - 0,24 мин
(кв, 3=6,8 Гц, 1Н),
1,84 (д, 3=6,9 Гц, ЗН)
260: (5)-1-(2-(4- 8,09 (д, 3=7,7 Гц, МС т/ζ
(дифторметил)фенил)тиазол- 2Н) , 7,99 (с, 1Н), 256, 0
- 99 028033
5-ил)этанамин 7, 68 2Н) , 1Н) , 1,78 (д, 3=7,7 Гц, (М+Н) +; - 0,56 НГ мин
6,84 (т, 4,96 (м, (Л, 3=6,9 3=56 Гц, 1Н) , Гц, ЗН)
261: (3)-1-(2-(6- 9, 30 (Л, 3=2,0 ГЦ, МС т/ζ
метилпиридин-3-ил)тиазол- 1Н) , 8,98 (дд, 3=8,5, 220, 1
5-ил)этанамин 2,0 Гц, 1Н), 8 ,14 (с, (М+Н) +; НГ
1Н) , 8,06 (д, 3=8,5 - 0,27 мин
ГЦ, 1Н) , 5,03 (кв,
з=б, 9 Гц, 1Н), 2,87
(с, ЗН), 1,82 (д,
з=б, 9 Гц, ЗН)
262: (3)-1-(2-(6- 9,31 (Л, 3=2,1 ГЦ, МС ш/ζ
(трифторметил)пиридин-3- 1Н), 8,59 (дд, 3=8,2, 274,0
ил)тиазол-5-ил)этанамин 1,7 Гц, 1Н), 8 ,10 (с, (М+Н) +; НГ
1Н) , 7,98 (д, 3=8,3 - 0,51 мин
ГЦ, 1Н) , 5,01 (кв,
з=б, 8 Гц, 1Н), 1,81
(д, 3=6,8 Гц, ЗН)
263: (3)-1-(2-(2- 8,87 (Л, 3=5,1 ГЦ, МС т/ζ
(трифторметил)пиридин-4- 1Н), 8,34 (дд, 3=1,5, 274,0
ил)тиазол-5-ил)этанамин 0,7 Гц, 1Н), 8 ,17 (м, (М+Н) +; НГ
1Н) , 5, 02 (кв, 3=6, 9 - 0,51 мин
ГЦ, 1Н), 1,82 (д,
3=6, 9 Гц, ЗН)
264: (Η)—1—(5— 7,01 (с, 1Н), 4,74 (м, МС ш/ζ
(морфолинометил)изоксазол- ЗН) , 4,00-3,86 (ушир. 212,2
3-ил)этанамин м, 4Н), 3,45-3 ,37 (М+Н) +; НГ
(ушир. м, 4Н), 1,70 - 0, 14 мин
(д, 3=6,9 Гц, ЗН)
265: (3)-1-(1-(6- 9,29 (Д, 3=2,4 ГЦ, МС ш/ζ
(трифторметил)пиридин-3- 1Н) , 8,56 (д, 3=2, 6 257,0
ил)-1Н-пиразол-3- ГЦ, 1Н), 8,47 (дд, (М+Н) +; НГ
ил)этанамин 3=8, 6, 2,5 Гц, 1Н) , - 0, 12 мин
7,98 (Л, 3=8,6 ГЦ,
- 100 028033
1Н) , Гц, 7=7, (д, 6,73 (д, 1Н) , 4,68 0 Гц, 1Н) 1=6,9 Гц, 1=2, 6 (кв, , 1,72 ЗН)
266: (5)-1-(1-(4- 7,83 (Д, 7=0, 7 Гц, МС т/ζ
хлорфенил)-2-метил-1Н- 1Н) , 7,72 (м, 2Н) , 236, 1
имидазол-4-ил)этанамин 7, 63 (м, 2Н), 4,75 (М+Н)+; НЕ
(кв, 7=7,0 Гц , 1Н), - 0,45 мин
2, 63 (с, ЗН), 1,79 (д,
7=7, 0 Гц, ЗН)
267: (5)-1-(2-фтор-4-(1- МС т/ζ
метилциклопропил)фенил)эта 194, 1
намин (М+Н)+, НЕ
0,60 мин.
268: (5)-1-(4-(1- (ϋ2ο: ) 0,98 (с, 1Н) , МС т/ζ
этоксициклопропил)-2- 1,03 -1,08 (м, 2Н) , 224, 1
фторфенил)этанамин 1,14 (т, 7=7, 09 Гц, (М+Н)+, НЕ
1Н) , 1,25-1,30 (м, 0,56 мин.
2Н) , 1,64 (д, 1=6, 99
ГЦ, ЗН), 3,45 -3,59 (м,
2Н) , 7,16 (дд , 1=5,58,
1,47 Гц, 1Н), 7,17-
7,21 (м, 1Н), 7,40-
7,48 (м, 1Н)
269: (5)-1-(4-(1- МС т/ζ
аминоэтил)-3- 205, 1
фторфенил)циклопропанкарбо (М+Н)+, НЕ
нитрил 0,44 мин.
270: (5)-1-(2-фтор-4- МС т/ζ
изопропилфенил)этанамин 182, 1
(М+Н)+, НЕ
0,59 мин.
271: (5)-1- (2-фтор-4-ίί- МС т/ζ
метил-1Н-пиразо л-4- 220, 1
ил)фенил)этанамин (М+Н)+, НЕ
- 101 028033
0,43 мин.
272: (3)-1-(4-(1-метил-1Н- МС т/ζ
пиразол-4- 185, 1
ил)фенил)этанамин (М+Н)+, Кб
0,41 мин.
273: (3)-1-(2-фтор-4-(1Н- (ϋ2Ο) 1,66 (д, 3=6, 99 МС т/ζ
пиразол-4- Гц, ЗН), 4,76- 4,82 (м, 206, 1
ил)фенил)этанамин 1Н), 7,39-7,52 (м, (М+Н)+, Кб
ЗН) , 8,16 (с, 2Н) 0,37 мин.
274: (3)-1-(2-фтор-4- (ϋ2Ο) 1,67 (д, 3=6, 94 МС т/ζ
(трифторметил)фенил)этанам Гц, ЗН), 4,84 (кв, 208,0
ин 3=6,94 Гц, 1Н) , 7,54- (М+Н)+, Кб
7,70 (м, ЗН) 0,51 мин.
275: (3)-4-(1-аминоэтил)- МС т/ζ
2-хлор-Ы- 267,0
циклопентилбензамид (М+Н)+, Кб
0,50 мин.
276: (3)—1—(2,5—дифтор—4— (ϋ2Ο) 1,65 (д, 3=6, 94 МС т/ζ
(1-метил-1Н-пиразол-4- Гц, ЗН), 3,53 (кв, 239, 1
ил)фенил)этанамин 3=7,11 Гц, 1Н) , 3,91 (М+Н)+, Кб
(с, ЗН), 7,28 (дд, 0,45 мин.
з=и,ю, 6,26 Гц, 1Н),
7,44 (дд, 3=11 ,18,
6,24 Гц, 1Н), 7,94 (с,
1Н) , 8,06 (д, 3=1,86
Гц, 1Н)
277: (3)-1-(1-(4- (ϋ2Ο) 1,74 (д, 3=6, 65 МС т/ζ
хлорфенил)-1Н-имидазол-4- Гц, ЗН), 4,76- 4,85 (м, 222,1
ил)этанамин 1Н) , 7,61 (кв, 3=9,00 (М+Н)+, Кб
Гц, 4Н), 8,00 (с, 1Н), 0,44 мин.
9,04 (с, 1Н)
Химическое название, химические сдвиги ЯМР и сигнал ЖХМС для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 14а.
Промежуточное соединение 278. (8)-1-(2-Фтор-4-(2-фторпропан-2-ил)фенил)этанамин
Стадия 1.
В круглодонную колбу, содержащую (К)-N-((8)-1-(2-фтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид (1,02 г, 3,60 ммоль), добавляли диоксан (7 мл). К этому гомогенному раствору затем добавляли НС1 в диоксане (1,80 мл, 7,20 ммоль, 4 М). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться 10 мин при комнатной температуре. Легколетучие продукты удаляли. Добавляли Ξΐ2Ο, и смесь подвергали быстрому воздействию ультразвука. Легколетучие продукты опять удаляли. Добавляли Ξΐ2Ο, и твердое вещество собирали и промывали Ξΐ2Ο, что давало НС1 соль белого цвета (8)-1(2-фтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)этанамина (742 мг, 3,44 ммоль, 96%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, Ό2Ο) δ 1,65 (д, 1=6,94 Гц, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 5,23 (с, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=13,06 Гц, 1Н), 7,43 (м, 2Н). ЖХМС т/ζ 163,2 (деамино фрагмент) (М+Н)+, К1 0,56 мин.
Стадия 2.
В круглодонную колбу, содержащую (8)-1-(2-фтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)этанамин (742 мг, 3,44 ммоль), добавляли ЫМР (7 мл). К этому раствору затем добавляли ТЕА (959 мкл, 6,88 ммоль), затем добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (976 мг, 4,47 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали
- 102 028033
ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Ща2ЗО4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 100%) давала (З)-трет-бутил (1-(2-фтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)этил)карбамат (1,28 г, 4,58 ммоль, 133%-ный выход) в виде белого кристаллического вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 1,40-1,48 (м, 12Н), 2,12 (д, 1=0,44 Гц, 3Н), 4,98 (ушир. с, 2Н), 5,10-5,12 (м, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 7,117,16 (м, 1Н), 7,19-7,24 (м, 2Н). ЖХМС т/ζ 163,0 (деамино фрагмент) (М+Н)+, Κΐ 1,13 мин.
Стадия 3.
В круглодонную колбу, содержащую (З)-трет-бутил (1-(2-фтор-4-(проп-1-ен-2ил)фенил)этил)карбамат (1,28 г, 4,58 ммоль), добавляли ОСМ (23 мл). Гомогенный раствор охлаждали до температуры -70°С на бане ацетон/лед. Затем через раствор осторожно барботировали озон (газ) в течение 25 мин, в это время раствор становился бледно-голубым по цвету. Затем в холодный раствор добавляли диметилсульфид (1,02 мл, 13,8 ммоль), и смеси давали постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой. Фазы распределяли. Водную фазу экстрагировали ОСМ. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили ЩагЗОд), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 60%) давала (З)-трет-бутил (1-(4-ацетил-2фторфенил)этил)карбамат (296 мг, 1,05 ммоль, 23%-ный выход) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,38-1,49 (м, 12Н), 2,59 (с, 3Н), 5,01 (ушир. с, 1Н), 7,40 (т, 1=7,65 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=11,20, 1,57 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=7,95, 1,54 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 267,1 (карбоновая кислота фрагмент + СН3СЩ (М+Н)+, Κΐ 0,89 мин.
Стадия 4.
К раствору (З)-трет-бутил (1-(4-ацетил-2-фторфенил)этил)карбамата (296 мг, 1,05 ммоль) в ОСМ (5,2 мл), охлажденному до температуры 0°С (вода/ледяная баня), в атмосфере Ν2 добавляли 3 М МеМдВг (1,4 мл, 4,21 ммоль) в диэтиловом эфире. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 5 мин при температуре 0°С. Затем давали постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С, затем гасили медленным добавлением насыщенного раствора ΝΠ4Ο и разбавляли ОСМ. Фазы распределяли, водную фазу экстрагировали ОСМ, и органические слои объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Ща2ЗО4), фильтровали и концентрировали до (З)-трет-бутил (1-(2-фтор-4-(2гидроксипропан-2-ил)фенил)этил)карбамата (288 мг, 0,97 ммоль, 92%-ный выход), получаемого в виде бесцветного масла, которое медленно кристаллизовалось при стоянии. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,391,48 (м, 12Н), 1,57 (с, 6Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 7,31-7,36 (м, 1Н).
Стадия 5.
В круглодонную колбу, содержащую (З)-трет-бутил (1-(2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)этил)карбамат (288 мг, 0,97 ммоль), добавляли ОСМ (5 мл), полученный бесцветный раствор охлаждали до температуры -70°С на бане сухой лед/ацетон. К этому холодному раствору в атмосфере Ν2 затем добавляли ОАЗТ (0,26 мл, 1,94 ммоль), полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при температуре -70°С. В холодный раствор добавляли лед, и полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь разбавляли ОСМ, фазы распределяли, и водную фазу экстрагировали ОСМ. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили Ща2ЗО4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 50%) давала (З)-трет-бутил (1-(2-фтор-4-(2-фторпропан-2-ил)фенил)этил)карбамат (126 мг, 0,42 ммоль, 44%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,39-1,49 (м, 12Н), 1,66 (д, 1=21,52 Гц, 6Н), 4,97 (ушир. с, 1Н), 7,04-7,12 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, 1Н). ЖХМС т/ζ 285,1 (карбоновая кислота фрагмент + СН3СЩ (М+Н)+, Κΐ 1,06 мин.
Стадия 6.
В круглодонную колбу, содержащую (З)-трет-бутил (1-(2-фтор-4-(2-фторпропан-2ил)фенил)этил)карбамат (126 мг, 0,42 ммоль), добавляли НС1 в диоксане (2,1 мл, 8,42 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. Легколетучие продукты удаляли. Затем добавляли НьО, и смесь подвергали быстрому воздействию ультразвука. Легколетучие продукты еще раз опять удаляли с получением НС1 соли (З)-1-(2-фтор-4-(2-фторпропан-2ил)фенил)этанамина (104 мг, 0,44 ммоль, 105%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, :О2О) δ 1,59-1,80 (м, 9Н), 7,24-7,37 (м, 2Н), 7,43-7,56 (м, 1Н). ЖХМС т/ζ 200,1 (М+Н)+, Κΐ 0,54 мин.
Промежуточное соединение 279. (З)-2-(4-(1-Аминоэтил)-3-фторфенил)пропан-2-ол
- 103 028033
Стадия 1.
В сосуд для воздействия микроволнового излучения с магнитной мешалкой добавляли (Κ)-Ν-((δ)-1(4-бром-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1 г, 3,10 ммоль), затем добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (2,24 г, 6,21 ммоль), ТЕА (1,3 мл, 9,31 ммоль) и аддукт РбС12(бррЕ)-СН2С12 (0,127 г, 0,155 ммоль). К твердым продуктам затем добавляли толуол (10 мл). Сосуд герметично закрывали и нагревали путем воздействия микроволнового излучения при температуре 100°С в течение 30 мин. К этой реакционной смеси добавляли 1 мл ТФУ, чтобы попытаться преобразовать виниловый эфир в кетон, что было неудачно. Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться 5 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем гасили насыщенным раствором NаΗСΟз до рН 8. Водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа^О4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 40 до 100%) давала (К)^-(^)-1-(4-(1-этоксивинил)-2фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,60 г, 1,91 ммоль, 62%-ный выход) в виде вязкого остатка желтого цвета. Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 1,20 (с, 9Н), 1,43 (т, 1=6,94 Гц, 3Н), 1,56-1,63 (м, 5Н), 3,36 (д, 1=3,13 Гц, 1Н), 3,92 (кв, 1=6,96 Гц, 2Н), 4,23 (ушир. с, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 4,79-4,91 (м, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 7,40 (д, 1=8, 02 Гц, 1Н).
Стадия 2.
В круглодонную колбу, содержащую (К)^-(^)-1-(4-(1-этоксивинил)-2-фторфенил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид (600 мг, 1,91 ммоль), добавляли МеОН (19 мл). К этому гомогенному раствору, затем добавляли НС1 (водн.) (3,2 мл, 19,1 ммоль, 3 М). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем удаляли легколетучие вещества. Остаток растирали в Е12О с получением ^)-1-(4-(1-аминоэтил)-3-фторфенил)этанона (0,43 г, 1,98 ммоль, 103%ный выход) в виде НС1 соли. Ή ЯМР (400 МГц, 1ГО) δ 1,67 (д, 1=6,99 Гц, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 4,80-4,87 (м, 1Н), 7,61 (т, 1=7,73 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=11,30, 1,66 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=8,09, 1,64 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 182,0 (М+Н)+, Κί 0,36 мин.
Стадия 3.
В круглодонную колбу с магнитной мешалкой добавляли ^)-1-(4-(1-аминоэтил)-3-фторфенил) этанон (0,43 г, 1,98 ммоль), затем добавляли NΜР (9,9 мл). К этому раствору затем добавляли Э1ЕА (0,83 мл, 4,74 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (0,95 г, 4,35 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№^О4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 100%) давала (Я)-трет-бутил 1-(4-ацетил-2-фторфенил)этилкарбамат (369 мг, 1,31 ммоль, 66,4%-ный выход) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии. Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 1,38-1,49 (м, 12Н), 2,59 (с, 3Н), 5,01 (ушир. с, 1Н), 7,40 (т, 1=7,65 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=11,20, 1,57 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=7,95, 1,54 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 267,1 (карбоновая кислота фрагмент + СН3С№) (М+Н)+, Κί 0,89 мин.
Стадия 4.
К раствору (Я)-трет-бутил (1-(4-ацетил-2-фторфенил)этил)карбамата (200 мг, 0,71 ммоль) в ОСМ (7,1 мл), охлажденному до температуры 0°С (баня вода/лед), в атмосфере Ν2 добавляли 3 М МеМдВг (10,95 мл, 2,84 ммоль) в диэтиловом эфире. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 5 мин при температуре 0°С. Затем давали постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С, затем гасили медленным добавлением насыщенного раствора НН4С1 и разбавляли ОСМ. Фазы распределяли, водную фазу экстрагировали ОСМ, и органические слои объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№^О4), фильтровали и концентрировали до (Я)-трет-бутил (1-(2фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)этил)карбамата (184 мг, 0,62 ммоль, 87%-ный выход), выделяя в виде бесцветного масла, которое медленно кристаллизовалось при стоянии. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 1,39-1,48 (м, 12Н), 1,57 (с, 6Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 7,31-7,36 (м, 1Н).
Стадия 5.
В круглодонную колбу, содержащую (Я)-трет-бутил (1-(2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)этил)карбамат (184 мг, 0,62 ммоль) и снабженную мешалкой, добавляли диоксан (2 мл). К этой реакционной смеси затем добавляли НС1 в диоксане (0,93 мл, 3,71 ммоль, 4,0М). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем удаляли легколетучие вещества. Остаток растирали в ЕьО. что давало ^)-2-(4-(1-аминоэтил)-3-фторфенил)пропан-2ол (142 мг, 0,61 ммоль, 98%-ный выход) в виде НС1 соли. Ή ЯМР (400 МГц, Э2О) δ 1,53 (с, 6Н), 1,64 (д, 1=7,04 Гц, 3Н), 3,73 (с, 1Н), 7,28-7,37 (м, 2Н), 7,42-7,48 (м, 1Н). ЖХМС т/ζ 198,1 (М+Н)+, Κί 0,37 мин.
- 104 028033
Промежуточное соединение 280. (К)-^((8)-1-(2,5-Дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид
К смеси этил 2-оксоциклогексанкарбоксилата (58,0 мг, 0,341 ммоль), (К)-^((8)-1-(4-бром-2,5дифторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (580 мг, 1,705 ммоль), Сз2СО3 (1555 мг, 4,77 ммоль), йодида меди(1) (32,5 мг, 0,170 ммоль) добавляли 2,2,2-трифторэтанол (871 мкл, 11,93 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при температуре 78°С в течение 24 ч. Данные ЖХМС показывали завершение преобразования в продукт. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс (20 мл). Смесь фильтровали через слой из целита и слой на фильтре промывали ЕЮАс (20 мл). Органический продукт промывали водой (2x15 мл), сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток затем фильтровали через слой силикагеля (30 г) со смесью ЕЮАс/гептан (1:3), что давало сырой (К)-№((8)-1-(2,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамид (0,601 г). ЖХМС (В) т/ζ 360,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 281. (8)-1-(2,5-Дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанамин
К раствору (К)-^((8)-1-(2,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамида (0,601 г, 1,672 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли по каплям НС1 (0,836 мл, 3,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Данные ЖХМС показывали завершение преобразования в продукт. Реакционную смесь концентрировали и ОСМ (20 мл), и к остатку добавляли насыщенный раствор Νοί 1СО3 (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и фазы разделяли. Водный слой затем экстрагировали ОСМ (2x10 мл), и объединенные органические продукты сушили (№28О4) и концентрировали с получением сырого продукта. ЖХМС (В) т/ζ 256,2 (М+Н)+.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 15а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 281.
Таблица 15а
Промежуточное соединение 282 Промежуточное соединение 283 Промежуточное соединение 284
Η2Ν^ η2ν^ Н2М^
р X I. Р X
Υι ίιΎ ΙΪΊ
У У рХ//
О^/СРз О^СР3 О^СР3
Таблица 15Ь
Промежуточное соединение: Аналитические данные
Название
282: (5)-1-(4-бром-2,5- ЖХМС т/ζ (М+Н)+ 239,2, НТ
дифторфенил)этанамин 0,52 мин.
283: (3)-1-(2-фтор-4-(2,2,2- ЖХМС т/ζ (М+Н)+ 238,3, НТ
трифторэтокси)фенил)этанамин 0,57 мин.
284: (5)-1-(З-фтор-4-(2,2,2- ЖХМС т/ζ (М+Н)+ 238,3, НТ
трифторэтокси)фенил)этанамин 0,58 мин.
Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 15а.
- 105 028033
Промежуточное соединение 285. (Κ,Ε)-N-((1-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метилен)-2метилпропан-2-сульфинамид
С1
К смеси 1Н-пиразол-3-карбальдегида (1,52 г, 15,82 ммоль), 1-хлор-4-йодбензола (5,66 г, 23,73 ммоль), (1Κ,2Κ)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,450 г, 3,16 ммоль), йодида меди(1) (0,151 г, 0,791 ммоль) и К2СО3 (4,37 г, 31,6 ммоль) добавляли толуол (20 мл). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до температуры 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические продукты затем сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением сырого 1-(4-хлорфенил)1Н-пиразол-3-карбальдегида (1,86 г, 9,0 ммоль), к которому добавляли (Н)-2-метилпропан-2сульфинамид (1,20 г, 9,90 ммоль), Си8О4 (2,155 г, 13,50 ммоль) и ПСЕ (30 мл). Реакционную смесь герметично закрывали, нагревали при температуре 60°С в течение 18 ч. Образовывалась суспензия темнозеленого цвета. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры 20°С, фильтровали через слой из целита, промывали ЭСМ. Раствор затем концентрировали с получением конечного сырого продукта в виде масла светло-зеленого цвета. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан). ЖХМС (В) т/ζ 310,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 286. (Κ)-N-((Κ)-1-(1-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид
К раствору (Κ,Ε)-N-((1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,12 г, 6,84 ммоль) в Г)СМ (40 мл) при температуре -40°С добавляли метилмагнийбромид (9,12 мл, 27,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре -40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем гасили насыщенным раствором ΝΙ14С1 (20 мл). Водный слой устанавливали равным рН 8 с помощью НС1 (1 М) и экстрагировали Г)СМ (2x200 мл). Объединенные органические продукты сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Остаток затем очищали посредством хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан), что давало (Κ)-N-((Κ)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамид (1,11 г). ЖХМС (В) т/ζ 326,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 287. (Е)-1-(1-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)этанамин
К раствору (Κ)-N-((Κ)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,98 г, 3,01 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли по каплям НС1 (1,504 мл, 6,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Данные ЖХМС показывали завершение преобразования в продукт. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли Г)СМ (20 мл) и насыщенный раствор ЫаНСО3 (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и фазы разделяли. Водный слой затем экстрагировали Г)СМ (2x10 мл), и объединенные органические продукты сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением продукт (0,556 г). ЖХМС (В) т/ζ 222,2 (М+Н)+.
- 106 028033
Промежуточное соединение метилпропан-2-сульфинамид
288. (К)-N-((8)-1-(1-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)этил)-3-
К раствору (К,Е)-N-((1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метилен)-3-метилпропан-3-сульфинамида (2,12 г, 6,84 ммоль) в ЭСМ (40 мл) при температуре -40°С добавляли метилмагнийбромид (9,12 мл, 27,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре -40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем гасили насыщенным раствором МН4С1 (20 мл). Водный слой устанавливали равным рН 8 с помощью НС1 (1 М) и экстрагировали ЭСМ (2x200 мл). Объединенные органические продукты сушили (Ыа2804) и концентрировали. Остаток затем очищали посредством хроматографии на силикагеле (Е!0Ас/гептан), что давало (К)-N-((К)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)этил)-3-метилпропан-3сульфинамид (1,01 г). ЖХМС (В) т/ζ 326,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 289. (8)-1-(1-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)этанамин
К раствору (К)-Ы-((8)-1-(1 -(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)этил)-3-метилпропан-3-сульфинамида (0,98 г, 3,01 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли по каплям НС1 (1,504 мл, 6,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Данные ЖХМС показывали завершение преобразования в продукт. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли ЭСМ (20 мл) и насыщенный раствор ЫаНС03 (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и фазы разделяли. Водный слой затем экстрагировали ЭСМ (2x10 мл), и объединенные органические продукты сушили (Ыа2804) и концентрировали с получением сырого продукта (0,501 г). ЖХМС (В) т/ζ 333,3 (М+Н)+.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 16а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 289.
Таблица 16а
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 290 соединение 291 соединение 292
η2ν^ η2ν η2ν^
νΧ/ II ΐ
V Т У
Вг Вг Вг
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 293 соединение 294 соединение 295
η2ν ю н2м^ η2ν ю
ίι Ν Ас|
V Т
Вг С! С!
- 107 028033
Таблица 16Ь
2-ил)этанамин 221, 0, НТ 0,37 мин.
291: (К)-1-(5-бром-З-фторпиридин- ЖХМС (В) т/ζ (М+Н) + 219, 0,
2-ил)этанамин 221, 0, НТ 0,38 мин.
292: (3)-1-(5-бромпиридин-2- ЖХМС (В) т/ζ (М+Н)+ 201,0,
ил)этанамин 203, 0, НТ 0,37 мин.
293: (К)-1-(5-бромпиридин-2- ЖХМС (В) т/ζ (М+Н)+ 201,0,
ил)этанамин 203, о, НТ 0,40 мин.
294: (3)-1-(3,5-дихлорпиридин-2- ЖХМС (В) т/ζ (М+Н)+ 191,1,
ил)этанамин НТ 0 , 45 мин.
295: (Η)-1-(3,5-дихлорпиридин-2- ЖХМС (В) т/ζ (М+Н)+ 191,1,
ил)этанамин НТ 0 ,44 мин.
Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 16а.
Промежуточное соединение 296. (К)-Щ(8)-1-(2,5-Дифтор-4-(2-(трифторметил)пиридин-4ил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору (К)-М-((8)-1-(4-бром-2,5-дифторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (230 мг, 0,676 ммоль) в диоксане/Н2О (5/1 мл) добавляли 2'-(дициклогексилфосфино)-2,6-диметокси-[1,1'бифенил]-3-сульфонат натрия (34,7 мг, 0,068 ммоль), (2-(трифторметил)пиридин-4-ил)бороновую кислоту (194 мг, 1,014 ммоль), К2СО3 (234 мг, 1,690 ммоль), затем Рб2бЬа3 (31,0 мг, 0,034 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до температуры 110°С и перемешивали в течение 2 ч. Данные ЖХМС показывали завершение преобразования. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой затем экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Затем объединенные органические продукты концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (от 50% гептана в ЕЮАс до 10% МеОН в ЕЮАс), что давало продукт (0,25 г). ЖХМС (В) т/ζ 407,6 (М+Н)+.
Промежуточное ил)фенил)этанамин
297. (8)-1-(2,5-Дифтор-4-(2-(трифторметил)пиридин-4 соединение
К раствору (К)<Щ(8)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,98 г, 3,01 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли по каплям НС1 (1,504 мл, 6,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Данные ЖХМС показывали завершение преобразования в продукт. Реакционную смесь концентрировали и ОСМ (20 мл) и к остатку добавляли насыщенный раствор №11СО3 (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, и фазы разделяли. Водный слой затем экстрагировали ОСМ (2x10 мл), и объединенные органические продукты сушили (№28О4) и концентрировали с получением сырого продукта (0,501 г). ЖХМС (В) т/ζ 303,2 (М+Н)+.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 17а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 297.
- 108 028033
Таблица 17а
Промежуточное соединение 298 Промежуточное соединение 299 Промежуточное соединение 300
η2ν^ η2νχ>* η2ν^
А .ρ Α ρ Α ρ
ΙιΥ Αν ΑΑ
πΖΑ
ρ у ρ у Ρ
Γιΐ Δ
Αν Αν ср3
Таблица 17Ь
Промежуточное соединение: Название Аналитические данные
298: (3)-1-(2,5-дифтор-4-(2- ЖХМС(В) т/ζ (М+Н)+ 249,2/
метилпиридин-4-ил)фенил)этанамин НТ 0,34 мин.
299: (3)-1-(2,5-дифтор-4-(6- ЖХМС(В) т/ζ (М+Н)+ 249, 1,
метилпиридин-3-ил)фенил)этанамин НТ 0,32 мин.
300: (3)-1-(2,5-дифтор-4-(6- ЖХМС(В) т/ζ (М+Н)+ 303,2,
(трифторметил)пиридин-3- НТ 0,64 мин.
ил)фенил)этанамин
Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 17а.
Промежуточное соединение 301. (К)-^((8)-1-(2,5-Дифтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (80 мг, 0,166 ммоль) в толуоле/диоксан (8 мл/2 мл) добавляли Рб2дЬа3 (60 мг, 0,066 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до температуры 120°С и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и в реакционную смесь добавляли 4-метил-1Нимидазол (157 мг, 1,910 ммоль), (К)-^((8)-1-(4-бром-2,5-дифторфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамид (500 мг, 1,470 ммоль) и Κ3ΡΟ4 (624 мг, 2,94 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до температуры 120°С в течение 2 ч. Данные ЖХМС показывали завершение преобразования. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой затем экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Затем объединенные органические продукты концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (от 50% гептан в ЕЮАс до 10% МеОН в ЕЮАс), что давало (8)-1-(2,5-дифтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил)этанамин (500 мг). ЖХМС (В) т/ζ 342,6 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 302. (8)-1-(2,5-Дифтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил)этанамин
Η2Ν^χ
К раствору (К)-^((8)-1 -(2,5-дифтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамида (500 мг) в МеОН (10 мл) добавляли по каплям Ю (732 мкл, 2,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Данные ЖХМС показывали завершение преобразования в продукт. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли ОСМ (20
- 109 028033 мл) и насыщенный раствор КаНСО3 (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и фазы разделяли. Водный слой затем экстрагировали ЕСМ (2x10 мл), и объединенные органические продукты сушили (Ка28О4) и концентрировали с получением (8)-1-(2,5-дифтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил)этанамина (330 мг). ЖХМС (В) т/ζ 238,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 303. (8)-1-(1-(4-Фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамин гидрохлорид
Стадия 1. Получение трет-бутил 4-формил-1Н-имидазол-1-карбоксилата.
К ди-трет-бутил дикарбонату (23,25 г, 107 ммоль) и 1Н-имидазол-4-карбальдегиду (9,75 г, 101 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли ОМАР (100 мг, 0,819 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли насыщенным раствором №НСО3/ЕЮАс (100 мл/100 мл). Водный слой затем экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл), и объединенные органические продукты сушили (Ка28О4) и концентрировали с получением сырого продукта (19,9 г). ЖХМС (В) т/ζ 197,2 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение (8,Е)-трет-бутил 4-(((трет-бутил сульфинил) имино)метил)-1Н-имидазол-1карбоксилат.
К Си8О4 (24,28 г, 152 ммоль) и трет-бутил 4-формил-1Н-имидазол-1-карбоксилату (19,9 г, 101 ммоль) в ЭСЕ (100 мл) добавляли (8)-2-метилпропан-2-сульфинамид (13,52 г, 112 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой из целита. Слой на фильтре промывали ЕСМ (200 мл), и фильтрат концентрировали. Остаток затем пропускали через слой силикагеля со смесью гептан/ЕЮАс (3:1) в качестве элюента. Фильтрат концентрировали с получением сырого (8,Е)-трет-бутил 4-(((третбутилсульфинил)имино)метил)-1Н-имидазол-1-карбоксилата (22 г). ЖХМС (В) т/ζ 300,2 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение (8,Е)-К-((1Н-имидазол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
К (8,Е)-трет-бутил 4-(((трет-бутилсульфинил)имино)метил)-1Н-имидазол-1-карбоксилату (18,61 г, 62,2 ммоль) в ЕСМ (250 мл) при температуре -70°С добавляли по каплям метилмагнийбромид (83 мл, 249 ммоль) в РьО. Реакционную смесь перемешивали при температуре -70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем нагревали до -40°С и перемешивали в течение одного часа. Реакционную смесь затем гасили осторожным добавлением НС1 (1н.). Охлаждающую баню удаляли и в то же время при перемешивании водный слой доводили до рН 8. Водный слой отделяли и экстрагировали ЕСМ (3x100 мл). Объединенные органические продукты сушили (№28О.,) и концентрировали с получением сырого продукта в виде смеси трет-бутил 4-((8)-1-((8)-1, 1-диметилэтилсульфинамидо)этил)-1Н-имидазол-1-карбоксилата и (8,Е)-К-((1Н-имидазол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида, к которой при температуре 0°С добавляли ЕСМ (300 мл) и муравьиную кислоту (100 мл, 2651 ммоль). Охлаждающую баню затем удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении для удаления ЕСМ и муравьиной кислоты. Остаток разбавляли ЕСМ (400 мл) и промывали насыщенным водным раствором Ка2СО3 (2x200 мл). Объединенную водную фазу экстрагировали ЕСМ (2x200 мл). Объединенные органические продукты затем сушили (Ка28О4) и концентрировали с получением (8,Е)-К-((1Н-имидазол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (12,5 г). ЖХМС (В) т/ζ 216,1 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение гидрохлорида (8)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамина.
В 200-мл круглодонную колбу добавляли толуол/диоксан (80 мл/20 мл). Колбу охлаждали до температуры 0°С, и смесь растворителей удаляли в высоком вакууме в течение 2 мин и затем заполняли аргоном. Способ повторяли еще три раза. Этот растворитель затем использовали для реакционной смеси. Сосуд, содержащий ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (55,8 мг, 0,116 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (42 мг, 0,046 ммоль), откачивали в высоком вакууме в течение 1 мин и затем заполняли аргоном. Способ повторяли еще три раза и добавляли растворитель толуол/диоксан (10 мл), полученный, как описано выше, затем комплекс палладий/лиганд получали как описано выше, затем реакционную смесь добавляли в сосуд, содержащий другие исходные вещества. Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до температуры 120°С и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. В отдельный реакционный сосуд помещали (8,Е)-К-((1Нимидазол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (500 мг, 2,322 ммоль), 1-бром-4-фторбензол (447 мг, 2,55 ммоль) и К3РО4 (986 мг, 4,64 ммоль). Сосуд откачивали в высоком вакууме в течение 1 мин и затем заполняли аргоном. Способ повторяли еще три раза и получали комплекс палладий/лиганд, как описано выше, затем реакционную смесь добавляли в сосуд, содержащий другие исходные вещества. Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до температуры 120°С в течение 18 ч. Данные ЖХМС показывали завершение преобразования. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой из целита. Твердое вещество промывали ЕЮАс (30 мл). Фильт- 110 028033 рат затем промывали водой (2x20 мл). Водный слой затем экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Затем объединенные органические продукты концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан 70-100% с 5%МеОН), что давало (З)-Ы-((З)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид. ЖХМС (В) т/ζ 310,2 (М+Н)+. К вышеописанному промежуточному соединению добавляли МеОН (5 мл) и НС1 (4 М в диоксане, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа, и данные ЖХМС показывали завершение преобразования, смесь затем концентрировали с получением гидрохлорида (З)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамина (300 мг). ЖХМС (В) т/ζ 206,0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 304. 5-Хлор-6-(1,1-дифторэтил)никотинальдегид
СНО
Стадия 1. Получение этил 5,6-дихлорникотината.
К раствору 5,6-дихлорникотиновой кислоты (20,01 г, 104 ммоль) в Е!ОН (500 мл) при температуре 20°С добавляли хлортриметилсилан (132 мл, 1042 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и разбавляли Е!ОАс (500 мл), и промывали насыщенным ЫаНСО3 (2x100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический продукт затем сушили (Ыа2ЗО4) и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого сырого продукта (21,25 г). ЖХМС т/ζ 220,1 (М+Н)+, К! 0,94 мин.
Стадия 2. Получение этил 6-ацетил-5-хлорникотината.
К суспензии этил 5,6-дихлорникотината (5,26 г, 23,90 ммоль) и тетраэтиламмония хлорида (11,88 г, 71,7 ммоль) в МеСЫ (50 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (9,50 г, 2 6,3 ммоль) и РСС12 (РРЬ3)2 (0,671 г, 0,956 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали, нагревали при температуре 80°С в течение 5 ч. Образовывался темный прозрачный раствор. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры 20°С, концентрировали и разбавляли Е!ОАс (200 мл) и промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический продукт затем сушили (Ыа2ЗО4) и концентрировали с получением сырого этил 5-хлор-6-(1-этоксивинил)никотината. Остаток затем растворяли в ТГФ (100 мл) и добавляли НС1 (20 мл, 3 М в Н2О). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 5 ч, и добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 до рН 8. Смесь затем разбавляли Е!ОАс (200 мл) и водой (50 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали Е!ОАс (2x50 мл). Объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Ыа2ЗО4) и концентрировали, что давало желаемый продукт (3,56 г). ЖХМС т/ζ 228,5 (М+Н)+, К! 0,83 мин.
Стадия 3. Получение этил 5-хлор-6-(1,1-дифторэтил)никотината.
К раствору этил 6-ацетил-5-хлорникотината (3,01 г, 13,22 ммоль) в СНС13 (7 мл) добавляли ЭАЗТ (5,20 мл, 39,7 ммоль) и этанол (0,061 г, 1,32 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали, нагревали при температуре 60°С в течение 24 ч. Образовывался темный прозрачный раствор. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры 20°С, и добавляли осторожно при охлаждении концентрированный водный раствор ЫаНСО3 (50 мл). Водный слой экстрагировали ОСМ (2x100 мл). Объединенные органические продукты затем сушили (Ыа2ЗО4) и концентрировали. Остаток очищали путем флешхроматографии на силикагеле (0-20% Е!ОАс-гексан), что давало желаемый продукт в виде масла желтого цвета (2,88 г). ЖХМС т/ζ 250,1 (М+Н)+, К! 0,99 мин.
Стадия 4. Получение (5-хлор-6-(1,1-дифторэтил)пиридин-3-ил) метанола.
К раствору этил 5-хлор-6-(1,1-дифторэтил)никотината (2,68 г, 10,74 ммоль) в Е!2О (40 мл) добавляли ЫВН4 (0,351 г, 16,10 ммоль), затем по каплям добавляли метанол (0,653 мл, 16,10 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 40°С в течение одного часа. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры 0°С и гасили НС1 (1 М) до рН 2 водного слоя. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали ОСМ (3x50 мл). Органический продукт затем сушили (Ыа2ЗО4) и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого сырого продукта (2,12 г). ЖХМС т/ζ 208,0 (М+Н)+, К! 0,63 мин.
Стадия 5. Получение 5-хлор-6-(1,1-дифторэтил)никотинальдегида.
К раствору (5-хлор-6-(1,1-дифторэтил)пиридин-3-ил)метанола (2,12 г, 10,21 ммоль) в ОСМ (100 мл) добавляли РСС (3,30 г, 15,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 3 ч. Образовывалась суспензия темного цвета. Данные ЖХМС показывали ясное преобразование в продукт. Реакционную смесь затем фильтровали через слой из целита и промывали ОСМ (200 мл). Фильтрат затем концентрировали с получением сырого продукта (1,78 г). ЖХМС т/ζ 224,0 (М+ Н2О +Н)+, К! 0,72 мин.
- 111 028033
Промежуточное соединение 305. 5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинальдегид
Стадия 1. Получение этил 5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотината.
К раствору этил 5,6-дихлорникотината (6,28 г, 28,5 ммоль) и 2,2,2-трифторэтанола (2,71 мл, 37,1 ммоль) в ТГФ (90 мл) при температуре -73°С добавляли NаНΜ^δ (37,1 мл, 37,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре -73°С в течение 30 мин, затем при температуре 0°С в течение 5 ч. Реакцию гасили 30 мл насыщенным раствором ΝΗ-Γ'1. Реакционную смесь затем выливали в 50 мл насыщенного солевого раствора, и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали ЭСМ (2x100 мл). Объединенные органические продукты сушили (№28О4) и концентрировали. Хроматография на силикагеле с помощью от 100% гептана до 30% ЕЮАс в гептане давала целевой продукт (7,51 г). ЖХМС т/ζ 284,1 (М+Н)+, К1 1,07 мин.
Стадия 2. Получение (5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанол.
К раствору этил 5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотината (7,51 г, 26,5 ммоль) в Е12О (200 мл) добавляли ЫВН4 (0,865 г, 39,7 ммоль), затем по каплям добавляли метанол (1,611 мл, 39,7 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 40°С в течение одного часа. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры 0°С и гасили НС1 (1 М) до рН 2 водного слоя. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали ЭСМ (3x200 мл). Органический продукт затем сушили (№ЮО4) и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого сырого продукта (6,31 г). ЖХМС т/ζ 242,1 (М+Н)+, К1 0,77 мин.
Стадия 3. Получение 5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинальдегида.
К раствору (5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил) метанола (4,00 г, 16,56 ммоль) в ЕЮАс (15 мл) добавляли оксид марганца(1У) (16,93 г, 166 ммоль). Реакционную смесь нагревали путем воздействия микроволнового излучения при температуре 120°С в течение 30 мин. Смесь затем фильтровали через слой из целита, и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали с получением сырого продукта (3,38 г).
Промежуточное соединение 306. ^)-1-(2,3-Дифторфенил)этанамин ί
Е
Стадия 1.
В высушенную в печи круглодонную колбу с магнитной мешалкой добавляли 2,3дифторбензальдегид (0,5 г, 3,52 ммоль), (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,469 г, 3,87 ммоль) и ОСЕ (7,04 мл). К этой смеси затем добавляли сульфат меди(11) (0,842 г, 5,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали на предварительно нагретой масляной бане при 55°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, промывая твердые продукты ОСЕ. Объединенный фильтрат концентрировали, что давало вязкое желтого цвета масло (К,Е)-Н-(2,3-дифторбензилиден)-2-метилпропан-2сульфинамида (0,8007 г, 3,26 ммоль, 93%-ный выход). МС т/ζ 246,1 (М+Н)+; К1 - 0,91 мин.
Стадия 2.
К раствору (К,Е)-Н-(2,3-дифторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,800 г, 3,26 ммоль) в ЭСМ (32,6 мл), охлажденному до температуры 0°С (баня вода/лед) в атмосфере Ν2, добавляли 3 М МеМдВг (4,35 мл, 13,05 ммоль) в диэтиловом эфире. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин при температуре 0°С. Затем давали постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С, затем гасили медленным добавлением насыщенного раствора ИН4С1 и разбавляли ЕЮАс. Фазы распределяли, водную фазу экстрагировали ЕЮАс и органические слои объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили с помощью М^О4, фильтровали и концентрировали, что давало (К)-Н-(^)-1-(2,3-дифторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,7868 г, 3,01 ммоль, 92%ный выход) в виде твердого вещества желтого цвета. МС т/ζ 2 62,0 (М+Н)+; К1 - 0,70 мин.
Стадия 3.
В круглодонную колбу, содержащую (К)-Ы-(^)-1-(2,3-дифторфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамид (786,8 мг, 3,01 ммоль), добавляли диоксан (10,000 мл). К этому раствору добавляли НС1 в диоксане 4,0 М (1,505 мл, 6,02 ммоль), и раствор оставляли перемешиваться 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в Е12О 10 мл, и опять концентрировали. Опять добавляли Е12О, и полученную смесь подвергали воздействия ультразвука и твердое вещество фильтровали и сушили, что давало Ю-1-(2,3-дифторфенил)этанамин (0,4213 г, 2,176 ммоль, 72,3%-ный выход) в виде белых кристаллов НС1 соли. 1Н ЯМР (400 МГц, <Э2О>) δ м.д. 1,55 (д, 1=6,99 Гц, 3Н), 4,71
- 112 028033 (кв, 1=6,96 Гц, 1Н), 7,10-7,26 (м, 3Н); МС т/ζ 158,0 (М+Н)+; КЕ - 0,37 мин.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 18а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 306.
Таблица 18а
Промежуточное соединение 307 Промежуточное соединение 308 Промежуточное соединение 309
Η2Ν^γ%1 γΧ Ρ Го, Р
Таблица 18Ь
Промежуточное соединение: Название Аналитические данные
307: (5)-1-(3,4- 2Н ЯМР (400 МГц, <СОЗОО>) δ
дифторфенил)этанамин м.д. 1,61 (д, Я=6,90 Гц, ЗН), 4,47 (кв, Я=6,90 Гц, 1Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,32-7,46 (м, 2Н) ЖХМС ш/ζ 158,1,1 (М+Н)+; Кб - 0,39 мин.
308: (5)-1-(2,4- 2Н ЯМР (400 МГц, <СОЗОО>) δ
дифторфенил)этанамин м.д. 1,65 (д, Я=1,00 Гц, ЗН), 4,71 (кв, Я=6,91 Гц, 1Н), 7,05-7,15 (м, 2Н), 7,51-7,61 (м, 1Н) ЖХМС ш/ζ 158,1,1 (М+Н)+; Кб - 0,37 мин.
Химическое название, химические сдвиги ЯМР и сигнал ЖХМС для каждого соединения представлены в табл. 18а.
Промежуточное соединение 310. (8)-1-(4-(1,1-Дифторэтил)-2-фторфенил)этанамин
Стадия 1. Получение 1-(4-бром-3-фторфенил)этанола
Метилмагнийбромид (3 М в диэтиловом эфире, 6,77 мл, 20,31 ммоль) добавляли по каплям в течение ~15 мин к раствору 4-бром-3-фторбензальдегида (3,1 г, 15,27 ммоль) в ТГФ (50 мл) в атмосфере аргона при температуре от -60 до -50°С. Отставляли ледяную баню, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали ~20 ч. Реакционную смесь медленно разбавляли/гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и затем разбавляли водой (10 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (60 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 1-(4-бром-3-фторфенил)этанола в виде масла бледно-желтого цвета, которое использовали напрямую без дополнительной очистки. ЖХМС т/ζ 201,0 (М-Н2О)+, КЕ 0,75 мин.
Стадия 2. Получение 1-(4-бром-3-фторфенил)этанона
- 113 028033
К раствору сырого 1-(4-бром-3-фторфенил)этанол масла (со стадии 1) в Г)СМ (100 мл) добавляли дихромат пиридиния (8,96 г, 23,82 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли целит, реакционную смесь фильтровали через слой из целита и несколько раз промывали Г)СМ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем колоночной хроматографии [8Ю2, 40 г, гептан/этилацетат], получая 1-(4-бром-3-фторфенил)этанон (3,08 г) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ м.д. 7,72-7,58 (м, 3Н), 2,59 (с, 3Н).
Стадия 3. Получение 1-бром-4-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензола
К раствору 1-(4-бром-3-фторфенил)этанона (3,08 г, 14,19 ммоль) в хлороформе (15 мл) добавляли ΌΑ8Τ (5,62 мл, 42,6 ммоль) и этанол (0,083 мл, 1,42 ммоль). Раствор оранжевого цвета нагревали при температуре 60°С в течение 24 ч в герметично закрытом контейнере. Реакционной смеси давали охладиться до ~20°С, и к смеси медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (75 мл). Перемешивание продолжали до прекращения выделения газа (~15 мин). Отделенный водный слой разбавляли дополнительным количеством насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (25 мл) и осторожно перемешивали. Основный водный слой экстрагировали Г)СМ (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии [8Ю2, гептан/этилацетат], получая 1-бром-4(1,1-дифторэтил)-2-фторбензол (2,1 г) в виде слегка мутного бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц,
С)/)[)) δ м.д. 7,73 (дд, 1=7,2, 8,1 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=2,0, 9,4 Гц, 1Н), 7,29 (м, 1=1,0 Гц, 1Н), 1,92 (т, 1=18,4 Гц, 3Н).
Стадия 4. Получение 4-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензальдегида
О Б
Б
К раствору 1-бром-4-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензола (2,1 г, 8,79 ммоль) в ТГФ (30,3 мл) добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексане, 5,60 мл) в течение ~20 мин при температуре -78°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре -78°С и в течение ~4 мин добавляли по каплям ДМФ (1,02 мл, 13,18 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч, смесь разбавляли/гасили смесью 1н. водная НС1/МеОН (2/1, 15 мл) и давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли далее водой (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия (50 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем колоночной хроматографии [8Ю2, 40 г, гептан/этилацетат], получая 4-(1,1дифторэтил)-2-фторбензальдегид (699 мг) в виде летучего масла темно-желтого цвета, которое было загрязнено 1-бром-4-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензолом. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ м.д. 10,40 (с, 1Н), 7,95 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,39-7,47 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 1,94 (т, 1=18,2 Гц, 4Н), 7,73 (дд, 1=7,2, 8,1 Гц, 1Н).
Стадия 5. Получение (К,Е)-^(4-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензилиден)-2-метилпропан-2сульфинамида
К смеси 4-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензальдегида (693 мг, со стадии 4) и (К)-2-метилпропан-2сульфинамида (513 мг, 4,24 ммоль) в БСЕ (12,9 мл) добавляли сульфат меди(П) (882 мг, 5,52 ммоль). Реакционную смесь помещали на предварительно нагретую масляную баню (55°С) и нагревали в течение ~2 дней. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, фильтровали через слой из целита и промывали БСЕ. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии [8Ю2, 24 г, гептан/этилацетат], получая (К,Е)-^(4-(1,1-дифторэтил)-2фторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (497 мг) в виде масла желтого цвета. ЖХМС т/ζ 292,1 (М+Н)+, К! 0,97 мин.
- 114 028033
Стадия 6. сульфинамида
Получение Ν-((8)-1-(4-(1,1 -дифторэтил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-
К раствору (Κ,Ε)-N-(4-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (497 мг, 1,706 ммоль) в ОСМ (9,59 мл) при температуре 0°С добавляли метилмагнийбромид (3 М в диэтиловом эфире; 1,20 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при температуре 0°С, давали постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь охлаждали до температуры 0°С, добавляли дополнительное количество метилмагнийбромида (3 М в диэтиловом эфире; 0,5 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 мин при температуре 0°С. Реакционную смесь осторожно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (6 мл) и разбавляли водой (20 мл). Отделенную водную фазу экстрагировали ОСМ (30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии [8Ю2, 24 г, гептан/этилацетат], получая К-((8)-1-(4-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (349 мг) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС т/ζ 308,2 (М+Н)+, Κί 0,91 мин.
Стадия 7. Получение (8)-1-(4-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)этанамина
К К-((8)-1-(4-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамиду (349 мг, 1,135 ммоль) добавляли 4 М НС1 в диоксане (3,01 мл), что давало раствор пурпурного цвета. К смеси добавляли диэтиловый эфир (20 мл), и смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре ~10°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении до объема ~2 мл и добавляли диэтиловый эфир (20 мл). Твердые продукты отфильтровали, промывали диэтиловым эфиром (4x10 мл) и сушили при пониженном давлении, получая (8)-1-(4-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)этанамин (244 мг) в виде твердого вещества не совсем белого цвета (НС1 соль). ЖХМС т/ζ 204,1 (М+Н)+, Κί 0,42 мин.
Промежуточное соединение 311. (8)-трет-Бутил 1-(3-гидроксифенил)этилкарбамат
Взвесь (8)-3-(1-аминоэтил)фенола (1,188 г, 6,84 ммоль) и Вос2О (1,747 мл, 7,53 ммоль) в ОСМ (17,10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2, при этом медленно добавляли □1ЕА (1,434 мл, 8,21 ммоль). Нерастворимые сначала исходные вещества медленно растворялись. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрировали. Маслянистый остаток опять растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором Ка2СО3, затем насыщенным солевым раствором. Первоначальный водный слой опять экстрагировали ЕЮАс, затем промывали насыщенным солевым раствором и объединяли с предшествующей порцией ЕЮАс. Объединенные органические продукты сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали до 2,4 г сырого прозрачного масла желтоватого цвета, которое очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 30%), получая (8)-трет-бутил 1-(3-гидроксифенил)этилкарбамат в виде прозрачного бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии (1,79 г, 7,55 ммоль, 110%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 1,44 (ушир. с, 12Н), 4,08-4,18 (м, 1Н), 4,76 (ушир. с, 1Н), 6,72 (дд, 1=7,46, 1,83 Гц, 1Н), 6,78 (ушир. с, 1Н), 6,88 (ушир. с, 1Н), 7,16-7,24 (м, 1Н). ЖХМС т/ζ 223,0/182,0 (исходное вещество не наблюдалось, только фрагменты Вос) (М+Н)+, Κί 0,71 мин.
Промежуточное соединение 312. (8)-трет-Бутил 1-(4-гидрокси-3-метилфенил)этилкарбамат
Получали как вышеописанное промежуточное соединение 195: (8)-трет-бутил 1-(4-гидрокси-3метилфенил)этилкарбамат, прозрачное бесцветное масло. (1,27 г, 5,05 ммоль, 103%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) ά 1,42 (с, 9Н), 1,54 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 4,70 (ушир. с, 1Н), 6,72 (д, 1=8,22 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=9,00 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н). ЖХМС т/ζ 252,2 (М+Н)+, Κί 0,80 мин.
- 115 028033
Промежуточное соединение 313. Гидрохлорид (8)-1-(3-(циклогексилокси)фенил)этанамина
Стадия 1.
К раствору (З)-трет-бутил 1-(3-гидроксифенил)этилкарбамата (100 мг, 0,421 ммоль), циклогексанола (0,180 мл, 1,686 ммоль) и РРй3 (221 мг, 0,843 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли при комнатной температуре БЕАБ (0,133 мл, 0,843 ммоль) по каплям в атмосфере Ν2. Полученный раствор желтого цвета перемешивали в течение 3 ч, в этот момент добавляли другую порцию циклогексанола (0,180 мл, 1,686 ммоль), РРй3 (221 мг, 0,843 ммоль), и 10 мин спустя при комнатной температуре добавляли БЕАБ (0,133 мл, 0,843 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и затем концентрировали. Сырое прозрачное масло опять растворяли в ДМСО и очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. Объединяли продукт фракции обессоливали путем добавления равного количества ЕЮАс и примерно 250 мг №2С03 в делительной воронке. Фазы разделяли, и органический продукт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§З04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (З)-третбутил 1-(3-(циклогексилокси)фенил)этилкарбамата (74,1 мг, 0,232 ммоль, 55,0%-ный выход) в виде прозрачной бесцветной пленки. ЖХМС т/ζ 305,0/264,0 (исходное вещество не наблюдалось, только фрагменты Вос) (М+Н)+, К1 1,12 мин.
Стадия 2.
(З)-трет-Бутил 1-(3-(циклогексилокси)фенил)этилкарбамат (74,1 мг, 0,232 ммоль) растворяли в 4 М НС1 в диоксане (1 мл, 4,00 ммоль), и полученную смесь выдерживали в течение 1 ч, затем концентрировали с получением (8)-1-(3-(циклогексилокси)фенил)этанамина в виде НС1 соли (предполагался количественный выход). ЖХМС т/ζ 220,1 (М+Н)+, К1 0,66 мин.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 19, были получены с использованием способа, описанного для получения промежуточного соединения 313.
Таблица 19
Промежуточное соединение: Название Структура ЖХМС
314: (3)-1-(3-((3)- н2Д 1(4 МС т/ζ 208,1
тетрагидрофуран-3- Ύ (М+Н)+, НС
илокси)фенил)этанамин 0,41 мин.
315: (3)-1-(3- изобутоксифенил)этанамин МС т/ζ 194,1 (М+Н)+, НС 0,61 мин.
316: (3)-1-(4-изобутокси- 3-метилфенил)этанамин Н2Д ССу МС т/ζ 191,1 (М+Н)+, НС 0,70 мин.
317: (3)-1-(2-фтор-4- изобутоксифенил)этанамин γ МС т/ζ 195,2 (М+Н)+, НС 0,64 мин.
318: (3)-1-(4- Η2Ν^ ΎΊ МС т/ζ 175,1
(циклопропилметокси)фенил) Д (М+Н)+, НС
этанамин Ч 0,53 мин.
- 116 028033
Промежуточное соединение 319. (8)-1-(3-Феноксифенил)этанамин ΝΗ,
В 20-мл сосуд для воздействия микроволнового облучения отвешивали лиганд 1-(пиридин-2ил)пропан-2-он (90 мг, 0,665 ммоль), фенол (407 мг, 4,32 ммоль), СиВг (47,7 мг, 0,332 ммоль) и С82СО3 (2166 мг, 6,65 ммоль). К смеси добавляли ДМСО (5 мл) и (8)-1-(3-бромфенил)этанамин (0,5 мл, 3,32 ммоль). Пробирку продували Ы2, закрывали и темную смесь нагревали на масляной бане при температуре 90°С в течение 18 ч. Гетерогенную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через воронку со стеклофильтром, элюируя ЕЮАс и еще 5 мл ДМСО. Легколетучие вещества затем удаляли в вакууме и сырую жидкость коричневого цвета фильтровали через фильтр 1 мкм РТБЕ и очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. Объединенные фракции продукта обессоливали путем добавления равного количества ЕЮАс и примерно 250 мг Ыа2СО3 в делительной воронке. Фазы разделяли, и органический продукт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (8)-1-(3-феноксифенил)этанамина (361,5 мг, 1,678 ммоль, 50,5%-ный выход) в виде масла янтарного цвета. ЖХМС т/ζ 214,1 (М+Н)+, Κΐ 0,61 мин.
Промежуточное соединение 320. (8)-1-(4-(Трифторметокси)фенил)этанамин
Стадия 1.
В мутный раствор 4-(трифторметокси)бензальдегида (5 г, 26,3 ммоль) и (^^-метилпропан^сульфинамида (3,51 г, 28,9 ммоль) в ЭСЕ (52 мл) в атмосфере Ν2 добавляли сульфат меди(11) (6,30 г, 39,4 ммоль), и полученную смесь нагревали на предварительно нагретой масляной бане при температуре 55°С в течение 22 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, элюируя с помощью ЭСМ. Фильтрат концентрировали, что давало вязкое масло желтого цвета (ЩЕ^-метил-Ы-Э(трифторметокси)бензилиден)пропан-2-сульфинамида (7,9 г, 26,9 ммоль, 102%-ный выход). Вещество обрабатывали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 1,27 (с, 9Н), 7,32 (д, 1=8,07 Гц, 2Н), 7,91 (д, 1=8,75 Гц, 2Н), 8,59 (с, 1Н). ЖХМС т/ζ 294,1 (М+Н)+, Κΐ 1,01 мин. Стадия 2 К раствору (ЩЕ^-метил-Ы-Э^трифторметокси^ензилиде^пропан^-сульфинамида (7,7 г, 26,3 ммоль) в СН2С12 (150 мл), охлажденному до температуры 0°С (баня вода/лед), в атмосфере азота добавляли 3 М метилмагнийбромид (35 мл, 105 ммоль) в ЕьО. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще 4 часа. Реакционную смесь охлаждали опять до температуры 0°С и гасили медленным добавлением насыщенного раствора ЫН4С1. Двухфазную смесь разбавляли ОСМ и водой, и водную фазу два раза экстрагировали ОСМ. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали до 11,5 г сырого твердое вещество белого цвета. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 30%), давала (Κ)-2-метил-N-((8)-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид (5,08 г, 16,2 ммоль, 62%-ный выход) в виде белого кристаллического твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,21 (с, 9Н), 1,53 (д, 1=6,70 Гц, 3Н), 3,31 (д, 1=2,74 Гц, 1Н), 4,59 (квд, 1=6,67, 3,37 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,02 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,66 Гц, 2н). ЖХМС т/ζ 310,2 (М+Н)+, Κΐ 0,90 мин.
Стадия 3.
(Κ)-2-Метил-N-((8)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид (5,08 г, 16,4 ммоль) растворяли путем взбалтывания в 4 М НС1 в диоксане (16,4 мл, 65,6 ммоль), при комнатной температуре. Раствор оставляли на 1 ч с аккуратным взбалтыванием. В это прозрачный раствор добавляли 45 мл эфира и полученный мутный раствор подвергали воздействию ультразвука в течение 1 мин, при этом выпадало в осадок твердое вещество белого цвета продукт. Твердое вещество фильтровали через воронку Бюхнера, промывали 5 раз по ~20 мл эфира и оставляли сушить на воздухе. Получали (8)-1-(4(трифторметокси)фенил)этанамин (3,2 г, 13,2 ммоль, 80%-ный выход), 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП) δ 1,64 (д, 1=6,90 Гц, 3Н), 4,52 (кв, 1=6,88 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,02 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=8,71 Гц, 2Н). ЖХМС т/ζ 206,1 (М+Н)+, Κΐ 0,52 мин.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 20, были получены с использованием способа, описанного для получения промежуточного соединения 320.
- 117 028033
Таблица 20
- 118 028033
(ддт, 1=8,21, 2,27, 1, 09, 1, 09 Гц, 1Н) , 7,41 (с, 1Н) , 7,47 (д, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,547, 61 (м, 1Н) . МС т/ζ 206, 1 (М+Н)+, Кб 0,51 мин.
327: (5)-1-(3- (дифторметокси)фен ил)этанамин 1 № δ м.д. 1,63 (д, 1=6,90 Гц, ЗН), 4,49 (кв, 1=6,88 Гц, 1Н), 6,647,08 (м, 1Н) , 7,21 (дд, 1=8,19, 1,83 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=2,03 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 7,457,53 (м, 1Н). МС т/ζ 188,1 (М+Н)+, Кб 0,43 мин.
Промежуточное соединение 328. (К)-4-((8)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(5-фтор-2-(((8)-1-(пиперидин-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
В колбу аппарата Парра помещали бензил 4-((8)-1-((4-((К)-4-((8)-1-(трет-бутокси)этил)-2оксооксазолидин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилат (850 мг, 1,56 ммоль) и 20% Ρά(ΟΠ)2 на активированном угле (880 мг, 1,25 ммоль), затем добавляли МеОН (100 мл) в атмосфере газообразного азота. Реакционную смесь встряхивали под давлением водорода 50 фунт на кв.дюйм в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит. Слой целита на фильтре промывали МеОН, и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали посредством флеш-хроматографии на колонке (оксид алюминия, 40 г), элюируя смесью 0-20% МеΟΗ/^СМ, что давало указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета (230 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, СО2С12) δ 8,18 (д, 1=2,87 Гц, 1Н), 5,15 (ушир. с, 1Н), 4,71-4,63 (м, 1Н), 4,56-4,47 (м, 1Н), 4,47-4,34 (м, 2Н), 4,25-4,14 (м, 1Н), 3,96-3,82 (м, 1Н), 3,16 (д, 1=12,34 Гц, 2Н), 2,67-2,54 (м, 2Н), 1,85-1,66 (м, 2Н), 1,64-1,52 (м, 1Н), 1,40-1,26 (м, 2Н), 1,20 (д, 1=6,60 Гц, 3Н), 1,18 (с, 9Н), 1,10 (д, 1=6,46 Гц, 3Н). МСВР (С) Ж = 2,36 мин; МС т/ζ 410,2571 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 329. (К)-4-((8)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-хлор-3(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Мутный раствор (К)-4-((8)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(5-фтор-2-(((8)-1-(пиперидин-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (32 мг, 0,078 ммоль), 4-бром-1-хлор-2(трифторметокси) бензол (26 мг, 0,094 ммоль), Рд(ОАс)2 (2 мг, 8 мкмоль), ΒΙΝ/АР (5 мг, 8 мкмоль), и С82СΟз (51 мг, 0,156 ммоль) в 6 мл толуола нагревали при температуре 90°С в течение 3 дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Слой целита промывали с помощью 5 мл ЕЮАс. Фильтрат выливали в 5 мл воды. Органический слой отделяли, и водный слой затем экстрагировали ЕЮАс (5 мл). Органические экстракты объединяли и концентрировали на роторном испарителе. Сырой продукт растворяли в смеси МеОН (1 мл) и ДМСО (1 мл) и очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. Отобранные фракции собирали и концентрировали на роторном испарителе, что давало указанный в заголовке продукт в виде бесцветного масла (34 мг). (400 МГц, СЭ2С12) δ 8,19 (д, 1=2,95 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,85 Гц, 1Н), 6,87-6,80 (м, 2Н), 5,05 (ушир. с, 1Н), 4,73-4,63 (м, 1Н), 4,56-4,44 (м, 2Н), 4,254,13 (м, 1Н), 4,01-3,88 (м, 1Н), 3,79-3,69 (м, 2Н), 2,82-2,69 (м, 2Н), 2,00-1,79 (м, 2Н), 1,68-1,56 (м, 1Н), 1,54-1,36 (м, 2Н), 1,23 (д, 1=6,87 Гц, 3Н), 1,15 (с, 9Н), 1,09 (д, 1=6,44 Гц, 3Н), МСВР (С) Ж = 5,61 мин; МС
- 119 028033 т/ζ 604,2328 (М+Н)+.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 21, были получены с использованием методов, подобных тем, которые использовались для получения промежуточного соединения 301.
Таблица 21
Промежуточное соединение: Название Структура ЖХМС
330: (К)-Ν- ( (3)-1- (5- хлор-6-(1,1— дифторэтил)пиридин-3- ил)этил)-2-метилпропан-2- сульфинамид О | А н 1 N МС т/ζ 325,2 (М+Н)+, НН 0,85 мин.
331: (К)-Ν- ( (3)-1- (5- хлор-6-(2,2,2— трифторэтокси)пиридин-3- ил)этил)-2-метилпропан-2- сульфинамид О | Ύθ’ϊί пГтС!+ МС т/ζ 359, 1 (М+Н)+, НН 0,95 мин.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 22, были получены с использованием методов, подобных тем, которые использовались для получения промежуточного соединения 302.
Таблица 22
Промежуточное соединение: Название Структура ЖХМС
332: (3)-1-(5-хлор-б- (1,1-дифторэтил)пиридин- 3-ил)этанамин Ν МС т/ζ 221,1 (М+Н)+, НН 0,50 мин.
333: (3)—1— (5—хлор—б — (2,2,2трифторэтокси)пиридин-3ил)этанамин
МС т/ζ 255, 1 (М+Н)+, КН
0,62 мин.
ν и
Промежуточные соединения, представленные в табл. 23а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 306.
- 120 028033
Таблица 23Ь
Промежуточное соединение: Название Аналитические данные
334: (3)-1-(4-бром-2,5- дифторфенил)этанамин ЖХМС т/ζ (М+Н)+ 236,0, НТ 0,5 мин.
335: (3)-1-(4-бром-2,3- дифторфенил)этанамин ЖХМС т/ζ (М+Н)+ 238,1, НТ 0,55 мин.
336: (3)-1-(4-бром-2- фторфенил)этанамин ЖХМС т/ζ (М+Н)+ 218,0, 220,1, НТ 0,47 мин.
337: (3)-1-(4-хлор-2- фторфенил)этанамин ЖХМС т/ζ (М+Н)+ 174,2, НТ 0,47 мин.
338: (3)-1-(4-бром-З- фторфенил)этанамин ЖХМС т/ζ (М+Н)+ 218,1, 220,1, НТ 0,52 мин.
339: (3)-1-(3,4- дихлорфенил)этанамин ЖХМС т/ζ (М+Н)+ 190,0, НТ 0,57 мин.
340 : (3)-1- ( 6-хлор-5-фторпиридин- 3-ил)этанамин ЖХМС т/ζ (М+Н)+ 175,2, НТ 0,37 мин.
341: (3)-1-(5,6-дихлорпиридин-З- ил)этанамин ЖХМС т/ζ (М+Н)+ 191,1, НТ 0,42 мин.
Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 23а.
Промежуточное соединение 342. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1фенилэтил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Раствор (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (112 мг, 0,40
- 121 028033 ммоль), (З)-1-фенилэтанамина (58 мг, 0,48 ммоль, 1,2 экв.) и Э1РЕА (153 мг, 1,2 ммоль, 3,0 экв.) в ДМСО (4,0 мл) нагревали при температуре 100°С в течение 90 мин. Реакционную смесь выливали в 5 мл воды, экстрагировали ЕА (2x10 мл), растворитель удаляли с получением сырого продукта. Колоночная хроматография на силикагеле (этилацетат в гептане от 10 до 50%) давала чистый продукт (142 мг, твердое вещество белого цвета) с 93%-ным выходом. МСВР т/ζ 385,2231 (М+Н)+, КТ = 3,35 мин.
Следующие промежуточные соединения были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 342 или в примере 3.
Промежуточное соединение 343. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((З)-1-(3-(2,3-дигидро-1Нинден-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (В) !К = 3,54 мин; т/ζ 492,2485.
Промежуточное соединение 344. (4К)-3-(2-((1-(3-(4-Бром-3-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) !К = 1,76 мин; МС т/ζ 561,43.
Промежуточное соединение 345. (4К)-4-((К)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3 -(2-(( 1 -(3-(4-этилфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) !К = 1,94 мин; т/ζ 480,2485.
Промежуточное соединение 346. (4К)-4-((К)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3 -(2-(( 1 -(3-(4-этилфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) !К = 1,78 мин; т/ζ 498,2391.
Промежуточное соединение 347. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-фенетил-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) !К = 1,71 мин; т/ζ 480,2485.
Промежуточное соединение 348. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((З)-1-(3-(изохинолин-8-ил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
- 122 028033
МСВР (В) ЕК = 2,77 мин; т/ζ 504,2337 (М+Н).
Промежуточное соединение 349. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4-хлор-3(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ЕК = 1,96 мин; т/ζ 554,1656.
Промежуточное соединение 350. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((5)-1-(3-(3(дифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (В) ЕК = 3,13 мин; т/ζ 518,2089.
Промежуточное соединение 351. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ЕК = 1,97 мин; т/ζ 536,1995.
Промежуточное соединение 352. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ЕК = 1,91 мин; т/ζ 520,2046.
Промежуточное соединение 353. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((5)-1-(3-(3(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ЕК = 1,87 мин; т/ζ 520,2046.
Промежуточное соединение 354. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((5)-1-(3-(2(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ЕК = 1,76 мин; т/ζ 536,1995.
- 123 028033
Промежуточное соединение 355. (Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((δ)-1-(3-(3-(2,2,2трифторэтокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ίΚ = 1,76 мин; т/ζ 550,2151.
Промежуточное соединение 356. (Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((δ)-1-(3-(2,2дифторбензо[0][1,3]диоксол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (В) ίΚ = 3,38 мин; т/ζ 532,1882.
Промежуточное соединение 357. ^Ю^ЩЩ-Щтрет-БутоксиБтилЧЧЩПЧРЛ-диметилфенил)1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ίΚ = 1,63 мин; т/ζ 480,2485.
Промежуточное соединение 358. (4Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(5-(4-хлорфенил)-4метилоксазол-2-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (В) ίΚ = 1,65 мин; МС т/ζ 518,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 359. (Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((δ)-1-(5-(4хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (В) ίΚ = 1,59 мин; МС т/ζ 486,2.
Промежуточное соединение 360. (4Κ)-3-(2-((1-(3-(4-Бром-3-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5илБтил^мино^иримидин^-ил^ЩЮ-Щтрет-бутоксиБтил^ксазолидин^-он
МСВР (С) ίΚ = 1,76 мин; МС т/ζ 561,43.
- 124 028033
Промежуточное соединение 361. (4К)-4-((К)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(( 1 -(3 -(4-этилфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ГК = 1,94 мин; т/ζ 480,2485.
Промежуточное соединение 362. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(5-фтор-2-((1-(3-(4изопропилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ГК = 1,96 мин; т/ζ 512,2548.
Промежуточное соединение 363. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4-этилфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ГК = 1,78 мин; т/ζ 498,2391.
Промежуточное соединение 364. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-фенетил-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ГК = 1,71 мин; т/ζ 480,2485.
Промежуточное соединение 365. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((^)-1-(3-(изохинолин-8-ил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (В) ГК = 2,77 мин; т/ζ 504,2337 (М+Н).
Промежуточное соединение 366. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4-хлор-3(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ГК = 1,96 мин; т/ζ 554,1656.
- 125 028033
Промежуточное соединение 367. (Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(3-(3(дифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (В) ίΚ = 3,13 мин; т/ζ 518,2089.
Промежуточное соединение 368. (4Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ίΚ = 1,97 мин; т/ζ 536,1995.
Промежуточное соединение 369. (4Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ίΚ = 1,91 мин; т/ζ 520,2046.
Промежуточное соединение 370. (Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(3-(3(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ίΚ = 1,87 мин; т/ζ 520,2046.
Промежуточное соединение 371. (Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(3-(2(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ίΚ = 1,76 мин; т/ζ 536,1995.
Промежуточное соединение 372. (Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(3-(3-(2,2,2трифторэтокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) ίΚ = 1,76 мин; т/ζ 550,2151.
- 126 028033
Промежуточное соединение 373. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(3-(2,2дифторбензо[д][1,3]диоксол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (В) Ж = 3,38 мин; т/ζ 532,1882.
Промежуточное соединение 374. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(5-(3,4-диметилфенил)1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (С) Ж = 1,63 мин; т/ζ 480,2485.
Промежуточное соединение 375. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(5-(4-хлорфенил)-4метилоксазол-2-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (В) Ж = 1,65 мин; МС т/ζ 518,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 376. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(4-(4хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
МСВР (В) Ж = 1,59 мин; МС т/ζ 486,2.
Промежуточное соединение 377. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(5-фтор-2-((1-(4-метил-5-(2-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Анал. ОФ-ЖХВД Ж = 1,69 мин; МС т/ζ 611,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 378. Бензил 4-((8)-1-((4-((К)-4-((8)-1-(трет-бутокси)этил)-2охооксазолидин-3 -ил)-5 -фторпиримидин-2-ил)амино)этил)пиперидин-1 -карбоксилат
2Н ЯМР (400 МГц, СО2С12^ 8,18 (с, 1Н), 7,41-7,30 (м, 5Н), 5,15 (с, 2К), 5,03 (ушир. с, 1Н), 4,71-4,64 (м, 1Н), 4,54-4,45 (м, 2Н), 4,30-4,12 (м, 3Н), 3,99-3,86 (м, 1Н), 2,77 (ушир. с, 2К), 1,87-1,57 (м, 3Н), 1,361,24 (м, 2Н), 1,20 (д, 1=6,44 Гц, 3Н), 1,16 (с, 9Н), 1,09 (д, 1=5,91 Гц, 3Н). МСВР (С) Ж = 4,46 мин; МС т/ζ 544,2964 (М+Н)+.
- 127 028033
Промежуточное соединение 379. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-фтор-3метилфенил)пиридин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,72 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,39-7,28 (м, 3Н), 7,13-7,07 (м, 1Н), 5,28 (п, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,75 (дт, 1=8,1, 3,5 Гц, 1Н), 4,62 (дд, 1=9,4, 3,1 Гц, 1Н), 4,49-4,40 (м, 1Н), 4,34 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 2,35 (д, 1=1,9 Гц, 3Н), 1,60 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,25 (с, 12Н), 1,01 (д, 1=6,5 Гц, 3Н); МС т/ζ 492,6 (М-Н).
Промежуточное соединение 380. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(5-(3(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС Ж = 1,8 6 мин; МС т/ζ 528,5 (М-Н)+.
Промежуточное соединение 381. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(6-(4-фтор-3метилфенил)пиридин-3-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС Ж = 1,69 мин; МС т/ζ 494,0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 382. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(6-(3(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС Ж = 1,74 мин; МС т/ζ 530,0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 383. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(2'-(трифторметил)[3,4'-бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,86 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,83 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=8,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,69 (дд, 1=5,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,37-5,79 (м, 1Н), 5,33 (п, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,74 (ддд, 1=8,2, 4,6, 3,0 Гц, 1Н), 4,62 (дд, 1=9,3, 3,0 Гц, 1Н), 4,43 (квд, 1=6,4, 4,2 Гц, 1Н), 4,34 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 1,67 (ушир. с, 1Н), 1,62 (д, 1=6, 8 Гц, 3Н), 1,26 (с, 9Н),
- 128 028033
1,02 (д, 1=6,4 Гц, 3Н); МС т/ζ 531,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 384. (К)-4-((К)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1 -(6'-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС Ж = 1,51 мин; МС т/ζ 531,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 385. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(6'-(трифторметил)[3,3'-бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС Ж = 1,51 мин; МС т/ζ 531,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 386. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(6-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-6'-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС Ж = 1,59 мин; МС т/ζ 531,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 387. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(4-метил-2'(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС Ж = 1,60 мин; МС т/ζ 545,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 388. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(2-метил-2'(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС Ж = 1,65 мин; МС т/ζ 545,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 389. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(5-фтор-2'(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС Ж = 1,65 мин; МС т/ζ 549,2 (М+Н).
- 129 028033
Промежуточное соединение 390. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((З)-1-(5-метил-2'(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС !К = 1,65 мин; МС т/ζ 545,6 (М+Н).
Промежуточное соединение 391. (К)-4-((З)-1-трет-Бутоксиэтил)-3-(2-((З)-1-(3-фтор-4-((3,3,4триметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС !К = 1,63 мин; МС т/ζ 543,5 (М+Н).
Промежуточное соединение 392. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((З)-1-(5-(4хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС !К = 0,94 мин; МС т/ζ 486,0 (М-Н).
Промежуточное соединение 393. (К)-4-((К)-1-трет-Бутоксиэтил)-3-(2-((З)-1-(4-((4,4дифторпиперидин-1-ил)метил)-3-фторфенил)этиламино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС !К = 1,81 мин; МС т/ζ 534,5 (М-Н).
Промежуточное соединение 394. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((З)-1-(5-(3(трифторметил)фенил)пиразин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС !К = 1,74 мин; МС т/ζ 531,0 (М+Н).
Промежуточное соединение 395. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((З)-1-(5-(4-фтор-3метилфенил)пиразин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС !К = 1,71 мин; МС т/ζ 495,0 (М+Н).
- 130 028033
Промежуточное соединение 396. (Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(4-(2,4дихлорфенил)тиазол-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
ЖХМС ΐΚ = 1,84 мин; МС т/ζ 536,0 (М+Н).
Промежуточное соединение 397. (Κ)-3-(2-(((8)-1-(4-(4-Бромфенил)тиазол-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((Κ)-1-(трет-бутокси)этил)оксазолидин-2-он
ЖХМС ΐΚ = 1,77 мин; МС т/ζ 548,0 (М+Н).
Промежуточное соединение 398. 4-(2-((8)-1-((4-((Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-2охооксазолидин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)этил)тиазол-4-ил)бензонитрил
ЖХМС ΐΚ = 1,55 мин; МС т/ζ 493,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 399. (Κ)-3-(2-(((8)-1-(5-Бромпиридин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4ππ)-4-((Κ)-1 -(трет-бутокси)этил)оксазолидин-2-он
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ 8,61 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,22 (п, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,72 (ддд, 1=8,3, 4,7, 3,0 Гц, 1Н), 4,62 (дд, 1=9,3, 3,0 Гц, 1Н), 4,41-4,31 (м, 2Н), 1,56 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,21 (с, 9Н), 1,00 (д, 1=6,4 Гц, 3Н). МС т/ζ 466,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 400. (4Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(5-фтор-2-((1-(5-(3(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Анал. ОФ-ЖХВД ΐΚ = 1,54, 1,56 мин (колонка = АсциИу ВЕН С18 1,7 мкм 2,1x50 мм. Температура колонки = 50°С. Элюенты = А: вода (3,75 мМ формиат аммония, 2% АСЫ); В: АСЫ (3,75 мМ формиат аммония, 5% вода). Скорость потока = 1 мл/мин. Градиент = от 2% до 98% В в 1,70 мин.; МС т/ζ 549,3 (М+Н)+.
- 131 028033
Промежуточное соединение 401. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(5-(3,4дихлорфенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Анал. ОФ-ЖХВД ЕК = 1,69 мин; МС т/ζ 549,4 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 402. (К)-4-((К)-1-трет-Бутоксиэтил)-3-(2-((8)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этиламино)-6-(дифторметил)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Раствор (К)-4-((К)-1 -трет-бутоксиэтил)-3-(6-(дифторметил)-2-(метилсульфонил)пиримидин-4ил)оксазолидин-2-она (0,146 г, 0,371 ммоль), (8)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамина (91 мг, 0,41 ммоль, 1,1 экв.) и К-этил-К-изопропилпропан-2-амина (0,097 мл, 0,56 ммоль, 1,5 экв.) в ДМСО (2,0 мл) нагревали при температуре 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЭСМ (20 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ЭСМ (20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ΝαίΊ (10 мл), сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЕОАс/гептан от 20% до 60%) давала (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3-(2-((8)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этиламино)-6-(дифторметил)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он в виде масла желтого цвета твердое вещество с 37%-ным выходом. МС т/ζ 537,2 (М+Н)+; КЕ - 1,22 мин.
Промежуточное соединение 403. (К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(6-хлор-2-(((8)-1-(5-(4хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Раствор (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (70 мг, 0,209 ммоль), (8)-1-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил)этанамина (60 мг, 0,23 ммоль, 1,1 экв.) и ^этилизопропилпропан-2-амина (0,091 мл, 0,52 ммоль, 2,5 экв.) в ДМСО (1,0 мл) нагревали при температуре 85-110°С в течение 3-5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (30 мл) и разбавленным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Слои разделяли и органический слой сушили над Ν28Ο4, фильтровали и концентрировали с получением сырого (К)-4-((К)-1-(третбутокси)этил)-3-(6-хлор-2-(((8)-1-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она, который использовали без дополнительной очистки. МС т/ζ 520,2 (М+Н)+; КЕ - 1,31 мин.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 24а, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 403.
- 132 028033
Таблица 24 а
Промежуточное соединение 405 Промежуточное соединение 406
С1 Ν ', О ΐ 3 А ΗΝ'ΊΡ 'Ν Ϊ с'ЮдАдА О оТ1 А’
Промежуточное соединение 407 Промежуточное соединение 408 Промежуточное соединение 409
С1 X О А А А Ρ ΗΝ N N О ХА°а N 7 ' х А / С1 N А О Ρ ΗνΑ α/'/) дх N У р / С1 N А О А А А ΗΝ N N О О-<Ад°А^ °-м Х\ х
Промежуточное соединение 410 Промежуточное соединение 411 Промежуточное соединение 412
С1 νΑ о η „I Л ριιΑΑΆό Ν = О ηνΑαΑ С|ХХ5'Д рХ П/а ΗΝΑίΖ'Ν'% О-Ν у \
Промежуточное соединение 413 Промежуточное соединение 414 Промежуточное соединение 415
О I А ц АА ζ Ао о С1 А А аАа ηιΑιΑν/ό АА С 'Ν Λ '
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
- 133 028033
соединение 416 соединение 417 соединение 418
/ Ν η 9 нгЛгЛгЛо рУ О-Ν ~Д V Р мА 9 Ρ I н ΗΝ N N О Αν \ ΝΆ о ιί л П АЛЛ) γ>ΥγΥ
Промежуточное соединение 419 Промежуточное соединение 420 Промежуточное соединение 421
ν''ί 9 ίί \ Н ΗΝ^Ν ΛΝΛΟ а>аА°а С1 Ν Ί н с|<НзА°А ..ох <’-сХ'Г
Промежуточное соединение 422 Промежуточное соединение 423 Промежуточное соединение 424
С1 Л А ΗΝ N N О Ο'Ν λ С1 мА 0 < 7> »ААА> аА\°А ό'Ν 7\Л ΟΙ о Ра Α I '—/ мА Р°л О-Ν р \
Промежуточное соединение 425 Промежуточное соединение 426 Промежуточное соединение 427
Ί Ί ίί ΗνΑΑΛ) А ' С1 Ν Ί ίί нгДгАгЛо /Р п И \ уу Υ °А χ^νΝ тР ΟΙ Ν Ί н нРРРо МмМ°А -μ λ
Промежуточное соединение 428 Промежуточное соединение 429 Промежуточное соединение 430
- 134 028033
С1 ыЛ о ΗΝ^ιΖν/Ό УЛ-/хАлЛ 1чЛ О II ] II ΗΝ' Ν' Ν' Ό с|ЛЛлА /°0 ^=/ 'Ο'Ν у) \ мЛ о А X А ΗΝ N N О с<кг\Л
Промежуточное соединение 431 Промежуточное соединение 432 Промежуточное соединение 433
νΧ о нмЛЛЛ С|ЛЛЛл°0 N Л ° Λ X А ΗΝ N N О С'АКЛ°< Ал ЧнЧуЧ
Промежуточное соединение 434 Промежуточное соединение 435 Промежуточное соединение 436
мУ о нЛУЛо С1ЛЛм^Л Р0 О о Л Λ'.. ζ Л—О О \\ // - IX л ΗΝ N N О “ΑΧνγΑ,οΑ' Ν»Ν Ά \
Промежуточное соединение 437 Промежуточное соединение 438 Промежуточное соединение 439
νΧ о Ρ ΗΙ'Χί'Γ'Ν'Ό N Л О р ηνΛαΧ /X+' сХ р Λ А ΗΐΖΐΖΐψΌ хЛлЛ°У АП-ν -у λ
Промежуточное соединение 440 Промежуточное соединение 441 Промежуточное соединение 442
- 135 028033
П А ΗΝ Ν Ν 0 АГлАаР ί« у Λ μΉ о н 2 я СРз ΗΝ N N 0 . -г Ογ° Ν> 9 „лАг с|ЮААс°Р Χν у \
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 443 соединение 444 соединение 445
ν-γ ίί ηνΑΑΑ Гр ρ и Ρ ГХ А ην^ν^νΑ η А уг Ар
Νι 1 ? ΗΝ^Ν^Ν^Ο νΡ Г
С1 рр Р ч Р
О
С1
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 446 соединение 447 соединение 448
ГХ А Г ΗΡΝΝΟ гА 9 ίί X Ϊ ρ ηνΑΑΡο να ίί ΗΝ^Ν^Ν^Ο С|^Ч ___Г
о || -
рх у аЧ А
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 449 соединение 450 соединение 451
ХХ л νΑ н _ , .РА. ,ΡΆ ,ζ\_ рА О аЛмЧ
Ρ ΗΝ N N О Ρ ΗΝ N N О ΗΝ NN 0
ν ΡγΡ рЛ
,/>Р\Р \ ь --Ν Ϊ А/ КА \ /чРЧ \р —ν р -V КА \
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
- 136 028033
соединение 452 соединение 453 соединение 454
Λ X А Ρ ΗΝ гЮдо Ν-юА О Ρ ΗΝΧΧΧΧ , ХА
/γΧ-Х \ .0 ΗΝ Τ —V \ χΧ ч ρ \ χΧ А
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 455 соединение 456 соединение 457
N^4, О ρ ηνΑΧ/Χ ΛΪ А Ρ ΗΝ N N О χΧ 9 р ην'Χ^ΧΧο
X7 А /=γΧΧ \р ~-Ν Τ —V (А \ χχ А
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 458 соединение 459 соединение 460
ΑΧά Ρ ΗΝ^Ν^Χ 0 ГТ А Ρ ΗΝ-νγΆ) р аХх
ХдХ ΧγΧ
/д/'Х \ ρ “и Л дХХ др \ХХ А н<Х|^ X
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 461 соединение 462 соединение 463
На ρ ηνΑΑΑο Α° Α Ρ \ мА 9 II л Я ηΧνΑ' ό α+Ρ+Χ X \=/ А ДР У-у УУ
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 464 соединение 465 соединение 466
- 137 028033
н П° ' н ΛγΝ 1АР 4 <4 44 0^ н уз А у' уУ
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 467 соединение 468 соединение 469
р ΤΝ Ч У'У н г/ .Ν N кЦ 4м <4р 44 Р 4¼ 44
Промежуточное соединение 470
Αν Р н ργ<4 ,уУф Лп 4. °ху, (У
Таблица 24Ь
Промежуточное соединение: Название Аналитические данные
405: (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3- (6-хлор-2-((3)-1-(3-(4-хлорфенил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этиламино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 521,1 (М+Н) +; КГ - 1,29 мин
406: (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3- МС т/ζ 505, 3 (М+Н) +;
- 138 028033
(6-хлор-2-((3)-1-(2-фтор-4- (трифторметил)фенил)этиламино)пиримиди н-4-ил)оксазолидин-2-он НГ - 1,29 мин
407: (Н)-4-((Н)-1-трет-бутоксиэтил)-3- (6-хлор-2-((3)-1-(2-фтор-4-(1-метил- 1Н-пиразол-4- ил)фенил)этиламино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 517,2 (М+Н)+; НГ - 1,13 мин
408: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(6-хлор-2-(((3)-1-(2,5-дифтор-4-ίί- метил- 1Н-пиразол-4- ил)фенил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 535, 2 (М+Н)+; НГ - 1,14 мин
409: (Н)—4 — ((Η)—1 —(трет-бутокси)этил)- 3-(6-хлор-2-(((3)-1-(5-фенилизоксазол- 3-ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 486, 3 (М+Н) +; НГ - 1,25 мин
410: (Н)—4 — ((Η)—1 —(трет-бутокси)этил)- 3-(б-хлор-2-( ( (3)-1- (2- (4- хлорфенил)тиазол-бил) этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 537,2 (М+Н)+; НГ - 1,33 мин
411: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-бил) этил)амино)-5-фторпиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 520,2 (М+Н)+; НГ - 1,16 мин
412: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)-1- (5- (4- хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)амино)- 5-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 504,2 (М+Н)+; НГ - 1,16 мин
413: (Н)—4 — ((Η)—1 —(трет-бутокси)этил)- 3-(б-хлор-2-(((3)-1-(5-(4-хлорфенил)- 1,3,4-тиадиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 537,2 (М+Н)+; НГ - 1,28 мин
- 139 028033
414: (Η)-4-((Η)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (6-хлор-2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)- 1Н-пиразол-4-ил)этил)амино)пиримидин- 4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 519, 3 (М+Н) +; Кб - 1,30 мин
415: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)-1- (1- (4-хлорфенил)-1Н- пиразол-4-ил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 503,4 (М+Н) +; Кб - 1,11 мин
416: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)-1- (5-(4- хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)амино)- 6-(фторметил)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 518,2 (М+Н)+; Кб - 1,18 мин
417: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)- 1-(2-(4-хлорфенил)тиазол- 5-ил)этил)амино)-6- (фторметил)пиримидин-4-ил)оксазолидин- 2-он МС т/ζ 534,2 (М+Н)+; Кб - 1,21 мин
418: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)-1- (2-(4-хлорфенил)тиазол-бил) этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 502,2 (М+Н)+; Кб - 0,99 мин
419: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)-1- (1-(4-хлорфенил)-ΙΗ- пиразол-4-ил) этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 485, 4 (М+Н) +; Кб - 0,93 мин
420: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(б-хлор-2-(((3)-1-(3-(4- хлорфенил)изоксазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 520,2 (М+Н)+; Кб - 1,30 мин
421: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3) -1-(3-(4- хлорфенил)изоксазол-5-ил)этил)амино)- 5-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 504,3 (М+Н)+; Кб - 1,13 мин
- 140 028033
422: (Η)-4-((Η)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(б-хлор-2-(((3)-1-(5-(4- фторфенил)изоксазол-3- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 504,3 (М+Н) +; Кб - 1,22 мин
423: (К)—4 — ((К)—1 —(трет-бутокси)этил)- 3-(б-хлор-2-(((3)-1-(5- (морфолинометил)изоксазол-3- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 509, 4 (М+Н) +; Кб - 0,80 мин
424: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(6-хлор-2-(((К)-1-(5- (морфолинометил)изоксазол-3- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 509, 4 (М+Н) +; Кб - 0,83 мин
425: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)-1- (1- (4-хлорфенил)-1Н- пиразол-4-ил)этил)амино)-б- метилпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 499, 3 (М+Н) +; Кб - 0,98 мин
426: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(б-хлор-2-(((3)-1-(2-(пиридин-2- ил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 503,2 (М+Н) +; Кб - 1,19 мин
427: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(б-хлор-2-(((3)-1-(2-(пиридин-3- ил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 503,3 (М+Н) +; Кб - 0,92 мин
428: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(б-хлор-2-(((3)-1-(2-(пиридин-4- ил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 503,3 (М+Н) +; Кб - 0,89 мин
429: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(2-( ( (3)-1-(5-(4- хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)амино)- б-метилпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 500,4 (М+Н) +; Кб - 1,02 мин
- 141 028033
430: (Η)-4-((Η)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)-1-(2- (4-хлорфенил)тиазол-Бил) этил)амино)-6-метилпиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 516, 3 (М+Н) +; Кб - 1,04 мин
431: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2-( ( (3)-1- (1- (4-хлорфенил)-ΙΗ- имид азол-4-ил) этил)амино)-6- метилпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 499, 3 (М+Н) +; Кб - 0,76 мин
432: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(2-(((3)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4- оксадиазол-5-ил)этил)амино)-6- метилпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 501,3 (М+Н) +; Кб - 1,04 мин
433: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)-1- (1- (4-хлорфенил)-1Н- пиразол-3-ил)этил)амино)-6- метилпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 499, 3 (М+Н) +; Кб - 1,02 мин
434: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)-1- (1- (4-хлорфенил)-1Н- 1,2,3-бг1аго1-4-ил)этил)амино)-6- метилпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 500,2 (М+Н)+; Кб - 0,88 мин
435: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(6-хлор-2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)- 1Н-1,2,3-бг1аго1-4- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 520,2 (М+Н)+; Кб - 1,14 мин
436: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н- 1,2,3-бг1аго1-4- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 486, 3 (М+Н) +; Кб - 0,87 мин
437: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)-1- (4- (1,1-дифторэтил)-2- фторфенил)этил)амино)-6- метилпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 4 81,4 (М+Н) +; Кб - 0,94 мин
438: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- МС т/ζ 533,4 (М+Н) +;
- 142 028033
3-(2-(( (3)-1-(2,5-дифтор-4-(2,2,2- трифторэтокси) фенил)этил)амино)-6- метилпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он НС - 0,96 мин
439: (Н)—4 — ((Η)—1 —(трет-бутокси)этил)- 3-(6-метил-2-(((3)-1-(2-(6- метилпиридин-3-ил)тиазол-бил) этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 497,3 (М+Н) +; НС - 0,63 мин
440: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)-1-(2-(6- (трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-бил) этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 537,3 (М+Н) +; НС - 0,95 мин
441: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)-1- (2- (2- (трифторметил)пиридин-4-ил)тиазол-бил) этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 537,3 (М+Н) +; НС - 0,80 мин
442: метил 6-((К)-4-((К)-1-(трет- бутокси) этил)-2-оксооксазолидин-З-ил)- 2- ( ( (3)-1- (2-(4-хлорфенил)тиазол-бил) этил)амино)пиримидин-4-карбоксилат МС т/ζ 560,3 (М+Н) +; НС - 1,20 мин
443: (Н)—4 — ((Η)—1 —(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)-1- (1-(4-хлорфенил)-2-метил- 1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин- 4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 499, 2 (М+Н)+; НС - 0,77 мин
444: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (3)-1- (2- (4- (дифторметил)фенил)тиазол-бил) этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 518,3 (М+Н) +; НС - 0,89 мин
445: (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3- (2 - ( (3)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4- оксадиазол-5-ил)этиламино)-6- (трифторметил)пиримидин-4- МС т/ζ 499, 2 (М+Н)+; НС - 1,27 мин.
- 143 028033
ил)оксазолидин-2-он
446: (Η)-4-((Н)-1-трет-бутоксиэтил)-3- (2- ( (5)-1-(2-φτορ-4- (трифторметил)фенил)этиламино)пиримиди н-4-ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 471,3 (М+Н) +; НВ - 1,01 мин
447: (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3- (2- ( (5)-1- (4- (1-этоксициклопропил)-2- фторфенил)этиламино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 487,3 (М+Н) +; НВ - 1,02 мин
448: 4-((5)-1-(4-((Н)-4-((Н)-1-трет- бутоксиэтил)-2-оксооксазолидин-З- ил)пиримидин-2-иламино)этил)-2-хлор-Ы- циклопентилбензамид МС т/ζ 530,3 (М+Н) +; НВ - 0,91 мин
449: 1-(4-( (5)-1-(4-( (Н)-4-((Н)-1- трет-бутоксиэтил)-2-оксооксазолидин-З- ил)пиримидин-2-иламино)этил)-3- фторфенил)циклопропанкарбонитрил МС т/ζ 468,3 (М+Н) +; НВ - 0,91 мин
450: (Н)-4-((Н)-1-трет-бутоксиэтил)-3- (2- ( (5)-1-(2-фтор-4-(1-метил-1Н- пиразол-4- ил)фенил)этиламино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 483,3 (М+Н) +; НВ - 0,86 мин
451: (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3- (2-((5)-1-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)фенил)этиламино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 465, 3 (М+Н) +; НВ - 0,83 мин
452: (Н)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3- (2- ( (5)-1- (2-фтор-4-(1Н-пиразол-4- ил)фенил)этиламино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 469, 3 (М+Н) +; НВ - 0,80 мин
453: (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3- (5-фтор-2- ( (5)-1-(2-фтор-4- (трифторметил)фенил)этиламино)пиримиди н-4-ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 489, 3 (М+Н) +; НВ - 1,15 мин
454: (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3- МС т/ζ 457,4 (М+Н) +;
- 144 028033
(2- ( (3)-1-(2-фтор-4-(1- метилциклопропил)фенил)этиламино)пирим идин-4-ил)оксазолидин-2-он Кб - 1,06 мин
455: (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3- (2-((3)-1-(2-фтор-4- изопропилфенил)этиламино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 445, 3 (М+Н) +; Кб - 1,05 мин
456: (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3- (5-фтор-2-((3)-1-(2-фтор-4-(1-метил- 1Н-пиразол-4- ил)фенил)этиламино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 501,3 (М+Н) +; Кб - 0,98 мин
457: (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3- (5-фтор-2- ( (3)-1-(2-фтор-4-(1- метилциклопропил)фенил)этиламино)пирим идин-4-ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 475, 3 (М+Н) +; Кб - 1,20 мин
458: (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3- (5-фтор-2-((3)-1-(2-фтор-4-(ΙΗ- пиразол— 4 — ил)фенил)этиламино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 487,2 (М+Н)+; Кб - 0,90 мин
459: (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3- (5-фтор-2-((3)-1-(2-фтор-4- изопропилфенил)этиламино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 463,3 (М+Н) +; Кб - 1,20 мин
460: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(5-фтор-2-( ( (3)-1-(2-фтор-4- (2- гидроксипропан-2- ил)фенил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 461,3 (М+Н) +; Кб - 1,14 мин
461: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(2-(((3)-1-(2,5-дифтор-4-(1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)фенил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 519, 3 (М+Н) +; Кб - 0,98 мин
462: (К)-4-((3)-1-(трет-бутокси)этил)- МС т/ζ 502,3 (М+Н) +;
- 145 028033
3- (2- ( ( (5)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-Бил) этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он Кб - 0,95 мин
463: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (2- ( ( (5)-1-(4- изобутоксифенил)этил)амино)пиримидин- 4- ил)оксазолидин-2-он МС на/ζ 457,4 (М+Н) +; Кб 1,04 мин
464: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(5-фтор-2-(((5)-1-(2-фтор-4- метоксифенил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС па/ζ 451,3 (М+Н) +; Кб 1,03 мин
465: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(2-( ( (5)-1-(2,3- дифторфенил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он МС па/ζ 421,2 (М+Н)+; Кб = 0,91 мин
466: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(2-( ( (5)-1-(2,3- дифторфенил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он МС па/ζ 439, 2 (М+Н)+; Кб = 1,05 мин;
467: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(2-( ( (5)-1-(3,4- дифторфенил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он МС па/ζ 439, 2 (М+Н)+; Кб = 1,03 мин;
468: (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(2-( ( (5)-1-(2,4- дифторфенил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 439, 3 (М+Н) +; Кб = 1,04 мин;
469: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3-(2-( ( (5)-1-(3,5- дифторфенил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он МС т/ζ 439, 2 (М+Н)+; Кб = 1,04 мин;
470: (Н)-4-((Н)-1-(трет-бутокси)этил)- 3- (5-хлор-2-( ( (5)-1- (5-(2- (трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин- 2-ил)этил)амино)пиримидин-4- МС т/ζ 565, 4 (М+Н) +; Кб = 0,98 мин;
ил)оксазолидин-2-он
Химическое название и аналитические данные для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 24а.
Промежуточное соединение 473. (2К,3К)-3-(трет-Бутокси)-2-((6-фтор-2-(((8)-1-(1-(4-фторфенил)1 Н-пиразол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)амино)бутан- 1-ол
- 146 028033
Раствор (З)-4,6-дифтор-№(1-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)этил)пиримидин-2-амина (80 мг, 0,25 ммоль), (2Κ,3Κ)-2-амино-3-(трет-бутокси)бутан-1-ола (55 мг, 0,28 ммоль, 1,1 экв.) и Ν-πήί-Νизопропилпропан-2-амина (0,11 мл, 0,63 ммоль, 2,5 экв.) в ДМСО (1,3 мл) нагревали при температуре 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (30 мл) и разбавленным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органические экстракты объединяли сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан) давала (2Κ,3Κ)-3(трет-бутокси)-2-((6-фтор-2-(((З)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)амино)бутан-1-ол (0,058 г, твердое вещество белого цвета) с 50%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,79 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,61 (м, 2Н), 7,13 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,35 (с, 1Н), 5,30-5,14 (м, 2Н), 5,04 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,77-3,65 (м, 2Н), 1,57 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,21 (с, 9Н), 1,15 (д, 1=6, 0 Гц, 3Н). МС т/ζ 461,3 (М+Н)+; Κΐ - 0,88 мин.
Промежуточное соединение 474. (2Κ,3Κ)-3-(трет-Бутокси)-2-((2-(((З)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Нпиразол-4-ил)этил)амино)-6-фторпиримидин-4-ил)амино)бутан-1 -ол
(2Κ,3Κ)-3-(трет-Бутокси)-2-((2-(((З)-1-(1 -(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил)этил)амино)-6-фторпиримидин-4-ил)амино)бутан-1-ол получали, используя способ, аналогичный описанному для получения промежуточного соединения 473. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,82 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,35 (с, 1Н), 5,27 (м, 1Н), 5,19 (м, 1Н), 5,07 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,71 (м, 2Н), 1,57 (д, 1=6, 8 Гц, 3Н), 1,21 (с, 9Н), 1,14 (д, 1=5,9 Гц, 3Н). МС т/ζ 477,3 (М+Н)+; Κΐ - 0,96 мин
Промежуточное соединение 475. (Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(6-фтор-2-(((З)-1-(1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Трифосген (18 мг, 0,062 ммоль, 0,5 экв.) добавляли к раствору (2Κ,3Κ)-3-(трет-бутокси)-2-((6-фтор2-(((З)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)амино)бутан- 1-ола (57 мг, 0,12 ммоль) в Г)СМ (1,2 мл) при температуре -78°С, затем по каплям добавляли 2,6-лутидин (0,058 мл, 0,49 ммоль, 4 экв.). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем нагревали при температуре 35°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Г)СМ (30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Слои разделяли и органический слой сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали с получением сырого (Κ)-4-((Κ)-1(трет-бутокси)этил)-3-(6-фтор-2-(((З)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4ил)оксазолидин-2-он, который использовали без дополнительной очистки. МС т/ζ 487,4 (М+Н)+; Κΐ 1,12 мин.
Промежуточное соединение 476. (Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((З)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Нпиразол-4-ил)этил)амино)-6-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
(Κ)-4-((Κ)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3 -(2-(((З)-1-(1 -(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил)этил)амино)-6фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он получали, используя способ, аналогичный описанному для получения промежуточного соединения 475. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,82 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,60
- 147 028033 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 4,62 (дд, 1=9,2, 3,0 Гц, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 1,62 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,13 (ушир. с, 9н), 1,02 (д, 1=6,5 Гц, 3Н). МС т/ζ 503,3 (М+Н)+; К! 1,21 мин.
Промежуточное соединение 477
В сосуд для воздействия микроволнового излучения с магнитной мешалкой добавляли (К)-4-((К)-1трет-бутоксиэтил)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (43,6 мг, 0,145 ммоль) и (8)-1-(3-((8)тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)этанамин (25,1 мг, 0,121 ммоль), затем ДМСО (605 мкл) и Б1ЕА (63,5 мкл, 0,363 ммоль). Сосуд герметически закрывали, и реакционную смесь нагревали на предварительно нагретой масляной бане при температуре 110°С в течение 21 ч. Смесь разбавляли водой и два раза экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и сушили с откачкой, что давало сырой (К)4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3-(2-((8)-1-(3-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)этиламино)пиримидин-4ил)оксазолидин-2-он в виде твердой пленки коричневого цвета, (предполагался количественный выход). ЖХМС т/ζ 471,4 (М+Н)+, К! 0,85 мин.
Соединения, представленные в табл. 25, были получены с использованием способов, подобных тем, которые описаны для получения промежуточного соединения 477.
Таблица 25
Промежуточное соединение: Название Структура ЖХМС
478: (К)-4-((К)-1-трет- бутоксиэтил) -3- (2- ( (3)— 1 — (3- изобутоксифенил)этиламино )пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он У л 0%у, МС т/ζ 457,4 (Μ+Η)+, Кб 1,04 мин.
479: (К)-4-((К)-1-трет- бутоксиэтил) -3- (2-( (3)— 1 — (3- феноксифенил)этиламино)пи римидин-4-ил)оксазолидин- 2-он N -ч/ЧД0 I Ιί - 1 Τ οΑ XX МС т/ζ 477,3 (М+Н)+, Кб 1,00 мин.
- 148 028033
480: (К)-4-((К)-1-трет- бутоксиэтил) -3- (2- ( (5)— 1 — (4- Фзоргороксифенил)этиламин о)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он О у Уд 44 4 МС т/ζ 443,4
(Μ+Η) +, 0,94 ми ΚΓ :η .
481: (К)-4-((К)-1-трет- 1
бутоксиэтил)-3-(2-((5)-1- Η ργ МС т/ζ
(4-изобутокси-3- г 471,4
метилфенил)этиламино)пири Ч (Μ+Η)+, ΚΓ
мидин-4-ил)оксазолидин-2- О. =4 У 1,09 мин.
он о— 7
482: (К)-4-((К)-1-(трет- °Ζ МС т/ζ 487,3
бутокси) этил)-3-(5-фтор- 2- ( ( (5)-1- (4- и и ν
ί трифторметокси) фенил)эти г А Ν οΖ (Μ+Η) +, ΚΓ
л)амино)пиримидин-4- О; 4 1,18 мин .
ил)оксазолидин-2-он о—
483: (К)-4-((К)-1-(трет- бутокси) этил)-3-(5-фтор- γύζ ·°ζ МС т/ζ
.Ν Ε
2- ( ( (5)-1-(2-фтор-4- 4 Υ ΎΓ 505, 4
(трифторметокси)фенил)эти (Μ+Η) +, ΚΓ
л)амино)пиримидин-4- О: о X 1,16 мин.
ил)оксазолидин-2-он 0“
484: (К)-4-((К)-1-(трет- бутокси) этил)-3-(2-(((5)- н МС т/ζ
1- (4- Ρ 469, 3
ί дифторметокси) фенил)этил Р Λ Λ ο4 (Μ+Η) +, ΚΓ
)амино)-5-фторпиримидин- О γΝ 4 1,05 мин.
4-ил)оксазолидин-2-он о-
- 149 028033
485: (К)-4-( (К)-1-(трет- бутокси)этил)-3-(5-фтор- 2-(((5)-1-(З-фтор-4- (трифторметокси)фенил)эти л)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он А оЧ 0%у,„ у ч Р МС т/ζ 505, 4 (М+Н)+, 1,14 ми НВ н.
486: (К)-4-((К)-1-(трет- г
бутокси)этил)-3-(2-(((5)- н Я V уч МС т/ζ
1-(4-(дифторметокси)-3- Р 487,3
фторфенил)этил)амино)-5- ЧоЧ (М+Н)+, НВ
фторпиримидин-4- 1,08 мин.
ил)оксазолидин-2-он о—'
487: (Н)-4-((Η)-1-(трет- бутокси)этил)-3-(2-(((5)- н Ύ 4х ΟγΡ МС т/ζ
я Р
1-(4-(дифторметокси)-2- АоЧ 487,3
фторфенил)этил)амино)-5- (М+Н)+, НВ
фторпиримидин-4- уу. 1,04 мин.
ил)оксазолидин-2-он
488: (К)-4-((К)-1-(трет- бутокси)этил)-3-(5-фтор- 2-( ( (5)-1- (3- Η < 5 Я МС т/ζ 487,3
(трифторметокси)фенил)эти (М+Н)+, НВ
л)амино)пиримидин-4- 1,10 мин.
ил)оксазолидин-2-он
489: (К)-4-((К)-1-(трет-
бутокси)этил)-3-(2-(((5)- Η ίί .Ν. .Ν. Л д Р МС т/ζ
1- (3- Λ о%у„. Ό Р 469, 3
(дифторметокси)фенил)этил (М+Н)+, НВ
)амино)-5-фторпиримидин- 1,03 мин.
4-ил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 490
В сосуд для воздействия микроволнового излучения с магнитной мешалкой добавляли (К)-4-((К)-1(трет-бутокси)этил)-3-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (75,0 мг, 0,224 ммоль) и (З)-1-(4(трифторметокси)фенил)этанамин (59,7 мг, 0,247 ммоль), затем ДМСО (0,9 мл) и Б1ЕА (118 мкл, 0,673 ммоль). Сосуд герметически закрывали, и реакционную смесь нагревали на предварительно нагретой масляной бане при температуре 85°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли насыщенным солевым раствором и два раза экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и сушили с отсосом, что давало сырое (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(6хлор-2-(((З)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он в виде твердой пленки коричневого цвета, (предполагался количественный выход). ЖХМС т/ζ 503,2 (М+Н)+, К! 1,24 мин.
Соединения, представленные в табл. 26, были получены с использованием способов, подобных тем, которые описаны для получения промежуточного соединения 490.
- 150 028033
Таблица 26
Промежуточное соединение: Название Структура ЖХМС
491: (Н)-4-((Н)-1-(трет- бутокси) этил)-3-(б-хлор-2- н ΎΥΆ МС т/ζ
( ( (3)-1-(2-фтор-4- 521,3
(трифторметокси)фенил)этил ν А (М+Н)+, НГ
)амино)пиримидин-4- °чу··- о-7 1,33 мин.
ил)оксазолидин-2-он
492: (Н)-4-((Η)-1-(трет- бутокси) этил)-3-(б-хлор-2- ( ( (3)-1- (4- (дифторметокси)фенил)этил) амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он Ск N 'V Р МС т/ζ 485, 2 (М+Н)+, НГ 1,20 мин.
о— А
а
493: (Н)-4-((Η)-1-(трет- Р 1
бутокси) этил)-3-(6-хлор-2- н (ГА к; МС т/ζ
( ( (3)-1- (З-фтор-4- су М Р 521,3
(трифторметокси)фенил)этил ч (М+Н)+, НГ
)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он АА 1,31 мин.
К суспензии (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (30,0 мг, 0,106 ммоль) и (8)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамина (38,4 мг, 0,159 ммоль) в ДМСО (0,53 мл) добавляли Э1ЕА (64,7 мкл, 0,371 ммоль) в сосуде для воздействия микроволновым излучением. Сосуд герметически закрывали, и реакционную смесь нагревали на предварительно нагретой масляной бане при температуре 100°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли насыщенным солевым раствором и два раза экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и сушили с отсасыванием, что давало сырой (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он в виде прозрачного бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки (предполагался количественный выход). ЖХМС т/ζ 469,3 (М+Н)+, К 0,98 мин.
Соединения, представленные в табл. 27, были получены с использованием способов, подобных тем, которые описаны для получения промежуточного соединения 494.
- 151 028033
Таблица 27
Промежуточное соединение: Название Структура ЖХМС
495: (К)-4-((К)-1-(трет- Г
бутокси)этил)-3-(2-( ( (3) - ы ААг
Н I МС т/ζ 487,3
1-(З-фтор-4- ΑγνΥ ΑγΑ Ρ (Μ+Η)+, НС
(трифторметокси)фенил)этил 0,99 мин.
)амино)пиримидин-4-
ил)оксазолидин-2-он
496: (К)-4-((К)-1-(трет-
бутокси)этил)-3-(2-(((3)- Αγγ χχγ гр
Γ МС т/ζ 487,3
1- (2-фтор-4- ίΓ γ /
(трифторметокси)фенил)этил ΎΥΑ (М+Н)+, НС
)амино)пиримидин-4- 1,00 мин.
ил)оксазолидин-2-он
497: (К)-4-((К)-1-(трет- Ε Υ
бутокси)этил)-3-(2-(((3)- η I /ΥΜΥ ΑΝ οΑ I Ε МС т/ζ 469, 4
1-(4-(дифторметокси)-3- (М+Н)+, НС
фторфенил)этил)амино)пирим 0,91 мин.
идин-4-ил)оксазолидин-2-он
498: (К)-4-((К)-1-(трет-
бутокси)этил)-3-(2-(((3)-
1- (4- МС т/ζ 455, 3
(циклопропилметокси)фенил) Μ οΑ (М+Н)+, НС
этил)амино)пиримидин-4- °γΝΥ- 0—7 0,96 мин.
ил)оксазолидин-2-он
499: (К)-4-((К)-1-(трет-
бутокси)этил)-3-(2-(((3)- η ί Ν МС т/ζ 475,3
1- (2-фтор-4- Α« οΑ (М+Н)+, НС
изобутоксифенил)этил)амино ί у \ 0-7 1,07 мин.
)пиримидин-4-
- 152 028033
ил)оксазолидин-2-он
500: (К)-4-((К)-1-(трет- бутокси) этил)-3-(2-( ( (3) - 1- (4- (дифторметокси)фенил)этил) амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он н Г У Т 4- А УУ'· МС па/ζ 451,3 (М+Н)+, Кб 0,90 мин.
501: (К)-4-((К)-1-(трет- бутокси) этил)-3-(2-(((3)- 1-(4-(дифторметокси)-2- фторфенил)этил)амино)пирим идин-4-ил)оксазолидин-2-он и о ΣΖ 0-0 у-о о МС па/ζ 469, 3 (М+Н)+, Кб 0,90 мин.
502: (К)-4-((К)-1-(трет- бутокси) этил)-3- (2- ( ( (3) - 1- (3- (трифторметокси)фенил)этил )амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он н Ά ,χΝγΝΑΛο Ά А МС па/ζ 469, 3 (М+Н)+, Кб 0,94 мин.
503: (К)-4-((К)-1-(трет- бутокси) этил)-3-(2- ( ( (3)- 1- (3- (дифторметокси)фенил)этил) амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он н Ά А Α а уУ' МС па/ζ 451,3 (М+Н)+, Кб 0,87 мин.
Промежуточное соединение 504. (К)-4-((8)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(пиперидин-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
В колбу аппарата Парра помещали бензил 4-((8)-1-((4-((К)-4-((8)-1-(трет-бутокси)этил)-2оксазолидин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилат (1 г, 1,90 ммоль) и 20% Ρά(ΟΗ)2 на активированном угле (1 г, 1,42 ммоль), затем добавляли МеОН (100 мл) в атмосфере газообразного азота. Реакционную смесь встряхивали под давлением водорода 50 фунт на кв.дюйм в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит. Слой целита на фильтре промывали МеОН, и фильтрат концентрировали в вакууме, что давало указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета (630 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, СВ2С12) δ 8,18-8,15 (м, 1Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 4,99 (ушир. с, 1Н), 4,77-4,70 (м, 1Н), 4,64-4,57 (м, 1Н), 4,52-4,38 (м, 1Н), 4,38-4,31 (м, 1Н), 4,12-3,93 (м, 2Н), 3,40-3,31 (м, 1Н), 3,12-3,29 (м, 2Н), 2,81-2,70 (м, 1Н), 2,02-1,29 (м, 5Н), 1,25 (с, 9Н), 1,23-1,16 (м, 3Η), 1,05-1,00 (м, 3Η). МСВР (С) 1К = 2,65 мин; МС т/ζ 392,2655 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 505. (К)-4-((8)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((8)-1-(1 -(2-( 1,1,1 -трифтор2-метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 505 получали, используя способ, аналогичный описанному для получения промежуточного соединения 329. 1Н ЯМР (400 МГц, СБ2С12) δ 8,23-8,12 (м, 1Н), 7,87 (д, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=6,22 Гц, 1Н), 6,81-6,74 (м, 2Н), 4,67 (м, 1Н), 4,61-4,55 (м, 1Н), 4,37-4,29 (м, 1Н), 4,25-4,16 (м, 2Н), 4,14-4,04 (м, 2Н), 3,97-3,85 (м, 1Н), 3,21-3,09 (м, 2Н), 2,11-1,87 (м, 3Η), 1,61 (с, 6Н), 1,39-1,23 (м, 1Н), 1,21 (д, 1=7,45 Гц, 3Η), 1,15-1,07 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н), 0,96 (д, 1=6,62 Гц, 3Η), МСВР (С) Ж. = 4,80 мин; МС т/ζ 579,3273 (м+Н)+.
- 153 028033
Промежуточное соединение 506. (Κ)-4-((З)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(((З)-1-(1-(4-хлор-3(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение 506 получали, используя способ, аналогичный описанному для получения промежуточного соединения 329. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) δ 8,17 (ушир. с, 1Н), 7,41 (д, 1=6,14 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=7,98 Гц, 1Н), 6,87-6,80 (м, 2Н), 4,77-4,71 (м, 1Н), 4,64-4,58 (м, 1Н), 4,49-4,40 (м, 1Н), 4,39-4,32 (м, 1Н), 4,11-3,97 (м, 1Н), 3,79-3,70 (м, 2Н), 2,82-2,71 (м, 2Н), 2,04-1,91 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н), 1,66-1,35 (м, 3Н), 1,34-1,15 (м, 13Н), 1,03 (д, 1=7,36 Гц, 3Н), МСВР (С) ΐΚ = 5,68 мин; МС т/ζ 586,2419 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 507. Бензил 4-((З)-1-((4-((Κ)-4-((З)-1-(трет-бутокси)этил)-2оксооксазолидин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилат
Промежуточное соединение 507 получали, используя способ, аналогичный описанному для получения промежуточного соединения 342. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) δ 8,16 (д, 1=5,77 Гц, 1Н), 7,41-7,31 (м, 6Н), 5,15 (с, 2Н), 4,76-4,71 (м, 1Н), 4,64-4,58 (м, 1Н), 4,48-4,41 (м, 1Н), 4,38-4,31 (м, 1Н), 4,30-4,18 (м, 2Н), 4,09-3,96 (м, 1Н), 2,77 (ушир. с, 2Н), 1,94-1,54 (м, 3Н), 1,37-1,25 (м, 3Н), 1,23 (с, 9Н), 1,20 (д, 1=6,53 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1=5,91 Гц, 3Н). МСВР (С) ΐΚ = 4,64 мин; МС т/ζ 526,3012 (М+Н)+.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 27Ь, были получены с использованием способов, подобных тем, которые описаны для получения промежуточного соединения 303.
- 154 028033
Таблица 27Ь
Промежуточное соединение: Название Структура ЖХМС
508: (3)-1-(1-(3,4- дифторфенил)-1Н-имидазол- Н0 ν> ЖХМС(В) т/ζ (М+Н)+ 224,1,
4-ил)этанамин Ρ НТ 0,39 мин.
Ρ
509: (3)-1-(1-(4-хлор-З- фторфенил)-1Н-имидазол-4- η2ν·^ Ν ЖХМС(В) т/ζ (М+Н)+ 240,0,
ил)этанамин 4 ~~Ρ НТ 0,48 мин.
С1
510: (3)-1-(1-(З-хлор-4- фторфенил)-1Н-имидазол-4- ил)этанамин 4--Ν Ο- -С1 ЖХМС(В) т/ζ (М+Н)+ 240,1, НТ 0,46 мин.
\ Ρ
511: (3)-1-(1-(4- η2ν^ Ι> ЖХМС(В) т/ζ
(дифторметил)фенил)-1Н- ό (М+Н)+ 238,1,
имидазол-4-ил)этанамин НТ 0,41 мин.
Ρ Ρ
512: (3)-1-(1-(4- (дифторметил)-3- фторфенил)-1Н-имидазол-4- ил)этанамин н20 ν-Ν ϊχ> % Λχ -ρ Ρ ЖХМС(В) т/ζ (М+Н) + 256, 0, НТ 0,47 мин.
513:(3)-1-(1-(3,5дифторфенил)-1Н-имидазол 4-ил)этанамин
Промежуточное соединение 514. (Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(4-метоксибензил)оксазолидин2-он
К раствору бензил ((2Κ,3Κ)-3-(трет-бутокси)-1-гидроксибутан-2-ил)карбамата (5,88 г, 19,9 ммоль) в 100 мл ДМФ добавляли ЫаН (60%-ный в минеральном масле, 1,62 г, 40,6 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 0°С. В реакционную смесь добавляли 4-метоксибензил хлорид (4,07 мл, 29,9 ммоль) и тетрабутиламмония йодид (0,74 г, 1,99 ммоль), и
- 155 028033 полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15,5 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (200 мл), получая белую суспензию. Добавляли ЕЮАс (100 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин с образованием прозрачного двухслойного раствора. После отделения водную фазу экстрагировали ЕЮАс (100 млх3). Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (80 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Флеш-хроматография на колонке (ЕЮАс/гептан от 0 до 70%) давала 5,90 г желаемого продукта с незначительными примесями. Основной продукт 'ίί ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 7,38-7,29 (м, 2Н), 6,99-6,93 (м, 2Н), 4,68-4,58 (м, 1Н), 4,33 (дд, 1=9,3, 4,5 Гц, 1Н), 4,27-4,17 (м, 2Н), 3,89 (дд, 1=6,4, 4,8 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,65 (дд, 1=9,0, 4,6 Гц, 1Н), 1,26 (с, 0Н), 1,09 (с, 9Н), 1,02 (д, 1=6,3 Гц, 3Н). МС т/ζ 308,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 515. (К)-4-((К)-1-Гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)оксазолидин-2-он
Раствор (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(4-метоксибензил)оксазолидин-2-она (5,90 г, 19,2 ммоль) в СН2С12 (40 мл) обрабатывали ТФУ (40 мл) при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем разбавляли СН2С12 (~50 мл) и опять концентрировали. Эту процедуру повторяли три раза для удаления ТФУ. Флеш-хроматография на колонке (ЕЮАс/гептан 30 ~100%) давала 3,81 г желаемого продукта. *Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,00-6,87 (м, 2Н), 4,67 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 4,34-4,18 (м, 3Н), 3,95 (кв, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,68 (дт, 1=8,7, 5,5 Гц, 1Н), 1,09 (д, 1=6,4 Гц, 3Н). МС т/ζ 252,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 516. (К)-4-((8)-1-Фторэтил)-3-(4-метоксибензил)оксазолидин-2-он
К охлаждаемому (0°С) раствору (К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)оксазолидин-2-она (2,27 г, 9,04 ммоль) в 30 мл ΜеСN добавляли триэтиламин (11,4 мл, 82 ммоль), затем перфтор-1бутансульфонил фторид (4,9 мл, 27,3 ммоль) и NΕίз(ΗΡ)з (4,5 мл, 27,6 ммоль), и полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 70 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x60 мл). Объединенные органические продукты промывали водой (70 мл), насыщенным солевым раствором (70 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Флешхроматография на колонке (ЕЮАс/гептан от 5 до 70%) давала 2,19 г желаемого продукта. *Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 7,25-7,20 (м, 2Н), 6,92-6,83 (м, 2Н), 4,87 (д, 1=15,1 Гц, 1Н), 4,75 (дквд, 1=47,6, 6,6, 2,1 Гц, 1Н), 4,26 (тд, 1=9,2, 1,4 Гц, 1Н), 4,17-4,05 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,71 (дддд, 1=19,8, 9,5, 5,8, 2,1 Гц, 1Н), 1,29 (дд, 1=23,1, 6,2 Гц, 3Н). МС т/ζ 254,5 (М+Н).
Промежуточное соединение 517. (К)-4-((8)-1-Фторэтил)-3-(4-метоксибензил)оксазолидин-2-он
Раствор (К)-4-((8)-1-фторэтил)-3-(4-метоксибензил)оксазолидин-2-она (1,98 д 7,8 ммоль) в 40 мл ТФУ нагревали при температуре 65°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления ТФУ. Флеш-хроматография на колонке (ЕЮАс/СН2С12, от 0 до 100%) давала 0,91 г твердого вещества бледно-коричневого цвета. ТСХ (1:2 гептан:ЕЮАс) К£ = 0,25. *Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 5,60 (ушир. с, 1Н), 4,72-4,54 (м, 1Н), 4,51 (тд, 1=8,9, 0,9 Гц, 1Н), 4,32 (дд, 1=9,2, 4,8 Гц, 1Н), 4,02-3,88 (м, 1Н), 1,38 (дд, 1=24,0, 6,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 518. (К)-3-(2,5-Дифторпиримидин-4-ил)-4-((8)-1-фторэтил)оксазолидин-2-он
Стадия 1.
К раствору (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)оксазолидин-2-она (6,35 г, 33,9 ммоль) в ДМФ (170 мл) в атмосфере азота при температуре 0°С в течение 3 мин по частям добавляли гидрид натрия (2,14 г, 50,9 ммоль, 60%). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 2 ч при температуре 0°С, после этого добавляли 2,4,5-трифторпиримидин (5 г, 37,3 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться
- 156 028033 мин при температуре 0°С, затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили медленным добавлением насыщенного раствора Ν^Ο, и водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№2ЗО4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 50%) давала бесцветное масло (Κ)-4-((Κ)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2,5-дифторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (6,97 г, 23,1 ммоль, 68%-ный выход), которое кристаллизовалось при стоянии. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,10 (д, 1=6,26 Гц, 3Н), 1,18 (с, 9Н), 4,25-4,35 (м, 1Н), 4,49-4,62 (м, 2Н), 4,65-4,73 (м, 1Н), 8,45 (д, 1=1,57 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 246,1 (-трет-бутил фрагмент) (М+Н)+, Κΐ 0,91 мин.
Стадия 2.
В круглодонную колбу, содержащую (Κ)-4-((Κ)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2,5-дифторпиримидин-4ил)оксазолидин-2-он (6,97 г, 23,1 ммоль), добавляли ЭСМ (23 мл) и ТФУ (23 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Легколетучие вещества затем удаляли, и остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором №НСО3. Водную смесь затем экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№2ЗО4), фильтровали и концентрировали до бесцветного остатка (ЩМ-ДЩ-Щтретбутокси)этил)-3-(2,5-дифторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (5,08 г, 20,7 ммоль, 90%-ный выход), которое кристаллизовалось при стоянии. ЖХМС т/ζ 246,1 (М+Н)+, Κΐ 0,34 мин.
Стадия 3.
В круглодонную колбу, содержащую раствор (Κ)-3-(2,5-дифторпиримидин-4-ил)-4-((Κ)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-она (4,64 г, 18,9 ммоль) в ацетонитриле (63 мл), охлажденный до температуры 0°С, добавляли перфторбутансульфонил фторид (10,2 мл, 56,8 ммоль), затем добавляли тригидрофторид триэтиламин (9,2 мл, 56,8 ммоль) и триэтиламин (23,7 мл, 170 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой, и водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№2ЗО4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 100%) давала белый кристаллический продукт (Κ)-3-(2,5-дифторпиримидин-4-ил)-4-((З)-1-фторэтил)оксазолидин-2-он (2,24 г, 8,97 ммоль, 47%ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,50 (с, 1Н), 5,00-5,25 (м, 1Н), 4,75-4,92 (м, 1Н), 4,54-4,68 (м, 2Н), 1,39 (дд, 1=23,1, 7,0 Гц, 3Н). ЖХМС т/ζ 248,0 (М+Н)+, Κΐ 0,52 мин.
Промежуточные соединения, представленные в табл. 27с, были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 247.
Таблица 27 с
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 519 соединение 520 соединение 521
η2νΑμ т > Η2Ν^γΝ Η2νΑ^
НС1 'Ν \ НС1 НС1 Ή
ь ь 0
Н »0 <0
Промежуточное соединение 522
Η2Ν^γΝ> нс1 \
О
о-
- 157 028033
Таблица 27ά
Промежуточное соединение: Название ТН ЯМР (4 00 МГц, Οϋ3ΟΌ) δ м.д. ЖХМС
519: гидрохлорид (5)-1-(1- (3,4-дифторфенил)-ΙΗ- имидазол-4-ил) этанамина МС т/ζ 224,1 (М+Н)+; Кб - 0,40 мин
520: (5)-1-(1-(З-хлор-4- фторфенил)-1Н-имидазол-4- ил)этанамин гидрохлорид МС т/ζ 240,1 (М+Н)+; Кб - 0,46 мин
521: гидрохлорид (5)-1-(1- ( 4-хлор-З-фторфенил)-ΙΗ- имидазол-4-ил) этанамина МС т/ζ 240,0 (М+Н)+; Рб - 0,48 мин
522: гидрохлорид (5)-1-(1- (4-(дифторметил)-3- фторфенил)-1Н-имидазол-4- ил)этанамина МС т/ζ 256, 0 (Μ-ΝΗ2)+; Кб - 0,47 мин
Химическое название, химические сдвиги ЯМР и сигнал ЖХМС для каждого промежуточного соединения представлены в табл. 27с.
Примеры
Пример 1. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил)этил)ами-
К раствору 1-(3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил)этанамина (610 мг, 2,74 ммоль) и (К)-4-((К)-1-(третбутокси)этил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (774 мг, 2,74 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли №этил-№изопропилпропан-2-амин (2 экв.,0,96 мл, 5,48 ммоль) и нагревали в микроволновой печи при температуре 120°С в течение 2 ч. Разбавляли ЕЕОАс (50 мл), промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на колонке (силикагель, 40 г), элюируя смесью 0-25% ЕЕОАс/ЭСМ, давала 500 мг твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,24 (дд, 1=5,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,80-7,65 (м, 2Н), 7,58 (дд, 1=5,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,49-7,37 (м, 2Н), 6,48-6,35 (м, 1Н), 5,66-5,44 (м, 1Н), 4,71 (дддд, 1=9,8, 8,5, 4,6, 3,0 Гц, 1Н), 4,63 (ддд, 1=9,4, 3,1, 2,1 Гц, 1Н), 4,50-4,26 (м, 2Н), 1,71 (с, 1Н), 1,25 (с, 5Н), 1,15 (с, 5Н), 1,03 (дд, 1=22,4, 6,4 Гц, 3Н), 5,44-5,13 (м, 1Н). МСВР (В) ЕК = 3,36 мин; т/ζ 485,1830.
Пример 2. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)амино)-5фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
К раствору (8)-1-(5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)этанамина (75 мг, 0,337 ммоль) и (К)-4-((К)-1-(третбутокси)этил)-3-(2,5-дифторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (101 мг, 0,337 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли №этил-№изопропилпропан-2-амин (2 экв., 0,118 мл, 0,674 ммоль) и нагревали в микроволновой печи при температуре 120°С в течение 2 ч. Разбавляли ЕЕОАс (25 мл), промывали водой (25 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл), концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на колонке (силикагель, 40 г), элюируя смесью 0-10% ЕЕОАс/ЭСМ, давала 124 мг пены желтого цвета: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,25 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,61-7,49 (м, 2Н), 7,45-7,36 (м, 2Н), 7,28 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 5,65 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,43-5,27 (м, 1Н), 4,69 (квд, 1=5,6, 2,9 Гц, 1Н), 4,62-4,35 (м, 2Н), 4,23-4,01 (м, 1Н), 1,68 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,26-1,16 (м, 2Н), 1,12 (с, 8Н), 1,05 (д, 1=6,4 Гц, 3Н). МСВР (С) ЕК = 1,55 мин; т/ζ 503,1736.
- 158 028033
Пример 3.
К раствору (8)-1-(3-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)-1, 2, 4-оксадиазол-5-ил)этанамина (150 мг, 0,488 ммоль) и (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (138 мг, 0,488 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли Н-этил-Н-изопропилпропан-2-амин (2 экв., 170 мкл, 0,975 ммоль) и нагревали в микроволновой печи при температуре 115°С в течение 2 ч. Разбавляли Е!ОАс (25 мл), промывали водой (25 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл), концентрировали в вакууме. Флешхроматография на колонке (силикагель, 40 г), элюируя смесью 0-5% ЕЮАс/ЭСМ, давала 140 мг. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,30-8,19 (м, 4Н), 8,01 (дд, 1=8,6, 2,1 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 7,45 (дкв, 1=8,4, 1,5 Гц, 2Н), 4,53 (дд, 1=9,3, 2,4 Гц, 2Н), 4,05 (п, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,51 (с, 5Н), 1,80 (с, 1Н), 1,22 (т, 1=6,5 Гц, 12Н). Анал. ОФ-ЖХВД !К = 2,73 мин (градиент: от 2 до 98% В за 4,4 мин потока со скоростью 1 мл/мин. Элюент А: вода + 3,75 мМ NН4Αс + 0,001% муравьиная кислота. Элюент В: АСН Колонка: Асцийу С8Н 1,7 мкм 2,1x50 мм-50°С.) МСВР т/ζ 514,1039.
Следующие примеры были осуществлены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении промежуточного соединения 342 или в примере 3.
Пример 4. (4К)-4-((К)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(( 1 -(3-(4-хлор-3-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,24 (дд, 1=5,6, 2,2 Гц, 3Н), 7,96 (д, 1=2,0 Гц, 3Н), 7,84 (дд, 1=8,3, 2,1 Гц, 3Н), 7,59 (дд, 1=5,8, 3,0 Гц, 3Н), 7,46 (д, 1=8,3 Гц, 3Н), 5,71-5,42 (м, 3Н), 5,32 (с, 1Н), 4,75 (дтд, 1=10,3, 5,2,
2,9 Гц, 3Н), 1,67-1,60 (м, 3Н), 4,64 (ддд, 1=9,2, 6,2, 2,9 Гц, 3Н), 4,49-4,31 (м, 6Н), 4,14 (кв, 1=7,1 Гц, 1Н), 2,46 (с, 9Н), 2,07 (с, 1Н), 1,77 (дд, 1=6,8, 3,2 Гц, 9Н), 1,27 (д, 1=23,6 Гц, 29Н), 1,05 (дд, 1=11,3, 6,5 Гц, 9Н). МСВР (С) !К = 2,00 мин; МС т/ζ 500,98.
Пример 5. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4-фтор-3-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,25 (дд, 1=5,8, 2,4 Гц, 3Н), 8,02-7,83 (м, 6Н), 7,59 (дд, 1=5,8, 2,9 Гц, 3Н), 7,12 (т, 1=8,9 Гц, 3Н), 5,72-5,47 (м, 5Н), 5,32 (с, 1Н), 4,75 (дтд, 1=8,7, 4,8, 2,9 Гц, 3Н), 4,64 (ддд, 1=9,3, 6,2,
2,9 Гц, 3Н), 4,49-4,28 (м, 6Н), 3,52 (с, 2Н), 2,36 (д, 1=2,0 Гц, 9Н), 1,78 (с, 2Н), 1,65 (с, 3Н), 1,30 (с, 22Н),
1,24 (д, 1=2,4 Гц, 6Н), 1,05 (дд, 1=11,3, 6,4 Гц, 10Н). МСВР (С) !К = 1,95 мин; т/ζ 484,2234.
Пример 6. (4К)-4-((К)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4-хлор-3-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,25 (дд, 1=5,8, 1,7 Гц, 3Н), 7,74-7,57 (м, 9Н), 7,53-7,44 (м, 3Н), 5,61 (квт, 1=16,2, 9,7, 8,6 Гц, 7Н), 5,32 (с, 1Н), 4,75 (ддд, 1=8,6, 4,6, 2,9 Гц, 3Н), 4,64 (ддд, 1=8,8, 5,8, 2,9 Гц, 3Н), 4,50-4,30 (м, 6Н), 4,14 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,01 (с, 9Н), 2,07 (с, 2Н), 1,85-1,73 (м, 9Н), 1,62 (с, 2Н), 1,361,18 (м, 30Н), 1,05 (дд, 1=10,8, 6,5 Гц, 9Н). МСВР (С) !К = 1,61 мин; т/ζ 516,1888.
- 159 028033
Пример 7. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4-хлор-3-(трифторметокси)фенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
X ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,24 (дд, 1=5,8, 3,2 Гц, 1Н), 8,11-7,93 (м, 2Н), 7,70-7,54 (м, 2Н), 5,80-5,40 (м, 2Н), 4,75 (дтд, 1=8,6, 4,3, 2,2 Гц, 1Н), 1,67-1,60 (м, 1Н), 4,64 (ддд, 1=9,4, 4,2, 2,9 Гц, 1Н), 4,50-4,30 (м, 2Н), 1,77 (дд, 1=6,9, 3,4 Гц, 3Н), 1,27 (д, 1=21,9 Гц, 9Н), 1,06 (дд, 1=9,8, 6,5 Гц, 3Н). МСВР (С) ГК = 2,05 мин; т/ζ 570,1605.
Пример 8. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(1-метил-1Н-индол-6-ил)-1,2,4-оксадиазол5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
X ЯМР (400 МГц, СЭСБ) δ 8,26 (д, 1=5,7 Гц, 3Н), 8,10 (д, 1=1,3 Гц, 3Н), 7,84 (дд, 1=8,3, 1,4 Гц, 3Н), 7,71 (д, 1=8,3 Гц, 3Н), 7,64-7,55 (м, 3Н), 7,20 (д, 1=3,1 Гц, 3Н), 6,55 (дд, 1=3,1, 0,8 Гц, 3Н), 5,64 (п, 1=7,2 Гц, 5Н), 5,32 (с, 1Н), 1,69-1,61 (м, 4Н), 4,77 (ддд, 1=8,7, 4,7, 2,9 Гц, 3Н), 4,65 (тд, 1=8,8, 8,4, 2,9 Гц, 3Н), 4,52-4,27 (м, 6Н), 3,90 (с, 9Н), 3,51 (с, 2Н), 1,89-1,75 (м, 9Н), 1,28 (д, 1=23,5 Гц, 27Н), 1,06 (дд, 1=10,9, 6,4 Гц, 10Н). МСВР (С) ГК = 1,77 мин; т/ζ 505,2437.
Пример 9. (4К)-4-((К)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(( 1-(3-(3-(трет-бутил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
X ЯМР (400 МГц, СЭСБ) δ 4,64 (ддд, 1=9, 9, 7,1, 2,9 Гц, 1Н), 4,47-4,30 (м, 2Н), 1,06 (дд, 1=9,3, 6,4 Гц, 3Н), 1,85-1,72 (м, 3Н), 1,63 (с, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,28 (д, 1=21,1 Гц, 9Н), 4,84-4,71 (м, 1Н), 8,25 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,11 (кв, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,89 (дт, 1=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,66-7,52 (м, 2Н), 7,43 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,63 (п, 1=7,3 Гц, 2Н), 5,39-5,29 (м, 0Н). МСВР (С) ГК = 2,02 мин; т/ζ 508,2798.
Пример 10. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(3-(трифторметокси)фенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
X ЯМР (400 МГц, СЭСБ) δ 8,25 (дд, 1=5,7, 2,9 Гц, 1Н), 8,04 (дкв, 1=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,95 (дт, 1=2,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,67-7,49 (м, 2Н), 7,39 (ддт, 1=8,2, 2,5, 1,2 Гц, 1Н), 5,62 (Б, 1=6,7, 6,1 Гц, 2Н), 4,75 (дтд, 1=9,1, 4,7, 2,9 Гц, 1Н), 4,64 (ддд, 1=9,3, 4,9, 2,9 Гц, 1Н), 4,49-4,26 (м, 2Н), 1,78 (дд, 1=6,8, 3,6 Гц, 3Н), 1,61 (с, 1Н),
1,27 (д, 1=23,8 Гц, 9Н), 1,06 (дд, 1=10,0, 6,5 Гц, 3н). МСВР (С) ГК = 1,82 мин; т/ζ 536,1995.
Пример 11. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4-фтор-3-(трифторметокси)фенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
- 160 028033
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,24 (дд, 1=5,8, 3,3 Гц, 1Н), 8,13-7,99 (м, 2Н), 7,60 (дд, 1=5,8, 2,0 Гц, 1Н), 5,72-5,56 (м, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 4,85-4,69 (м, 1Н), 1,67-1,56 (м, 1Н), 4,64 (ддд, 1=9,5, 4,5, 2,9 Гц, 1Н), 4,534,28 (м, 2Н), 1,77 (дд, 1=7,0, 3,4 Гц, 3Н), 1,27 (д, 1=22,0 Гц, 9Н), 1,06 (дд, 1=9,8, 6,4 Гц, 3Н). МСВР (С) Ж = 1,87 мин; т/ζ 554,1901.
Пример 12. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4-изопропилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,25 (дд, 1=5, 9, 1,9 Гц, 1Н), 8,09-7,92 (м, 2Н), 7,59 (дд, 1=5,7, 3,1 Гц, 1Н), 7,43-7,32 (м, 2Н), 5,60 (дт, 1=15,5, 7,8 Гц, 2Н), 4,75 (дтд, 1=8,4, 5,0, 2,9 Гц, 1Н), 4,64 (ддд, 1=9,5, 7,1,
2,9 Гц, 1Н), 4,49-4,27 (м, 2Н), 2,99 (гепт, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,76 (дд, 1=7,0, 2,8 Гц, 3Н), 1,60 (дд, 1=6,9, 2,8 Гц, 1Н), 1,40-1,19 (м, 15Н), 1,05 (дд, 1=11,0, 6,5 Гц, 3Н). МСВР (С) Ж = 2,23 мин; т/ζ 494,2642.
Пример 13. (4К)-4-((К)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(( 1 -(3-( 1,2-диметил-1 Н-индол-4-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
2Н ЯМР (400 МГц, СЭСк) δ 8,26 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=5,8 Гц, 1Н),
7,44 (дт, 1=8,2, 1,1 Гц, 1Н), 7,33-7,20 (м, 1Н), 6,99-6,89 (м, 1н), 5,66 (п, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,77 (ддд, 1=8,7, 4,7, 3,0 Гц, 1Н), 1,66-1,60 (м, 1Н), 4,66 (дд, 1=9,5, 3,0 Гц, 1Н), 4,53-4,44 (м, 1Н), 4,38 (кв, 1=9,0, 8,3 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 2,51 (д, 1=0,9 Гц, 3Н), 1,84-1,76 (м, 3Н), 1,28 (д, 1=26,5 Гц, 9Н), 1,04 (д, 1=6,5 Гц, 3Н). МСВР (С) Ж = 1,65 мин; МС т/ζ 519,60.
Пример 14. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(5-(4-хлорфенил)-4-метилоксазол-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
135 мг смолы оранжево-красного цвета (затвердевал при стоянии). 2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,25 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,62-7,46 (м, 3Н), 7,45-7,36 (м, 2Н), 4,85-4,69 (м, 1Н), 4,64 (ддд, 1=9,1, 5,6, 3,0 Гц, 1Н),
4,44 (квд, 1=6,4, 4,6 Гц, 1Н), 4,34 (дт, 1=15,4, 9,0 Гц, 1Н), 2,40 (д, 1=1,3 Гц, 3Н), 1,79-1,60 (м, 3Н), 1,34-1,18 (м, 11Н), 1,04 (дд, 1=14,8, 6,5 Гц, 3н). МСВР (С) Ж = 2,00 мин; т/ζ 499,1986.
Пример 15. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,24 (дд, 1=5, 6, 2,2 Гц, 3Н), 7,96 (д, 1=2,0 Гц, 3Н), 7,84 (дд, 1=8,3, 2,1 Гц, 3Н), 7,59 (дд, 1=5,8, 3,0 Гц, 3Н), 7,46 (д, 1=8,3 Гц, 3Н), 5,71-5,42 (м, 3Н), 5,32 (с, 1Н), 4,75 (дтд, 1=10,3, 5,2, 2,9 Гц, 3Н), 1,67-1,60 (м, 3Н), 4,64 (ддд, 1=9,2, 6,2, 2,9 Гц, 3Н), 4,49-4,31 (м, 6Н), 4,14 (кв, 1=7,1 Гц, 1Н), 2,46 (с, 9Н), 2,07 (с, 1Н), 1,77 (дд, 1=6,8, 3,2 Гц, 9Н), 1,27 (д, 1=23,6 Гц, 29Н), 1,05 (дд, 1=11,3, 6,5 Гц, 9Н). МСВР (С) Ж = 2,00 мин; МС т/ζ 500,98.
- 161 028033
Пример 16. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4-фтор-3-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,25 (дд, 1=5,8, 2,4 Гц, 3Н), 8,02-7,83 (м, 6Н), 7,59 (дд, 1=5,8, 2,9 Гц, 3Н), 7,12 (т, 1=8,9 Гц, 3Н), 5,72-5,47 (м, 5Н), 5,32 (с, 1Н), 4,75 (дтд, 1=8,7, 4,8, 2,9 Гц, 3Н), 4,64 (ддд, 1=9,3, 6,2,
2,9 Гц, 3Н), 4,49-4,28 (м, 6Н), 3,52 (с, 2Н), 2,36 (д, 1=2,0 Гц, 9Н), 1,78 (с, 2Н), 1,65 (с, 3Н), 1,30 (с, 22Н),
1,24 (д, 1=2,4 Гц, 6Н), 1,05 (дд, 1=11,3, 6,4 Гц, 10Н). МСВР (С) Ж = 1,95 мин; т/ζ 484,2234.
Пример 17. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4-хлор-3-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,25 (дд, 1=5,8, 1,7 Гц, 3Н), 7,74-7,57 (м, 9Н), 7,53-7,44 (м, 3Н), 5,61 (квт, 1=16,2, 9,7, 8,6 Гц, 7Н), 5,32 (с, 1Н), 4,75 (ддд, 1=8,6, 4,6, 2,9 Гц, 3Н), 4,64 (ддд, 1=8,8, 5,8, 2,9 Гц, 3Н), 4,50-4,30 (м, 6Н), 4,14 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,01 (с, 9Н), 2,07 (с, 2Н), 1,85-1,73 (м, 9Н), 1,62 (с, 2Н), 1,36-1,18 (м, 30Н), 1,05 (дд, 1=10,8, 6,5 Гц, 9Н). МСВР (С) Ж = 1,61 мин; т/ζ 516,1888.
Пример 18. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4-хлор-3-(трифторметокси)фенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,24 (дд, 1=5,8, 3,2 Гц, 1Н), 8,11-7,93 (м, 2Н), 7,70-7,54 (м, 2Н), 5,80-5,40 (м, 2Н), 4,75 (дтд, 1=8,6, 4,3, 2,2 Гц, 1Н), 1,67-1,60 (м, 1Н), 4,64 (ддд, 1=9,4, 4,2, 2,9 Гц, 1Н), 4,50-4,30 (м, 2Н), 1,77 (дд, 1=6,9, 3,4 Гц, 3Н), 1,27 (д, 1=21,9 Гц, 9Н), 1,06 (дд, 1=9,8, 6,5 Гц, 3Н). МСВР (С) Ж = 2,05 мин; т/ζ 570,1605.
Пример 19. (4К)-4-((К)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3 -(2-(( 1 -(3-( 1 -метил-1 Н-индол-6-ил)-1,2,4-оксадиазол5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,26 (д, 1=5,7 Гц, 3Н), 8,10 (д, 1=1,3 Гц, 3Н), 7,84 (дд, 1=8,3, 1,4 Гц, 3Н), 7,71 (д, 1=8,3 Гц, 3Н), 7,64-7,55 (м, 3Н), 7,20 (д, 1=3,1 Гц, 3Н), 6,55 (дд, 1=3,1, 0,8 Гц, 3Н), 5,64 (п, 1=7,2 Гц, 5Н), 5,32 (с, 1Н), 1,69-1,61 (м, 4Н), 4,77 (ддд, 1=8,7, 4,7, 2,9 Гц, 3Н), 4,65 (тд, 1=8,8, 8,4, 2,9 Гц, 3Н), 4,52-4,27 (м, 6Н), 3,90 (с, 9Н), 3,51 (с, 2Н), 1,89-1,75 (м, 9Н), 1,28 (д, 1=23,5 Гц, 27Н), 1,06 (дд, 1=10,9, 6,4 Гц, 10Н). МСВР (С) Ж = 1,77 мин; т/ζ 505,2437.
Пример 20. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(3-(трет-бутил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 4,64 (ддд, 1=9, 9, 7,1, 2,9 Гц, 1Н), 4,47-4,30 (м, 2Н), 1,06 (дд, 1=9,3, 6,4 Гц, 3Н), 1,85-1,72 (м, 3Н), 1,63 (с, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,28 (д, 1=21,1 Гц, 9Н), 4,84-4,71 (м, 1Н), 8,25 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,11 (кв, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,89 (дт, 1=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,66-7,52 (м, 2Н), 7,43 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,63 (п,
- 162 028033
1=7,3 Гц, 2Н), 5,39-5,29 (м, 0Н). МСВР (С) Ж = 2,02 мин; т/ζ 508,2798.
Пример 21. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(3-(трифторметокси)фенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
'Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,25 (дд, 1=5,7, 2,9 Гц, 1Н), 8,04 (дкв, 1=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,95 (дт, 1=2,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,67-7,49 (м, 2Н), 7,39 (ддт, 1=8,2, 2,5, 1,2 Гц, 1Н), 5,62 (Ь, 1=6,7, 6,1 Гц, 2Н), 4,75 (дтд, 1=9,1, 4,7, 2,9 Гц, 1Н), 4,64 (ддд, 1=9,3, 4,9, 2,9 Гц, 1Н), 4,49-4,26 (м, 2Н), 1,78 (дд, 1=6,8, 3,6 Гц, 3Н), 1,61 (с, 1Н), 1,27 (д, 1=23,8 Гц, 9Н), 1,06 (дд, 1=10,0, 6,5 Гц, 3Н). МСВР (С) Ж = 1,82 мин; т/ζ 536,1995.
Пример 22. (4К)-4-((К)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(( 1 -(3-(4-фтор-3-(трифторметокси)фенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
'Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,24 (дд, 1=5,8, 3,3 Гц, 1Н), 8,13-7,99 (м, 2Н), 7,60 (дд, 1=5,8, 2,0 Гц, 1Н), 5,72-5,56 (м, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 4,85-4,69 (м, 1Н), 1,67-1,56 (м, 1Н), 4,64 (ддд, 1=9,5, 4,5, 2,9 Гц, 1Н), 4,534,28 (м, 2Н), 1,77 (дд, 1=7,0, 3,4 Гц, 3Н), 1,27 (д, 1=22,0 Гц, 9Н), 1,06 (дд, 1=9,8, 6,4 Гц, 3Н). МСВР (С) Ж = 1,87 мин; т/ζ 554,1901.
Пример 23. (4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4-изопропилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
'Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,25 (дд, 1=5, 9, 1,9 Гц, 1Н), 8,09-7,92 (м, 2Н), 7,59 (дд, 1=5,7, 3,1 Гц, 1Н), 7,43-7,32 (м, 2Н), 5,60 (дт, 1=15,5, 7,8 Гц, 2Н), 4,75 (дтд, 1=8,4, 5,0, 2,9 Гц, 1Н), 4,64 (ддд, 1=9,5, 7,1,
2,9 Гц, 1Н), 4,49-4,27 (м, 2Н), 2,99 (гепт, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,76 (дд, 1=7,0, 2,8 Гц, 3Н), 1,60 (дд, 1=6,9, 2,8 Гц, 1Н), 1,40-1,19 (м, 15Н), 1,05 (дд, 1=11,0, 6,5 Гц, 3Н). МСВР (С) Ж = 2,23 мин; т/ζ 494,2642.
Пример 24. (4К)-4-((К)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(( 1 -(3-( 1,2-диметил-1Н-индол-4-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
'Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,26 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=5,8 Гц, 1Н),
7,44 (дт, 1=8,2, 1,1 Гц, 1Н), 7,33-7,20 (м, 1Н), 6,99-6,89 (м, 1Н), 5,66 (п, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,77 (ддд, 1=8,7, 4,7, 3,0 Гц, 1Н), 1,66-1,60 (м, 1Н), 4,66 (дд, 1=9,5, 3,0 Гц, 1Н), 4,53-4,44 (м, 1Н), 4,38 (кв, 1=9,0, 8,3 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 2,51 (д, 1=0,9 Гц, 3Н), 1,84-1,76 (м, 3Н), 1,28 (д, 1=26,5 Гц, 9Н), 1,04 (д, 1=6,5 Гц, 3Н). МСВР (С) Ж = 1,65 мин; МС т/ζ 519,60.
Пример 25. (4К)-4-((К)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(( 1 -(5-(4-хлорфенил)-4-метилоксазол-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
135 мг смолы оранжево-красного цвета (затвердевала при стоянии). 2Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ
8,25 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,62-7,46 (м, 3Н), 7,45-7,36 (м, 2Н), 4,85-4,69 (м, 1Н), 4,64 (ддд, 1=9,1, 5,6, 3,0 Гц, 1Н), 4,44 (квд, 1=6,4, 4,6 Гц, 1н), 4,34 (дт, 1=15,4, 9,0 Гц, 1Н), 2,40 (д, 1=1,3 Гц, 3Н), 1,79-1,60 (м, 3Н),
- 163 028033
1,34-1,18 (м, 11Н), 1,04 (дд, 1=14,8, 6,5 Гц, 3Н). МСВР (С) !К = 2,00 мин; т/ζ 499,1986.
Пример 26. (4К)-4-((К)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3-(2-(( 1 -(4-(4-хлорфенил)-5-метилтиазол-2ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
200 мг (твердое вещество белого цвета). ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,25 (дд, 1=2,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,68-7,52 (м, 2Н), 7,47-7,35 (м, 2Н), 5,99-5,65 (м, 1Н), 5,49-5,20 (м, 1Н), 4,67 (ддт, 1=21,5, 8,9, 5,4 Гц, 1н), 4,58-4,40 (м, 2Н), 4,22-4,05 (м, 1н), 2,53 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,74 (с, 1Н), 1,16 (с, 5Н), 1,13-1,05 (м, 6Н), 1,01 (д, 1=6,4 Гц, 3Н). МСВР (В) !К = 5,16 мин; т/ζ 534,1744.
Пример 27. (4К)-3-(2-((1-(4-(4-Бромфенил)тиазол-2-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)1-(трет-бутокси)этил)оксазолидин-2-он
210 мг (твердое вещество белого цвета). ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,25 (дд, 1=2,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,87-7,71 (м, 2Н), 7,62-7,50 (м, 2Н), 7,40 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,85 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 5,58-5,36 (м, 1Н), 4,814,57 (м, 1Н), 4,57-4,39 (м, 2Н), 4,23-4,00 (м, 1Н), 2,07 (с, 2Н), 1,77 (с, 1Н), 1,16 (с, 5Н), 1,11 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,06 (с, 5Н), 0,98 (д, 1=6,4 Гц, 2н). МСВР (В) !К = 5,15 мин; т/ζ 566,1079 (М+Н).
Пример 28. (К)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-Хлор-3-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)этил)амино)-5фторпиримидин-4-ил)-4-((8)-1 -гидроксиэтил)оксазолидин-2-он
(К)-4-((8)-1 -(трет-бутокси)этил)-3 -(2-(((8)-1-(1 -(4-хлор-3-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (34 мг, 0,058 ммоль) растворяли в ЭСМ (1 мл), добавляли ТФУ (1 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали на роторном испарителе. Полученный остаток растворяли в ЭСМ (2 мл) и воде 2 мл) и рН устанавливали равным ~9 с помощью НН40Н. Слой ЭСМ отделяли и концентрировали на роторном испарителе, что давало 28 мг указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (соотношение двух пиков с тем же МС: 96/4% по данным ЖХ-МС). (400 МГц, СЭ2С12) δ 8,22 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,85 Гц, 1Н), 6,88-6,79 (м, 2Н), 5,12 (ушир. с, 1Н), 4,61-4,50 (м, 2Н), 4,46-4,37 (м, 1Н), 4,26-4,15 (м, 1Н), 3,93 (ушир. с, 1Н), 3,77-3,68 (м, 2Н), 3,20 (ушир. с, 1Н), 2,79-2,67 (м, 2Н), 1,96-1,78 (м, 2Н), 1,701,58 (м, 1Н), 1,55-1,28 (м, 2Н), 1,23 (д, 1=6,63 Гц, 3Н), 1,19 (д, 1=7,19 Гц, 3Н), МСВР (С) !К = 4,47 мин; МС т/ζ 548,1689 (М+Н)+.
Пример 29. (К)-3-(5-Фтор-2-(((8)-1 -(1-(2-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-4ил)пиперидин-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((8)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он
он
Мутный раствор (К)-4-((8)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(5-фтор-2-(((8)-1-(пиперидин-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (21 мг, 0,051 ммоль), 4-бром-2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)пиридина (14 мг, 0,051 ммоль), Рд(0Ас)2 (1 мг, 5 мкмоль), В1ЫАР (3 мг, 5 мкмоль) и Сз2С03 (25 мг, 0,077 ммоль) в 6 мл толуола нагревали при температуре 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Слой целита промывали с помощью 5 мл Е!0Ас. Фильтрат выливали в 5 мл воды. Органический слой отделяли, и водный слой затем экстрагировали Е!0Ас (5 мл). Органические экстракты объединяли и концентрировали на роторном испарителе. Полученный сырой продукт растворяли в ЭСМ (1 мл), добавляли ТФУ (1 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали на роторном испарителе. Полученный остаток растворяли в ЭСМ (2 мл) и воде (2 мл), и рН устанавливали равным ~9 с помощью НН40Н.
Слой ЭСМ отделяли и концентрировали на роторном испарителе. Сырой продукт растворяли в сме- 164 028033 си МеОН (1 мл) и ДМСО (1 мл) и очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. Отобранные фракции собирали и концентрировали на роторном испарителе, что давало указанный в заголовке продукт в виде бесцветного масла (5 мг) (соотношение двух пиков с тем же МС: 93/7% по данным ЖХ-МС). (400 МГц, СВ2С12) δ 8,16-8,08 (м, 2Н), 6,79-6,75 (м, 1Н), 6,57-6,52 (м, 1Н), 4,97-4,86 (м, 1Н), 4,47-4,39 (м, 2Н), 4,334,25 (м, 1н), 4,11-4,02 (м, 1Н), 3,89-3,75 (м, 3Н), 2,97 (ушир. с, 1Н), 2,80-2,67 (м, 2Н), 1,84-1,67 (м, 2Н), 1,67-1,55 (м, 1Н), 1,48 (с, 6Н), 1,38-1,15 (м, 2Н), 1,11 (д, 1=5,91 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1=5,91 Гц, 3Н), МСВР (С) ΐΚ = 3,59 мин; МС т/ζ 541,2557 (М+Н)+.
Примеры 30-33. 3-(2-(((8)-1-(3-(4-Хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)4-(1,1,1 -трифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он
К раствору (8)-1-(5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)этанамина 72 мг, 0,322 ммоль) и 3-(2фторпиримидин-4-ил)-4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-она (90 мг, 0,322 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-амин (2 экв., 0,113 мл, 0,645 ммоль) и нагревали в микроволновой печи при температуре 120°С в течение 2 ч. Разбавляли ЕЮАс (25 мл), промывали водой (25 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл), концентрировали в вакууме. С помощью колоночной флэш хроматографии (силикагель, 40 г, 50 мк), элюируя смесью 0-5% ЕЮАсЮСМ, и далее колоночной флэш хроматографии (силикагель, 80 г, 15 мк), элюируя смесью 0-5% ЕЮАс/гептан, разделяли 2 главных пика, которые далее разделяли на с помощью хиральной 8РС хроматографии на ΙΌ колонке (75 г/мин, 120 бар, 21x250 мм), элюируя смесью 35% 1РА/СО2 (об./об.), получая соединение по примеру 30, пик 1: 10 мг (белая пена) : 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,27 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,09-7,95 (м, 2Н), 7,58 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,54-7,41 (м, 2Н), 5,83 (с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,54 (дд, 1=9,6, 2,5 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=9,5 Гц, 1н), 3,44-3,15 (м, 1н), 1,78 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,63 (с, 1Н), 1,32 (д, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,23 (д, 1=6, 1 Гц, 3Н). МСВР т/ζ 482,1081, ΚΤ = 2,90 мин. Хиральное ΚΤ = 2,15 мин;
соединение по примеру 31, пик 2: 38 мг (белая пена) : 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,27 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,09-7,93 (м, 2Н), 7,58 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,53-7,41 (м, 2Н), 5,84 (с, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,55 (дд, 1=9,6, 2,4 Гц, 1н), 4,35 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,39-3,17 (м, 1Н), 1,78 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,62 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,32 (д, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,23 (д, 1=6,2 Гц, 1Н). МСВР т/ζ 482,1081, ΚΤ = 2,89 мин. Хиральное ΚΤ = 2,43 мин;
соединение по примеру 32, пик 3: 45 мг (белая пена) 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,27 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,09-7,91 (м, 2Н), 7,59 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,52-7,38 (м, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,38 (д, 1=48,6 Гц, 1Н), 4,86 (дд, 1=8,2, 4,2 Гц, 1Н), 1,83-1,75 (м, 3н), 4,56 (дд, 1=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 4,43 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,50 (с, 1Н), 2,97 (д, 1=46,0 Гц, 1Н), 1,23 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 1,12 (д, 1=7,6 Гц, 3Н). МСВР т/ζ 482,1081, ΚΤ = 2,86 мин. Хиральное ΚΤ = 2,55 мин;
соединение по примеру 33, пик 4: 12 мг (белая пена) 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,28 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,11-7,92 (м, 2Н), 7,60 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,53-7,40 (м, 2Н), 5,77 (с, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,96-4,77 (м, 1Н), 4,57 (дд, 1=9,5, 2,4 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 2,94 (с, 1Н), 1,79 (д, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,63 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 1,23 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 1,20-1,08 (м, 3Н). МСВР т/ζ 482,1081, ΚΤ = 2,86 мин. Хиральное ΚΤ = 2,66 мин.
Пример 34. 3-(5 -Фтор-2-(((8)-1-(3 -фтор-4-(гидроксиметил) фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4 (1,1,1 -трифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он
К раствору (8)-(4-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)метанола (62,6 мг, 0,37 ммоль) и 3-(2фторпиримидин-4-ил)-4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-она (110 мг, 0,37 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-амин (2 экв., 0,129 мл, 0,74 ммоль) и нагревали в микроволновой печи при температуре 120°С в течение 2 ч. Разбавляли ЕЮАс (25 мл), промывали водой (25 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл), концентрировали в вакууме. Флэш колонка (силикагель, 40 г, 50 мк), элюируя смесью 5-50% ЕЮАсЮСМ, давала 155 мг (белая пена): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,22 (дд, 1=6,6, 2,6 Гц, 1Н), 7,40 (тд, 1=7,8, 5,2 Гц, 1Н), 7,12 (ддд, 1=7,8, 4,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,03 (ддд, 1=10,9, 6,3, 1,7 Гц, 1Н), 5,52 (д, 1=22,7 Гц, 1Н), 4,90 (п, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,75 (д, 1=9,6 Гц, 3Н), 4,59 (дт, 1=15,7, 9,1 Гц, 1Н), 4,41 (ддд, 1=12,4, 9,1, 6,2 Гц, 1Н), 1,89 (д, 1=18,6 Гц, 1Н), 1,16 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 1,04-0,74 (м, 2Н). МСВР т/ζ 446,1377, ΚΤ = 2,03 мин.
- 165 028033
Пример 35.
Раствор (Κ)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-((Κ)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-она (18,6 мг, 0,082 ммоль) и 1-(5-(2,3-дихлорфенил)пиримидин-2-ил)этанамина (22 мг, 0,082 ммоль) в ДМСО (2 мл) нагревали при температуре 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические продукты сушили над №рО4, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле ((25% МеОН в ЕЮАс)/гептан от 10 до 100%) давала (4Κ)-3(2-(1-(5-(2,3-дихлорфенил)пиримидин-2-ил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-((Κ)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2он (12 мг, смесь диастереомеров прибл. 1:1) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СТ)СЬ) δ 8,72 (с, 4Н), 8,15 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 7,51 (ддд, 1=8,1, 2,8, 1,6 Гц, 2Н), 7,40-7,11 (м, 6Н), 6,07-5,96 (м, 2Н), 5,32 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 5,09 (с, 1Н), 4,81 (с, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 4,43 (дд, 1=7,3, 4,8 Гц, 2Н), 4,33 (дд, 1=9,4, 8,3 Гц, 1Н), 4,18 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,62 (с, 1Н), 3,23 (с, 1Н), 1,62-1,58 (м, 6Н), 1,07-0,97 (м, 3Н), 0,87-0,77 (м, 3Н). МСВР т/ζ 475,1039 и 475,1042 (м+Н)+.
Пример 36. (Κ)-4-((Κ)-1 -Г идроксиэтил)-3-(2-((^)-1 -фенилэтил)амино)пиримидин-4ил)оксазолидин-2-он
Раствор (Κ)-4-((Κ)-1 -(трет-бутокси)этил)-3-(2-((^)-1 -фенилэтил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (68 мг, 0,18 ммоль) в 3 мл ОСМ охлаждали до температуры 0°С, обрабатывали 1 мл ТФУ, его перемешивали при той же температуре в течение 4 ч, растворитель удаляли с получением продукта в виде ТФУ соли, которую растворяли в 2 мл МеОН, ТФУ удаляли с использованием картриджа РГ-НСО3 МР δРΕ(0,9 ммоль), растворитель удаляли с получением чистого продукта (Κ)-4-((Κ)-1-гидроксиэтил)-3(2-((^)-1-фенилэтил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она в виде твердого вещества белого цвета (52 мг). Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,19 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,40-7,31 (м, 4Н), 7,317,24 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,58 (кв, 1=4,9, 3,2 Гц, 1Н), 4,40 (дд, 1=9,3, 2,8 Гц, 1Н), 4,31 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 1,56 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,98-0,74 (м, 3Н). МСВР т/ζ 329,1619 (М+Н)+, ΚΓ = 2,23 мин.
Примеры 37 и 38.
(4Κ)-4-((Κ)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (97 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали смесью 90% ТФУ/вода в течение 2 ч. Концентрировали в вакууме и нейтрализовали путем пропускания через колонку МР-карбонатной смолы (2,0 г, 0,55 ммоль/г, элюируя смесью МеОНЮСМ/МеОН, что давало 58 мг (Κ)-3(2-(((Κ)-1 -(3-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4(1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-она в виде воскообразной не совсем белой пены. Разделяли диастереомеры с помощью хиральной δΡС хроматографии на колонке АО-Н (75 г/мин, 120 бар, 21x250 мм), элюируя смесью 25% 1РА/СО2 (об./об.), что давало (Κ)-3-(2-(((Κ)-1-(3-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((Κ)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он и (Κ)-3-(2(((δ)-1-(3-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((Κ)1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он.
Пример 37, пик 1: 23 мг (не совсем белая пена). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,32-8,17 (м, 4Н), 8,01 (дд, 1=8,6, 2,1 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 7,45 (дкв, 1=8,4, 1,5 Гц, 2Н), 6,16 (с, 2Н), 5,32 (с, 3Н), 4,824,60 (м, 2Н), 4,53 (дд, 1=9,3, 2,4 Гц, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,29 (кв, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,05 (п, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,51 (с, 5Н), 1,80 (с, 1Н), 1,22 (т, 1=6,5 Гц, 12Н). МСВР (В) ίΚ = 2,75 мин. МС т/ζ 514,0979. Хиральное ΚΓ = 2,10 мин.
Пример 38, пик 2: 58 мг (не совсем белая пена). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,23 (дд, 1=12,4, 3,9 Гц, 8Н), 8,01 (дд, 1=8,5, 2,1 Гц, 4Н), 7,71-7,36 (м, 8Н), 6,29 (с, 4Н), 5,37 (д, 1=37,2 Гц, 5Н), 4,86 (ддд, 1=7,7, 4,9, 2,4 Гц, 4Н), 4,55 (дд, 1=9,5, 2,6 Гц, 4Н), 4,41 (т, 1=8,9 Гц, 4Н), 4,19-3,77 (м, 5Н), 3,51 (с, 3Н), 1,83 (с, 1Н),
- 166 028033
1,23 (д, 1=6, 1 Гц, 4Н), 1,12-0,95 (м, 12Н). МСВР (В) Ж = 2,73 мин. МС т/ζ 514,0979. Хиральное КТ = 3,70 мин.
Соединения, представленные в табл. 28а, были получены с использованием способов, подобных тем, которые описаны для получения по примерам 35, 36 или 37/38.
Таблица 28а
39 40 41
Н АЛ, Л -X 0Η Ο Η|Άλ ν θ (Ά -Λ
42 43 44
а>А ΗΝ NN О /А -с ён СГз ”Ά Ο „АЛЛ ΛΛλΧ Α'7 δΗ ό
45 46 47
Ν'Κ р нАмАЛ, ΤιχΑ Ά λα Λ ΚΝ £Η V С1 νΆ ο ηνΧαλ, г 'Ч''' Ауу'А бн
48 49 50
- 167 028033
- 168 028033
- 169 028033
Таблица 28Ь
Пример: Название Ή ЯМР (400 МГц) δ м.д. ЖХМС
39: (4К)—3—(2—(1— (СОС13) δ 8,71 (д, 7=1,8 МСВР (В) т/ζ
(5-(5-фтор-2- Гц, 4Н), 8,23 (дд, 7=5,8, 439,1865 и
метилфенил)пиримиди 1,0 Гц, 2Н) , 7,44 (дд, 439,1865
н-2- 7=12,1, 5,7 Гц, 2Н ), 7,35- (М+Н) +
ил)этиламино)пирими 7,26 (м, ЗН) , 7,08 (тт,
дин-4-ил)-4-((К)— 1 — 7=8,4, 2,8 Гц, 2Н) , б, 95
гидроксиэтил)оксазо (дт, 7=9,0, 2,7 Гц , 2Н) ,
лидин-2-он 6,16 (т, И=8,5 Гц, 2Н) ,
5,41 (п, И=7,0 Гц, 1Н) ,
5,20 (с, 1Н) , 4,91 (с, 1Н),
4,78 (с, 1Н) , 4,58· -4,49 (м,
2Н), 4,42 (дд, И=9 ,4, 8,3
Гц, 2Н), 4,29 (с, 1 2Н), 3,84
(с, 1Н), 3,48 (ушир. с,
1Н), 2,27 (с, 6Н), 1,95
(ушир. с, 2Н), 1,71-1,67
(м, ЗН), 1,38-1,18 (м, 6Н) ,
- 170 028033
1,12 (ушир. с, ЗН) диастереомеров приС (смесь )Л. 1:1)
40: (4К)-4-((К)-1- (СОС13) δ 8,95 (с, 4Н) , МСВР (В) т/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- 8,41 (д, И=5,8, 1Н) , 8,21 475,1684
( (1-(5- (4- (д, И=5,8 Гц, 1Н), 7,92- (М+Н) +
(трифторметил)фенил 7,66 (м, 7Н) , 7,48- 7,44 (м,
)пиримидин-2- ЗН) , 6, 45-6, 35 (м, 2Н) ,
ил)этил)амино)пирим 5,41 (п, И=6,9 Гц, 1Н) ,
идин-4- 5,22 (ушир. с, 1Н), 4,94-
ил)оксазолидин-2-он 4,90 (м, 2Н) , 4,78 (ушир.
с, 1Н), 4,65-4,35 м, 4Н),
4,30 (ушир. с, 1Н) , 3,49
(ушир. с, 1Н), 2,77 (ушир.
с, 1Н), 1,70-1,66 м, 6Н),
1,25-1,21 (м, ЗН) , 1, 09
(ушир. с, ЗН) (смесь
диастереомеров прибл. 1:1)
41: (4 К) — 3 — (2 — (1 — (СОС13) δ 8,85-8,75 (м, МСВР (В) т/ζ
(5-(4-фтор-З- 4Н), 8,16-8,08 (м, 2Н) , 439,1875
метилфенил)пиримиди 7,38-7,20 (м, 6Н), 7,09- (М+Н) +.
н-2- 7,05 (м, 2Н) , 6,08- 6,04 (м,
ил)этиламино)пирими 2Н), 5,34-5,25 (м, 1Н) ,
дин-4-ил)-4-((К)-1- 5,14-5,10 (м, 1Н) , 4,86-
гидроксиэтил)оксазо 4,78 (м, 1Н) , 4,57 (дд,
лидин-2-он И=9,5, 2,8 Гц, 1Н), 4,49-
4,28 (м, ЗН) , 3,54 (ушир.
с, 1Н), 2,29 (ушир с, 6Н),
1,58-1,53 (м, 6Н), 1,19-
1,12 (м, ЗН), 1,00 (ушир.
с, ЗН) (смесь
диастереомеров прибл. 1:1)
42: (4 К) — 3 — (2 — ( (1 — (СОС13) δ 8,74-8,72 (м, МСВР (В) т/ζ
(5-(трет- 4Н), 8,20 (д, И=5,£ Гц, 387,2135
бутил)пиримидин-2- 2Н), 7,46-7,40 (м, 2Н) , (М+Н) +
ил)этил)амино)пирим 6,19-6,15 (м, 2Н) , 5, 37-
- 171 028033
ИДИН-4-ил)-4-((К)- 5,29 (м, 1Н) , 5,30 (с, 1Н),
1- 4,98-4, 86 (м, 1Н) , 4,82 (с,
гидроксиэтил)оксазо 1Н), 4,61-4,50 (м, ЗН) ,
лидин-2-он 4,47-4,37 (м, 2Н), 4,32-
4,21 (м, 2Н) , 3,84 (с, 1Н),
1,63-1,58 (м, 6Н), 1,39-
1,37 (м, 18Н), 1,24 -1,20
(м, ЗН), 1,14-1,00 (м, ЗН)
(смесь диастереомеров
прибл. 1:1)
43: (4 К) — 4 — ( (К) — 1 — (СОС13) δ 8,94 (д, 3=4,4 МСВР (В) ш/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- Гц, 4Н), 8,23 (дд, 0=5,8, 475,1682 и
(1- (5- (3- 2,2 Гц, 2Н), 7,86-7 , 63 (м, 475,1689
(трифторметил)фенил 8Н), 7,44 (дд, 0=13 ,5, 5,7 (М+Н) +.
)пиримидин-2- Гц, 2Н), 6,12 (дд, 0=15,1,
ил)этиламино)пирими 7,4 Гц, 2Н), 5,41 ( т, 0=7,4
дин-4- Гц, 1Н), 5,20 (ушир • С,
ил)оксазолидин-2-он 1Н) , 4,89 (д, 3=6,7 Гц,
1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,58-
4,48 (м, 2Н), 4,43 (дд,
0=9,3, 8,2 Гц, 2Н), 4,30
(ушир. с, 1Н), 3,77 (ушир.
с, 1Н), 3,36 (ушир. с, 1Н),
1,90 (ушир. с, ЗН), 1, 69
(д, 3=2,2 Гц, ЗН), 1,37-
1,17 (м, ЗН), 1,12 (ушир.
с, ЗН) (смесь
диастереомеров прибл. 1:1)
44: (К)-4-((К)-1- (СОС13) δ 8,21 (д, 0=5,9 МСВР (В) ш/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- Гц, 1Н), 7,45 (д, б = 5,7 Гц, 421,1875,
( ( (5)-1- (4- 1Н), 7,42-7,26 (м, 4Н) , (М+Н)+, НТ =
феноксифенил)этил)а 7,13 (дд, 0=8,1, 6, 7 Гц, 2,56 мин.
мино)пиримидин-4- 1Н) , 7, 07-6, 88 (м, 4Н) ,
ил)оксазолидин-2-он 5,66 (Ь, 1Н) , 4,97 (с, 1Н),
4,67 (ддд, 0=8,2, 5 ,1, 2,5
- 172 028033
Гц, 1Н), 4,51-4,25 (м, 2Н),
3,61 (Ь, 1Н) , 1=6,9 Гц, ЗН), 1,56 (д, 0,95 (д,
1=22, 9 Гц, ЗН)
45: (4Н)-3-(2-((1- МСВР (В) τα/ζ
(5- (4- 441, 1676,
фторфенокси)пиримид (М+Н)+, НТ =
ин-2- 2,13 мин.
ил)этил)амино)пирим
идин-4-ил)-4-((К)-
1-
гидроксиэтил)оксазо
лидин-2-он
46: (4И)-3-(2-((1- МСВР (В) та/ζ
(3-(4-хлорфенил)- 431,1219,
1,2,4-оксадиазол-5- (М+Н)+, НТ =
ил)этил)амино)пирим 2,16 мин.
идин-4-ил)-4-((3)-
1-
гидроксиэтил)оксазо
лидин-2-он.
47: (К)-4-((К)-1- 2Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР ш/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- 9, 13 (Д, 1=1,5 Гц, 1Н), 475,1686
( ( (3) -1-(5-(3- 8,73 (Д, 1=1,4 Гц, 1Н), (М+Н) +.
(трифторметил)фенил 8,39 (с, 1Н), 8,32 (д,
)пиразин-2- 1=7,9 Гц, 1Н), 8,16 (д,
ил)этил)амино)пирим 1=5, 9 Гц, 1Н), 7,78 (д,
идин-4- 1=7,8 Гц, 1Н), 7,72 (т,
ил)оксазолидин-2-он 1=7,8 Гц, 1Н), 7,39 (д,
1=5, 8 Гц, 1Н), 5,28 (кв,
1=7,0 Гц, 1Н), 4,51 (дд,
1=9, 2 2,8 Гц, 1Н) , 4,39
(т, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 3,81
(ушир . с, ОН) , 1,65 (д,
1=7,1 Гц, ЗН) , 0,80 (ушир.
- 173 028033
с, ЗН);
48: (Η)-3-(2-( (5)- А ЯМР (400 МГц, МеС®) δ МСВР ш/ζ
1-(З-фтор-4- 8,11 (д, Я=5,8 Гц, 1Н), 487,2808
( (3,3,4- 7,40-7,30 (м, 2Н), 7,16 (М+Н) +.
триметилпиперазин- (дд, Я=8,0, 1,7 Гц, 1Н),
1- 7,07 (дд, Я=11,2, 1,7 Гц,
ил)метил)фенил)этил 1Н) , 5, 08 (кв, Я=7, 0 Гц,
амино)пиримидин-4- 1Н), 4,80 (ушир. с, 1Н),
ил)-4-( (3)-1- 4,52 (дд, Я=9,2, 2,8 Гц,
гидроксиэтил)оксазо 1Н), 4,38 (т, Я=8,9 Гц,
лидин-2-он 1Н), 3,99 (ушир. с, 1Н), 3,48 (с, 2Н), 2,55 (т, Я=4,9 Гц, 2Н), 2,48 (ушир. с, 2Н) , 2,20-2,18 (м, 5Н) , 1,50 (д, Я=7,0 Гц, ЗН), 1,04 (с, 6Н), 0,78 (ушир. с, ЗН);
49: (К)-3- (2-( (3)- А ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР ш/ζ
1- (4- ( (4,4- 8,11 (д, Я=5,8 Гц, 1Н), 480,2204
дифторпиперидин-1- 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,18 (М+Н) +.
ил)метил)-3- (дд, Я=7,9, 1,7 Гц, 1Н),
фторфенил)этиламино 7,10 (д, Я=11,3 Гц, 1Н),
)пиримидин-4-ил)-4- 5,08 (кв, Я=6,9 Гц, 1Н),
((К)-1- 4,80 (ушир. с, 1Н), 4,52
гидроксиэтил)оксазо (дд, Я=9,1, 2,8 Гц, 1Н),
лидин-2-он 4,38 (т, Я=8,9 Гц, 1Н), 4,01 (ушир. с, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 2,60-2,58 (м, 4Н), 2,05-1,89 (м, 4Н), 1,50 (д, Я=7,0 Гц, ЗН), 0,77 (ушир. с, ЗН)
50: (К)-3-(2-( ( (3)- А ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР ш/ζ
1-(5-(4-фтор-З- 8,70 (д, Я=2,5 Гц, 1Н), 438,1927
метилфенил)пиридин- 8,14 (с, 1Н), 7,97 (дд, (М+Н) +.
2- Я=8,2, 2,3 Гц, 1Н) , 7,55-
- 174 028033
ил)этил)амино)пирим 7,43 (м, ЗН), 7,36 (д,
идин-4-ил)-4-((К)- 1=5, 8 Гц, 1Н), 7,13 (дд,
1- 7=9, 5, 8,5 Гц, 1Н) , 5,16
гидроксиэтил)оксазо (кв, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,78
лидин-2-он (ушир. с, 1Н), 4,51 (дд,
7=9, 3, 2,7 Гц, 1Н), 4,37
(т, 1=8,9 Гц, 1Н) , 3, 67
(ушир. с, 1Н), 2,33 (д,
7=1, 9 Гц, ЗН), 1,59 (д,
7=7, 1 Гц, ЗН), 0,68 (ушир.
с, ЗН);
51: (К)-4-((К)-1- А ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР ш/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- 8,79 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 474,1739
( ( (3) -1-(5-(3- 8, 14 (с, 1Н), 8,06 (дд, (М+Н) +.
(трифторметил)фенил 7=8, 3, 2,4 Гц, 1Н), 7,95-
)пиридин-2- 7,89 (м, 2Н), 7,74-7,64 (м,
ил)этил)амино)пирим 2Н) , 7,55 (д, 1=8,2 Гц,
идин-4- 1Н) , 7,36 (д, 1=5,7 Гц,
ил)оксазолидин-2-он 1Н) , 5,18 (кв, 1=7,0 Гц,
1Н) , 4,79 (с, 1Н), 4,51
(дд, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н),
4,37 (т, 1=8,9 Гц, 1Н) ,
3, 63 (ушир. с, 1Н) , 1,60
(д, 1=7, 0 Гц, ЗН) , 0, 68
(ушир. с, ЗН);
52: (К)-3-(2-( ( (3)- А ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР ш/ζ
1-(6-(4-фтор-З- 8, 60 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 438,1985
метилфенил)пиридин- 8, 13 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), (М+Н) +.
3- 7,88 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц,
ил)этил)амино)пирим 1Н) , 7,84-7,69 (м, ЗН),
идин-4-ил)-4-((К)- 7,35 (д, 1=5,8 Гц, 1Н),
1- 7,12 (т, 1=9,0 Гц, 1Н),
гидроксиэтил)оксазо 5, 17 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н) ,
лидин-2-он 4,83 (ушир. с, 1Н), 4,52
(дд, 1=9,3, 2,7 Гц, 1Н),
- 175 028033
4,39 (т, 3=8, 3,87 (ушир. с (д, 3=1,9 Гц, 3=7,0 Гц, ЗН) с, ЗН); 9 Гц, 1Н), , 1Н), 2,33 ЗН), 1,59 (д, , 0,76 (ушир.
53: (Η)-4-((Η) -1- Υ ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР ш/ζ
гидроксиэтил)- 3- (2- 8,68 (д, 3=2, 1 Гц, 1Н), 474,1816
( ( (3)-1-(6-(3- 8,27 (с, 1Н), 8,19 (д, (М+Н) +.
(трифторметил) фенил 3=7,7 Гц, 1Н) , 8,14 (д,
)пиридин-3- 3=5,8 Гц, 1Н) , 7,98-7,85
ил)этил)амино) пирим (м, 2Н) , 7,76 -7,62 (м, 2Н) ,
идин-4- 7,35 (д, 3=5, 8 Гц, 1Н),
ил)оксазолидин -2-он 5,19 (кв, 3=7 ,0 Гц, 1Н),
4,83 (с, 1Н), 4,52 (дд,
3=9,1, 2,7 Гц , 1Н), 4,39
(т, 3=8,9 Гц, 1Н), 3,84
(ушир. с, 1Н) , 1,60 (д,
3=7,1 Гц, ЗН) , 0,75 (ушир.
с, ЗН);
54: (К)—3-(2-( ( (3) - Υ ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР ш/ζ
1-(5-(4-фтор-З - 9,00 (д, 3=1, 5 Гц, 1Н), 439,1872
метилфенил)пир азин- 8,65 (д, 3=1, 5 Гц, 1Н), (М+Н) +.
2- 8,15 (д, 3=5, 9 Гц, 1Н),
ил)этил)амино) пирим 7,94 (ддд, 3= 7,3, 2,3, 0,9
идин-4-ил)-4-( (К) - Гц, 1Н), 7,87 (ддд, 3=7,7,
1- 4,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,38 (д,
гидроксиэтил)о ксазо 3=5,8 Гц, 1Н) , 7,16 (дд,
лидин-2-он 3=9,5, 8,6 Гц , 1Н), 5,25
(кв, 3=7,0 Гц , 1Н), 4,82
(ушир. с, 1Н) , 4,51 (дд,
3=9,3, 2,8 Гц , 1Н), 4,38
(т, 3=8,9 Гц, 1Н), 3,84
(ушир. с, 1Н) , 2,35 (д,
3=1,8 Гц, ЗН) , 1,63 (д,
3=7,1 Гц, ЗН) , 0,80 (ушир.
- 176 028033
с, ЗН);
55: (К)-4-((К)-1- 1Н ЯМР (400 МГц, МеС®) δ МСВР ш/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- 8,95 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 475,1685
( ( (3)-1- (2 ' — (трифторметил)- [3,4'-бипиридин] - 6 - ил)этил)амино)пирим идин-4- ил)оксазолидин-2-он 8,79 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,22 (дд, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н) , 8,19-8,11 (м, 2Н) , 7,99 (дд, 1=5,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,19 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,554,45 (м, 1Н), 4,37 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,73-3,44 (м, 1Н), 1,60 (д, 1=7,0 Гц, ЗН), 0,69 (ушир. с, ЗН); (М+Н) +.
56: (К)-4-((К)-1- ТН ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР ш/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- 9,30 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 475,1689
(((3)-1-(6'- (трифторметил)- [2,3 '-бипиридин]-5- ил)этил)амино)пирим идин-4- ил)оксазолидин-2-он 8,75 (с, 1Н), 8,60 (дд, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=5,8 Гц, 5Н), 7,98 (т, 1=1,4 Гц, 2Н), 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,20 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,83 (ушир. с, 1Н), 4,52 (дд, 1=9,2, 2,7 Гц, 1Н) , 4,39 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,80 (ушир. с, 1Н), 1,61 (д, 1=7,0 Гц, ЗН), 0,75 (ушир. с, ЗН); (М+Н) +.
57: (К)-4-((К)-1- ТН ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР ш/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- 9,03 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 475,1689
(((3)-1-(6'- (трифторметил)- [3,3'-бипиридин]- 6- ил)этил)амино)пирим 8,88 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 1=8,1, 2,5 Гц, 2Н), 7,93 (д, 1=8,4 Гц, (М+Н) +.
- 177 028033
идин-4- 1Н), 7,63-7,58 (м, 1Н),
ил)оксазолидин-2-он 7.37 (д, 7=5,8 Гц, 1Н), 5,19 (кв, 7=7,1 Гц, 1Н), 4,79 (ушир. с, 1Н), 4,51 (дд, 7=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 4.38 (τ, 7=8,9 Гц, 1Н), 3,71-3,47 (м, 1Н), 1,61 (д, 7=7,1 Гц, ЗН), 0,70 (ушир. с, ЗН);
58: (К)-4-((К)-1- 2Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР ш/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- 9,24-9,19 (м, 1Н) , 8,47 475,1721
( ( (3)-1-(6- (дд, 7=8,3, 2,3 Гц, 1Н), (М+Н)+.
(трифторметил)- 8,24-8,07 (м, ЗН), 7,79
[2,3'-бипиридин]- (дд, 7=7,7, 0,9 Гц, 1Н),
6 '- 7,60 (д, 7=8,2 Гц, 2Н),
ил)этил)амино)пирим 7,39 (д, 7=5,9 Гц, 1Н),
идин-4- 5,21 (кв, 7=7,0 Гц, 1Н),
ил)оксазолидин-2-он 4,80 (ушир. с, 1Н), 4,584,44 (м, 1Н), 4,38 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 3,69 (ушир. с, 1Н) , 1, 61 (д, 7=7, 1 Гц, ЗН), 0,69 (ушир. с, ЗН);
59: (К)-4-((К)-1- 2Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР ш/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- 8,81 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 489,1881
(((3)-1-(4-метил- 8,38 (с, 1Н), 8,15 (д, (М+Н)+.
2'-(трифторметил)- 7=5,1 Гц, 1Н), 7,90 (с,
[3,4 '-бипиридин]-б- 1Н) , 7,72 (дд, 7=5,0, 1,6
ил)этил)амино)пирим Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,37
идин-4- (д, 7=5,8 Гц, 1Н), 5,14
ил)оксазолидин-2-он (кв, 7=7,0 Гц, 1Н), 4,79 (ушир. с, 1Н), 4,52 (дд, 7=9,3, 2,7 Гц, 1Н), 4,38 (т, 7=8,9 Гц, 1Н) , 3, 65 (ушир. с, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 1,58 (д, 7=7,1 Гц,
- 178 028033
ЗН) , 0,77 (ушир. с, ЗН);
60: (Н)-3-(2-( ( (3)- А ЯМР (400 МГц, МеОР) δ МСВР ш/ζ
1-(5-фтор-2 '- 8,82 -8,80 (м, 2Н), 8,19 (д, 493,1575
(трифторметил)- Н=1, 5 Гц, 1Н), 8,14 (д, (М+Н) +.
[3,4'-бипиридин]-6- Я=5, 8 Гц, 1Н), 8,10 (дд,
ил)этил)амино)пирим Я=10 ,8, 1 ,9 Гц, 1Н), 8,00
идин-4-ил)-4 - ( (К)- (дд, Я=5, 2, 1,7 Гц, 1Н),
1- 7,38 (д, Я=5,8 Гц, 1Н),
гидроксиэтил)оксазо 5, 54 (кв, 3=6,9 Гц, 1Н),
лидин-2-он 4, 64 (с, 1Н), 4,55 (дд,
Н=9, 3, 2, 7 Гц, 1Н), 4,41
(т, Я=8, 8 Гц, 1Н), 3,93
(ушир. с, 1Н) , 1,60 (д,
Я=6, 9 Гц, ЗН) 0,87 (ушир.
с, ЗН);
61: (К) — 4 — ( (К) — 1 — А ЯМР (400 МГц, МеОР) δ МСВР ш/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- 8,79 (с, 1Н), 8,78 (д, 489,1829
( ( (3) -1-(5-метил- 3=4, 6 Гц, 1Н), 8,15 (с, (М+Н) +.
2'-(трифторметил)- 1Н) , 8,14 (д, Я=6,3 Гц,
[3,4'-бипиридин]-6- 1Н) , 8,05 (с, 1Н), 7,98 (д,
ил)этил)амино)пирим Я=5, 0 Гц, 1Н), 7,37 (д,
идин-4- Я=5, 8 Гц, ОН), 5,49-5,38
ил)оксазолидин-2-он (м, 1Н) , 4,90-4, 84 (м, 1Н) ,
4,55 (дд, Г=9,2, 2,6 Гц,
1Н) , 4,41 (т, Я=8,8 Гц,
1Н) , 3, 96 (ушир. с, 1Н) ,
2,57 (с, ЗН), 1,53 (д,
Я=6, 7 Гц, ЗН), 0,87 (ушир.
с, ЗН);
62: (К) — 4 — ( (К) — 1 — А ЯМР (400 МГц, МеОР) δ МСВР ш/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- 8,79 (д, Я=5,0 Гц, 1Н), 489,1840
(((3)-1-(2-метил- 8,15 (д, Я=5,9 Гц, 1Н), (М+Н) +.
2'-(трифторметил)- 7,88 (с, 1Н), 7,74-7,65 (м,
[3,4'-бипиридин]- 6- 2Н) , 7,39 (д, Я=8,0 Гц,
ил)этил)амино)пирим 1Н) , 7,37 (д, Я=5,8 Гц,
- 179 028033
идин-4- 1Н) , 5, 14 (т, 7=7,1 Гц,
ил)оксазолидин-2-он 1Н) , 4,79 (ушир. с, 1Н),
4,52 (дд, 7=9,3, 2,7 Гц,
1Н) , 4,38 (т, 7=8,9 Гц,
1Н) , 3, 61 (ушир. с, 1Н) ,
2,53 (с, ЗН), 1,59 (д,
7=7, 0 Гц, ЗН), 0,76 (ушир.
с, ЗН);
63: (К)-3-(2-( ( (5)- 1Н ЯМР (400 МГц, МеС®) δ МСВР т/ζ
1-(2'-(трет-бутил)- 8,85 (д, 7=1,8 Гц, 1Н), 463,2439
[3,4'-бипиридин]- 6- 8,56 (дд, 7=5,3, 0,8 Гц, (М+Н) +.
ил)этил)амино)пирим 1Н) , 8,16 -8,08 (м, 1Н) ,
идин-4-ил)-4-((К)- 7,73 (д, 7=0,7 Гц, 1Н),
1- 7,58 (д, 7=8,2 Гц, 1Н),
гидроксиэтил)оксазо 7,54 (дд, 7=5,2, 1,7 Гц,
лидин-2-он 1Н) , 7,36 (д, 7=5,8 Гц,
1Н) , 5, 18 (кв, Я=7,0 Гц,
1Н) , 4,78 (ушир. с, 1Н) ,
4,56 -4,46 (м, 1Н), 4,37 (т,
7=8, 8 Гц, 1Н), 3,59 (ушир.
с, 1Н), 1 , 60 (д, Я=7, 1 Гц,
ЗН) , 1,42 (с, 9Н), 0,67
(ушир. с, ЗН) ;
64: (К)-4-((К)-1- Ή ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР т/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- 8,84 (д, 7=2,2 Гц, 1Н), 517,2167
(((5)-1-(2 '- (1, 1, 1- 8, 64 (д, 7=5,1 Гц, 1Н), (М+Н) +.
трифтор-2- 8,16 -8,03 (м, 2Н) , 7,86 (с,
метилпропан-2-ил)- 1Н) , 7, 64 (дд, 7=5,1, 1,6
[3,4'-бипиридин]- 6- ГЦ, 1Н) , 7,58 (д, 7=8,2 Гц,
ил)этил)амино)пирим 1Н), 7,35 (д, 7=5,8 Гц,
идин-4- 1Н), 5, 18 (кв, Я=7,0 Гц,
ил)оксазолидин-2-он 1Н), 4,78 (ушир. с, 1Н),
4,50 (дд, 7=9,3, 2,7 Гц,
1Н) , 4,37 (т, 7=8,8 Гц,
1Н) , 3,57 (ушир. с, 1Н),
- 180 028033
1,68 (с, 6Н) , Я=7, 1 Гц, ЗН), с, ЗН); 1, 60 0, 67 (д, (ушир.
65: 4-(2-((3)-1- X ЯМР (400 МГц, МеС®) δ МСВР ш/ζ
((4-((Η)-4-((Η)-1- 8,19 (д, Я=5, 8 ГЦ, 1Н) , 437,1375
гидроксиэтил)-2- 8,15-8,09 (м, 2Н) , 7,90 (с, (М+Н) +.
оксооксазолидин-3- 1Н), 7,80-7,74 (м, 2Н) ,
ил)пиримидин-2- 7,43 (д, Я=5,8 гц, 1Н) ,
ил)амино)этил)тиазо 5,51 (кв, Я=7, 5 Гц, 1Н) ,
л-4-ил)бензонитрил 4,82 (ушир. с, 1Н) , 4,49
(дд, Я=9,0, 3, 1 Гц, 1Н) ,
4,38 (т, Я=8,9 ГЦ, 1Н) ,
4,10 (ушир. с, 1Н) , 1,73
(д, Я=7,1 Гц, ЗН) , 0,78
(ушир. с, ЗН);
66: (К)-3-(2-( ( (3)- X ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР ш/ζ
1-(5- (4- 8,16 (д, Я=5, 8 ГЦ, 1Н) , 430,1260
хлорфенил)изоксазол 7,82-7,76 (м, 2Н) , 7,53- (М+Н) +.
-3- 7,47 (м, 2Н), 7,40 (д,
ил)этил)амино)пирим Я=5,8 Гц, 1Н), 6,78 (с,
идин-4-ил)-4-((К)- 1Н), 5,34 (кв, Я=7, 1 Гц,
1- 1Н), 4,87 (ддд , Я=8 ,4, 4,2,
гидроксиэтил)оксазо 2,7 Гц, 1Н), 4 ,54 ( ДД,
лидин-2-он Я=9,2, 2,7 Гц, 1Н) , 4,41
(т, Я=8,9 Гц, 1Н) , 4,31
(ушир. с, 1Н), 1, 63 (д,
Я=7,0 Гц, ЗН), 0, 93 (ушир.
с, ЗН);
67: (К)-3-(2-( ( (К)- X ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР ш/ζ
1-(4- (2,4- 8,18 (д, Я=5,8 ГЦ, 1Н) , 480,0639
дихлорфенил)тиазол- 7,86 (д, Я=8,4 ГЦ, 1Н) , (М+Н) +.
2- 7,78 (с, 1Н), 7,58 (д,
ил)этил)амино)пирим Я=2,2 Гц, 1Н), 7,44 -7,39
идин-4-ил)-4-((К)- (м, 2Н), 5,43 (кв, Я=7, 0
1- Гц, 1Н), 4,64 (ушир • с,
- 181 028033
гидроксиэтил)оксазо 1Н) , 4,56-4,49 (м, 2Н) ,
лидин-2-он 4,30 (ушир. с, 1Н), 1,71
(д, 3=7,0 Гц, ЗН), 1,06 (д,
3=6, 5 Гц, ЗН);
68: (К)-3-(2-( ( (3)- Ч ЯМР (400 МГц, МеС®) δ МСВР ш/ζ
1- (4- (2,4- 8, 19 (д, 3=5,8 Гц, 1Н) , 480,0637
дихлорфенил)тиазол- 7,91 (д, 3=8,5 Гц, 1Н) , (М+Н) +.
2- 7,81 (с, 1Н), 7,58 (д,
ил)этил)амино)пирим 3=2, 1 Гц, 1Н), 7,46 -7,39
идин-4-ил)— 4 —( (К) — (м, 2Н), 5,50 (кв, 3=7,0
1- Гц, 1Н), 4,82 (ушир. с,
гидроксиэтил)оксазо 1Н) , 4,51 (дд, 3=9, 0, 2,7
лидин-2-он ГЦ, 1Н), 4,38 (т, 3=8,9 Гц,
1Н) , 4,04 (ушир. с, 1Н) ,
1,72 (д, 3=7,0 Гц, ЗН) ,
0, 82 (ушир. с, ЗН);
69: (К)-3- (2-( ( (К)- Ч ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР ш/ζ
1- (4- (4- 8,17 (д, 3=5,8 Гц, 1Н) , 490,0533
бромфенил)тиазол-2- 7,86 -7,81 (м, 2Н), 7,69 (с, (М+Н) +.
ил)этил)амино)пирим 1Н) , 7,59-7,54 (м, 2Н) ,
идин-4-ил)— 4 —( (К) — 7,42 (д, 3=5,8 Гц, 1Н) ,
1- 5, 44 (кв, 3=7 , 0 Гц, 1Н) ,
гидроксиэтил)оксазо 4, 69 (ушир. с, 1Н), 4,52
лидин-2-он (ДДТ , 3=19,3, 9,1, 4,6 Гц,
2Н) , 4,26 (ушир. с, 1Н) ,
1,71 (д, 3=7,0 Гц, ЗН) ,
1,08 (д, 3=6,5 Гц, ЗН) ;
70: (К)-3-(2-( ( (3)- Ч ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР ш/ζ
1- (4- (4- 8,21 (д, 3=5,8 Гц, 1Н) , 490,0533
бромфенил)тиазол-2- 7,89 -7,84 (м, 2Н), 7,71 (с, (М+Н) +.
ил)этил)амино)пирим 1Н) , 7,61-7,56 (м, 2Н) ,
идин-4-ил)— 4 —( (К) — 7,44 (д, 3=5,8 Гц, 1Н) ,
1- 5, 52 (т, 3=3,5 Гц, 1Н) ,
гидроксиэтил)оксазо 4,84 (ушир. с, 1Н) , 4,52
лидин-2-он (дд, 3=9,4, 2,8 Гц, 1Н) ,
- 182 028033
4,40 (т, 1=8,9 Гц, 4,13 (ушир. с, 1Н), (д, 1=7,0 Гц, ЗН), (ушир. с, ЗН); 1Н) , 1,74 0, 81
71: 4- (2- ( (Η)-1- 2Н ЯМР (400 МГц, ΜθΟϋ) δ МСВР ш/ζ
((4-((Η)-4-((Η)-1- 8,17 (д, 1=5,8 Гц, 1Н) , 437,1382
гидроксиэтил)-2- 8,14-8,09 (м, 2Н), 7,91 (с, (М+Н) +.
оксооксазолидин-3- 1Н), 7,80-7,74 (м, 2Н) ,
ил)пиримидин-2- 7,42 (д, 1=5,8 Гц, 1Н) ,
ил)амино)этил)тиазо 5,46 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н) ,
л-4-ил)бензонитрил 4,70 (ушир. с, 1Н), 4,59-
4,45 (м, 2Н), 4,27 (ушир.
с, 1Н), 1,73 (д, 1= 7,0 Гц,
ЗН) , 1,08 (д, 1=6,5 ГЦ,
ЗН) ;
72: (К)-4-((К)-1- 2Н ЯМР (400 МГц, ΜθΟϋ) δ МСВР ια/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- 8,12 (д, 1=5,8 Гц, 1Н) , 441,2593
( (3)-1- (4- ( (4- 7,41-7,22 (м, 5Н), 5, 09 (М+Н) +.
метилпиперазин-1- (кв, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,53
ил)метил)фенил)этил (дд, 1=9,3, 2,8 Гц, 1Н) ,
амино)пиримидин-4- 4,39 (т, 1=8,9 Гц, 1Н) ,
ил)оксазолидин-2-он 3,99 (с, 1Н), 3,52 (д,
1=1,5 Гц, 2Н), 2,56 (ушир.,
8Н), 2,28 (с, ЗН), 1,52 (д,
1=7,0 Гц, ЗН), 0,78 (с,
ЗН) .
73: (4Н)-3-(2-((1- 2Н ЯМР (400 МГц, ΜθΟϋ) δ МСВР т/ζ
(З-фтор-4-(4-метил- 8,14 (τ, 1=5,7 Гц, 1Н) , 427,1870
1Н-пиразол-1- 7,86-7,77 (м, ΙΗ), 7, 64 (М+Н) +.
ил)фенил)этил)амино (тд, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н) ,
)пиримидин-4-ил)-4- 7,56 (д, 1=3,0 Гц, 1Н) ,
((К)-1- 7,42-7,28 (м, ЗН), 5,20-
гидроксиэтил)оксазо 4,99 (м, 1Н) , 4,75- 4,47 (м,
лидин-2-он 2Н), 4,37 (дт, 1=17 ,1, 8,9
Гц, 1Н), 2,17 (с, ЗН), 1,56
- 183 028033
(д, 0=7,1 Гц, ЗН) , 1,10 (д, ,82
0= 6, 5 Гц, 1,5Н), 0 1,5Н) .
(ушир • с,
74: (4В)-3-(2-((1- 7Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР т/ζ
(5- (3,4- 8,27 (д, 0=3,1 Гц, 1Н) , 481,0930
дихлорфенил)-1Н- 7, 63 (д, 0=5,0 Гц, 1Н) , (М+Н)+.
имидазол-2- 7,50 (дд, 0=8,4, 1 , 6 Гц,
ил)этил)амино)-5- 1Н) , 7,41 (с, 1Н), 5, 14
фторпиримидин-4- (кв, ^Ί, 0 Гц, 1Н) , 4,72
ил)-4-((К)-1- (тд, 1, 5,1 Гц , 1Н) ,
гидроксиэтил)оксазо 4,56- 4,42 (м, 2Н), 4,16
лидин-2-он (квд, 0=6 ,4, 5,1 Гц, 1Н) ,
1, 63 (дд, 0=10,1, 7,1 Гц,
ЗН) , 1,11 (Д, 0=6, 5 Гц,
ЗН) .
75: (4 К) — 3 — (2 — ( (1 — 7Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР т/ζ
(5- (3,4- 8, 19 (д, 0=5,8 Гц, 1Н) , 463,1018
дихлорфенил)-1Н- 7,91 (с, 1Н) , 7,63 (с, 1Н), (М+Н)+.
имидазол-2- 7,50 (д, 0=8,4 Гц, 1Н) ,
ил)этил)амино)пирим 7,41 (д, 0=5,8 Гц, 1Н) ,
идин-4-ил)-4-((К)- 5, 27- 5, 12 (м, 1Н), 4,67 (с,
1- 1Н) , 4, 62 -4,47 (м, 2Н) ,
гидроксиэтил)оксазо 4,26 (с, 1Н) , 1,65 (д,
лидин-2-он 0=7,1 ГЦ, ЗН) , 1,08 (д,
3=6, 5 ГЦ, ЗН) .
76: (К)-3-(2-(((5)- 7Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР т/ζ
1- (5- ( (4,4- 8,47 (д, 0=2,0 Гц, 1Н) , 463,2250
дифторпиперидин-1- 8,15 (д, 0=5,9 Гц, 1Н) , (М+Н)+.
ил)метил)пиридин-2- 7,78 (дд, 0=8,0, 2 ,2 Гц,
ил)этил)амино)пирим 1Н) , 7,45 (Л, 0=8, 1 Гц,
идин-4-ил)-4-((К)- 1Н) , 7,37 (Л, 0=5, 7 Гц,
1- 1Н) , 5,26 -5,08 (м, 1Н) ,
гидроксиэтил)оксазо 4, 81 (д, 0=6,4 Гц, 1Н) ,
лидин-2-он 4,53 (дд, 0=9,1, 2 , 7 Гц,
1Н) , 4,39 (т, 0=8, 9 Гц,
- 184 028033
1Н) , 3, 61 з=5, з=13 (д, ЗН) . 3, 95-3, 64 (м, 1Н) , (с, 2Н), 2,59 (т,
6 Гц, ,7, 5 3=7,0 4Н) , 1,99 (тт, ,6 Гц, 4Н), 1,56 Гц, ЗН), 0,77 (с,
77: (Η)-3-(2-( ( (3)- Υ ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР т/ζ
1-(6- ( (4,4- 8,52 (д, 3=2,3 Гц, 1Н), 463,2267
дифторпиперидин-1- 8, 14 (д, 3=5,9 Гц, 1Н), (М+Н) +.
ил)метил)пиридин-3- 7,85 (дд, 3=8,1, 2,3 Гц,
ил)этил)амино)пирим 1Н) , 7,51 (д, 3=8,0 Гц,
идин-4-ил)-4-((К)- 1Н) , 7,36 (д, 3=5,8 Гц,
1- 1Н) , 5,16 (кв, 3=7 , 1 Гц,
гидроксиэтил)оксазо 1Н) , 4,83 (д, 3=4,5 Гц,
лидин-2-он 1Н) , 4,54 (дд, 3=9,3, 2,7
ГЦ, 1Н) , 4,40 (т, 3=8,9 Гц,
1Н) , 4,16 -3,76 (ушир. с,
1Н) , 3, 69 (с, 2Н), 2,61 (т,
3=5, 7 Гц, 4Н) , 1,99 (тт,
3=13 ,5, 5 ,6 Гц, 4Н), 1,57
(д, 3=7,0 Гц, ЗН), 0,83 (с,
ЗН) .
78: (К)-4-((К)-1- Υ ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ МСВР ш/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- 9, 13 (д, 3=1,5 Гц, 1Н), 475,1685
( ( (К) -1-(5-(3- 8,79 (д, 3=1,5 Гц, 1Н), (М+Н) +.
(трифторметил)фенил 8,40 (с, 1Н), 8,33 (д,
)пиразин-2- 3=7, 8 Гц, 1Н), 8,15 (д,
ил)этил)амино)пирим 3=5, 8 Гц, 1Н), 7,78 (д,
идин-4- 3=7, 9 Гц, 1Н), 7,72 (т,
ил)оксазолидин-2-он 0=7, 8 Гц, 1Н), 7,38 (д,
3=5, 8 Гц, 1Н), 5,25 (кв,
3=7, 0 Гц, 1Н), 4,59-4,51
(м, 2Н) , 4,33 (ушир. с,
1Н) , 1, 64 (д, 3=7,0 Гц,
ЗН) , 1,09 (д, 3=6,5 Гц,
- 185 028033
ЗН) ;
79: (К)-3-(2-(((К)- 2Н ЯМР (400 МГц, МеОЮ δ МСВР ш/ζ
1- (5- (4-фтор-З- 8,99 (д, Я=1,5 Гц, 1Н), 439,1869
метилфенил)пиразин- 8,70 (д, Я=1,6 Гц, 1Н), (М+Н) +.
2- 8,14 (д, Я=5,8 Гц, 1Н),
ил)этил)амино)пирим 7,99-7,92 (м, 1Н) , 7,88
идин-4-ил)-4-((К)- (ддд, Я=8,4, 4,9, 2,4 Гц,
1- 1Н), 7,37 (д, Я=5,8 Гц,
гидроксиэтил)оксазо 1Н) , 7,16 (дд, Я=9, 5, 8,6
лидин-2-он Гц, 1Н), 5,22 (кв, Я=7,0 Гц, 1Н), 4,64 (ушир. с, 1Н), 4,60-4,51 (м, 2Н), 4,32 (т, Я=8,7 Гц, 1Н), 2,35 (д, 3=2, 0 Гц, ЗН), 1, 62 (д, 3=7, 0 Гц, ЗН) , 1,08 (д, Я=6,5 Гц, ЗН);
Химическое название, химические сдвиги ЯМР и сигнал ЖХМС для каждого соединения представлены в табл. 28а.
Соединения, представленные в табл. 29а, были получены с использованием способов, подобных тем, которые описаны для получения по примерам 35, 36 или 37/38.
- 186 028033
Таблица 29а
- 187 028033
104 и 105 106 и 107 108 и 109
гА'Д' о ν^Α о Ν-Ή о
\ ηνΑΑ'ν СКА А о у н[А'[А'г;,'о ΗΝ-^Ο χΧΧ- - / N X он
—' ν-ν он '-' ΝΝ он
АА
сг
110 и 111 112и 113 114и 115
ΗΝ'ΚνΧ-η ОаА а 0 л о уА ° А Л 1 ΗΝ N N \0 А>-<°Р О7 рХ , Ζ \ о X
/ ν^ν он ν-ν он >=Ν
Р / он
X_,
о
116 и 117 118и 119 120 и 121
ХР νΌ о о
N о .А X А ΗΝ N N А А А ΗΝ N X ХА
ΗΝ-^ιΑ^Ό /Ν / Н о в, А АА А—N - о
° уА. /=Ν У а он
X \
А^ ОН АА
ъ в/ и Р
122 и 123 124 и 125 126 и 127
\У.....А..... /А / о А о У н^А о Р аХа СЛ-АЧ Ν—О А ОН Ν'->> о А^ А о 7 N и А
/^\ он он
о X)
/ \ Р / \ С1' ΟΙ
128 и 129 130 и 131 132 и 133
- 188 028033
Ν-^Ч ο м^ .ρ 1 Ο N Д о
ΗΝ^ΙΜ о / Α ΟΗ Р^ А О ηνΜ^ Кб 1 А Αχ Ν— 0 Α ΟΗ N А А Л ΗΝ Ν Ν + ,О / Υ/ иУ У он
РС1 С )
СГ СГ С1
134 и 135 136 и 137 138 и 139
ж χ 0 ο ГУ °
ι 1 . Λ Р-. У χ V
ηιΜ V Ν ο ΗΝ Ν ы ν ΗΝ-^ν^ΆΆ
у - -7^ 8 V - — Ν У-У {[
у он =^у ΟΗ Αν χ^Ν он
Р у У кА
С1 \ ΟΙ Α
140 и 141 142 и 143 144 и 145
I® Ν' Ρ ο Ν.Ά 0
Α ИД, ΗΝ Ν А® он с% € Λ Ν'°, ΗΝ л У μ~Ν $ Ί Π νΆ^; ο ΟΗ А у 111 Ν'°, Ην^ή 0 Д® он
146 и 147 148 и 149
Λ Α 1 о Ί 0
Л „ к Λ
N4 ΗΝ Ν '''ν' ''о Г Ά Ν'°, ΗΝ Ж ЧД N °
ιί Ύ Ν > А уУ ΟΗ
он Р I
Α Υ
150 и 151 152 и 153 154 и 155
Ν II ^γρ о к 0 ν-Д о
II Ν^° ΗΝ'^ ί>'ν-'ό Ν~4 ΗΝ^Ν* αΆ N д
уу νν Υ Υ
он А ? 6η о А л ΟΗ
156 и 157 158 и 159 160 и 161
- 189 028033
У лА х Ν'°. Н[\Г ^Ν-0 У р гХ X 'ЧА о Г\ о А Д |-°, ΗΝ N /У - о Ά0Ο он
162 и 163 164 и 165
Пл Ν-Ο ΗΝ N N 0 N^0 I °
ίΧΝ II νΆ ΗΝ^ΓΧ ήΧ -
Р-0 ОН ψ он
Р °А Р
166 и 167 168 и 169 170 и 171
ίΑ ° . XX г N^4 0 . X
(О Ν-°. ΗρΧίΑίΧο А+ У Ν-Χ ΗΝ N рЛА _А ХХ Ν-°χ ΗΝΧΧ А^Х ν Р
С|Ар он /А ОН аАА ОН
у А
172 и 173 174 и 175 176 и 177
.Г; XX ьХ νΧ ην^ рХХ Ч, о N^^04 1|А Ν-°. ΗΝ'ΧΧ'4 %х _ О л
II л ОН χυ ОН хА он
Ρ и
178 и 179 180 и 181 182 и 183
Ν^Χ ° л А х Χί X М^О цмЧЧиЧ νΑ „ 0^ <Х 0
А Ν'° ΗΝ- N N О АХ р хрАА 'он ΓΎ ΝΧ ΗΝ Ν х% . 4ΝΖ О
Уу он У он
У Р У
184 и 185 186 и 187 188 и 189
- 190 028033
Ν^ί 0 Λ X А Υ'Ν ΗνΎΡΆο ΐΧι ο>~^ С,АА он γ,ΑΧΧ ΛΑ' · 4 мд Α Ад3, ΗνΆΥγΆ Хч -Α αΛΓ ™
190 и 191 192 и 193 194 и 195
λΑα гдЗ ΗΝ Ν Ν ο X < ν^υα 0 ηαΧΧΧυ. Α'χΧ -Χ'7 ддХуй*· δπ С1 Ν'^Υ ο λΧ λ ΗΝ Ν Ν^\ο /А X /уЛл он ααΑ^Χ
196 и 197 198 и 199 200 и 201
Ν^ι 0 „ЛАЛ дз он Ν АрСРз Ν'<νΙ= Ο αΧλ ΗΝ ΝΝΟ 4'Ά -χ Υ-5 ΟΗ Д-ср3 .,ΟΑ ,-./. ΟΗ ΧΧΡ ρ^Ρτ Ρ
Таблица 29Ь
Пример: Название Условия хирального разделения,
идентификация пиков и
аналитические данные
80 и 81: Хиральное разделение осуществляли
(Η)-3-(2-((1-(5-(4-φτορ- с помощью хиральной колоночной 5ГС
3- хроматографии (колонка Αϋ-Η,
(трифторметил)фенил)пирим 20x250 мм, 35% ΙΡΑ 10 мМ ΝΗ4ΟΗ в
идин-2- СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение
ил)этил)амино)пиримидин- при 232 нм), что давало (К)—3—(2—
- 191 028033
4-ил)-4-((К)-1- (((5)-1-(5-(4-фтор-З-
гидроксиэтил)оксазолидин- (трифторметил)фенил)пиримидин-2-
2-он ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (К)—3—(2—(((К)—1—(5—(4—фтор— 3-(трифторметил)фенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он. 80: Первый элюируемый продукт (40 мг) А ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,90 (с, 2Н), 8,22 (д, 1=5,76 Гц, 1Н), 7.83- 7,70 (м, 2Н), 7,49-7,35 (м, 2Н), 6,12 (д, 1=8,09 Гц, 1Н), 5,40 (п, 1=7,25 Гц, 1Н), 4,89 (с, 1Н), 4,51 (дд, 1=2,70, 9,45 Гц, 1Н), 4,42 (дд, 1=8,23, 9,37 Гц, 1Н), 3,30 (с, 1Н), 1,68 (д, 1=7,25 Гц, ЗН), 1,12 (ушир. с, ЗН). МСВР(В) т/ζ 493,1599 (М+Н)+. 81: Второй элюируемый продукт (45 мг) Υ ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,91 (с, 2Н), 8,22 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7.84- 7,71 (м, 2Н), 7,40 (дд, 1=11,6, 7,2 Гц, 2Н) , 6,14 (д, 1=6,8 Гц, 1Н) , 5,21 (с, 1Н) , 4,79 (с, 1Н), 4,58-4,48 (м, 1Н), 4,30 (с, 1Н), 3,81 (с, 1Н), 1,66 (м, ЗН), 1,24 (м, ЗН). МСВР(В) т/ζ 493, 1600 (М+Н)+.
82 и 83: Хиральное разделение осуществляли
(К)-3-(2-((1-(5-(4-хлор- с помощью хиральной колоночной 5ГС
3- хроматографии (колонка ΑΌ-Η,
(трифторметил)фенил)пирим 20x250 мм, 30% ΙΡΑ 10 мМ ΝΗ4ΟΗ в
идин-2- СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение
- 192 028033
ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он при 232 нм), что давало (К)—3—(2— ( ( (3)-1- (5- (4-хлор-З- (трифторметил)фенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (К)—3—(2—( ( (К)— 1—(5—(4—хлор— 3-(трифторметил)фенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он. 82: Первый элюируемый продукт (13 мг) X ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,91 (с, 2Н), 8,22 (д, Я=5,8 Гц, 1Н), 7,90-7,85 (м, 1Н) , 7,68 (д, Я=1,8 Гц, 2Н), 7,45 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 6,08 (д, Я=8,2 Гц, 1Н), 5,40 (кв, Я=7,5 Гц, 1Н), 4,89 (с, 1Н), 4,51 (дд, Я=9,4, 2,7 Гц, 1Н), 4,42 (дд, Я=9,4, 8,3 Гц, 1Н), 4,09 (с, 1Н), 3,29 (с, 1Н), 1,68 (д, Я=7,5 Гц, ЗН), 1,12 (ушир. с, ЗН). МСВР(В) т/ζ 509,1306 (М+Н)+. 83: Второй элюируемый продукт (12 мг) X ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,93 (с, 2Н), 8,23 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, Я=1,7 Гц, 1Н), 7,69 (д, Я=1,4 Гц, 2Н), 7,42 (д, Я=5,7 Гц, 1Н) , 6,09 (д, И=6, 8 Гц, 1Н) , 5,21 (с, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,53 (д, Я=8,9 Гц, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 3,70 (с, 1Н), 1,66 (м, ЗН), 1,24 (м, ЗН). МСВР(В) т/ζ 509,1312 (М+Н)+.
84 и 85: (К)-3- (2-( (1-(5-(3,4- дихлорфенил)пиримидин-2- Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка Сб ΑΌ-Η,
- 193 028033
ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он 20x250 мм, 35% ΙΡΑ 5 мМ ΝΗ4ΟΗ в С02, поток 80 мл/мин, УФ поглощение при 232 нм), что давало (К)—3—(2— ( ( (3)-1-(5-(3,4- дихлорфенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (К)-3-(2-(((К)-1-(5-(3,4- дихлорфенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он. 84: Первый элюируемый продукт (28 мг) N ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,89 (с, 2Н), 8,22 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 7.70- 7,58 (м, 2Н), 7,49-7,37 (м, 2Н) , 6,03 (д, Я=7,5 Гц, 1Н) , 5,39 (т, Я=7,4 Гц, 1Н), 4,89 (с, 1Н), 4,55-4,47 (м, 1Н), 4,42 (дд, Я=9,4, 8,3 Гц, 1Н), 3,25 (с, 1Н), 1,67 (дд, Я=7,0, 4,3 Гц, ЗН) , 1,12 (ушир. с, ЗН). МСВР(В) т/ζ 475, 1026 (М+Н)+. 85: Второй элюируемый продукт (22 мг) 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,90 (с, 2Н), 8,23 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 7.71- 7,57 (м, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н) , 6,01 (с, 1Н) , 5,18 (с, 1Н) , 4,78 (с, 1Н), 4,53 (д, Я=9,0 Гц, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 3,64 (с, 1Н), 1,66 (д, Я=6,9 Гц, ЗН), 1,26-1,21 (м, ЗН). МСВР(В) т/ζ 475,1032 (М+Н) +.
86 и 87:(К)-4-((К)-1- гидроксиэтил)-3-(2-((1- Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной 5ГС
- 194 028033
(5-(3- (трифторметил)фенил)пирим идин-2- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)оксазолидин-2-он хроматографии (колонка Αϋ-Η, 20x250 мм, 35% ΙΡΑ 10 мМ ΝΗ4ΟΗ в С02, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 232 нм), что давало (К)-4- ( (К)-1-гидроксиэтил)-3-(2- ( ( (5)-1- (5-(3- (трифторметил)фенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил) оксазолидин-2-он и (Р)-4-((Р)- 1- гидроксиэтил)-3-(2-(((Р)-1-(5- (3-(трифторметил)фенил)пиримидин- 2- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он. 8 6: Первый элюируемый продукт (8 0 мг) Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,94 (с, 2Н), 8,23 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 7,85-7, 63 (м, 4Н) , 7,46 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 6,11 (д, Я=8,2 Гц, 1Н), 5,41 (п, Я=7,2 Гц, 1Н), 4,90 (с, 1Н) , 4,52 (дд, Я=9,5, 2,6 Гц, 1Н) , 4,43 (дд, Я=9,4, 8,3 Гц, 1Н), 3,34 (с, 1Н), 1,67 (д, Я=7,2 Гц, ЗН), 1,12 (ушир. с, ЗН). МСВР(В) ш/ζ 475, 1681 (М+Н)+. 87: Второй элюируемый продукт (67 мг) Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,95 (с, 2Н), 8,20 (д, Я=5,9 Гц, 1Н), 7, 86-7, 64 (м, 4Н) , 7,46 (д, Я=5, 9 Гц, 1Н), 6,48 (ушир. с, 1Н), 5,20 (ушир. с, 1Н), 4,79 (ушир. с, 1Н), 4,55 (д, Я=8,6 Гц, 1Н), 4,34-4,30 (м, 2Н) , 3,65 (ушир. с, 1Н) , 1,67 (д, Я=7,2 Гц, ЗН), 1,25 (д, Я=6,5 Гц, ЗН). МСВР(В) ш/ζ 475,1677 (М+Н)+.
- 195 028033
88 и 89: (Η)-3-(2-((1-(5-(4-хлор- 3- метилфенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин- 4- ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной 5ГС хроматографии (колонка С6 Αϋ-Η, 20x250 мм, 35% ΙΡΑ 5 мМ ΝΗ4ΟΗ в СО2, поток 80 мл/мин, УФ поглощение при 232 нм), что давало (К)—3—(2— (((3)-1-(5-(4-хлор-З- метилфенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (К)-3-(2-(((К)-1-(5-(4-хлор- 3-метилфенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он. 8 8: Первый элюируемый продукт (16 мг) 2Н ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 8,79 (с, 2Н), 8,13 (д, 1=5,7, 1Н), 7,44-7,17 (м, 4Н) , 6, 07-5, 96 (м, 1Н), 5,29 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 4,81 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,55 (с, 1Н) , 4,43 (дд, 1=9,4, 2,6 Гц, 1Н), 3,38 (с, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 1,57 (д, 1=7,7 Гц, ЗН), 1,02 (ушир. с, ЗН) . МСВР (В) τα/ζ 455,1575 (М+Н)+. 89: Второй элюируемый продукт (9 мг) 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,80 (с, 2Н) , 8,13 (д, 1=5,7 Гц, 1Н) , 7,41 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,37-7,23 (м, ЗН), 5,97 (ушир. с, 1Н), 5,08 (ушир. с, 1Н), 4,71 (ушир. с, 1Н), 4,45 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,40-4,18 (м, 2Н), 3,86 (ушир. с, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 1,57 (д, 1=7,7 Гц, ЗН),
- 196 028033
1,16-1,13 (м, ЗН) . МСВР (В) τη/ζ 455,1578 (М+Н)+.
90 и 91: (К)-3-(2- ( (1-(5-(3-хлор- 5- (трифторметил)фенил)пирим идин-2- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка СоаГеб 1 Р9: Αϋ-Η 4,6x100 мм 5-55% ΙΡΑ 5 мМ ΝΗ3 в СО2, поток 5 мл/мин, УФ поглощение при 177 нм), что давало (К)-3-(2-(((3)-1-(5-(З-хлор-5- (трифторметил)фенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (К)-3-(2-(((К)-1-(5-(3-хлор- 5-(трифторметил)фенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он. 90: Первый элюируемый продукт (4 мг) А ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,83 (с, 2Н), 8,14 (д, Я=5,8 Гц, 1Н), 7.69- 7,57 (м, ЗН), 7,37 (д, Я=5,8 Гц, 1Н), 5,99 (д, Я=7,7 Гц, 1Н), 5,32 (п, Я=7,1 Гц, 1Н), 4,81 (д, Я=7,5 Гц, 1Н), 4,42 (дд, Я=9,4, 2,4 Гц, 1Н), 4,33 (дд, Я=9,4, 8,3 Гц, 1Н), 3,18 (ушир. с, 1Н), 1,57 (д, Я=9,5 Гц, ЗН), 1,03 (ушир. с, ЗН) . МСВР(В) τη/ζ 509, 1299 (М+Н) + . 91: Второй элюируемый продукт (4 мг) А ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,83 (с, 2Н), 8,13 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 7.69- 7,58 (м, ЗН), 7,34 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 5,97 (д, Я=7,5 Гц, 1Н), 5,35-5,31 (м, 1Н), 5,13 (ушир. с, 1Н), 4,45 (д, Я=9,0 Гц, 1Н), 4,35-
- 197 028033
4,24 (м, 1Н) , 4,22 (с, 1Н) , 3,62 (ушир. с, 1Н), 1,57 (д, Я=7,0 Гц, ЗН), 1,19-1,16 (м, ЗН). МСВР(В) т/ζ 509,1298 (М+Н)+.
92 и 93: (Η)-3- (2- ( (1-(3- (4- хлорфенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной 5ГС хроматографии ΙΑ, 5 мкм, колонка 20x250 мм, 74 мл/мин, 60 бар, элюируя 2 5% ΙΡΑ с 5 мМ ЫН4ОН/СО2 (об./об.), что давало (Н)—3—(2— (((К)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (К)-3-(2-( ( (5)-1-(3-(4- хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он. 92: Первый элюируемый продукт (12,4 мг). МСВР(В) т/ζ 431,1225 (М+Н)+. НТ = 2,39 мин. 93: Второй элюируемый продукт (14,3 мг) . Ч ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,25 (д, Я=6, 0 Гц, 1Н) , 8,107,94 (м, 2Н) , 7,57 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 7,53-7,43 (м, 2Н), 5,96 (б, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 4,84 (ддд, Я=8,3, 4,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,54 (дд, Я=9,4, 2,5 Гц, 1Н), 4,40 (дд, Я=9,4, 8,3 Гц, 1Н), 4,18-3,59 (б, 1Н), 1,79 (д, Я=7,1 Гц, ЗН), 1,01 (б, ЗН). МСВР(В) т/ζ 431,1219 (М+Н) +, НТ = 2,40 мин.
94 и 95: Хиральное разделение осуществляли
- 198 028033
(Η)-3-(2- ( (1- (5- (4- с помощью хиральной колоночной 5ГС
фторфенил)-1,3,4- хроматографии Ю-Н, 5 мкм, колонка
оксадиазол-2- 20x250 мм, 80 мл/мин, 99 бар,
ил)этил)амино)пиримидин- элюируя 3 0% ΙΡΑ с 5 мМ ΝΗ4ΟΗ/ΟΌ2
4-ил)-4-((К)-1- (об./об.), что давало (Н)-3-(2-
гидроксиэтил)оксазолидин- (((Н)-1-(5-(4-фторфенил)-1,3,4-
2-он оксадиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (К)-3-(2-( ( (5)-1-(5-(4- фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он. 94: Первый элюируемый продукт (30,1 мг) . МСВР (В) т/ζ 415,1519 (М+Н)+. НТ = 1,80 мин. 95: Второй элюируемый продукт (32,3 мг). МСВР(В) т/ζ 415,1521 (М+Н) +, НТ = 1,79 мин.
96 и 97: Хиральное разделение осуществляли
(К)-4-((К)-1- с помощью хиральной колоночной ЗГС
гидроксиэтил)-3-(2-((1- хроматографии ΙΑ, 5 мкм, колонка
(3- (2-феноксиэтил)-1,2,4- 20x250 мм, 80 мл/мин, 99 бар,
оксадиазол-5- элюируя 20% ΙΡΑ с 5 мМ ЫН4ОН/СО2
ил)этил)амино)пиримидин- (об./об.), что давало (Н)-4-((Н)-
4-ил)оксазолидин-2-он 1-гидроксиэтил)-3-(2-(((Η)-1-(3- (2-феноксиэтил)-1,2,4-оксадиазол- 5-ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (Н)-4-((Н)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (3)-1- (3- (2-феноксиэтил)-1,2,4-оксадиазол- 5-ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он. 96: Первый элюируемый продукт
- 199 028033
(19,2 мг) . МСВР(В) т/ζ 441, 1867 (М+Н) +. НТ = 1,90 мин. 97: Второй элюируемый продукт (31,2 мг). МСВР(В) т/ζ 441,1864 (М+Н) +, НТ = 1,94 мин.
98 и 99: Хиральное разделение осуществляли
(Η)-4-((Η)-1- с помощью хиральной колоночной ЗВС
гидроксиэтил)-3-(2-((1- хроматографии ΙΑ, 5 мкм, колонка
(5-(п-толил)-1,3,4- 20x250 мм, 80 мл/мин, 100 бар,
оксадиазол-2- элюируя 15% ΙΡΑ с 0,5% ЫН4ОН/СО2
ил)этил)амино)пиримидин- (об./об.), что давало (Н)-4-((Н)-
4-ил)оксазолидин-2-он. 1-гидроксиэтил)-3-(2-(((Η)-1-(5- (п-толил)-1,3,4-оксадиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (Н)-4-((Н)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (3)-1-(5- (п-толил)-1,3,4-оксадиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он. 98: Первый элюируемый продукт (48 мг). МСВР(В) т/ζ 411,1768 (М+Н)+. НТ = 1,82 мин. 99: Второй элюируемый продукт (50 мг) . МСВР(В) т/ζ 411, 1768 (М+Н)+, НТ = 1,82 мин.
100 и 101: Хиральное разделение осуществляли
(Н)—3— (2— ( (1-(3-(4- с помощью хиральной колоночной ЗВС
фторфенил)-1,2,4- хроматографии ΙΑ, 5 мкм, колонка
оксадиазол-5- 20x250 мм, 80 мл/мин, 100 бар,
ил)этил)амино)пиримидин- элюируя 15% ΙΡΑ с 0,5% ЫН4ОН/СО2
4-ил)-4-((К)-1- (об./об.), что давало (Н)-3-(2-
гидроксиэтил)оксазолидин- (((Η)-1-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-
2-он оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-
- 200 028033
они (К)-3-(2-( ( (5)-1-(3-(4- фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он. 100: Первый элюируемый продукт (40 мг). МСВР(В) т/ζ 415,1516 (М+Н)+. НТ = 1,96 мин. 101: Второй элюируемый продукт (13 мг). МСВР(В) т/ζ 415,1518 (М+Н)+. НТ = 1,97 мин.
102 и 103: Хиральное разделение осуществляли
(Η)-3-(2- ( (1- (5- (2- с помощью хиральной колоночной 5ВС
фторфенил)-1,3,4- хроматографии ΙΑ, 5 мкм, колонка
оксадиазол-2- 20x250 мм, 74 мл/мин, 99 бар,
ил)этил)амино)пиримидин- элюируя 35% ΙΡΑ с 5 мМ ЫН4ОН/СС>2
4-ил)-4-((К)-1- (об./об.), что давало (Н)-3-(2-
гидроксиэтил)оксазолидин- (((Η)-1-(5-(2-фторфенил)-1,3,4-
2-он. оксадиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (Н)-3-(2-( ( (5)-1-(5-(2- фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он. 102: Первый элюируемый продукт (44 мг). МСВР(В) т/ζ 415,1514 (М+Н)+. НТ = 1,58 мин. 103: Второй элюируемый продукт (51 мг). МСВР(В) т/ζ 415,1510 (М+Н)+. НТ = 1,58 мин.
104 и 105: Хиральное разделение осуществляли
(К)-4-((К)-1- с помощью хиральной колоночной 5ВС
гидроксиэтил)-3-(2-( (1- хроматографии ΙΑ, 5 мкм, колонка
- 201 028033
(5-(м-толил)-1,3,4- 20x250 мм, 74 мл/мин, 99 бар,
оксадиазол-2- элюируя 35% ΙΡΑ с 5 мМ ЫН4ОН/СО2
ил)этил)амино)пиримидин- (об./об.), что давало (К)-4-((К)-
4-ил)оксазолидин-2-он 1-гидроксиэтил)-3-(2-(((К)-1-(5- (м-толил)-1,3,4-оксадиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (К)-4-((К)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (5)-1- (5- (м-толил)-1,3,4-оксадиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он. 104: Первый элюируемый продукт (42 мг). МСВР(В) т/ζ 411,1762 (М+Н)+. КТ = 1,78 мин. 105: Второй элюируемый продукт (51 мг). МСВР(В) т/ζ 411,1762 (М+Н)+. КТ = 1,82 мин.
106 и 107: Хиральное разделение осуществляли
(К)-4-((К)-1- с помощью хиральной колоночной 5ВС
гидроксиэтил)-3-(2-((1- хроматографии ΙΑ, 5 мкм, колонка
(5-(о-толил)-1,3,4- 20x250 мм, 74 мл/мин, 99 бар,
оксадиазол-2- элюируя 35% ΙΡΑ с 5 мМ ЫН4ОН/СО2
ил)этил)амино)пиримидин- (об./об.), что давало (К)-4-((К)-
4-ил)оксазолидин-2-он 1-гидроксиэтил)-3-(2-(((К)-1-(5- (о-толил)-1,3,4-оксадиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (К)-4-((К)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (5)-1- (5- (о-толил)-1,3,4-оксадиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он. 106: Первый элюируемый продукт (44 мг). МСВР(В) т/ζ 411,1766 (М+Н)+. КТ = 1,80 мин. 107: Второй элюируемый продукт (42
- 202 028033
мг) . МСВР(В) πι/ζ 411, 1764 (М+Н)+. НТ = 1,80 мин.
108 и 109: Хиральное разделение осуществляли
(Η)-3-(2-( (1- (4- (4- с помощью хиральной колоночной ЗВС
хлорфенил)-5-метилтиазол- хроматографии Ю, 5 мкм, колонка
2- 20x250 мм, 89 мл/мин, 99 бар,
ил)этил)амино)пиримидин- элюируя 22% МеОН/СО2 (об./об.), что
4-ил)-4-((Н)-1- давало (Н)-3-(2-(((Η)-1-(4-(4-
гидроксиэтил)оксазолидин- хлорфенил)-5-метилтиазол-2-
2-он ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (Н)-3-(2-( ( (3)-1-(4-(4- хлорфенил)-5-метилтиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он. 108: Первый элюируемый продукт (44 мг). МСВР(В) π/ζ 411,1766 (М+Н)+. НТ = 1,80 мин. 109: Второй элюируемый продукт (34 мг). МСВР(В) π/ζ 460,1198 (М+Н)+. НТ = 2,41 мин.
110 и 111: Хиральное разделение осуществляли
(Н)-3-(2-{1-[5-(3-фтор- с помощью хиральной колоночной ЗВС
фенил) -[1,3,4]оксадиазол- хроматографии ΙΑ, 5 мкм, колонка
2-ил]-этиламино}- 20x250 мм, 80 мл/мин, элюируя 20%
пиримидин-4-ил)-4-((К)-1- ΙΡΑ с 5 мМ ЫН4ОН/СО2 (об./об.), что
гидрокси-этил)- давало (Н)-3- (2-{ (Η)-1-[5-(3-фтор-
оксазолидин-2-он. фенил) -[1,3,4]оксадиазол-2-ил]- этиламино}-пиримидин-4-ил)-4-((Н)- 1-гидрокси-этил)-оксазолидин-2-он и (Н)-3-(2-{ (3)-1-[5-(3-фторфенил) -[1,3,4]оксадиазол-2-ил]- этиламино}-пиримидин-4-ил)-4-((Н)- 1-гидрокси-этил)-оксазолидин-2-он.
- 203 028033
110: Первый элюируемый продукт (34,1 мг). МСВР(В) т/ζ 415,1510 (М+Н)+. НТ = 1,70 мин. 111: Второй элюируемый продукт (41,9 мг) . ТН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,23 (с, 1Н), 7,82 (дт, 7=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,72 (ддд, 7=9,1, 2,6, 1,6 Гц, 1Н) , 7, 64-7,42 (м, 2Н) , 7,35-7,17 (м, 1Н) , 6,21 (с, 1Н) , 5, 57-5, 35 (м, 1Н) , 4,93 (дт, 7=6,7, 2,9 Гц, 1Н), 4,61 (дд, 7=9,5, 2,4 Гц, 2Н), 4,42 (дд, 7=9,3, 8,3 Гц, 2Н) , 3,98 (с, 1Н) , 1,08 (д, 7=6,4 Гц, ЗН) , 0,92-0,77 (м, ЗН). МСВР(В) т/ζ 415,1515 (М+Н) +, НТ = 1,70 мин.
112 и 113: Хиральное разделение осуществляли
(Η)-4-((Н)-1-Гидрокси- с помощью хиральной колоночной ЗГС
этил)-3-{2-[1-(5-пиридин- хроматографии ΑΌ-Η, 20x250 мм, 20%
3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2- МеОН в СО2, 80 г/мин, УФ 220 нм,
ил)-этиламино]-пиримидин- что давало (Н)-4-((Н)-1-гидрокси-
4-ил}-оксазолидин-2-он этил)— 3 —{2 —[ (Η)-1-(5-пиридин-3-ил- ΕΙ, 3, 4] оксадиазол-2-ил)- этиламино]-пиримидин-4-ил}- оксазолидин-2-он и (Н)-4-((Η)-1- гидрокси-этил)—3—{2—[ (3)-1- (5- пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2- ил)-этиламино]-пиримидин-4-ил}- оксазолидин-2-он. 112: Первый элюируемый продукт (39,9 мг). МСВР(В) т/ζ 398,1566 (М+Н)+. НТ = 1,18 мин. 113: Второй элюируемый продукт (40,2 мг) . ТН ЯМР (400 МГц, 0ϋ013) δ 9,26 (с, 1Н) , 8,80 (с, 1Н) , 8,33
- 204 028033
(д, 3=7,9 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,54 (д, 3=5,3 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 3=8,2, 4,6 Гц, 1Н) , 6,17 (с, 1Н) , 5,46 (с, 1Н) , 4,99-4, 84 (м, 1Н) , 4,60 (дд, 3=9,3, 2,3 Гц, 2Н) , 4,42 (дд, 3=9,3, 8,3 Гц, 2Н), 4,01 (с, 1Н) , 1,09 (д, 3=6,5 Гц, ЗН) , 0,910,81 (м, ЗН). МСВР(В) т/ζ 398,1660, (М+Н)+. НТ = 1,17 мин.
114 и 115: (Η)—3—{2—[1—(5-Бензил- [1,2,4]оксадиазол-3-ил)- этиламино]-пиримидин-4- ил}-4-((К)-1-гидрокси- этил) -оксазолидин-2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии Αϋ-Η, 21x250 мм, 25% МеОН в СО2, 75 г/мин, УФ 224 нм, что давало (Н)-3-{2-[ (Η)-1-(5- бензил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)- этиламино]-пиримидин-4-ил}-4-((Н)- 1-гидрокси-этил)-оксазолидин-2-он и (Н)-3-{2-[(3)-1-(5-бензил- [1,2,4]оксадиазол-3-ил)- этиламино]-пиримидин-4-ил}-4-((Н)- 1-гидрокси-этил)-оксазолидин-2-он. 114: Первый элюируемый продукт (48,9 мг). МСВР(В) т/ζ 411,1855 (М+Н)+. НТ = 1,85 мин. 115: Второй элюируемый продукт (52,2 мг) . Υ ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,13 (д, 3=5,7 Гц, 1Н), 7,38 (д, 3=5,8 Гц, 1Н) , 7,31-7,13 (м, 5Н) , 6,09 (с, 1Н), 5,21 (дкв, 3=14,4, 7,1 Гц, 1Н) , 4,90-4, 69 (м, 1Н) , 4,42 (дд, 3=9,4, 2,5 Гц, 1Н), 4,33-4,20 (м, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,99 (д, 3=24,4 Гц, 1Н), 1,54 (д, 3=7,1 Гц, ЗН) , 0,96 (д, 3=6,6 Гц, ЗН). МСВР(В) т/ζ 411,1864, (М+Н)+.
- 205 028033
НТ = 1,86 мин.
116 и 117: Хиральное разделение осуществляли
(Η)—3—{2—[1—(5-Бензил- с помощью хиральной колоночной 5ГС
[1,2,4]оксадиазол-3-ил)- хроматографии Αϋ-Η, 21x250 мм, 25%
этиламино]-5-фтор- МеОН в СО2, 75 г/мин, УФ 231 нм,
пиримидин-4-ил}-4-((К)-1- что давало (Н)-3-{2-[(Η)-1-(5-
гидрокси-этил)- бензил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-
оксазолидин-2-он этиламино]-5-фтор-пиримидин-4-ил}- 4-((К)-1-гидрокси-этил)- оксазолидин-2-он и (Н) — 3 — { 2 — [ (5)— 1-(5-бензил-[1,2,4]оксадиазол-3- ил)-этиламино]-5-фтор-пиримидин-4- ил}-4- ( (Н)-1-гидрокси-этил)- оксазолидин-2-он. 116: Первый элюируемый продукт (29,4 мг) . МСВР(В) ш/ζ 429, 1667 (М+Н)+. НТ = 1,84 мин. 117: Второй элюируемый продукт (52,2 мг) . Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,14 (д, Я=2,8 Гц, 1Н), 7,387,13 (м, 5Н) , 5,64 (д, Я=8,3 Гц, 1Н) , 5, 25-5, 08 (м, 1Н) , 4,66 (с, 1Н), 4,44 (т, И=9,0 Гц, 1Н), 4,28 (дд, 7=9,1, 5,8 Гц, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,84 (с, 1Н), 1,58-1,50 (м, ЗН), 0,99 (д, Я=6,4 Гц, ЗН). МСВР(В) ш/ζ 429,1671, (М+Н)+. НТ = 1,84 мин.
118 и 119: Хиральное разделение осуществляли
(4Н)-3-{2-[1-(3-(4- с помощью хиральной колоночной 5ГС
бромфенил)-1,2,4- хроматографии Αϋ-Η, 21x250 мм, 25%
оксадиазол-5- ΙΡΑ в СО2, 75 г/мин, УФ 240 нм, что
ил)этил]амино}-пиримидин- давало (Н)-3-{2-[(Η)1-(3-(4-
4-ил}-4-((Н)-1- бромфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-
гидроксиэтил)- ил)этил]амино}-пиримидин-4-ил}-4-
- 206 028033
оксазолидин-2-он ((5)-1-гидроксиэтил)-оксазолидин- 2-он и (К)-3-{2-[1-(3-(4- бромфенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил]амино}-пиримидин-4-ил}-4- ((К)-1-гидроксиэтил)-оксазолидин- 2-он 118: Первый элюируемый продукт (34,3 мг). МСВР(В) т/ζ 477,0856 (М+Н)+. КТ = 2,31 мин. 119: Второй элюируемый продукт (33,5 мг) . 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,25 (д, Я=5,8 Гц, 1Н) , 8,047,81 (м, 2Н), 7,76-7,58 (м, 2Н), 7,55 (д, Я=5,8 Гц, 1Н), 5,38 (с, 1Н) , 4,84 (ддд, Я=8,3, 4,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,54 (дд, Я=9,4, 2,5 Гц, 1Н), 4,39 (дд, Я=9,4, 8,3 Гц, 1Н), 3, 92 (с, 1Н) , 1,78 (д, Я=7, 1 Гц, ЗН), 1,01 (д, 3=7,2 Гц, ЗН). МСВР(В) ιτι/ζ 477,0856 (М+Н)+. КТ = 2,32 мин.
120 и 121: Хиральное разделение осуществляли
(4К)-3-{2-[(1-(3-(3-фтор- с помощью хиральной колоночной 5ГС
4-метилфенил)-1,2,4- хроматографии ОЯ-Н, 21x250 мм, 15%
оксадиазол-5-ил)- МеОН в СО2, 80 г/мин, УФ 233 нм,
этил]амино}пиримидин-4- что давало (К)—3—{2—[((К)1—(3—(3—
ил}-4- ( (К)-1- фтор-4-метилфенил)-1,2,4-
гидроксиэтил)оксазолидин- оксадиазол-5-
2-он ил)этил]амино}пиримидин-4-ил}-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (К)—3—{2—[ (1(3) — (3—(3 —фтор—4 — метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил]амино}пиримидин-4-ил}-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он
- 207 028033
120: Первый элюируемый продукт (40,1 мг) . МСВР(В) ια/ζ 429, 1785 (М+Н)+. НТ = 2,23 мин. 121: Второй элюируемый продукт (42,9 мг) . 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,25 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,877,63 (м, 2Н) , 7,55 (д, 1=5,8 Гц, 1Н) , 7,39-7,13 (м, 1Н) , 6,13 (с, 1Н), 5,34 (д, 1=20,8 Гц, 1Н), 4,84 (ддд, 1=8,3, 4,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,54 (дд, 1=9,4, 2,5 Гц, 1Н), 4,39 (т, 1=8,9 Гц, 1Н) , 3,86 (д, 1=36,7 Гц, 1Н), 2,34 (д, 1=1,9 Гц, ЗН), 1,77 (д, 1=7,1 Гц, ЗН), 1,01 (д, 1=6,8 Гц, 4Н) . МСВР (В) ια/ζ 429,1783 (М+Н)+. НТ = 2,24 мин.
122 и 123: Хиральное разделение осуществляли
(Η)-3-(5-Фтор-2-{1-[3-(3- с помощью хиральной колоночной ЗГС
фтор-4-метил-фенил)- хроматографии 01-Н, 21x250 мм, 15%
[1,2,4]оксадиазол-5-ил]- МеОН в СО2, 80 г/мин, УФ 233 нм,
этиламино}-пиримидин-4- что давало (Н)-3-(5-Фтор-2-{(Η)-1-
ил)-4-((К)-1-гидрокси- [3-(З-фтор-4-метил-фенил)-
этил)-оксазолидин-2-он [1.2.4] оксадиазол-5-ил]- этиламино}-пиримидин-4-ил)-4-((Н)- 1-гидрокси-этил)-оксазолидин-2-он и (Н)-3-{2-[(3)-1-(5-Бензил- [1.2.4] оксадиазол-3-ил)- этиламино]-5-фтор-пиримидин-4-ил}- 4-((Н)-1-гидрокси-этил)- оксазолидин-2-он. 122: Первый элюируемый продукт (58,7 мг) . МСВР(В) τϊ/ζ4 4 7 , 157 3 (М+Н)+. НТ = 2,22 мин. 123: Второй элюируемый продукт (36,4 мг) . 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13)
- 208 028033
δ 8, 17 (д, Я=2,7 Гц, 1Н) , 7, 63 (дддд, Я=17,6, 9,8, 8,0, 1,7 Гц, 2Н), 7,32-7,14 (м, 1Н), 5,96-5,72 (м, 1Н) , 5,22 (кв, Я=6,9, 5,9 Гц, 1Н), 4,69-4,57 (м, 1Н), 4,45 (т, Я=9,0 Гц, 1Н), 4,35 (дд, Я=9,2, 5,6 Гц, 1Н) , 4,14-3,96 (м, 1Н) , 2,25 (д, Я=1,9 Гц, ЗН), 1,67 (дд, Я=11,7, 7,0 Гц, ЗН), 0,95 (т, Я=7,8 Гц, ЗН). МСВР(В) т/ζ 447,1573 (М+Н)+. НТ = 2,22 мин.
124 и 125: Хиральное разделение осуществляли
(Η)-3-(2-{1-[3-(3,4- с помощью хиральной колоночной 5ГС
дифтор-фенил)- хроматографии ΑΌ-Η, 21x250 мм, 25%
[1,2,4]оксадиазол-5-ил]- ΙΡΑ в СО2, 75 г/мин, УФ 226 нм, что
этиламино}-пиримидин-4- давало (Н)-3-(2-{(Η)-1-[3-(3,4-
ил)-4-((К)-1-гидрокси- дифтор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-
этил)-оксазолидин-2-он ил]-этиламино}-пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидрокси-этил)-оксазолидин- 2-он и (Н)-3-(2-{ (5)-1-[3-(3,4- дифтор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5- ил]-этиламино}-пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидрокси-этил)-оксазолидин- 2-он. 124: Первый элюируемый продукт (43,2 мг). МСВР(В) т/ζ 443,1112 (М+Н)+. НТ = 2,09 мин. 125: Второй элюируемый продукт (40,7 мг) . Ч ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,16 (д, Я=5,8 Гц, 1Н) , 7,937,67 (м, 2Н), 7,47 (д, Я=5,7 Гц, 1Н) , 7,30-7,10 (м, 1Н) , 6,07 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,76 (ддд, Я=8,3, 4,6, 2,5 Гц, 1Н) , 4,45 (дд, Я=9,4, 2,5 Гц, 1Н), 4,31 (дд,
- 209 028033
Я=9,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,02-3,52 (м, 1Н), 1,69 (д, Я=7,1 Гц, ЗН), 1,070,88 (м, ЗН). МСВР(В) τη/ζ 433,1109, (М+Н)+. НТ = 2,18 мин.
126 и 127: Хиральное разделение осуществляли
(К)-3-(2-{1-[3-(3,4- с помощью хиральной колоночной ЗГС
дихлор-фенил)-изоксазол- хроматографии ΙΑ, 21x250 мм, 30%
5-ил]-этиламино}- (70% МеОН:30%ОСМ) в СО2, 70 г/мин,
пиримидин-4-ил)-4-((К)-1- УФ 239 нм, что давало (Н)-3-(2-
гидрокси-этил)- {(Η)-1-[3-(3,4-дихлор-фенил)-
оксазолидин-2-он изоксазол-5-ил]-этиламино}- пиримидин-4-ил)-4-((Н)-1-гидрокси- этил )-оксазолидин-2-он и (Н)-3-(2- {(3)-1-[3-(3,4-дихлор-фенил)- изоксазол-5-ил]-этиламино}- пиримидин-4-ил)-4-((Н)-1-гидрокси- этил) -оксазолидин-2-он. 126: Первый элюируемый продукт (37,4 мг) . МСВР(В) τη/ζ 464,0869 (М+Н) +. НТ = 2,63 мин. 127: Второй элюируемый продукт (27,3 мг) . 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,15 (с, 1Н), 7,76 (д, Я=2,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, Я=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,45 (д, Я=8,3 Гц, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 4,77 (ддд, Я=7,4, 4,6, 2,6 Гц, 1Н), 4,46 (дд, Я=9,4, 2,5 Гц, 1Н), 4,31 (дд, Я=9,4, 8,4 Гц, 1Н) , 1,61 (д, Я=7,0 Гц, ЗН) , 0,86 (д, Я=7,5 Гц, ЗН) . МСВР (В) τη/ζ 464,0855, (М+Н)+. НТ = 2,56 мин.
128 и 129: Хиральное разделение осуществляли
(И)-3-(2-{1-[3- (2,4- с помощью хиральной колоночной ЗГС
дихлор-фенил)-изоксазол- хроматографии ОЯ-Н, 21x250 мм, 15%
- 210 028033
5-ил]-этиламино}- МеОН в СО2, 75 г/мин, УФ 231 нм,
пиримидин-4-ил)-4-((К)-1- что давало (Н)-3-(2-{ (Η)-1-[3-
гидрокси-этил)- (2,4-дихлор-фенил)-изоксазол-5-
оксазолидин-2-он ил]-этиламино}-пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидрокси-этил)-оксазолидин- 2-он и (К)-3-(2-{ (5)-1-[3-(2,4- дихлор-фенил)-изоксазол-5-ил]- этиламино}-пиримидин-4-ил)-4-((Н)- 1-гидрокси-этил)-оксазолидин-2-он. 128: Первый элюируемый продукт (72,9 мг). МСВР(В) т/ζ 464,0869 (М+Н)+. НТ = 2,54 мин. 129: Второй элюируемый продукт (36,5 мг) . А ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13) δ 8,39-8,11 (м, ΙΗ), 7,65 (д, И=8,4 Гц, ΙΗ) , 7,56-7,47 (м, 2Η) , 7,42-7,28 (м, ΙΗ), 6,60 (с, ΙΗ), 5,80 (с, ΙΗ), 5,27 (д, И=37,0 Гц, ΙΗ) , 4,72-4,45 (м, ЗН) , 4,31 (τ, И=8,7 Гц, ΙΗ), 1,71 (д, И=6,9 Гц, ЗН), 1,19 (д, И=6,4 Гц, ЗН). МСВР(В) т/ζ 464, 0876, (М+Н)+. НТ = 2,55 мин.
130 и 131: Хиральное разделение осуществляли
(К)-3-(2-{1-[3-(3,4- с помощью хиральной колоночной 5ГС
дифтор-фенил)- хроматографии Ю, 21x250 мм, 30%
[1,2,4]оксадиазол-5-ил]- ИРА в СО2, 75 г/мин, УФ 233 нм,
этиламино}-5-фтор- что давало и (Н)—3—(2—{ (5)—1— [ 3—
пиримидин-4-ил)-4-((К)-1- (3,4-дифторфенил)-
гидрокси-этил)- [1,2,4]оксадиазол-5-ил]-
оксазолидин-2-он этиламино}-5-фтор-пиримидин-4-ил)- 4-((Н)-1-гидрокси-этил)- оксазолидин-2-он. 130: Первый элюируемый продукт (63,9 мг). МСВР(В) т/ζ 451,1324
- 211 028033
(М+Н)+. НТ = 2,20 мин. 131: Второй элюируемый продукт (58,1 мг) . X ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,25 (д, 4=2,8 Гц, 1Н) , 7,977,72 (м, 2Н), 7,27 (дт, 4=9,9, 8,4 Гц, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,47-5,16 (м, 1Н) , 4, 84-4, 64 (м, 1Н) , 4,54 (т, 4=9,0 Гц, 1Н), 4,43 (дд, 4=9,1, 5,4 Гц, 1Н), 3,87 (с, 1Н), 1,76 (д, 4=7,1 Гц, ЗН), 1,04 (д, 4=6,5 Гц, ЗН) . МСВР (В) т/ζ 451,1324 (М+Н)+. НТ = 2,20 мин.
132 и 133: Хиральное разделение осуществляли
(Η)-3-(2-{1-[3-(3,4- с помощью хиральной колоночной ЗГС
дихлор-фенил)-изоксазол- хроматографии 1С. 21x250 мм, 40%
5-ил]-этиламино}-5-фтор- МеОН в СО2, 80 г/мин, УФ 239 нм,
пиримидин-4-ил)-4-((К)-1- что давало (Н)-3-(2-{(Η)-1-[3-
гидрокси-этил)- (3,4-дихлор-фенил)-изоксазол-5-
оксазолидин-2-он ил]-этиламино}-5-фтор-пиримидин-4- ил)-4-((Н)-1-гидрокси-этил)- оксазолидин-2-он и (Н) — 3 — (2 — { (3)— 1- [3- (3,4-дихлор-фенил)-изоксазол- 5-ил]-этиламино}-5-фтор-пиримидин- 4-ил)-4-((Н)-1-гидрокси-этил)- оксазолидин-2-он. 132: Первый элюируемый продукт (107 мг). МСВР(В) т/ζ 482,0781 (М+Н)+. НТ = 2,63 мин. 133: Второй элюируемый продукт (61,1 мг) . X ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,22 (д, 4=2,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, 4=1,9 Гц, 1Н) , 7,61 (дд, 4=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 4=8,3 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н) , 5,72 (д, 4=7,6 Гц, 1Н), 5,25 (т, 4=7,1 Гц, 1Н),
- 212 028033
4, 66-4,42 (м, 2Н) , 4,26 (т, Я=6,2 Гц, 1Н) , 1,68 (д, Я=6,9 Гц, ЗН) , 1,19 (д, Я=6,4 Гц, ЗН). МСВР(В) т/ζ 482,0777 (М+Н)+. КТ = 2,63 мин.
134 и 135: (К)-3-(2-{1-[3-(2,4- дихлор-фенил)-изоксазол- 5-ил]-этиламино}-5-фтор- пиримидин-4-ил)-4-((К)-1- гидрокси-этил)- оксазолидин-2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной 5ГС хроматографии ΑΌ-Η, 21x250 мм, 35% ΙΡΑ в СО2, 75 г/мин, УФ 237 нм, что давало (К)-3-(2-{(К)-1-[3-(2,4- дихлор-фенил)-изоксазол-5-ил]- этиламино}-5-фтор-пиримидин-4-ил)- 4- ((К)-1-гидрокси-этил)- оксазолидин-2-он и (К)-3-(2-{(5)- 1-[3-(2,4-дихлор-фенил)-изоксазол- 5- ил]-этиламино}-5-фтор-пиримидин- 4-ил)-4-((К)-1-гидрокси-этил)- оксазолидин-2-он. 134: Первый элюируемый продукт (53,4 мг). МСВР(В) т/ζ 482,0778 (М+Н)+. КТ = 2,54 мин. 135: Второй элюируемый продукт (107 мг) 7Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,21 (д, 3=2, 8 Гц, 1Н), 7,63 (д, Я=8,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, Я=2,0 Гц, 1Н) , 7,42-7,22 (м, 1Н) , 6,60 (с, 1Н) , 5,88 (с, 1Н) , 5,24 (т, Я=6,7 Гц, 1Н), 4,98-4,71 (м, 1Н), 4,63- 4,40 (м, 2Н), 3,83 (с, 1Н), 1,70 (д, Я=7,1 Гц, ЗН) , 1,05 (д, Я=6,4 Гц, ЗН). МСВР(В) т/ζ 482,0774 (М+Н)+. КТ = 2,53 мин.
136 и 137: (К)-3-(2-{1-[4-(З-Хлор-4- фтор-фенил)-тиазол-2-ил]- этиламино}-пиримидин-4- Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной 5ГС хроматографии ΟΌ-Η, 21x250 мм, 30% ΙΡΑ в СО2, 75 г/мин, УФ 220 нм, что
- 213 028033
ил)-4-((Н)-1-гидрокси- этил) -оксазолидин-2-он давало (К)-3-(2-{(К)-1-[4-(3-хлор- 4-фтор-фенил)-тиазол-2-ил]- этиламино}-пиримидин-4-ил)-4-((К)- 1-гидрокси-этил)-оксазолидин-2-он и (К)-3-(2-{(3)-1-[4-(З-хлор-4- фтор-фенил)-тиазол-2-ил]- этиламино}-пиримидин-4-ил)-4-((К)- 1-гидрокси-этил)-оксазолидин-2-он. 136: Первый элюируемый продукт (76,9 мг) . МСВР(В) π/ζ 464,0930 (М+Н)+. КТ = 2,50 мин. 137: Второй элюируемый продукт (88,6 мг) . Ч ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,22 (д, Я=6,0 Гц, 1Н) , 7,95 (дд, Я=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,72 (ддд, Я=8,6, 4,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н) , 7,18 (т, Я=8,6 Гц, 1Н) , 5,61- 5,35 (м, 1Н), 4,75 (ддд, Я=8,1, 4,4, 2,4 Гц, 1Н), 4,45 (дд, Я=9,3, 2,7 Гц, 1Н), 4,34 (т, Я=8,9 Гц, 1Н), 3,87 (с, 1Н), 1,73 (д, 3=6,9 Гц, ЗН) , 0,90 (кв, 3=6, 9, 6,3 Гц, ЗН). МСВР(В) π/ζ 464,0940 (М+Н)+. КТ = 2,49 мин.
138 и 139: (К)-3-(5-фтор-2- ( (1- (5- (3- (трифторметил)фенил)пирим идин-2- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка ΑΌ-Η, 20x250 мм, 45% ΙΡΑ 10 мМ ΝΗ4ΟΗ в СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что давало (К)-3-(5- фтор-2- ( ( (3)-1-(5- (3- (трифторметил)фенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-
- 214 028033
они (К)—3—(5 — фтор—2— ( ( (К)—1—(5 — (3-(трифторметил)фенил)пиримидин- 2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он. 138: Первый элюируемый продукт (6 мг) ТН ЯМР (400 МГц, 0Ό013) δ 8,84 (с, 2Н), 8,15 (д, Я=2,8 Гц, 1Н), 7.76- 7,55 (м, ЗН), 6,17 (ушир. с, 1Н), 5,24 (т, Я=7,1 Гц, 1Н), 4,56 (д, Я=7,4 Гц, 1Н), 4,47 (т, Я=8,8 Гц, 1Н), 4,33 (дд, Я=9,0, 5,1 Гц, 1Н), 4,00 (ушир. с, 1Н), 1,59 (д, Я=6,9 Гц, ЗН), 1,06 (ушир. д, Я=5,7 Гц, ЗН). МСВР(В) т/ζ 493,1587 (М+Н)+. 139: Второй элюируемый продукт (10 мг) ТН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,86 (с, 2Н), 8,14 (д, Я=2,9 Гц, 1Н), 7.77- 7,55 (м, 4Н), 6,32 (ушир. с, 1Н), 5,18 (ушир. с, 1Н), 4,49-4,29 (м, ЗН), 3,96 (п, Я=6,1 Гц, 1Н), 2,69 (ушир. с, 1Н), 1,58 (д, Я=7,0 Гц, ЗН), 1,15 (д, Я=5,9 Гц, ЗН). МСВР(В) т/ζ 493,1591 (М+Н)+.
140 и 141: Хиральное разделение осуществляли
(4Н)-4-((К)-1- с помощью хиральной колоночной ЗГС
гидроксиэтил)-3-(2-((1- хроматографии (колонка ОЕ) 20x250
(2-фенилтиазол-5- мм, 25% МеОН в СО2, поток 75 г/мин,
ил)этил)амино)пиримидин- УФ поглощение при 238 нм), что
4-ил)оксазолидин-2-он давало (К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)- 3- (2- ( ( (К)-1-(2-фенилтиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (К)-4-((К)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (3)-1- (2-
- 215 028033
фенилтиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он 140: Первый элюируемый продукт (48 мг) Υ ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10,83 (с, 1Н), 8,13-7,69 (м, 5Н), 7,47 (д, Я=4,6 Гц, 4Н) , 5,31-5,14 (м, 1Н), 4,82 (д, Я=7,7 Гц, 1Н), 4,66 (дд, Я=9,6, 2,2 Гц, 1Н), 4,46 (дд, Я=9,6, 8,0 Гц, 1Н), 3,38 (д, Я=9,6 Гц, 1Н), 1,84 (д, Я=6,8 Гц, ЗН), 1,55-1,09 (м, 1Н), 1,03-0,71 (м, 4Н). МСВР(В) т/ζ 411,1365. Хиральное НТ = 2,90 мин. 141: Второй элюируемый продукт (46 мг) Υ ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 11,03 (с, 1Н), 8,11-7,64 (м, 5Н), 7,49 (д, Я=4,9 Гц, ЗН) , 5,52-5,10 (м, 1Н), 4,70 (дд, Я=23,0, 8,0 Гц, 2Н) , 4,42 (т, Я=8,6 Гц, 2Н) , 1,86 (д, Я=6,8 Гц, ЗН), 1,53-1,08 (м, 4Н) , 0,99-0,61 (м, 1Н) . МСВР (В) т/ζ 411,1365. Хиральное НТ = 4,00 мин.
142 и 143: (4Н)-3- (2-( (1-(3-(3- хлорфенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-((Н)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка Αϋ 20x250 мм, 20% МеОН в СО2, поток 90 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что давало (Н)-3-(2-(((Η)-1-(3-(3- хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (Н)-3-(2-( ( (3)-1- (3- (3- хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-
- 216 028033
ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он 142: Первый элюируемый продукт (15,5 мг) : Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,16 (д, Я=5,8 Гц, 4Н), 7,79 (дд, Я=7,6, 1,8 Гц, 4Н) , 7,56-7,26 (м, 15Н), 5,83 (с, 4Н), 5,17 (с, 4Н), 4,57 (кв, Я=6,1 Гц, 4Н), 4,39 (дд, Я=9,3, 2,5 Гц, 4Н), 4,29-4,04 (м, 9Н) , 3,96 (п, Я=6,2 Гц, 1Н) , 2,96 (с, 4Н), 1,88-1,56 (м, 5Н), 1,49-1,01 (м, 28Н), 0,93-0,59 (м, 4Н). МСВР(В) т/ζ 430,1156. Хиральное КТ = 3,40 мин. 143: Второй элюируемый продукт (10 мг) Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,25 (д, Я=5,8 Гц, ЗН), 7,91 (дд, Я=7,7, 1,8 Гц, ЗН), 7,62-7,52 (м, 6Н), 7,43 (дтд, Я=25,2, 7,5, 1,6 Гц, 6Н), 6,30 (с, ЗН), 5,40 (с, ЗН), 4,87 (ддд, Я=8,3, 4,3, 2,3 Гц, ЗН), 4,55 (дд, Я=9,5, 2,5 Гц, ЗН), 4,39 (т, Я=8,9 Гц, ЗН), 4,103,75 (м, 4Н), 3,50 (с, ЗН), 3,182,93 (м, ЗН), 1,72 (д, Я=6,8 Гц, ОН), 1,39-1,16 (м, 5Н) , 1,10-0,93 (м, 9Н) , 0, 93-0,76 (м, 2Н) . МСВР(В) т/ζ 430,1156. Хиральное КТ = 4,80 мин.
144 и 145: (4К)-4-((К)-1- гидроксиэтил)-3-(2-((1- (3-(4-изопропилфенил)- 1,2,4-оксадиазол-5- Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка Ю 21x250 мм, 25% МеОН в СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что
- 217 028033
ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)оксазолидин-2-он давало (К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)- 3-(2-( ( (К)-1-(3- (4- изопропилфенил)-1,2,4-оксадиазол- 5-ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (Н)-4-( (Н)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (3)-1- (3- (4-изопропилфенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он 144: Первый элюируемый продукт (36 мг) : (СОС13) δ 8,24 (д, Я=5,7 Гц, 1Н) , 8, 06-7, 88 (м, 2Н) , 7,50 (д, Я=5,8 Гц, 1Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,49 (дд, Я=9,3, 2,5 Гц, 1Н) , 4,43-4,14 (м, 2Н) , 4,12-3,99 (м, ОН), 3,51 (с, 1Н), 3,37 (с, 1Н), 2,98 (гепт, Я=6,9 Гц, 1Н), 2,04-1,73 (м, 1Н), 1,44-1,17 (м, 11Н) . МСВР(В) πι/ζ 438,2016. Хиральное НТ = 3,20 мин. 145: Второй элюируемый продукт (36 мг) : СОС13) δ 8,25 (д, Я=5,7 Гц, 1Н) , 8,05-7,91 (м, 2Н) , 7,54 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 7,42-7,31 (м, 2Н), 6,23 (с, 1Н) , 5,33 (д, Я=10,8 Гц, 1Н) , 4,85 (ддд, Я=8,5, 4,5, 2,3 Гц, 1Н), 4,56 (дд, Я=9,4, 2,5 Гц, 1Н) , 1, 84-1,73 (м, ЗН) , 4,39 (т, Я=8,9 Гц, 1Н) , 3,86 (с, 1Н) , 3,51 (с, 1Н), 3,15 (с, 1Н), 2,97 (гепт, Я=7,0 Гц, 1Н), 1,94 (д, Я=7,1 Гц, 1Н) , 1,28 (д, Я=6, 9 Гц, 6Н) , 0,99 (д, Я=6,9 Гц, ЗН). МСВР(В) πι/ζ
- 218 028033
438,2016. Хиральное НТ = 4,60 мин.
146 и 147: (4Н)-4-((К)-1- гидроксиэтил)-3-(2-((ΙΟ- (2- (трифторметокси)фенил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)оксазолидин-2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной 5ГС хроматографии (колонка ΑΌ-Η, 21x250 мм, 25% МеОН в СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что давало (Н)-4-((Η)-1- гидроксиэтил)-3-(2-(((Η)-1-(3-(2- (трифторметокси)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (Н)-4-((Н)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-(((5)-1-(3- (2-(трифторметокси)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он 146: Первый элюируемый продукт (8,3 мг) : (ΟϋΟ13) δ 8,25 (д, й=5, 9 Гц, 1Н), 8,07 (дд, й=7,8, 1,8 Гц, 1Н) , 7, 69-7,39 (м, 4Н) , 5,73 (с, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 4,78-4,57 (м, 1Н), 4,48 (дд, й=9,3, 2,3 Гц, 1Н), 4,39-4,00 (м, 2Н), 3,52 (с, 1Н), 2,93 (с, 1Н), 1,80 (д, й=7,1 Гц, ЗН), 1,62 (с, ЗН), 1,21 (дд, й=18,6, 6,3 Гц, 5Н) . МСВР (В) т/ζ 480,1369. Хиральное НТ = 2,10 мин. 147: Второй элюируемый продукт (38,5 мг) : (ΟϋΟ13) δ 8,25 (д, й=5, 8 Гц, 1Н), 8,10 (дд, й=8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,67-7,52 (м, 2Н), 7,51-7,40 (м, 2Н), 5,88 (с, 1Н) , 5,39 (с, 1Н) , 4,86 (ддд, й=8,5, 4,6, 2,5 Гц, 1Н), 1,75-1,64 (м, 1Н), 4,55
- 219 028033
(дд, й=9,4, 2,5 Гц, 1Н), 4,39 (т, й=8,9 Гц, 1Н), 4,14-3,58 (м, 1Н), 2,86 (с, 1Н), 1,80 (д, й=7,1 Гц, ЗН) , 1,23 (д, й=6,1 Гц, 1Н) , 1,00 (с, ЗН). МСВР(В) т/ζ 480,1369. Хиральное НТ = 2,55 мин.
148 и 149: (4Н)-3-(2-((1-(3-(4-фтор- 3- метилфенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4- ил)-4-((Н)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка Αϋ-Η, 21x250 мм, 15% МеОН в СО2, поток 80 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что давало (Н)-3-(2-(((Η)-1-(3-(4- фтор-3-метилфенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (Н)—3—(2—(((3)—1—(3—(4—фтор— 3-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он 148: Первый элюируемый продукт (13 мг) : (ΟϋΟ13) δ 8,25 (д, й=5, 8 Гц, 1Н), 8,03-7,80 (м, 2Н), 7,52 (д, й=5,7 Гц, 1Н), 7,13 (т, й=8,9 Гц, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 4,69 (д, й=8,4 Гц, 1Н), 4,50 (дд, й=9,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,41-4,04 (м, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 3,11 (с, 1Н), 2,36 (д, й=2,0 Гц, ЗН), 1,78 (д, й=7,1 Гц, ЗН), 1,21 (д, й=6,4 Гц, 4Н). МСВР(В) т/ζ 428,1608. Хиральное НТ = 4,25 мин. 149: Второй элюируемый продукт (49 мг) : (ΟϋΟ13) δ 8,25 (д, й=5,7 Гц,
- 220 028033
1Н), 8,01-7,80 (м, 2Н), 7,56 (д, И=5,7 Гц, 1Н), 7,12 (τ, И=8,9 Гц, 1Н) , 5,76 (с, 1Н) , 5,46-5,12 (м, 1Н) , 4,85 (ддд, И=8,4, 4,6, 2,4 Гц, 1Н), 4,55 (дд, И=9,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,40 (τ, И=8,9 Гц, 1Н), 2,89 (с, 1Н), 2,35 (д, И=2,0 Гц, ЗН), 1,79 (д, И=7,1 Гц, ЗН), 1,43-1,13 (м, 2Н), 1,16-0,74 (м, ЗН). МСВР(В) ш/ζ 428,1608. Хиральное НТ = 6,15 мин.
150 и 151: (4Н)-3- (2-( (1-(3-(4- этилфенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4- ((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной 5ГС хроматографии (колонка Ю 21x250 мм, 40% МеОН + 10 мМ ΝΗ4ΟΗ в СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что давало (Н)—3—(2— (((Η)-1-(3-(4-этилфенил)-1,2,4- оксадиазол-5-ил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4-((Η)-1- гидроксиэтил)оксазолидин-2-он и (Н)-3-(2-(((5)-1-(3-(4-этилфенил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)- 5-фторпиримидин-4-ил)-4-((Η)-1- гидроксиэтил)оксазолидин-2-он 150: Первый элюируемый продукт (106 мг) : (СГ)С13) δ 8,24 (д, И=2,9 Гц, 1Н), 7,99-7,87 (м, 2Н), 7,38- 7,22 (м, 2Н) , 5,96 (д, И=7,1 Гц, 1Н), 5,31 (д, И=9,1 Гц, 1Н), 4,56- 4,25 (м, 4Н), 3,49 (с, 4Н), 3,30 (д, И=13,4 Гц, 1Н), 2,72 (кв, И=7,6 Гц, 2Н) , 1,68 (с, ОН), 1,661,38 (м, 2Н), 1,35-1,08 (м, 7Н). МСВР(В) ш/ζ 442,1765. Хиральное НТ
- 221 028033
= 2,80 мин. 151: Второй элюируемый продукт (10,6 мг) : (СОС13) δ 8,27 (д, 1=2,7 Гц, 2Н), 8,05-7,87 (м, 4Н), 7,39- 7,23 (м, 4Н), 5,77 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 5,30-5,17 (м, 2Н), 4,73 (дт, 1=10,7, 5,1 Гц, 2Н), 4,54 (т, 1=9,1 Гц, 2Н), 1,85-1,73 (м, 6Н), 4,44 (дд, 1=9,2, 5,6 Гц, 2Н), 3, 86-3,59 (м, 2Н) , 3,51 (с, 2Н) , 2,72 (кв, 1=7,6 Гц, 6Н), 1,37-1,19 (м, 8Н) , 1,01 (д, 1=6,9 Гц, 8Н) , 0, 92-0, 69 (м, 1Н) . МСВР (В) т/ζ 442,1765. Хиральное НТ = 4,05 мин.
152 и 153: Хиральное разделение осуществляли
(4Н)-3- (2-( (1-(5-(3,4- с помощью хиральной колоночной ЗГС
диметилфенил)-1,3,4- хроматографии (колонка 1С 4,6x100
оксадиазол-2- мм 4,6x100 мм, 5-55% ΙΡΑ + 20 мМ
ил)этил)амино)пиримидин- ΝΗ4ΟΗ/β СО2, поток 75 г/мин, УФ
4-ил)-4-((Н)-1- поглощение при 238 нм), что давало
гидроксиэтил)оксазолидин- (Н)-3- (2-( ( (3)-1-(5-(3,4-
2-он диметилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (Н)-3-(2-(((Η)-1-(5-(3,4- диметилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он 152: Первый элюируемый продукт (25 мг) : (СОС13) δ 8,22 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,84-7,79 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н) , 7,48 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,34-7,20 (м, 1Н), 5,90 (д, 1=4,6 Гц, 1Н) , 5,18 (с, 1Н) ,
- 222 028033
4,93-4,74 (м, 1Н), 1,85-1,71 (м, ЗН), 4,61 (дд, Я=9,3, 2,2 Гц, 1Н), 4,50-4,38 (м, 1Н), 4,33 (т, Я=8,8 Гц, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 4,11-4,00 (м, ОН), 2,34 (с, 6Н), 1,22 (дд, Я=10,3, 6,3 Гц, 5Н). МСВР(В) т/ζ 425,1982. Хиральное РТ = 1,75 мин. 153: Второй элюируемый продукт (25 мг) : (СОС13) δ 8,23 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 7,81 (д, Я=1,9 Гц, 1Н), 7,75 (дд, Я=7,8, 1,9 Гц, 1Н) , 7,53 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 7,28 (д, Я=3,6 Гц, 1Н), 5,67 (д, Я=6,0 Гц, 1Н), 5,485,30 (м, 1Н) , 5,02-4,91 (м, 1Н) , 4,62 (дд, Я=9,5, 2,3 Гц, 1Н) , 4,42 (дд, Я=9,4, 8,3 Гц, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 2,34 (с, 6Н), 1,79 (д, Я=7,2 Гц, ЗН), 1,63 (с, 1Н), 1,33-1,16 (м, 1Н), 1,06 (д, Я=6,4 Гц, ЗН). МСВР(В) т/ζ 425,1981. Хиральное РТ = 2,15 мин.
154 и 155: (4Р)-4- ( (К)-1- гидроксиэтил)-3-(2-((1- (3-(изохинолин-8-ил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)оксазолидин-2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной 5ГС хроматографии (колонка ОЯ-Н, 21x250 мм, 20% МеОН + 5 мМ ΝΗ4ΟΗ/ΟΟ2 /в СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что давало (Р)-4-((Р)-1-гидроксиэтил)-3-(2- (((Р)-1-(3-(изохинолин-8-ил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (Р)-4-((Р)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (5)-1- (3- (изохинолин-8-ил)-1,2,4- оксадиазол-5-
- 223 028033
ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он 154: Первый элюируемый продукт (10 мг) : (СОС13) δ 8,47-8,11 (м, 4Н) , 7,99 (д, 4=8,1 Гц, 2Н), 7,83 (т, 4=7,9 Гц, ЗН) , 7,57 (с, 4Н) , 5,94 (с, 2Н) , 5,47 (с, 2Н) , 4,95-4,65 (м, 2Н), 4,42 (д, 4=88,6 Гц, 6Н), 3,52 (с, 5Н), 2,09-1,51 (м, 1Н), 1,47-0, 99 (м, 7Н) , 0, 96-0, 68 (м, 1Н). МСВР(В) т/ζ 447,1655. Хиральное НТ = 2,55 мин. 155: Второй элюируемый продукт (28,7 мг) : (СОС13) δ 10,26 (с, 2Н) , 8,63 (с, 2Н), 8,28 (д, 4=7,3 Гц, 4Н), 7,97 (д, 4=8,2 Гц, 2Н), 7,77 (т, 4=7,8 Гц, ЗН), 7,58 (д, 4=5,3 Гц, 2Н) , 6,08 (с, 2Н) , 5,62 (п, 4=7,1 Гц, 2Н), 5,11-4,84 (м, 2Н), 4,61 (дд, 4=8,8, 2,7 Гц, 2Н), 4,41 (т, 4=8,9 Гц, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,63-3,43 (м, 8Н), 1,73 (д, 4=33,4 Гц, ОН), 1,32 (кв, 4=5,2 Гц, ЗН), 1,04 (д, 4=7,1 Гц, 6Н). МСВР(В) т/ζ 447,1655. Хиральное НТ = 2,90 мин.
156 и 157: (4Н)-3-(2-( (1- (3-(4-хлор- 2-(трифторметил)фенил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка 1С 4,6x100 мм 5-55% ΙΡΑ + 20 мМ ΝΗ4ΟΗ в СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что давало (Н)-3-(2- (((Η)-1-(3-(4-хлор-2- (трифторметил)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5-
- 224 028033
ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (К)-3-(2-( ( (5)-1-(3-(4-хлор- 2-(трифторметил)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ί (К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он 156: Первый элюируемый продукт (50 мг) : (СОС13) δ 8,16 (д, й=5, 9 Гц, 1Н), 7,81-7,64 (м, 1Н), 7,57 (дд, й=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,48 (д, й=5,8 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 4,78 (ддд, Ц=7,4, 4,6, 2,4 Гц, 1Н), 4,45 (дд, Я=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 4,31 (дд, Я=9,4, 8,3 Гц, 1Н), 3,92 (д, й=48,4 Гц, 1Н), 3,41 (с, 1Н), 3,18-2,11 (м, 1Н), 1,70 (д, й=7,1 Гц, ЗН), 1,30-1,08 (м, 1Н), 0,93 (д, й=7,6 Гц, ЗН) . МСВР (В) т/ζ 498,1030. Хиральное КТ = 2,03 мин. 157: Второй элюируемый продукт (15 мг) : (СОС13) δ 8,15 (д, й=6,2 Гц, 1Н), 7,76 (д, й=2,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, й=8,3 Гц, 1Н), 7,59 (дд, й=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,47 (д, й=5,6 Гц, 1Н) , 5,96 (с, 1Н) , 5,17 (с, 1Н), 4,73-4,47 (м, 1Н), 4,40 (дд, 3=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,21 (д, й=37,9 Гц, 1Н), 3,42 (с, ЗН), 1,60 (с, ЗН) , 1,33-0, 99 (м, 1Н) , 0,920,64 (м, 1Н). МСВР(В) т/ζ 498,1030. Хиральное КТ = 2,18 мин.
158 и 159: Хиральное разделение осуществляли
- 225 028033
(4Н)-3-(5-фтор-2- ( (1- (3- (4-изопропилфенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он с помощью хиральной колоночной 5ГС хроматографии (колонка Ю 21x250 мм, 40% МеОН + 10 мМ ΝΗ4ΟΗ в СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что давало (К)-3-(5-фтор- 2-(((Н)-1-(3-(4-изопропилфенил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (К)—3—(5—фтор—2—(((5)—1—(3— (4-изопропилфенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он 158: Первый элюируемый продукт (51 мг) : (0ϋ013) δ 8,17 (д, И=2,7 Гц, 1Н), 7,92-7,83 (м, 2Н), 7,30-7,21 (м, 2Н) , 5,83 (д, И=6,5 Гц, 1Н) , 5,21 (дд, Н=13,8, 6,9 Гц, 1Н), 4,77-4,57 (м, 1Н), 4,46 (т, И=9,1 Гц, 1Н), 4,36 (дд, И=9,2, 5,6 Гц, 1Н) , 3,96 (п, И=6, 1 Гц, 1Н) , 3,63 (с, 1Н), 2,88 (гепт, И=7,0 Гц, 1Н) , 1,76-1, 60 (м, ЗН) , 1,19 (д, И=7,0 Гц, 7Н), 1,14 (д, И=6,1 Гц, 4Н) , 0, 93 (д, И=7,0 Гц, ЗН) . МСВР(В) т/ζ 456,1921. Хиральное НТ = 2,60 мин. 159: Второй элюируемый продукт (54 мг) : (0Ό013) δ 8,24 (д, И=3,0 Гц, 1Н), 8,02-7,89 (м, 2Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 5,98 (д, И=7,2 Гц, 1Н), 5,31 (д, И=8,6 Гц, 1Н) , 4,52-4,27 (м, 4Н) , 1,83-1, 67 (м, ЗН) , 3,49
- 226 028033
(с, 1Н) , 2,97 (гепт, 3=6,9 Гц, 1Н) , 1,28 (д, 3=6,9 Гц, 6Н) , 1,21 (дд, 3=11,1, 6,2 Гц, 5Н). МСВР(В) т/ζ 456, 1921. Хиральное НТ = 3,70 мин.
160 и 161: (4К)-4-((К)-1- гидроксиэтил)-3-(2- ( (ΙΟ- (3- (трифторметил)фенил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)оксазолидин-2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка ΑΌ-Η, 21x250 мм, 25% ΙΡΑ в СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что давало (Н)-4-((Η)-1- гидроксиэтил)-3-(2-(((К)-1-(3-(3- (трифторметил)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (Н)-4-((Н)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (3)-1- (3- (3-(трифторметил)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он 160: Первый элюируемый продукт (15 мг) : (СОС13) δ 8,27 (д, 3=2,0 Гц, 1Н), 8,16 (т, 3=7,3 Гц, 2Н), 7,71 (д, 3=7,9 Гц, 1Н) , 7,56 (т, 3=7,8 Гц, 1Н), 1,74-1,56 (м, ЗН), 7,507,37 (м, 1Н) , 6,06 (с, 1Н) , 5,26 (д, 3=47,9 Гц, 1Н) , 4,59 (д, 3=9,5 Гц, 1Н), 4,52-4,23 (м, 2Н), 1,14 (дд, 3=6,3, 4,8 Гц, 5Н) , 1,03-0,88 (м, 2Н), 0,88-0,71 (м, ОН), 4,854,72 (м, ОН), 4,16 (с, 1Н) , 3,97 (п, 3=6,1 Гц, ОН), 2,88 (с, 1Н), 2,34-1,77 (м, 1Н). МСВР(В) т/ζ 464,1420. Хиральное НТ = 2,10 мин.
- 227 028033
161: Второй элюируемый продукт (38,5 мг) : (СОС13) δ 8,36 (д, И=1,8 Гц, 1Н), 8,31-8,19 (м, 2Н), 7,877,76 (м, 1Н) , 7,64 (т, И=7,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, И=5,7 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,87 (ддд, й=8,4, 4,7, 2,5 Гц, 1Н), 4,55 (дд, й=9,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,41 (дд, И=9,5, 8,3 Гц, 1Н) , 4,11-3,72 (м, 1Н), 2,83 (с, 1Н), 2,13-1,57 (м, 1Н) , 1,23 (д, И=6,1 Гц, 2Н) , 1,05 (д, И=9,5 Гц, ЗН). МСВР(В) т/ζ 464,1420. Хиральное КТ = 2,55 мин.
162 и 163: Хиральное разделение осуществляли
(4К)-3-(2-((1-(3- (4-фтор- с помощью хиральной колоночной ЗГС
3-(трифторметокси)фенил)- хроматографии (колонка ΑΌ-Η,
1,2,4-оксадиазол-5- 21x250 мм, 10% МеОН в СО2, поток 80
ил)этил)амино)пиримидин- г/мин, УФ поглощение при 238 нм),
4-ил)-4-((К)-1- что давало (К)-3-(2-(((К)-1-(3-(4-
гидроксиэтил)оксазолидин- фтор-3-(трифторметокси)фенил)-
2-он 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (К)-3-(2-( ( (3)-1-(3-(4-фтор- 3-(трифторметокси)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он 162: Первый элюируемый продукт (13 мг) : 0ϋ013) δ 8,24 (д, И=5, 9 Гц, 1Н) , 8,04 (ддт, И=13,4, 6,5, 1,9 Гц, 2Н), 7,55 (д, И=5,7 Гц, 1Н), 7,35 (т, И=9,0 Гц, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 4,78-4,58 (м,
- 228 028033
1Н), 4,52 (дд, 3=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 4,44 (д, 3=15,7 Гц, 1Н), 4,25 (д, 3=11,2 Гц, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 2,97 (с, 1Н), 1,98-1,67 (м, ОН), 1,22 (д, 3=6,5 Гц, 4Н). МСВР(В) т/ζ 498,1275. Хиральное НТ = 3,60 мин. 163: Второй элюируемый продукт (40 мг) : (СОС13) δ 8,25 (д, 3=6,2 Гц, 1Н) , 8,13-7,98 (м, 2Н) , 7,57 (д, 3=5,6 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 3=9,4, 8,6 Гц, 1Н) , 5,77 (с, 1Н) , 5,40 (с, 1Н), 4,85 (ддд, 3=8,2, 4,7, 2,5 Гц, 1Н), 4,54 (дд, 3=9,4, 2,5 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 3=9,4, 8,3 Гц, 1Н), 3,87 (т, 3=65,5 Гц, 1Н), 3,52 (с, 1Н), 2,76 (с, 1Н), 1,79 (д, 3=7,1 Гц, ЗН), 1,34-1,25 (м, 1Н), 1,05 (с, ЗН). МСВР(В) т/ζ 498,1275. Хиральное НТ = 4,80 мин.
164 и 165: (4Н)-3-(2- ( (1- (3-(3- (дифторметокси)фенил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-((Н)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка Αϋ-Η, 21x250 мм, 35% ΙΡΑ в СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 238 нм) , что давало (Н)-3-(2-(((Η)-1-(3-(3- (дифторметокси)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (Н)-3-(2-( ( (3)-1-(3-(3- (дифторметокси)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он
- 229 028033
164: Первый эл юируемый продукт (18
мг) : (ΟϋΟ13) δ 8,25 (д, 7=5,8 Гц,
1Н) , 7,92 (дт, 7=7,7, 1,4 Гц, 1Н),
7,83 (т, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,62-7,43
(м, 2Н), 7,36- 7,24 (м, 1Н) , 6,61
(т, 7=73,3 Гц, 1Н), 6,25 (д,
7=59 ,0 Гц, 1Н) , 5,36 (д, 7=30,2
Гц, 1Н) , 4,86 (ддд, 7=8,5, 4,8,
2,5 Гц, 1Н), 4 ,55 (дд, 7=9,3, 2,5
ГЦ, 1Н), 4,40 (т, 7=8,9 Гц, 1Н),
3,51 (с, 2Н), 1,83 (с, 1Н), 1,34-
1,16 (м, 1Н), 1,02 (с, ЗН).
МСВР (В) т/ζ 46 2,1463. Хиральное НТ
= N 65 мин.
165: Второй эл юируемый продукт (63
мг) : (ΟϋΟ13) δ 8,25 (д, 7=5,8 Гц,
1Н) , 7,92 (дт, 7=7,7, 1,4 Гц, 1Н),
7,83 (т, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,62-7,43
(м, 2Н), 7,36- 7,24 (м, 1Н) , 6,61
(т, 7=73,3 Гц, 1Н), 6,25 (д,
7=59 ,0 Гц, 1Н) , 5,36 (д, 7=30,2
Гц, 1Н) , 4,86 (ддд, 7=8,5, 4,8,
2,5 Гц, 1Н), 4 ,55 (дд, 7=9,3, 2,5
ГЦ, 1Н), 4,40 (т, 7=8,9 Гц, 1Н),
3,51 (с, 2Н), 1,83 (с, 1Н), 1,34-
1,16 (м, 1Н), 1,02 (с, ЗН).
МСВР (В) т/ζ 46 2,1463. Хиральное НТ
= 2, 10 мин.
166 и 167: (4Н)-3-(2-((1-(3-(4-хлор- 3- метоксифенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4- ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка Αϋ-Η, 21x250 мм, 30% МеОН в СО2, поток 80 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что давало (К)-3-(2-(((К)-1-(3-(4- хлор-3-метоксифенил)-1,2,4-
- 230 028033
2-он оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (К)—3—(2—(((3)—1—(3—(4—хлор— 3-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол- 5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он 166: Первый элюируемый продукт (10 мг) : (СОС13) δ 8,38-8,18 (м, 1Н) , 7,61 (гепт, 1=2,3, 1,9 Гц, 2Н), 7,57-7,45 (м, 2Н), 5,89 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н) , 4,70 (с, 1Н) , 4,50 (дд, 1=9,4, 2,4 Гц, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,07 (с, 1Н), 1,75 (с, 2Н), 1,34-1,11 (м, 6Н). МСВР(В) ш/ζ 461,1464. НТ = 2,24 мин. Хиральное НТ = 2,85 мин. 167: Второй элюируемый продукт (120 мг) : (СОС13) δ 8,25 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,52-7,46 (м, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 5,35 (д, 1=20,7 Гц, 1Н), 4,85 (ддд, 1=8,3, 4,7, 2,4 Гц, 1Н), 4,54 (дд, 1=9,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,40 (дд, 1=9,4, 8,3 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 3,52 (с, ЗН), 2,85 (с, 1Н), 1,88-1,76 (м, 2Н), 1,67 (с, 1Н), 1,23 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 1,03 (с, ЗН). МСВР(В) ш/ζ 461,1464. НТ = 2,23 мин. Хиральное НТ = 3,55 мин.
168 и 169: (4Н)-3-(2-( (1- (3- (2,2- дифторбензо[ά][1,3]диоксо Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка ΑΌ-Η,
- 231 028033
л-5-ил)-1,2,4-оксадиазол- 5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-((Н)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он 21x250 мм, 35% ΙΡΑ в СС®, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 238 нм) , что давало (Н)-3-(2-(((Η)-1-(3- (2,2-дифторбензо[ά][1,3]диоксол-5- ил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (Н)-3-(2-( ( (5)-1-(3-(2,2- дифторбензо[ά][1,3]диоксол-5-ил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он 168: Первый элюируемый продукт (14 мг) : (СРС13) δ 8,23 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,29 (д, 1=27,6 Гц, 1Н), 4,90-4,58 (м, 1Н), 4,52 (дд, 1=9,4, 2,5 Гц, 1Н), 4,46-4,17 (м, 2Н) , 3,51 (с, 1Н) , 2,93 (с, 2Н), 1,22 (дд, 1=8,8, 6,2 Гц, 4Н). МСВР(В) т/ζ 476, 1256. НТ = 2,42 мин. Хиральное НТ = 1,65 мин. 169: Второй элюируемый продукт (62 мг) : (СОС13) δ 8,15 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) , 6,38 (с, 1Н) , 5,26 (д, 1=24,5 Гц, 1Н) , 4,76 (ддд, 1=8,5, 4,6, 2,4 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 4,32 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,06-3,60 (м, 1Н), 3,42 (с, 2Н),
- 232 028033
1,86 (д, Я=7,1 Гц, ЗН), 1,14 (д, И=6,1 Гц, 1Н), 1,04-0,72 (м, ЗН). МСВР(В) т/ζ 476,1256. НТ = 2,43 мин. Хиральное НТ = 1,95 мин.
170 и 171: Хиральное разделение осуществляли
(4Н)-3-(2-( (1- (3- (4-хлор- с помощью хиральной колоночной 5ГС
3-(трифторметил)фенил)- хроматографии (колонка ΑΌ-Η,
1,2,4-оксадиазол-5- 21x250 мм, 20% МеОН в СО2, поток 80
ил)этил)амино)пиримидин- г/мин, УФ поглощение при 238 нм),
4-ил)-4-((К)-1- что давало (Н)-3-(2-(((Η)-1-(3-(4-
гидроксиэтил)оксазолидин- хлор-3-(трифторметил)фенил)-1,2,4-
2-он оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (Н)-3-(2-(((5)-1-(3-(4-хлор- 3-(трифторметил)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он 170: Первый элюируемый продукт (23 мг) : (ΟϋΟ13) δ 8,42 (д, й=2,0 Гц, 1Н), 8,25 (д, й=5,9 Гц, 1Н), 8,18 (дд, й=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,66 (д, й=8,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, й=5,7 Гц, 1Н) , 5,81 (с, 1Н) , 5,33 (с, 2Н) , 4,66 (с, 1Н), 4,52 (дд, 3=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 4,46-4,14 (м, 2Н), 2,84 (с, 1Н), 1,79 (д, й=7,0 Гц, ЗН), 1,23 (д, σ=6,5 Гц, 4Н) . МСВР(В) т/ζ 498,1030. НТ = 2,57 мин. Хиральное НТ = 2,70 мин. 171: Второй элюируемый продукт (83 мг) : (ΟϋΟ13) δ 8,42 (д, σ=2,0 Гц, 1Н) , 8,31-8,12 (м, 2Н) , 7,62 (дд,
- 233 028033
Я=26,0, 7,1 Гц, 2Н) , 1,92-1,70 (м, ЗН), 6,31 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,86 (ддд, Я=8,3, 4,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,54 (дд, Я=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 4,42 (дд, Я=9,4, 8,3 Гц, 1Н), 4,13-3,77 (м, 1Н), 2,71 (с, 2Н), 1,44-0, 84 (м, 4Н) . МСВР (В) πι/ζ 498,1030. НТ = 2,57 мин. Хиральное НТ = 3,60 мин.
172 и 173: (4Н)-3-(2- ( (1-(3- (4- этилфенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка ΙΑ 21x250 мм, 40% ΙΡΑ + 10 мМ ΝΗ4ΟΗ в СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что давало (Н)—3—(2— (((Η)-1-(3-(4-этилфенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (Н)-3-(2-( ( (3)-1-(3-(4- этилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он 172: Первый элюируемый продукт (73 мг) : (СОС13) δ 8,24 (д, Я=5, 8 Гц, 1Н), 8,05-7,87 (м, 2Н), 7,50 (д, Я=5,8 Гц, 1Н) , 7,41-7,30 (м, 2Н) , 5,98 (с, 1Н), 1,57-1,47 (м, ОН), 5,22 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,13- 4,00 (м, ОН), 4,48 (дд, Я=9,5, 2,4 Гц, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 3,51 (д, Я=5,3 Гц, ОН), 3,30 (с, 1Н), 2,73 (кв, Я=7,6 Гц, 2Н), 1,78 (д, Я=7,1 Гц, ЗН), 1,39-1,08
- 234 028033
(м, 7Н) . МСВР(В) τη/ζ 424,1859. КТ = 2,39 мин. Хиральное КТ = 2,15 мин. 173: Второй элюируемый продукт (17 мг) : (СОС13) δ 8,25 (д, й=5, 8 Гц, 2Н), 8,04-7,89 (м, 4Н), 7,54 (д, й=5,8 Гц, 2Н), 7,39-7,29 (м, 4Н), 5,97 (с, 2Н) , 5, 53-5, 22 (м, 2Н) , 4,85 (ддд, й=8,2, 4,4, 2,4 Гц, 2Н), 4,55 (дд, σ=9,3, 2,5 Гц, 2Н), 4,39 (дд, й=9,4, 8,3 Гц, 2Н), 4,12-3,97 (м, ОН), 3,76 (д, й=62,5 Гц, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 3,03 (с, 2Н), 2,72 (кв, й=7,6 Гц, 4Н), 1,98-1,71 (м, 1Н), 1,45-1,13 (м, ЮН), 1,12-0,80 (м, 7Н) . МСВР(В) τη/ζ 424,1859. КТ = 2,40 мин. Хиральное КТ = 3,25 мин.
174 и 175: (4К)-4-((К)-1- гидроксиэтил)-3-(2-((ΙΟ- (4- ί трифторметил) фенил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)оксазолидин-2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной 5ГС хроматографии (колонка ΑΌ-Η, 21x250 мм, 25% ΙΡΑ в СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что давало (К)-4-((К)-1- гидроксиэтил)-3-(2-(((К)-1-(3-(4- ί трифторметил ) фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (К)-4-((К)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (5)-1- (3- (4-(трифторметил)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он 174: Первый элюируемый продукт (55
- 235 028033
мг) : (СОС13) δ 8,30-8,14 (м, ЗН) , 7,76 (дд, 4=8,7, 2,5 Гц, 2Н), 7,55 (дд, 4=12,4, 5,8 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 4,77-4,62 (м, 1Н) , 4, 62-4,46 (м, 1Н) , 4,40 (т, 4=8,8 Гц, 1Н), 4,24 (τ, 4=9,0 Гц, 1Н), 3,51 (с, 1Н), 1,81 (с, 2Н), 1,22 (дд, 4=9,6, 6,3 Гц, 4Н). МСВР(В) т/ζ 464,1420. НТ = 2,43 мин. Хиральное НТ = 2,55 мин. 175: Второй элюируемый продукт (51 мг) : (СОС13) δ 8,22 (дд, 4=21,0, 7,0 Гц, ЗН), 7,75 (д, 4=8,1 Гц, 2Н), 7,56 (д, 4=5,8 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,37 (д, 4=39,2 Гц, 1Н), 4,86 (ддд, 4=8,7, 4,7, 2,5 Гц, 1Н), 4,55 (дд, 4=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 4,40 (т, 4=8,9 Гц, 1Н), 4,19-3,70 (м, 1Н), 3,50 (с, 1Н), 2,01-1,70 (м, ОН), 1,23 (д, 4=6,1 Гц, 1Н), 1, 01 (с, ЗН) . МСВР (В) Ιΐΐ/ζ 464,1420. НТ = 2,44 мин. Хиральное НТ = 3,25 мин.
176 и 177: (4Н)-4-((К)-1- гидроксиэтил)-3-(2-((1- (3-фенетил-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)оксазолидин-2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка ΑΌ-Η, 21x250 мм, 15% ΙΡΑ в СО2, поток 80 г/мин, УФ поглощение при 238 нм) , что давало (Н)-4-((Η)-1- гидроксиэтил)-3-(2-(((Η)-1-(3- фенетил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (Н)-4-((Н)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (3)-1- (3- фенетил-1,2,4-оксадиазол-5-
- 236 028033
ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он 176: Первый элюируемый продукт (17 мг) : (СОС13) δ 8,25 (д, Я=6,2 Гц, 1Н), 7,54 (д, Я=5,5 Гц, 1Н), 7,36- 7,07 (м, 5Н) , 5,83 (с, 1Н) , 5,10 (с, 1Н) , 4, 67 (д, Я=7, 6 Гц, 1Н) , 4,57-4,41 (м, 1Н), 4,10 (д, Я=38,8 Гц, 2Н), 3,36-3,14 (м, 1Н), 3,07 (д, Я=2,1 Гц, 4Н), 1,94-1,67 (м, 1Н), 1,28 (д, Я=3,8 Гц, 1Н), 1,18 (д, Я=6,5 Гц, ЗН). МСВР(В) т/ζ 424,1859. РТ = 2,24 мин. Хиральное РТ = 4,50 мин. 177: Второй элюируемый продукт (19 мг) : (СОС13) δ 8,25 (д, Я=5, 9 Гц, 1Н), 7,56 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 7,387,08 (м, 5Н) , 6,03 (с, 1Н) , 5,31 (д, Я=11,3 Гц, 1Н), 4,84 (ддд, Я=8,3, 4,5, 2,3 Гц, 1Н) , 4,56 (дд, Я=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 4,40 (дд, Я=9,3, 8,3 Гц, 1Н) , 3,91-3,62 (м, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 3,36-3,10 (м, 1Н), 3,06 (с, 4Н), 1,72 (д, Я=7,0 Гц, ЗН), 1,59-1,35 (м, 1Н), 1,06 (д, Я=6,8 Гц, ЗН). МСВР(В) т/ζ 424,1859. РТ = 2,30 мин. Хиральное РТ = 5,90 мин.
178 и 179: (4Р)-3-(2-( (1-(3-(4-хлор- 3-(трифторметокси)фенил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4- ((К)-1- Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной 5ГС хроматографии (колонка ΑΌ-Η, 21x250 мм, 20% ΙΡΑ в СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 238 нм) , что давало (Р)-3-(2-(((Р)-1-(3-(4- хлор-3-(трифторметокси)фенил)-
- 237 028033
гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он 1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)- 5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин-2-он и (Н)-3-(2-(((5)-1-(3-(4-хлор-З- (трифторметокси)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5-ил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4-((Н)-1- гидроксиэтил)оксазолидин-2-он 178: Первый элюируемый продукт (49 мг) : (СОС13) δ 8,26 (д, И=2,8 Гц, 1Н) , 8,05 (п, И=1,4 Гц, 1Н) , 8,037,92 (м, 1Н), 7,62 (д, И=8,4 Гц, 1Н), 5,73 (д, И=7,6 Гц, 1Н), 5,445,25 (м, 1Н), 4,60-4,40 (м, ЗН), 4,32 (п, И=5,7, 5,3 Гц, 1Н) , 2,81- 1,89 (м, 2Н), 1,80 (с, ЗН), 1,22 (д, И=6,3 Гц, ЗН). МСВР(В) ш/ζ 533,1171. НТ = 2,64 мин. Хиральное НТ = 3,05 мин. 179: Второй элюируемый продукт (81 мг) : (С®С1з) δ 8,27 (д, И=2,7 Гц, 1Н), 8,04 (п, И=1,4 Гц, 1Н), 7,97 (дд, Н=8,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,62 (д, И=8,4 Гц, 1Н), 5,68 (т, И=4,0 Гц, 1Н) , 5,33 (с, 1Н) , 4,68 (дт, И=10,9, 4,6 Гц, 1Н) , 4,56 (т, И=9,0 Гц, 1Н), 4,44 (дд, И=9,2, 5, 3 Гц, 1Н) , 3,85 (с, 1Н) , 1,95 (д, И=7,0 Гц, 2Н), 1,84-1,73 (м, ЗН) , 1,36-1,19 (м, 1Н) , 1,08 (с, ЗН). МСВР(В) ш/ζ 533,1173. НТ = 2,64 мин. Хиральное НТ = 3,75 мин.
180 и 181: (4Н)-4-((К)-1- гидроксиэтил)-3-(2-((1- Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка Αϋ-Η,
- 238 028033
(3- (4- (трифторметокси)фенил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)оксазолидин-2-он 21x250 мм, 25% ΙΡΑ в С02, поток 80 г/мин, УФ поглощение при 238 нм) на (К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3- (2-(((Н)-1-(3-(4- (трифторметокси)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (Н)-4-((Н)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (3)-1- (3- (4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он 180: Первый элюируемый продукт (19 мг) : (СОС13) δ 8,24 (д, 5=5,8 Гц, 1Н) , 8,16-8,06 (м, 2Н) , 7,53 (д, 5=5,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 5=8,3 Гц, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 5,29 (д, 5=24,7 Гц, 1Н), 4,81-4,61 (м, 1Н), 1,851,74 (м, ЗН), 4,51 (дд, 5=9,4, 2,4 Гц, 1Н), 4,46-4,32 (м, 1Н), 4,314,13 (м, 1Н), 3,51 (с, 1Н), 3,25 (д, 5=66,2 Гц, 1Н), 1,22 (дд, 5=8,9, 6,3 Гц, 4Н) . МСВР (В) т/ζ 480,1369. НТ = 2,50 мин. Хиральное НТ = 2,20 мин. 181: Второй элюируемый продукт (44 мг) : (СОС13) δ 8,25 (д, 5=5,8 Гц, 1Н) , 8,17-8,05 (м, 2Н) , 7,55 (д, 5=5,7 Гц, 1Н), 7,33 (д, 5=8,3 Гц, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 5,35 (д, 5=27,1 Гц, 1Н), 4,96-4,77 (м, 1Н), 4,55 (дд, 5=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 4,40 (т, 5=8,9 Гц, 1Н), 4,16-3,55 (м, 1Н), 3,03 (с, 1Н), 1,78 (д, 5=7,1 Гц,
- 239 028033
ЗН) , 1,23 (д, И=6,1 Гц, 1Н) , 1,01 (с, ЗН). МСВР(В) т/ζ 480,1369. НТ = 2,51 мин. Хиральное НТ = 2,45 мин.
182 и 183: Хиральное разделение осуществляли
(4Н)-4-((К)-1- с помощью хиральной колоночной ЗГС
гидроксиэтил)-3-(2-((1- хроматографии (колонка Αϋ-Η,
(3- (3- (2,2,2- 21x250 мм, 30% ΙΡΑ в СО2, поток 75
трифторэтокси)фенил)- г/мин, УФ поглощение при 238 нм),
1,2,4-оксадиазол-5- что давало (Н)-4-((Η)-1-
ил)этил)амино)пиримидин- гидроксиэтил)-3-(2-(((Η)-1-(3-(3-
4-ил)оксазолидин-2-он (2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (Н)-4-((Н)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (3)-1- (3- (3- (2,2,2-трифторэтокси)фенил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он 182: Первый элюируемый продукт (13,8 мг) : (СОС13) δ 8,14 (д, σ=5, 9 Гц, 1Н) , 7,67 (τ, σ=6,8 Гц, 1Н) , 7,60-7,52 (м, 1Н), 7,46 (дд, σ=14,2, 5,8 Гц, 1Н), 7,37 (тд, σ=8,0, 2,8 Гц, 1Н), 7,05 (дд, σ=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,71-4,51 (м, 1Н) , 4,51-4,23 (м, 4Н) , 4,23-4,04 (м, 1Н), 3,97 (гепт, Т=6,1 Гц, 1Н) , 1,64 (д, σ=1,5 Гц, ЗН) , 1,13 (дд, σ=10,4, 6,3 Гц, 6Н). МСВР(В) т/ζ 494,1526. НТ = 2,38 мин. Хиральное НТ = 1,95 мин. 183: Второй элюируемый продукт (65 мг) : (СОС13) δ 8,25 (д, σ=5, 8 Гц,
- 240 028033
1Н), 7,77 (дт, И=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,63 (дд, И=2,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,56 (д, И=5,7 Гц, 1Н), 7,45 (τ, И=8,0 Гц, 1Н), 7,14 (ддд, И=8,3, 2,7, 1,0 Гц, 1Н) , 6,06 (с, 1Н) , 5,35 (д, И=24,3 Гц, 1Н), 4,85 (ддд, И=8,3, 4,5, 2,5 Гц, 1Н) , 4,55 (дд, И=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 4,51-4,34 (м, 4Н), 4,05 (гепт, И=6, 1 Гц, 1Н), 3,89 (с, 1Н) , 2,96 (с, 1Н) , 1,841,75 (м, ЗН), 1,23 (д, И=6,2 Гц, 6Н), 1,02 (с, ЗН). МСВР(В) т/ζ 494,1526. НТ = 2,39 мин. Хиральное НТ = 2,45 мин.
184 и 185: (4Н)-3- (2-( (1-(5-(4- хлорфенил)-4- метилоксазол-2- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-((Н)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка Αϋ-Η, 21x250 мм, 20% МеОН в СО2, поток 80 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что давало (Н)-3-(2-(((Η)-1-(5-(4- хлорфенил)-4-метилоксазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (Н)-3-(2-( ( (3)-1- (5- (4- хлорфенил)-4-метилоксазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он 184: Первый элюируемый продукт (48 мг) : (ΟϋΟ13) δ 8,21 (д, И=5,7 Гц, 1Н), 7,58-7,35 (м, 5Н), 5,94 (с, 1Н), 4,62 (дд, И=9,2, 2,5 Гц, 1Н), 4,55-4,42 (м, 1Н), 1,74-1,65 (м, ЗН) , 4,32 (т, И=8,9 Гц, 1Н) , 3,51 (с, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,27-1,93
- 241 028033
(м, 1Н), 1,22 (д, 1=6,6 Гц, ЗН). МСВР(В) ш/ζ 443,1360. НТ = 2,51 мин. Хиральное НТ = 2,90 мин. 185: Второй элюируемый продукт (31 мг) : (СОС13) δ 7,61-7,47 (м, ЗН) , 7,45-7,35 (м, 2Н), 5,84 (с, 1Н), 5,31 (д, 1=10,0 Гц, 1Н) , 4,94 (с, 1Н), 4,58 (д, 1=9,8 Гц, 2Н), 1,781,66 (м, ЗН), 4,44 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 2,38 (с, ЗН) , 1,16 (д, 1=6,4 Гц, ЗН). МСВР(В) ш/ζ 443,1360. НТ = 2,52 мин. Хиральное НТ = 4,00 мин.
186 и 187: Хиральное разделение осуществляли
(4Н)-3- (2-( (1-(5-(4- с помощью хиральной колоночной ЗГС
хлорфенил)-4- хроматографии (колонка ΑΌ-Η,
метилоксазол-2- 21x250 мм, 30% ΙΡΑ в СО2, поток 75
ил)этил)амино)-5- г/мин, УФ поглощение при 238 нм),
фторпиримидин-4-ил)-4- что давало (Н)-3-(2-(((Η)-1-(5-(4-
((К)-1- хлорфенил)-4-метилоксазол-2-
гидроксиэтил)оксазолидин- ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-
2-он ил)-4-((Η)-1- гидроксиэтил)оксазолидин-2-он и (Н)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-хлорфенил)- 4-метилоксазол-2-ил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4-((Η)-1- гидроксиэтил)оксазолидин-2-он 186: Первый элюируемый продукт (114 мг) : (МеОД δ 8,14 (дд, 1=111,8, 3,1 Гц, 1Н), 7,64-7,53 (м, 2Н), 7,53-7,42 (м, 2Н), 5,355,18 (м, 1Н) , 5,18-5,05 (м, 1Н) , 4,80-4,70 (м, 1Н), 4,55-4,45 (м, 2Н) , 4,17 (тд, 1=6,7, 3,9 Гц, 1Н) , 4,07 (дт, 1=8,9, 5,4 Гц, 1Н) , 2,38
- 242 028033
(Д, 3=1,9 Гц, ЗН) , 1, 67 (дд, 3=7,1, 5,4 Гц, ЗН), 1,14 (дд, 3=27,1, 6,3 Гц, ЗН) . МСВР (В) т/ζ 461,1266. ВТ = 2,29 мин. Хиральное ВТ = 3,60 мин. 187: Второй элюируемый продукт (14 мг): (МеОО) δ 8,14 (дд, 3=115,3, 3,2 Гц, 1Н), 7,59 (ддт, 3=6,7, 4,3, 2,1 Гц, 2Н), 7,53-7,42 (м, 2Н) , 5,14 (дкв, 3=30,9, 6,9 Гц, 1Н) , 4,71 (дт, 3=9,6, 4,6 Гц, 1Н) , 4,39 (кв, 3=7,4, 5,0 Гц, 1Н), 3,98 (ддт, 3=28,7, 12,3, 5,6 Гц, 2Н), 2,37 (д, 3=2,3 Гц, ЗН), 1,67 (дд, 3=7,1, 4,0 Гц, ЗН) , 1,32 (д, 3=6,5 Гц, 2Н) , 1,17 (д, 3=6,1 Гц, 2Н) , 1,08-0,76 (м, 2Н). МСВР(В) т/ζ 461,1266. ВТ = 2,37 мин. Хиральное ВТ = 6,05 мин.
188 и 189: (4Н)-3-(2-( (1- (4- (4- хлорфенил)-5-метилтиазол- 2-ил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4- ((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка Ю 21x250 мм, 2 5% МеОН 10 мМ ΝΗ4ΟΗ в СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 230 нм), что давало (В)-3-(2- (((В)-1-(4-(4-хлорфенил)-5- метилтиазол-2-ил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4-((В)-1- гидроксиэтил)оксазолидин-2-он и (В)-3-(2-( ( (3)-1-(4- (4-хлорфенил)- 5-метилтиазол-2-ил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4-((В)-1- гидроксиэтил)оксазолидин-2-он 188: Первый элюируемый продукт (61,8 мг) : Ч ЯМР (400 МГц, СОС13)
- 243 028033
δ 8,24 (д, Я=3,2 Гц, 1Н), 7,647,53 (м, 2Н), 7,49-7,38 (м, 2Н), 5,75 (д, Я=6,1 Гц, 1Н) , 5,22 (с, 1Н), 4,54-4,24 (м, 4Н), 3,49 (с, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 1,17 (д, Н=6,4 Гц, ЗН). МСВР(Е) т/ζ 478,1114 (М+Н). НТ = 5,98 мин. Хиральное НТ = 3,90 мин. 189: Второй элюируемый продукт (82 мг) : А ЯМР (4 00 МГц, СОС13) δ 8,32-7,93 (м, 1Н) , 7, 68-7,52 (м, 2Н) , 7,43 (дд, Я=8,6, 2,5 Гц, 2Н) , 5,75 (д, И=6, 8 Гц, 1Н) , 5,35-5,21 (м, 1Н) , 4,58 (дт, Я=8,6, 5,3 Гц, 1Н), 1,77-1,64 (м, ЗН), 4,53-4,43 (м, 1Н) , 4,38 (дд, Я=9,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,96 (д, Н=11,1 Гц, 1Н), 3,50 (с, 2Н) , 2,52 (д, Я=6,1 Гц, ЗН) , 1,04 (д, Я=49,6 Гц, ЗН). МСВР(В) т/ζ 477,1038. НТ = 2,48 мин. Хиральное НТ = 5,80 мин.
190 и 191: (4Н)-3-(2- ( (1- (4- (4- бромфенил)тиазол-2- ил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4- ((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной 5ЕС хроматографии (колонка Ю 21x250 мм, 30% МеОН 10 мМ ΝΗ4ΟΗ в СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 230 нм), что давало (Н)-3-(2- (((5)-1-(4-(4-бромфенил)тиазол-2- ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4- ил)-4-((Н)—1— гидроксиэтил)оксазолидин-2-он и (Н)-3-(2-(((Η)-1-(4-(4- бромфенил)тиазол-2-ил)этил)амино)- 5-фторпиримидин-4-ил)-4-((Η)-1- гидроксиэтил)оксазолидин-2-он
- 244 028033
190: Первый элюируемый продукт
(63, 7 мг) : Ή ЯМР (4 00 МГц, СОС13)
δ 8, 26 (д, Я=3,0 Гц, 1Н) , 7,86-
7,71 (м, 2Н) , 7, 62-7,50 (м, 2Н) ,
7,41 (с, 1Н) , 5, 80 (д, Я=6,7 Гц,
1Н) , 1,83-1, 68 (м, ЗН) , 5,33 (т,
σ=5, 2 Гц, 1Н), 4,38 (т, Я=13,2 Гц,
4Н) , 3,51 (с, 1Н) , 1,20 (д, Я=6,2
Гц, ЗН). МСВР(Е) т/ζ 510,0447
(М+Н). КТ = 5,95 мин. Хиральное КТ
= з, 30 мин.
191: Второй элюируемый продукт
(77, 1) : Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
8, 13 (дд, Я=109,6, 2,8 Гц, 1Н),
7,78 (дд, Я=8,6, 2,1 Гц, 2Н), 7,57
(дд, Я=8,8, 2,3 Гц, 2Н), 7,40 (с,
1Н) , 5,78 (д, Я=6,5 Гц, 1Н), 1,82-
1, 67 (м, ЗН), 5,46-5,24 (м, 1Н),
4, 64 -4,26 (м, 2Н), 4,05-3,74 (м,
1Н) , 3,51 (с, 1Н), 0,96 (с, ЗН).
МСВР (Е) т/ζ 510,0445 (М+Н). КТ =
5, 91 мин. Хиральное КТ = 5,40 мин.
192 и 193: Хиральное разделение осуществляли
(Η)-3- (2-( (1-(5-(3,4- с помощью хиральной колоночной ЗЕС
дихлорфенил)пиримидин-2- хроматографии (колонка 1С 21x250
ил)этил)амино)-5- мм, 45% МеОН в СО2, поток 75 г/мин,
фторпиримидин-4-ил)-4- УФ поглощение при 220 нм), что
((К)-1- давало (К)-3-(2-( ( (3)-1-(5-(3,4-
гидроксиэтил)оксазолидин- дихлорфенил)пиримидин-2-
2-он ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-
ил) - 4-((К)-1-
гидроксиэтил)оксазолидин-2-он и
(И) - 3-(2-( ( (К)-1-( 5-(3,4-
дихлорфенил)пиримидин-2-
ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-
- 245 028033
ил) -4- ( (К.) -1- гидроксиэтил)оксазолидин-2-он. 192: Первый элюируемый продукт (49 мг 2Н ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 8,88 (с, 2Н), 8,24 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,76-7,51 (м, 2Н), 7,48-7,35 (м, 1Н) , 6,17 (д, 1=7,9 Гц, 1Н) , 5,30 (тт, 1=12,5, 5,8 Гц, 1Н), 4,694,47 (м, 2Н) , 4,41 (дд, 1=8,9, 5,1 Гц, 1Н), 4,09 (ушир. с, 1Н), 1,691,65 (м, ЗН) , 1,15 (д, 1=6,2 Гц, ЗН). МСВР(В) т/ζ 493,0948 (М+Н)+. 193: Второй элюируемый продукт (40 мг) 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,89 (д, 1=1,6 Гц, 2Н) , 8,25 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,76-7,53 (м, 2Н), 7,43 (ддд, 1=8,3, 3,9, 2,2 Гц, 1Н), 6,24 (д, 1=7,5 Гц, 1Н) , 5,26 (ушир. с, 1Н), 4,60-4,36 (м, 4Н), 1,64 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 1,29-1,25 (м, ЗН). МСВР(В) т/ζ 493,0949 (М+Н) +.
194 и 195: Хиральное разделение осуществляли
(Η)-4-((Η)-1- с помощью хиральной колоночной ЗГС
гидроксиэтил)-3-(2-((1- хроматографии (колонка ΙΑ 21x250
(5-(З-метил-4- мм, 35% ΙΡΑ 10 мМ ΝΗ4ΟΗ в СО2,
(трифторметил)фенил)пирим поток 75 г/мин, УФ поглощение при
идин-2- 235 нм), что давало (К)-4-((К)-1-
ил)этил)амино)пиримидин- гидроксиэтил)-3-(2-( ( (3)-1- (5-(3-
4-ил)оксазолидин-2-он метил-4- (трифторметил)фенил)пиримидин-гид) этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (К)-4-((К)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-(((К)-1-(5- (З-метил-4-
- 246 028033
(трифторметил)фенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он. 194: Первый элюируемый продукт (15 мг) Ч ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,95 (с, 2Н), 8,23 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 7,77 (д, Я=8,5 Гц, 1Н), 7,54-7,42 (м, 4Н) , 6, 07 (д, Я=8,2 Гц, 1Н) , 5, 45-5, 36 (м, 1Н) , 4,89 (с, 1Н) , 4,52 (дд, Я=9,5, 2,6 Гц, 1Н), 4,42 (дд, Я=9,4, 8,3 Гц, 1Н), 3,36 (ушир. с, 1Н), 2,60 (дкв, Я=3,7, 1,7 Гц, ЗН), 1,71-1,60 (м, ЗН), 1,11 (ушир. с, ЗН) . МСВРШ) т/ζ 489, 1850 (М+Н)+. 195: Второй элюируемый продукт (11 мг) Ч ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,94 (с, 2Н), 8,23 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 7,81-7,74 (м, 1Н) , 7,49 (д, Я=6, 9 Гц, 1Н), 7,42 (д, Я=5,7 Гц, 1Н), 6,02 (ушир. с, 1Н), 5,18 (ушир. с, 1Н), 4,80 (ушир. с, 1Н), 4,53 (д, Я=8,8 Гц, 1Н), 4,30 (ушир. с, 2Н), 3,71 (ушир. с, 1Н), 2,60 (кв, Я=1,8 Гц, ЗН) , 1, 69-1, 65 (м, ЗН) , 1,25-1,19 (м, ЗН) . МСВР(Р)) т/ζ 489, 1862 (М+Н)+.
196 и 197: Хиральное разделение осуществляли
(Η)-4-((Η)-1- с помощью хиральной колоночной 5ГС
гидроксиэтил)-3- (2-( (1- хроматографии (колонка 1С 21x250
(4-метил-5-(2-(1,1,1- мм, 30% ΙΡΑ 10 мМ ΝΗ4ΟΗ в СО2,
трифтор-2-метилпропан-2- поток 75 г/мин, УФ поглощение при
ил)пиридин-4-ил)тиазол-2- 227 нм), что давало (К)-4-((К)-1-
ил)этил)амино)пиримидин- гидроксиэтил)-3-(2-( ( (5)-1- (4-
4-ил)оксазолидин-2-он метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-
- 247 028033
метилпропан-2-ил)пиридин-4- ил)тиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (К)-4-((К)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-(((К)-1-(4- метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-ил)пиридин-4- ил)тиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он. 198: Первый элюируемый продукт (50 мг) ТН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,65 (дд, 7=5,1, 0,8 Гц, 1Н), 8,26 (д, 7=5,8 Гц, 1Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,24 (дд, 7=5,2, 1,6 Гц, 1Н) , 5,63 (д, 7=6,4 Гц, 1Н) , 5,38 (с, 1Н) , 4,80 (ддд, 7=8,3, 4,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,51 (дд, 7=9,4, 2,5 Гц, 1Н), 4,40 (дд, 7=9,4, 8,3 Гц, 1Н) , 3,93 (ушир. с, 1Н), 2,79 (ушир. с, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 1,73 (д, 7=7,0 Гц, ЗН) , 1,67 (с, 6Н), 1,05 (д, 7=6,9 Гц, ЗН). ΜΟΒΡ(ϋ) т/ζ 537,1898 (М+Н) +. 199: Второй элюируемый продукт (50 мг) ТН ЯМР (400 МГц, 0Ό013) δ 8,65 (дд, 7=5,2, 0,8 Гц, 1Н), 8,25 (д, 7=5,8 Гц, 1Н), 7,59-7,46 (м, 2Н), 7,26 (дд, 7=5,1, 1,6 Гц, 1Н) , 5,69 (с, 1Н), 5,13 (ушир. с, 1Н), 4,82 (ушир. с, 1Н), 4,58 (д, 7=6,7 Гц, 1Н), 4,31 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 4,15 (ушир. с, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 1,761,65 (м, 9Н), 1,25-1,18 (м, ЗН). МСВРШ) т/ζ 537,1900 (М+Н)+.
- 248 028033
198 и 199: (4Н)-3-(5-фтор-2-( (1- (4- метил-5-(2-(1,1, 1- трифтор-2-метилпропан-2- ил)пиридин-4-ил)тиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка Ю 21x250 мм, 25% ΙΡΑ 10 мМ ΝΗ4ΟΗ в СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 230 нм), что давало (4К)-3-(5- фтор-2-(((3)-1-(4-метил-5-(2- (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- ил)пиридин-4-ил)тиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он и (4Н)—3—(5—фтор—2—(((К)—1—(4— метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-ил)пиридин-4- ил)тиазол-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2- он. 200: Первый элюируемый продукт (7 мг) А ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,55 (тд, Я=5,4, 0,8 Гц, 1Н), 8,17 (дд, Я=4,5, 2,8 Гц, 1Н), 7,46-7,40 (м, 1Н), 7,16 (ддд, Я=8,1, 5,1, 1,6 Гц, 1Н), 5,56 (дд, Я=14,8, 6,8 Гц, 1Н), 5,20-5,13 (м, 1Н), 4,49-4,37 (м, 2Н), 4,30 (д, Я=6,8 Гц, 1Н), 3,32 (д, Я=3,7 Гц, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 1,67-1,50 (м, 9Н), 1,18-1,12 (м, ЗН) . МСВРШ) πι/ζ ЬЬЬ,Г32А. (М+Н) +. 201: Второй элюируемый продукт (33 мг) А ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,608,52 (м, 1Н), 8,17 (д, Я=2,8 Гц, 1Н), 7,42 (дт, Я=1,7, 0,8 Гц, 1Н), 7,21-7,12 (м, 1Н) , 5,56 (д, Я=6, 9
- 249 028033
Гц, 1Н), 5,24 (п, Я=7,0 Гц, 1Н), 4,55 (дт, Я=8,6, 5,5 Гц, 1Н) , 4,45 (т, Я=8,8 Гц, 1Н), 4,31 (дд, 3=9,0, 5,2 Гц, 1Н), 3,95 (тд, Я=13,7, 13,0, 6,9 Гц, 1Н) , 2,45 (с, ЗН) , 1, 64 (д, Я=6, 9 Гц, ЗН) , 1,57 (с, 6Н) , 1,00 (д, Я=6, 0 Гц, ЗН) . МСВР(Ю т/ζ 555, 1839 (М+Н)+.
200 и 201: (К)-3-(2-( (1- (5-(2-фтор- 3- (трифторметил)фенил)пирим идин-2- ил)этил)амино)пиримидин- 4- ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной 5ГС хроматографии (колонка ΙΑ 21x250 мм, 2 5% МеОН 10 мМ ΝΗ4ΟΗ в СО2, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 232 нм), что давало (И)-3-(2- ( ( (5)-1- (5-(2-фтор-З- (трифторметил)фенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ( (К.) -1-гидроксиэтил) оксазолидин-2- он и (К)—3—(2—(((К)—1—(5—(2—фтор— 3-(трифторметил)фенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ( (К.) -1-гидроксиэтил) оксазолидин-2- он. 192: Первый элюируемый продукт (35 мг) N ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13) δ 8,858,79 (м, 2Н) , 8,12 (дд, Я=6,1, 4,0 Гц, 1Н), 7,70-7,52 (м, 2Н), 7,417,30 (м, 2Н) , 6,14 (с, 1Н) , 5,365,27 (м, 1Н), 4,85-4,76 (м, 1Н), 4,43 (дд, Я=9,4, 2,6 Гц, 1Н), 4,38-4,24 (м, 1Н), 4,13-3,93 (м, 1Н), 3,15 (ушир. с, 1Н), 1,60 (д, Я=7,0 Гц, ЗН), 1,02 (ушир. с, ЗН). МСВРШ) т/ζ 493, 1605 (М+Н)+. 193: Второй элюируемый продукт (36
мг) 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,83 (д, 0=1,4 Гц, 2Н), 8,12 (д, 0=5,8 Гц, 1Н), 7,71-7,53 (м, 2Н), 7,427,31 (м, 2Н) , 6,19 (ушир. с, 1Н) , 5,08 (ушир. с, 1Н), 4,68 (ушир. с, 1Н), 4,46 (д, Я=8,3 Гц, 1Н), 4,21 (ушир. с, 2Н), 3,50 (ушир. с, 1Н), 1,60 (д, Я=7,0 Гц, ЗН), 1,19-1,12 (м, ЗН). МСВР(Ю т/ζ 493,1630 (М+Н) +.
Химическое название, химические сдвиги ЯМР, условия хирального разделения и сигнал ЖХМС для соединений, представленных в табл. 29а.
- 250 028033
Примеры 202 и 203. (4К)-3-(2-((1-(5-(4-Хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4ил)-4-((К)-1 -гидроксиэтил)оксазолидин-2-он
(4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (124 мг, 0,246 ммоль) обрабатывали смесью 90% ТФУ/вода в течение 2 ч. Концентрировали в вакууме и нейтрализовали путем пропускания через колонку со смолой МР-карбонат (2,0 г, 0,55 ммоль/г, элюируя смесью МеОН/БСМ/МеОН, давала диастереомерную смесь. Хиральная 8ГС хроматография на ГО колонке (75 г/мин, 120 бар, 21x250 мм), элюируя смесью 45% 1РА/СО2 (об./об.), давала (К)-3-(2-(((К)-1-(5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он и (К)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)амино)-5фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1 -гидроксиэтил)оксазолидин-2-он.
202: пик 1: 15 мг (пена бледно-оранжевого цвета) : (СБС13) δ 8,22 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,63-7,50 (м, 2Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 5,65 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 4,80-4,25 (м, 3Н), 3,51 (с, 1Н), 1,71 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,38-1,15 (м, 4Н). МСВР (В) т/ζ 447,1110. КТ = 2,20 мин.
203: пик 2: 87 мг (пена бледно-оранжевого цвета) : (СБС13) δ 8,24 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,46-7,37 (м, 2Н), 7,24-7,18 (м, 1Н), 5,66 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,32 (дд, 1=8,3, 6,6 Гц, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,56 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,39 (дд, 1=9,1, 5,7 Гц, 1Н), 4,04 (тд, 1=11,0, 9,7, 4,8 Гц, 1Н), 3,51 (с, 1Н), 1,70 (с, 1Н), 1,23 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 1,16 (д, 1=6,4 Гц, 3Н). МСВР (В) т/ζ 447,1110. КТ = 2,20 мин.
Примеры 204 и 205. (4К)-3-(2-((1-(3-(4-Хлорфенил)изоксазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-
(4К)-4-((К)-1-(трет-Бутокси)этил)-3-(2-((1-(3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил)этил)амино)пиримидин4-ил)оксазолидин-2-он (3,50 г, 2,88 ммоль) обрабатывали смесью 90% ТФУ/вода в течение 2 ч. Концентрировали в вакууме и нейтрализовали путем пропускания через колонку со смолой МР-карбонат (6,0 г, 0,55 ммоль/г, элюируя смесью МеОНГОСМ/МеОН, давала диастереомерную смесь. Хиральная 8ГС хроматография на колонке О1-Н (75 г/мин, 120 бар, 21x250 мм), элюируя смесью 30% 1РА + 10 мМ ПН4ОН/СО2 (об./об.), что давало (К)-3-(2-(((8)-1-(3-(4-хлорфенил)изоксазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он и (К)-3-(2-(((К)-1-(3-(4хлорфенил)изоксазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он.
204: пик 1: 1,40 г (белый кристаллический порошок): 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,22 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,76-7,63 (м, 2Н), 7,54 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,50-7,37 (м, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 5,90-5,55 (м, 1Н), 5,27-5,04 (м, 1Н), 4,93-4,79 (м, 1Н), 4,56 (дд, 1=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 4,40 (дд, 1=9,4, 8,4 Гц, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 3,25 (д, 1=68,4 Гц, 1Н), 1,98-1,55 (м, 2Н), 0,91 (с, 3Н). МСВР (В) т/ζ 429,1204. КТ = 2,45 мин.
205: пик 2: 1,35 г (не совсем белая пена): 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,22 (д, 1=6, 0 Гц, 1Н), 7,797,64 (м, 2Н), 7,54 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,49-7,37 (м, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 5,77 (с, 1н), 1,80-1,61 (м, 4Н), 5,16 (с, 1Н), 4,71-4,45 (м, 2Н), 4,46-4,22 (м, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,87 (с, 1Н), 1,20 (д, 1=6,5 Гц, 4Н). МСВР (В) т/ζ 429,1204. КТ = 2,45 мин.
Пример 206. (К)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-Хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он
(К)-4-((К)-1 -(трет-Бутокси)этил)-3 -(2-(((8)-1 -(5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)амино)пиримидин4-ил)оксазолидин-2-он (360 мг, 0,741 мг) обрабатывали смесью 90% ТФУ/вода в течение 2 ч. Концентрировали в вакууме и нейтрализовали путем пропускания через колонку со смолой МР-карбонат (2,0 г, 0,55 ммоль/г элюируя смесью МеОНГОСМ/МеОН, получая желаемый продукт (120 мг, пена бледно-желтого цвета). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,15 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,64-7,49 (м, 3Н), 7,49-7,35 (м, 2Н), 7,29 (с, 1Н),
- 251 028033
5,33 (дд, 1=9,4, 5,1 Гц, 1Н), 5,04-4,81 (м, 1Н), 1,80-1,69 (м, 3Н), 4,71-4,53 (м, 1Н), 4,45 (дд, 1=9,4, 8,1 Гц, 1Н), 4,28-3,97 (м, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 1,14 (д, 1=6,4 Гц, 3Н). МСВР (В) т/ζ 429,1204. КТ = 2,22 мин.
Пример 207. (К)-3-(6-Хлор-2-((8)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этиламино)пиримидин4-ил)-4-((К)-1 -гидроксиэтил)оксазолидин-2-он
Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к раствору (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3-(6-хлор-2((8)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этиламино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (25,0 мг, 0,039 ммоль) в ОСМ (2 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД давала трифторацетатную соль (К)-3-(6-хлор-2-((8)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этиламино)пиримидин-4ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-она (10,0 мг, твердое вещество белого цвета) с 44%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,00 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,30 (ушир. м, 1Н), 4,80-4,77 (м, 1Н), 4,55-4,52 (м, 1Н), 4,41-4,36 (м, 1Н), 3,77-3,62 (ушир. м, 1Н), 1,78 (д, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,95 (ушир. м, 3Н); МСВР т/ζ 465,0847 (М+Н)+; К! - 2,25 мин.
Соединения, представленные в табл. 30а, были получены с использованием способов, подобных тем, которые описаны для получения соединений по примерам 35, 36, 37/38 или 207.
- 252 028033
Таблица 30а
- 253 028033
С1 νΑ о I ζΐ I ΗΝ Ν Ν 0 νΝΆ V5 'ОН 0 С1 ΟΙ мА 0 ηνΑ^ΑΆ <Α Ν ОН Α С1 Ν'® Α / ΗΝ Ν^ <Α Α οι /ο Α° Ън
222 223 224
Ρ Ρ ι 0 Α°
νΑ 0 νΆ 0 ηγΑν^
II А и ΗΝ Ν Ν 0 ΑΑΑ ΗΝ N Ν 0 X -
Ν ο' γΑ __Χ Ν^ X -X Αδ Ън
он 5 ОН λΑ
Α 7 У С1
С1 С1
225 226 227
Ν' Ν'® 0 д 1 I ΗΝΆΆΌ А -/ Д он Ρ- Ν С1 νΑ 0 ιι А Α ηνΆ^ν/Α Α^* —1 ο. Ν3 Ν'®, А Α ΗΝ Ν Ζ ο Υο Ън
/А \\ он
Ρ /А ο
С1 ΑΑ ΓΊ
С1 υι
228 229 230
Ρ ΝΑ, 0 ηνΧΧΧ С1 νΑ, 0 ιι А 1 С1 Λ 0 Α
Ν^ Ν' ί Α он Ν θ' ΗνΆ ^Α_/° 1 Ън ΗΝ Ν^Α °ζ Ύ Γ Ν^ Ν Ο
/=\ уд ОН
V X
С1 Ρ Ν—ч Ο
231 232 233
- 254 028033
С1 οι
Ν Δ Л -А 0 кЛо Ν' ΗΝ Α^ 0 Λ Δ ΗΝ N Ρο
ΗΝ Ν Α4, - Ън Α ν- Α Ρ - Ън Ν^Λ Ρ3 Ън
/ А/ / Ν
π Γ С1
Αο
234 235 236
С α I
Α ρ ΗΝ Ν Δο Ν Α ηνΑ'^ 0 Λ Ρ) ΗΝ Ν Δ _/
лл νΧ Α Νχ/χ °' Ύ ~
X3 он Ρ3 ΟΗ /=Ρ Ън
V V
С1
237 238 239
Ν X 0 Ν Α 0
ΗΝ^Λ Δο ΗΝ Α^ Λ ηνΑ^ Со
Ν0=Λ Ε ρ^Α N11 ~~
X5 Ън ν- α Ън Λν Ън
0 Ρ Ο
С1 С1 С1
240 241 242
1 I С1
X ΗΝ^Ν ΙΑ νΑ ηνΑ^ Л Δ Ρο
λΛ Ч ΗΝ N А - I _!
Ν'Ν Α Ън Ν- Ън Ън
Ρ Ρ Ρ
С1 α X
- 255 028033
243 244 245
νΑ 0 1 I
ΗίψΑ Ν ί ' 'ΝΛΟ Ьн IX А ΗΝ N N 0 ρ ρΛ νΑ ηΧΧ ργγΡ _ 0 γ
Υ ρ'χτΑ<Αρ он 1
0 С1 γ Ε οχΡρ Α Ρ Ьн
246 247 248
Ν Α 0 Α. X νΑ . ... . АА. .Α ο κΛη
ηγΧιΧ ΝχΛ - νΧ Ρ α Аз он ΗΝ Ν ΝχΛ - Χδ Ν Ο Ьн
Α5 он ι\
/==\
/X γΝ X // Γ-
ρ-Α νΧγ
%Ν Ρ γρ
/ Ρ
249 250 251
1 °γ° νΧ II Α γΧ Α ην Α ΑΧ ίΧ ηνΑ^ 0 Αο
0 Λ ΑτΛ Γ νχΛ -
ΗΝ Ν 'Ν 0 ι4 он Α3 он
ν%Χ - Α Ο
X3 Ьн Α
/А С1 ρΑ
V Ρ
С1
252 253 254
νΑ Ρ ΗΝ^Χ χ ΙΑχ Ρ ΗΝ Ν% Ο νΑ ° ι А К ην ΑΑ,Ά
χχ Ρ Ьн χΧ^Χ^ Ьн Η Τ'] Ρ он
255 256 257
- 256 028033
Ε Ν 7 \\\ \/\χ ν'Ύ ο ην^'ν'^Χ ρ ΟΗ ΝΖ'' X Π Α Ε ΗΝ'ΑΑΧρ XX Ьн ΝΧ ? ηνΧΑΧ
-- ι/Α'^ X он
258 259 260
αΥχ Ε ΗΝ N N 0 ΑΧ» г λΑ'α χχχ Ν^ ρ ηγγ ν'4 Χο
0 г Χχ ΛΑ _
ΛγΧ ΗΝ 7 X X ΟΗ Α Ε χΧ ΟΗ Α он
261 262 263
Ε I А Α ην'Χ'ΧΧ ΙΑ Α ρ ηνΧΧ ο Α -- Ρ ην ν' Γθ X
η Αχ _/ ΑΑ ΑΑ -
-уХХ 0Η -Ν Ν' II X ΟΗ Α ΟΗ
264 265 266
αΑχ Ρ ΗνΑΧΛ) 11 X Ρ ι νΧ ρ ηνΧΧΑ I _/ |ЧУ Ρ ΗΝ^Χ ,Ρ А ο Α
0 ΑΑ Λ Λ χ ΧΑ -
χ>Α ΗΝ 7 X он τ' X Ьн ноА ΟΗ
267 268 269
мчА ο Ρ ΑΧΧη νΥ 0 ΜΙ, ΗΝ Ν Ν 0 οι νΑ 0
Ρ ΗΝ Ν Ν 0 ΧΧ> _Α X Α /3 Χχ _Χ ρ ηνΧ^ X
X он οι—с X ΟΗ ДХ ух
—ν'Α X Ε ΡΊ он
270 271 272
- 257 028033
°С1¥А , χ А Α Α/Ν 4 Η X ΗΗΟ Α С1 0 0Ϊ _ΑνΑνΑνη ρ Ά % Ρ 1 0 Γ0 ΛνΛΝΑνη ρ Αίοπ,ΧΑ Ρ
273 274 275
А°г ? Α '/—Ζ _/ τ у -\ Η “Π о + -ν Ο%Ν А^Хи Α,ΟΗ Ю Α'; Ν ' η+Ό-^СРз С1 ° ιΡϊ Ανλνανη ' Ργ^Έί· Ρ
276 277 278
° Χχ /' Η ' Ν ' ' ΗΗ ρ 'Λ=%Χ Ρ ΛνΛΝΑνη ρ 'Λ-.....'6,, ° Ρ10 АХеХлН ρ
279 280 281
° Χΐ ΑνΧΧη ρ ήΉοη,+Α ; Ν-+ΒΓ ° Χΐ ΛνΧΝιη ρ ΧλΑ X, ° ΑΆν4νη ^Χ% % Ν-+ ϋ С1
282 283 284
- 258 028033
° АА А-гАаАн ^АоН А А ν Вг О Ά^ν ΑίχΑιΥΑη А°А :. ° Άΐ ,ΑνΈ^νη Α°η Α я С1
285 286 287
° ^ΧιχΉιΕΑη А^он.,0р С1 о СУ ° Άΐ Уг.'/.νη Ά°Α С1 5 С1 ° ΑΑ ΑιΑΑνη О Г I Ά^ΟΗ с-·^ ΆΆγ
288 289
° аа ΑνΑΑη ^Аон.А А ° ΑΑ ΉνΑΑνη ααοηΧ ,Ν
7 А С1 .^Α 'Вг
290 291 292
° аа ΑΝΑΑη ^АонаА у ° ΑΑ ΑνΑΑη -<он,у Α ° Αϊ ,./ ηη'μη 0%οη„.λ /4 +
г С1 С1 / II Α Υι ζ υ νΑι
293 294 295
° Ρ'ΑΝ ΑΑνΑη '-АонхА £ Ν. С1 А А4 С1 ° ΑΑ ΑνΑΑη £ Ν С1 Α ^Α ΌΙ С1 ο Л? Αν ΑΑ\ιη ^онД 3 Ν С1 0,
296 297 298
- 259 028033
- 260 028033
- 261 028033
О ι Л I ' V н но р САср. н УΥ^ Л „λ,υ/ υ I ΟΗ %у, ο - Η А¥° ΛγΝ^γ V. ’ χ
328 329 330
н АА Η ΑΑ н Υγ ,Ρ
/νυΑ ΑΑ χΝγΝ^ΑΑ Λ г Τ οη Ρ
Υν ξ Ρ Τ он Лон Ρ
0. ΥΥ °у>у ο,,Μ
0-> 0—/ /X
331 332 333
Ρ ρ γ+Ν
η ΥΥ Η I Ν Ν ) υΑ хк Η Ν^'Υ /γΎΥ Α Ρ
Р Α^Ν - Ρ Τ он ΑΛ «У“ он
о. Л οη Ά
0—7 УУ
ο—>
Таблица 30Ь
Пример: Название У ЯМР (4 00 МГц, м.д. , СОС13) δ ЖХМС
208: (К)-3-(6-хлор- 7,59 (с, 1Н), 7 , 52- -7,48 (м, МСВР т/ζ
2-((3)-1-(2-φτορ-4- 1Н) , 7,44-7,42 (м, 1Н) , 449,1009
(трифторметил)фенил 7,37 (д, Я=9,7 Гц, 1Н) , (М+Н)+; Кб
)этиламино)пиримиди 5, 31 (ушир. м, 1Н) , 4,68- - 2,39 мин
н-4-ил)— 4 —( (К)—1 — 4, 66 (м, 1Н), 4 ,49- -4,46 (м,
гидроксиэтил)оксазо 1Н) , 4,38-4,34 (м, 1Н) ,
лидин-2-он 3,43 (ушир. м, 1Н) , , 1,59
- 262 028033
(д, И=7,0 Гц, ЗН) , 0, 83
(ушир . м, ЗН)
209: (Η)-3-(6-хлор- 7,77 (с, 1Н), 7, 61 (с, 1Н), МСВР т/ζ
2- ( (5)-1-(2-φτορ-4- 7,55 (с, 1Н), 7,36- 7,30 (м, 461,1505
(1-метил-1Н- 1Н) , 7,25-7,21 (м, 1Н) , (М+Н)+; НС
пиразол-4- 7,17 (дд, И=11 ,4, 1 , 5 Гц, - 2,00
ил)фенил)этиламино) 1Н) , 5,26 (ушир. м, 1Н) ,
пиримидин-4-ил)-4- 4,70 (ддд, И=8 ,1, 5 ,2, 2,5
((К)-1- Гц, 1Н), 4,45 (дд, И=9,4,
гидроксиэтил)оксазо 2,5 Гц, 1Н), 4 , 39-4 ,31 (м,
лидин-2-он 1Н) , 3,98 (с, ЗН) , 3, 67-
3,55 (м, 1Н), 1,57 (д,
И=6, 9 Гц, ЗН), 0, 82 (ушир.
м, ЗН)
210: (К)-3-(2-((5)- 8,00 (д, И=8,6 ГЦ, 2Н) , МСВР т/ζ
1-(3-(4-хлорфенил)- 7,91 (с, 1Н), 7,48 (д, 481,1206
1,2,4-оксадиазол-5- И=8, 6 Гц, 2Н), 6, 45 (т, (М+Н)+; НС
ил)этиламино)-6- И=5 6 Гц, 1Н), 4,84 (м, 1Н), - 2,32
(дифторметил)пирими 4,83 (дт, И=5, 3, 2, 5 Гц,
дин-4-ил)-4-((Н)-1- 1Н) , 4,57 (д, И=9, 0 ГЦ,
гидроксиэтил)оксазо 1Н) , 4,46-4,37 (м, 1Н) ,
лидин-2-он 3, 69 (м, 1Н), 1,83 (д,
И=7, 0 Гц, ЗН), 0, 96 (ушир.
м, ЗН)
211: (К)-3-(2-((5)- 8,00 (д, И=8,6 ГЦ, 2Н) , МСВР т/ζ
1-(3-(4-хлорфенил)- 7,93 (с, 1Н), 7,48 (д, 499,1106
1,2,4-оксадиазол-5- И=8, 6 Гц, 2Н), 5, 31 (ушир. (М+Н)+; НС
ил)этиламино)-6- с, 1Н), 4,90-4 , 80 ( м, 1Н), - 2,50
(трифторметил)пирим 4,57 (дд, И=9, 6, 1, 8 Гц,
идин-4-ил)-4-((Н)- 1Н) , 4,48-4,35 (м, 1Н) ,
1- 3,74 (ушир. м, 1Н) , 1,81
гидроксиэтил)оксазо (Д, 5 =7,1 Гц, ЗН), 1,25-
лидин-2-он 0, 84 (ушир. м, ЗН)
212: (Н)-3-(6-хлор- 7,90 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), МСВР т/ζ
2-( ( (5)-1-(2,5- 7,59 (ушир. с, 1Н) , 7,25- 479,1415
- 263 028033
дифтор-4-(1-метил- 7,21 (м, 1Н), 7,12 (дд, (М+Н)+; Кб
1Н-пиразол-4- 1=11 , 0, 6, 3 Гн „ 1Н) , 5, 25 - 2, 04
ил)фенил)этил)амино (ушир. м, 1Н), 4,72 (м,
)пиримидин-4-ил)-4- 1Н) , 4,49 (д, 1=9, 4 Гц,
((К)-1- 1Н) , 4,43-4,33 (м, 1Н) ,
гидроксиэтил)оксазо 4,02 (с, ЗН), 3,72 (ушир.
лидин-2-он м, 1Н) , 1,58 ( Д, 1= 7,0 Гц,
ЗН) , 0,88 (ушир. с, ЗН)
213: (К)-3-(6-хлор- 7,70 (д, 1=8,6 Гц, 2Н) , МСВР т/ζ
2-( ( (3)-1-(5-(4- 7, 60 (с, 1Н), 7,46 (д, 464, 0894
хлорфенил)изоксазол 1=8, 6 Гц, 2Н), 6, 54 (с, (М+Н)+; Кб
-3- 1Н) , 5,23 (м, 1Н) , 4,87 (м, - 2, 38
ил)этил)амино)пирим 1Н) , 4,58 (д, 1=9, 5 Гц,
идин-4-ил)-4-((К)- 1Н) , 4,47-4,39 (м, 1Н) ,
1- 3, 89 (м, 1Н), 1, 67 (д,
гидроксиэтил)оксазо 1=7, 1 Гц, ЗН), 1,05 (д,
лидин-2-он 1=5, 7 Гц, ЗН)
214: (К)-3-(6-хлор- 7,78 -7,73 (м, 2Н) , 7,59 (с, МСВР т/ζ
2-( ( (3)-1-(5- 1Н) , 7,50-7,44 (м, ЗН) , 430, 1278
фенилизоксазол-3- 6, 54 (с, 1Н), 5, 23 (м, 1Н) , (М+Н)+; Кб
ил)этил)амино)пирим 4,87 (м, 1Н), 4,58 (д, - 2, 19
идин-4-ил)-4-((К)- 1=9, 5 Гц, 1Н), 4,42 (д,
1- 1=9, 3, 8,4 Гц, 1Н) , 3, 89
гидроксиэтил)оксазо (м, 1Н) , 1,67 (Д, 1 = 7,1 Гц,
лидин-2-он ЗН) , 1,05 (д, 1=5, 7 Гц, ЗН)
215: (К)-3-(6 —фтор— 7,80 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н) , МСВР т/ζ
2-( ( (3)-1-(1-(4- 7, 63 -7,55 (м, 2Н) , 7,19 - 431, 1644
фторфенил)-1Н- 7,10 (м, ЗН), 5, 04 (м, 1Н), (М+Н)+; Кб
пиразол-4- 4,72 (м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), - 2, 06
ил)этил)амино)пирим 4,43 -4,34 (м, 1Н) , 3,73 (м,
идин-4-ил)-4-((К)- 1Н) , 1,62 (д, 1=6, 9 Гц,
1- ЗН) , 0,97 (ушир. м, ЗН)
гидроксиэтил)оксазо
лидин-2-он
- 264 028033
216: (Η)-3-(6-хлор- 7,95 (с, 1Н), 7,80 (д, МСВР т/ζ
2-( ( (5)-1-(2-(4- 3=8, 7 Гц, 2Н) , 7,65 (с, 480,0666
хлорфенил)тиазол-5- 1Н) , 7,48 (д, 3=8,7 Гц, (М+Н)+; НВ
ил)этил)амино)пирим 2Н) , 5, 35 (м, 1Н), 4,80 (м, - 2,46
идин-4-ил)— 4 —( (К) — 1Н) , 4,59 (д, 3=8,5 Гц,
1- 1Н) , 4,40 (м, 1Н), 3,72 (м,
гидроксиэтил)оксазо 1Н) , 1,74 (д, 3=6,9 Гц,
лидин-2-он ЗН), 0, 97 (ушир. с, ЗН)
217: (К)-3-(2- 8,14 (д, 3=3,4 Гц, 1Н), МСВР т/ζ
( ( (5)-1-(2-(4- 7,93 (с, 1Н), 7,79 (д, 464,0964
хлорфенил)тиазол-5- 3=8, 8 Гц, 2Н), 7,46 (д, (М+Н)+; НВ
ил)этил)амино)-5- 3=8, 8 Гц, 2Н) , 5,33 (м, - 2,08
фторпиримидин-4- 1Н) , 4,71 (м, 1Н), 4,58 (т,
ил)-4-((К)-1- 3=9, 0 Гц, 1Н), 4,48 (дд,
гидроксиэтил)оксазо 3=9, 3, 5, 3 Гц, 1Н), 3,72
лидин-2-он (м, 1Н), 1,79 (д, 3=7,0 Гц,
ЗН) , 1,02 (д, 3=6,2 Гц, ЗН)
218: (К)-3-(2- 8,07 (д, 3=3,8 Гц, 1Н) , МСВР т/ζ
( ( (5)-1-(5-(4- 7, 69 (д, 3=8,8 Гц, 2Н), 448,1186
хлорфенил)изоксазол 7,46 (д, 3=8,8 Гц, 2Н), (М+Н)+; НВ
-3-ил)этил)амино)- 6, 62 (с, 1Н) , 5, 31 (м, 1Н) , - 2,03
5-фторпиримидин-4- 4,95 (м, 1Н), 4,62 (т,
ил)-4-((К)-1- 3=9, 0 Гц, 1Н), 4,43 (дд,
гидроксиэтил)оксазо 3=9, 3, 5, 4 Гц, 1Н), 3,98 -
лидин-2-он 3, 88 (м, 1Н), 1,73 (д,
3=7, 1 Гц, ЗН), 1,18 (д,
3=6, 5 Гц, ЗН)
219: (К)-3-(6-хлор- 7,85 (д, 3=8,4 Гц, 2Н), МСВР т/ζ
2-( ( (5)-1-(5-(4- 7, 65 (с, 1Н), 7,48 (д, 481,0618
хлорфенил)-1,3,4- 3=8, 4 Гц, 2Н), 5,44 (м, (М+Н)+; НВ
тиадиазол-2- 1Н) , 4,86 (м, 1Н) , 4,59 (д, - 2,25
ил)этил)амино)пирим 3=9, 5 Гц, 1Н), 4,40 (т,
идин-4-ил)— 4 —( (И) — 3=8, 9 Гц, 1Н), 3,33 (м,
1- 1Н) , 1,80 (д, 3=7,0 Гц,
гидроксиэтил)оксазо ЗН) , 0, 91 (ушир. с, ЗН)
- 265 028033
лидин-2-он
220: (Η)-3-(6-хлор- 7,86 (С, 1Н), 7,79 (с, 1Н), МСВР т/ζ
2- ( ( (3)-1-(1- (4- 7, 60 (с, 1Н) , 7,56 (д, 463,1055
хлорфенил)-ΙΗ- Д=9, 0 Гц, 2Н), 7,44 (д, (М+Н)+; Кб
пиразол-4- σ=9, 0 Гц, 2Н) , 5,03 (м, - 2,31
ил)этил)амино)пирим ΙΗ), 4,76 (м, 1Н), 4,51 (м,
идин-4-ил)-4-((К)- ΙΗ), 4,45 -4,33 (м, 1Н) ,
1- 3,75 (м, 1Н) , 1,63 (д,
гидроксиэтил)оксазо σ=6, 9 Гц, ЗН) , 0,96 (ушир.
лидин-2-он Μ, 3Η)
221: (К)-3-(2- 8,24 (д, Д=2,7 Гц, 1Н) , МСВР т/ζ
( ( (3)-1-(1-(4- 7,85 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 447,1350
хлорфенил)-1Н- 7,59 (д, Д=8,9 Гц, 2Н) , (М+Н)+; Кб
пиразол-4- 7,41 (д, Д=8,9 Гц, 2Н) , - 1,98
ил)этил)амино)-5- 5, 34 (м, 1Н) , 5,04 (м, 1Н),
фторпиримидин-4- 4,57 -4,48 (м, 2Н), 4,43-
ил)-4-((К)-1- 4,34 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н),
гидроксиэтил)оксазо 1, 61 (д, Д=6,9 Гц, ЗН) ,
лидин-2-он 1,08 (д, Д=6,2 Гц, ЗН)
222: (К)-3-(2- 7,82 (с, 1Н), 7,71 (д, МСВР т/ζ
( ( (3)-1-(5-(4- σ=8, 5 Гц, 2Н) , 7,46 (д, 462,1347
хлорфенил)изоксазол σ=8, 5 Гц, 2Н) , 6,65 (с, (М+Н)+; Кб
-3-ил)этил)амино)- ΙΗ) , 5,46 (с, 1Н), 5,36- - 2,22
6- 5,29 (м, 2Н) , 4,96 (м, 1Н),
(фторметил)пиримиди 4, 62 (д, Д=9,0 Гц, 1Н) ,
н-4-ил)-4-((К)-1- 4,53 -4,45 (м, 1Н), 3,99 (м,
гидроксиэтил)оксазо ΙΗ) , 1,73 (Д, 3=7,2 ГЦ,
лидин-2-он 3Η) , 1,13 (Д, Д= 6, 6 Гц, ЗН)
223: (К)-3-(2- 7,88 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), МСВР т/ζ
( ( (3)-1-(2-(4- 7,80 (д, Д=8, 6 Гц, 2Н) , 478,1116
хлорфенил)тиазол-5- 7,46 (д, Д= 8 , 6 Гц, 2Н) , (М+Н)+; Кб
ил)этил)амино)-6- 5, 47 (с, 1Н), 5,38- 5,30 (м, - 2,28
(фторметил)пиримиди 2Η) , 4,86 (ддд, Д=8 ,1, 4,3,
н-4-ил)-4-((К)-1- 2,2 Гц, 1Н), 4,69-4 , 62 (м,
гидроксиэтил)оксазо ΙΗ) , 4,45 (дд, Д=9, 5, 8,2
- 266 028033
лидин-2-он Гц, 1Н), (Д, 1=7,0 1=6,4 Гц, 3, 61 ГЦ, ЗН) (м, 1Н) , 1,80
ЗН) , 0,95 (д,
224: (Η)-3-(2- 7,99 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), МСВР ш/ζ
( ( (3)-1-(2-(4- 7,93 (с, 1Н) , 7,85-7,78 (м, 446,1065
хлорфенил)тиазол-5- ЗН), 7,47 (д, 1=8,7 Гц, (М+Н)+; НН
ил)этил)амино)пирим 2Н) , 5,43 -5, 34 (м, 1Н), - 1,90
идин-4-ил)-4-((К)- 4,89 (ддд , 1=8 ,1, 4,1, 2 ,2
1- Гц, 1Н), 4, 69 (дд, 1=9,4 Г
гидроксиэтил)оксазо 8,2 Гц, 1Н), 3 ,69 (дд,
лидин-2-он 1=6,3, 4, 4 Гц, 1Н), 1,83
(Д, 1=7,0 ГЦ, ЗН) , 0,97 (д,
1=6,5 Гц, ЗН)
225: (К)-3-(2- 10,64 (д, 1=5, 9 Гц, 1Н), МСВР т/ζ
( ( (3)-1-(1-(4- 7,98 (с, 1Н) , 7,95 (д, 429,1441
хлорфенил)-1Н- 1=7,1 Гц, 1Н) , 7,78-7,74 (М+Н)+; НН
пиразол-4- (м, 2Н), 7,59 (Д, 1=9,0 гц, - 1, 62
ил)этил)амино)пирим 2Н), 7,43 (д, 1=9,0 Гц,
идин-4-ил)-4-((К)- 2Н) , 5,06 (квин, 1=6,7 Гц,
1- 1Н), 4,84 (ддд , 1=8,2, 4 ,4,
гидроксиэтил)оксазо 2,3 Гц, 1Н), 4 ,62 (дд,
лидин-2-он 1=9, 6 2,3 ГЦ, 1Н), 4,45
(дд, 1=9, 5, 8, 2 Гц, 1Н),
3,80-3,69 (м, 1Н), 1,70 (д,
1=7,0 Гц, ЗН) , 0,96 (д,
1=6,5 Гц, ЗН)
226: (К)-3-(6-хлор- 7,70 (д, 1=8, 6 Гц, 2Н), МСВР ш/ζ
2-( ( (3)-1-(3-(4- 7,65 (с, 1Н) , 7,45 (д, 464,0898
хлорфенил)изоксазол 1=8, 6 Гц, 2Н) , 6,50 (с, (М+Н)+; НН
-5- 1Н) , 5,09 (м, 1Н), 4,87 (м, - 2,37
ил)этил)амино)пирим 1Н), 4,59 (д, 1=9,1 Гц,
идин-4-ил)-4-((К)- 1Н), 4,46 -4,37 (м, 1Н),
1- 3,49 (м, 1Н) , 1,72 (д,
гидроксиэтил)оксазо 1=7,1 Гц, ЗН) , 0,89 (ушир.
лидин-2-он с, ЗН)
- 267 028033
227: (К)—3—(2 — 8,13 (д, з=з, 5 Гц, 1Н) , МСВР т/ζ
( ( (5)-1- (3- (4- 7, 69 (Л, 3=8, 5 Гц, 2Н) , 448,1190
хлорфенил)изоксазол 7,44 (Л, 3=8, 5 Гц, 2Н) , (М+Н)+; КГ
-5-ил)этил)амино)- 6, 52 (с, 1Н), 5, 17 (м, 1Н) , - 2,07
5-фторпиримидин-4- 4,94 (м, 1Н), 4, 64 -4,57 (м,
ил)-4- ( (К)-1- 1Н) , 4,52 (дд , 3=9 ,4, 5 ,4
гидроксиэтил)оксазо Гц, 1Н) , 3,66 (м, 1Н) , 1,76
лидин-2-он (д, 3=7,1 Гц, ЗН) , 1,04 (д,
3=6, 4 Гц, ЗН)
228: (К)-3-(2- 7,84 (ушир. с , 1Н) , 7,76 МСВР т/ζ
( ( (5)-1-(1-(4- (с, 1Н), 7,57 (д, 3=8,9 ГЦ, 447,1347
хлорфенил)-1Н- 2Н) , 7,44 (д, 3=9, 0 Гц, (М+Н)+; КГ
пиразол-4- 2Н) , 7,13 (с, 1Н) , 5, 05 (м, - 2,23
ил)этил)амино)-6- 1Н) , 4,72 (м, 1Н) , 4,47 (м,
фторпиримидин-4- 1Н) , 4,43-4,35 (м, 1Н) ,
ил)-4-( (К)-1- 1, 62 (д, 3=6, 9 Гц, ЗН) ,
гидроксиэтил)оксазо 0, 96 (ушир. м ЗН)
лидин-2-он
229: (К)-3-(6-хлор- 7,82 -7,69 (м, 2Н) , 7, 62 (с, МСВР т/ζ
2-( ( (5)-1-(5-(4- 1Н) , 7,17 (т, 3=8, 6 Гц, 448,1192
фторфенил)изоксазол 2Н) , 6,51 (с, 1Н) , 5, 23 (д, (М+Н)+; КГ
-3- 3=5, 8 Гц, 1Н) , 4,89 (м, - 2,23
ил)этил)амино)пирим 1Н) , 4,59 (м, 1Н) , 4,47 -
идин-4-ил)— 4 — ( (К) — 4,40 (м, 1Н), 3, 91 (м, 1Н),
1- 1, 68 (Л, 3=7, 1 Гц, ЗН) ,
гидроксиэтил)оксазо 1,07 (д, 3=6, 3 Гц, ЗН)
лидин-2-он
230: (К)—3—(6—хлор— 7,59 (с, 1Н), 6, 57 (с, 1Н), МСВР т/ζ
2-( ( (5)-1-(5- 5, 23 (м, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 453,1662
(морфолинометил)изо 4,56 (м, 1Н), 4,43 -4,34 (м, (М+Н)+; КГ
ксазол-3- 2Н) , 4,20 (м, 1Н) , 3, 97 (м, - 1,26
ил)этил)амино)пирим 4Н) , 3,24 (м, 4Н) , 1, 61 (д,
идин-4-ил)-4-((К)- 3=7, 2 Гц, ЗН) , 1,04 (ушир.
1- с, ЗН)
гидроксиэтил)оксазо
- 268 028033
лидин-2-он
231: (Η)-3-(6-хлор- 7,55 (с, 1Н) , 6, 55 (с, 1Н) , МСВР т/ζ
2-( ( (Η)-1- (5- 5, 87 (μ, 1Н) , 5, 05 (м, 1Н) , 453,1651
(морфолинометил)изо 4, 65 (μ, 1Н) , 4,56 (м, 1Н) , (М+Н)+; Кб
ксазол-3- 4,34- 4,31 (м, 2Н) , 4,20 (м, - 1,27
ил)этил)амино)пирим 1Н) , 3, 97 -3, 95 (м, 4Н) ,
идин-4-ил)-4-((К)- 3, 18 (μ, 4Н) , 1, 62 (д,
1- σ=7, 0 Гц, ЗН) , 1,18 (д,
гидроксиэтил)оксазо σ=6,5 гц, ЗН)
лидин-2-он
232: (К)—3—(2 — 10,78 (д, Д=5, 8 Гц, 1Н) Г МСВР т/ζ
( ( (5)-1-(1- (4- 7,98 (с, 1Н) , 7,73 (с, 1Н), 443,1596
хлорфенил)-1Н- 7,59 (д, Д=8,7 ГЦ, 2Н) , (М+Н)+; Кб
пиразол-4- 7,56 (с, 1Н) , 7,43 (д, - 1, 62
ил)этил)амино)-6- σ=8,7 Гц, 2Н) , 5, 00 (м,
ме тилпиримидин-4- ΙΗ) , 4,89 -4,74 (м, 1Н) ,
ил)-4-((К)-1- 4, 60 (дд, Д=9, 6, 2, 2 Гц г
гидроксиэтил)оксазо ΙΗ) , 4,52 -4,35 (м, 1Н) ,
лидин-2-он 3, 69 (дд, Д=6, 5, 4, 6 Гц г
ΙΗ) , 2,52 (с, ЗН) , 1, 69 (д,
σ=7, ο ГЦ, ЗН) , 0, 94 (д,
σ=6,5 гц, ЗН)
233: (К)-3-(6-хлор- 8, 63 (м, 1Н) , 8,14 (с, 1Н), МСВР т/ζ
2- ( ( (5)-1- (2- 7,95- 7,89 (м, 2Н) , 7, 61 (с, 447,1011
(пиридин-2- ΙΗ), 7,42 (м, 1Н) , 5,28 (м, (М+Н)+; Кб
ил)тиазол-5- ΙΗ), 4,52 (м, 1Н) , 4,47 - - 1,99
ил)этил)амино)пирим 4,35 (м, ЗН) , 1,77 (м, ЗН),
идин-4-ил)-4-((К)- 0, 96 (ушир. с, ЗН)
гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он
234: (К)-3-(6-хлор- 9, 30 (м, 1Н) , 8,70 (м, 1Н), МСВР т/ζ
2-( ( (5)-1- (2- 8,54 (м, 1Н) , 7,88 (с, 447,1011
(пиридин-3- ΙΗ) ,7 , 69 (м, 1Н), 7 , 61 (с, (М+Н)+; Кб
ил)тиазол-5- ΙΗ) , 5, 30 (м, 1Н) , 4,52 (м, - 1,72
- 269 028033
ил)этил)амино)пирим 1Н) , 4,42-4,36 (м, ЗН) ,
идин-4-ил)-4-((Н)- 1,76 (д, Я=6, 9 ГЦ, ЗН) ,
1- 1,03 (ушир. с, ЗН)
гидроксиэтил)оксазо
лидин-2-он
235: (К)-3-(6-хлор- 8,83 (м, 2Н) , 8,12 (м, 2Н) , МСВР т/ζ
2-( ( (3)-1-(2- 7,98 (с, 1Н) , 7, 63 (с, 1Н) , 447,1006
(пиридин-4- 5,40 (м, 1Н) , 4,73 (м, 1Н) , (М+Н)+; НГ
ил)тиазол-5- 4,52 (м, 1Н) , 4,39 (м, 1Н), - 1,52
ил)этил)амино)пирим 1,77 (м, ЗН) , 1,00 (ушир.
идин-4-ил)-4-((Н)- с, ЗН)
1-
гидроксиэтил)оксазо
лидин-2-он
236: (К)-3-(2- 11,03 (д, Я=6, 8 Гц, 1Н) г МСВР πι/ζ
( ( (3)-1-(5-(4- 7,71 (д, Я=8,7 ГЦ, 2Н) , 444,1443
хлорфенил)изоксазол 7,56 (с, 1Н) , 7,46 (д, (М+Н)+; НГ
-3-ил)этил)амино)- Я=8, 7 Гц, 2Н) , 6,70 (с, - 1,81
6-ме тилпиримидин-4- 1Н) , 5, 32 (квин, Я= 7,1 гц,
ил)-4-((Н)-1- 1Н) , 4,95 (ддд , Я=7 , 9, 4,4,
гидроксиэтил)оксазо 1,9 Гц, 1Н), 4 ,62 ( дд,
лидин-2-он Я=9, 5, 1, 9 Гц, 1Н) , 4,53-
4,43 (м, 1Н) , 4,06- 3, 94 (м,
1Н) , 2,51 (с, ЗН) , 1,74 (д,
Я=7, 2 Гц, ЗН) , 1,13 (д,
Я=6, 6 Гц, ЗН)
237: (К)-3-(2- 11,12 (д, Я=5, 4 Гц, 1Н) Г МСВР πι/ζ
( ( (3)-1- (2- (4- 7,88 (с, 1Н) , 7,81 (д, 460,1213
хлорфенил)тиазол-5- Я=8, 7 Гц, 2Н) , 7, 62 (с, (М+Н)+; НГ
ил)этил)амино)-6- 1Н) , 7,45 (д, Я=8,7 Гц, - 1,88
ме тилпиримидин-4- 2Н) , 5, 37 -5, 27 (м, 1Н) ,
ил)-4- ( (К)-1- 4,84 (ддд , Я=8 ,2, 4 ,2, 2,2
гидроксиэтил)оксазо ГЦ, 1Н) , 4, 65 (дд, Я=9, 6,
лидин-2-он 2,2 Гц, 1Н), 4 ,44 ( дд,
Я=9, 4, 8, 3 Гц, 1Н) , 3, 61-
- 270 028033
3,52 (м, 1Н), 2,52 1,81 (д, 3=7,0 Гц, 0,93 (д, 3=6,5 Гц, (с, ЗН), ЗН) , ЗН)
238: (Η)—3—(2 — 11,13 (д, 3=8,3 Гц, 1Н) , МСВР т/ζ
( ( (5)-1-(1- (4- 8,43 (с, 1Н) , 7,91 (с, 1Н), 443,1599
хлорфенил)-1Н- 7,67 (с, 1Н) , 7,60 (д, (М+Н)+; НВ
имидазол-4- 3=8,8 Гц, 2Н), 7,46 (д, - 1,35
ил)этил)амино)-6- 3=8,8 Гц, 2Н), 5,97 (квин,
ме тилпиримидин-4- 3=7, 0 Гц, 1Н) , 4,98 (ддд,
ил)-4-((К)—1— 3=8,1, 4,4, 2,4 Гц, 1Н) ,
гидроксиэтил)оксазо 4,77 (дд, 3=9,6, 2, 3 Гц,
лидин-2-он 1Н), 4,53-4,46 (м, 4,44-4,36 (м, 1Н), ЗН) , 1,70 (д, 3=6, 8 ЗН) , 1,06 (д, 3=6,6 1Н) , 2,55 (с, ГЦ, Гц, ЗН)
239: (Н)—3—(2 — 11,42 (д, 3=5,0 Гц, 1Н) , МСВР т/ζ
( ( (5)-1- (3- (4- 8,00 (д, 3=8,6 Гц, 2Н) , 445,1393
хлорфенил)-1,2,4- 7,64 (с, 1Н) , 7,48 (д, (М+Н)+; НВ
оксадиазол-5- 3=8,6 Гц, 2Н), 5,30 -5,20 - 1,96
ил)этил)амино)-6- (м, 1Н), 4,77 (ддд, 3=7,9,
ме тилпиримидин-4- 4,5, 2,0 Гц, 1Н) , 4 ,57 (дд,
ил)-4-((К)—1— 3=9, 5, 1,9 Гц, 1Н) , 4,40
гидроксиэтил)оксазо (дд, 3=9,4, 8,2 Гц, 1Н) ,
лидин-2-он 3, 65-3,55 (м, 1Н) , ЗН), 1,90 (д, 3=7,2 ЗН) , 0,92 (д, 3=6,5 2,56 (с, ГЦ, Гц, ЗН)
240: (К)-3-(2- 10,80 (д, 3=7,3 Гц, 1Н) , МСВР т/ζ
( ( (5)-1-(1- (4- 7,79 (д, 3=2,5 Гц, 1Н) , 443,1601
хлорфенил)-1Н- 7,54-7,48 (м, ЗН) , 7,46- (М+Н)+; НВ
пиразол-3- 7,41 (м, 2Н) , 6,58 (д, - 1, 66
ил)этил)амино)-6- 3=2,5 Гц, 1Н), 5,40 -5, 30
ме тилпиримидин-4- (м, 1Н), 4,85 (ддд, 3=7,7,
ил)-4-((Η)-1- 5,1, 2,3 Гц, 1Н) , 4 ,50-4,38
гидроксиэтил)оксазо (м, 2Н) , 4,02-3,93 (м, 1Н),
лидин-2-он 2,50 (с, ЗН), 1,71 (д,
- 271 028033
1=7,1 Гц, 1=6,5 Гц, ЗН) , 0,94 ЗН) (д,
241: (Η)-3-(2- 11,00 (м, 1Н) , 8,15 (с, МСВР т/ζ
( ( (3)-1-(1-(4- 1Н) , 7, 69 (Д, 1=8,5 ГЦ, 444,1548
хлорфенил)-ΙΗ- 2Н) , 7,53 (с, 1Н), 7,51 (д, (М+Н)+; НН
1,2,3-Нг1аго1-4- 1=8,5 ГЦ, 2Н) , 5,51 (м, - 1,54
ил)этил)амино)-6- 1Н) , 4,70 (м, 1Н), 4,58 (м,
ме тилпиримидин-4- 1Н) , 4,51 (м, 1Н), 3, 96 (м,
ил)-4-( (К) -1- 1Н) , 2,50 (с, ЗН), 1,78 (д,
гидроксиэтил)оксазо 1=6, 5 ГЦ, ЗН), 1,17 (д,
лидин-2-он 1=6, 5 ГЦ, ЗН)
242: (К)-3-(6-хлор- 7,97 (с, 1Н) , 7,69 (м, 2Н) , МСВР т/ζ
2-( ( (3)-1-(1-(4- 7, 60 (с, 1Н), 7,52 (д, 464,1003
хлорфенил)-1Н- 1=8,9 ГЦ, 2Н), 5,41 (м, (М+Н)+; НН
1,2,3-Нг1аго1-4- 1Н) , 4,97 (м, 1Н), 4,54 (м, - 2,15
ил)этил)амино)пирим 1Н) , 4,43 (м, 1Н), 3,77 (м,
идин-4-ил)-4-((Н)- 1Н) , 1,71 (Д, 1=7,0 ГЦ,
1- ЗН) , 1,05 (ушир. с, ЗН)
гидроксиэтил)оксазо
лидин-2-он
243: (К)-3-(2- 10, 91 (д, 1=7,3 Гц, 1Н) Г МСВР т/ζ
( ( (3)-1-(1-(4- 8,15 (с, 1Н) , 7,89 (д, 430,1398
хлорфенил)-1Н- 1=7,0 ГЦ, 1Н) , 7,75 (д, (М+Н)+; НН
1,2,3-Нг1аго1-4- 1=7,0 ГЦ, 1Н) , 7,70 (д, - 1,56
ил)этил)амино)пирим 1=8,5 ГЦ, 2Н), 7,52 (д,
идин-4-ил)-4-((Н)- 1=8,5 ГЦ, 2Н) , 5,53 (квин,
1- 1=6, 9 гц, 1Н) , 5,04 (м,
гидроксиэтил)оксазо 1Н) , 4, 60 -4,50 (м, 2Н) ,
лидин-2-он 3, 99 (м, 1Н), 1,79 (д,
1=7,2 Гц, ЗН), 1,19 (д,
1=6, 5 гц, ЗН)
244: (К)-3-(2- 11,05 (д, 1=5,9 Гц, 1Н) г МСВР т/ζ
( ( (3)-1-(4-(1,1- 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 425,1803
дифторэтил)-2- 1=7,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, (М+Н)+; НН
фторфенил)этил)амин 1=8,7 гц, 1Н), 7,24 (с, - 1, 68
- 272 028033
о) -6- 1Н) , 5,37 (квин, 3=6,7 ГЦ,
ме тилпиримидин-4- 1Н) , 4,75 (м, 1Н) , 4,56
ил)-4-((К)-1- (дд, 3=9, 6 , 2,3 Гц, 1Н) Г
гидроксиэтил)оксазо 4,40 (μ, 1 Н), 3,47 (м, 1Н),
лидин-2-он 2,53 (с, 3 Η) , 1,92 (т,
3=18 ,2, Гц , ЗН), 1,66 ( д,
з=7, 0 Гц, ЗН), 0,84 (д,
з=б, 5 Гц, ЗН)
245: (К)-3-(2- 11,1 (Л, з =6,6 Гц, 1Н), МСВР т/ζ
( ( (5)-1-(2,5- 7,58 (с, 1 Η), 7,25 (м, 1Н), 477,1574
дифтор-4-(2,2,2- 6, 83 (дд, 3=10,5, 6, 6 Г 'Ц, (М+Н)+; Кб
трифторэтокси)фенил ΙΗ), 5, 33 (квин, 3=6,9 Гц, - 1,78
)этил)амино)-6- ΙΗ), 4,83 (ддд, 3=8,1, 4,7,
ме тилпиримидин-4- 2,3 Гц, 1Н ), 4,59 (дд,
ил)-4-((К)-1- 3=9, 6, 2,3 Гц, 1Н), 4,4 8-
гидроксиэтил)оксазо 4,37 (м, 3 Н), 3,83 (м, 1Н) ,
лидин-2-он 2,53 (с, 3 Н), 1,61 (д,
3=7, 0 Гц, ЗН) , 0,96 (д,
3=6, 5 Гц, ЗН)
246: (К)-4-((К)-1- 11,1 6 (д, 3=6,9 Гц, 1Н) > МСВР т/ζ
гидроксиэтил)-3-(6- 9, 54 (д, з =1,9 Гц, 1Н), 441,1710
метил-2-( ( (5)-1-(2- 8,76 (дд, 3=8,3, 2,1 Гц, (М+Н)+; Кб
(6-метилпиридин-З- ΙΗ) , 8,00 (с, 1Н), 7,67 (д, - 1,16
ил)тиазол-5- 3=8, 4 Гц, 1Н) , 7,63 (с,
ил)этил)амино)пирим ΙΗ), 5,43 (квин, 3=6,9 гц,
идин-4- ΙΗ), 5, 06 (ддд, 3=7,9, 4,2,
ил)оксазолидин-2-он 1,8 Гц, 1Н ), 4,74 (дд,
3=9, 6, 1,9 Гц, 1Н), 4,1 4
(μ, 1Н) , 2 ,86 (с, ЗН) , 2,52
(С, ЗН) , 1 ,87 (д, 3=7,1 ГЦ,
3Η), 1,13 (д, 3=6,4 Гц, ЗН)
247: (К)-4-((К)-1- 11,0 5 (уши р. с, 1Н), 9, 21 МСВР т/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- (С, 1Н), 8 ,34 (д, 3=8,8 гц, 481,1272
( ( (5)-1-(2-(6- ΙΗ), 7,97 (д, 3=7,0 Гц, (М+Н)+; Кб
(трифторметил)пирид ΙΗ), 7,92 (с, 1Н), 7,82 (д, - 1,77
- 273 028033
ин-З-ил)тиазол-5- И=7,0 Гц, 1Н) , 7,79 (д,
ил)этил)амино)пирим И=8, 3 Гц, 1Н) , 5,35 (м,
идин-4- 1Н) , 4,85 (м, 1Н) , 4,64 (м,
ил)оксазолидин-2-он 1Н) , 4,46 (м, 1Н), 3,58 (м,
1Н) , 1,85 (д, 5=6,9 Гц,
ЗН) , 0, 96 (д, 5=6,4 Гц, ЗН)
248: (К)-4-((К)-1- 11,05 (ушир. с, 1Н), 8, 84 МСВР т/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- (д, 5=5, 1 Гц, 1Н), 8,15 (с, 481, 1268
( ( (5)-1-(2-(2- 1Н) , 7,99 (д, 5=7,1 Гц, (М+Н)+; НС
(трифторметил)пирид 1Н) , 7,95 (с, 1Н) , 7,92 - 1, 72
ин-4-ил)тиазол-5- (дд, 5=5, 1, 1 ,3 Гц, 1Н) Г
ил)этил)амино)пирим 7,83 (д, 5=7, 0 Гц, 1Н),
идин-4- 5,36 (м, 1Н) , 4,85 (м, 1Н),
ил)оксазолидин-2-он 4, 65 (дд, 5=9 ,7, 2,0 Гц г
1Н) , 4,46 (м, 1Н) , 3,62 (м,
1Н) , 1,85 (д, 5=6,9 Гц,
ЗН) , 0, 97 (д, И=6,5 Гц, ЗН)
249: метил 2-(((5)- 8,27 (с, 1Н) , 7,96 (с, 1Н), МСВР т/ζ
1- (2- (4- 7,80 (д, 5=8, 6 Гц, 2Н), 504, 1111
хлорфенил)тиазол-5- 7,47 (д, 5=8, 6 Гц, 2Н), (М+Н)+; НС
ил)этил)амино)-6- 5,41 (м, 1Н) , 4,66 (м, 1Н) , - 2, 17
( (К)-4-( (К)-1- 4,45 (м, 1Н) , 4,01 (с, ЗН),
гидроксиэтил)-2- 3,75 (м, 1Н) , 1,78 (д,
оксооксазолидин-3- И=6, 9 Гц, ЗН) , 0,98 (д,
ил)пиримидин-4- И=6, 1 Гц, ЗН)
карбоксилат
250: (К)-3-(2- 11,00 (д, 5=8 ,5 Гц, 1Н) г ЖХМС т/ζ
( ( (5)-1-(1-(4- 7,95 (м, 1Н) , 7,87 (м, 1Н), 443, 2
хлорфенил)-2-метил- 7, 61 (м, 2Н) , 7,43 (д, (М+Н)+; НС
1Н-имидазол-4- 5=1, 8 Гц, 1Н) , 7,35 (м, - о, 60
ил)этил)амино)пирим 2Н) , 5, 95 (м, 1Н) , 5,02 (м,
идин-4-ил)-4-((Н)- 1Н) , 4,80 (дд , 5=9,6, 2 ,4
1- Гц, 1Н) , 4,50 (м, 1Н), 4,40
гидроксиэтил)оксазо (м, 1Н) , 2, 60 (м, ЗН), 1,70
лидин-2-он (м, ЗН) , 1,07 (м, ЗН)
- 274 028033
251: (Η)-3-(2- 10,92 ( ушир. с , 1Н ), 7,95 ЖХМС ш/ζ
( ( (3)-1- (2- (4- (м, ЗН) , 7,84 (с, 1Н), 7,80 462,2
(дифторметил)фенил) (Д, 1=7 ,0 Гц, 1Н) , 7,60 (д, (М+Н)+; Кб
тиазол-5- 1=8,2 Гц, 2Н), 6, 6 9 (т, - 0,70
ил)этил)амино)пирим 1=56 Гн ;, 1Н), 5, 27 (м, 1Н),
идин-4-ил)-4-((К)- 4,81 (д ;дд, 1=8 ,2, 4,3, 2,1
1- Гц, 1Н) , 4,64 (дд, 1=9,6,
гидроксиэтил)оксазо 2,1 Гц, 1Н) , 4 ,45 (м, 1Н),
лидин-2-он 3,39 (у шир. м, 1Н) , 1,84
(Д, 1=7 , 0 Гц, ЗН) , 0,89 (д,
1=6,5 Гц, ЗН)
252: (К)-3- (2-( (3)- (СОзОД 0,77 (ушир . с, ЗН), МСВР (В)
1-(2-фтор-4- 1,64 (д ;, 1=6,9 9 Гц , ЗН) , ш/ζ
(трифторметил)фенил 4,40-4, 47 (м, 1Н) , 4,57 415,1402
)этиламино)пиримиди (ДД, 1= :9,22, 2 ,52 Гц, 1Н), (М+Н)+; Кб
н-4-ил)— 4 —( (К)—1 — 5,43-5, 51 (м, 1Н) , 7,50 (д, - 2,18 мин
гидроксиэтил)оксазо 1=9,15 Гц, 2Н) , 7, 62 (т,
лидин-2-он 1=7,73 Гц, 1Н) , 7, 67 (д,
1=6, 85 Гц, 1Н) , 8, 15 (д,
1=6, 80 Гц, 1Н)
253: (К)-3-(2-( (3)- (СОзСЮ) 0,80 (ушир . с, ЗН), МСВР (В)
1- (4-(1- 0,95-1, 00 (м, 2Н) , 1,15 (т, т/ζ
этоксициклопропил)- 1=7,07 Гц, ЗН) , 1, 19-1,23 431,2090
2- (м, 2Н) , 1, 61 (д, 1=6, 99 (М+Н)+; Кб
фторфенил)этиламино Гц, ЗН) , 3,44 (квд , 1=7,05, - 1,72 мин
)пиримидин-4-ил)-4- 1,34 Гн ;, 2Н), 4,41 -4,49 (м,
((К)-1- 1Н), 4, 59 (дд, 1=9 ,19, 2,49
гидроксиэтил)оксазо Гц, 1Н) , 5,40 (уши Р- с,
лидин-2-он 1Н), 7, 06 (д, 1=2, 15 Гц,
1Н), 7, 09 (с, 1Н) , 7,36 (т,
1=7,92 Гц, 1Н) , 7, 66 (д,
1=6, 85 Гц, 1Н) , 8, 12 (д,
1=7,14 Гц, 1Н)
254: 2-хлор-Ы- (СОзСЮ) 0,86 (ушир . с, ЗН), МСВР (В)
циклопентил-4-((3)- 1,57 (д ;, 1=6,9 9 Гц , ЗН) , т/ζ
- 275 028033
1- (4- ( (Η)-4-( (Η)-1- 1,59-1, 69 (м, ЗН) , 1,74 (д, 474,1908
гидроксиэтил)-2- 3=4,99 Гц, 2Н) , 1, 95-2,06 (М+Н) +, ; ВГ
оксооксазолидин-3- (м, 2Н) , 2,66 (с, 1Н), 4,29 - 1,58 мин
ил)пиримидин-2- (Д, 3=6 ,46 Гц, 1Н) , 4,38-
иламино)этил)бензам 4,46 (м 3 1Н), 4,57 (дд,
ид 3=9,24, 2,54 Гц, 1Н), 5,13
(ушир. с, 1Н), 7,39 (с,
2Н), 7, 47 (с, 1Н) , 7,61 (д,
3=6,21 Гц, 1Н) , 8, 13 (ушир.
с, 1Н), 8,40 (ушир . с, 1Н)
255: 1-(З-фтор-4- (Οϋ3Οϋ) 0,80 (ушир . с, ЗН), МСВР ( В)
( (3)-1- (4- ( (В)-4- 1,47-1, 51 (м, 2Н) , 1,60 (д, т/ζ
((В)-1- 3=6, 94 Гц, ЗН) , 1, 72-1,76 412,1785
гидроксиэтил)-2- (м, 2Н) , 4,41- 4,47 (м, 1Н), (М+Н) +, ; ВГ
оксооксазолидин-3- 4,58 (дд, 3=9, 22, 2,57 Гц, - 1,51 мин
ил)пиримидин-2- 1Н), 5, 3 9 (ушир. с , 1Н) ,
иламино)этил)фенил) 7,12 (дд, 3=11 ., 64, 1,91 Гц,
циклопропанкарбонит 1Н), 7, 18 (дд, 3=8 ,09, 1,79
рил Гц, 1Н) , 7,41 (т, 3=8,05
Гц, 1Н) , 7, 64 (д, 3=6, 65
Гц, 1Н) , 8,13 (д, 3=6, 80
Гц, 1Н)
256: (В)-3-(2-((3)- (Οϋ,Οϋ) 0,82 (ушир . с, ЗН), МСВР ( В)
1-(2-фтор-4- (1- 1,64 (Л , 3=6,94 Гц , ЗН) , т/ζ
метил-1Н-пиразол-4- 3,92 (с , ЗН), 4,07 (д, 427,1890
ил)фенил)этиламино) 3=16,09 Гц, 1Н), 4 ,43-4,50 (М+Н) +, ; ВГ
пиримидин-4-ил)-4- (м, 1Н) , 4,60 (дд, 3=9,22, - 1,37 мин
((В)-1- 2,47 Гн „ 1Н), 4,91 (ддд,
гидроксиэтил)оксазо 3=8,20, 3, 97, 2,45 Гц, 2Н),
лидин-2-он 5,45 (ушир. с, 1Н) , 7,31-
7,44 (м, ЗН), 7,73 (д,
3=7,09 Гц, 1Н) , 7, 82 (д,
3=0,68 Гц, 1Н) , 7, 98 (с,
1Н), 8, 13 (д, 3=7, 04 Гц,
1Н)
- 276 028033
257: (К)-4-((К)-1- гидроксиэтил)-3-(2- ((5)-1-(4-(1-метил- 1Н-пиразол-4- ил)фенил)этиламино) пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он (СОзСЮ) 0,80 (ушир. с, ЗН) , 1, 62 (д, И=6,94 Гц, ЗН) , 3,92 (с, ЗН) , 3,99 (ушир. с, 1Н), 4,42-4,50 (м, 1Н), 4,60 (дд, И=9,24, 2,45 Гц, 1Н), 5,21 (ушир. с, 1Н), 7,38 (д, И=8,17 Гц, 2Н) , 7,53-7,59 (м, 2Н), 7,73 (д, 3=1, 14 Гц, 1Н), 7,79 (д, И=0,68 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,12 (д, 3=6,11 Гц, 1Н) МСВР (В) τη/ζ 409,1982 (М+Н)+; КГ - 1,27 мин
258: (К)-3-(2-( (5)- 1- (2-фтор-4-(1Н- пиразол-4- ил)фенил)этиламино) пиримидин-4-ил)-4- ί (К)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он (СОзСЮ) 0,83 (ушир. с, ЗН) , 1,65 (д, 3=6,99 Гц, ЗН), 4,07 (ушир. с, 1Н), 4,434,52 (м, 1Н), 4,61 (дд, 3=9,24, 2,45 Гц, 1Н), 4,904,94 (м, 2Н), 5,45 (ушир. с, 1Н) , 7,36-7,42 (м, ЗН) , 7,73 (д, 3=1, 04 Гц, 1Н), 7,98 (с, 2Н) , 8,13 (д, Я=6,90 Гц, 1Н) МСВР (В) τη/ζ 413,1732 (М+Н)+; КГ - 1,26 мин
259: (К)—3—(5—фтор— 2- ( (5)-1- (2-фтор-4- (трифторметил)фенил )этиламино)пиримиди н-4-ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он (СОзСЮ) 0,7 5 (ушир. с, ЗН) , 1,54 (д, 3=1, 04 Гц, ЗН), 3,85 (ушир. с, 1Н), 4,424,55 (м, 2Н), 5,27 (кв, Я=6,99 Гц, 1Н), 7,42 (д, Я=8,90 Гц, 2Н), 7,58 (т, 3=1, 92 Гц, 1Н), 8,21 (д, Я=2,74 Гц, 1Н) МСВР (В) τη/ζ 433,1299 (М+Н)+; КГ - 2,03 мин
260: (К)-3-(2-( (5)- 1-(2-фтор-4-(1- метилциклопропил)фе нил)этиламино)пирим идин-4-ил)-4-((К)- (СОзОЩ 0,73-0, 87 (м, 7Н) , 1,39 (с, ЗН) , 1,60 (д, 3=6,94 Гц, ЗН) , 3,99 (ушир. с, 1Н), 4,40-4,49 (м, 1Н), 4,59 (дд, 3=9,19, 2,54 Гц, МСВР (В) т/ζ 401,1992 (М+Н)+; КГ - 1,87 мин
- 277 028033
1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 1Н), 5,39 (ушир. с, 1Н), 7,01 (дд, Я=12,40, 1,74 Гц, 1Н), 7,05 (дд, σ=8,00, 1,79 Гц, 1Н), 7,29 (т, Я=8,09 Гц, 1Н) , 7,69 (д, σ=6,99 Гц, 1Н) , 8,12 (д, σ=6,94 Гц, 1Н)
261: (К)-3-(2-( (5)- 1-(2-фтор-4- изопропилфенил)этил амино)пиримидин-4- ил)-4-((К)-1- гидроксиэтилоксазол идин-2-он (СОзОЮ 8,12 (д, σ=6,7 Гц, 1Н) , 7, 69 (д, σ=7, 0 Гц, 1Н), 7,31 (τ, σ=8,0 Гц, 1Н) , 6, 98-7,09 (м, 2Н) , 5, 42 (д, σ=12,9 Гц, 1Н) , 4,59 (дд, σ=9,2, 2,5 Гц, 1Н), 4,40-4,49 (м, 1Н), 2,91 (септ, σ=6,8 Гц, 1Н), 1, 61 (д, σ=6,7 Гц, ЗН) , 1,23 (д, σ=7,0 Гц, 6Н), 0,80 (ушир. с, ЗН) МСВР (В) т/ζ 389,1987 (М+Н)+; Кб - 1,83 мин
262: (К)-3-(5-фтор- 2-((5)-1-(2-фтор-4- (1-метил-1Н- пиразол-4- ил)фенил)этиламино) пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он (Οϋ3ΟΟ) 0,75 (ушир. с, ЗН), 1,53 (д, σ=6,94 Гц, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 4,42-4,56 (м, 2Н), 4,65 (ушир. с, 1Н), 5,22 (м, 3=7,04 Гц, 1Н), 7,22-7,31 (м, 2Н), 7,31- 7,40 (м, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,21 (ушир. с, 1Н) МСВР (В) т/ζ 445,1800 (М+Н)+; Кб - 1,64 мин
263: (К)-3-(5-фтор- 2-((5)-1-(2-фтор-4- (1- метилциклопропил)фе нил)этиламино)пирим идин-4-ил)-4-((К)- 1- гидроксиэтил)оксазо (СОзОЮ 0,52-0,78 (м, 5Н) , 0,82 (ушир. с, 2Н) , 1,36 (с, ЗН) , 1,49 (д, σ=6,99 Гц, ЗН), 3,86 (ушир. с, 1Н), 4,42-4,56 (м, 2Н), 4,62 (ушир. с, 1Н) , 5,18 (м, σ=6,31 Гц, 1Н), 6,907,00 (м, 2Н), 7,24 (т, МСВР (В) т/ζ 419,1895 (М+Н)+; Кб - 2,21 мин
- 278 028033
лидин-2-он Я=8,17 Гц, 1Н), 8,20 (д, Я=2,93 Гц, 1Н)
264: (Η)-3-(5-фтор- (СОзСЮ) 0,7 6 (ушир. с, ЗН) , МСВР (В)
2-((3)-1-(2-φτορ-4- 1,53 (д, Я=6,90 Гц, ЗН), τη/ζ
(1Н-пиразол-4- 3,91 (ушир. с, 1Н), 4,42- 431,1640
ил)фенил)этиламино) 4,57 (м, 2Н), 4,66 (ушир. (М+Н)+; НГ
пиримидин-4-ил)-4- с, 1Н), 5,23 (д, Я=6,41 Гц, - 1,55 мин
((К)-1- 1Н), 7,28-7,40 (м, ЗН),
гидроксиэтил)оксазо 7,97 (с, 2Н), 8,21 (ушир.
лидин-2-он с, 1Н)
265: (К)-3-(5-фтор- (СОзСЮ) 0,71 (ушир. с, ЗН) , МСВР (В)
2-((3)-1-(2-фтор-4- 1,21 (д, Я=6,94 Гц, 6Н), τη/ζ
изопропилфенил)этил 1,50 (д, Я=6,99 Гц, ЗН), 407,1890
амино)пиримидин-4- 2,87 (дт, Я=13,72, 6,83 Гц, (М+Н)+; НГ
ил)-4-((К)-1- 1Н), 3,89 (ушир.с, 1Н), - 2,18 мин
гидроксиэтил)оксазо 4,43-4,56 (м, 2Н) , 4,63
лидин-2-он (ушир. с, 1Н), 5,20 (кв, Я=6,52 Гц, 1Н) , 6,90-7,00 (м, 2Н) , 7,26 (т, Я=7,90 Гц, 1Н), 8,21 (д, Я=2,84 Гц, 1Н)
266: (К)-3-(5-фтор- (СО3ОО) 0,73 (ушир. с, ЗН) , МСВР (В)
2- ( (3)-1- (2-фтор-4- 1,47-1,52 (м, 9Н), 4,43- τη/ζ
(2-гидроксипропан- 4,55 (м, ЗН) , 4,59-4, 67 (м, 423,1838
2- 1Н), 5,15-5,27 (м, 1Н), (М+Н)+; НГ
ил)фенил)этиламино) 7,15 - - 1,59 мин
пиримидин-4-ил)-4- 7,23 (м, 2Н), 7,30 (т,
((К)-1- Я=8,09 Гц, 1Н), 8,20 (д,
гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он Я=3,08 Гц, 1Н)
267: (К)-3-(2- (СОзСЮ) 0,79 (ушир. с, ЗН) , МСВР (В)
( ( (3)-1-(2,5- 1,52 (д, Я=6,99 Гц, ЗН), τη/ζ
дифтор-4-(1-метил- 3,92 (с, ЗН) , 4,43-4,56 (м, 463,1708
1Н-пиразол-4- 2Н), 4,64 (д, Я=3,42 Гц, (М+Н)+; НГ
ил)фенил)этил)амино 1Н), 5,21 (кв, Я=6,83 Гц, - 1,72 мин
- 279 028033
)-5-фторпиримидин- 1Н) , 7,14 (дд, И=11,40,
4-ил)-4-((Н)-1- 6, 31 Гц, 1Н), 7,39 (дд,
гидроксиэтил)оксазо 7=1 о ,93, 6,14 Гц, 1Н), 7,86
лидин-2-он (д, (д, (д, И=0,59 Гц, 1Н), 8,00 7=1,86 Гц, 1Н) , 8,23 И=3,03 Гц, 1Н)
268: (К)-3-(2- (Οϋ3ΟΝ) 0,98 (д, И=6, 65 Гц, МСВР (В)
( ( (5)-1- (2- (4- ЗН) , 1,72 (д, И=7,04 Гц, т/ζ
хлорфенил)тиазол-5- ЗН) , 4,00 (ушир. с, 1Н) , 446,1060
ил)этил)амино)пирим 4,26 -4,42 (м, 1Н) , 4,51 (М+Н)+; НЕ
идин-4-ил)-4-((5)- (дд, 7=8,80, 2,93 Гц, 1Н), - 1,81 мин
1- 4, 62 (дд, 7=7,24, 1,37 Гц,
гидроксиэтил)оксазо 1Н) , 5,49 (квин, И=6,85 Гц,
лидин-2-он 1Н), 7,49 (д, И=8,61 Гц, 2Н), 7,66-7,78 (м, 2Н), 7,91 (д, И=8,61 Гц, 2Н), 8,05 (д, 7=7,04 Гц, 1Н), 10,52 (ушир. с, 1Н)
269: (К)-3-(6-хлор- (СОС13) 0,80 (ушир. с, ЗН) , МСВР (В)
2-(((5)-1-(2-фтор- 1,26 (с, ЗН), 1,63-1,73 (м, т/ζ
4-(2-фторпропан-2- 9Н) , 4,28-4,36 (м, 1Н), 441,1501
ил)фенил)этил)амино 4,44 (дд, 7=9,39, 2,54 Гц, (М+Н)+; НЕ
)пиримидин-4-ил)-4- 1Н) , 4,64 (ушир. с, 1Н), - 2,35 мин
((К)-1- 5,21 (ушир. с, 1Н), 7,07-
гидроксиэтил)оксазо 7,18 (м, 2Н), 7,28-7,33 (м,
лидин-2-он 1Н) , 7,51 (с, 1Н)
270: (К)-3-(5-хлор- (СО3ОО) 8,20 (с, 1Н) , 8,03 МСВР (В)
2- ( ( (5)-1-(1- (4- (д, 7=1,2 Гц, 1Н), 7,30- т/ζ
хлорфенил)-1Н- 7,52 (м, 6Н), 5,06 (д, 399,1029
имидазол-4- 7=6, 7 Гц, 1Н) , 4, 67 (дт, (М+Н) +.
ил)этил)амино)пирим 7=8, 6, 6, 1 Гц, 1Н) , 4,45 НТ = 1,95
идин-4-ил)-4-((Н)- (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,31 мин.
1- (дд, И=9,0, 6,3 Гц, 1Н),
гидроксиэтил)оксазо 3, 81 (ушир. с, 1Н), 1,49
лидин-2-он (д, 7=6,7 Гц, ЗН), 0,91
- 280 028033
(ушир. с, ЗН)
271: (Η)-3-(2-((3)- (СОзСЮ) 8, , 14 (ушир. с, 1Н), МСВР (В)
1- (2,5-дифтор-4- 7,64 (д, И=6, 7 Гц, 1Н), т/ζ
изопропилфенил)этил 7,07 (дд, Ц=10,2, 6,3 Гц, 407,1895,
амино)пиримидин-4- 2Н) , 5,37 (д, Д=5,1 Гц, (М+Н)+, НТ
ил)-4-((К)-1- 1Н), 4,85 (с, 1Н), 4,57 = 1,95 мин.
гидроксиэтил)оксазо (дд, σ=9, 4, 2 ,3 Гц, 1Н),
лидин-2-он 4,38-4,49 (м, 1Н) , 3,96
(ушир. с, 1Н) , 3,11-3,25
(Μ, 1Н), 1,57 (д, Д=7,0 Гц,
ЗН), 1,23 (дд , Д=7,0, 2,0
Гц, 6Н) , 0, 80 (ушир. с, ЗН)
272: (Н)-3-(2- (Οϋ3Οϋ) 8, , 14 (д, Д=5,9 Гц, МСВР (В)
( ( (3)-1-(4-бром- 1Н), 7,51 (д, Д=6,3 Гц, т/ζ
2,5- 1Н), 7,44 (дд , Д=9,4, 5,5 443,0527,
дифторфенил)этил)ам Гц, 1Н), 7,24 (дд, Д=9,0, (М+Н)+, НТ
ино)пиримидин-4- 6, 3 Гц, 1Н) , 5,33 (кв, = 1,74 мин.
ил)-4- ( (К)-1- И=6,7 Гц, 1Н) , 4,85 (с,
гидроксиэтил)оксазо 8Н), 4,54 (дд , Д=9,2, 2,5
лидин-2-он Гц, 2Н), 4,34 -4,47 (м, 1Н) ,
1,54 (Д, Д=6, 7 Гц, ЗН),
0,83 (ушир. с , ЗН)
273: (К)-3-(2-((3)- (СОзСЮ) 8, , 55 (д, Д=1,2 Гц, МСВР (В)
1- (5-хлор-6-(1,1- 1Н) , 8,16 (д, Д=5,9 Гц, т/ζ
дифторэтил)пиридин- 1Н) , 7,99 (с, 1Н), 7,64 (д, 428,1299,
З- Ц=5,9 Гц, 1Н) , 5,27 (ушир. (М+Н)+, НТ
ил) этиламино)пирими с, 1Н), 4 , 85 ( с, 2Н) , 4,56 = 1,65 мин.
дин-4-ил)-4-((Н)-1- (дд, И=9, 0, 2 ,3 Гц, 1Н),
гидроксиэтил)оксазо 4,39-4,47 (м, 1Н), 2,04 (т,
лидин-2-он Ц=19,0 Гц , ЗН) , 1,63 (д,
Ц=7,0 Гц, ЗН) , 0,82 (ушир.
с, ЗН)
274: (К)-3-(2-( (5)- (Οϋ3Οϋ) 8, , 15 (д, Д=2,0 Гц, МСВР (В)
1-(5-хлор-6-(2,2,2— 2Н) , 7,92 (д, Д=2,3 Гц, т/ζ
трифторэтокси)пирид 1Н), 7,71 (д, Д=7,0 Гц, 462,1149,
- 281 028033
ин-З- 1Н), 5,25 (ушир. с, 1Н), (М+Н)+, КТ
ил)этиламино)пирими дин-4-ил)-4-((К)— 1 — гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 4,89-4,99 (м, ЗН) , 4,59 (дд, И=9,4, 2,3 Гц, 1Н), 4,41-4,50 (м, 1Н), 4,00 (ушир. с, 1Н), 1,62 (д, И=7,0 Гц, 6Н) = 1,87 мин.
275: (К)-3-(2-((3)- (СО3ОО) 8,16 (ушир. с, 1Н) , МСВР (В)
1-(4-бром-2,3- 7,71 (д, И=6,7 Гц, 1Н), т/ζ
дифторфенил)этилами 7,36-7,48 (м, 1Н), 7,09- 443,0532,
но)пиримидин-4-ил)- 7,22 (м, 1Н), 5,42 (ушир. (М+Н)+, КТ
4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он с, 1Н) , 4,87 (с,1Н), 4,57 (дд, И=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 4,39-4,50 (м, 1Н), 3,82 (ушир. с, 1Н), 1,62 (д, И=7,0 Гц, 6Н) = 1,81 мин.
276: (К)-3-(2- (СО3ОО) 8,22 (д, И=2,3 Гц, МСВР (В)
(((3)-1-(4-бром- 1Н) , 7,41 (дд, И=9,0, 5,5 т/ζ
2,5- Гц, 1Н), 7,21 (дд, Н=9,2, 461,0432,
дифторфенил)этил)ам 6, 5 Гц, 1Н) , 5,13-5,23 (м, (М+Н)+, КТ
ино)-5- фторпиримидин-4- ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 1Н) , 4,86 (с, 1Н), 4,38-4,55 (м, 2Н) , 3,99-4,16 (м, 1Н) , 1,49 (д, И=7,0 Гц, 6Н) = 2,01 мин.
277: (Н)-3-(2- (СОзОЩ 8,20 (д, И=2,3 Гц, МСВР (В)
(((3)-1-(4-бром-2- 1Н), 7,18-7,38 (м, ЗН), т/ζ
фторфенил)этил)амин 5, 18 (кв, И=7, 0 Гц, 1Н) , 443,0534,
о)-5-фторпиримидин- 4, 61 (т, И=9,0 Гц, 1Н) , (М+Н)+, КТ
4-ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 4,42-4,55 (м,2Н), 3,89 (ушир. с, 1Н), 1,49 (д, И=7,0 Гц, 6Н) = 1,99 мин.
278: (К)-3-(2- (СОзОЩ 8,21 (д, И=2,7 Гц, МСВР (В)
(((3)-1-(4-хлор-2- 1Н), 7,36 (т, И=8,4 Гц, т/ζ
фторфенил)этил)амин 1Н), 7,05-7,21 (м, 2Н), 399,1029,
о)-5-фторпиримидин- 5,20 (кв, И=7,0 Гц, 1Н) , (М+Н)+, КТ
- 282 028033
4-ил)-4-((Η)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 4,62 (д, 1=8, 4,42-4,56 (м, (ушир. с, 1Н) 1=7,0 Гц, 6Н) 6Гц, 1Н), 2Н) , 3,90 , 1,50 (д, = 1,95 мин.
279: (Н)-3-(2-((3)- (СОзСЮ) 8,45 (с, 1Н), 8,: 21 МСВР ( В)
1-(5-бром-З- (д, 1=2,7 Гц, 1Н) , 7,86 ш/ζ
фторпиридин-2- (дд, 1=9,4, 2 ,0 Гц, 1Н), 444,04 83,
ил)этиламино)-5- 5,35 (кв, 1=6 ,7 Гц, 1Н), (М+Н)+, , НТ
фторпиримидин-4- 4,67-4,77 (м, 1Н), 4,43- = 1,75 мин.
ил)-4-((Н)-1- 4,58 (м, 2Н), 4,08-4,20 (м,
гидроксиэтил)оксазо 1Н), 1,51 (д, 1=6,7 Гц,
лидин-2-он ЗН), 1,09 (д, 1=6,7 Гц, ЗН)
280: (Н)-3-(2-((Н)- (СО3ОО) 8,44 (с, 1Н), 8,: 22 МСВР ( В)
1-(5-бром-З- (д, 1=2,7 Гц, 1Н) , 7,86 т/ζ
фторпиридин-2- (дд, 1=9,4, 1 ,6 Гц, 1Н), 444,04 78,
ил)этиламино)-5- 5,30-5,38 (м, 1Н) , 4,61- (М+Н) +, , НТ
фторпиримидин-4- 4,71 (м, 1Н), 4,50-4,58 (м, = 1,75 мин.
ил)-4-((К)—1— 1Н), 4,43-4,4 9 (м, 1Н),
гидроксиэтил)оксазо 3, 92 (ушир. с , 1Н), 1,52
лидин-2-он (д, 1=7,0 Гц, 6Н)
281: (Н) — 3 — (2 — ( (3)— (СОзОЩ 8,27 (ушир. с, Г Н) , МСВР ( В)
1-(3-(4-хлорфенил)- 8,01 (дд, 1=8 ,6, 2,3 Гц, т/ζ
1,2,4-оксадиазол-5- 2Н), 7,47-7,5 6 (м, 2Н), 449,11 40,
ил)этиламино)-5- 5,30-5,43 (м, 1Н) , 4,68 (д, (М+Н) +, , НТ
фторпиримидин-4- 1=13,7 Гц,1Н) , 4,40-4,57 = 2,04 мин.
ил)-4-((К)—1— (м, 2Н) , 4,00 (ушир. с,
гидроксиэтил)оксазо 1Н), 1,72 (д, 1=7,0 Гц, 6Н)
лидин-2-он
282: (Н) — 3 — (2 — ( (3)— 1-(5-бромпиридин-2- ил)этиламино)-5- фторпиримидин-4- ил)-4-((К)—1— гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он (СО3ОО) 8,65 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,07 (дд Гц, 1Н), 7,51 1Н), 5,00 -5, 4,61 (ушир. с 4,55 (м, 2Н) , (д, 1=2,0 Гц, 1=2,3 Гц, , 1=8,6, 2,3 (д, 1=8,2 Гц, 08 (м, 1Н), , 1Н), 4,424,06-4,17 (м, МСВР (В) т/ζ 426,0574, (М+Н)+, НТ = 1,61 мин.
- 283 028033
1Н), 1,55 (д, ЗН), 1,08 (д, 3=7,0 Гц, 3=6,7 Гц, ЗН)
283: (Η)—3—(2 — (СОзСЮ) 8,21 (д, 3=2,7 Гц, МСВР (В)
(((5)-1-(4-бром-З- 1Н), 7,52 (т, 3=7, 6 Гц, τη/ζ
фторфенил)этил)амин 1Н), 7,21 (дд , 3=9,8, 2,0 443,0526,
о)-5-фторпиримидин- Гц, 1Н), 7,12 (дд, 3=8,2, (М+Н)+, НТ
4-ил)-4-((К)-1- 2,0 Гц, 1Н),4 , 88-4,97 (м, = 1,96 мин.
гидроксиэтил)оксазо 1Н), 4,59 (д, 3=8,2 Гц,
лидин-2-он 1Н) , 4,42-4,55 (м, 2Н) ,
3,88 (ушир. с , 1Н), 1,49
(д, 3=7,0 Гц, ЗН) , 0,80
(ушир. с, ЗН)
284: (Н)—3—(2 — (СОзОЩ 8,51 (с, 1Н) , МСВР (В)
(((5)-1-(5-хлор-6- 8,24(с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), τη/ζ
(ΐ, ι- 5,13 (м, 1Н) , 4,91 (м, 1Н), 446,1208,
дифторэтил)пиридин- 4,42-4,55 (м, 2Н), 4,41 (М+Н)+, НТ
3-ил)этил)амино)-5- (ушир. с, 1Н) , 2,12 (т, = 1,85 мин.
фторпиримидин-4- 3=7,0Гц, ЗН), 1,22 (м, 6Н)
ил)-4-( (К)—1 —
гидроксиэтил)оксазо
лидин-2-он
285: (Н)—3—(2 — (С0300) 8,22 (д, 3=2,7 Гц, МСВР (В)
(((5)-1-(5-хлор-6- 1Н), 8,11 (д, 3=2,0 Гц, τη/ζ
(2,2,2- 1Н), 7,84 (д, 3=2,0 Гц, 480,1065,
трифторэтокси)пирид 1Н), 4,89-5,02 (м, ЗН), (М+Н)+, НТ
ин-3- 4,62 (д, 3=3, 5Гц, 1Н), = 2,10 мин.
ил)этил)амино)-5- 4,42-4,57 (м, 2Н) , 3,90
фторпиримидин-4- (ушир. с, 1Н) , 1,52 (д,
ил)-4-((К)-1- 3=7,0 Гц, ЗН) , 0,85 (ушир.
гидроксиэтил)оксазо с, ЗН)
лидин-2-он
286: (К)-3-(2- (СОзСЮ) 8,21 (д, 3=2,3 Гц, МСВР (В)
( ( (5)-1-(2,4- 1Н) , 7,36-7,46 (м, 2Н) , τη/ζ
дихлорфенил)этил)ам 7,24 (дд, 3=8 ,2, 2,0 Гц, 415,0741,
ино)-5- 1Н), 5,25 (кв , 3=6,7 Гц, (М+Н)+, НТ
- 284 028033
фторпиримидин-4- 1Н) , 4,59 (ушир. с, 1Н), = 2,07 мин.
ил)-4-((К)-1- 4,40 -4,54 (м, 2Н) , 3,81
гидроксиэтил)оксазо (ушир. с, 1Н) , 1,47 (д,
лидин-2-он 5=7, 0 Гц, 6Н)
287: (К)-3-(2- (СОзСЮ) 8, .40 (д, 5=2,3 Гц, МСВР (В)
( ( (5)-1-(6- 1Н), 8,12 (ушир. с, 1Н), т/ζ
бромпиридин-3- 7,75 (дд, 5=8 ,4, 2,5 Гц, 426,0570,
ил)этил)амино)-5- 1Н) , 7,59 (д, И=8,2 Гц, (М+Н)+, НТ
фторпиримидин-4- 1Н) , 5,17 (ушир. с,1Н), = 1,51 мин.
ил)-4-((К)-1- 5, 05 (кв, 5=7 ,0 Гц, 1Н),
гидроксиэтил)оксазо 4,43 (т, 5=8, 6 Гц, 1Н),
лидин-2-он 4,00 -4,14 (м, 2Н), 1,59 (д,
5=7, 0 Гц, ЗН) , 1,40 (д,
5=6, 7 Гц, ЗН)
288: (К)-3-(2- (СО3ОО) 8, .21 (д, 5=3,1 Гц, МСВР (В)
(((5)-1-(4-хлор-З- 1Н) , 7,38 (т, И=8,0 Гц, т/ζ
фторфенил)этил)амин 1Н) , 7,12 -7,28 (м, 2Н), 399,1031,
о)-5-фторпиримидин- 4,88 -5, 00 (м, 1Н), 4,59 (М+Н)+, НТ
4-ил)-4- ( (К)-1- (ушир. с, 1Н) ,4,42-4,55 (м, = 1,91 мин.
гидроксиэтил)оксазо 2Н) , 3, 89 (ушир. с, 1Н),
лидин-2-он 1,49 (Д, 5=7, 0 Гц, ЗН),
0, 81 (ушир. с , ЗН)
289: (К)-3-(2- (СОзСЮ) 8, . 57 (д, 5=2,3 Гц, МСВР (В)
( ( (Н)-1-(5- 1Н), 7,88 -7,97 (м, 2Н) , т/ζ
бромпиридин-2- 7,37 (д, 5=8, 6 Гц, 1Н), 426,0574,
ил)этил)амино)-5- 5, 09 (ушир. с , 1Н) , 4,94 (М+Н)+, НТ
фторпиримидин-4- (д, 5=7,0 ГЦ, 1Н), 4,38 (т, = 1,55 мин.
ил)-4-((К)-1- 5=8, 8 Гц, 1Н) , 3,93-4,12
гидроксиэтил)оксазо (м, 2Н) , 1,51 (д, 5=7,0 Гц,
лидин-2-он ЗН) , 1,31 (д, И=6,3 Гц, ЗН)
290: (К)-3-(2- (СОзСЮ) 8, .20 (д, 5=2,7 Гц, МСВР (В)
( ( (5)-1-(3,4- 1Н), 7,51 (д, И=2,0 Гц, т/ζ
дихлорфенил)этил)ам 1Н), 7,43 (д, 5=8,2 Гц, 415,0738,
ино)-5- 1Н), 7,29 (дд , 5=8,4, 1,8 (М+Н)+, НТ
фторпиримидин-4- Гц, 1Н) , 4,87 -4,97 (м, = 2,02 мин.
- 285 028033
ил)-4- ( (Η)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 1Н), 4,59 (ушир. с, 1Н), 4,40-4,55 (м, 2Н), 3,89 (ушир. с, 1Н), 1,49 (д, Ц=7,0 Гц, 6Н)
291: (К)-3-(2- (СОС13) 8,25 (с, 1Н) , 8,22 МСВР (В)
(((3)-1-(б-хлор-5- (м, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 5,51 т/ζ
фторпиридин-3- (с, 1Н), 4,91 (м, 1Н), 4,51 400,0981,
ил)этил)амино)-5- (м, 2Н) , 4,41 (м, 1Н) , 3,62 (М+Н)+, НТ
фторпиримидин-4- ил)-4-((Н)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он (м, 1Н), 1,45 (д, Ц=7,0 Гц, ЗН), 1,01 (ушир. с, ЗН) = 1,61 мин.
292: (Н)—3—(2 — (СОС13) 8,37 (с, 1Н) , 8,15 МСВР (В)
( ( (3)-1-(5,6- (м, 1Н) , 7,76 (м, 1Н) , 5,68 т/ζ
дихлорпиридин-3- (с, 1Н) , 4,94 (м, 1Н) , 4,51 416,0690,
ил)этил)амино)-5- (м, 2Н) , 4,45 (м, 1Н) , 3,68 (М+Н)+, НТ
фторпиримидин-4- ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он (м, 1Н), 1,58 (д, Ц=7,0 Гц, ЗН), 1,01 (ушир. с, ЗН) = 1,73 мин.
293: (Н)—3—(2 — (СОС13) 8,43 (д, Ц=2,0 Гц, МСВР (В)
(((К)-1-(3,5- 1Н), 8,23 (д, Ц=2,3 Гц, т/ζ
дихлор пиридин — 2 - 1Н), 7,72 (д, Ц=2,0 Гц, 416,0685,
ил)этил)амино)-5- 1Н), 6,29 (д, Ц=7,8 Гц, (М+Н)+, НТ
фторпиримидин-4- ил)-4-((К)—1— гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 1Н), 5,50 (ушир. с,1Н), 4,48-4,59 (м, 2Н), 4,374,47 (м, 1Н), 4,24 (ушир. с, 1Н), 1,48 (д, Ц=6,7 Гц, ЗН), 1,22 (д, Ц=6,7 Гц, ЗН) = 1,83 мин.
294: (Н)—3—(2 — (СОС13) 8,42 (д, Ц=2,0 Гц, МСВР (В)
(((3)-1-(3,5- 1Н), 8,22 (д, 3=2,1 Гц, т/ζ
дихлор пиридин — 2 - 1Н), 7,72 (д, 3=2, 0 Гц, 416,0687,
ил)этил)амино)-5- 1Н), 6,22 (д, И=8,2 Гц, (М+Н)+, НТ
фторпиримидин-4- ил)-4-((К)-1- 1Н), 5,51 (ушир. с,1Н), 4,47-4,67 (м, 2Н), 4,34- = 1,82 мин.
- 286 028033
гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 4,45 (м, 7=7,0 Гц, с, ЗН) 1Н) , ЗН) 1,49 , 1,14 Д, (ушир.
295: (К)-3-(6-хлор- (СОС13) 8, 43 (Д, 7=2 , 0 Гц, МСВР (В)
2-( ( (3)-1-(3,5- 1Н), 7,73 (д, 7=2,0 ГЦ, т/ζ
дихлорпиридин-2- 1Н), 7,50 (с, 1Н) , 6 ,39 (д, 432,0391,
ил)этил)амино)пирим 7=7,4 Гц, 1Н) , 5, 52 (ушир. (М+Н)+, НТ
идин-4-ил)-4-((И)- с, 1Н), 4 , 72 -4,93 м, 1Н), = 2,27 мин.
1- 4,32-4,62 (м, 2Н) , 4 ,13
гидроксиэтил)оксазо (ушир. с, 1Н) , 1,50 (д,
лидин-2-он 7=6,7 Гц, с, ЗН) ЗН) , 1,07 (ушир.
296: (К)-3-(6-хлор- (СОС13) 8, 13 (ушир. с, 1Н), МСВР (В)
2-(((3)-1-(3-фтор- 7,49 (с, 1Н), 7,07 ДД, т/ζ
5- (2,2,2- 7=10,8, 2 ,2 Гц, 1Н), 6, 17 480,1066,
трифторэтокси)пирид (ушир. с, 1Н) , 5,40 (ушир. (М+Н)+, НТ
ин-2- с, 1Н), 4 ,70- 5,04 (м, 1Н) , = 2,21 мин.
ил)этил)амино)пирим 4,52 (ушир. с , 1Н) , 4,41
идин-4-ил)-4-((Н)- (кв, 7=7, 8 Гц , ЗН) , 4,18
1- (ушир. с, 1Н) , 1,53 (ушир.
гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он с, ЗН), 1 ,01- 1,18 (м, ЗН)
297: (К)-3-(2- (СОС13) 8, 19 (Д, 7=2 ,7 Гц, МСВР (В)
( ( (К)-1-(1-(4- 1Н), 7,81 (д, 7=2,3 ГЦ, т/ζ
хлорфенил)-1Н- 1Н), 7,59 (д, 7=9, 0 ГЦ, 447,1348,
пиразол-3- 2Н), 7,41 (д, 7=9, 0 ГЦ, (М+Н)+, НТ
ил)этил)амино)-5- 2Н) , 6,39 (д, 7=2,3 ГЦ, = 2,00 мин.
фторпиримидин-4- 1Н) , 5,12 (ушир. с, 1Н) ,
ил)-4-((К)-1- 4,25-4,58 (м, 4Н) , 3 , 03
гидроксиэтил)оксазо (ушир. с, 1Н) , 1,61 (д,
лидин-2-он 7=7,0 Гц, 7=6,3 Гц, ЗН) ЗН) , 1,20 (д,
298: (К)-3-(2- (СОС13) 8, 19 (Д, 7=2 , 0 Гц, МСВР (В)
( ( (3)-1-(1-(4- 1Н), 7,80 (д, 7=2,0 ГЦ, т/ζ
хлорфенил)-1Н- 1Н), 7,58 (д, 7=9, 0 ГЦ, 447,1345,
- 287 028033
пиразол-3- 2Н), 7,41 (д, 1=9,0 Гц, (М+Н) +, , НТ
ил)этил)амино)-5- 2Н) , 6,39 (д, 1=2,3 Гц, = 1,98 мин.
фторпиримидин-4- 1Н) , 5,18 (ушир. с, 1Н),
ил)-4-((К)-1- 4,60 (т, 1=5, 5 Гц, 1Н),
гидроксиэтил)оксазо 4,51 (т, 1=8, 6 Гц, 1Н),
лидин-2-он 4,34 (дд, 1=8 , 8 , 5,3 Гц,
1Н), 4,00 (ушир. с, 1Н),
1,62 (д, 1=7, 0 Гц, ЗН) , 1, 03
(ушир. с, ЗН)
299: (К)-3-(2- (СОС13) 8, ,20 (д, 1=2,7 Гц, МСВР ( В)
(((К)-1-(1-(4- 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,45 (д, ш/ζ
хлорфенил)-1Н- 1=8, 6 Гц, 2Н) , 7,31 (д, 447,1346,
имидазол-4- 1=8, 6 Гц, 2Н) , 7,14 (с, (М+Н)+, , НТ
ил)этил)амино)-5- 1Н) , 5,61 (д, 1=7,4 Гц, = 1,32 мин.
фторпиримидин-4- 1Н) , 5,07 (д, 1=5,9 Гц,
ил)-4-((К)—1— 1Н), 4,32 -4,57 (м, 4Н),
гидроксиэтил)оксазо 1,59 (д, 1=6, 7 Гц, ЗН),
лидин-2-он 1,21 (д, 1=6, 3 Гц, ЗН)
300: (К)-3-(2- (СОС13) 8, , 19 (д, 1=2,7 Гц, МСВР ( В)
( ( (3)-1-(1- (4- 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,45 (д, τη/ζ
хлорфенил)-1Н- 1=8, 6 Гц, 2Н) , 7,30 (д, 447,1350,
имидазол-4- 1=8, 6 Гц, 2Н) , 7,12 (с, (М+Н) +, , НТ
ил)этил)амино)-5- 1Н), 5,42 (д, 1=7,8 Гц, = 1,34 мин.
фторпиримидин-4- 1Н) , 5,20 (квин, 1=7,1 Гц,
ил)-4-((К)-1- 1Н), 4,74 (ушир. с, 1Н),
гидроксиэтил)оксазо 4,54 (т, 1=8, 8 Гц, 1Н),
лидин-2-он 4,29 (дд, 1=8 , 6, 5,9 Гц,
1Н) , 3,99 (ушир. с, 1Н),
1,62 (д, 1=7, 0Гц, ЗН) , 1,15
(Д, 1=6,3 Гц, ЗН)
301: (К) — 3 — (2 — (СОС13) 8, ,20 (д, 1=2,7 Гц, МСВР ( В)
( ( (3)-1-(2,5- 1Н), 7,09 (дд , 1=11,3, 7,0 τη/ζ
дифтор-4-(2,2,2— Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1=10,4, 481,1315,
трифторэтокси)фенил 6, 8 Гц, 1Н) , 5,52 (ушир. с, (М+Н)+, , НТ
)этил)амино)-5- 1Н) , 5,11 (квин, 1=6,7 Гц, = 2,04 мин.
- 288 028033
фторпиримидин-4- ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 1Н), 4,45-4,59 (м, 2Н), 4,31-4,44 (м, ЗН), 3,87 (ушир. с, 1Н), 1,53 (д, 1=7,0 Гц, ЗН), 1,03 (д, И=4,3 Гц, ЗН)
302: (К)-3-(5-фтор- (СОС13) 8,19 (д, И=2,3 Гц, МСВР (В)
2- ( ( (3)-1-(2-фтор- 1Н) , 6, 62-6, 75 (м, ЗН) , т/ζ
4- (2,2,2- 5,48 (ушир. с, 1Н), 5,14 463,1403,
трифторэтокси)фенил (т, И=6,8 Гц, 1Н), 4,43- (М+Н)+, КТ
)этил)амино)пиримид ин-4-ил)-4-((К)— 1 — гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 4,54 (м, 2Н), 4,24-4,40 (м, ЗН), 3,82 (ушир. с, 1Н), 1,53 (д, И=6,7 Гц, ЗН), 0,99 (ушир. с, ЗН) = 2,03 мин.
303: (К)-3-(5-фтор- (СОС13) 8,20 (д, И=2,3 Гц, МСВР (В)
2- ( ( (3)-1-(3-фтор- 1Н), 7,12 (дд, σ=11,7, 2,0 т/ζ
4- (2,2,2- Гц, 1Н), 7,04-7,09 (м, 1Н), 463,1403,
трифторэтокси)фенил 6, 93-7,03 (м, 1Н) , 5,44 (М+Н)+, КТ
)этил)амино)пиримид ин-4-ил)-4-((К)— 1 — гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он (ушир. с,1Н), 4,86 (д, И=6,3 Гц, 1Н), 4,45-4,55 (м, 1Н) , 4,27-4,45 (м, ЗН) , 3,76 (ушир. с, 1Н), 1,51 (д, 1=7,0 Гц, ЗН), 1,01 (ушир. с, ЗН) = 1,99 мин.
304: (К)-3-(5-фтор- (СОС13) 8,22 (д, 1=2,7 Гц, МСВР (В)
2- ( ( (3)-1-(1- (4- 1Н), 7,77 (д, 1=2,3 Гц, т/ζ
фторфенил)-1Н- 1Н) , 7,54-7, 67 (м, 2Н) , 431,1643,
пиразол-3- 7,14 (т, Н=8,4 Гц, 2Н), (М+Н)+, КТ
ил)этил)амино)пирим идин-4-ил)-4-((К)- 1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 6,36 (д, И=2,ЗГц, 1Н) , 5,66 (д, 1=7,8 Гц, 1Н) , 5, 105,25 (м, 1Н) , 4,55-4, 64 (м, 1Н), 4,47-4,54 (м, 1Н), 4,34 (дд, И=8,6, 5,1 Гц, 1Н), 4,02 (ушир. с, 1Н),1,61 (д, Н=7,0 Гц, 6Н) = 1,80 мин.
305: (К)-3-(5-фтор- (СОС13) 8,30 (д, И=2,7 Гц, МСВР (В)
- 289 028033
2-( ( (3)-1-(5- 1Н) , 8,20 (д, И=2,7 Гц, т/ζ
(2,2,2- 1Н) , 7,23-7,37 (м, 2Н) , 446, 1449,
трифторэтокси)пирид 5, 96 -6,10 (м, 1Н) , 4,97- (М+Н)+, НТ
ин-2- 5,14 (м, 1Н), 4,44-4,57 (м, = 1,58 мин.
ил)этил)амино)пирим 2Н) , 4,28-4,44 (м, ЗН),
идин-4-ил)-4-((Н)- 1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 3, 96 (д, (ушир. с, 1Н), 1,54 И=6,7 Гц, 6Н)
306: (К)-3-(5-фтор- (СОС13) 8,28 (д, И=2,3 Гц, МСВР (В)
2-(((К)-1-(5- 1Н) , 8,20 (д, И=3,1 Гц, т/ζ
(2,2,2- 1Н) , 7,21-7,36 (м, 2Н), 446,1447,
трифторэтокси)пирид 6, 02 (д, 6=6,7 Гц, 1Н), (М+Н)+, НТ
ин-2- 5, 00 (ушир. с, 1Н), 4,25- = 1,59 мин.
ил)этил)амино)пирим 4,57 (м, 5Н), 1,52 (д,
идин-4-ил)-4-((Н)- 1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он И=6, И=6, 7 Гц, ЗН), 1,20 (д, 3 Гц, ЗН)
307: (К)-3-(2- (СО3ОО) 9,02 (ушир. с, 1Н), МСВР (В)
( ( (3)-1-(1-(4- 8,20 (д, 6=6,7 Гц, 1Н), т/ζ
хлорфенил)-1Н- 7,89 (с, 1Н), 7,64-7,72 (м, 429,1438,
имидазол-4- ЗН) , 7,56-7, 64 (м, 2Н) , (М+Н)+, НТ
ил)этил)амино)пирим 5,37 (д, 6=6,3 Гц, 1Н), = 1,30 мин.
идин-4-ил)-4-((Н)- 4,75 -5,01 (м, 2Н) , 4,56
1- (дд, 6=9,4, 2,3 Гц, 1Н),
гидроксиэтил)оксазо 4,40 -4,50 (м, 1Н), 1,72 (д,
лидин-2-он 6=7, 6=6, 0 Гц, ЗН), 1,02 (д, 3 Гц, ЗН)
308: (К)-3-(2- (СО3ОО) 8,19 (д, 6=2,3 Гц, МСВР (В)
( ( (3)-1-(1-(4- 1Н) , 8,15 (д, И=7,0 Гц, т/ζ
хлорфенил)-1Н- 1Н) , 7,74 (дд, 6=7,8, 6,7 429,1441,
пиразол-3- ГЦ, ЗН), 7,45 (д, И=9,0 Гц, (М+Н)+, НТ
ил)этил)амино)пирим 2Н) , 6,53(д, 6=2,3 Гц, 1Н), = 1,65 мин.
идин-4-ил)-4-((Н)- 5,46 (ушир. с, 1Н), 4,81-
- 290 028033
1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 4,97 (м, 2Н) , 4,60 (дд, 3=9,4, 2,3 Гц, 1Н), 4,424,53 (м, 1Н), 4,32 (ушир. с, 1Н) , 1, 69 (д, 3=7,0 Гц, ЗН), 0,91 (ушир. с, ЗН)
309: (Н)-3-(6-хлор- 2- ( ( (3)-1-(1- (4- хлорфенил)-1Н- имидазол-4- ил)этил)амино)пирим идин-4-ил)-4-((Н)- 1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он (СО3ОЮ 9,34 (с, 1Н) , 7,95 (с, 1Н), 7,67-7,75 (м, 2Н), 7, 60-7, 67 (м, 2Н) , 7,44 (с, 1Н), 5,34 (ушир. с, 1Н), 4,75 -4,88 (м, 2Н), 4,52 (д, 3=9,8 Гц, 1Н), 4,364,45 (м, 1Н), 1,68 (д, 3=7,0 Гц, ЗН), 0,99 (ушир. с, ЗН) МСВР (В) т/ζ 463,1056, (М+Н)+, НТ = 1,68 мин.
310: (Н)—3—(б—хлор— 2- ( ( (3)-1-(1- (4- фторфенил)-1Н- пиразол-3- ил)этил)амино)пирим идин-4-ил)-4-((Н)- 1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он (СО3ОЮ 8, 04 (д, 3=2,3 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 3=9,0, 4,7 Гц, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,19 (т, 3=8,8 Гц, 2Н), б,43 (д, 3=2,7Гц, 1Н), 5,29 (кв, 3=7,0 Гц, 1Н), 4,79-4,87 (м, 2Н), 4,52 (дд, 3=9,2, 2,5 Гц, 1Н), 4,35-4,44 (м, 1Н), 1,59 (д, 3=7,0 Гц, ЗН), 0,85 (ушир. с, ЗН) МСВР (В) т/ζ 447,1346, (М+Н)+, НТ = 2,18 мин.
311: (Н)—3—(2 — ( ( (3)-1-(2,4- дихлорфенил)этил)ам ино)пиримидин-4- ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он (СО3ОЮ 8, 15 (д, 3=6, 7 Гц, 1Н), 7,70 (д, 3=7,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 3=2,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 3=8,б Гц, 1Н) , 7,34 (дд, 3=8,6, 2,0 Гц, 1Н) , 5,47 (д, 3=5,1 Гц, 1Н), 4,57 (дд, 3=9,0, 2,3 Гц, 2Н), 4,33-4,50 (м, 2Н), 3,80 (ушир. с, 2Н), 1,58 (д, 3=7,0 Гц, 6Н) МСВР (В) т/ζ 397,0834, (М+Н)+, НТ = 1,77 мин.
312: (Н)—3—(2 — (СО3ОЮ 8, 13 (д, 3=6, 7 Гц, МСВР (В)
- 291 028033
( ( (5)-1-(3,4- 1Н), 7,70 (д, 3=7,0 Гц, т/ζ
дихлорфенил)этил)ам 1Н), 7,57 (д, 3=2, 0 Гц, 397,0831,
ино)пиримидин-4- 1Н), 7,51 (д, 3=8,2 Гц, (М+Н)+, КТ
ил)-4-((К)-1- 1Н), 7,33 (дд, 3=8,4, 2,2 = 1,72 мин.
гидроксиэтил)оксазо Гц, 1Н), 5,19 (ушир. с,
лидин-2-он 1Н), 4,75-5,00 (м, 2Н), 4,58 (дд, 3=9,4, 2,3 Гц, 1Н), 4,34-4,51 (м, 1Н), 3,92 (ушир. с, 1Н), 1,59 (д, 3=6,7 Гц, 6Н)
313: (К)-3-(6-хлор- (СОС13) 7, 80 (д, 3=2,3 Гц, МСВР (В)
2- ( ( (5)-1-(1- (4- 1Н) , 7,56 (д, 3=8,6 Гц, τη/ζ
хлорфенил)-1Н- 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,42 (д, 463,1056,
пиразол-3- 3=8,6 Гц, ЗН), 6,39 (д, (М+Н)+, КТ
ил)этил)амино)пирим 3=2,3 Гц, 1Н), 6,08 (ушир. = 2,34 мин.
идин-4-ил)—4—((К)— с, 1Н), 5,22 (ушир. с, 1Н),
1- 4,76 (ддд, 3=7,9, 5,0, 2,3
гидроксиэтил)оксазо Гц, 1Н), 4,40-4,49 (м, 1Н),
лидин-2-он 4,31-4,39 (м, 1Н) , 3,99 (ушир. с, 1Н), 1,61 (д, 3=7,0 Гц, 6Н)
314: (К)—3—(2 — (СОС13) 10,88 (ушир. с, МСВР (В)
( ( (5)-1-(2,5- 1Н), 7,93 (д, 3=7,0 Гц, τη/ζ
дифтор-4-(2,2,2- 1Н), 7,75 (д, 3=7,0 Гц, 463,1410,
трифторэтокси) фенил 1Н), 7,20-7,30 (м, 1Н), (М+Н)+, КТ
)этил)амино)пиримид 6,83 (дд, 3=10,6, 6,7Гц, = 1,79 мин.
ин-4-ил)-4-((К)-1- 1Н) , 5, 34 (т, 3=6,8 Гц,
гидроксиэтил)оксазо 1Н) , 4,85 (ддд, 3=7,4, 4,7,
лидин-2-он 2,0 Гц, 1Н), 4,61 (дд, 3=9,4, 2,0 Гц, 1Н), 4,344,52 (м, ЗН), 3,78-3,96 (м, 1Н), 1,61(д, 3=7,0 Гц, ЗН), 0,96 (д, 3=6,3 Гц, ЗН)
- 292 028033
315: (Η)—3—(2 — (СОС 1з) 10,61 (Д, Я=4,7 ГЦ, МСВР ( В)
(((3)-1-(2-фтор-4- 1Н) , 7,98 (д, Я=5,5 Гц, τη/ζ
(2,2,2- 1Н) , 7,75 (д, Я=5,9 Гц, 445,14 92,
трифторэтокси)фенил 1Н) , 7,41 (т, Я=8,8 Гц, (М+Н) + НТ
)этил)амино)пиримид 1Н) , 6, 64-6, 8 5(м, 2Н), 5, 39 = 1,74 мин.
ин-4-ил)-4-((Н)-1- (т, Я=6,5 Гц, 1Н), 4,85
гидроксиэтил)оксазо (ддд , Я=7,6, 4,9, 2,0 Г Ц,
лидин-2-он 1Н) , 4,60 (дд , Я=9,8, 2 ,0
гц, 1Н), 4,40 -4,50 (м, 1Н) ,
4,35 (кв, Я=8 ,2 Гц,
2Н) , 3,79-3,96 (м, 1Н), 1, 61
(д, Я=7,0 Гц, ЗН) , 0,94 (д,
Я=6, 3 Гц, ЗН)
316: (К)-3-(2- (СОС 1з) 10,84 (Д, Я=3,9 ГЦ, МСВР ( В)
(((3)-1-(З-фтор-4- 1Н) , 7,92 (д, Я=7,0 Гц, т/ζ
(2,2,2- 1Н) , 7,73 (д, Я=7,0 Гц, 445,14 91,
трифторэтокси)фенил 1Н) , 7,09-7,2 0 (м, 2Н), (М+Н) + НТ
)этил)амино)пиримид 6, 97 -7,10 (м, 1Н), 4,93 (т, = 1, 69 мин.
ин-4-ил)-4-((Н)-1- Я=6, 7 Гц, 1Н) , 4,78 (тд Г
гидроксиэтил)оксазо Я=5, 1, 2,3 Гц , 1Н), 4,5 6
лидин-2-он (дд, Я=9,4, 2 ,0 Гц, 1Н) г
4,35 -4,47 (м, ЗН) , 3,64 -
3,75 (м, 1Н), 1,62 (д,
Я=7, 0Гц, ЗН), 0,94 (д,
Я=6, 3 Гц, ЗН)
317: (К)-3-(2- (СОС 1з) П,02 (д, Я=6,7 гц, МСВР ( В)
(((3)-1-(5- 1Н) , 8,59 (д, Я=1, 6 Гц, т/ζ
бромпиридин-2- 1Н) , 8,03 (дд , Я=8,4, 1 ,8 408,06 68,
ил)этил)амино)пирим ГЦ, 1Н) , 7,94 (Д, Я=6,7 Гц, (М+Н) + НТ
идин-4-ил)-4-((Н)- 1Н) , 7,76(д, Я=6,7 Гц, 1Н), = 1,29 мин.
1- 7,58 (Д, Я=8, 6 Гц, 1Н),
гидроксиэтил)оксазо 5,40 (т, Я=7, 0 Гц, 1Н),
лидин-2-он 4,83 -4,95 (м, 1Н) , 4,62
(дд, Я=9,4, 1 ,6 Гц, 1Н) г
4,40 -4,51 (м, 1Н), 3,70 -
- 293 028033
3, 84 7=7, 7=6, (μ, 0 Гц, 3 Гц, ΙΗ) , 3Η) 3Η) 1,70 , 1,02 (д, (д,
318: (Η)-3-(2- (СОС13) 10,97 (д, 7= =4,3 Гц, МСВР (В)
(((Η)-1-(5- 1Н) , 8, 62 (Д, 7=1, 6 ГЦ, ш/ζ
бромпиридин-2- 1Н) , 8,09 (дд , 7=8, 2, 1, 6 408,0670,
ил)этил)амино)пирим ГЦ, ΙΗ) , 7,99 (Д, 7 = 6,7 Гц, (М+Н)+, НТ
идин-4-ил)-4-((Н)- 1Н) , 7,77 (д, 7=6, 7 Гц, 1Н), = 1,33 мин.
1- 7, 63 (Д, 7=8, 2 Гц, 1Н) ,
гидроксиэтил)оксазо 5, 37 (τ, 7=6, 5 Гц, 1Н) ,
лидин-2-он 4,59 -4,74 (м, 2Н) , 4,29-
4,46 (μ, 2Η) , 1,70 (д,
7=6, 7 Гц, 3Η) , 1,17 (д,
7=6, 3 Гц, 3Η)
319: (К)-3-(2- (Οϋ3Οϋ) 8, , 15 (д, 7=7,0 Гц, МСВР (В)
( ( (5)-1-(4,5- ΙΗ), 7,70 (Д, 7=6, 3 ГЦ, т/ζ
дихлор-2- ΙΗ), 7,58 (Д, 7=7,0 ГЦ, 415,0733,
фторфенил)этил)амин ΙΗ), 7,41 (Д, 7=9, 8 ГЦ, (М+Н)+, НТ
о)пиримидин-4-ил)- ΙΗ), 5, 42 (Д, 7=3,5 Гц, = 1,84 мин.
4-((К)-1- ΙΗ), 4,87 (Д, 7=5, 5 Гц,
гидроксиэтил)оксазо 2Η) , 4,58 (дд , 7=9, 0, 2,3
лидин-2-он Гц, ΙΗ) , 4,38 -4,50 (м, 1Н),
3, 91 (ушир. С , 1Н) , 1, 60
(д, Д=7, 0 ГЦ, ЗН), 0, 84
(ушир. с, ЗН)
320: (К)-3-(2- (Οϋ3Οϋ) 9, ,26 (с, 1Н) , 8,19 МСВР (В)
( ( (5)-1-(2,5- (д, 7=7, ο ГЦ, 1Н) , 7,77 (д, т/ζ
дифтор-4-(4-метил- 7=6, 7 Гц, ΙΗ) , 7,54 -7,71 445,1794,
1Н-имидазол-1- (Μ, ЗН), 5,51 (Д, 7 = 5,9 Гц, (М+Н)+, НТ
ил)фенил)этил)амино ΙΗ), 4,81- 4,90 (м, 1Н), 4,58 = 1,02 мин.
)пиримидин-4-ил)-4- (ДД, 7=9, 2, 2 ,2 Гц, 1Н) ,
((К)-1- 4,41 -4,51 (м, 1Н) , 3,75
гидроксиэтил)оксазо (ушир. с, ΙΗ) , 2,44 (с,
лидин-2-он ЗН) , 1, 66 (д, 7=6, 7 ГЦ,
ЗН) , 0, 87 (ушир. с, ЗН)
- 294 028033
321: (К)-3-(5-хлор- (СОзОЮ 8 20 (с, 1Н), 7,43 МСВР (В)
2-( ( (5)-1-(4,5- (д, 0=7,0 ГЦ, 1Н), 7,26 (д, τη/ζ
дихлор-2- 0=9,4 Гц, 1Н) , 5,11 (ушир. 449,0347,
фторфенил)этил)амин с, 1Н), 4 , 68- 4,90 (м, 1Н) , (М+Н)+, КТ
о)пиримидин-4-ил)- 4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 4,43 (т, 4,25-4,37 3,86 (м, 0=7,0 Гц, с, ЗН) 0=8, (м, 1Н) , ЗН) 2 Гц, 1Н), 1Н), 3,441,42 (д, , 0,73 (ушир. = 2,14 мин.
322: (К)—3—(2 — (0030ϋ) 8 74 (д, 0=6,3 Гц, МСВР (В)
( ( (5)-1-(2,5- 1Н), 8,11 -8,22 (м, 2Н), τη/ζ
дифтор-4-(2- 8,07 (д, 0=6, 3 Гц, 1Н), 456,1840,
ме тилпиридин-4- 7,59-7,77 (м, 2Н), 7,40- (М+Н)+, КТ
ил)фенил)этил)амино )пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 7,53 (м, 1Н), 0=5,5 Гц, 1Н) (м, 2Н), 4,57 2,3 Гц, 1Н) , 1Н), 2,83 (с, 0=7,0 Гц, 2Н) с, ЗН) 5,48 (д, , 4,77-5,01 (дд, 0=9,0, 4,38-4,51 (м, ЗН) , 1,66 (д, , 0,82 (ушир. = 1,10 мин.
323: (К)-3-(2- (0030ϋ) 8 91 (с, 1Н) , 8,60 МСВР (В)
( ( (5)-1-(2,5- (Д, 0=8,2 ГЦ, 1Н), 8,18 (д, т/ζ
дифтор-4-(6- о=б,з гц, 1Н) , 7,95 (д, 456,1847,
ме тилпиридин-3- 0=8,2 Гц, 1Н) , 7,73 (д, (М+Н)+, КТ
ил)фенил)этил)амино )пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 0=6,3 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 0=10,2, 6,7 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 0=10,8, 6,1 Гц, 1Н) , 5,49 (д, 0=4,7 Гц, 1Н), 4,88 (с, 1Н) , 4,58 (дд, 0=9,2, 2,2 Гц, 1Н), 4,39- 4,51(м, 1Н), 3,83 (ушир. с, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 1,66 (д, 0=7,0 Гц, ЗН), 0,83 (ушир. с, ЗН) = 1,18 мин.
324: (К)-3-(2- (0030ϋ) 8 80 (д, 0=5,1 Гц, МСВР (В)
- 295 028033
( ( (5)-1-(2,5- 1Н) , 8,18 (д, σ=6,7 Гц, т/ζ
дифтор-4-(2- 1Н) , 7,97-8,07 (м, ΙΗ), 510,1560,
(трифторметил)пирид 7,77 -7,90 (μ, 2Η) , 7,54 (Μ+Η)+, НТ
ин-4- (дд, Д=10,6,6,3 Гц, ΙΗ), = 1,94 мин.
ил)фенил)этил)амино 7,40 (дд, σ=ιι,ο, 6,3 Гц,
)пиримидин-4-ил)-4- 1Н) , 5,49 (ушир. с, ΙΗ),
((Η)—1 — 4,79 -5,02 (μ, ΙΗ), 4,53-
гидроксиэтил)оксазо 4, 68 (м, ΙΗ), 4,39-4,52 (μ,
лидин-2-он 1Н) , 3,80 (ушир. с,
1Н) , 1,61-1,73 (μ, 6Η)
325: (К)-3-(2- (СОзОО) 8,90 (с, 1Н) , 8,12- МСВР (В)
( ( (5)-1-(2,5- 8,29 (μ, 2Η), 7,92 (д, т/ζ
дифтор-4-(6- Я=8, 2 Гц, ΙΗ), 7,75 (д, 510,1565,
(трифторметил)пирид σ=6, 7 Гц, ΙΗ), 7,43-7,55 (М+Н)+, НТ
ин-3- (Μ, ΙΗ) , 7,37(дд, Д=10,8, = 1,98 мин.
ил)фенил)этил)амино 6, 1 Гц, ΙΗ), 5,47 (ушир. с,
)пиримидин-4-ил)-4- ΙΗ), 4,81-4,97 (м, ΙΗ) ,
((К)-1- 4,58 (дд, Д=9,0, 2,3 Гц,
гидроксиэтил)оксазо ΙΗ) , 4,39-4,51 (м, ΙΗ),
лидин-2-он 3, 82 (ушир. с, ΙΗ), 1,66
(Д,
Η=7, 0 Гц, ЗН), 0,82 (ушир.
с, 3Η)
326: (Н)-4-((Η)-1- МСВР (В)
гидроксиэтил)-3-(2- т/ζ
( ( (5)-1-(4- 401,2188
изобутоксифенил)эти (М+Н)+; НВ
л)амино)пиримидин- 1,80 мин
4-ил)оксазолидин-2-
он
- 296 028033
327: (Η)-3-(5-фтор- (СО3ОО) 8,22 (д, Я=3,13 Гц, МСВР (В)
2- ( ( (5)-1-(2-фтор- 1Н), 7,14-7,41 (м, 1Н), т/ζ
4-метоксифенил)- 6, 55-6, 79 (м, 2Н) , 5,19 395,1525
этил)амино)пиримиди (кв, Я=7, 04 Гц, 1Н) , 4, 68 (М+Н)+; Кб
н-4-ил)— 4 —( (К)—1 — гидроксиэтил) оксазолидин-2- он (д, Я=3,91 Гц, 1Н), 4,434,60 (м, 2Н) , 3,92 (д, Я=17,22 Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 1,50 (д, Я=6,65 Гц, ЗН) 1,78 мин
328: (К)-3-(2- ТН ЯМР (400 МГц, <СО3ОО>) МСВР (В)
( ( (5)-1-(2,3- 0,8 3 (ушир. с, ЗН) , 1,60 т/ζ
дифторфенил)этил)ам (д, Я=6,65 Гц, ЗН), 4,40- 365,1414,
ино)пиримидин-4- 4,45 (м, 1Н), 4,56 (д, (М+Н)+, КТ
ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он Я=7,43 Гц, 1Н), 4,85 (м, 2Н) 5,39-5,47 (м, 1Н), 7,11-7,21 (м, ЗН), 7,617,68 (м, 1Н) , 8,12 (д, Я=6,65 Гц, 1Н) = 1,49 мин.
329: (К)—3—(2 — X ЯМР (400 МГц, <СО3ОО>) МСВР (В)
( ( (5)-1-(2,3- 0,81 (ушир. с, ЗН), 1,52 τη/ζ
дифторфенил)этил)ам (д, Я=7, 04 Гц, ЗН) , 3, 81- 383,1327,
ино)-5- 3,96 (м, 1Н) , 4,44-4,56 (м, (М+Н)+, КТ
фторпиримидин-4- ил)-4-((Η)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 2Н) , 4,57-4, 68 (м, 1Н) , 5,21-5,32 (м, 1Н), 7,017,22 (м, ЗН) 8,21 (д, Я=3,08 Гц, 1Н) = 1,81 мин.
330: (К)—3—(2 — ТН ЯМР (400 МГц, <СО3ОО>) МСВР (В)
( ( (5)-1-(3,4- 0,83 (ушир. с, ЗН), 1,48 τη/ζ
дифторфенил)этил)ам (д, Я=7, 04 Гц, ЗН) , 3, 81- 383,1328,
ино)-5- 3,97 (м, 1Н) , 4,39-4,57 (м, (М+Н)+, КТ
фторпиримидин-4- ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазо лидин-2-он 2Н) , 4,59-4, 68 (м, 1Н) , 4,89 - 5,01 (м, 2Н), 7,11-7,32 (м, ЗН), 8,21 (д, Я=3,13 Гц, 1Н) = 1,81 мин.
- 297 028033
331: (К)—3—(2 — Ή ЯМР (400 МГц, <СО3ОО>) МСВР (В)
( ( (3)-1-(2,4- 0,73 (ушир с, ЗН), 1,41 т/ζ
дифторфенил)этил)ам (Л, 3=6 ,99 гц, ЗН), 3,81 383,1323,
ино)-5- (ушир. с, 1Н), 4,32- 4,47 (М+Н)+, КТ
фторпиримидин-4- (м, 2Н) , 4, 54 (Д, 3= 3, 03 = 1,80 мин.
ил)-4-((К)-1- Гц, 1Н) , 5, 11
гидроксиэтил)оксазо (Л, 3=6 ,94 ГЦ, 1Н) , 6,73-
лидин-2-он 6,89 (м, 2Н) , 7,29 ( тд,
3=8,57, 6,53 Гц, 1Н) , 8,11
(Л, 3=2 , 98 ГЦ, 1Н)
332: (К)-3-(2- МСВР (В)
( ( (3)-1-(3,5- т/ζ
дифторфенил)этил)ам 383,1328,
ино)-5- (М+Н)+, КТ
фторпиримидин-4- = 1,81 мин.
ил)-4-((К)-1-
гидроксиэтил)оксазо
лидин-2-он
333: (К)-3-(5-хлор- Ή ЯМР (400 МГц, <СО3ОО>) ЖХМС т/ζ
2-( ( (3)-1- (5- (2- 1,26-1, 39 м, ЗН) , 1 , 61 (Д, 509,2,
(трифторметил)пирид 3=7,04 гц, ЗН) , 4,74 -4,79 (М+Н)+, КТ
ин-4-ил)пиримидин- (м, ЗН) , 4, 96 (ушир. с, = 0,69 мин.
2- 1Н), 5, 13 Д, 3=7,04 ГЦ,
ил)этил)амино)пирим 1Н), 7, 69 Д, 3=7,83 Гц,
идин-4-ил)-4-((К)- 1Н), 7, 99 Д, 3=4,30 Гц,
1- 1Н), 8, 17 с, 1Н) , 8 ,29 (д,
гидроксиэтил)оксазо 3=8,22 ГЦ, 1Н) , 8,80 (д,
лидин-2-он 3=5,09 ГЦ, 1Н) , 8,96 (с,
1Н)
Химическое название, химические сдвиги ЯМР и сигнал ЖХМС для каждого соединения представлены в табл. 30а.
Пример 334. (К)-3-(5-Фтор-2-(((8)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)амино)пиримидин4-ил)-4-((К)-1 -гидроксиэтил)оксазолидин-2-он
К (К)-3-(2-(((8)-1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-ону (20 мг, 0,042 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Ρά(ΟΗ)2 (10 мг, 0,014 ммоль). Реакционную смесь продували Ν2 и Н2 три раза каждым. В реакционную смесь вводили водород из баллона. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа и концентрировали. Остаток использовали непосредственно для разделения ЖХВД с получением продукта (15 мг) в виде соли трифторуксусной кислоты. 1Н ЯМР (ΓΌ3ΟΌ) δ м.д. 8,21 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,12-7,28 (м, 2Н), 4,88-5,00 (м, 1Н), 4,59 (ушир. с, 1Н), 4,42-4,55 (м, 2н), 3,89 (ушир. с, 1Н), 1,49 (д, 1=7,0 Гц, 3Η), 0,81 (ушир. с, 3Η). МСВР (в) т/ζ 446,1448 (М+Н)+, КТ = 1,90 мин.
- 298 028033
Пример 335. (К)-3-(2-((3)-1-(4-(Дифторметил)-2-фторфенил)этиламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4((К)-1 -гидроксиэтил)оксазолидин-2-он
Смесь (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (40 мг, 0,126 ммоль), (3)-1-(4-(дифторметил)-2-фторфенил)этанамина (36,9 мг, 0,164 ммоль) и основания Ханига (0,11 мл, 0,629 ммоль) в ДМСО (0,25 мл) в атмосфере аргона нагревали при температуре ~120°С в течение ~16 ч в герметично закрытом сосуде. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ό0Μ (0,8 мл) и охлаждали до температуры 0°С. К смеси добавляли трифторуксусную кислоту (0,3 мл), баню со льдом удаляли, и смесь перемешивали в течение ~1 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли метанолом (2 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси ДМСО/вода (~9/1), фильтровали через шприцевый фильтр, и очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. Отобранные фракции собирали и лиофилизовали, получая (К)-3-(2-((3)-1-(4-(дифторметил)-2-фторфенил)этиламино)-5фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он в виде его соли трифторуксусной кислоты (19 мг) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΘΌ) δ м.д. 9,77 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 9,06 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,80-8,87 (м, 2Н), 8,12-8,44 (м, 1Н), 6,82 (кв, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,12-6,21 (м, 1Н), 5,99-6,11 (м, 2Н), 5,30-5,52 (м, 1Н), 3,09 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,14-2,51 (м, 3Н). МСВР т/ζ 415,1390 (М+Н)+; К - 1,84 мин.
Следующее соединение по примеру получали, используя способ, аналогичный описанному для получения соединения по примеру 335.
Пример 336. (К)-3 -(2-(((3)-1-(4-(1,1 -Дифторэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4ил)-4-((К)-1 -гидроксиэтил)оксазолидин-2-он
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΟ13Ό) δ м.д. 8,19 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,33-7,44 (м, 1Н), 7,18-7,30 (м, 2Н), 5,49 (м, 1=5, 9 Гц, 1Н), 5,19 (м, 1=6,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,41-4,52 (м, 2Н), 4,34 (м, 1=7,2, 3,7 Гц, 1Н), 1,90 (т, 1=18,2 Гц, 3Н), 1,51-1,60 (м, 3Н), 0,80-1,00 (м, 3Н). МСВР т/ζ 429,1553 (М+Н)+; К - 1,98 мин.
Пример 337. (К)-3-(6-Хлор-2-(((3)-1-(4-(дифторметил)-2-фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-
Смесь (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (55 мг, 0,165 ммоль), (3)-1-(4-(дифторметил)-2-фторфенил)этанамин гидрохлорид (35 мг, 0,155 ммоль) и основания Ханига (0,072 мл, 0,411 ммоль) в ДМСО (0,6 мл) в атмосфере аргона нагревали при температуре ~85°С в течение ~3 ч в герметично закрытом сосуде. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ό0Μ (0,8 мл) и охлаждали до температуры 0°С. К смеси добавляли трифторуксусную кислоту (0,4 мл), баню со льдом удаляли, и смесь перемешивали в течение ~1 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли метанолом (2 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси ДМСО/вода (~9/1),
- 299 028033 фильтровали через шприцевый фильтр и очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. Отобранные фракции собирали и лиофилизовали, получая (К)-3-(6-хлор-2-(((8)-1-(4-(дифторметил)-2фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он в виде его соли трифторуксусной кислоты (8,2 мг) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОЭ) δ м.д. 7,50 (м, 1=7,60, 7,6 Гц, 1Н), 7,25-7,38 (м, 3Н),6, 76 (т, 1=1,0 Гц, 1Н), 5,31-5,43 (м, 1Н), 4,72-4,81 (м, 1Н), 4,52 (м, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,34-4,44 (м, 1Н), 1,55 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,54-0,75 (м, СН3). МСВР т/ζ 431,1097 (М+Н)+; Κι - 2,21 мин.
Следующее соединение по примеру получали, используя способ, аналогичный описанному для получения соединения по примеру 337.
Пример 338. (К)-3-(6-Хлор-2-(((8)-1 -(4-( 1,1 -дифторэтил)-2-фторфенил)этил)амино)пиримидин-4ил)-4-((К)-1 -гидроксиэтил)оксазолидин-2-он
Υ ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ м.д. 7,45 (м, 1=7,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,21-7,36 (м, 3Н), 5,34 (м, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,71-4,79 (м, 1Н), 4,45-4,55 (м, 1Н), 4,32-4,41 (м, 1Н), 1,89 (т, 1=18,2 Гц, 3Н), 1,52 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,550,71 (м, СН3). МСВР т/ζ 445,1257 (М+Н)+; Κι - 2,32 мин.
Пример 339. (К)-3-(6-Хлор-2-(((8)-1-(5-фенилтиофен-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он
Раствор (К)-3-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-она (0,040 г, 0,144 ммоль), гидрохлорида (8)-1-(5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил)этанамина (0,083 г, 0,346 ммоль, 2,4 экв.) и Νэтил-Л-изопропилпропан-2-амина (0,075 мл, 0,432 ммоль, 3,0 экв.) в ДМСО (0,72 мл) нагревали при температуре 100°С в течение 1 ч. Очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД, разделяя региостереомерные продукты, и получали трифторацетатную соль (К)-3-(6-хлор-2-(((8)-1-(5-фенилтиофен-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-она (7,0 мг, твердое вещество белого цвета) с 8%-ным выходом. Ή ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7,59 (с, 1Н), 7,56-7,52 (м, 2Н), 7,40 -7,34 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,93 (ушир. с, 1Н), 5,21 (м, 1Н), 4,78-4,68 (м, 1Н), 4,504,31 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 1,69 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,93 (ушир. с, 3Н); МСВР т/ζ 445,1109 (М+Н)+; Κι - 2,49 мин.
Следующее соединение по примеру получали, используя способ, аналогичный описанному для получения соединения по примеру 339.
Пример 340. (К)-3-(6-Хлор-2-(((8)-1-(5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4((Κ)-1 -гидроксиэтил)оксазолидин-2-он
Υ ЯМР (400 МГц, СВС13) δ м.д. 8,84 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,05 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,77-7,70 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,47 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 5,19 (м, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 4,37 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 1,70 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,89 (ушир. с, 3Н). МСВР т/ζ 446,1054 (М+Н)+; Κι - 2,04.
- 300 028033
Пример 341 (1:1 ТФУ:БСМ).
Раствор (К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-((3)-1-(3-((3)-тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (56,5 мг, 0,12 ммоль) в БСМ (0,6 мл) при комнатной температуре обрабатывали ТФУ (0,6 мл). Полученный раствор оставляли на 2 ч, затем концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. Продукт фракции объединяли и лиофилизовали, что давало (К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-((3)-1-(3-((3)-тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (15,2 мг, 0,036 ммоль, 30%-ный выход) в виде ТФУ соли. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 0,65 (ушир. с, 3Н), 1,41 (д, 1=6,99 Гц, 3Н), 1,84-1,94 (м, 1Н), 2,10-2,22 (м, 1Н), 3,67-3,89 (м, 4Н), 4,33-4,47 (м, 2Н), 4,70-4,77 (м, 1н), 4,96 (дд, 1=6,06, 4,60 Гц, 1Н), 5,01-5,11 (м, 1Н), 6,73 (дд, 1=8,07, 2,05 Гц, 1Н), 6,89-6,97 (м, 2Н), 7,19 (т, 1=7,85 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=6,06 Гц, 1н), 8,14 (ушир. с, 1Н). ЖХМС т/ζ 415,3 (М+Н)+, К! 0,55 мин. МСВР (А) т/ζ 415,1981 (М+Н)+, К! 1,33 мин.
Соединения, представленные в табл. 31а, были получены с использованием способов, подобных тем, которые описаны для получения соединений по примеру 341.
Таблица 31а
342 343 344
ΑΜΜγ А он АА о Ρ I н СкДбЛМ® Αν ξ I он н ГТ°А Αν - 1 он
345 346 347
н Арр ^ν^νΑΑ р Α'ν ; Т он У н РТТ°Аг ΑγΝΑΊ ρ Αν - I он А, о-1 н ΑτΟγΡ Г ιΓ ·, Αν = Τ он
348 349 350
н Λν АА АА н ΑΑΥ ρ Αν 2 I он ΑΑ- н АР V Γ ιτ £ Αν I он
351 352 353
“9 > аМА Αν ξ рА Т он н н %А, η Ργ V ΛυΝΑΑ 5 \ Η ; Аур ο—1
354 355
- 301 028033
Таблица 31Ь
Пример: Название 2Н ЯМР (400 МГц) δ м.д. ЖХМС
342: (Н)-4-((Н)-1- (ДМСО-бб) δ 0, 93 (с, ЗН) , МСВР τα/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- 0,95 (с, ЗН), 1,41 (д, 401, 2189
( (3)-ι- (3- 1=6,99 Гц, ЗН) , 1,96 (М+Н)+; НН
изобутоксифенил)этил (дквин, 1=13,30, 6, 64, - 1, 8 6 мин
амино)пиримидин-4- 6, 64, 6, 64, 6, 64 Гц, 1Н),
ил)оксазолидин-2-он 3,55-3,89 (м, 4Н), 4,34-
4,41 (м, 1Н), 4,42-4,48 (м,
1Н), 4,71-4,78 (м, 1Н),
5,06 (ушир. с, 1Н) , 6,73
(дд, 1=8,14, 1 , 93 Гц, 1Н) ,
6, 87-6, 99 (м, 2Н), 7,17 (т,
1=7,87 Гц, 1Н) , 7,23 (д,
1=6,02 Гц, 1Н) , 8,13 (ушир.
с, 1Н)
343:(Н)—3—(6—хлор—2— (ДМСО-16) δ 0, 55 (д, 1=6,31 МСВР τα/ζ
( ( (3)-1- (4- Гц, ЗН) , 0,94 (дд, 1=6,70, 483, 1472
(изобутилсульфонил)ф 1,91 Гц, 6Н) , 1,43 (д, (М+Н)+; НН
енил)этил)амино)пири 1=6,85 Гц, ЗН) , 1,97 (дт, - 2, 10 мин
мидин-4-ил)-4-((Н)- 1=13,11, 6,70 Гц, 1Н), 3,14
1- (д, 1=6,36 Гц, 2Н), 4,31-
гидроксиэтил)оксазол 4,49 (м, ЗН), 4,71 (ушир.
идин-2-он с, 1Н), 5,09 т, 1=7,19 Гц,
1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,61 (д,
- 302 028033
Д=8,22 Гц, 2Н) Д=8,31 Гц, 2Н) Д=7,78 Гц, 1Н) , 7,83 (д, , 8,49 (д,
344: (К)-4-((К)-1- (дмсо-аб) δ о, 5 9 (ушир. с, МСВР т/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- ЗН), 1,44 (д, Д=6,99 Гц, 413,1435
( ( (5)-1- (4- ЗН), 3,83 (ушир. с, 1Н), (М+Н)+; КГ
(трифторметокси)фени 4,34-4,41 (м, 1Н), 4,41- - 1,72 мин
л)этил)амино)пиримид 4,47 (м, 1Н), 4,70-4,76 (м,
ин-4-ил)оксазолидин- 2Н), 5,09 (квин, Д=7,24 Гц,
2-он 1Н), 7,24 (д, Д=6,02 Гц,
1Н), 7,28 (д, Д=7,97 Гц,
2Н), 7,49 (д, Д=8,61 Гц,
2Н), 8,16 (ушир. с, 1Н),
8,24 (ушир. с, 1Н)
345:(К)-3-(2-(((5)- (ДМСО-06) δ 0, 5 7 (ушир. с, МСВР т/ζ
1-(З-фтор-4- ЗН), 1,43 (д, Д=7,04 Гц, 431,1345
(трифторметокси)фени ЗН), 4,31-4,47 (м, ЗН), (М+Н)+; КГ
л)этил)амино)пиримид 4,71 (ушир. с, 1Н) , 5,08 - 1,83 мин
ин-4-ил)-4-((К)-1- (т, Д=7,16 Гц, 1Н), 7,23
гидроксиэтил)оксазол (д, Д=5,87 Гц, 1Н), 7,29
идин-2-он (д, Д=8, 66 Гц, 1Н), 7,42-
7,52 (м, 2Н), 8,09 (ушир.
с, 1Н), 8,16 (ушир. с, 1Н)
346:(К)-3-(2-(((5)- (ДМСО-Д6) δ 0, 37-0,66 (м, МСВР т/ζ
1- (2-фтор-4- ЗН), 1,43 (д, Д=7,04 Гц, 431,1341
(трифторметокси)фени ЗН), 4,32-4,46 : (М, 2Н), (М+Н)+; КГ
л)этил)амино)пиримид 4,71 (ушир. с, 1Н) , 5,26 - 1,85 мин
ин-4-ил)-4-((К)-1- (ушир. с, 1Н), 7,18 (д,
гидроксиэтил)оксазол Д=8,51 Гц, 1Н) , 7,22 (д,
идин-2-он Д=5,82 Гц, 1Н) , 7,29 (д,
Д=10,86 Гц, 1В 3, 7,49 (т,
Д=8,49 Гц, 1Н) , 8,03 (ушир.
с, 1Н), 8,16 (ушир. с, 1Н)
347:(К)-3-(2-(((5)- (ДМСО-Д6) δ 0, 6 4 (ушир. с, МСВР т/ζ
1- (4- ЗН), 1,42 (д, Д=6,99 Гц, 413,1436
- 303 028033
(дифторметокси)-3- ЗН), 4,34-4,47 (м, ЗН) , (М+Н)+; НГ
фторфенил)этил)амино 4,67-4,78 (м, 1Н) , 5, Об - 1,60 мин
)пиримидин-4-ил)-4- (квин, Д=7,27 Гц, 1Н) ,
((К)-1- 6,93-7,18 (м, 1Н) , 7,19-
гидроксиэтил)оксазол 7,32 (м, ЗН), 7,38 (д,
идин-2-он Д=11,84 Гц, 1Н), 8 ,03-8,11
(м, 1Н), 8,15 (ушир. с, 1Н)
348:(К)-3-(2-(((5)- (ДМСО-06) δ 0, б 0 (ушир. с, МСВР т/ζ
1- (4- ЗН), 1,41 (д, Д=7, 04 Гц, 431,1333
(дифторметокси)-3- ЗН), 4,35-4,43 (м, 1Н) , (М+Н)+; НГ
фторфенил)этил)амино 4,45-4,57 (м, 2Н) , 4,89 - 1,89 мин
)-5-фторпиримидин-4- (ушир. с, 1Н), б,91-7,17
ил)-4-((К)-1- (м, 1Н), 7,17- 7,31 (м, 2Н),
гидроксиэтил)оксазол 7,31-7,41 (м, 1Н) , 7,82-
идин-2-он 8,03 (м, 1Н), 8,34 (ушир.
с, 1Н)
349:(К)-3-(2-(((5)- (дмсо-аб) δ о, б1 (ушир. с, МСВР т/ζ
1- (4- ЗН), 1,37 (д, Г=7, 04 Гц, 395,1523
(дифторметокси)фенил ЗН), 4,29-4,42 (м, ЗН) , (М+Н)+; НГ
)этил)амино)пиримиди 4,65-4,73 (м, 1Н) , 5, 01 - 1,49 мин
н-4-ил)-4-((К)-1- (квин, Д=7,20 ГЦ, 1Н), 7,04
гидроксиэтил)оксазол (д, Д=8,51 Гц, 2Н) , 7,09
идин-2-он (с, 1Н), 7,17 (д, Д=5,92
Гц, 1Н), 7,37 (д, Д=8,51
Гц, 2Н), 8,08 (ушир. с, 1Н)
350:(К)-3-(2-(((5)- (ДМСО-Дб) δ 0, б1 (ушир. с, МСВР т/ζ
1- (4- ЗН), 0,93 (ушир. с , 1Н) , 413,1431
(дифторметокси)-2- 1,44 (д, Д=6,94 Гц , ЗН) , (М+Н)+; НГ
фторфенил)этил)амино 3,76 (ушир. с, 1Н) , 4,34- - 1,60 мин
)пиримидин-4-ил)-4- 4,47 (м, 2Н), 4,73 (д,
((К)-1- Д=3,57 Гц, 1Н) , 5, 26 (квин,
гидроксиэтил)оксазол Д=6,90 Гц, 1Н) , 6, 98 (дд,
идин-2-он Д=8,46, 2,20 Гц, 1Н), 7,06
(дд, Д=11,20, 2,30 Гц, 1Н),
7,26 (д, Д=5,77 Гц , 1Н),
- 304 028033
7,43 (τ, 5=8,бб Гц, 1Н),
8,17 (ушир. с, 1Н)
351: (Η)-4-((Η)-1- (ДМСО-άβ) δ 0, б 0 (ушир. с, МСВР т/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- ЗН), 1,44 (д, 5=7,04 Гц, 413,1432
(((3)-ι-(3- ЗН) , 3,87 (ушир. с, 1Н) , (М+Н)+; Кб
(трифторметокси)фени 4,34-4,47 (м, 2Н), 4,71- - 1,73 мин
л)этил)амино)пиримид 4,76 (м, 2Н) , 5,14 (квин,
ин-4-ил)оксазолидин- 5=7,23 Гц, 1Н) , 7,13-7,21
2-он (м, 1Н), 7,25 (Л, 5=5,97
Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н),
7,38-7,46 (м, 2Н) , 8,16
(ушир. с, 1Н)
352: (К)-3-(2-(((3)- (дмсо-аб) δ о, б 3 (ушир. с, МСВР т/ζ
1- (3- ЗН), 1,43 (д, 5=7,04 Гц, 395,1534
(дифторметокси)фенил ЗН), 3,85 (ушир. с, 4Н), (М+Н) +; Кб
)этил)амино)пиримиди 4,35-4,47 (м, 2Н), 4,71- - 1,52 мин
н-4-ил)— 4 —( (К)—1 — 4,76 (м, 1Н), 5,09 (квин,
гидроксиэтил)оксазол 3=1,30 Гц, 1Н) , 6,96-7,02
идин-2-он (м, 1Н), 7,17 (Л, 5=7,48
Гц, 1Н), 7,21- 7,27 (м, 2Н) ,
7,31-7,37 (м, 1Н), 8,15
(ушир. с, 1Н)
353: (К)-3-(2-(((3)- (ДМСО-Дб) δ 0, 33-1,02 (м, МСВР т/ζ
1- (4- ЗН), 1,40 (д, 5=6,99 Гц, 431,1334
(дифторметокси)-2- ЗН), 4,32-4,55 ' (м, ЗН), (М+Н) +; Кб
фторфенил)этил)амино 5,13 (ушир. с, 1Н), б,96 - 1,92 мин
)-5-фторпиримидин-4- (дд, 5=8,53, 2 , 37 Гц, 1Н) ,
ил)-4-((К)-1- 7,04 (дд, Д=11 ,10, 2,40 Гц,
гидроксиэтил)оксазол 1Н), 7,17-7,38 (м, 1Н),
идин-2-он 7,41 (т, 5=8,58 Гц, 1Н),
7,97 (ушир. с, 1Н), 8,34
(ушир. с, 1Н)
354: (К)-3-(5-фтор- (ДМСО-Дб) δ 0, 15-0,91 (м, МСВР т/ζ
2- ( ( (3)-1- (3- ЗН), 1,41 (д, 5=7,04 Гц, 431,1337
(трифторметокси)фени ЗН), 4,27-4,56 ! (М, ЗН), (М+Н)+; Кб
- 305 028033
л)этил)амино)пиримид 4,94 (ушир. с, 2Н), 7,15 - 2,04 мин
ин-4-ил)-4-((К)-1- (Д, 6=7,34 Гц, 1Н), 7,30
гидроксиэтил)оксазол (с, 1Н), 7,34-7,45 (м, 2Н),
идин-2-он 7,97 (ушир. с, 1Н), (ушир. с, 1Н) 8,33
355: (В.)-3-(2-( ( (3 )- (ДМСО-Дб) δ 0,58 (ушир. с, МСВР т/ζ
1- Ο- ЗН), 1,41 (д, Д=7,04 Гц, 413,1435
ί дифторметокси) фенил ЗН), 3,89 (ушир. с, 2Н) , (М+Н)+; Кб
)этил)амино)-5- 4,33-4,57 (м, ЗН), 4,90 - 1,83 мин
фторпиримидин-4-ил)- (ушир. с, 1Н) , 6,93 -7,00
4-((К)-1- (м, 1Н), 7,11-7,18 (м, 1Н),
гидроксиэтил)оксазол 7,21 (д, 6=7,78 Гц, 1Н) ,
идин-2-он 7,32 (т, Д=8,00 Гц, 7,93 (ушир. с, 1Н), (ушир. с, 1Н) 1Н) , 8,32
Химическое название, химические сдвиги ЯМР и сигнал ЖХМС для каждого соединения представлены в табл. 31а.
Пример 356 (1:3 ТФУ:ЭСМ).
Раствор (К)-4-((К)-1-трет-бутоксиэтил)-3-(2-((8)-1-(3-феноксифенил)этиламино)пиримидин-4ил)оксазолидин-2-она (70,1 мг, 0,147 ммоль) в ОСМ (1,1 мл) обрабатывали ТФУ (368 мкл) при комнатной температуре. Полученный раствор оставляли на 30 мин, затем концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. Фракции продукта объединяли и лиофилизовали, что давало (К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-((8)-1-(3-феноксифенил)этиламино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (41,3 мг, 0,097 ммоль, 66%-ный выход) в виде ТФУ соли. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 0,64 (ушир. с, 3Н), 1,42 (д, 1=6,90 Гц, 3Н), 3,70 (ушир. с, 1Н), 4,32-4,48 (м, 3Н), 4,67-4,75 (м, 1Н), 5,08 (ушир. с, 1Н), 6,78 (д, 1=7,87 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=7,87 Гц, 2Н), 7,00-7,18 (м, 3Н), 7,22-7,37 (м, 4Н), 8,14 (ушир. с, 1Н). ЖХМС т/ζ 421,3 (М+Н)+, Κΐ 0,72 мин. МСВР (А) т/ζ 421,1873 (м+Н)+, Κΐ 1, 84 мин.
Соединения, представленные в табл. 32а, были получены с использованием способов, подобных тем, которые описаны для получения соединений по примеру 356.
- 306 028033
Таблица 32а
357 358 359
н ГТ°Г з+Х А = Т он ММ η ΛΤ°^ 0Χυ Τ он °γγ, Ο—' Η ΓΥ°¥^ СУ'уМА Ρ Χν ; Υ он ·+<
360 361 362
н ГТ°Аг χχιΧΧ р РАХ 1 Е Υ он ММ Η ΛΎΛ αγΝ^ΝΧΑ Ρ Χν ξ Υ он Μ-Μ Η XX ρΑχ ρ г Υ он XX-
363 364 365
,УА ρΑΝ он о-> н Γτ°Υ ΑΜ χχ, Ό-> Η ?Ύοαρ χγχΧΧ ρ ρΑΑν ξ Γ Υ он
366 367 368
н χν УЛ+ХЧ Ρ Χν ί ΐ ΟΗ Μ-Μ η /γ°Υρ ανΝ νΑ ρ Τ Α ζ Χν = I он χχ, Ο-! Χ^'° / γγΧ ΧΝ ΟΗ °γχ, οΧ
369 370 371
А ΟΗ °ΥΧ ο-> Οχ /0 /Χ5Χ Η ίΧ Τ ΟΙγΝ^ΧΧ ' Χν ξ I ΟΗ XX- Η ρτ0·^ ^γΝΧΧ Χν ξ Τ он χχ·, X
372
χΧΛ Χν ξ | ΟΗ χχ-
- 307 028033
Таблица 32Ь
Пример: Название 2Н ЯМР (400 МГц) δ м.д. ЖХМС
357:(К)-4-((К)-1- (ДМСО-бб) δ 0,69 (ушир. с, МСВР т/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- ЗН), 1,20 (д, Д=б,02 Гц, 387,2032
( (5)-1- (4- 6Н), 1,39 (д, Д=б,90 Гц, (М+Н)+; Кб
изопропоксифенил)этил амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он ЗН), 4,33-4,46 (м, 2Н), 4,51 (дт, Д=11,93, 5,87 Гц, 1Н), 4,74 (ушир. с, 1Н) , 4,94-5, 05 (м, 1Н) , б, 80 (д, Д=8,41 Гц, 2Н) , 7,17-7,29 (м, ЗН), 8,12 (д, Д=5,67 Гц, 1Н) - 1,54 мин
358:(К)-4-((К)-1- ЯМР анализ не проводили МСВР т/ζ
гидроксиэтил)-3-(2- (не было получено 415,2340
((5)-1-(4-изобутокси- достаточного количества (М+Н)+; Кб
3- метилфенил)этиламино) пиримидин-4- вещества). - 1,98 мин
- 308 028033
ил)оксазолидин-2-он
359: (Η)-3-(б-хлор-2- (ДМСО-άβ) δ 0, 56 (д, МСВР πι/ζ
( ( (3)-1- (4- Д=б,11 Гц, ЗН) , 0,78-1,00 477,1054
(трифторметокси)фенил (м, 1Н), 1,41 (д, Д=6,85 (М+Н)+; НД
)этил)амино)пиримидин Гц, ЗН), 3,78 (ушир. с, - 2,39 мин
-4-ил)-4-((К)-1- 1Н), 4,66-4,74 (м, 1Н),
гидроксиэтил)оксазоли 4,97-5,10 (м, 1Н) , 7,16
дин-2-он (с, 1Н), 7,28 (Д, 3=8,22
Гц, 2Н), 7,47 (д, 3=8,66
Гц, 2Н), 8,40 (д, 3=1,63
Гц, 1Н)
360: (К)-3-(5-фтор-2- (ДМСО-άβ) δ 0, 4 9 (ушир. с, МСВР πι/ζ
( ( (3)-1- (4- ЗН), 1,43 (д, Д=7,04 Гц, 431,1345
(трифторметокси)фенил ЗН), 4,39 (дд, Д=8,31, (М+Н)+; НД
)этил)амино)пиримидин 4,30 Гц, 1Н), 4,46-4,60 - 2,05 мин
-4-ил)-4-((К)-1- (м, 2Н), 4,92 (ушир. с,
гидроксиэтил)оксазоли 2Н), 7,23-7,31 (м, 2Н),
дин-2-он 7,47 (д, Д=8,61 Гц, 2Н),
7,98 (ушир. с, 1Н), 8,34
(д, Д=2,20 Гц, 1Н)
361: (К)-3-(б-хлор-2- (ДМСО-аб) δ 0, 50 (д, МСВР πι/ζ
(((3)-1-(2-фтор-4- Д=6,02 Гц, ЗН) , 0,93 (дд, 465,0958
(трифторметокси)фенил Д=12,30, 6,33 Гц, 1Н), (М+Н)+; НД
)этил)амино)пиримидин 1,42 (д, Д=6,99 Гц, ЗН), - 2,45 мин
-4-ил)-4-((К)-1- 4,25-4,57 (м, ЗН) , 4,66
гидроксиэтил)оксазоли (ушир. с, 1Н) , 5, 14-5,27
дин-2-он (м, 1Н), 7,13- 7,25 (м,
2Н), 7,29 (д, Д=10,07 Гц,
1Н), 7,40-7,59 1 (м, 1Н),
8,36-8,49 (м, 1Н)
362:(К)-3-(5-фтор-2- (ДМСО-Дб) δ 0, 4 8 (ушир. с, МСВР πι/ζ
(((3)-1-(2-фтор-4- ЗН) , 0,91-1,34 (м, 1Н), 449,1243
(трифторметокси)фенил 1,45 (д, 3=1,04 Гц, ЗН), (М+Н)+; НД
)этил)амино)пиримидин 4,34-4,59 (м, ЗН) , 5,16 - 2,09 мин
-4-ил)-4-((К)-1- (ушир. с, 1Н), 7,20 (д,
- 309 028033
гидроксиэтил)оксазоли дин-2-он Д=8,51 Гц, 1Н), 7,32 (д, Д=10,51 Гц, 1Н), 7,52 (т, Д=8,56 Гц, 1Н), 8,Об (ушир. с, 1Н), 8,37 (ушир. с, 1Н)
363:(Н)-3-(5-фтор-2- (ДМСО-бб) δ 0,40-0,82 (м, МСВР т/ζ
(((5)-1-(2-фтор-4- ЗН) , 0, 95 (д, Д=б,65 Гц, 437,2005
изобутоксифенил)этил) 6Н), 1,40 (д, Д=б,99 Гц, (М+Н)+; НЕ
амино)пиримидин-4- ил)-4-((Н)-1- гидроксиэтил)оксазоли дин-2-он ЗН), 1,98 (дквин, Д=13,29, 6, 64, б, 64, б, 64, б, 64 Гц, 1Н), 3,71 (д, Д=6,50 Гц, 2Н), 4,38-4,70 (м, 4Н), 5,12 (ушир. с, 1Н) , 6,656,78 (м, 2Н) , 7,29 (т, Д=9,00 Гц, 1Н) , 7, 89 (ушир. с, 1Н), 8,35 (ушир. с, 1Н) - 2,28 мин
364: (Н)-3-(2-( ( (5)-1- (ДМСО-бб) δ 0,62 (ушир. с, МСВР т/ζ
(4- ЗН), 1,42 (д, Д=б,99 Гц, 413,1433
(дифторметокси)фенил) ЗН), 4,35-4,44 (м, 1Н), (М+Н)+; НЕ
этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)- 4-((Н)-1- гидроксиэтил)оксазоли дин-2-он 4,47-4,54 (м, 1Н), 4,56 (ушир. с, 1Н), 4,91 (ушир. с, 1Н), 7,10 (д, Д=8,51 Гц, 2Н), 6,95-7,35 (м, 1Н), 7,41 (д, Д=8,61 Гц, 2Н), 7,94 (ушир. с, 1Н), 8,34 (д, Д=2,64 Гц, 1Н) - 1,83 мин
365:(К)-3-(5-фтор-2- (ДМСО-бб) δ 0,26-1,06 (м, МСВР т/ζ
( ( (5)-1- (З-фтор-4- ЗН), 1,44 (д, Д=б,99 Гц, 449,1244
(трифторметокси)фенил ЗН) , 4,35-4,61 (м, 2Н) , (М+Н)+; НЕ
)этил)амино)пиримидин -4-ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазоли дин-2-он 5,21 (ушир. с, ЗН), 7,257,38 (м, 1Н), 7,42-7,55 (м, 2Н), 8,00 (ушир. с, 1Н), 8,37 (ушир. с, 1Н) - 2,09 мин
366:(К)-3-(б-хлор-2- (ДМСО-бб) δ 0,65 (д, МСВР т/ζ
- 310 028033
( ( (5)-1- (4- д=б, об гц , ЗН) , 0,87-1,02 429,1139
(дифторметокси)фенил) (Μ, 1Н), 1,42 (д, Д=6,70 (М+Н) +; НВ
этил)амино)пиримидин- Гц, ЗН), 4,36- 4,54 (м, - 2,20 мин
4-ил)-4-((К)-1- 2Н) , 4,69 -4,79 ' (м, 1Н),
гидроксиэтил)оксазоли 4,99-5,11 (м, 1Н) , 6,96-
дин-2-он 7,39 (м, 1Н) , 7,12 (д,
Д=8,51 Гц , 2Н) , 7,17 (д,
Д=7,24 Гц , 1Н) , 7,43 (д,
Д=8,51 Гц , 2Н) , 8,39 (д,
Д=8,02 Гц , 1Н)
367:(Н)—3—(6—хлор—2— (ДМСО-66) δ 0, 57 (д, МСВР т/ζ
( ( (5)-1- (З-фтор-4- Д=6,21 Гц , ЗН) , 1,43 (д, 465,0959
(трифторметокси)фенил Д=6,75 Гц , ЗН) , 4,31-4,55 (М+Н)+; НВ
)этил)амино)пиримидин (м, ЗН), 4,71 (ушир. с, - 2,43 мин
-4-ил)-4-((К)-1- 1Н) , 4,99 -5,13 (Μ, 1Н),
гидроксиэтил)оксазоли 7,20 (с, 1Н) , 7,30 (д,
дин-2-он Д=8,56 Гц , 1Н) , 7,40-7,58
(м, 2Н), 8,41 (Д, Д=7,19
Гц, 1Н)
368:(К)-3-(5-фтор-2- (ДМСО-66) δ 0, 4 8 (ушир. с, МСВР т/ζ
( ( (5)-1- (4- ЗН) , 0,96 (дд, Д=6, 70, 467,1758
(изобутилсульфонил)фе 1,12 Гц, 6Н) , 1,46 (д, (М+Н)+; НВ
нил)этил)амино)пирими Д=7,04 Гц , ЗН) , 2,00 - 1,78 мин
дин-4-ил)-4-((Н)-1- (дквин, Д: = 13,27, 6, 60,
гидроксиэтил)оксазоли 6, 60, 6, 60, 6, 60 Гц, 1Н),
дин-2-он 3,15 (д, Д=6, 46 Гц, 2Н) ,
4,34-4,61 (м, 4Н) , 4,98
(ушир. с, 1Н) , 7,62 (д,
Д=8,31 Гц , 2Н) , 7,83 (д,
Д=8,31 Гц , 2Н) , 8,07
(ушир. с, 1Н) , 8,35 (ушир.
с, 1Н)
369:(К)-3-(5-фтор-2- (ДМСО-Д6) δ 0, 4 5 (ушир. с, МСВР т/ζ
( ( (5)-1- (4- ЗН), 1,11 (д, Д=6,80 Гц, 453,1604
(изопропилсульфонил)ф 6Н), 1,43 (д, Д=7,04 Гц, (М+Н) +; НВ
- 311 028033
енил)этил)амино)пирим идин-4-ил)-4-((К)— 1 — гидроксиэтил)оксазоли дин-2-он ЗН), 3,33 (дт, 1=13,58, 6,78 Гц, 1Н), 4,37 (дд, 1=8,05, 4,13 Гц, 1Н), 4,43-4,58 (м, 2Н) , 4,97 (ушир. с, 1Н), 7,61 (д, 1=8,36 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=8,36 Гц, 2Н), 8,06 (ушир. с, 1Н), 8,33 (ушир. с, 1Н) - 1,57 мин
370:(К)-3-(б-хлор-2- ( ( (3)-1- (4- (изопропилсульфонил)ф енил)этил)амино)пирим идин-4-ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазоли дин-2-он (ДМСО-16) δ 0,53 (д, 1=6,21 Гц, ЗН), 1,11 (дд, 1=6,77, 3,74 Гц, 6Н), 1,43 (д, 1=6,75 Гц, ЗН), 3,34 (дт, 1=13,17, 6,50 Гц, 1Н), 3,68 (ушир. с, 1Н), 4,38 (дд, 1=16,43, 7,97 Гц, 2Н), 4,64-4,76 (м, 1Н) , 4,98-5,17 (м, 1Н) , 7,18 (с, 1Н) , 7,62 (д, 1=8,31 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8,27 Гц, 2Н), 8,50 (д, 1=7,34 Гц, 1Н) МСВР ια/ζ 469,1314 (М+Н)+; КД - 1,92 мин
371: (К)-3-(2-( ( (8)-1- (4- (циклопропилметокси)ф енил)этил)амино)пирим идин-4-ил)-4-((К)— 1 — гидроксиэтил)оксазоли дин-2-он (ДМСО-16) δ 0,24-0,35 (м, 2Н), 0,54 (дд, 1=8,09, 1,74 Гц, 2Н), 0,74 (ушир. с, ЗН) , 1,12-1,24 (м, 1Н) , 1,42 (д, 1=6,99 Гц, ЗН), 3,76 (д, 1=6,99 Гц, 2Н), 4,36-4,50 (м, ЗН), 4,78 (д, 1=2,89 Гц, 1Н), 4,985,10 (м, 1Н) , 6,84 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 7,18-7,36 (м, ЗН) , 8,15 (д, 1=5,62 Гц, 1Н) МСВР πι/ζ 399,2034 (М+Н)+; КД - 1,59 мин
372:(К)-3-(2-(((3)-1- (ДМСО-16) δ 0,51-0,82 (м, МСВР πι/ζ
(2-фтор-4- изобутоксифенил)этил) амино)пиримидин-4- ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазоли дин-2-он ЗН), 0,94 (д, 1=6,70 Гц, 6Н), 1,42 (д, 1=6,85 Гц, ЗН), 1,97 (дквин, 1=13,32, 6,70, 6,70, 6,70, 6,70 Гц, 1Н), 3,70 (д, 1=6,55 Гц, 2Н), 4,35-4,48 (м, 2Н), 4,71-4,79 (м, 1Н), 5,24 (квин, 1=7,10 Гц, 1Н), 6, 65-6, 79 (м, 2Н) , 7,197,34 (м, 2Н), 8,15 (ушир. с, 1Н) 419,2102 (М+Н)+; КД - 1,95 мин
Химическое название, химические сдвиги ЯМР и сигнал ЖХМС для каждого соединения представлены в табл. 32а.
- 312 028033
Пример 373. (К)-3-(2-(((8)-1-(2-(4-Хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1метоксиэтил)оксазолидин-2-он
В сосуд для воздействия микроволнового излучения с магнитной мешалкой добавляли (К)-3-(2фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-метоксиэтил)оксазолидин-2-он (28 мг, 0,12 ммоль) и ДМСО (1 мл). К этой реакционной смеси добавляли (8)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этанамин (48 мг, 0,17 ммоль) и ΌΙΕΆ (61 мкл, 0,35 ммоль). Сосуд герметически закрывали, и реакционную смесь нагревали на предварительно нагретой песчаной бане при температуре 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. Фракции продукта объединяли, замораживали и лиофилизовали, что давало ТФУ соль (К)-3-(2-(((8)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-метоксиэтил)оксазолидин-2-она (28 мг, 0,04 ммоль, 38%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,01 (д, 1=6,65 Гц, 3Н), 1,82 (д, 1=7,04 Гц, 3Н), 3,24 (с, 3н), 3,72-3,86 (м, 1Н), 4,36-4,47 (м, 1Н), 4,60 (дд, 1=9,39, 2,35 Гц, 1Н), 4,92-5,01 (м, 1Н), 5,48 (т, 1=7,04 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,77-7,85 (м, 4Н), 8,02 (д, 1=7,04 Гц, 1Н), 10,95 (д, 1=6,65 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 460,2 (М+Н)+, Κΐ 0,82 мин. МСВР (В) т/ζ 460,1213 (м+Н)+, Κΐ 2,28 мин.
Соединения, представленные в табл. 33а, были получены с использованием способов, подобных тем, которые описаны для получения соединения по примеру 373.
Таблица 33а
374* 375* 376
Р хАч / γ н Ρ 4 “Π -η Η ΟΙ,^Ν.Ν 1 Υ Υ РРС|
н \ 1 Ск .Ν. .Ν X. . -
0ΙγΝγΝΑ+γ Ύ Υ %Υ ΥΝ = ρ Τ ο ΟΎΡ,
АР р Ρ
(Р ' (Ρ
377 378 379
.. м-0 μ Ν=Λ , Ν /
Ρν ξ Ρν % Η Ρ Υΐγ V ιΤ /ΥΥ
Τ о Ο' 11.1 υ+υ
νγ ο- 0Ύγ„, ο ' <31 Ξ Ρ Γ
,,,у
0—'
*Соединения по примерам 374 и 375 были получены в свободной форме.
Таблица 33Ь
Пример: Название Ή ЯМР (4 00 МГц, СОС13) δ МСВР
м.д.
374: (К) —3— (6—хлор— 0,8 9 (ушир. с, ЗН) , 1,5 6 МСВР (В)
2-( ( (3)-1-(2,5- (ушир. с, ЗН), 3,20 (ушир. т/ζ
дифтор-4-(1-метил- с, ЗН) , 3,96 (с, ЗН) , 4,28- 493,1567
- 313 028033
1Н-пиразол-4- 4,37 (м, 1Н), 4,50 (дд, (М+Н)+; Кб
ил)фенил)этил)амино 5=9, 39, 2,89 Гц, 1Н), 4,88 - 2,35 мин
)пиримидин-4-ил)-4- (ддд , 3=8,50, 4,32, 2,98
((К)-1- Гц, 1Н) , 5,30 (квин, 3=6,97
метоксиэтил)оксазол гц, 1Н) , 5,50 (ушир. с,
идин-2-он 1Н), 6,36 з=ю (с, гц, 7,07 (дд, 3=10,91, Гц, 1Н), 7,21 (дд, ,88, 6,04 Гц, 1Н), 7,55 1Н), 7,76 (д, 3=2,45 1Н), 7,79 (с, 1Н)
375: (К)-3-(6-хлор- 0, 69 -0,95 (м, ЗН) , 1,57- МСВР (В)
2-(((5)-1-(2-фтор- 1, 61 (м, ЗН), 3,16 (ушир. т/ζ
4-(трифторметил) с, ЗН), 4,26-4,37 (м, 1Н), 463,1170
фенил)этил)амино)пи 4,49 (дд, 3=9,39, 2,74 Гц, (М+Н)+; Кб
римидин-4-ил)-4- 1Н) , 4,78-4,90 (м, 1Н), - 2,74 мин
((К)-1- 5, 37 (квин, 3=6,93 Гц, 1Н),
метоксиэтил)оксазол 5, 51 (ушир. с, 1Н), 7,33
идин-2-он (д, 7,43 1Н) , 3=9,44 Гц, 1Н), 7,38- (м, 1Н), 7,44-7,51 (м, 7,56 (с, 1Н)
376: (К)-3-(6-хлор- 1,01 (д, 3=4,21 Гц, ЗН), МСВР (В)
2- ( ( (5)-1- (2- (4- 1,72 -1,77 (м, ЗН) , 3,21 т/ζ
хлорфенил)тиазол-5- (ушир. с, ЗН), 4,31-4,42 494,0823
ил)этил)амино)пирим (м, 1Н), 4,53 (дд, 3=9,46, (М+Н)+; Кб
идин-4-ил)-4-((К)- 2,76 Гц, 1Н), 4,89 (ддд, - 2,80 мин
1- 3=8, 36, 4,21, 2,79 Гц, 1Н) ,
метоксиэтил)оксазол 5,46 (ушир. с, 1Н), 7,42-
идин-2-он 7,48 7,80 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), (д, 3=8,56 Гц, ЗН)
377: (К) — 3 — (2 — 1,00 (д, 3=6,26 Гц, ЗН), МСВР (В)
( ( (5)-1-(5-(4- 1,74 (д, 3=7,04 Гц, ЗН), т/ζ
хлорфенил)изоксазол 3,46 (с, ЗН), 4,03-4,19 (м, 444,1433
-3- 1Н) , 4,43 (т, 3=8,80 Гц, (М+Н)+; Кб
ил)этил)амино)пирим 1Н) , 4,65 (дд, 3=9,59, 2,54 - 2,21 мин
идин-4-ил)-4-((К)- Гц, 1Н), 5,03 (ддд, 3=7,92,
- 314 028033
1- 4, 60 , 2,74 Гц , 1Н), 5,44
метоксиэтил)оксазол (квин, 7=7,14 Гц, 1Н) , 6,69
идин-2-он (с, 1Н), 7,45 (Л, 7=8,61
Гц, 2Н), 7,71 (д, 7=8,61
Гц, 2Н), 7,80 (Л, 7=7,04
Гц, 1Н) , 7,94 (д, 7=7,04
Гц, 1Н), 10,98 (д, 7=7,43
Гц, 1Н)
378: (Н)-3-(2- 1,04 (Д, 7=5, 87 Гц, ЗН), МСВР (В)
( ( (3)-1-(1- (4- 1,75 (Д, 7=6, 26 Гц, ЗН), т/ζ
хлорфенил)-1Н- 3,31 (с, ЗН), 3,95 (ушир. 443,1598
имидазол-4- с, 1Н) , 4,46 (т, 7=8, 61 Гц, (М+Н)+; Кб
ил)этил)амино)пирим 1Н) , 4,60 (дд , 7=9,39, 2,35 - 1,57 мин
идин-4-ил)-4 - ( (К)- Гц, 1Н), 5,07 (д, 7=3,13
1- Гц, 1Н), 5,57 (ушир. с,
метоксиэтил)оксазол 1Н) , 7,44 (д, 7=8,61 Гц,
идин-2-он 2Н) , 7,57 (д, 7=8,22 Гц,
2Н) , 7,61 (ушир. с, 1Н) ,
7,85 (Д, 7=7, 04 Гц, 1Н),
7,96 (д, 7=6, 65 Гц, 1Н),
8,53 (ушир. с , 1Н) , 10,90
(д, 7=6,65 Гц , 1Н)
379: (Н)-3-(2- 0, 97 (Д, 7=6, 65 Гц, ЗН), МСВР (В)
( ( (3)-1-(2,5- 1, 67 (Д, 7=7, 04 Гц, ЗН), т/ζ
дифтор-4-(6- 2,88 (с, ЗН), 3,30 (с, ЗН), 470,2007
ме тилпиридин-3- 3, 67 -3,89 (м, 1Н), 4,37- (М+Н)+; Кб
ил)фенил)этил)амино 4,49 (м, 1Н), 4,61 (дд, - 1,53 мин
)пиримидин-4-ил)-4- 7=9, 39, 2,35 Гц, 1Н), 4,94-
((К)-1- 5, 07 (м, 1Н), 5,62 (квин,
метоксиэтил)оксазол 7=6, 95 Гц, 1Н ), 7,22-7,26
идин-2-он (м, 1Н), 7,48 (дд, 7=10,37,
6, 06 Гц, 1Н), 7,66 (д,
7=8, 22 Гц, 1Н), 7,82 (д,
7=7, 04 Гц, 1Н ), 7,97 (д,
7=7, 04 Гц, 1Н ), 8,34 (д,
7=8,22 Гц, 1Н), 9,00 (с, 1Н) , 11,04 (д, 7=7,83 Гц, 1Н)
Химическое название, химические сдвиги ЯМР и сигнал ЖХМС для каждого соединения представлены в табл. 33 а.
Пример 380. (8)-4-((К)-1-Аминоэтил)-3-(2-(((8)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Стадия 1.
В сосуд для воздействия микроволнового излучения с магнитной мешалкой добавляли (Κ)-4-((δ)-1(трет-бутокси)этил)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (147 мг, 0,49 ммоль) и ДМСО (4 мл). К этой реакционной смеси добавляли (8)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этанамин-НС1 (148 мг, 0,54 ммоль)
- 315 028033 и ΌΙΕΑ (0,26 мл, 1,47 ммоль). Сосуд герметично закрывали и реакционную смесь нагревали на предварительно нагретой песчаной бане при температуре 110°С в течение 42 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа23О4), фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/гептан от 0 до 100%) давала (К)-4-((3)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2-(((3)-1-(2(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (82 мг, 0,16 ммоль, 33%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 0,82 (ушир. с, 9Н), 0,90-0,98 (м, 3Н), 1,71 (д, 1=6,90 Гц, 3Н), 4,13 (кв, 1=7,16 Гц, 1Н), 4,21-4,32 (м, 1Н), 4,42-4,51 (м, 1Н), 4,56 (дд, 1=8,31, 2,79 Гц, 1Н), 5,39 (ушир. с, 1Н), 7,347,45 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=5,77 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,76-7,86 (м, 2Н), 8,22 (д, 1=5,82 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 502,3 (М+Н)+, К1 0,92 мин.
Стадия 2.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, и (К)-4-((3)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2(((3)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (82 мг, 0,16 ммоль) добавляли ОСМ (1 мл), затем добавляли ТФУ (1 мл). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин при комнатной температуре. Легколетучие вещества затем удаляли и остаток нейтрализовали путем добавления насыщенного раствора ЫаНСО3. Водную смесь затем экстрагировали ОСМ. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа23О4), фильтровали и концентрировали до пены коричневого цвета (К)-3-(2-(((3)-1-(2-(4хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((3)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-она (61 мг, 0,14 ммоль, 84%-ный выход), который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС т/ζ 446,2 (М+Н)+, К1 0,71 мин.
Стадия 3.
В круглодонную колбу с магнитной мешалкой добавляли (К)-3-(2-(((3)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((3)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он (19 мг, 0,04 ммоль), затем добавляли ОСМ (1 мл) в атмосфере азота. Смесь охлаждали до температуры 0°С на бане лед/вода. К этому холодному раствору добавляли ΌΙΕΑ (0,03 мл, 0,17 ммоль), затем добавляли метансульфонил хлорид (10 мкл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 0°С. Реакционную смесь затем гасили водой и разбавляли ОСМ. Фазы распределяли, и водную фазу экстрагировали ОСМ. Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа23О4), фильтровали и концентрировали, что давало остаток оранжевого цвета(3)-1-((К)-3-(2-(((3)-1-(2-(4хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-2-оксооксазолидин-4-ил)этил метансульфонат (21 мг, 0,04 ммоль, 94%-ный выход). ЖХМС т/ζ 524,2 (М+Н)+, К1 0,75 мин.
Стадия 4.
В сосуд для воздействия микроволнового излучения, содержащий (3)-1-((К)-3-(2-(((3)-1-(2-(4хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-2-оксооксазолидин-4-ил)этил метансульфонат (21 мг, 0,04 ммоль) в ДМФ (1 мл), добавляли азид натрия (13 мг, 0,20 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до температуры 50°С в течение 1 ч на песчаной бане затем при температуре 80°С в течение 42 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа23О4), фильтровали и концентрировали до остатка желтого цвета (3)-4-((К)-1-азидоэтил)-3-(2-(((3)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (14 мг, 0,030 ммоль, 74,2%-ный выход). ЖХМС т/ζ 471,2 (М+Н)+, К1 0,92 мин.
Стадия 5.
В круглодонную колбу, содержащую (3)-4-((К)-1-азидоэтил)-3-(2-(((3)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (14 мг, 0,03 ммоль) и снабженную магнитной мешалкой, добавляли ТГФ (1 мл) и триметилфосфин (0,06 мл, 0,06 ммоль, 1,0 М в ТГФ). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться 2 ч при комнатной температуре. Осуществляли второе добавление триметилфосфина (0,06 мл, 0,06 ммоль), и смесь оставляли перемешиваться 1,5 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили путем добавления насыщенного раствора МН4С1 и ЕЮАс. Фазы распределяли, и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Яа23О4), фильтровали и концентрировали до остатка желтого цвета. Остаток растворяли в ДМСО и очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. Фракции продукта объединяли, замораживали и лиофилизовали, что давало (3)-4-((К)-1-аминоэтил)-3-(2-(((3)-1-(2-(4хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (2,6 мг, 4,60 мкмоль, 15%-ный выход) в виде ТФУ соли. 'ΐ I ЯМР (400 МГц, С1УСХ) δ 1,26-1,44 (м, 3Н), 1,68 (д, 1=6,65 Гц, 3Н), 3,83 (квин, 1=6,26 Гц, 1Н), 4,43-4,53 (м, 1Н), 7,46 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 8,20 (ушир. с, 1Н). ЖХМС т/ζ 445,2 (М+Н)+, К1 0,65 мин. МСВР (В) т/ζ 445,1211 (М+Н)+, К1 1,58 мин.
Соединения, представленные в табл. 34а, были получены с использованием способов, подобных тем, которые описаны для получения соединения по примеру 380.
- 316 028033
Таблица 34а
381 382 383
Η Ν-4 /¾. Ε /Υ
'ГХ'01
Т Нг γ Τ ΝΗ2
охуЧ С--' уу. - Ρ Τ ΝΗ? „ Ν ί 0—
Таблица 34Ь
Пример: Название Д ЯМР (400 МГц) δ м.д. МСВР
381: (5)-4-((К)-1- (ДМСО) 1,03-1,32 (м, ЗН), МСВР (В)
аминоэтил)-3-(2- 1,55 (д, Д=6,65 Гц, ЗН), т/ζ
( ( (5)-1-(1- (4- 3,86 (ушир. с, 1Н) , 4,51 428,1598
хлорфенил)-1Н- (д, Д=7,04 Гц, 1Н), 5,23 (М+Н)+; Кб
имидазол-4- (ушир. с, 1Н), 7,28 (д, - 1,12 мин
ил)этил)амино)пирими Д=5,87 Гц, 1Н) , 7,60-7,68
дин-4- (м, 2Н), 7,73 (д, Д=8,61
ил)оксазолидин-2-он Гц, 2Н), 7,83 (ушир. с, 1Н), 8,25 (д, Д=5,87 Гц, 1Н)
382: (5)-4-( (К)-1- (ДМСО) 1,09 (ушир. с, ЗН), МСВР (В)
аминоэтил)-3-(2- 1,56 (д, Д=7,04 Гц, ЗН), т/ζ
( ( (5)-1-(5-(4- 4,45-4,54 (м, 1Н), 5,37 429,1438
хлорфенил)изоксазол- (ушир. с, 1Н), 7,00 (с, (М+Н)+; Кб
3- 1Н), 7,26 (д, Д=5,87 Гц, - 1,49 мин
ил)этил)амино)пирими 1Н) , 7, 60 (д, Д=8, 61 Гц,
дин-4- 2Н), 7,87 (д, Д=8,61 Гц,
ил)оксазолидин-2-он 2Н) , 8,24 8,07 (ушир. с, 1Н),
(д, Д=5,87 Гц, 1Н)
383: (5)-4-( (К)-1- (СОС1 з) 1,24 (ушир. с, МСВР (В)
аминоэтил)-3- (2- 1Н) , 1,53 (д, Д=5,87 Гц, τη/ζ
(((5)-1-(2,5-дифтор- ЗН) , 2,64 (ушир. с, ЗН), 455,2005
4-(6-метилпиридин-3- 3,31 (ушир. с, ЗН), 4,42 (М+Н)+; Кб
ил)фенил)этил)амино) (ушир . с, 1Н), 7,23-7,26 - 1,06 мин
пиримидин-4- (м, ЗН), 7,40 (ушир. с,
ил)оксазолидин-2-он 1Н) , 8, 67 7,95-8,12 (м, 2Н) , (ушир. с, 1Н) ,
Химическое название, химические сдвиги ЯМР и сигнал ЖХМС для каждого соединения представлены в табл. 34а.
Пример 384. (8)-3-(2-(((8)-1-(2-(4-Хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-
В сосуд для воздействия микроволнового излучения, содержащий (8)-1-((К)-3-(2-(((8)-1-(2-(4хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-2-оксооксазолидин-4-ил)этил метансульфонат (20 мг, 0,04 ммоль) в ДМФ (1 мл), добавляли метиламин (30 мг, 0,38 ммоль, 40 мас.% в Н2О). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 80°С в течение 18 ч, после этого осуще- 317 028033 ствляли второе добавление метиламина (0,1 мл, 40 мас.% в Н2О). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ν82δΘ4), фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ДМСО и очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. Фракции продукта объединяли, замораживали и лиофилизовали, что давало ТФУ соль (δ)-3(2-(((8)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-(метиламино)этил)оксазолидин-2-она (3,4 мг, 5,87 мкмоль, 15%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,47 (д, 1=5,87 Гц, 3Н), 1,78 (д, 1=7,04 Гц, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 4,02 (ушир. с, 1Н), 4,14 (ушир. с, 2Н), 5,33 (ушир. с, 1Н), 5,73 (д, 1=6,26 Гц, 1Н), 6,23 (д, 1=5,48 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=8,22 Гц, 2Н), 8,05 (д, 1=5,48 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 459,2 (М+Н)+, Κΐ 0,73 мин. МСВР (В) т/ζ 459,1373 (М+Н)+, Κΐ 1,68 мин.
Пример 385. (К)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-Хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4((Κ)-1 -фторэтил)оксазолидин-2-он
В сосуд для воздействия микроволнового излучения с магнитной мешалкой добавляли (Κ)-4-((Κ)-1фторэтил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (20 мг, 0,09 ммоль) и ДМСО (1 мл). К этой реакционной смеси добавляли (8)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамин (34 мг, 0,13 ммоль) и ΌΙΕΑ (46 мкл, 0,26 ммоль). Сосуд затем закрывали и нагревали на предварительно нагретой песчаной бане при температуре 8 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. Фракции продукта объединяли, замораживали и лиофилизовали, что давало ТФУ соль (Κ)-3-(2-(((δ)1-(1 -(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1 -фторэтил)оксазолидин-2-она (4,2 мг, 7,63 мкмоль, 8,74%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,21 (дд, 1=24,26, 6,26 Гц, 3Н), 1,74 (д, 1=6,65 Гц, 3Н), 4,52-4,58 (м, 2Н), 4,79-5,06 (м, 1Н), 5,29 (ушир. с, 1Н), 5,65 (т, 1=6,85 Гц, 1н), 7,41 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 7,52 (с, 1н), 7,57 (д, 1=9,00 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=6,65 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=7,04 Гц, 1н), 8,48 (с, 1Н), 10,97 (д, 1=6,65 Гц, 1Н). ЖХМС т/ζ 431,1 (М+Н)+, Κί 0,61 мин. МСВР (В) т/ζ 431,1392 (М+Н)+, Κΐ 1,54 мин.
Соединения, представленные в табл. 35а, были получены с использованием способов, подобных тем, которые описаны для получения соединения по примеру 385.
Таблица 35а
386 387 388
н Ν'θ ΑΥΜΧ1/-ο Уу У'У- о-7 УУ °уАА О—/
389 390 391
г Г А-ХА у υ АлЛАХ •у н Яу/Ч АА4'1 уу,, о—7
- 318 028033
392 393 394
у/ - ο-7 ДгуУ'СгА τΝ а ο-7 η γΖ /=\ ϊγΝ Ξ °ύνΑ ο—7
395 396 397
Ау 7 оЩД ό--7 ζγΥ/Υ γγ σν ΝγΛ ο-7 ΤγΝ 7 У
398 399 400
Η Ν-0 /=\ /~С X / 0ΥγΑ,_ ο-1 Η Ν=\ /=, χγ / γλ ο··7 / η ν·Α /==\ Αχγχγχ/ γ /~С| Μ / ΑΧ Ο—'
401 402
V 7 Ογ·Νγ\ ό-7 г .-Η) η ,Ν. ΧΝ„ ΑΧ 9 φ Ρ
- 319 028033
Таблица 35Ь
Пример: Название Ή ЯМР м.д. (400 МГц, СОС13) δ МСВР
386: (К)-3-(2-( ( (3)- 10,84 ( д, 5=6,7 Гц , 1Н) , МСВР (В)
1-(5- (4- 8,02 (д , 5=7,0 Гц, 1Н) , т/ζ
хлорфенил)изоксазол- 7,79 (д , 5=7,0 Гц, 1Н) , 432,1242
3- 7,71 (д , 5=8,б Гц, 2Н) , (М+Н)+; Кб
ил)этил)амино)пирими 7,46 (д , 5=8,2 Гц, 2Н) , - 2,18 мин
дин-4-ил)-4-((К)-1- б,63 (с , 1Н), 5,33 (квин,
фторэтил)оксазолидин 5=6,9 Гц, 1Н), 4,95-5,21
-2-он (м, 2Н) , 4,58-4,71 (м,
1Н), 4, 43-4,56 (м, 1Н) ,
1,75 (д , 5=7,0 Гц, ЗН) ,
1,17 (дд, 5=23,9, 5, 9 Гц,
ЗН)
387: (К)-3-(2-( ( (3)- 1,18 (дд, 5=24,26, б, 65 МСВР (В)
1- (2- (4- Гц, ЗН) , 1,82 (д, 5=7,04 т/ζ
хлорфенил)тиазол-5- Гц, ЗН) , 4,44-4,55 (м, 448,1014
ил)этил)амино)пирими 1Н), 4, 57-4,66 (м, 1Н) , (М+Н)+; Кб
дин-4-ил)-4-((К)-1- 4,69-4, 94 (м, 1Н), 5, 00- - 2,27 мин
фторэтил)оксазолидин 5,13 (м, 1Н) , 5,40 (квин,
-2-он 5=6, 65 Гц, 1Н), 7, 43 (д,
5=8,22 Гц, 2Н), 7, 75 (с,
1Н), 7, 77-7,88 (м, ЗН) ,
8,04 (д , 5=6,65 Гц , 1Н) ,
11,00 ( д, 5=5,48 Гц, 1Н)
388: (К)-3-(2-(((3)- 1,36 (дд, 5=23,87, б, 26 МСВР (В)
1-(1-(4-хлорфенил)- Гц, ЗН) , 1,71 (д, 5=6,26 т/ζ
1Н-имидазол-4- Гц, ЗН) , 4,46-4,58 (м, 431,1400
ил)этил)амино)пирими 1Н), 4, 59-4,69 (м, 1Н) , (М+Н)+; Кб
дин-4-ил)-4-((3)-1- 4,86-5, 12 (м, 2Н), 5, 59 - 1,55 мин
фторэтил)оксазолидин (ушир. с, 1Н), 7,42 (д,
-2-он 5=8,61 Гц, 2Н), 7, 57 (д,
5=9,00 Гц, ЗН), 7, 90 (д,
5=6, 65 Гц, 1Н) , 7, 99 (д,
5=7,04 Гц, 1Н), 8, 41
(ушир. с, 1Н), 11, 02 (д,
5=7,04 Гц, 1Н)
389: (К)-3-(2-(((3)- 1,26 (дд, 5=21,91, б, 65 МСВР (В)
- 320 028033
1- (2- (4- Гц, ЗН) Г 1,81 (Д, 3=7,04 τη/ζ
хлорфенил)тиазол-5- Гц, ЗН) , 4,43- 4,55 (м, 448,1007
ил)этил)амино)пирими 1Н) , 4, 57 -4, 65 (м, 1Н), (М+Н)+; НГ
дин-4-ил)-4-((5)-1- 4, 65 -4, 93 (м, 2Н) , 5,33 - 2,22 мин
фторэтил)оксазолидин (квин, 3= б, 65 Гц, 1Н),
-2-он 7,45 (д , 3=8,22 Гц, 2Н),
7,71 (с Г 1Н) , 7,81 (д,
3=8, 61 Гн , 2Н) , 7,91 (д,
3=7, 04 Гн , 1Н) , 8,08 (д,
3=7, 04 Гн , 1Н) , Ю,94 (д,
3=5, 87 Гн , 1Н)
390: (Н)-3-(2-(((5)- 1,48 (дд, 3=2 3 ,48, б,26 МСВР (В)
1-(5- (4- ГЦ, ЗН) Г 1,73 (Л, 3=7,04 τη/ζ
хлорфенил)изоксазол- ГЦ, ЗН) г 4,41- 4,56 (м, 432,1233
3- 1Н) , 4, 67 (дд, 3=9,20, (М+Н)+; НГ
ил)этил)амино)пирими 2,54 Гц Г 1Н) , 4,74-5,05 - 2,16 мин
дин-4-ил)-4-((5)-1- (м, 2Н) , 5, 22 (т, 3=6,65
фторэтил)оксазолидин Гц, 1Н) г б, 62 (с, 1Н),
-2-он 7,46 (д г 3=8,22 Гц, 2Н),
7,70 (д , 3=8,22 Гц, 2Н),
7,86 (д г 3=7,04 Гц, 1Н),
7,99 (д , 3=7, 04 Гц, 1Н) ,
10, 8 8 ( д, 3=6, 26 Гц, 1Н)
391: (К)-3-(2-(((5)- 1,11 (дд, 3=2 4 ,26, 7,04 МСВР (В)
1-(3-(4-хлорфенил)- ГЦ, ЗН) г 1,90 (Л, 3=7,04 τη/ζ
1,2,4-оксадиазол-5- ГЦ, ЗН) , 4,40- 4,48 (м, 433,1190
ил)этил)амино)пирими 1Н) , 4, 50 -4,57 (м, 1Н), (М+Н)+; НГ
дин-4-ил)-4-((Н)-1- 4, бб -4, 89 (м, 1Н) , 4,93- - 2,30 мин
фторэтил)оксазолидин 5, 02 (м, 1Н) , 5,30-5,41
-2-он (м, 1Н) Г 7,47 (Л, 3=8,61
ГЦ, 2Н) , 7,84 (Л, 3=7,04
ГЦ, 1Н) , 8,00 (Л, 3=8,61
ГЦ, 2Н) г 8,10 (д, 3=6,65
Гц, 1Н) г 11,06 (Л, 3=4,30
ГЦ, 1Н)
- 321 028033
392: (Η)-4-((Η)-1- 1,20 (ДД, 7=23 ,87, б, 26 МСВР (В)
фторэтил)-3- (2- Гц, ЗН), 1,84 (д, И=7,04 т/ζ
( ( (5)-1- (2- (2- Гц, ЗН), 4,46- 4,55 (м, 483,1232
(трифторметил)пириди 1Н) , 4,57-4,65 (м, 1Н) , (М+Н)+; НЕ
н-4-ил)тиазол-5- 4, 68 -4,93 (м, 1Н) , 5, 07 - 2,06 мин
ил)этил)амино)пирими (д, И=5,87 Гц, 1Н) , 5,46
дин-4- (т, 7=6,85 Гц, 1Н) , 7,80
ил)оксазолидин-2-он (д, И=7,04 Гц, 1Н) , 7,86
(с, 1Н), 7,94 (д, 7=5,09
ГЦ, 1Н), 8,04 (д, И=7,04
ГЦ, 1Н), 8,17 (с, 1Н) ,
8,83 (д, 7=5,09 Гц , 1Н) ,
11,14 (ушир. с , 1Н )
393: (К)-4-((К)-1- 1,20 (дд, И=23 ,87, 6,26 МСВР (В)
фторэтил)-3- (2- ГЦ, ЗН), 1,84 (д, И=7,04 т/ζ
(((5)-1-(2-(6- ГЦ, ЗН), 4,44- 4,56 (м, 483,1233
ί трифторметил)пириди 1Н) , 4,57-4,65 (м, 1Н) , (М+Н)+; НЕ
н-3-ил)тиазол-б- 4, 68 -4,94 (м, 1Н) , 5, 07 - 2,07 мин
ил) этил)амино)пирими (д, 7=5,48 Гц, 1Н) , 5,45
дин-4- (т, И=б,65 Гц, 1Н) , 7,72-
ил)оксазолидин-2-он 7,88 (м, ЗН), 8,03 (д,
7=7, 04 Гц, 1Н) , θ, 36 (д,
7=7, 83 Гц, 1Н) , 9, 21 (с,
1Н) , 11,12 (ушир. с, 1Н)
394: (Н)-3-(2-( ( (5)- 1,21 (ДД, 7=23 ,48, б, 65 МСВР (В)
1-(1-(4-хлорфенил)- ГЦ, ЗН) , 1,69 (д, И=б, 65 т/ζ
1Н-пиразол-4- ГЦ, ЗН), 4,48- 4,56 (м, 431,1407
ил)этил)амино)пирими 1Н) , 4,59-4,64 (м, 1Н) , (М+Н)+; НЕ
дин-4-ил)-4-((Н)-1- 4,87 -5,25 (м, ЗН) , 7,43 - 1,95 мин
фторэтил)оксазолидин (д, 7=8,61 Гц, 2Н) , 7,62
-2-он (д, И=8,61 Гц, 2Н) , 7, 67
(с, 1Н), 7,74 (д, 7=6, 65
ГЦ, 1Н) , 7,95- 8,02 (м,
2Н) , 10,74 (д, 7=5 ,48 Гц,
1Н)
- 322 028033
395: (Н)-3-(2-( ( (5)- 1,17 (дд, 5=2 3 ,48, 4,70 МСВР (В)
1- (2- (4- Гц, ЗН) , 1,76 (Д, 5=6,65 т/ζ
хлорфенил)тиазол-5- Гц, ЗН) , 4,39 (дд, 5=9,39, 466, 0916
ил)этил)амино)-5- 4,30 ГЦ, 1Н) , 4,60 (т, (М+Н)+; НВ
фторпиримидин-4-ил)- 5=9, 0 0 Гн , 1Н) , 4,68-4,90 - 2, 32 мин
4-((К)-1- (м, 2Н) , 5, 32 (Д, 5=5,09
фторэтил)оксазолидин Гц, 1Н) , 7,44 (Д, 5=8,61
-2-он гц, 2Н) , 7,79 (д, 5=8,61
гц, 2Н) , 7,85 (с, 1Н),
8,19 (д, Д=3,13 Гц, 1Н)
396: (К)-3-(2-(((5)- 1,28 (дд, 5=2 3 ,09, 6,65 МСВР (В)
1-(1-(4-хлорфенил)- ГЦ, ЗН), 1, 68 (д, 5=6,65 т/ζ
1Н-пиразол-4- ГЦ, ЗН), 4,44- 4,55 (м, 431, 1407
ил)этил)амино)пирими 1Н) , 4,57 -4, 65 (м, 1Н), (М+Н)+; НВ
дин-4-ил)-4-((5)-1- 4, 67 -4,78 (м, 1Н), 4,81- - 1, 8 8 мин
фторэтил)оксазолидин 5, 04 (м, 1Н) , 5,09 (т,
-2-он 5=6, 65 Гн , 1Н) , 7,43 (д,
5=8, 61 Гн , 2Н) , 7,56-7,67
(м, ЗН) , 7,84 (д, 5=6,65
ГЦ, 1Н) , 7,93 (с, 1Н),
8,00 (д, 5=7, 04 Гц, 1Н) ,
10,73 (д, 5=5, 87 Гц, 1Н)
397: (К)-3-(2-(((5)- 1,24 (дд, 5=2 3 ,87, 5,87 МСВР (В)
1-(1-(4-хлорфенил)- ГЦ, ЗН) , 1, 68 (д, 5=6,65 т/ζ
1Н-пиразол-4- ГЦ, ЗН) , 4,39 (дд, 5=9,39, 449, 1303
ил)этил)амино)-5- 3, 91 гц, 1Н) , 4,62 (т, (М+Н)+; НВ
фторпиримидин-4-ил)- 5=9, 0 0 Ги , 1Н) , 4,76-4,99 - 2, 2 0 мин
4-((К)-1- (м, 2Н) , 5,14 (кв, Д=7,04
фторэтил)оксазолидин ГЦ, 1Н) , 7,43 (д, 5=8,61
-2-он ГЦ, 2Н) , 7,57 (Д, 5=8,61
Гц, 2Н) , 7,76 (с, 1Н),
7,96 (с, 1Н) , 8,15 (д,
5=3, 91 Ги , 1Н)
398: (Н)-3-(2-( ( (3)- 1,15 (дд, 5=2 4 ,26, 6,26 МСВР (В)
1-(5- (4- ГЦ, ЗН) , 1,72 (д, 5=7,04 т/ζ
- 323 028033
хлорфенил)изоксазол- Гц, ЗН), 4,42 (дд, 3=9,39, 450,1145
3-ил)этил)амино)-5- 4,30 Гц, 1Н), 4,62 (т, (М+Н)+; Кб
фторпиримидин-4-ил)- 4-((К)-1- фторэтил)оксазолидин -2-он 3=9,00 Гц, 1Н), 4,73-5,07 (м, 2Н) , 5,17-5,23 (м, 1Н) , 6,54 (с, 1Н) , 7,45 (д, 3=8,61 Гц, 2Н), 7,68 (д, 3=8,22 Гц, 2Н), 8,15 (д, 3=3,52 Гц, 1Н) - 2,26 мин
399: (К)-3-(2-( ( (3)- 1,29 (дд, 3=23,87, 5,09 МСВР (В)
1-(1-(4-хлорфенил)- Гц, ЗН) , 1,75 (д, 3=6,65 τη/ζ
1Н-имидазол-4- Гц, ЗН) , 4,38 (д, 3=6,26 449,1313
ил)этил)амино)-5- Гц, 1Н), 4,58 (т, 3=8,80 (М+Н)+; Кб
фторпиримидин-4-ил)- 4-((К)-1- фторэтил)оксазолидин -2-он Гц, 1Н), 4,93 (ушир. с, 1Н), 5,32 (ушир. с, 1Н), 7,42 (д, 3=7,83 Гц, ЗН), 7,56 (д, 3=7,83 Гц, 2Н), 8,19 (ушир. с, 1Н) , 8,62 (ушир. с, 1Н) - 1,52 мин
400: (К)-3-(2-(((3)- 1,33-1,53 (м, ЗН) , 1,71 МСВР (В)
1-(1-(4-хлорфенил)- (ушир. с, ЗН) , 2,60 (с, τη/ζ
2-метил-1Н-имидазол- ЗН) , 4,54 (ушир. с, 1Н) , 445,1556
4- 4, 62 (д, 3=7,04 Гц, 1Н) , (М+Н)+; Кб
ил)этил)амино)пирими дин-4-ил)-4-((3)-1- фторэтил)оксазолидин -2-он 4,94-5, 20 (м, 1Н) , 5,69 (ушир. с, 1Н), 7,30 (д, 3=8,22 Гц, 2Н), 7,59 (д, 3=8,61 Гц, 2Н), 7,82-8,02 (м, 1Н) - 1,42 мин
401: (К)-4-( (3)-1- 1,36 (дд, 3=24,26, 5, 87 МСВР (В)
фторэтил)-3-(2- Гц, ЗН), 1,72 (д, 3=5,87 τη/ζ
( ( (3)-1-(1- (4- Гц, ЗН), 4,44-4,58 (м, 415,1695
фторфенил)-1Н- 1Н) , 4,63 (дд, 3=9,19, (М+Н)+; Кб
имидазол-4- ил)этил)амино)пирими дин-4- ил)оксазолидин-2-он 2,93 Гц, 1Н), 4,87-5,18 (м, 2Н), 5,54 (ушир. с, 1Н), 7,39-7,58 (м, ЗН), 7,87 (д, 3=6,65 Гц, 1Н), - 1,34 мин
- 324 028033
7,97 8,26 (ушир (д, Я=5,87 Гц, 1Н),
(ушир. с , 1Н) , 10,95
• С, 1Н)
402: (К)-3-(2-( ( (5)- 1,32 (дд, Я=23, 09, 6, 26 МСВР (В)
1-(2,5-дифтор-4-(4- Гц, ЗН), 1, бб (Д, Я=7,04 т/ζ
метил-1Н-имидазол-1- Гц, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 447,1761
ил)фенил)этил)амино) 4,45- 4,56 ' (м, 1Н) , 4,63 (М+Н)+; НД
пиримидин-4-ил)-4- (дд, Я=9, 00, 2,74 Гц, 1Н), - 1,20 мин
((з)-1- 4,70- 4,97 (м, 2Н) , 5,48
фторэтил)оксазолидин (квин , я= :6, 95 Гц, 1Н),
-2-он 7,11 (с, 1Н) , 7,56 (дд,
Я=10, 17, б, 65 Гц, 1Н),
7,86 (д, Я=7, 04 Гц, 1Н),
8,00 (д, Я=7, 04 Гц, 1Н),
8,59 (с, 1Н) , 11,07 (ушир.
с, 1Н)
Пример 403. (К)-4-((8)-1-Фторэтил)-3-(2-(((8)-1-(1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Раствор (К)-4-((8)-1-фторэтил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (10 мг, 0,044 ммоль), (8)-1-(1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)этанамина (19 мг, 0,065 ммоль, 1,5 экв.) и Νэтил-Л-изопропилпропан-2-амина (0,031 мл, 0,175 ммоль, 4 экв.) в ДМСО (0,5 мл) нагревали при температуре 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД давала трифторацетатную соль (К)-4-((8)-1-фторэтил)-3-(2-(((8)-1(1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (14 мг, твердое вещество белого цвета) с 55%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟί3) δ 10,83 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 9,06 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,93-8,04 (м, 2Н), 7,81 (дд, 1=7,7, 6,3 Гц, 2Н), 6,61 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,28 (квин, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,96-5,17 (м, 1Н), 4,68-4,81 (м, 1Н), 4,62 (дд, 1=9,1, 3,2 Гц, 1Н), 4,45-4,54 (м, 1Н), 1,72 (д, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,14-1,29 (м, 3Н); МСВР т/ζ 466,1625 (М+Н)+; Κΐ - 1,83 мин.
Соединения, представленные в табл. 36а, были получены с использованием способов, подобных тем, которые описаны для получения соединения по примеру 403.
Таблица 36а
404 405 406
аЛ а ΗΝ N N О А \=Ν р ХАА А Ъ-Ν р П А ΗΝ N N О
- 325 028033
Таблица 36Ь
Пример: Название А ЯМР (4 00 МГц, СОС13) δ м.д. ЖХМС
404: (К)-3-(2-( ( (5)-1- 8,22 (Д, 7=5, 5 Гц, ЖХМС т /ζ
(1-(4-хлорфенил)-1Н- 1Н) , 7,77 (с, 1Н) , 417, 1
имидазол-4- 7,45 (м, ЗН), 7,30 ( Д, (М+Н) +; Кб
ил)этил)амино)пиримидин- 7=8, 7 Гц, 2Н) , 7,11 - 0,59 мин.
4-ил)-4- (с, 1Н), 5,14 (м, 1Н) ,
(фторметил)оксазолидин- 4,93 (м, 1Н), 4,48 ( м,
2-он 4Н) , 1,63 (д, 7=6, 8
Гц, ЗН)
405: (К) — 3 — (2 — ( ( (5 ) — 1— 8,25 (м, 1Н) , 7, 68 ( м, ЖХМС т/ζ
(5-(4- 2Н) , 7,53 (м, 1Н) , 418,2
хлорфенил)изоксазол-3- 7,44 (м, 2Н), 6,48 ( С, (М+Н) +; : Кб
ил)этил)амино)пиримидин- 1Н) , 5,47 (м, 1Н) , - 0, 82 мин.
4-ил)-4- (фторметил)оксазолидин- 2-он 4,95 4Н) , Гц, (м, 1, 66 ЗН) 1Н) , (д, 4,50 7=6, 8 (м,
406: (К)-3-(2-( ( (3)-1- 7,96 (м, 1Н), 7, 82 (м, ЖХМС т/ζ
(1-(4-хлорфенил)-2- 1Н) , 7, 60 (д, 7=8,4 445,2
метил-1Н-имидазол-4- Гц, 2Н) , 7,30 (д, (М+Н)+; Кб
ил)этил)амино)пиримидин- 7=8, 4 Гц, 2Н) , 7,22 - 0,67 мин.
4-ил)-4-((К)-1- (с, 1Н) , 5, 73 (м, г Н) ,
фторэтил)оксазолидин-2- 5, 42 (м, 1Н) , 5, 05-
он 4,90 (м, 1Н) , 4,54 (м,
2Н) , 2, 60 (с, ЗН) ,
1,72 (д, 7=6, 7 Гц,
ЗН) , 1,34 -1,20 (м, ЗН)
Химическое название, химические сдвиги ЯМР и сигнал ЖХМС для каждого соединения представлены в табл. 36а.
Пример 407. (Κ)-4-((δ)-1 -Г идроксиэтил)-3 -(2-(((δ)-1-(1 -(2-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2ил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Пример 407 осуществляли, используя способ, аналогичный описанному для получения соединения по примеру 28. Продукт очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) δ 8,23 (д, 1=4,18 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=4,88 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=4,88 Гц, 1Н), 6,68 (ушир. с, 1Н), 6,68-6,63 (м, 1Н), 5,03 (ушир. с, 1Н), 4,80 (ушир. с, 1Н), 4,50-4,36 (м, 3Н), 4,09-3,91 (м, 3Н), 2,90-2,79 (м, 2Н), 1,99-1,79 (м, 2Н), 1,78-1,65 (м, 2Н), 1,59 (с, 6Н), 1,52-1,32 (м, 2Н), 1,23 (д, 1=6,97 Гц, 3Н), 1,18 (д, 1=6,27 Гц, 3Н), МСВР (С) ίΚ = 3,62 мин; МС т/ζ 523,2649 (М+Н)+.
Пример 408. (Κ)-3-(2-(((δ)-1-(1-(4-Хлор-3-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-(Л-1 -гидроксиэтил)оксазолидин-2-он
Пример 408 осуществляли, используя способ, аналогичный описанному для получения соединения по примеру 28. ТФУ соль, образованную из продукта, преобразовывали в форму свободного основания с использованием картриджа РЬ-НСО3 МР δΡΕ, элюируя МеОН. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) δ 8,07 (д, 1=5,33 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=4,33 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=9,48 Гц, 1Н), 6,76-6,68 (м, 2Н), 4,98 (ушир. с, 1Н), 4,69 (ушир. с, 1Н), 4,39-4,25 (м, 3Н), 3,90 (ушир. с, 1Н), 3,65-3,56 (м, 2Н), 2,68-2,56 (м, 2Н), 1,86-1,15 (м, 6Н),
- 326 028033
1,12 (д, 1=6,52 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1=4,74 Гц, 3Н), МСВР (С) ΐΚ = 4,44 мин; МС т/ζ 530,1782 (М+Н)+.
Пример 409. (8)-3-(2-(((8)-1-(4-(Дифторметил)-2-фторфенил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)4-((Κ)-1,1 -дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он
Смесь (8)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1,1-дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-она (40 мг, 0,135 ммоль), гидрохлорида (8)-1-(4-(дифторметил)-2-фторфенил)этанамина (61,1 мг, 0,271 ммоль), основания Ханига (0,095 мл, 0,541 ммоль) в ДМСО (0,7 мл) в атмосфере аргона нагревали при температуре 107°С в течение ~16 ч. Смесь разбавляли ДМСО и водой, фильтровали через шприцевый фильтр и очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. Отобранные фракции собирали и лиофилизовали, получая (8)-3-(2-(((8)-1 -(4-(дифторметил)-2-фторфенил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1,1дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он в виде его соли трифторуксусной кислоты (35,4 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌβΟΏ) δ м.д. 8,26 (ушир. с, 1Н), 7,42-7,54 (м, 1Н), 7,23-7,33 (м, 2Н), 6,55-6,91 (м, 1Н), 5,26 (кв, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,52 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,36-4,45 (м, 1Н), 1,53 (д, 1=7,0 Гц, 4Н), 0,78 (ушир. с, 3Н). МСВР т/ζ 449,1412 (М+Н)+; Κΐ - 2,27 мин.
Примеры 410 и 411. (8)-3-(2-(((8)-1-(3-(4-Хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1,1 -дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он/(8)-3-(2-(((К)-1 -(3-(4-хлорфенил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1,1 -дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он
Смесь (8)-4-((К)-1,1-дифторпропан-2-ил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (40 мг, 0,153 ммоль), (8)-1 -(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанамина/(К)-1 -(3-(4-хлорфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этанамина (смесь диастереомеров ~3/1, 37,7 мг, 0,168 ммоль) и основания Ханига (0,059 мл, 0,337 ммоль) в ДМСО (0,7 ммоль) в атмосфере аргона нагревали/подвергали микроволновому облучению при температуре 140°С в течение 15 мин. Смесь разбавляли ДМСО и водой, фильтровали через шприцевый фильтр и очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. Отобранные фракции собирали и лиофилизовали, получая (8)-3-(2-(((8)-1 -(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин4-ил)-4-((К)-1,1-дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он (31,8 мг; первый элюируемый продукт) и (8)-3-(2(((Κ)-1 -(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1,1 -дифторпропан-2ил)оксазолидин-2-он (11,5 мг; второй элюируемый продукт) в виде их солей трифторуксусной кислоты.
410: первый элюируемый продукт: 1Н ЯМР (500 МГц, ΟΌβΟΏ) δ м.д. 8,22 (с, 1Н), 8,03-7,93 (м, 2Н), 7,54-7,46 (м, 3Н), 5,84 (м, 1Н), 5,49 (кв, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,13 (дт, 1=8,4, 3,1 Гц, 1Н), 4,60-4,21 (м, 2Н), 2,74 (м, 1Н), 1,75 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,90 (ушир. с, 3Н). МСВР т/ζ 465,1260 (М+Н)+; Κΐ - 2,41 мин.
411: второй элюируемый продукт: 1Н ЯМР (50 0 МГц, ΟΌβΟΏ) δ м.д. 8,19 (дд, 1=7,5, 6,0 Гц, 1Н), 8,10-7,91 (м, 2Н), 7,55-7,50 (м, 2Н), 7,47 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 6,08 (тд, 1=55,6, 3,5 Гц, 1Н), 5,40 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,59-4,42 (м, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 3,03 (с, 1Н), 1,72 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). МСВР т/ζ 465,1250 (М+Н)+; Κΐ - 2,42 мин.
Следующие соединения по примерам были получены с использованием способа, подобного тому, который описан при получении соединений по примерам 410/411.
Пример 412. (8)-3-(2-(((8)-1-(4-(Дифторметил)-2-фторфенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌβΟΏ) δ м.д. 8,19 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,47-7,56 (м, 1Н), 7,28-7,40 (м, 2Н), 6,60-6,95 (м, 1Н), 5,57-5,95 (м, 1Н), 5,47 (м, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,12 (дт, 1=7,8, 3,13 Гц, 1Н), 4,46-4,60 (м, 2Н), 1,63 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,77-0,95 (м, 3Н). МСВР т/ζ 431,1506 (М+Н)+; Κΐ - 2,09 мин.
- 327 028033
Пример 413 и 414. (3)-4-((К)-1,1-Дифторпропан-2-ил)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он/(3)-4-((К)-1,1-дифторпропан-2-ил)3-(2-(((К)-1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Смесь (3)-4-((К)-1,1-дифторпропан-2-ил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она 30 мг, 0,115 ммоль), 1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиримидин-2-ил)этанамина (53,1 мг, 0,230 ммоль), основания Ханига 0,05 мл, 0,287 ммоль) в ДМСО (0,7 мл) в атмосфере аргона нагревали при температуре 120°С в течение ~16 ч. Добавляли дополнительное количество амина (2 экв.) и нагревание продолжали в течение 3 ч. Добавляли еще амин (2 экв.), и нагревание продолжали в течение 3 ч. Смесь разбавляли ДМСО и водой, фильтровали через шприцевый фильтр и очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. Отобранные фракции собирали и лиофилизовали, получая (3)-4-((К)-1,1-дифторпропан-2-ил)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-фтор3-метилфенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он/(3)-4-((К)-1,1-дифторпропан-2-ил)-3-(2-(((К)-1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он в виде их солей трифторуксусной кислоты в виде твердых веществ не совсем белого цвета.
413: первый элюируемый продукт (2,8 мг): 'И ЯМР (500 МГц, СП3ОЭ) δ м.д. 8,98 (с, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 7,59 (дд, 1=7,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,56-7,45 (м, 2Н), 7,18 (т, 1=9, 0 Гц, 1Н), 6,40-5,96 (м, 1Н), 5,25 (кв, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,52 (дд, 1=9,4, 2,8 Гц, 1Н), 4,42 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,08 (с, 1Н), 2,34 (д, 1=2,0 Гц, 3Н), 1,62 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,05 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). МСВР т/ζ 473,1916 (М+Н)+; К1 - 2,12 мин.
414: второй элюируемый продукт (2,9 мг): 'И ЯМР (500 МГц, СП3ОЭ) δ м.д. 8,96 (с, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1=7,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,53-7,43 (м, 2Н), 7,17 (т, 1=9, 0 Гц, 1Н), 5,92 (т, 1=56,9 Гц, 1Н), 5,30 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,13 (дт, 1=6,9, 3,3 Гц, 1Н), 4,57-4,40 (м, 2Н), 2,53 (с, 1Н), 2,34 (д, 1=2,0 Гц, 3Н), 1,64 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,87 (с, 3Н). МСВР т/ζ 473,1919 (М+Н)+; К1 - 2,17 мин.
Соединения, представленные в табл. 37а, были получены с использованием способов, подобных тем, которые описаны для получения соединения по примерам 35, 36 или 37/38.
Таблица 37а
415 416 417
ЧЧ А Ν-° ΗΝ^Ν^Ν О Υ+γΑ~Ν \ —/ ХЛ °н Ν\ ГХ А Ν-°. ΗΝ N N О гЦ1 ' У гл Ч Ί4 ϊ Ν'°χ ΗΝ^Ν^Ν^Ο Гу Ν \ -/ ОН
418 419 420
ЧЧ А Ν'Ο. ΗΝ^Ν р н У рУ Р аЧ а Ν'°, НМ!! N о ЧХ а Ν-°, ΡΙΙ-Γ 'Ν'7-Ι О V У
421 422 и 423
лАл ΗΝ N N О У ΝΥ4| о Ν^°4 ρ Ч ОН
- 328 028033
Таблица 37Ь
Пример: Название Условия хирального разделения, идентификация пиков и
аналитические данные
аналитические данные
415: (К)-4-((К)-1- гидроксиэтил)-3-(2-( ( (5) - 1-(3-(1-метил-1Н-индол-б- ил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)оксазолидин-2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка ΟΌ-Η, 21x250 мм, 30% МеОН + 20 мМ ΝΗ4ΟΗ в СО2, поток 80 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что давало (К)-4-((К)-1- гидроксиэтил)-3-(2-(((К)-1-(3-ίί- метил- 1Н-индол-6-ил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (К)-4-((К)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (5)-1- (3- (1-метил-1Н-индол-6-ил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он 415: пик 2: (11 мг) : (ΟϋΟ13) δ 8,25 (д, 3=5,7 Гц, 1Н), 8,08 (д, 3=1,1 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 3=8,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 3=8,3 Гц, 1Н), 7,54 (д, 3=5,7 Гц, 1Н), 7,19 (д, 3=3,1 Гц, 1Н), б,54 (дд, 3=3,0, 0,9 Гц, 1Н) , 5,96 (с, 1Н) , 5,35 (с, 1Н) , 4,96-4,81 (м, 1Н) , 4,55 (дд, 3=9,5, 2,5 Гц, 1Н) , 4,38 (дд, 3=9,3, 8,4 Гц, 1Н), 3,88 (с, 4Н) , 3,19 (с, 1Н) , 2,63 (с, 8Н), 1,80 (д, 3=6,7 Гц, 1Н), 0,96 (д, 3=6,4 Гц, ЗН). МСВР(В) т/ζ 449,1812НТ = 2,18 мин.
416: (К)-4-((К)-1- гидроксиэтил)-3-(2-( ( (5) - 1-(3- (3- Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка ΙΑ-Η,
- 329 028033
(трифторметокси)фенил)- 21x250 мм, 15% МеОН в С02, поток
1,2,4-оксадиазол-5- 80 г/мин, УФ поглощение при 238
ил)этил)амино)пиримидин- нм), что давало (Н)-4-((К)-1-
4-ил)оксазолидин-2-он гидроксиэтил)-3-(2-(((К)-1-(3-(3- (трифторметокси)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он и (К)-4-( (К)- 1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (3)-1- (3- (3-(трифторметокси)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он 416: пик 2 (62 мг) : (ΟϋΟ13) δ 8,25 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,02 (дт, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,95 (дт, 1=2,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,67-7,46 (м, 2Н), 7,40 (ддт, 1=8,3, 2,5, 1,1 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 4,86 (ддд, 1=8,4, 4,7, 2,5 Гц, 1Н), 4,55 (дд, 1=9,5, 2,5 Гц, 1Н) , 4,41 (т, 1=8,9 Гц, 1Н) , 3,90 (с, 1Н), 3,52 (с, 1Н), 2,77 (с, 1Н) , 1, 86-1,77 (м, ЗН) , 1,34-1,19 (м, 1Н), 1,03 (с, ЗН). МСВР(В) т/ζ 480,1369. НТ = 2,67 мин. Хиральное НТ = 4,80 мин.
417: (К)-3-(2-( ( (3)-1-(3- Хиральное разделение осуществляли
(1,2-диметил-1Н-индол-4- с помощью хиральной колоночной
ил)-1,2,4-оксадиазол-5- ЗГС хроматографии (колонка ΙΑ,
ил)этил)амино)пиримидин- 21x250 мм, 40% МеОН в СО2, поток
4-ил)— 4 —( (К)—1 — 75 г/мин, УФ поглощение при 238
гидроксиэтил)оксазолидин- нм), что давало (Н)-3-(2-(((Η)-1-
2-он (3-(1,2-диметил-1Н-индол-4-ил)- 1,2,4-оксадиазол-5-
- 330 028033
ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он и (К)-3-(2-(( (3)-1-(3-(1,2- диметил-1Н-индол-4-ил) -1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он. 417: пик 2 (120 мг) : (С0С1з) δ 8,16 (д, 3=6,2 Гц, 1Н) , 7,89 (дд, 3=1, 5, 0, 9 Гц, 1Н) , 7, 63 (д, 3=6,2 Гц, 1Н), 7,45 (дт, 3=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,34-7,21 (м, 1Н), 6, 95-6, 85 (м, 1Н) , 5,47-5,19 (м, 1Н), 1,91-1,79 (м, ЗН), 4,81 (ддд, 3=8,3, 4,3, 2,4 Гц, 1Н), 4,52 (дд, 3=9,5, 2,4 Гц, 1Н) , 4,35 (дд, 3=9,5, 8,3 Гц, 1Н) , 3,75 (с, 4Н), 3,52 (с, 2Н), 2,51 (д, 3=1,0 Гц, ЗН) , 0,86 (д, 3=5,5 Гц, ЗН). МСВР(В) т/ζ 463,1968. НТ = 2,23 мин. Хиральное НТ = 3,35 мин.
418: (Н)—3—(2—(((3)—1—(3 — Хиральное разделение осуществляли
(4-хлор-З- с помощью хиральной колоночной
(трифторметокси)фенил)- ЗГС хроматографии (колонка Αϋ-Η,
1,2,4-оксадиазол-5- 21x250 мм, 15% МеОН + 10 мМ ΝΗ4ΟΗ
ил)этил)амино)пиримидин- в СО2, поток 75 г/мин, УФ
4-ил)-4-((К)-1- поглощение при 238 нм), что
гидроксиэтил)оксазолидин- давало (Н)-3-(2-(((Η)-1-(3-(4-
2-он хлор-3-(трифторметокси)фенил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он и (Н)-3-(2-( ( (3)-1-(3-(4-
- 331 028033
хлор-3-(трифторметокси)фенил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он 418: пик 2 (120 мг): ΟϋΟ13) δ 8,25 (д, й=5,8 Гц, 1Н), 8,05 (π, σ=ι,4 Гц, 1Н), 7,98 (дд, й=8,4, 1,9 Гц, 1Н) , 7,70-7,49 (м, 2Н) , 5,74 (с, 1Н) , 5,51-5,35 (м, 1Н) , 4,85 (ддд, σ=8,3, 4,8, 2,5 Гц, 1Н), 4,54 (дд, й=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 4,41 (дд, й=9,4, 8,3 Гц, 1Н), 2,72 (с, 1Н), 1,79 (д, й=7,1 Гц, ЗН) , 1,63 (д, И=7,1 Гц, 2Н) , 1,05 (с, ЗН). МСВР(В) т/ζ 515,1243. Хиральное НТ = 4,20 мин.
419: (Η)-3-(2-( ( (3)-1-Ο- Хиральное разделение осуществляли
ί 4—хлор—3—метилфенил) - с помощью хиральной колоночной
1,2,4-оксадиазол-5- ЗГС хроматографии (колонка ΙΑ,
ил)этил)амино)пиримидин- 21x250 мм, 30% МеОН в СО2, поток
4-ил)-4-((К)-1- 75 г/мин, УФ поглощение при 238
гидроксиэтил)оксазолидин- нм), что давало (К)-3-(2-(((К)-1-
2-он (3-(4-хлор-3-метилфенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он и (К)-3-(2-( ( (5)-1-(3-(4- хлор-3-метилфенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он 419: пик 2 (92 мг) (С®С13) δ 8,20 (д, й=6,0 Гц, 1Н) , 7,95 (д, σ=2,1
- 332 028033
Гц, 1Н), 7,83 (дд, Ц=8,3, 2,2 Гц, 1Н) , 7,61 (д, й=6,0 Гц, 1Н) , 7,47 (д, й=8,3 Гц, 1Н), 5,33 (д, й=7,1 Гц, 1Н), 4,84 (ддд, й=8,4, 4,7, 2,4 Гц, 1Н), 1,89-1,74 (м, ЗН), 4,56 (дд, Ц=9,4, 2,5 Гц, 1Н), 4,41 (дд, И=9,4, 8,3 Гц, 1Н), 3,74 (д, И=41,0 Гц, 1Н), 3,52 (с, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 1,12-0,85 (м, ЗН). МСВР(В) т/ζ 411,1365. Хиральное НТ = 2,85 мин.
420: (Н)—3—(2—(((3)—1—(3 — (4-бром-З-метоксифенил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-((К)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка ΙΑ, 21x250 мм, 30% МеОН в СО2, поток 90 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что давало (Н)-3-(2-(((Η)-1- (3-(4-бром-З-метоксифенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он и (Н)-3-(2-( ( (3)-1-(3-(4- бром-3-метоксифенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он 420: пик 2 (96 мг) (СОС13) δ 8,22 (д, й=6,0 Гц, 1Н) , 7,67 (д, й=8,1 Гц, 1Н), 7,63-7,52 (м, ЗН), 5,37 (с, 1Н), 4,84 (ддд, 5=8,3, 4,7, 2,4 Гц, 1Н), 1,91-1,72 (м, ЗН), 4,55 (дд, й=9,5, 2,5 Гц, 1Н) , 4,41 (т, й=8,9 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,52 (с, 1Н), 1,02 (с, ЗН).
- 333 028033
МСВР (В) т/ζ 504,0757. Хиральное НТ = 3,50 мин.
421: (Н)-3-(2-( ( (5)-1-(3- (3-(трет-бутил)фенил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-((В)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной колоночной ЗРС хроматографии (колонка ΙΑ-Η, 21x250 мм, 15% МеОН в СО2, поток 80 г/мин, УФ поглощение при 238 нм), что давало (Н)-3-(2-(((Η)-1- (3-(3-(трет-бутил)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он и (Н)-3-(2-( ( (3)-1-(3-(3- (трет-бутил)фенил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((Н)-1-гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он 421: пик 2 (62 мг) : (СОС13) δ 8,25 (д, И=5,7 Гц, 1Н), 8,08 (т, И=1,8 Гц, 1Н), 7,87 (дт, И=7,6, 1,4 Гц, 1Н) , 7,66-7,51 (м, 1Н) , 7,43 (т, И=7,8 Гц, 1Н) , 5, 92-5, 68 (м, 1Н) , 5,35 (д, И=9,3 Гц, 1Н) , 4,86 (ддд, Н=8,4, 4,4, 2,4 Гц, 1Н), 1,74-1,64 (м, 1Н), 4,55 (дд, И=9,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,39 (дд, И=9,4, 8,3 Гц, 1Н), 3,51 (д, И=5,3 Гц, ЗН), 3,00 (д, И=4,9 Гц, 1Н), 1,79 (д, И=7,2 Гц, ЗН), 1,38 (с, 9Н), 1,08 (кв, И=5,5 Гц, 1Н), 1,00 (с, ЗН). МСВР(В) т/ζ 1)52., 2ΑΊ2. . НТ = 2,88 мин. Хиральное НТ = 5,20 мин.
422 и 423: (К)-3-(2- Хиральное разделение осуществляли
- 334 028033
(((Η)-1-(3-(2,3-дигидро- 1Н-инден-5-ил)-1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)-4-((Н)-1- гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он с помощью хиральной колоночной ЗГС хроматографии (колонка Ю 21x250 мм, 40% ΙΡΑ + 10 мМ ΝΗ4ΟΗ в С02, поток 75 г/мин, УФ поглощение при 222 нм), что давало (Н)-3-(2- (((Н)-1-(3-(2,3-дигидро-1Н-инден- 5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он и (К)-3-(2-( ( (3)-1-(3-(2,3- дигидро— 1Н—инд ен—5—ил) -1,2,4- оксадиазол-5- ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4- ((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин- 2-он 422: Первый элюируемый продукт (15 мг) : У ЯМР (4 00 МГц, СРС13) δ 8.24 (д, 3=5,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, 3=1,7 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 3=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (д, 3=5,7 Гц, 1Н), 7,34 (д, 3=7,8 Гц, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 5,27 (д, 3=43,6 Гц, 1Н), 4,70 (д, 3=7,9 Гц, 1Н), 4,49 (дд, 3=9,3, 2,4 Гц, 1Н), 4,42-4,09 (м, 2Н), 3,51 (д, 3=3,1 Гц, ЗН), 3,23 (с, 1Н), 2,98 (т, 3=7,4 Гц, 4Н), 2.14 (п, 3=7,5 Гц, 2Н), 1,78 (д, 3=7,0 Гц, ЗН), 1,75-1,62 (м, ОН), 1,21 (дд, 3=14,9, 6,3 Гц, 4Н) , 1.14 (д, 3=5,5 Гц, 1Н). МСВР(Р) πι/ζ 437,1944 (М+Н). НТ = 3,57 мин. Хиральное НТ = 2,35 мин. 423: Второй элюируемый продукт (63 мг) : У ЯМР (4 00 МГц, СОС13) δ 8.25 (д, 3=5,7 Гц, 1Н), 7,91 (д,
- 335 028033
1=1,6 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=5,7 Гц, 1Н) , 7,33 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 4,85 (ддд, 1=8,4, 4,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,55 (дд, 1=9,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,39 (т, 1=8,9 Гц, 1Н) , 3,75 (д, 1=49,5 Гц, 1Н), 3,51 (с, 1Н), 2,97 (т, 1=7,4 Гц, 5Н), 2,13 (п, 1=7,5 Гц, 2Н) , 1,78 (д, 1=7,2 Гц, ЗН) , 1,63 (с, 1Н) , 1,23 (д, 1=6,1 Гц, 1Н) , 0,98 (д, 1=7,1 Гц, 4Н). МСВР(ϋ) т/ζ 437,1942 (М+Н). НТ = 3,58 мин. Хиральное ВТ = 3,50 мин.
Химическое название, химические сдвиги ЯМР, условия хирального разделения и сигнал ЖХМС для соединений, представленных в табл. 37 а.
Пример 424 и 425. (4Κ)-3-(2-((1-(5-(4-Хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил)амино)пиримидин-4ил)-4-((1<)-1 -гидроксиэтил)оксазолидин-2-он
Раствор (Κ)-4-((Κ)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (150 мг, 0,529 ммоль), 1-[3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]этиламина (118 мг, 0,529 ммоль, 1,0 экв.) и ΌΙΕΆ (0,185 мл, 1,059 ммоль, 2,0 экв.) в ДМСО (2 мл) нагревали при температуре 110°С в течение 120 мин. Реакционную смесь разбавляли ΕΐΟΆο (20 мл) и промывали водой (10 мл), 4% насыщенным солевым раствором (10 мл), концентрировали в вакууме. Сырой продукт (Κ)-5-((Κ)-1-трет-бутоксиэтил)-1-(2{1-[3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]этиламино}пиримидин-4-ил)имидазолидин-2-он использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(Κ)-5-((Κ)-1-трет-Бутоксиэтил)-1-(2-{1-[3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]этиламино}пиримидин-4-ил)имидазолидин-2-он (200 мг, 0,411 ммоль) обрабатывали 10:1 ТФУ/водой (10 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и нейтрализовали путем пропускания через колонку МР-карбонат, элюируя смесью ΜеΟН/^СΜ/ΜеΟН и флеш колонку (силикагель, 15 мк, 40 г), элюируя смесью 5-60% ЕЮАс/гептан в течение 2,5 ч с получением (Κ)-3-(2-(((Κ)-1-(5-(4-хлорфенил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((Κ)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-она и (Κ)-3-(2-(((8)1 -(5-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((Κ)-1 -гидроксиэтил)оксазолидин-2-она.
424: первый элюируемый продукт (45 мг, 50,8%). МСВР т/ζ 430,1156.
425: второй элюируемый продукт (46 мг, 52,0%). 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,67 (с, 1Н), 8,09 (дкв, 1=8,4, 2,0, 1,6 Гц, 3Н), 7,64 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,58-7,48 (м, 2Н), 5,48-5,27 (м, 1Н), 4,94 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,63-4,40 (м, 2Н), 1,13 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1=7,1 Гц, 0Н), 1,83-1,72 (м, 3Н). МСВР т/ζ 430,1156.
Пример 426. (8)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-Хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4((Κ)-1,1 -дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он
Смесь (8)-4-((Κ)-1,1-дифторпропан-2-ил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (23,35 мг, 0,089 ммоль), гидрохлорида (8)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамина (30 мг, 0,116 ммоль) и основания Ханига (0,047 мл, 0,268 ммоль) в ДМСО (0,6 мл) в атмосфере аргона нагревали при температуре 80°С в течение ~16 ч. Смесь разбавляли ДМСО и водой, фильтровали через шприцевый фильтр и очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД. Отобранные фракции собирали и лиофилизовали, получая (8)-3 -(2-(((8)-1-(1 -(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((Κ)-1,1дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он в виде его соли трифторуксусной кислоты (30,2 мг) в виде твердо- 336 028033 го вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΘΌ) δ м.д. 9,07 (ушир. с, 1Н), 8,24 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,53-7,72 (м, 5Н), 5,64-6,06 (м, 1Н), 5,36 (кв, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,07-5,23 (м, 1Н), 4,41-4,62 (м, 2Н), 2,62-2,90 (м, 1Н), 1,71 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,97 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); ЖХМС т/ζ 463,2 (М+Н)+, Κΐ 0,64 мин.
Следующее соединение по примеру получали, используя способ, аналогичный описанному для получения соединения по примеру 426.
Пример 427. (8)-4-((Κ)-1,1 -Дифторпропан-2-ил)-3 -(2-(((8)-1-(1 -(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΘΌ) δ м.д. 9,13 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,61-7,73 (м, 3Н), 7,36 (м, 1=8,6, 8,6 Гц, 2Н), 5,69-6,06 (м, 1Н), 5,37 (кв, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,10-5,18 (м, 1Н), 4,46-4,59 (м, 2Н), 2,67-2,82 (м, 1Н), 1,72 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,98 (д, 1=7,4 Гц, 3Н). ЖХМС т/ζ 447,2 (м+Н)+, Κΐ 0,57 мин.
Соединения по примерам в табл. 38а, были получены с использованием способов, подобных тем, которые описаны для получения соединения по примерам 385 и 403.
Таблица 38а
428 429 430
Ν''ι О XI л СРз ΗΝ N N О ΧχΧ у Ν=;γΡ ° XI А ΗΝ' Ν 'Ν О .X' = \=Ν р λΎα ΗΝ^Ν Ν Ο 'αΧ \^Ν \
431 432 433
Р нХгАгЛо ХХ^ X ^==/ \=^Ν > О р, нкЛХгЛо ερχ^Χχ%Χ^ г XX Α οι ην^ν^νΛ? '—X ρ
434 435 436
ΗΝ^Ν Ν О г' Р ^=/ \^Ν р аХа 5 нХХХо γΥΝ^Λ Ю Р \=Ν р Υ ηΧΆΧ χ=χ \^ν V Ρ
437 438 439
Хт х ΗΝ Ν Ν'®) ν Ν'<ν'= ° н I я ΗΝ Ν Ν О С1^Х/3уХ X р Ν''+Χ Ο ΗΝ^Ν^Ν^Ο ,χ χ =Χ γΝ V
440 441 442
СРз ΗΝ^ Ν Ν О УухУ X У р αΎά ΗΝ N N О χχΧ X /®Х-Хр р νΧ ΧΧά ηνΧΧν ό Χύ4 X Ы - 'Χ ν
443 444 445
- 337 028033
хб° риХХХХэ РР А \ Ν' нР Ν СР3 ΎΡ ο Χ„ Ρ ΧΧ 0 ριρΡιΡνΡ) Ρ л I ΧΑ
н'+Г+к сРХ р р ΡΎ χ-Ν^ΑΧρ Ρ
446 447 448
Р АЛЧ'Х X,- N = р И ΝΧ ,ν Ν^γΡΝ” Ра χχ 13 ΡΡΡ Ρ Η ΝΑ ΑΧ1 11 ΊΜ ρ /=У Χει
н Υ Р рр сХ °Хр О ! Ο -π Υ
449 450 451
н хР ΥγΝΥΥγΥ X Р = Η /ΝγΝ4Α/Ν Τ р °Х ΧΧ-α Η X, А Α χχ Χχ
оХ Р XX
452 453 454
н Х> γγΧΑ ΡΝ Г Х_> ~с| Η -5 Л«Х Х~ / Ρ-χΓΟ1 Η Ν-\ ΑυνΧΧ X ; Ρ Ρ
Х'Х о—' С ул. Ρ<
455 456 457
Р Η Ν^\ С1
Η Ν-4 (\Р А Г ХхХ ,Μ^ΑΧ Ρ ρ1 рр θΑ Ρ Η ΝΧ ν<ΛΛ V с -X-
хул оА Ар θΑ
458 459 460
Η Ν=Λ Р Η Ρ /
гуХХ%Гс| А X χγΑ Ρ ρΞ ΡΡ н Α' ΛΥ ΝΑ χ
АХ С>А ΡΡ Ρ ρ= Ρ
ΡΡ θΑ
461 462 463
° ΡΑΧ ι К Д1 Ρ >ρ ν ΡΡ Ν Ν Ρ γ Η X Α 0 Ρ Ο ΡΧν - Ρ ΑΡν Χιΐ χ-н αχ ° ΙίΧ ! 1 X Ν' »ΧΧν-, ρρ ρί
464 465
χχχ X Η Χχ ο А% ρ °ΡΡ Α“ρ Χρν
- 338 028033
Таблица 38Ь
Пример: Название Ή ЯМР (400 МГц) δ м.д. ЖХМС
428: (К)-4-( (3)-1- (СРС13) 11,13 (д, 3=5,9 ЖХМС (В)
фторэтил)-3-(2-( ( (3)-1- Гц, 1Н), 8,84 (д, 3=5,0 т/ζ
(2- (2- Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 483,1; Кб
(трифторметил)пиридин- 8,06 (д, 3=7,0 Гц, 1Н), = 0,79
4-ил)тиазол-Бил) этил)амино)пиримидин -4-ил)оксазолидин-2-он 7,89-7,96 (м, 2Н) , 7,80 (с, 1Н), 5,34-5,44 (м, 1Н) , 4,81-4,90 (м, 1Н) , 4, 66-4,78 (м, 2Н) , 4,59- 4,65 (м, 1Н) , 4,47-4,55 (м, 1Н), 1,83 (д, 3=7,0 Гц, ЗН), 1,21-1,32 (м, ЗН) . мин.
429: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (СРС13) 8,22 (д, 3=2,9 Гц, ЖХМС (В)
(1-(4-хлорфенил)-1Н- 1Н), 7,75 (д, 3=1,2 Гц, т/ζ
имидазол-4- 1Н), 7,44 (д, 3=8,9 Гц, 435,1; Кб
ил)этил)амино)-5- 2Н), 7,30 (д, 3=8,9 Гц, = 0, 62
- 339 028033
фторпиримидин-4-ил)-4- (фторметил)оксазолидин- 2-он 2Н) , 7,11 (с, (д, 1=7,7 Гц, 5,14 (м, 1Н), (м, 1Н), 4,56- 2Н), 4,43-4,53 1,61 (д, 1=6,8 1Н) , 1Н) , 4,754, 64 (м, Гц, 5, 57 5, 024,89 (м, 2Н) , ЗН) . мин.
430: (К)-3-(5-фтор-2- (СОС13) 8,62 (. ц, 1= 3,9 Гц, ЖХМС ( В)
( ( (3)-1-(1-(4- 1Н), 8,14-8,21 (м, 1Н) , т/ζ
фторфенил)-1Н-имидазол- 7,48 (дд, 1=8, 9, 4, 4 Гц, 419, 2; Кб
4- ЗН), 7,24-7,34 (м, 2Н) , = о, 57
ил)этил)амино)пиримидин 5,38 (ушир. с, 1 мин.
-4-ил)-4- Η) , 4,88-5,03 (м, 1 Н) ,
(фторметил)оксазолидин- 4,42-4,73 (м, 4Н) , 1,75
2-он (т, 1=6,3 Гц, ЗН) .
431: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС1з) 8,63 (ушир. с, ЖХМС ( В)
(1-(3,4-дифторфенил)- 1Н), 8,17 (д, 1=3,3 Гц, т/ζ
1Н-имидазол-4- 1Н), 7,36-7,52 (м, 4Н) , 437, 2; Кб
ил)этил)амино)-5- 5,36 (ушир. с, 1Н) , 4,94 = о, 59
фторпиримидин-4-ил)-4- (д, 1=18,7 Гц, 1Н) , мин.
(фторметил)оксазолидин- 4,43-4,74 (м, 4Н) , 1,74
2-он (д, 1=7,1 Гц, ЗН) .
432: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС13) 8,57 ф о, 1Н ) , 8,18 ЖХМС ( В)
(1- (4-хлор-З- (д, 1=1,9 Гц, 1Н) , 7, 63 τη/ζ
фторфенил)-1Н-имидазол- (т, 1=7, 6 Гц, 1Н) , 7,48 453, 1; Кб
4-ил)этил)амино)-5- (ушир. с, 1Н), 7,35 ' (д, = о, 64
фторпиримидин-4-ил)-4- 1=8,5 Гц, 1Н), 7,24 -7,29 мин.
(фторметил)оксазолидин- (м, 1Н) , 5,33 (д, 0 = 5, 3
2-он Гц, 1Н), 4,84- 4,98 (м,
1Н), 4,54-4,74 (м, ЗН) ,
4,48 (т, 1=7,5 Гц, 1Н) ,
1,73 (д, 1=6,5 гц, ЗН) .
433: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (1- (З-хлор-4- фторфенил)-1Н-имидазол- 4-ил)этил)амино)-5- (СОС13) 8,56 ф (д, 1=1,9 Гц, 7,63 (м, 1Н) , (м, ЗН), 5,34 о, 1Н) , 8,18 1Н), 7,577,33-7,48 (ушир. с, ЖХМС τη/ζ 453, = о, ( 1; 64 В) Кб
- 340 028033
фторпиримидин-4-ил)-4- (фторметил)оксазолидин- 2-он 1Н), 4,85-5,00 (м, 1Н) , 1,73 мин.
4,41-4,75 (м, (д, 7=7,0 Гц, 4Н) , ЗН) .
434: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС13) 8,67 (с, 1Н), 8,17 ЖХМС ( В)
(1- (4- (д, 7=3,3 Гц, 1Н) , 7,76 т/ζ
(дифторметил)фенил)-1Н- (д, 7=8,3 Гц, 2Н) , 7, 60 451, 2; Кб
имидазол-4- (д, 7=8,4 Гц, 2Н) , 7,51- = о, 61
ил)этил)амино)-5- 7,57 (м, 1Н), 6, 58 -6, 90 мин.
фторпиримидин-4-ил)-4- (м, 1Н), 5,38 (д, 7=6, 5
(фторметил)оксазолидин- Гц, 1Н), 4,86 -5, 01 (м,
2-он 1Н), 4,41-4,75 (м, 4Н) ,
1,75 (д, 7=7, 1 Гц, ЗН) .
435: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС13) 8,60 (Д, 7= =1,1 Гц, ЖХМС ( В)
(1- (4-(дифторметил)-3- 1Н), 8,17 (д, 7=3, 3 Гц, т/ζ
фторфенил)-1Н-имидазол- 1Н), 7,84 (т, 7=7, 8 Гц, 469, 2; Кб
4-ил)этил)амино)-5- 1Н), 7,53 (д, 7=4, 0 Гц, = о, 63
фторпиримидин-4-ил)-4- 1Н), 7,41 (д, 7=8, 3 Гц, мин.
(фторметил)оксазолидин- 1Н), 7,35 (д, 7=9, 7 Гц,
2-он 1Н), 6,78-7,10 (м, 1Н) ,
5,33 (д, 7=6, 4 Гц, 1Н) ,
4,85-4,99 (м, 1Н) , 4,42-
4,73 (м, 4Н), 1,73 (д,
7=7,1 Гц, ЗН)
436: (К)-3-(2-(((3)-1- (СОС13) 8,63 (с, 1Н) , 8,16 ЖХМС ( В)
(1-(3,5-дифторфенил)- (дд, 7=3,3, 2 , 0 Гц „ 1Н), т/ζ
1Н-имидазол-4- 7,51 (ушир. с , 1Н) , 7,09 437, 1; Кб
ил)этил)амино)-5- (д, 7=6,6 Гц, 2Н) , 6, 97- = о, 59
фторпиримидин-4-ил)-4- 7,05 (м, 1Н), 5, 35 (д, мин.
(фторметил)оксазолидин- 7=6,4 Гц, 1Н) , 4,40-4,93
2-он (м, 5Н), 1,73 (д, 7=7,0
Гц, ЗН).
437: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС13) 8,13 (Д, 7= = 3,9 Гц, ЖХМС ( В)
(5- (4- 1Н), 7,69 (д, 7=8, 4 Гц, т/ζ
хлорфенил)изоксазол-3- 2Н), 7,46 (д, 7=8, 4 Гц, 436, 1; Кб
ил)этил)амино)-5- 2Н) , 6,57 (с, 1Н) , 5, 18 = о, 91
- 341 028033
фторпиримидин-4-ил)-4- (фторметил)оксазолидин- 2-он (Д, Я=7 5,08 (м (м, 1Н) 7,2 Гц, (м, 2Н) Гц, ЗН) X Гц, ; 1Н), , 4,55 1Н) , , 1,11 1Н), 4,934,64-4,72 (дд, Я=8,7, 4,27-4,52 (Д, Я=7,1 мин.
438: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС13) 8,18 (д, Я=3,5 Гц, ЖХМС ( В)
(2- (4-хлорфенил)тиазол- 1Н), 7, 89 (с, 1Н), 7,75- τη/ζ
5-ил)этил)амино)-5- 7,80 (м ; 2Н), 7,44-7,50 452, 1; нд
фторпиримидин-4-ил)-4- (м, 2Н) , 5,28 (д, Я=6,6 = о, 93
(фторметил)оксазолидин- Гц, 1Н) , 4,80 -4,93 (м, мин.
2-он 1Н), 4, 68 (т, Я=8,9 Гц,
1Н), 4, 42-4,4 9 (м, 1Н),
4,16-4, 41 (м, 2Н), 1,77
(Д, Я=7 ,0 Гц, ЗН) .
439: (Н)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС13) 8,13 (д, Я=3,1 Гц, ЖХМС ( В)
(1-(4-хлорфенил)-2- 1Н), 7, 58-7,б 3 (м, 2Н), т/ζ
метил-1Н-имидазол-4- 7,31-7, 37 (м, 2Н), 7,14- 449, 2; нд
ил)этил)амино)-5- 7,18 (м ; 1Н), 5,41 (ушир. = о, 65
фторпиримидин-4-ил)-4- с, 1Н), 4,77- 4,96 (м, мин.
(фторметил)оксазолидин- 1Н), 4, 46-4,7 2 (м, 4Н),
2-он 2,60 (с , ЗН) , 1,70 (д,
Я=б, 9 Г 'Ц, ЗН) •
440: (Н)—3—(5—фтор—2— (СОС13) 8,85 (д, Я=5,1 Гц, ЖХМС ( В)
( ( (3)-1- (2- (2- 1Н), 8, 20 (д, Я=3,5 Гц, τη/ζ
(трифторметил)пиридин- 1Н), 8, 16 (с, 1Н) , 7,92- 487, 1; нд
4-ил)тиазол-б- 7,96 (м ; 1Н), 7,90 (с, = о, 86
ил) этил)амино)пиримидин 1Н), 5, 36 (д, Я=7,0 Гц, мин.
-4-ил)-4- 1Н), 4, 78-4,9 1 (м, 1Н),
(фторметил)оксазолидин- 4,24-4, 72 (м, 4Н), 1,79
2-он (Д, Я=6 ,9 Гц, ЗН) .
441: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (2,5-дифтор-4-(2- ме тилпиридин-4- ил)фенил)этил)амино)-5- (СОС13) 1Н), 8, 1Н), 7, 1Н), 7, 8,88 19 (д, 76 (д, 72 (с, (д, Я=б,0 Гц, Я=3,0 Гц, Я=6,2 Гц, 1Н), 7,21- ЖХМС τη/ζ 462, = о, ( 2; 60 В) нд
- 342 028033
фторпиримидин-4-ил)-4- (фторметил)оксазолидин- 2-он 7,33 (м, (м, 1Н), 1Н) , 4,64 1Н), 4,41 4,09-4,37 (с, ЗН), Гц, ЗН). 2Н) , 5,19-5,30 4,78 (ушир. с, (т, 6=8,8 Гц, -4,49 (м, 1Н) , (м, 2Н) , 2,90 1,63 (д, И=6, 9 мин.
442: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС13) 9 01 (с, 1Н), 8,33 ЖХМС ( В)
(2,5-дифтор-4-(6- (Д, 6=8,2 ГЦ, 1Н), 8,17 τη/ζ
ме тилпиридин-3- (Д, 6=3,2 ГЦ, 1Н) , 7,67 462, 1; Кб
ил)фенил)этил)амино)-5- (д, 6=8,3 ГЦ, 1Н), 7,21- = о, 61
фторпиримидин-4-ил)-4- 7,29 (м, 2Н) , 5, 18-5,29 мин.
(фторметил)оксазолидин- (м, 1Н), 4,06 -4,83 (м,
2-он 5Н), 2,89 (с, ЗН) , 1,62
(д, 6=7,0 ГЦ, ЗН) .
443: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС13) 8 ,89 (с, 1Н), 8,15 ЖХМС ( В)
(2,5-дифтор-4-(6- (дд, 6=3, 7, 1 ,2 Гц, 1Н), τη/ζ
(трифторметил)пиридин- 8,06 (д, 6=8, 2 Гц, 1Н), 516, 1; Кб
3-ил)фенил)этил)амино)- 7,82 (д, 6=8, 2 Гц, 1Н), = о, 97
5-фторпиримидин-4-ил)- 7,17-7,30 (м, 2Н) , 5,28 мин.
4- (д, 6=5,7 ГЦ, 1Н), 4,77-
(фторметил)оксазолидин- 4,90 (м, 1Н) , 4,67 (т,
2-он 6=8,8 Гц, 1Н) , 4,49 (т,
6=7,8 Гц, 1Н) , 4,07-4,29
(м, 2Н), 1, 66 (д, 6=6,7
Гц, ЗН).
444: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС13) 8 85 (д, 6=5,0 Гц, ЖХМС ( В)
(2,5-дифтор-4-(2- 1Н), 8,15 (дд , 6=3,4, 2,4 т/ζ
(трифторметил)пиридин- Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 516, 0; Кб
4-ил)фенил)этил)амино)- 7,67 (д, 6=4, 9 Гц, 1Н), = о, 96
5-фторпиримидин-4-ил)- 7,21-7,33 (м, 2Н) , 5,28 мин.
4- (ушир. с, 1Н) , 4,81 (д,
(фторметил)оксазолидин- 6=14,6 Гц , 1Н ), 4,67 (т,
2-он И=8,8 Гц, 1Н) , 4,45-4,53
(м, 1Н), 4,07 -4,33 (м,
- 343 028033
2Н) , 1,63-1,6 8 (м, ЗН) .
445: (Η)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС13) 8,82 (с, 1Н ) , 8,18 ЖХМС (В)
(2,5-дифтор-4-(4-метил- (д, 3=3,1 Гц, 1Н) , 7,39 τη/ζ
1Н-имидазол-1- (дд, з=ю,з, б, 0 Гц „ 1Н), 451,1 ; НГ
ил)фенил)этил)амино)-5- 7,27-7,30 (м, 1Н) , 7,11 = 0,5 8
фторпиримидин-4-ил)-4- (с, 1Н) , 5,19 -5,28 (м, мин.
(фторметил)оксазолидин- 1Н) , 4,74 (уш: ир. с, 1Н) ,
2-он 4,64 (τ, 3=8, 6 Гц, 1Н) ,
4,39-4,47 (м, 1Н) , 4,13-
4,32 (м, 2Н), 2,49 (с,
ЗН), 1,63 (д, 3=7,0 ГЦ,
ЗН) .
446: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС13) 8,72 (с, 1Н ) , 8,18 ЖХМС τη/ζ
(1-(4-(дифторметил)-3- (д, 3=3,1 Гц, 1Н) , 7,79- 483, 0
фторфенил)-1Н-имидазол- 7,91 (м, 1Н), 7, 61 (ушир. (М+Н) + г
4-ил)этил)амино)-5- с, 1Н), 7,33- 7,48 ( м, НГ 0, 68
фторпиримидин-4-ил)-4- 2Н), 6,94 (т, 3=54, 0 Гц, мин; ЖХВД
((3)-1- 1Н), 5,34 (д, 3=6, 7 Гц, 2,801
фторэтил)оксазолидин-2- 1Н), 4,71-5,0 5 (м, 2Н) , мин.
он 4,55-4,65 (м, 1Н) , 4,50
(дд, 3=8,4, б , 5 Гц, 1Н) ,
1,74 (д, 3=7, 0 Гц, ЗН) ,
1,33 (дд, 3=2 3,5, б , 7 Гц,
ЗН) .
447: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС13) 8,81 (с, 1Н ) , 8,18 ЖХМС т/ζ
(1- (4- (д, 3=3,1 Гц, 1Н) , 7,76 465, 0
(дифторметил)фенил)-1Н- (д, 3=8,2 Гц, 2Н) , 7, 62 (М+Н) + г
имидазол-4- (д, 3=8,2 Гц, 2Н) , б, 74 НГ 0, 65
ил)этил)амино)-5- (т, 3=56,0 Гц , 1Н) , 5, 38 мин; ЖХВД
фторпиримидин-4-ил)-4- (кв, 3=6,7 Гц , 1Н), 4,73- 2, 624
((3)-1- 5,06 (м, 2Н) , 4,59 (т, мин.
фторэтил)оксазолидин-2- 3=8,8 Гц, 1Н) , 4,45 -4,53
он (м, 1Н) , 1,76 (Д, з = 7,0
Гц, ЗН), 1,34 (дд,
3=23,5, 6,3 Г Ц, ЗН)
- 344 028033
448: (Η)-3-(2-( ( (3)-1- (0ϋ013) 8 73 ( 0, 1Н), 8,18 ЖХМС т/ζ
(1-(4-хлор-З- (л, 3=3,1 Гц, 1Н) , 7,64 467,0
фторфенил)-1Н-имидазол- (т, 3=8,0 ГЦ, 1Н), 7,57 (М+Н)+,
4-ил)этил)амино)-5- (ушир. с, 1Н) , 7,29-7,44 Кб 0,69
фторпиримидин-4-ил)-4- (м, 2Н), 5, 34 (д, 3=6,7 мин; ЖХВД
( (3)-1- Гц, 1Н), 4,73- 4,87 (м, 2,847
фторэтил)оксазолидин-2- 1Н), 4,59 (т, 3=8,8 Гц, мин.
он 1Н), 4,45 -4,53 (м, 1Н),
1,74 (д, 3=7,0 Гц, ЗН),
1,33 (дд, 3=2 3 ,1, 6,3 Гц,
ЗН) .
449: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС13) 8 58 ( о, 1Н) , 8,18 ЖХМС т/ζ
(1-(3,5-дифторфенил)- (Л, 3=2,7 ГЦ, 1Н), 7,53 451,1
1Н-имидазол-4- (ушир. с, 1Н) , 7,09 (д, (М+Н) +,
ил)этил)амино)-5- 3=5,1 Гц, 2Н) , 7,00 (т, Кб 0,64
фторпиримидин-4-ил)-4- 3=8,4 Гц, 1Н) , 5,29-5,36 мин; ЖХВД
((3)-1- (м, 1Н), 5, 00 (ушир. с, 2,132
фторэтил)оксазолидин-2- 1Н), 4,87 (ушир. с, 1Н), мин.
он 4,70-4,83 (м, 1Н), 4,54-
4,64 (м, 1Н) , 4,46-4,53
(м, 1Н), 1,73 (д, 3=7,0
Гц, ЗН), 1,33 (дд,
3=23,1, 6 , 3 Гц , ЗН) .
450: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС13) 8 64 ( о, 1Н) , 8,18 ЖХМС т/ζ
(1-(4-хлорфенил)-1Н- (Л, 3=3,1 ГЦ, 1Н), 7,57 449, 0
имидазол-4- (Л, 3=8,6 ГЦ, 2Н) , 7,51 (М+Н) +,
ил)этил)амино)-5- (ушир. с, 1Н) , 7,44 (д, Кб 0,67
фторпиримидин-4-ил)-4- 3=8, 6 Гц, 2Н) , 5,35 (д, мин; ЖХВД
( (3)-1- 3=6,7 Гц, 1Н) , 5, 01 2,354
фторэтил)оксазолидин-2- (ушир. с, 1Н) , 4,89 мин.
он (ушир. с, 1Н) , 4,71-4,86
(м, 1Н), 4,54- 4,64 (м,
1Н), 4,44 -4,53 (м, 1Н),
1,74 (д, 3=7,0 Гц, ЗН),
1,33 (дд, 3=2 3 ,5, 6,7 Гц,
- 345 028033
ЗН) .
451: (Η)-3-(5-фтор-2- (СОС13) 8, 61 (с, 1Н), 8,18 ЖХМС т/ζ
( ( (3)-1-(1-(4- (Л, 3=2 ,7 Гц, 1Н) , 7,48 433, 1
фторфенил)-1Н-имидазол- (дд, 3= 8,4, 4 , 1 Гн , ЗН) , (М+Н) +,
4- 7,28-7, 34 (м, 2Н) , 5, 35 Кб 0,61
ил)этил)амино)пиримидин (Л, 3=6 , 7 Гц, 1Н) , 4,70- мин; ЖХВД
-4-ил)-4- ( (3)-1- 4,85 (м , 1Н) , 4,54 -4, 62 1,997
фторэтил)оксазолидин-2- (м, 1Н) , 4,45 -4,53 (м, мин.
он 1Н), 1, 75 (д, 3=7, 0 Гц,
ЗН), 1, 33 (дд , 3=23,1,
6,3 Гц, ЗН) .
452: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (С0С1з) 8,11 (д, з =3,5 Гц, ЖХМС т/ζ
(5- (4- 1Н), 7, 69 (д, 3=8, 6 Гц, 450, 0
хлорфенил)изоксазол-3- 2Н), 7, 46 (д, 3=8, 6 Гц, (М+Н)+,
ил)этил)амино)-5- 2Н) , 6, 54 (с, 1Н) , 5, 17 Кб 0,9 6
фторпиримидин-4-ил)-4- (Л, 3=5 ,1 Гц, 1 мин; ЖХВД
( (3)-1- Η) , 4,69-4,92 (м, 2Н) , 4, 131
фторэтил)оксазолидин-2- 4,51-4, 65 (м, 2Н) , 1,70 мин.
он (Л, 3=7 , 0 Гц, ЗН) , 1,30
(дд, 3= 23,1, 6,3 Гц, ЗН) .
453: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (С0С1з) 8,14 (д, з =3,5 Гц, ЖХМС т/ζ
(1-(4-хлорфенил)-1Н- 1Н), 7, 94 (с, 1Н) , 7, 68 449, 0
пиразол-4- (с, 1Н) , 7,59 (д, 3=8, 6 (М+Н)+,
ил)этил)амино)-5- Гц, 2Н) , 7,43 (д, 3=8, 6 Кб 0,92
фторпиримидин-4-ил)-4- Гц, 2Н) , 5,08 (кв, 3=6, 7 мин; ЖХВД
( (3)-1- Гц, 1Н) , 4, 65 -4,87 (м, 3,864
фторэтил)оксазолидин-2- 2Н), 4, 59 (т, 3=8, 8 Гц, мин.
он 1Н), 4, 47-4,55 (м, 1Н) ,
1,66 (д , 3=7, 0 Гц, ЗН) ,
1,22 (дд, 3=23,5, 6,7 Гц,
ЗН) .
454: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС13) 10, 92 (д, 3=6, 7 ЖХМС т/ζ
(1-(3,5-дифторфенил)- Гц, 1Н) , 8,30 (ушир. с, 433,2
1Н-имидазол-4- 1Н), 7, 99 (д, 3=6, 7 Гц, (М+Н)+,
ил)этил)амино)пиримидин 1Н), 7, 88 (д, 3=7, 0 Гц, Кб 0,59
- 346 028033
-4-ил)-4-((5) -1- 1Н) , 7,57 (ушир. с, 1Н) , мин; ЖХВД
фторэтил)оксазолидин-2- 6, 92 -7,11 (м, ЗН) , 5,48 1,946
он (д, 3=6, 3 Гц, 1Н), 4,84- мин.
5,14 (м, 2Н) , 4,59-4,70
(м, 1Н) , 4,48- 4,57 (м,
1Н) , 1, 69 (д, 3=6,7 Гц,
ЗН), 1,34 (дд, 3=23,5,
5,9 Гц, ЗН).
455: (К)-3-(2 -( ( (3)-1- (СОС13) 10,91 (Д, 3=7,0 ЖХМС т/ζ
(1-(4-(дифторметил)-3- ГЦ, 1Н) , 8,24 (ушир. с, 465, 2
фторфенил)-1Н -имидазол- 1Н) , 7,98 (д, 3=6,7 Гц, (М+Н) +
4- 1Н) , 7,88 (д, 3=7,0 Гц, НГ 0, 63
ил)этил)амино )пиримидин 1Н) , 7,82 (т, 3=7,4 Гц, мин; ЖХВД
-4-ил)-4-((3) -1- 1Н) , 7,58 (ушир. с, 1Н) , 2,191
фторэтил)оксазолидин-2- 7,30 -7,43 (м, 2Н) , 6,94 мин.
он (ДТ, 3=55 ,6, 1 , 0 Гц, 1Н) ,
5, 44 (ушир. с, 1Н) , 4,80-
5, 22 (м, 2Н) , 4,64 (д,
3=9, 0 Гц, 1Н) , 4,54 (т,
3=8, 8 Гц, 1Н) , 1,71 (д,
3=6, 3 Гц, ЗН) , 1,36 (дд,
3=2 3 ,5, 6 , 3 Гц ,, ЗН) .
456: (К)-3-(2 -( ( (3)-1- (СОС13) 11,00 (Д, 3=7,0 ЖХМС т/ζ
(1- (4- ГЦ, 1Н) , 8,46 (с, 1Н), 447,3
(дифторметил) фенил)-1Н- 7,99 (д, 3=7,0 Гц, 1Н), (М+Н) +
имидазол-4- 7,90 (д, 3=7,0 Гц, 1Н), НГ 0, 58
ил)этил)амино )пиримидин 7,75 (д, 3=8,2 Гц, 2Н), мин; ЖХВД
-4-ил)-4-((3) -1- 7, 66 (с, 1Н) , 7,59 (д, 1,898
фторэтил)оксазолидин-2- 3=8, 2 Гц, 2Н) , 6,74 (т, мин.
он 3=55 , 6 Гц , 1Н) , 5,58 (т,
3=6, 8 Гц, 1Н) , 4,91-5,14
(м, 2Н) , 4, 60- 4,68 (м,
1Н) , 4,49 -4,59 (м, 1Н),
1,72 (д, 3=6, 7 Гц, ЗН),
1,36 (дд, 3=2 3 ,5, 6,3 Гц,
- 347 028033
ЗН) .
457: (Н)-3-(2-( ( (5)-1- (СОС13) 10,97 (д, Д=7,4 ЖХМС т/ζ
(1-(З-хлор-4- Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 449, 1
фторфенил)-1Н-имидазол- 7,99 (д, Д=6, 7 Гц, 1Н) , (М+Н)+,
4- 7,90 (д, Д=7, 0 Гц, 1Н), НЕ 0,63
ил)этил)амино)пиримидин 7,50-7, 65 (м, 2Н) , 7,37 мин; ЖХВД
-4-ил)-4- ( (5)-1- (д, Д=5,9 Гц, 2Н), 5,53 2,193
фторэтил)оксазолидин-2- он (т, Д=6,7 Гц, 1Н), 4,875,19 (м, 2Н) , 4,60-4,70 (м, 1Н), 4,44-4,59 (м, 1Н), 1,71 (д, Д=6,7 Гц, ЗН), 1,36 (дд, Д=23,5, 5,9 Гц, ЗН). мин.
458: (Н)-3-(2-( ( (5)-1- (СОС13) 10,94 (д, Д=7,0 ЖХМС т/ζ
(1-(4-хлор-З- Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 449, 2
фторфенил)-1Н-имидазол- 7,98 (д, Д=7, 0 Гц, 1Н), (М+Н)+,
4- 7,88 (д, Д=6,7 Гц, 1Н), НЕ 0,64
ил)этил)амино)пиримидин 7, 62 (т, Д=8, 0 Гц, 1Н) , мин; ЖХВД
-4-ил)-4-( (5)-1- 7,55 (с, 1Н), 7,31 (дд, 2,279
фторэтил)оксазолидин-2- он Д=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,23 (ушир. с, 1Н), 5,48 (т, Д=6,8 Гц, 1Н), 4,83-5,19 (м, 2Н) , 4, 60-4, 69 (м, 1Н), 4,46-4,58 (м, 1Н), 1,70 (д, Д=6,7 Гц, ЗН), 1,35 (дд, Д=23,5, 6,3 Гц, ЗН) . мин.
459: (К)-3-(2-( ( (5)-1- (СОС13) 10,96 (д, Д=7,0 ЖХМС т/ζ
(1-(3,4-дифторфенил)- Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 433,2
1Н-имидазол-4- 7,98 (д, Д=7, 0 Гц, 1Н), (М+Н)+,
ил)этил)амино)пиримидин 7,89 (д, Д=7, 0 Гц, 1Н), НЕ 0,59
-4-ил)-4-( (5)-1- 7,53 (с, 1Н), 7,31-7,45 мин; ЖХВД
фторэтил)оксазолидин-2- (м, 2Н) , 5,51 (т, Д=6,7 1,870
он Гц, 1Н), 4,84-5,19 (м, 2Н), 4,60-4,72 (м, 1Н), мин.
- 348 028033
4,43-4,58 (м, (д, 1=6,7 Гц, (дд, 1=23,5, 6 1Н), 1,70 ЗН) , 1,36 ,3 Гц, ЗН).
460: (Η)-3-(2-( ( (3)-1- (СОС13) 10,96 (д, 1=6,7 ЖХМС τα/ζ
(2,5-дифтор-4-(1-метил- Гц, 1Н) , 7,99 (Д, 1=7,0 447,3
1Н-пиразол-4- Гц, 1Н), 7,71- 7,89 (м, (М+Н)+,
ил)фенил)этил)амино)пир ЗН), 7,20 (ддд , 1=14,6, ВД 0,68
имидин-4-ил)-4-( (3)-1- 10,7, 6,1 Гц, 2Н) , 5,33 мин; ЖХВД
фторэтил)оксазолидин-2- (квин, 1=6,7 Гц, 1Н), 2, 612
он 4,64-4,77 (м, 4.64 (м, 2Н) , (м, 1Н), 3,99 1.64 (д, 1=7,0 1,23 (дд, 1=23 ЗН) . 2Н), 4,524,45-4,51 (с, ЗН), Гц, ЗН), , 5, 6,7 Гц, мин.
461: (В)—3—(5—фтор—2— (СОзОЩ 9,32 (< о, 1Н) , 8,33 ЖХМС (В)
( ( (3)-1-(1- (4- (д, 1=2,7 Гц, 1Н) , 7,94 τα/ζ
фторфенил)-1Н-имидазол- (с, 1Н), 7,72 (дд, 1=9,0, 433,1; ВД
4- 4,3 Гц, 2Н), 7 ,37 (т, = 0, 60
ил)этил)амино)пиримидин 1=8,4 Гц, 2Н), 5,21 (кв, мин.
-4-ил)-4-((В)-1- 1=6,4 Гц, 1Н), 4,78-4,95
фторэтил)оксазолидин-2- (м, 2Н) , 4,63 (т, 1=9,2
он Гц, 1Н), 4,41 4,5 Гц, 1Н), 1 1=7,0 Гц, ЗН), (м, ЗН). (дд, 1=9,2, ,70 (д, 1,12-1,29
462: (В)—3—(5—фтор—2— (СО3ОО) 8,74-8 ,84 (м, 2Н), ЖХМС (В)
( ( (3)-1-(5-фтор-2'- 8,24 (ушир. с, 1Н), 8,14 τα/ζ
(трифторметил)-[3,4'- (с, 1Н), 8,09 (дд, 513,2; ВД
бипиридин]-6- 1=10,8, 1,4 Гц , 1Н) , 7,97 = 0, 87
ил)этил)амино)пиримидин (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 5,41 мин.
-4-ил)-4-((В)-1- (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,75-
фторэтил)оксазолидин-2- 4,94 (м, 2Н) , 4,60 (т,
он 1=9,2 Гц, 1Н), 1=9,2, 4,9 Гц, 4,41 (дд, 1Н), 1,59
- 349 028033
(д, 5=7,0 Гц, (ушир. с, ЗН). ЗН), 1,04
463: (К)-3-(2-( ( (3)-1- (СОзОЩ 8,87 ( с, 1Н) , 8,82 ЖХМС (В)
(5-фтор-2 ' - (д, 5=5,1 Гц, 1Н), 8,15- т/ζ
(трифторметил)-[3,4'- 8,27 (м, ЗН), 8,00 (д, 495, 2; НВ
бипиридин]-6- 5=4, 7 Гц, 1Н), 7,81 (д, = о, 75
ил)этил)амино)пиримидин 5=6, 7 Гц, 1Н), 5,63 (д, мин.
-4-ил)-4-( (3)-1- 5=5, 5 Гц, 1Н), 4,75-5,02
фторэтил)оксазолидин-2- (м, 2Н) , 4,64 (дд, 5=9,0,
он 2,7 Гц, 1Н), 4 :, 48-4,58
(м, 1Н) , 1,68 (д, 5=7,0
ГЦ, ЗН), 1,21- 1,46 (м,
ЗН) .
464: (Н)-3-(2-( ( (3)-1- (Οϋ3Οϋ) 8,76-8 ,88 (м, 2Н) , ЖХМС (В)
(5-фтор-2 '- 8,11 -8,25 (м, ЗН) , 7,99 т/ζ
(трифторметил)-[3,4'- (д, 5=5,1 Гц, 1Н) , 7,67 495, 2; НВ
бипиридин]-6- (д, Д=4,7 Гц, 1Н) , 5,57 = о, 75
ил)этил)амино)пиримидин (д, 5=6,7 Гц,1Н), 5,10 мин.
-4-ил)-4-((К)-1- (ушир. с, 1Н), 4,76-4,96
фторэтил)оксазолидин-2- (м, 2Н), 4,47- 4,62 (м,
он 2Н) , 1,67 (Д, 5=6,7 Гц,
ЗН) , 0,92-1,21 . (м, ЗН).
465: (Н)—3—(5—фтор—2— (Οϋ3ΟΟ) 8,73-8 ,86 (м, 2Н) , ЖХМС (В)
( ( (3)-1-(5-фтор-2 '- 8,24 (ушир. с, 1Н) , 8,16 т/ζ
(трифторметил)-[3,4'- (с, 1Н), 8,11 (д, 5=11,0 513, 2; НВ
бипиридин]-6- ГЦ, 1Н) , 7,98 (д, 5=5,1 = о, 95
ил)этил)амино)пиримидин ГЦ, 1Н) , 5,43( Д, 5=6,7 мин.
-4-ил)-4-( (3)-1- ГЦ, 1Н), 4,85 (с, 2Н),
фторэтил)оксазолидин-2- 4, 61 (т, 5=9,0 ι Гц, 1Н),
он 4,42 -4,52 (м, 1Н), 1,58
(д, Д=7,0 Гц, ЗН), 1,17
(д, 5=19,2 Гц, ЗН) .
Химическое название, химические сдвиги ЯМР, условия хирального разделения и сигнал ЖХМС для соединений, представленных в табл. 38а.
Пример 466. (К)-4-((8)-1-Фторэтил)-3-(2-(((8)-1-(4-метил-2'-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Соединение по примеру 466 получали подходящим способом. Стадии 1а-1с давали (8)-1-(4-метил2'-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этанамин. Стадии 2а-2£ давали (К)-4-((8)-1-фторэтил)-3-(2фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он. Эти промежуточное соединения объединяли на стадии 3 с получением (К)-4-((8)-1-фторэтил)-3-(2-(((8)-1-(4-метил-2'-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она.
Стадия 1а.
К раствору гидрохлорида (8)-1-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)этанамина (750 мг, 2,98 ммоль) в □СМ (30 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (0,761 мл, 3,28 ммоль) и триэтиламин (1,25 мл, 8,94 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли 40 мл ЕЮАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Να28Ο4 и концентрировали с получением 940 мг (8)-трет-бутил (1-(5-бром-4- 350 028033 метилпиридин-2-ил)этил)карбамата в виде масла светло-коричневого цвета. МС т/ζ 317,2 (М+Н). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСА δ 8,57 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 5,57-5,50 (м, 1Н), 4,79 (п, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 1,47-1,43 (м, 12Н).
Стадия 1Ь.
Ν2 барботировали через раствор (8)-трет-бутил (1-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)этил)карбамата (200 мг, 0,635 ммоль), (2-(трифторметил)пиридин-4-ил)бороновой кислоты (145 мг, 0,761 ммоль) и №-ьСО3 (2,0 М, 635 мкл, 1,269 ммоль) в диоксане в течение 5 мин. Добавляли С12Рб(бррГ) (аддукт с СН2С12) (51,8 мг, 0,063 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали посредством флеш-хроматографии на колонке (0-100% ЕЮАс/гептан), что давало 200 мг (8)-трет-бутил (1-(4-метил-2'-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6ил)этил)карбамата в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ 8,83 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,51-7,42 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 5,60 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,87 (п, 1=6,9 Гц, 1Н),
2,30 (с, 3Н), 1,48 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,45 (с, 9Н). МС т/ζ 382,3 (М+Н).
Стадия 1с.
К раствору (8)-трет-бутил (1-(4-метил-2'-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этил)карбамата (200 мг, 0,524 ммоль) в ОСМ (2 мл) при температуре -78°С добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 12,98 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали, разбавляли 10 мл ОСМ и перемешивали с твердым МР-карбонатом для удаления ТФУ. Фильтровали и концентрировали с получением 147 мг (8)-1-(4-метил-2'-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этанамина в виде липкого масла светло-коричневого цвета. МС т/ζ 282,1 (М+Н). К1 = 0,85 мин. (Колонка: ХВпбде С18 3,5 мкм 2,1x50 мм. Растворитель А: 2% ацетонитрил, 3,75 мМ ацетат аммония, вода. Растворитель В: ацетонитрил. Градиент: 5-95% В в течение 1,70 мин. Скорость потока: 2 мл/мин.) Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2а.
К раствору дициклогексиламмониевой соли (28,3К)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(третбутокси)бутановой кислоты (500 мг, 1,0 ммоль) в 10 мл ТГФ и изобутил хлорформиата (167 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) при температуре -25°С добавляли Ν-метилморфолин (124 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв.), смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин и фильтровали. Фильтрат охлаждали до температуры -20°С, и к нему добавляли №'1ВН+ сразу после этого добавляли 2 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 мин, затем постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 25 мин, выливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над №ь5О4. Растворитель удаляли с получением бензил ((2К)-(3К)-3-(трет-бутокси)-1-гидроксибутан-2-ил)карбамата в виде прозрачного масла. На следующей стадии не требовалось никакой очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСА δ 7,37-7,16 (м, 5Н), 5,25 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,02 (с, 1Н), 4,04 (ддд, 1=12,0, 8,9, 2,8 Гц, 1Н), 3,92-3,75 (м, 1Н), 3,59 (дддд, 1=32,3, 14,6, 8,2, 4,3 Гц, 2Н), 1,10 (с, 9Н), 1,09-1,06 (м, 3Н).
Стадия 2Ь.
К раствору бензил ((2К,3К)-3-(трет-бутокси)-1-гидроксибутан-2-ил)карбамата (5,88 г, 19,9 ммоль) в 100 мл ДМФ при температуре 0°С добавляли №-)Н (60%-ный в минеральном масле, 1,62 г, 40,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 0°С. В реакционную смесь добавляли 4-метоксибензил хлорид (4,07 мл, 29,9 ммоль) и тетрабутиламмония йодид (0,74 г, 1,99 ммоль), и полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15,5 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (200 мл), получая белую суспензию. Добавляли ЕЮАс (100 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин с образованием прозрачного двухслойного раствора. После разделения водную фазу экстрагировали ЕЮАс (100 млх3). Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (80 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Флеш-хроматография на колонке (ЕЮАс/гептан от 0 до 70%) давала 5,90 г (К)-4-((К)-1-(третбутокси)этил)-3-(4-метоксибензил)оксазолидин-2-она с незначительными примесями. Основной продукт, 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,38-7,29 (м, 2Н), 6,99-6,93 (м, 2Н), 4,68-4,58 (м, 1Н), 4,33 (дд, 1=9,3, 4,5 Гц, 1Н), 4,27-4,17 (м, 2Н), 3,89 (дд, 1=6,4, 4,8 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,65 (дд, 1=9,0, 4,6 Гц, 1Н), 1,09 (с, 9Н), 1,02 (д, 1=6,3 Гц, 3Н). МС т/ζ 308,2 (М+Н).
Стадия 2с.
Раствор (К)-4-((К)-1-(трет-бутокси)этил)-3-(4-метоксибензил)оксазолидин-2-она (5,90 г, 19,2 ммоль) в СН2С12 (40 мл) обрабатывали ТФУ (40 мл) при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем разбавляли СН2С12 (~50 мл) и опять концентрировали. Эту процедуру повторяли три раза для удаления ТФУ. Флеш-хроматография на колонке (ЕЮАс/гептан 30 ~ 100%) давала 3,81 г (К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)оксазолидин-2-она. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,00-6,87 (м, 2Н), 4,67 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 4,34-4,18 (м, 3Н), 3,95 (кв, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,68 (дт, 1=8,7, 5,5 Гц, 1Н), 1,09 (д, 1=6,4 Гц, 3Н). МС т/ζ 252,2 (М+Н).
- 351 028033
Стадия 2ά.
К охлаждаемому (0°С) раствору (Κ)-4-((Κ)-1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)оксазолидин-2-она (2,27 г, 9,04 ммоль) в 30 мл МеСN добавляли триэтиламин (11,4 мл, 82 ммоль), затем перфтор-1бутансульфонил фторид (4,9 мл, 27,3 ммоль) и ΝΕί3 (НР)3 (4,5 мл, 27,6 ммоль), и полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 70 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x60 мл). Объединенные органические продукты промывали водой (70 мл), насыщенным солевым раствором (70 мл), сушили над Να2δΟ4, фильтровали и концентрировали. Флешхроматография на колонке (ЕЮАс/гептан от 5 до 70%) давала 2,19 г (Κ)-4-((δ)-1-фторэтил)-3-(4метоксибензил)оксазолидин-2-она. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,25-7,20 (м, 2Н), 6,92-6,83 (м, 2Н), 4,87 (д, 1=15,1 Гц, 1Н), 4,75 (дквд, 1=47,6, 6,6, 2,1 Гц, 1Н), 4,26 (тд, 1=9,2, 1,4 Гц, 1Н), 4,17-4,05 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,71 (дддд, 1=19,8, 9,5, 5,8, 2,1 Гц, 1Н), 1,29 (дд, 1=23,1, 6,2 Гц, 3Н). МС т/ζ 254,5 (М+Н).
Стадия 2е.
Раствор (Κ)-4-((δ)-1-фторэтил)-3-(4-метоксибензил)оксазолидин-2-она (1,98 г, 7,8 ммоль) в 40 мл ТФУ нагревали при температуре 65°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления ТФУ. Флеш-хроматография на колонке (ЕЮАс/СН2С12, от 0 до 100%) давала 0,91 г (Κ)-4-((δ)-1фторэтил)-оксазолидин-2-она в виде бледно-коричневого цвета твердое вещество. ТСХ (1:2 гептан:ЕЮАс) ΚΓ = 0,25. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 5,60 (ушир. с, 1Н), 4,72-4,54 (м, 1Н), 4,51 (тд, 1=8,9, 0,9 Гц, 1Н), 4,32 (дд, 1=9,2, 4,8 Гц, 1Н), 4,02-3,88 (м, 1Н), 1,38 (дд, 1=24,0, 6,3 Гц, 3Н).
Стадия 2£.
К охлаждаемому (0°С) раствору 2,4-дифторпиримидина (160 мг, 1,37 5 ммоль) и (Κ)-4-((δ)-1фторэтил)оксазолидин-2-она (183 мг, 1,375 ммоль) в ДМФ (объем: 4,6 мл) добавляли NаН (60%-ный в минеральном масле, 66,0 мг, 1,650 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. По данным ЖХ-МС наблюдали желаемый продукт. Смесь гасили насыщенным солевым раствором (1 мл). Разбавляли ЕЮАс (20 мл) и водой (10 мл), и слои разделяли. Органический продукт экстрагировали дополнительным количеством 20 мл ЕЮАс. Объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством флеш-хроматографии на колонке (10-100% ЕЮАс/гептан), что давало 210 мг (Κ)-4-((δ)-1-фторэтил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, С(ОС13) δ 8,51 (дд, 1=5,8, 2,1 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=5,7, 3,7 Гц, 1Н), 5,33 (дквд, 1=49,5, 6,6, 1,3 Гц, 1Н), 4,77 (дддд, 1=26,5, 9,1, 3,4, 1,4 Гц, 1Н), 4,65 (дд, 1=9,0, 3,4 Гц, 1Н), 4,50 (тд, 1=9,0, 1,3 Гц, 1Н), 1,43 (дд, 1=23,1, 6,6 Гц, 3Н). МС т/ζ 230,1 (М+Н).
Стадия 3.
Раствор ^)-1-(4-метил-2'-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этанамина (28,1 мг, 0,1 ммоль), (Κ)-4-((δ)-1-фторэтил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (22,9 мг, 0,100 ммоль) и О1РЕА (52,4 мкл, 0,300 ммоль) в ДМСО (объем: 500 мкл) нагревали при температуре 110°С в течение 1 ч. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры, и очистка посредством ОФ-ЖХВД (ацетонитрил:вода) давала твердое вещество белого цвета. Это вещество очищали опять с помощью флеш-хроматография на колонке (0-10% МеОН/ЕЮАс), что давало 14 мг (Κ)-4-((δ)-1-фторэтил)-3-(2-(((δ)-1-(4-метил-2'(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она в виде твердого вещества белого цвета, 1Н ЯМР (400 МГц, МеОВ) δ 8,81 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,69 (дд, 1=5,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,08 (ушир. с, 1Н), 4,73 ушир. д, 1=26,0 Гц, 1Н), 4,56-4,27 (м, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 1,58 (д, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,12 (ушир. с, 3Н); МСВР (В) т/ζ 491,1782 (М+Н)+. Анал. ОФ-ЖХВД ίΚ = 3,42 мин. Чистота 100/100%.
Пример 467. (Κ)-3-(2-(((δ)-1-(5-(2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-(^)-1 -фторэтил)оксазолидин-2-он.
(Κ)-4-((δ)-1-Фторэтил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (50 мг, 0,218 ммоль) и (δ)-1-(5(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этанамин (75 мг, 0,262 ммоль) обрабатывали в 3 мл ДМСО. Добавляли основание Ханига (57 мкл, 0,327 ммоль). Смесь нагревали до температуры 110°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в 30 мл воды и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Органические продукты промывали по 20 мл водой и насыщенным солевым раствором. Объединенные органические продукты сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография (25-100% ЕЮАс/гептан) давала 82 мг твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,91 (д, 1=1,4 Гц, 2Н), 8,25 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,79-7,61 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,44 (тт, 1=7,7, 0,8 Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 5,08 (ушир. с, 1Н), 4,80 (дддд, 1=26,5, 9,1, 3,4, 1,5 Гц, 1Н), 4,58
- 352 028033 (дд, 1=8,8, 3,4 Гц, 1Н), 4,44 (тд, 1=9,0, 1,3 Гц, 1Н), 1,68 (д, 1=8,8 Гц, 3Н), 1,43-1,24 (м, 3Н). МСВР (А) т/ζ 495,1611 (м+Н)+. Анал. ОФ-ЖХВД = 3,68 мин. Чистота 96/100%.
Пример 468 (К)-4-((3)-1-Фторэтил)-3-(2-(((3)-1-(2'-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Раствор (3)-1-(2'-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этанамина (27 мг, 0,10 ммоль), (К)-4-((3)-1фторэтил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (23 мг, 0,10 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (52,4 мкл, 0,30 ммоль) в ДМСО (500 мкл) нагревали при температуре 110°С в течение 1 ч. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры, и очистка посредством ОФ-ЖХВД (ацетонитрил:вода) давала 32 мг основного продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,98 (с, 1Н), 8,79 (д, 4=5,1 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 1=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 8,17 (ушир. с, 1Н), 8,17-8,12 (м, 1Н), 7,98 (дд, 1=5,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,11 (ушир. с, 1Н), 4,69 (ушир. д, 1=27,2 Гц, 1Н), 4,55-4,12 (м, 3Н), 1,60 (д, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,03 (ушир. с, 3Н); МСВР (В) т/ζ 477,1699 (М+Н)+.
Пример 469. (К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-Фтор-3-метилфенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4ил)-4-((3)-1 -фторэтил)оксазолидин-2-он
(К)-4-((3)-1-Фторэтил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он (50 мг, 0,218 ммоль), (3)-1-(5(4-фтор-3-метилфенил)пиримидин-2-ил)этанамин (60,5 мг, 0,262 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (57 мкл, 0,327 ммоль) обрабатывали в 3 мл ДМСО. Нагревали до температуры 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 30 мл воды и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Органические продукты промывали по 20 мл водой, насыщенным солевым раствором и сушили над №23О4 и фильтровали и концентрировали на силикагеле. Колоночная хроматография (25-100% ЕЮАс/гептан) давала желаемый продукт (92 мг) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,87 (с, 2Н), 8,25 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,42-7,31 (м, 2Н), 7,21-7,12 (м, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,80 (дддд, 1=26,6, 9,0, 3,5, 1,6 Гц, 1Н), 4,57 (дд, 1=8,8, 3,4 Гц, 1Н), 4,44 (тд, 1=9,0, 1,3 Гц, 1Н), 2,39 (д, 1=1,9 Гц, 3Н), 1,66 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,35-1,24 (м, 3Н). МСВР (А) т/ζ 441,1849 (М+Н)+. Анал. ОФ-ЖХВД = 3,10 мин. Чистота 100%/100%.
Пример 470. (К)-3-(5-Фтор-2-(((3)-1 -(4-метил-2'-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин] -6ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((3)-1-фторэтил)оксазолидин-2-он
Раствор (3)-1-(4-метил-2'-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этанамина (50 мг, 0,178 ммоль), (К)-3-(2,5-дифторпиримидин-4-ил)-4-((3)-1-фторэтил)оксазолидин-2-она, (46,1 мг, 0,187 ммоль) и ΌΙΡΙΆ (93 мкл, 0,533 ммоль) в ДМСО (889 мкл) нагревали при температуре 110°С в течение 1 ч. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 10 мл ЕЮАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над №23О4, концентрировали и очищали посредством ОФ-ЖХВД (ацетонитрил:вода) с получением 37 мг твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 8,81 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,69 (дд, 1=5,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 5,00 (ушир. с, 1Н), 4,66-4,37 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 1,57 (д, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,04 (ушир. с, 3Н); МСВР (В) т/ζ 509,1701 (М+Н)+.
Пример 471. (К)-4-(Фторметил)-3-(2-(((3)-1 -(1 -(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он
- 353 028033
Раствор (Κ)-4-(фторметил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (15 мг, 0,070 ммоль), гидрохлорида (3)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамина (20 мг, 0,084 ммоль, 1,2 экв.) и Ν-этилАизопропилпропан-2-амина (0,043 мл, 0,24 ммоль, 3,5 экв.) в ДМСО (1,0 мл) нагревали при температуре 85°С в течение 14 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Очистка с помощью обращенно фазовой ЖХВД давала трифторацетатную соль (Κ)-4-(фторметил)-3-(2-(((3)-1-(1-(4фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (6 мг, твердое вещество белого цвета) с 17%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 11,11 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,7, 4,3 Гц, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 5,75 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,20-5,33 (м, 1Н), 4,45-4,75 (м, 4Н), 1,71 (д, 1=6, 8 Гц, 3Н); МСВР (А) т/ζ 401,1537 (М+н)+; Κΐ - 1,22 мин.
Пример 472. (Κ)-3-(2-(((3)-1-(1-(3-Хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)-5фторпиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин-2-он
Раствор (Κ)-3-(2,5-дифторпиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин-2-она (15 мг, 0,064 ммоль), гидрохлорида (3)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамина (21 мг, 0,077 ммоль, 1,2 экв.) и Аэтил-Л-изопропилпропан-2-амина (0,039 мл, 0,23 ммоль, 3,5 экв.) в ДМСО (1,0 мл) нагревали при температуре 85°С в течение 14 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Очистка с помощью обращенно фазовой ЖХВД давала трифторацетатную соль (Κ)-3-(2-(((3)-1-(1-(3-хлор-4фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин-2-она (11 мг, твердое вещество белого цвета) с 30%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,56 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,57-7,63 (м, 1Н), 7,33-7,48 (м, 3Н), 5,34 (ушир. с, 1Н), 4,85-5,00 (м, 1Н), 4,41-4,75 (м, 4Н), 1,73 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); МСВР (А) т/ζ 453,1058 (М+Н)+; Κΐ - 1,51 мин.
Пример 473. (Κ)-3 -(2-(((3)-1-(1 -(4-Хлор-3 -фторфенил)-1 Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-
Раствор (Κ)-4-(фторметил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (15 мг, 0,070 ммоль), гидрохлорида (3)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамина (22 мг, 0,084 ммоль, 1,2 экв.) и Νэтил-Л-изопропилпропан-2-амина (0,043 мл, 0,24 ммоль, 3,5 экв.) в ДМСО (1,0 мл) нагревали при температуре 85°С в течение 14 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Очистка с помощью обращенно фазовой ЖХВД давала трифторацетатную соль (Κ)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлор-3фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин-2-она (14 мг, твердое вещество белого цвета) с 35%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 11,04 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,57-7,67 (м, 2н), 7,32 (дд, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 5,64 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,12-5,27 (м, 1Н), 4,43-4,75 (м, 4Н), 1,70 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); МСВР (А) т/ζ 435,1151 (М+Н)+; Κΐ - 1,51 мин.
Пример 474. (Κ)-3-(2-(((3)-1-(1-(3,4-Дифторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-
Раствор (Κ)-4-(фторметил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (15 мг, 0,070 ммоль), гидрохлорида (3)-1-(1-(3,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамина (22 мг, 0,084 ммоль, 1,2 экв.) и Νэтил-Л-изопропилпропан-2-амина (0,043 мл, 0,24 ммоль, 3,5 экв.) в ДМСО (1,0 мл) нагревали при температуре 85°С в течение 14 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Очистка с помощью обращенно фазовой ЖХВД давала трифторацетатную соль (Κ)-3-(2-(((3)-1-(1-(3,4дифторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин-2-она (10 мг, твердое вещество белого цвета) с 26%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 11,05 (д, 1=8,2 Гц, 1Н),
8,30 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,31-7,46 (м, 2Н), 7,24 (ушир. с, 1н), 5,61-5,71 (м, 1Н), 5,14-5,28 (м, 1Н), 4,44-4,76 (м, 4Н), 1,70 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); МСВР (А) т/ζ 419,1444 (М+Н)+; Κΐ - 1,35 мин.
- 354 028033
Пример 475. (Κ)-3 -(2-(((8)-1-(1 -(4-(Дифторметил) -3 -фторфенил)-1 Н-имидазол-4 ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин-2-он
Раствор (К)-4-(фторметил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (15 мг, 0,070 ммоль), гидрохлорида (8)-1-(1-(4-(дифторметил)-3-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамина (24 мг, 0,084 ммоль, 1,2 экв.) и Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-амина (0,043 мл, 0,24 ммоль, 3,5 экв.) в ДМСО (1,0 мл) нагревали при температуре 85°С в течение 14 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Очистка с помощью обращенно фазовой ЖХВД давала трифторацетатную соль (Κ)-3-(2-(((8)-1-(1-(4(дифторметил)-3-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин-2-она (15 мг, твердое вещество белого цвета) с 37%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 10,99 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,78-7,87 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,38 (д, 1=8,8 Гц, 1Н),
7,31 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 6,79-7,09 (м, 1Н), 5,57 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,09-5,23 (м, 1Н), 4,44-4,77 (м, 4Н), 1,70 (д, 1=6,9 Гц, 3Н); МСВР (А) т/ζ 451,1512 (М+Н)+; Κί - 1,48 мин.
Стадия 1. Получение гидрохлорида (8)-1-(1-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамина.
К 1Н-имидазол-4-карбальдегиду (2,56 г, 26,6 ммоль), 4-хлор-2-фтор-1-йодбензолу (0,739 г, 2,88 ммоль) и С82СО3 (1,564 г, 4,80 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли йодид меди(1) (0,023 г, 0,120 ммоль) и (1К,2К)-Ы1,Ы2-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,068 г, 0,480 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и промывали ЕЮАс (100 мл). Органический продукт промывали водой (2x30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с получением 1-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4карбальдегида (451 мг), к которому добавляли (8)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,29 г, 2,4 ммоль), Си8О4 (0,638 г, 4 ммоль) и ОСЕ (10 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 18 ч при температуре 65°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали с получением (8,Е)-Ы-((1-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида, к которому добавляли ΌΟΜ (20 мл). Реакционную смесь охлаждали до температуры -70°С, и в раствор добавляли по каплям метилмагнийбромид (1,33 мл, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, и охлаждающую баню затем удаляли, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и осторожно добавляли НС1 (1 М) для гашения до установления рН 8 водной среды. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали ΌΟΜ (2x30 мл). Объединенные органические продукты сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением (8)-Ы-((8)-1-(1-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамида (130 мг), который затем растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли НС1 (0,5 мл, 4 М). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали с получением продукта (100 мг). ЖХМС т/ζ 240,1 (М+Н)+; Κί - 0,50 мин.
Стадия 2. Получение (К)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((8)-1-фторэтил)оксазолидин-2-она.
Раствор гидрохлорида (8)-1-(1-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамина (20 мг, 0,072 ммоль), (8)-4-((8)-1-фторэтил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (15 мг, 0,065 ммоль) и Νэтил-Ы-изопропилпропан-2-амина (0,040 мл, 0,23 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) в течение 8 ч нагревали при температуре 90°С. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Очистка с помощью обращенно фазовой ЖХВД давала трифторацетатную соль (К)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-хлор-2-фторфенил)-1Нимидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((8)-1-фторэтил)оксазолидин-2-она (12 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,68 (ушир. с, 1Н), 8,22 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,70-7,55 (м, 3Н), 7,45 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,36- 5,24 (м, 1Н), 4,9-4,75 (м, 2Н), 4,62 (дд, 1=2,7, 9,4 Гц, 1Н), 4,56-4,47 (м, 1Н), 1,71 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,35-1,17 (м, 3Н); МСВР (А) т/ζ 449,1306 (М+Н)+; Κί - 1,57 мин.
- 355 028033
Пример 477. (К)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-Хлор-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)-5фторпиримидин-4-ил)-4-((3)-1 -фторэтил)оксазолидин-2-он
Раствор гидрохлорида (3)-1-(1-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамина (20 мг, 0,072 ммоль), (К)-3-(2,5-дифторпиримидин-4-ил)-4-((3)-1-фторэтил)оксазолидин-2-она (15 мг, 0,061 ммоль) и П-этил-П-изопропилпропан-2-амина (0,040 мл, 0,23 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) нагревали при температуре 90°С в течение 8 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Очистка с помощью обращенно фазовой ЖХВД давала трифторацетатную соль (К)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлор-2-фторфенил)1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((3)-1 -фторэтил)оксазолидин-2-она (10 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΘΌ) δ 8,25 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,58-7,45 (м, 2Н), 7,36 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 5,06 (д, 1=6, 7 Гц, 1Н), 4,9-4,75 (м, 2Н), 4,67-4,55 (м, 2Н), 4,53-4,43 (м, 1Н), 1,57 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,26-1,06 (м, 3Н); МСВР (А) т/ζ 467,1217 (М+Н)+; К! - 1,66 мин.
Пример 478. (К)-3-(2-(((3)-1-(1-(2,4-Дифторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4ил)-4-((3)- 1-фторэтил)оксазолидин-2-он
Стадия 1. Получение гидрохлорида (3)-1-(1-(2,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамина.
К 1Н-имидазол-4-карбальдегиду (3,01 г, 31,3 ммоль), 2,4-дифтор-1-йодбензолу (1,008 г, 4,20 ммоль), С§2СО3 (2,281 г, 7,00 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли йодид меди(1) (0,033 г, 0,175 ммоль) и (1К,2К)П1,П2-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,100 г, 0,700 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и промывали ЕЮАс (100 мл). Органический продукт промывали водой (2x30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (№2ЗО4) и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с получением 1-(2,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-4-карбальдегида (651 мг), к которому добавляли (3)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,424 г, 3,5 ммоль), СиЗО4 (0,798 г, 5 ммоль) и ОСЕ (10 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали с получением (δ,Ε)-Ν-((1-(2,4дифторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида, к которому добавляли ОСМ (20 мл). Реакционную смесь охлаждали до температуры -70°С, и к раствору добавляли по каплям метилмагнийбромид (1,667 мл, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, и охлаждающую баню затем удаляли, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и осторожно добавляли НС1 (1 М) для гашения до установления рН 8 водной среды. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали ОСМ (2x30 мл). Объединенные органические продукты сушили (Ν23Ο4) и концентрировали с получением (3)-Щ(3)-1-(1-(2,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (230 мг), который затем растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли НС1 (0,5 мл, 4 М). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа и концентрировали с получением продукта (212 мг). ЖХМС т/ζ 224,1 (М+Н)+; К! - 0, 39 мин.
Стадия 2. Получение (К)-3-(2-(((3)-1-(1-(2,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((3)-1 -фторэтил)оксазолидин-2-она.
Раствор гидрохлорида (3)-1-(1-(2,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамина (18 мг, 0,069 ммоль), (3)-4-((3)-1-фторэтил)-3-(2-фторпиримидин-4-ил)оксазолидин-2-она (13 мг, 0,057 ммоль) и Νэтил-^изопропилпропан-2-амина (0,040 мл, 0,23 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) нагревали при температуре 90°С в течение 8 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Очистка с помощью обращенно фазовой ЖХВД давала трифторацетатную соль (К)-3-(2-(((3)-1-(1-(2,4-дифторфенил)1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((3)-1-фторэтил)оксазолидин-2-она (10 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, СОзОо) δ 8,22 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,88 (кв, 1=8,7 Гц, 6Н), 7,71 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 5,27 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 4,68- 4,44 (м, 2Н), 1,71 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,34-1,15 (м, 3Н); МСВР (А) т/ζ 433,1603 (М+Н)+; К! - 1,40 мин.
- 356 028033
Пример 479. (К)-3-(2-(((8)-1-(1-(2,4-Дифторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)-5фторпиримидин-4-ил)-4-((8)-1-фторэтил)оксазолидин-2-он
Раствор гидрохлорида (8)-1-(1-(2,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этанамина (18 мг, 0,069 ммоль), (К)-3-(2,5-дифторпиримидин-4-ил)-4-((8)-1-фторэтил)оксазолидин-2-она (15 мг, 0,061 ммоль) и П-этил-Л-изопропилпропан-2-амина (0,040 мл, 0,23 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) нагревали при температуре 90°С в течение 8 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Очистка с помощью обращенно фазовой ЖХВД давала трифторацетатную соль (К)-3-(2-(((8)-1-(1-(2,4-дифторфенил)1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((8)-1-фторэтил)оксазолидин-2-она (18 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, СПЛЮ) δ 9,18 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,74 (дт, 1=5,7, 8,7 Гц, 1Н), 7,39 (ддд, 1=2,5, 8,5, 10,9 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,21 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,06-4,77 (м, 2Н), 4,63 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,50(дд, 1=5,9, 8,6 Гц, 1Н), 1,69 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,35-1,22 (м, 3Н); МСВР (а) т/ζ 451,1514 (М+Н)+; К! - 1,47 мин.
Пример 480. (К)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-Хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4(фторметил)оксазолидин-2-он
(К)-3-(2,5-Дифторпиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин-2-он (105 мг, 0,449 ммоль), (8)-1-(5(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)этанамин (100 мг, 0,449 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (157 мкл, 0,898 ммоль) растворяли в ДМСО (1 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ЕЮАс, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (5-50% ЕЮАс/ΌΟΜ) давала желаемый продукт (169 мг) в виде белой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,26 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,59-7,50 (м, 2Н), 7,45-7,36 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 5,66 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,21 (ушир. с, 1Н), 4,86 (ддддд, 1=20,0, 8,6, 7,0, 4,3, 2,8 Гц, 1Н), 4,66-4,44 (м, 3н), 4,41 (ушир. с, 1Н), 1,71 (д, 1=7,0 Гц, 3Н). МСВР-кислотная. Данные ЖХ-УФ/Е81-МС регистрировали на Асцийу ГСТр То£-Кь(Г^НМ) > 12000 точность < δ м.д. Колонка: Асцийу ВЕНС18 1,7 мкм 2,1x50 мм 50°С. Элюент А: вода + 0,1% муравьиная кислота. Элюент В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота. Градиент: от 0,2 до 98% В за 8,05 мин - поток 0,9 мл/мин, т/ζ 436,0996 (М+Н)+. Анал. ОФ-ЖХВД = 3,46 мин. Чистота 100/100%.
Соединения, представленные в табл. 39, получены с использованием способов, подобных тем, которые описаны в примерах 1-465 и которые представлены общими синтетическими способами.
- 357 028033
Таблица 39
Соединения, представленные в табл. 39, получены в соответствии со способом синтеза, описанным в примерах 1-465, или как указано на схемах, приведенных выше
Пример Название
н Ν==\ (К)-4-(фторметил)-3-(2- (((3)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н- имидазол-4- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)оксазолидин-2-он
/С| Ν==\ /=/ Р : О~А (К)-3-(2-( ( (3)-1-(1- (3-хлор- 4-фторфенил)-1Н-имидазол-4- ил)этил)амино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4- (фторметил)оксазолидин-2-он
(К)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлор- 3-фторфенил)-1Н-имидазол-4- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)-4- (фторметил)оксазолидин-2-он
- 358 028033
н.+у = < Ρ Α (Η)-3-(2-( ( (5)-1-(1-(3,4- дифторфенил)-1Н-имидазол-4- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)-4- (фторметил)оксазолидин-2-он
Ρ (К) -3- (2- ( ( (5)-1-(1- (4-
,, н Ρν-. < (дифторметил)-3-фторфенил)-
„ν Νγ^Ν- А_/~СР:?Н 1Н-имидазол-4-
Λ^Ν = ил)этил)амино)пиримидин-4-
η ύ ρ
ил)-4-
(фторметил)оксазолидин-2-он
Ρ (К)-3-(2-(((5)-1-(1-(4-хлор-
^ααρ γ 2,5-дифторфенил)-1Н-
1 имидазол-4-
Χν -- Ρ ил)этил)амино)пиримидин-4-
1 ρ
ОуАчдА ил)-4-
сХ (фторметил)оксазолидин-2-он
Η X Ζ (К)-3-(2-(((5)-1-(1-(4-хлор-
т«чДЛ χα 2,5-дифторфенил)-1Н-
ρΧΝ / Ρ имидазол-4-ил)этил)амино)-5-
I 0^-/МЧЗ^ фторпиримидин-4-ил)-4-
л ρ ο— (фторметил)оксазолидин-2-он
Ρ (К)-3-(2-(((5)-1-(1-(4-хлор-
.. Η Ν ί χ 2,5-дифторфенил)-1Н-
ХС! имидазол-4-
Χν - Ρ
Τ Γ ил)этил)амино)пиримидин-4-
°γΧ О-Ч ил)-4-( (5)-1-
фторэтил)оксазолидин-2-он
Η !ι 1 ΚΕ Ρ (К) -3- (2-(((5)-1-(1-(4-хлор-
λ Xе1 2,5-дифторфенил)-1Н-
ρΑγΝ у Ρ имидазол-4-ил)этил)амино)-5-
Τ ρ ο^ΝνΑ фторпиримидин-4-ил)-4-((5)-
1-фторэтил)оксазолидин-2-он
- 359 028033
Οί Η V ρ' Ν=λ /= Ρ /° (Η)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлор- 2-фторфенил)-1Н-имидазол-4- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)-4- (фторметил)оксазолидин-2-он
Η χΝ Ν=Λ /= Α,Υ /α (К)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлор- 2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-
Р' V 7 Ρ ил)этил)амино)-5-
Οί фторпиримидин-4-ил)-4-
0—7 (фторметил)оксазолидин-2-он
Η Ν=Λ Г- > (К)-3- (2-( ( (3)-1-(1-(2,4- дифторфенил)-1Н-имидазол-4-
Χ^Ν - Ρ ил)этил)амино)пиримидин-4-
0 %γ Ο--/ ил)-4- (фторметил)оксазолидин-2-он
Η =\ (К)-3- (2-( ( (3)-1-(1-(2,4-
<ΝνΝ^ дифторфенил)-1Н-имидазол-4-
Ρ Ξ ϊ Ρ Ρ ил)этил)амино)пиримидин-4-
0. ил)-4-
0-7 (фторметил)оксазолидин-2-он
Η Ν'-Ύ /= =\ (К)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлор-
ΥγΝ·» _/~α 2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-
ύν 7 Ρ ил)этил)амино)пиримидин-4-
°^Νν·4\ О—/гя5 ил)-4-( (3)-1- фторэтил)оксазолидин-2-он
ίΧΧ Ν^\ /= Xм/ Э~с| (К)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлор- 2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-
Ρ' γΝ ρ ΡΖ ил)этил)амино)-5-
Οί . Ν. ? ***\ 5 /\ фторпиримидин-4-ил)-4-((3)-
Ь-^ 1-фторэтил)оксазолидин-2-он
- 360 028033
0¾ Η Υγ Ν<§ Υ ρ Υγ^ 1 \ /ΥΥ/4 ο-7” Ν=Λ Α/Ν -ί Ρ -~ρ (Η)-3- (2-( ( (3)-1-(1-(2,4- дифторфенил)-1Н-имидазол-4- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)-4-( (3)-1- фторэтил)оксазолидин-2-он
Ν=\ Ζ= (К)-3-(2-( ( (3)-1- (1- (2,4-
ΧΛ ί > —Ρ дифторфенил)-1Н-имидазол-4-
4Ν / Ρ ил)этил)амино)-5-
οΥΥ \ /АЛ фторпиримидин-4-ил)-4-((3)-
Ο-··' 1-фторэтил)оксазолидин-2-он
Υ Ν
ί| (К)-4-((3)-1-фторэтил)-3-(2-
Υν ΌΡ3
ϊ /ΝγΝ^ Υγ β Ν ( ( (3)—1— (2 ' —(трифторметил)- [3,4'-бипиридин]- 6-
Υ \ΧΝ “
Τ Γ ил)этил)амино)пиримидин-4-
0^ ΧΝ^ Λ ил)оксазолидин-2-он
[(•/уО
ο-7 '
Υ *Ν и (К)-3-(5-фтор-2-( ( (3)-1-(2 '-
Η Υν Υχ 'СР3 (трифторметил)-[3,4'-
-ΝγΝ^ Υυ Υ Ν бипиридин]-б-
θ Υ / ил)этил)амино)пиримидин-4-
0^ χΝ^ Λ ил)-4-( (3)-1-
ьЛ4 фторэтил)оксазолидин-2-он
Υ Ν !| (К)-4-((3)-1-фторэтил)-3-(2-
ν'Ύχ Υχ СР, ( ( (3)-1-(5- (2-
[ί Υ*γγ (трифторметил)пиридин-4-
γ ΥΝ 2 ил)пиримидин-2-
οΥΥ л /ΥΥ ил)этил)амино)пиримидин-4-
Ο—7 ' ил)оксазолидин-2-он
- 361 028033
Ε' 0, » ΐΑ X / ΖΑ ο-7 Η (Η)-3-(5-φτορ-2- ( ( (3)-1-(5- (2-(трифторметил)пиридин-4- ил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)-4-( (3)-1- фторэтил)оксазолидин-2-он
κΆ- ХзЕ3
Η Η 0Ν Ξ Xх У%х ΧΕ3 (К)-4-( (3)-1-фторэтил)-3-(2- ( ( (3)-1-(5- (3- (трифторметил)фенил)пиримиди
Χλ н-2-ил)этил)амино)пиримидин- 4-ил)оксазолидин-2-он
Xх (К)-3-(5-фтор-2- ( ( (3)-1-(5-
/У>х ΧΕ3 (3-
ΖγΧΧ (трифторметил)фенил)пиримиди
Ε' V X н-2-ил)этил)амино)пиримидин-
Οί Λ XX ο-/ 4-ил)-4-( (3)-1- фторэтил)оксазолидин-2-он
X > (К)-3-(5-фтор-2- ( ( (3)-1-(5-
Ν'ί?Γ4> Η | χΝ Ν<5μ^Ν/ X Ε Χίε, (2-фтор-З- (трифторметил)фенил)пиримиди
Ε V / н-2-ил)этил)амино)пиримидин-
0. -ХХ-У л XX Ο—7 4-ил)-4-( (3)-1- фторэтил)оксазолидин-2-он
(К) -3- (2-(((3)-1-(5- (2-фтор-
Η Ο Χφχ ΧΕ3 3-
Ε (трифторметил)фенил)пиримиди
V Ρ = н-2-ил)этил)амино)пиримидин-
Οί; XX Д \ XX ο—7 4-ил)-4-( (3)-1- фторэтил)оксазолидин-2-он
- 362 028033
- 363 028033
н НАА 1 н ! р °4ΝγΑ о--7 4х Ач Р (К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-фтор- 3-метилфенил)пиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)-4-( (3) -1- фторэтил)оксазолидин-2-он
чч /С1 (К)-3-(2-( ( (3)-1-(5-(4-хлор-
н ^Аг ΑΑ Чр3 3-
ЛуМУ (трифторметил)фенил)пиримиди
ΡΛρΝ р = н-2-ил)этил)амино)-5-
ΟγΝγΑ фторпиримидин-4-ил)-4-((3)-
О-7' 1-фторэтил)оксазолидин-2-он
чч хр (К)-3-(5-фтор-2- ( ( (3)-1-(5-
н %Ч >ЧА ХСР3 (4-фтор-З-
(трифторметил)фенил)пиримиди
5¼ / н-2-ил)этил)амино)пиримидин-
0γΝΑ 4-ил)-4-( (3)-1-
о-А фторэтил)оксазолидин-2-он
4х Р (К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-фтор-
λ!Α\ Ачх·
Η I I 3-метилфенил)пиримидин-2-
ίΤΝγΝ4Ν·' ил)этил)амино)пиримидин-4-
нЧ / °Ч*Ч ил)-4-( (3)-1-
фторэтил)оксазолидин-2-он
0-7^
ух Р (К)-3-(5-фтор-2- ( ( (3)-1-(5-
ЧЧ АА (4-фтор-З-
н ι ι
Χγ»4/ метилфенил)пиримидин-2-
ЛЧ , °^ΝνΑ ил)этил)амино)пиримидин-4-
ил)-4-( (3)-1-
ч-ч фторэтил)оксазолидин-2-он
- 364 028033
нх 0¾ Ν Αΐ Η 7 I χ·Νυ<Ν.,Δ'Γν> Αν ξ 1 Ρ ΧνΧ λ /рс4 0-7 сс ΑΑ /С1 Δ (Η)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-хлор- 3-фторфенил)-4- ме тилпиримидин-2- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)-4-( (3)-1- фторэтил)оксазолидин-2-он
αα γ (К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-хлор-
Η И χ-ΑΑ 4Ρ 3-фторфенил)-4-
χ%χΝΑΑ ме тилпиримидин-2-
Ρ'' χ^,Ν Ξ 1 Ρ ил)этил)амино)-5-
χνα 1 фторпиримидин-4-ил)-4-((3)-
ί!/3' 1-фторэтил)оксазолидин-2-он
Ο—7' '
η А 1 ΑΥ4ν ; СС ссА XI (К)-3-(2- ( ( (3)-1-(5- (3-
хлорфенил)-4-метилпиримидин- 2-ил)этил)амино)пиримидин-4-
| ρ ил)-4-( (3)-1-
САА фторэтил)оксазолидин-2-он
Ο—7
Се
ΑαΑ (К)-3-(2- ( ( (3)-1-(5- (3-
Н ι |[ ХС1 хлорфенил)-4-метилпиримидин-
ΐ ' 2-ил)этил)амино)-5-
ρ-λγΝ / фторпиримидин-4-ил)-4-((3)-
0¾ ,С1 \ ΑΧ'4 1-фторэтил)оксазолидин-2-он
Ο--7
СС Η (К)-4-((3)-1-фторэтил)-3-(2-
Η ΧΡ3 ( ((3)-1-(4-метил-2'-
(\ „ν^ν^Αν> (трифторметил)-[3,4'-
л г / бипиридин]-6-
Νν-Λ ил)этил)амино)пиримидин-4-
0-7' ил)оксазолидин-2-он
- 365 028033
ΥΝ X Ау Ύ У Ν Ду (К)-3-(5-фтор-2-( ( (3)-1- (4- метил-2(трифторметил)- [3,4'-бипиридин]- 6- ил)этил)амино)пиримидин-4- ил)-4-( (3)-1- фторэтил)оксазолидин-2-он
Р. уу /А (К)-3- (2-( ( (3)-1-(2,5-
н дифтор-4-(4-метил-1Н-
АУ А имидазол-1-
ΛΝ к ил)фенил)этил)амино)-5-
УА фторпиримидин-4-ил)-4-((3)-
О—' 1-фторэтил)оксазолидин-2-он
А (К)-3- (2-( ( (3)-1-(2,5-
Γ- Η уу ЛУ~~ дифтор-4-(1-метил-1Н-
АА ду А пиразол-4-
ил)фенил)этил)амино)-5-
οΑνΛ фторпиримидин-4-ил)-4-((3)-
δ 1-фторэтил)оксазолидин-2-он
Αν
κ уу ЛУУ (К)-3- (2-( ( (3)-1-(2,5-
Λ κ ау А дифтор-4-(2-метилпиридин-4- ил)фенил)этил)амино)пиримиди н-4-ил)-4-((3)-1-
фторэтил)оксазолидин-2-он
\ /А ·.
0-7
Αν
Ρ- уА- ДА (К)-3- (2-( ( (3)-1-(2,5-
Η Ау дифтор-4-(2-метилпиридин-4-
ί Υ А ил)фенил)этил)амино)-5-
г у Ρ фторпиримидин-4-ил)-4-((3)-
1-фторэтил)оксазолидин-2-он
ο~-Α
К' Οί н ΡΎΊ V р дул N (К)-3- (2-( ( (3)-1-(2,5- дифтор-4-(2- (трифторметил)пиридин-4- ил)фенил)этил)амино)пиримиди н-4-ил)-4-((3)-1- фторэтил)оксазолидин-2-он
Узр3
а· ‘Ν (К)-3- (2-( ( (3)-1-(2,5-
н ДА Уа !| Άρ3 дифтор-4-(2-
т (трифторметил)пиридин-4-
Р'' у к ил)фенил)этил)амино)-5-
0¾ фторпиримидин-4-ил)-4-((3)-
1-фторэтил)оксазолидин-2-он
Соединения, представленные в табл. 39, получены в соответствии со способом синтеза, описанным в примерах 1-465 или как указано на схемах, приведенных выше.
- 366 028033
Биологический анализ и данные.
Биохимический анализ мутантного ГОН1: ЖХ-МС определение 2-НО.
Каталитическую активность мутантного ГОН1 К132Н отслеживали с использованием количественного определения жидкостной хроматографии/масс спектрометрии (ЖХ-МС) 2-НО, продукта ХАЭРНзависимой альфа-КО восстановительной реакции.
Более конкретно, биохимические реакции осуществляли при комнатной температуре на 384луночных плоскодонных планшетах Огетег (Соз1аг, Са! № 781201), используя конечный реакционный объем 30 мкл и следующие условия аналитического буфера: 50 мМ НЕРЕ3 рН 7,4, 10 мМ МдС12, 50 мМ КС1, 1 мМ ЭТТ, 0,02% В3А, 5 мкМ Ν\Ι)Ι’Ι I и 100 мкМ альфа-КО.
Конечная реакционная смесь содержала 3,3% ДМСО и ингибиторы в интервалах концентраций 0,02-50 мкМ. Фермент ГОН1 использовали при конечной концентрации 0,25 нМ. После 45 мин инкубирования реакционные смеси гасили путем добавления 10 мкл 16% муравьиной кислоты, содержащей 800 нМ 5-углерод меченного 13С-2-НО. Белок затем осаждали путем добавления 2,5 объемов ацетонитрила, затем центрифугированием (3000хоб. в мин, 20 мин). Концентрацию 2-НО в полученных супернатантах определяли по данным ЖХ-МС (смотри ниже).
ЖХ-МС способ.
Супернатанты реакционной смеси подвергали хроматографическому разделению на колонке ВюЪа§1сАХ (2,1x20 мМ, частицы 5 мкм, ТЬегто 30епййс 1пс.). Мобильными хроматографическими фазами были А) 25 мМ бикарбонат аммония и В) ацетонитрил (0,1% гидроксид аммония). Никотинамид элюировали 1 мл/мин с использованием 85-5% В градиента в течение 0,9 мин (АдНеп! 12003Б система ЬС, автоматический пробоотборник ТЬегтойзЬег БХ-4) и анализировали с помощью мониторинга множественных реакций (МКМ) на масс спектрометре АР14000 ОТгар (АВ3с1ех, БгаттдЬат, МА) методом ионизации электрораспылением с положительными ионами (Е31+). Массовый переход для 2-НО и 13С-2-НО был 147^129 и 152^134 соответственно. Относительные ответы (2-НО/13С-2-НО) измеряли при изменяемых концентрациях ингибиторов и использовали до расчета значение ингибиторной 1С50 (нормализованные кривые регрессии 1С50).
Экспрессия белка К132 и очистка.
К132Н ГОН1 клонировали в вектор ЕТ47Ъ, используя сайты Хта1/ХЬо1 с выходами в рамке считывания, Ν-концевой сайт Н186, отщепляемый протеазой РгезОззюп. Эту плазмиду трансформировали в клетки КозеЬа™ 2(ЭЕ3) (Хоуадеп). Во встряхиваемых флаконах выращивали 8 л клеток в бульоне Тетйс ВгоШ (Текпоуа) (плюс канамицин 50 мкг/мл и хлорамфеникол 34 мкг/мл) при температуре 37°С до ОЭ600, равного 0,8, и экспрессию белка индуцировали путем добавления 1РТО до концентрации 0,20 мМ. Клетки затем выращивали в течение 18 ч при температуре 18°С.
Н186-ГОН1 (К132Н) Неразрезанный белок.
МАННННННЗААЬЕУЬЕ0СРСМЗКК15ССЗУУЕМ<2СОЕМТК11ИЕЬ1КЕКЬ1ЕР¥УЕЬО
ΕΗ5ΥΟΕσΐΕΝΚϋΑΤΝΟθνΤΚΟΑΑΕΑΙΚΚΗΝνσνΚΟΑΤΙΤΡΌΕΚΚνΕΕΕΚΕΚ<2ΜΐΛΓΚ5ΡΝσΤΙΚΝ 1Ь66ТУЕНЕА1ΙΟΚΝΙРНЬУ36ИУКР1116ΗΗΑΥ6Ό0ΥΗΑΤΟΕλΛ/’Ρ6Ρ6ΚνΕΙΤΥΤΡ3Ο6Τ0Κ νΤΥΕνΗΝΕΕΕ666νί\Μ6ΜΥΝαθΚ3ΙΕΟΕΑΗ33Ε0ΜΑΕ3Κ61/ίΡΕΥΕ3ΤΚΝΤΙΕΚΚΥΌ6ΗΕΚΏΙΕ 0Е1¥ОК0¥К30ЕЕА0К1И¥ЕНКЬ1ООМУА<2АМКЗЕССЕ1ИАСКЕ¥ОСОУ<25ОЗУА<2С¥СЗЕС ΜΜΤ3νΕνθΡϋ6ΚΤνΕΑΕΑΑΗ(3ΤνΤΚΗΥΚΜΥ(2Κ6(2ΕΤ3ΤΝΡΙΑ31ЕАИТКСЬАНКАКЬОШКЕЬ АЕЕТШАЬЕЕ УЗ IΕ ΤIЕАС ЕМТКОЬДАСIКСЬ ΡΝνθΗ3 ϋ УЬЫТ ЕЕ ЕМОКЬСЕЫЬКIКЬАОАКЬ (СТОП) (ЗЕО ΙΌ №: 1)
ГОН1 (К132Н) Обработанный белок (Ν-концевой дрд представляет собой артефакт клонирования).
дРбМЗККТЗССЗАЛ/ЕМОСОЕМТНИИЕЫКЕКЫЕРУУЕЬОЬНЗУОЬСТЕЫНОАТЫОО νΤΚϋΑΑΕΑΙΚΚΗΝνσνΚΟΑΤIΤ ΡϋΕΚΗνΕΕ ЕКЬКОМИКЗ ΡΝ6ΤIΗΝΙЬССТУЕНЕА11ΟΚΝΙΡ κΕν3σ«νκριιισΗΗΑΥσοογΚΑτοΕννρσρσκνΕΐτγτΡ3οστοκντΥΕνΗΝΕΕΕσσσνΑΜσ ΜΥΝ0ϋΚ3ΙΕΟΕΑΗ33Ε0ΜΑΕ3ΚσΐΛΓΡΕΥΕ3ΤΚΝΤΙΕΚΚΥθσΚΕΚΟΙΕ<2ΕΙΥΟΚ<2ΥΚ3<2ΕΕΑ<2ΚΙ ИУЕНКЫООМУАОАМКЗЕССЕТИАСКЕУОСОУОЗОЗУАОСУСЗЬС
ΜΜΤ3νΕν0Ρ0σΚΤνΕΑΕΑΑΗστνΤΚΗΥΚΜΥ<2Κσ<2ΕΤ3ΤΝΡΙΑ31ЕАИТКСЬАНКАКЬОШКЕЬ АЕЕТШАЬЕЕУЗIΕΤIЕАСЕМТКОЬДАСIКСЬΡΝνθΗ3ϋУЬЫТЕЕЕМОКЬСЕЫЬКIКЬАОАКЬ (стоп) (ЗЕО Ю №: 2)
Очистка.
Клетки гомогенизировали в буфере для лизиса вместе с ингибиторами протеаз (таблетки без ингибиторов протеаз сотр1е!е ЕЭТА£ (КосЬе), 1 таблетка на 50 мл буфера), ДНКазой и РМ3Б до 200 мкМ и лизировали в микрофлюидизаторе. После лизиса добавляли Тгйоп Х-100 до 0,1% и перемешивали при температуре 4°С в течение 30 мин.
Очищенный лизат помещал на сырые колонки (ОЕ) ШзТгар ББ 2x5 мл, интенсивно промывали бу- 367 028033 фером для лизиса до стабилизированных А280 и элюировали с помощью буфера для элюирования Νί. Фракции на пике элюирования концентрировали до 30 мл, добавляли ЕЭТЛ до 1 мМ и добавляли протеазу О§Т-Рге8с188юп до 3 ЕД/100 мкг белка. Образец подвергали диализу с 2л буфера для диализа I (М\УСО 50 кДа) в течение 6 ч при температуре 4°С, затем подвергали диализу с 2 л буфера для диализа II в течение по меньшей мере еще 6 ч. Очищенный образец О§Т-Рге8с188юп обрабатывали бусами глютатион агарозы, центрифугировали с осаждением, и затем супернатант помещали на колонку 5 мл Н18Тгар НР, и поток, прошедший через колонку, собирали.
Поток, прошедший через колонку, разводили ледяным 20 мМ Трис рН 7,4 и 1 мМ ТСЕР до выпадения конденсата менее 5 мС/см (грубо трехкратное разведение). Этот образец затем пропускали через колонку ШТгар О- и поток, прошедший через колонку, концентрировали до 10 мл и помещали на уравновешенную колонку 26/60 §ирегбех 200 с использованием в качестве мобильной фазы буфера 8ЕС. Фракции на пике собирали, концентрировали и разделяли на аликвоты.
Лизисный буфер: 50 мМ Трис рН 7,4, 500 мМ №С1, 20 мМ имидазола и 1 мМ ТСЕР.
Буфер для элюирования Νί: 50 мМ Трис рН 7,4, 150 мМ №С1, 200 мМ имидазола и 1 мМ ТСЕР.
Буфер для диализа I : 20 мМ Трис рН 7,4, 150 мМ №С1, 1 мМ ТСЕР и 50 мМ имидазола.
Буфер для диализа II: 20 мМ Трис рН 7,4, 150 мМ №С1 и 1 мМ ТСЕР.
8ЕС буфер: 20 мМ Трис рН 7,4, 150 мМ №С1 и 1 мМ ТСЕР.
Результаты биохимического анализа мутантного ГОН1 (тЮН К132Н) представлены в табл. 40. Некоторые из примеров проводились в анализе несколько раз и, следовательно, значения Ю50 выражены в диапазоне активности.
Флуоресцентный биохимический анализ.
Мутант ГОН1 (К132Н) катализирует восстановленную форму NЛ^Р+ ^АиРН) и αкетоксиглютарата (α-ΚΟ) образовывать никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NЛ^Р+) и К (-)-2гидроксиглютарат (2НО). Реакция может отслеживаться кинетически путем последующего окисления НАОРН до NЛ^Р+. который определяется с использованием флуоресценции, возбуждение при 355 нм и эмиссия при 530 нм. Реакции отслеживались с использованием Регкш-Е1тег Епу18юп, Мобе1 2101. Более конкретно, биохимические реакции осуществляли при комнатной температуре на 384-луночных плоскодонных планшетах Отешет (Са1. № 781076) с использованием конечного реакционного объема 20 мкл и следующих характеристик аналитического буфера: 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 10 мМ МдС12, 1 мМ ОТТ, 0,02% В8А, 0,02% Твин-20, 10 мкМ УАОРН и 100 мкМ -ΚΟ. Конечная реакционная смесь содержала 2,5% ДМСО и исследуемые соединения в интервалах концентраций 0,0000008-25 мкМ. Фермент ЮН1 (К132Н) использовали при конечной концентрации 10 нМ. Построение кривой по определениям ответа на дозу Ю50 осуществляли с использованием логистической модели с 4-параметрами: у = мин + ((тахтш)/1 + (хЯС50)наклон).
Результаты флуоресцентного биохимического анализа (тГОН К132Н) представлены в табл. 40. Некоторые из примеров проводились в анализе несколько раз и, следовательно, значения Ю50 выражены в диапазоне активности.
- 368 028033
Таблица 40
Результаты ЖХ-МС и флуоресцентного биохимического анализа
Номер примера Флуоресцентный биохимический анализ 1С50 (мкМ) ЖХ-МС биохимический анализ 1Сйо (мкМ)
1 1,410 Не определено
2 от 0,406 до 0,412 Не определено
3 Не определено Не определено
4 1,420 2,010
5 17,800 3, 684
6 1,270 1, 185
7 2,950 от 1,609 до 4,527
8 2,040 0,314 до 2,79
9 2,200 3, 019
10 11,700 1,710
11 3, 050 2,453
12 3,270 0, 892
13 2,190 >5
14 0,405 0, 813
15 Не определено Не определено
16 Не определено Не определено
17 Не определено Не определено
18 Не определено Не определено
19 Не определено Не определено
20 Не определено Не определено
21 Не определено Не определено
22 Не определено Не определено
23 Не определено Не определено
24 Не определено Не определено
- 369 028033
25 Не определено Не определено
26 3,350 Не определено
27 2,800 Не определено
28 Не определено 0, 005
29 Не определено 0, 027
30 1, 090 0,472
31 0, 627 0,757
32 0, 016 0, 010
33 3, 660 2,085
34 0,889 до 0,893 0,590
35 0, 033 0, 055
36 1,410 3,497
37 2, 690 3,745
38 0, 055 0, 056
39 0,202 0,211
40 0, 175 0,370
41 0,253 0, 179
42 >25 1,557
43 Не определено 0, 045
44 0, 029 от 0,033 до 0,034
45 1, 000 1,237
46 2,530 1,930
47 0, 033 0, 036
48 0,463 0,775
49 Не определено 0, 094
50 0, 037 0, 043
51 0, 013 0, 016
52 от 0,131 до 0,289 0, 194
53 от 0,042 до 0,051 0, 059
54 0, 116 0, 119
55 от 0,267 до 0,291 0,323
56 2,920 1,549
57 1,270 1, 131
58 0, 027 0, 029
- 370 028033
59 от 0, 079 до 0, 085 0, 033
60 1, 100 0,201
61 0,313 0, 156
62 от 0,53 до 0,599 0, 087
63 <0,0159 0, 005
64 <0,0159 0, 008
65 0,797 0,582
66 от 0,061 до 0,082 0, 066
67 1, 010 1,437
68 0, 050 0, 112
69 0, 639 >5
70 0, 073 0, 080
71 >25 >5
72 Не определено 12,152
73 0, 181 0,571
74 Не определено >
75 Не определено Не определено
76 Не определено от 0,546 до 0,568
77 Не определено 0, 911
78 1, 630 2,560
79 5, 310 >5
80 0, 037 0, 031
81 Не определено 1, 089
82 0, 019 0, 022
83 от 0,662 до 0,683 0,489
84 от 0,012 до 0,083 0, 013
85 1,930 0,524
86 от 0,032 до 0,049 0, 019
87 6, 690 >5
88 от 0,048 до 0,058 0, 034
89 1,360 1,776
90 0, 034 0, 013
91 0,274 Не определено
92 от 2,74 до 8,91 от 2,301 до 3,074
- 371 028033
93 от 0,043 до 0,383 от 0,029 до 0,134
94 14,900 25,642
95 1,530 1, 113
96 Не определено >50
97 0, 972 0, 984
98 0,351 0,487
99 9,790 3, 057
100 Не определено 18,066
101 Не определено 0,572
102 Не определено >50
103 Не определено 6, 354
104 >25 >50
105 2,430 1,720
106 >25 32,926
107 1,220 1,416
108 11,700 5, 902
109 от 0,0486 до 0,193 от 0,136 до 0,167
110 >25 23,402
111 2,780 3,511
112 >25 >50
113 >25 42,325
114 >25 >50
115 7, 890 3,760
116 >25 >50
117 1,410 2,010
118 3,560 1,539
119 0, 045 от 0,029 до 0,042
120 Не определено 2, 668
121 0, 182 от 0,045 до 0,081
122 0,370 0,268
123 от 0,017 до 0,044 от 0,024 до 0,029
124 18, 8 >25
125 0, 158 0,206
126 0,274 0,216
- 372 028033
127 0, 032 от 0, 025 до 0, 033
128 0, 050 0, 071
129 1, 800 2,814
130 1,510 2,999
131 0, 056 от 0,153 до 0,171
132 0, 956 1,421
133 0, 007 от 0,004 до 0,008
134 1,460 2,360
135 0, 011 0, 016
136 11,300 >5
137 1, 190 0,294
138 0, 012 0, 024
139 0,260 0, 146
140 10,600 4, 032
141 0, 660 0, 116
142 >25 3, 977
143 0,756 0,572
144 1, 670 1, 685
145 0, 020 0, 036
146 Не определено >5
147 Не определено 0,368
148 9, 590 >5
149 0, 194 от 0,168 до 0,216
150 Не определено >5
151 от 0,043 до 0,044 0, 012
152 5, 990 >5
153 0,329 0,288
154 1,790 3, 839
155 0,756 0, 857
156 2,700 1, 145
157 0, 033 0, 032
158 Не определено 4,374
159 <0,0159 0, 006
160 1,230 1, 115
- 373 028033
161 0, 158 0,305
162 3, 620 >5
163 0, 079 0, 152
164 4, 680 >5
165 0, 152 0,304
166 0, 871 0,243
167 0, 131 от 0,067 до 0,076
168 3,200 >5
169 0, 038 от 0,044 до 0,086
170 3, 690 1, 884
171 0, 056 от 0,031 до 0, 052
172 Не определено 3,407
173 от 0,051 до 0,078 0, 040
174 0,230 0,238
175 от 0,298 до 0,538 0, 049
176 12,400 4,591
177 1,230 1,587
178 0,364 0, 077
179 0, 007 от 0,005 до 0,006
180 >25 2,728
181 0, 138 0, 122
182 1,920 1,378
183 0, 128 0,243
184 0,502 0,757
185 0, 023 0, 021
186 от 2,32 до 2,58 2,583
187 0, 022 0, 010
188 8,380
189 0, 064 0, 156
190 0, 037 0, 014
191 >50
192 Не определено 0, 010
193 Не определено 0,358
194 0, 051 Не определено
- 374 028033
195 2,930 Не определено
196 <0,0159 0, 005
197 2,010 Не определено
198 0, 020 Не определено
199 1,200 Не определено
200 0, 043 0, 005
201 0,344 Не определено
202 1, 680 1, 093
203 0, 016 0, 008
204 от 0,026 до 0,059 от 0,02 до 0,05
205 2,700 2,052
206 от 0,03 до 0,051 0, 022
207 в виде ТФУ соли 0, 011 <0,0228624
208 в виде ТФУ соли 0, 101 Не определено
209 в виде ТФУ соли 0, 087 0,164
210 в виде ТФУ соли 0, 153 0,374
211 в виде ТФУ соли 0,496 2, 628
212 в виде ТФУ соли 0, 035 0, 057
213 в виде ТФУ соли 0, 011 <0,0228624
213 0, 019 0, 018
214 в виде ТФУ соли 0, 046 0, 107
215 в виде ТФУ соли 0,055 до 0,106 до 0,138
216 в виде ТФУ соли 0, 004 0, 011
217 в виде ТФУ соли от 0,012 до 0, 033 от 0,019 до 0,025
- 375 028033
218 в виде ТФУ соли 0, 019 от 0,018 до 0,044
219 в виде ТФУ соли 0, 014 0, 015
220 в виде ТФУ соли 0, 014 0, 017
221 0, 061 0, 046
222 в виде ТФУ соли 0, 047 0, 053
223 в виде ТФУ соли 0,023 до 0,046 0, 014
224 в виде ТФУ соли 0, 029 0, 027
224 <0,016 <0,022
225 в виде ТФУ соли 0, 037 0, 063
225 от 0,028 до 0,042 от 0,038 до 0,043
226 в виде ТФУ соли 0, 009 Не определено
227 в виде ТФУ соли 0, 015 0,22 до 0,023
228 в виде ТФУ соли 0, 019 0, 045
228 0, 018 от 0,014 до 0, 035
229 в виде ТФУ соли 0, 054 0, 081
230 в виде ТФУ соли >25 Не определено
231 в виде ТФУ соли >25 Не определено
232 в виде ТФУ соли 0, 024 0, 026
233 в виде ТФУ соли 0,377 Не определено
234 в виде ТФУ 0,213 Не определено
- 376 028033
соли
235 в виде ТФУ соли 0, 964 Не определено
236 в виде ТФУ соли от 0, 024 до 0, 042 0, 023
237 в виде ТФУ соли от 0,02 до 0,025 0, 013
238 в виде ТФУ соли от 0,017 до 0,024 0, 012
239 в виде ТФУ соли от 0,049 до 0,058 0, 020
240 в виде ТФУ соли 0, 142 0, 067
241 в виде ТФУ соли 0, 114 0, 157
242 в виде ТФУ соли 0, 042 0, 053
243 в виде ТФУ соли 0, 141 0, 172
244 в виде ТФУ соли 0,300 Не определено
245 в виде ТФУ соли 0, 115 Не определено
246 в виде ТФУ соли 0,273 Не определено
247 в виде ТФУ соли 0, 079 Не определено
248 в виде ТФУ соли 0, 172 Не определено
249 в виде ТФУ соли 0, 635 Не определено
250 в виде ТФУ соли 0, 025 до 0,047 Не определено
251 в виде ТФУ соли 0, 020 Не определено
- 377 028033
252 в виде ТФУ соли 0,309 0,353 до 0,482
253 в виде ТФУ соли 0, 109 0, 121
254 в виде ТФУ соли 0,234 Не определено
255 в виде ТФУ соли 0,450 Не определено
256 в виде ТФУ соли 0,570 0,489
257 в виде ТФУ соли 1,200 Не определено
258 в виде ТФУ соли 0,737 0,435
259 в виде ТФУ соли 0, 105 0, 103
259 0, 049 Не определено
260 в виде ТФУ соли 0, 040 0, 039
261 в виде ТФУ соли 0, 064 0, 089
262 в виде ТФУ соли 0, 088 0, 167
263 в виде ТФУ соли 0, 014 Не определено
264 в виде ТФУ соли 0, 152 0,249
265 в виде ТФУ соли Не определено 0, 036
266 в виде ТФУ соли 0,453 Не определено
267 в виде ТФУ соли 0, 048 0, 095
268 в виде ТФУ соли 0,338 Не определено
- 378 028033
269 0,251 Не определено
270 в виде ТФУ соли 0, 174 0, 163
271 в виде ТФУ соли 0,339 Не определено
272 в виде ТФУ соли 0, 117 Не определено
273 в виде ТФУ соли Не определено 0,585
274 в виде ТФУ соли Не определено 0,265
275 в виде ТФУ соли Не определено 0,311
276 в виде ТФУ соли Не определено 0, 051
277 в виде ТФУ соли Не определено 0, 086
278 в виде ТФУ соли 0, 174 0, 163
279 в виде ТФУ соли 12,700 Не определено
280 в виде ТФУ соли 3, 640 Не определено
281 в виде ТФУ соли 0, 026 0, 064
282 в виде ТФУ соли 4,270 Не определено
283 в виде ТФУ соли 0, 068 0,248
284 в виде ТФУ соли 0,266 Не определено
285 в виде ТФУ соли 0, 053 0, 146
286 в виде ТФУ соли 0, 036 0, 145
- 379 028033
287 в виде ТФУ соли 2,250 46, 301
288 в виде ТФУ соли 0, 055 0, 178
289 в виде ТФУ соли 2,110 Не определено
290 в виде ТФУ соли 0, 034 0, 053
291 >25 Не определено
292 1, 850 Не определено
293 >7,91 Не определено
294 0,466 0,563
295 >25 Не определено
296 0,251 0,277
297 2,960 Не определено
298 0, 020 0, 038
299 0,457 Не определено
300 0, 010 0, 017
301 0, 021 0, 033
302 0, 045 Не определено
303 0, 009 0, 097
304 0,304 Не определено
305 0, 968 от 0,772 до 1,781
306 2,570 Не определено
307 в виде ТФУ соли от 0,029 до 0,049 0, 038
308 в виде ТФУ соли от 0, 049 до 0,097 0, 073
309 в виде ТФУ соли 0, 003 0, 004
309 0, 003 от 0,004 до 0,005
310 в виде ТФУ соли 0, 072 0, 128
311 в виде ТФУ соли 0,518 0,445
- 380 028033
312 в виде ТФУ соли 0, 066 0, 144
313 в виде ТФУ соли 0, 020 0, 019
314 в виде ТФУ соли от 0,106 до 0,121 от 0,157 до 0,182
315 в виде ТФУ соли от 0,161 до 0,514 от 0,35 до 0,463
316 в виде ТФУ соли от 0,123 до 0,29 0,261
317 в виде ТФУ соли от 3,7 до 5,63 Не определено
318 в виде ТФУ соли >25 Не определено
319 в виде ТФУ соли 0, 035 0, 086
320 в виде ТФУ соли 0,426 0,381
321 в виде ТФУ соли 0, 013 0, 087
322 в виде ТФУ соли от 0,055 до 0,088 0, 042
323 в виде ТФУ соли от 0,071 до 0,122 0, 072
324 в виде ТФУ соли 0, 030 Не определено
325 в виде ТФУ соли 0, 041 0, 181
326 в виде ТФУ соли 0, 063 Не определено
327 в виде ТФУ соли 0,236 0,562
328 в виде ТФУ соли 1, 800 Не определено
329 в виде ТФУ 0, 863 0,435
- 381 028033
соли
330 в виде ТФУ соли 0,268 0, 850
331 в виде ТФУ соли 0, 190 0,780
332 в виде ТФУ соли 1, 020 0,704
333 в виде ТФУ соли 0, 944 0, 640
334 в виде ТФУ соли 0,341 0, 943
335 в виде ТФУ соли 0,257 от 0,166 до 0,167
336 в виде ТФУ соли 0, 035 0, 049
336 0, 027 0, 048
337 в виде ТФУ соли 0,313 0, 119
338 в виде ТФУ соли 0, 091 0, 093
339 в виде ТФУ соли 0, 017 от 0,024 до 0,027
340 в виде ТФУ соли 0, 061 0, 120
341 в виде ТФУ соли 7, 050 Не определено
342 в виде ТФУ соли 0,465 4, 001
343 в виде ТФУ соли 0, 073 0,225
344 в виде ТФУ соли 0, 190 0,300
345 в виде ТФУ соли 0,201 0,378
346 в виде ТФУ 0, 189 0,290
- 382 028033
соли
347 в виде ТФУ соли 0,395 0,564
348 в виде ТФУ соли 0, 177 0, 128
349 в виде ТФУ соли 0, 681 Не определено
350 в виде ТФУ соли 0,413 Не определено
351 в виде ТФУ соли 0, 168 Не определено
352 в виде ТФУ соли 0,770 Не определено
353 в виде ТФУ соли 0, 103 0, 117
354 в виде ТФУ соли 0, 051 0,286
355 в виде ТФУ соли 0, 152 0,381
356 в виде ТФУ соли 0, 120 0, 132
357 в виде ТФУ соли 0,358 0,439
358 в виде ТФУ соли 0, 123 Не определено
359 в виде ТФУ соли 0, 171 0, 193
360 в виде ТФУ соли 0, 056 0, 119
361 в виде ТФУ соли 0, 107 0, 170
362 в виде ТФУ соли 0, 072 0, 142
363 в виде ТФУ соли 0, 007 0, 009
- 383 028033
364 в виде ТФУ соли 0, 124 от 0,286 до 0,472
365 в виде ТФУ соли 0, 033 0, 137
366 в виде ТФУ соли 0, 151 0,345
367 в виде ТФУ соли 0, 127 0,209
368 в виде ТФУ соли 0, 091 0, 127
369 в виде ТФУ соли 0,397 1,277
370 в виде ТФУ соли 0,441 1,303
371 в виде ТФУ соли 0, 125 0, 110
372 в виде ТФУ соли 0,014 до 0,044 0, 029
373 в виде ТФУ соли 0, 051 Не определено
374 0, 032 0, 021
375 0, 093 0,241
376 в виде ТФУ соли 0, 023 0, 027
377 в виде ТФУ соли 0, 052 Не определено
378 в виде ТФУ соли 0, 025 до 0,028 Не определено
379 в виде ТФУ соли 0, 053 Не определено
380 в виде ТФУ соли от 0,036 до 0,037 0, 050
380 0,036 до 0,055 Не определено
381 в виде ТФУ соли 0, 139 0, 059
- 384 028033
382 в виде ТФУ соли 0,219 0, 098
383 в виде ТФУ соли 0, 164 Не определено
384 в виде ТФУ соли 10,5 до >25 Не определено
385 в виде ТФУ соли 0, 017 <0,023
385 от <0,016 до 0,027 0, 007
386 в виде ТФУ соли 0, 059 Не определено
387 в виде ТФУ соли от 0,032 до 0,036 Не определено
388 в виде ТФУ соли <0,0159 0, 006
389 в виде ТФУ соли 0, 020 Не определено
390 в виде ТФУ соли от 0,022 до 0,037 0, 022
391 в виде ТФУ соли от 0,038 до 0,067 Не определено
392 в виде ТФУ соли от 0,101 до 0,142 Не определено
393 в виде ТФУ соли от 0,057 до 0,081 Не определено
394 в виде ТФУ соли от 0,037 до 0,046 Не определено
395 в виде ТФУ соли от 0,034 до 0,045 Не определено
396 в виде ТФУ соли от 0,024 до 0,041 Не определено
397 в виде ТФУ соли от 0,064 до 0,067 Не определено
398 в виде ТФУ соли от 0,038 до 0,04 Не определено
- 385 028033
399 в виде ТФУ соли 0, 018 Не определено
400 в виде ТФУ соли от 0,018 до 0, 033 Не определено
401 в виде ТФУ соли от 0, 023 до 0,03 Не определено
401 0, 018 Не определено
402 в виде ТФУ соли от 0, 044 до 0,05 Не определено
403 в виде ТФУ соли 0, 137 Не определено
404 от 0,021 до 0,025 Не определено
405 от 0, 027 до 0, 037 Не определено
406 в виде ТФУ соли от 0,028 до 0,03 Не определено
407 0, 071 Не определено
408 0, 043 Не определено
409 в виде ТФУ соли 0,209 от 0,501 до 0,515
410 в виде ТФУ соли 0, 020 0, 034
411 в виде ТФУ соли 0,756 1, 601
412 в виде ТФУ соли 0, 108 0,223 до 0,347
413 в виде ТФУ соли 0, 023 Не определено
414 в виде ТФУ соли 2,210 Не определено
415 от 0,483 до 0,859 0,204
416 0, 097 0, 110
417 0,207 от 0, 078 до 0, 147
418 0,015 до 0,044 от 0,016 до 0,075
419 0, 096 от 0,039 до 0,06
420 0, 089 от 0,047 до 0,078
- 386 028033
421 0, 023 0, 021
422 от 1,76 до 2,03 Не определено
423 от 0,036 до 0,042 Не определено
424 7,710 6, 429
425 0,303 от 0,202 до 0,214
426 в виде ТФУ соли <0,0159 Не определено
427 в виде ТФУ соли от 0, 039 до 0,55 Не определено
428 в виде ТФУ соли 0,0678 Не определено
429 <0,016 Не определено
430 в виде ТФУ соли 0, 050 Не определено
431 в виде ТФУ соли 0, 047 Не определено
432 в виде ТФУ соли 0, 016 Не определено
433 в виде ТФУ соли 0, 032 Не определено
434 в виде ТФУ соли 0, 017 Не определено
435 в виде ТФУ соли 0, 017 Не определено
436 в виде ТФУ соли 0, 06 Не определено
437 в виде ТФУ соли 0, 036 Не определено
438 в виде ТФУ соли 0, 045 Не определено
439 в виде ТФУ соли 0,392 Не определено
440 в виде ТФУ соли 0, 172 Не определено
441 в виде ТФУ <0,016 Не определено
- 387 028033
соли
442 в виде ТФУ соли 0, 038 Не определено
443 в виде ТФУ соли 0, 029 Не определено
444 в виде ТФУ соли <0,016 Не определено
445 в виде ТФУ соли 0, 112 Не определено
446 в виде ТФУ соли 0,0268 Не определено
447 в виде ТФУ соли 0, 028 Не определено
448 в виде ТФУ соли <0,016 Не определено
449 в виде ТФУ соли 0,0297 Не определено
450 в виде ТФУ соли <0,016 Не определено
451 в виде ТФУ соли 0,0435 Не определено
452 в виде ТФУ соли 0,0293 Не определено
453 в виде ТФУ соли 0,0357 Не определено
454 в виде ТФУ соли 0,0234 Не определено
455 в виде ТФУ соли <0,016 Не определено
456 в виде ТФУ соли <0,016 Не определено
456 0,0010 Не определено
457 в виде ТФУ соли 0, 017 Не определено
458 в виде ТФУ <0,016 Не определено
- 388 028033
соли
459 в виде ТФУ соли 0,0246 Не определено
460 в виде ТФУ соли 0,024 до 0,043 Не определено
461 в виде ТФУ соли 0,045 до 0,064 Не определено
462 в виде ТФУ соли 0,0738 Не определено
463 в виде ТФУ соли 0, 038 0, 010
463 0,035 до 0,040 0, 039
464 в виде ТФУ соли 0,0937 Не определено
465 в виде ТФУ соли 0,0681 Не определено
466 от 0,024 до 0,027 0, 011
467 от 0,008 до 0,010 <0,00229
468 0, 128 0, 023
469 0, 020 Не определено
470 Не определено 0,0128
471 в виде ТФУ соли 0, 049 Не определено
472 в виде ТФУ соли 0, 032 Не определено
473 в виде ТФУ соли 0, 019 Не определено
474 в виде ТФУ соли 0, 077 Не определено
475 в виде ТФУ соли 0, 022 Не определено
476 в виде ТФУ соли 0, 012 Не определено
477 0, 017 Не определено
478 в виде ТФУ 0, 051 Не определено
соли
479 в виде ТФУ соли 0, 087 Не определено
480 0,014-0,020 0, 005
Клеточный анализ ГОН.
Клеточный анализ ГОН состоял из параллельных сравнительных анализов: 1) анализ для обнаружения онкометаболита 2НО с использованием ЖХ-МС (подробности определения ЖХ-МС смотри в биохимическом анализе мутантного ГОН1) и 2) анализ клеточной пролиферации для контроля уничтожений немишеневых клеток и нормализации изменений уровней 2НО.
Клеточные скрининги ΙΟΝ1 проводили на клеточной линии НСТ-116 (экспрессия эндогенного уровня ГОИти! К132Н, доступна от изогенных клеточных линий человека I Ιοί'ίζοη П18соуепе§ Х-Мап,
- 389 028033 са!а1од # ΗΌ104-013). Клетки выращивали в ΌΜΕΜ (ΡΟΝΖΑ Са!# 12-540Т) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (ОФсо са!# 10099) и необязательных амино кислот IX (ΝΕΑΑ ΡΟΝΖΑ са!# 13114Е). Групповые анализы проводили периодически для тестирования активности соединений на клеточных лигния с различными клеточными мутациями НТ1080 (ГОШти! К132С, ЕМЕМ + 10% РВ8), 8ΝΌ-1079 (ГОШти! К132С, ΚΡΜΙ + 10%ТВ8 + 1% натрия), и 8Ж353 (ГОШти! К1728, ΚΡΜΙ + 10%ТВ8 + 1% пируват натрия). Процедура анализа заключалась в следующем:
День 1: клетки высевали на 384-луночные планшеты (Согшпд Са!# 3707) в трех экземплярах, как для анализа клеточной пролиферации, так и для анализа 2ΗΟ, и инкубировали при температуре 37°С, 95% Кй, 5% СО2 в течение ночи.
День 2: соединения серийно разводили 1:3 (10 точечное разведение из 10 мМ раствора в ДМСО) и помещали на планшеты для анализа клеток посредством акустического дозатора, с конечной концентрацией в интервале от 30 мкМ до 1,5 нМ. После обработки планшеты опять помещали в инкубатор и инкубировали в течение 48 ч.
День 3: анализ пролиферации: СТО (Се11Тйег-О1о, Рготеда раг! # О755В) помещали на планшеты для анализа, и люминисцентный сигнал считывали на планшете-ридере.
День 4: анализ 2НО: Получение подготовленного образца заключалось в аспирировании всей среды из планшетов для анализа, добавлении 70 мкл 90% метанола в воде, инкубировании на сухом льде в течение 15 мин, центрифугировании при 2000 об/мин в течение 30 мин для уверенности, что все частицы осели, и нанесении 30 мкл супернатанта на готовые пластины для ЖХ-МС. Далее осуществляли ЖХ-МС анализ.
Некоторые соединения по изобретению были исследованы в анализе клеток ΙΌΗ.
Определение метаболической стабильности в микросомах печени - способ I.
Анализ метаболической стабильности ΐη уйго осуществляли на 96-луночном стеклянном планшете с инкубированием при встряхивании при температуре 37°С. 10 мМ исходного раствора в ДМСО исследуемого соединения последовательно разводили 1:1000 с получением конечной реакционной концентрации 1 мкМ в 50 мМ ΚΡί. Непосредственно перед началом эксперимента соответствующие микросомы печени животного или человека (микросомы печени самцов крыс 8ргадие-йа^1еу, самцов мышей СО-1 или объединенные микросомы печени человека) разводили в 50 мМ ΚΡί до 1,25 мг/мл белка микросом печени. 30 мкл 10 мкМ раствора, содержащего исследуемое соединение, добавляли к 120 мкл микросомального белка с получением 150 мкл смеси фермент-соединение. Реакцию смесь инициировали путем добавления 150 мкл кофакторного раствора (2 мМ ΝΑΌΡΗ, 4 мМ ΜдС12 в 50 мМ ΚΡί) к смеси ферментсоединение, и конечные реакционные концентрации представлены в таблице ниже.
Конечные реакционные концентрации
Реакционный компонент Конечная реакционная концентрация
Калия фосфатный (ΚΡί) буфер, рН 7,4 50 мМ
МдС12 2,0 мМ
ΝΑΏΡΗ 1, 0 мМ
Микросомы печени 0,5 мг/мл
Исследуемое соединение 1,0 мкМ
ДМСО (растворитель для исследуемого соединения) 0,01% (об./об.)
На 0, 5, 10 и 30 мин временных точек реакции удаляли реакционные аликвоты (50 мкл), и реакции останавливали путем добавления ацетонитрила (150 мкл), содержащего внутренний стандарт для масс спектрометрии (1 мкМ глибурида). Образцы центрифугировали, и супернатанты подвергали анализу ЖХ-МС/МС для количественного определения оставшегося соединения. Процент оставшегося соединения относительно 0 мин использовали для расчета константы уровня элиминирования ΐη уйго (кт1с), который использовали для вычисления уровней метаболического клиренса ΐη уйго.
Анализ образцов осуществляли на тандемной системе жидкостная хроматография высокого разрешения - масс спектрометрия (ЖХ/МС), состоящей из Тйегто Τ8^ ОиаШит ИЙга масс спектрометра, источник иона Η-Ε8Ι, автоматический пробоотборник СТС-ΗΤδ Ρа1, и насос Адйеп! ЬС Ρитр. Образцы разделяли на колонке ХТегга С18, 2,1x20 мм, 3,5 мкм с использованием быстрого мобильного градиента фазы, приведенном ниже.
- 390 028033
Подвижная фаза А состояла из очищенной воды, содержащий 0,01% муравьиной кислоты. Подвижная фаза В состояла из ацетонитрила, содержащего 0,01% муравьиной кислоты. Скорость потока была 1 мл/мин. Объем инъекции был 10 мкл. Соединения определяли с использованием программного обеспечения ТНегто Ршкриап, которое собирало данные по интенсивности для всех фрагментов относительно молекулярной массы исследуемого соединения. После сбора необработанных данных программное обеспечение идентифицировало и интегрировало пики самой сильной интенсивности.
Каждый уровень элиминации микросом, к1111с. был основан на кривой элиминации, построенной на 4-х точках при однократном исследовании. Необработанные данные ЖХ-МС/М3 для реакционной плашки снова использовали в качестве площадей интегрированных пиков аналита для исследуемого соединения, и внутренний стандарт применяли в растворе для гашения реакционной смеси, чтобы использовать соотношение площадей пиков (РАТ) аналит:внутренний стандарт для всех данных сравнения. Временные точки реакции (например, 0, 5, 15 и 30 мин) наносили на кривую по сравнению с натуральным логарифмом процента исследуемого соединения, оставшегося относительно 0 мин (основан на относительно РАРф Наклон этого графика клиренса, к1111с. использовали для определения времени полужизни ιη νΐΐΓΟ, ΐ1/2. Для того чтобы сосредоточиться на линейной реакционной кинетики, когда это возможно, точки данных, представляющий <10% оставшегося исследуемого соединения, как правило, были опущены для определения клиренса участка склона.
Определение метаболической стабильности в микросомах печени - способ II.
Анализ метаболической стабильности ΐη νΐΐΓΟ осуществляли в 96-луночной плашке с глубокими лунками, инкубируя при температуре 37°С. 10 мМ исходного раствора ДМСО исследуемого соединения разводили 1:20 в ацетонитриле, затем дополнительно разводили 1:10 в 100 мМ калий фосфатного буфера (ΚΡΐ) с получением конечной реакционной концентрации 1 мкМ. Сразу перед началом эксперимента микросомы печени соответствующего животного или человека (микросомы печени самцов крыс 3рга§иес1а\у1еу. самцов мышей СО-1 или объединенные микросомы печени человека) разводили в 100 мМ ΚΡΐ до 1,25 мг/мл микросомального белка печени. 290 мкл кофакторного раствора (1,7 мМ ХАОРН. 1,7 мМ ϋΏРОА, 3,4 мМ МдС12 в 100 мМ ΚΡΐ) добавляли к 200 мкл микросомального белка до конечного объема 490 мкл. Реакционную смесь инициировали путем добавления 10 мкл 50 мкМ исследуемого раствора к 490 мкл микросомального белка до конечного объема 500 мкл смеси фермент-соединение.
Конечные реакционные концентрации представлены в таблице ниже.
Конечные реакционные концентрации
Реакционный компонент Конечная реакционная концентрация
Калий фосфатный (ΚΡί) буфер, рН 7,4 50 мМ
МдС12 2,0 мМ
ΝΑΏΡΗ 1, 0 мМ
ОТРСА 1, 0 мМ
Микросомы печени 0,5 мг/мл
Исследуемое соединение 1,0 мкМ
ДМСО (исследуемое соединение растворитель) 0,01% (об./об.)
На 0, 5, 10 и 30 мин временных точек реакции удаляли реакционные аликвоты (75 мкл), и реакции останавливали путем добавления ацетонитрила раствора 50:50 ацетонитрил/метанол (75 мкл), содержащего внутренний стандарт для масс спектрометрии (0,5 мкМ глибурида). Образцы центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 мин. Супернатанты (аликвоты по 15 мкл) переносили на новый планшет, где каждая лунка содержит 90 мкл деионизированной воды. Раствор супернатантов подвергали анализу СВЭЖХ/МС/МС для количественного определения оставшегося исходного соединения в режиме мониторинга множественных реакций (ΜΚΜ) в положительном режиме. Процент оставшегося соединения относительно 0 мин использовали для оценки константы скорости элиминирования ΐη νΐΐΓΟ (к), которую использовали для расчета скорости метаболического клиренса ΐη νΐΐΓΟ.
- 391 028033
Анализ образцов осуществляли на тандемной системе жидкостная хроматография ультравысокого разрешения - масс спектрометрия (СВЭЖХ/МС/МС), состоящей из масс спектрометра АВ 8с1ех (х)1гар 5500, источника иона АВ 8с1ех ТигЬо V, Аа!егз Асцийу 8атр1е Огда^ег, Аа1ею АсциКу 8атр1е тападег, Аа!егз Асцийу 8атр1е тападег и Аа!егз АсциКу Втагу 8ο1νβηΐ Мападег. Хроматографическое разделение аналита и внутреннего стандарта достигали с использованием обращенно фазовой колонки С-18 (50x2,1 мм, 1,7 мкм, Асцийу СВЭЖХ ВЕН С-18) со следующими мобильными фазами СВЭЖХ и градиентом элюирования: СВЭЖХ подвижная фаза А: 0,25% муравьиной кислоты в 5% метанола; подвижная фаза В: 0,25% муравьиной кислоты в 95% воды.
Градиент ЖХ и скорость потока представлены ниже:
0 - 0,01 мин 10%В 700 мкл/мин
0,01 - 1,0 мин 10-95% В 700 мкл/мин
1,0 - 1,1 мин 95%В 700 мкл/мин
1,1 - 1,2 мин 95-10% В 700 мкл/мин
1,2 - 1,5 мин 10% В 700 мкл/мин
Объем инъекции был 5 мкл. Соединения определяли с использованием программного обеспечения Аηа1уδΐ 1.5.1, которое собирало данные по интенсивности для всех фрагментов относительно молекулярной массы исследуемого соединения. После сбора необработанных данных программное обеспечение идентифицировало и интегрировало пики самой сильной интенсивности.
Каждый уровень элиминации микросом, к, был основан на кривой элиминации, построенной на 4 точках с дублированием. Необработанные данные ЖХ-МС/М8 для реакционной плашки снова использовали в качестве площадей интегрированных пиков аналита для исследуемого соединения, и применяли внутренний стандарт в растворе для гашения реакционной смеси, чтобы использовать соотношение площадей пиков (РАК) аналит:внутренний стандарт для всех данных сравнения. Временные точки реакции (например, 0, 5, 15 и 30 мин) наносили на кривую по сравнению с натуральным логарифмом процента исследуемого оставшегося соединения относительно 0 мин (основан на относительно РАК). Наклон этого графика клиренса, к, использовали для расчета полужизни ΐη νΐΐΓο.
-0,693
Время полужизни (ΐ1/2) (мин) = к .
Расчет значения собственного клиренса, СЬ^ (выраженного в виде мкл/мин/мг белка микросом), показан ниже:
СУ.
0.693 Г где V = объем инкубирования (мл) и М = содержание белка микросом в образце для инкубирования (мг).
- 392 028033
Результаты анализа метаболической стабильности
Таблица 41
№ пр. Крыса микросомальная стабильность СЪ1п2 [мкл мин- 1 мг-1] Мышь микросомальная стабильность СЪ1п2 [мкл мин-1 мг-1 ] Человек микросомальная стабильность СЬ1п2 [мкл мин- 1 мг-1] Способ
48 49, 09 173,08 120,53 I
55 58,41 63, 12 Не определено I
61 34, 65 67, 65 66, 43 I
122 69, 39 Не определено Не определено I
169 68,78 60, 93 Не определено Не определено I
174 48,53 Не определено Не определено I
175 50,51 56,29 39, 77 I
181 56, 58 Не определено Не определено I
380 42,93 30,16 51,00 31,15 I II
401 30,38 92,37 33, 13 <7,70 I II
404 44, 6 75, 44 18,72 <7,70 I II
434 в виде ТФУ соли 40, 97 10, 81 10, 68 <7,70 I II
- 393 028033
456 в виде ТФУ соли 44, 66 72,50 63, 03 16, 79 I II
463 50, 8 49,78 35, 45 28,27 I II
466 44,90 57,89 55, 93 I
467 75, 56 85, 38 274,97 53,27 I II
468 30,46 28,95 70, 11 I
469 131,74 Не определено Не определено I
470 52,76 47,31 83, 59 I
471 в виде ТФУ соли <7,70 14,75 <7,70 II
472 в виде ТФУ соли 12,03 45, 59 <7,70 II
473 в
виде 72,47 I
ТФУ 33,29 17, 66 <7,70 II
соли
474 в
виде ТФУ соли 24,78 <7,70 <7,70 II
475 в
виде 53, 95 I
ТФУ 16, 24 15, 72 <7,70 II
соли
476 в
виде 344,08 110,74 41,35 II
ТФУ
соли
477 437,89 167,04 30, 44 II
478 в виде ТФУ соли 219,31 55, 30 10, 94 II
479 в виде ТФУ соли 172,65 116,32 11,86 II
480 65, 24 51,46 35, 57 I
- 394 028033
Пронумерованные варианты осуществления.
Вариант осуществления 1. Соединение в соответствии с формулой (I)
где К1 представляет собой водород, метил или этил;
К2а представляет собой водород, метил или С1-3 галогеналкил;
К2Ь представляет собой ОН, галоген, С1-6 алкокси, С1-3 галогеналкил, Ν^, ΝΉ^Ο^) или ^СН3)2;
К3 и К4, каждый независимо, представляют собой водород, метил или этил или К3 и К4 объединены вместе с образованием циклопропила, циклобутила или оксетанила;
К5 и К6, каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, галоген, -С(О)ОСН3, С1-3 алкил или С1-3 галогеналкил;
К7 представляет собой
где кольцо А представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до трех атомов азота;
кольцо В представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, где каждый независимо выбран из группы, включающей Ν, О и 8;
X представляет собой N или СН;
каждый К8 независимо представляет собой водород, галоген, С1-3 алкил, С1-3 галогеналкил, С1-3 алкокси или С1-3 галогеналкокси;
η обозначает 1 или 2;
К9 представляет собой водород, галоген, С1-3 галогеналкил, необязательно замещенный С1-6 алкил, необязательно замещенный С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -ОК9а, -8О2К9а, -С(Ο)NНК9а, СН2К9Ь или СНСН3К9Ь, при условии, что, когда X представляет собой Ν, К9 представляет собой водород, С1-3 галогеналкил, необязательно замещенный С1-6 алкил, необязательно замещенный С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -8О2К9а или -С(Ο)NНК9а;
где указанный С1-6 алкил, необязательно, замещен от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей ОН, фенил и фенокси; и указанный С3-6 циклоалкил, 5- или 6-членный гетероциклил, арил и гетероарил, необязательно, замещены от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, -ΝΗΗ. С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, С1-3 алкокси и С1-3 галогеналкокси;
К9а, необязательно, замещен С1-6 алкилом, С1-6 галогеналкилом, необязательно замещенным С3-6 циклоалкилом, необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным гетероциклом, где указанный С1-6 алкил, необязательно, замещен одним С3-6 циклоалкилом;
указанный С3-6 циклоалкил и гетероциклил, необязательно, замещены от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, СН2ОН, ΝΗΗ. циано, С1-3 алкил, С1-3 галогеналкил и С1-3 алкокси; и указанный фенил, необязательно, замещен от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, -ΝΗΗ. С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, С1-3 алкокси и С1-3 галогеналкокси;
К9Ь, необязательно, замещен С3-6 циклоалкилом, необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным гетероциклилом;
указанный С3-6 циклоалкил и гетероциклил, каждый, необязательно, замещены от одного до четы- 395 028033 рех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, СН2ОН, -ΝΗΗ, -ΝΚϋ(Θ)ϋΗ3, от 4- до 6-членный гетероциклил, циано, галоген, С1-3 алкил, С1-3 галогеналкил и С1-3 алкокси; и указанный фенил, необязательно, замещен от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, С1-3 алкокси и С1-3 галогеналкокси; и каждый К независимо выбран из группы, включающей Н, С1-3 алкил и С3-6 циклоалкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 2. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, где К3 и К4, оба, представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 3. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1 или 2, где К1 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 4. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-3 в соответствии с формулой (II)
или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 5. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-4, где К5 представляет собой водород или галоген и К6 представляет собой водород, галоген, метил, СН2Р, СНР2 или СР3, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 6. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 5, где К5 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 7. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 5, где К6 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 8. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 5, где К5 и К6, оба, представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 9. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-8, где К2а представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 10. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-9, где К2Ь представляет собой ОН, фтор, метокси, трет-бутокси, СНР2, СР3, ΝΗ2 или ΝΗ^Η3), или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 11. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-10, имеющее следующую формулу:
Р6
Р2Ь (III) где К2Ь представляет собой ОН, ΝΗ2 или фтор, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 12. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-11 в соответствии с формулой (IV)
(IV) где К2Ь представляет собой ОН или ΝΗ2, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 13. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 12, где К2Ь представляет собой ОН, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 396 028033
Вариант осуществления 14. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 12, где К2Ь представляет собой ΝΙ12, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 15. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-11 в соответствии с формулой (V)
или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 16. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 15, где К2а представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 17. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-16, где К7 представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 18. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-17, где К9 представляет собой водород, галоген, С1-3 галогеналкил, необязательно замещенный С1-6 алкил или необязательно замещенный С3-6 циклоалкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 19. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-17, где К9 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, метокси, СН2ОН, С1-4 алкил, С1-4 галогеналкил и С1-3 галогеналкокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 20. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-17, где К9 представляет собой пиразолил, пиридинил индолил или изохинолинил, каждый из которых, необязательно, замещен, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 21. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-17, где К9 представляет собой СН2К9Ь, где К9Ь представляет собой пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, каждый из которых, необязательно, замещен от одного до трех заместителями, каждый из которых
- 397 028033 независимо выбран из группы, включающей гидроксил, галоген, СН2ОН, -ΝΚΚ, циано, Сь3 алкил, Сь3 галогеналкил и Сь3 алкокси.
Вариант осуществления 22. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1 в соответствии с формулой (IV)
где К2Ь представляет собой ОН;
К5 представляет собой водород или фтор;
К6 представляет собой водород, хлор, метил или СН2Р; К7 представляет собой
К8 представляет собой водород, метил или фтор; η обозначает 1 или 2;
К9 представляет собой метилциклопропил изобутокси, фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, С3-4 алкил, СР2Н и СР3 или пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей метил, СР3 и С(СН3)2СР3, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 23. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 22, где К5 представляет собой водород и К6 представляет собой хлор, метил или СН2Р или К6 представляет собой водород, и К5 представляет собой фтор, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 24. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 22, где К5 и К6, оба, представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 25. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1 в соответствии с формулой (VI)
где К2Ь представляет собой фтор;
- 398 028033
К5 представляет собой водород или фтор; К6 представляет собой водород;
К7 представляет собой
К8 представляет собой водород или метил; η обозначает 1;
К9 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним хлором, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 26. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, выбранное из группы, включающей (К)-4-((К)-1-гидрокси(К)-4-((Н)-1-гидроксиэтил)-3-(2(((3)-1-(5-(3-(трифторметил)фенил)пиразин-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-опэтил)-3-(2-(((3) 1-(5-(3-(трифторметил)фенил)пиразин-2-ил)этил)амино)пиримидин4-ил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиридин-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1- 399 028033 гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(Η)-4-( (К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (3)-1- (5- (3(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4ил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-(( (3)-1-(б-(трифторметил) [2,3'-бипиридин]-б'-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2он;
(К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-(((3)-1-(4-метил-2'(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-б-ил)этил)амино)пиримидин-4ил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-фтор-З(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-( ( (3)-1- (5- (4-хлор-З(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(3,4-дихлорфенил)пиримидин-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-( (К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (3)-1- (5- (3(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4ил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-хлор-3-метилфенил)пиримидин-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(З-хлор-5(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-( ( (3)-1-(5-(3,4-дихлорфенил)пиримидин-2ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((Η)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-(((3)-1-(4-метил-5-(2(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)тиазол-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;
(4Н)-3-(5-фтор-2-(((3)-1-(4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)этил)амино)пиримидин4 - и л) · - 4 - , (Гб, -1 г и и до и си э п..,тр, г о а з ол иди и - 2 - о и ; ι,Η) “3— ι 2— ι ( ι 3 ι — х — ι 5— ΐ2—φΓχ'ορ3— (трифторметип)лепип)пиримидин-1-мп)этил!амина)пиримидин-4-ил)4 - ' гилроксиотил, о ко? зогидин-2 - он; и (К/ -3- (2- ( ( (3) -1- (2, *2-меоилпиридип-4ил) фенил) ЗТИЛ) ОМПИС) пиримидин- 4-ил) - 4- ; (И) -1гилрокоиелил)оке а зодидин-2 - -он;
или его фармацевтически приемлемые соли.
- 400 028033
Вариант осуществления 27. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, выбранное из группы, включающей (К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)— 3 —{2 —[ ( (К)1-(3-(З-фтор-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол5-ил)этил]амино}пиримидин-4-ил}-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)— 3—(2 —{ (3)—1—[3—(3,4-дихлор-фенил)-изоксазол-5-ил]этиламино}-пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидрокси-этил)-оксазолидин2-он;
(К)— 3—(2 —{ (3)—1—[3—(3,4-дихлор-фенил)-изоксазол-5-ил]этиламино}-5-фтор-пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидрокси-этил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(5-фтор-2-(((3)-1-(3-(4-изопропилфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-( (К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-( ( (3)-1- (3- (4(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-хлорфенил)-4-метилоксазол-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(5-(4-хлорфенил)-4-метилоксазол-2ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1- 401 028033 гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(Η)-3-(2-(((3)-1-(4-(4-бромфенил)тиазол-2-ил)этил)амино)5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(( (3)-1- (5- (4-хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)амино)
5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он; (К) -3- (2- ( ( (3)-1- (5-(4-хлорфенил)оксазол-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((Η)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)5- фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-( ( (3)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)6- (фторметил)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-бил) этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((Η)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(И)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((5)-1-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3ил)этил)амино)-б-метилпиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-( ( (3)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)б-метилпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-( ( (3)-1- (1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)-б-метилпиримидин-4-ил)-4-((Η)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(2-(4-(дифторметил)фенил)тиазол-бил) этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-( ( (3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(б-хлор-2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((Η)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он; апб (Г<) -Ш (2- ( ( (3) -1- (3- ί 3- (трет-бртнл) фенил) -1,2, 4ок^.адиазо^-5- лШ ^тлд) «млпо, л«рих*и^и*;- 4- лШ -4 - ( (λ) -1 ги ~р о к сг э ~и л) о ” с л з о ли~и’ ι - 2 - о ”;
или его фармацевтически приемлемые соли.
- 402 028033
Вариант осуществления 28. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, выбранное из группы, включающей ;к;-з-(2-ί(8)-1-с-фтэр-4-(1ме’гиддиплепроп.кл) фенил) этилсхине) пиримидин-4-ид< -4- ί (К)-1 ι ’ и л р и к е ι: э г и л Ил: с а д мни дин- и:;
Ж”3~ί5-фтор-2-ί((8)-1-)2-фтор-4иооГгутокоифенюг) ^тил) амин·:) пиримидин™4-ил · -4™ ί (В1 -1™ гилрскскзтил}эгоазддидин-2-сн; и ' Г< - 3— / / - ί ·, (8:-1- ί 1 -фт ~<о- 4< ифрнр гР тлю) длю1 пр рт мидии™ 1™ил) ™4™ ( (Я) -1™ гидроксиэтил)о кса эолидин-2-он;
или его фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 29. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, выбранное из группы, включающей до - 3-= 3 ·· хлор-л - ( : ;-1-.2·· 4 -λΟχΌς аил ΐ л: юил)этил)амино;пиримидин-4-ил)-4-((Я)-1-метоксиэтил)оксазолидин2“сн;
(Е)~3~(2~(((5)~1~(1-(4-хлорфенил)-ΙΗ-имидазол-4-ил)этил) амино)пиримидин-4-ил)-4-ί(К)-1-метонсиэтил)оксазолидик-2-ощ вп<1 (8)-4-= (Я)аминоэтил)-3-=2-(((8)-1-(2-(4тор-Чеи” тпз ? - л-о-ил! пиплтичпн-Ι-нл; о? саз юидпн-2ош или его фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 30. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, выбранное из группы, включающей (И)-3-(2-(((5)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-фторэтил)оксазолидин-2он;
(К)-3-(2-(((5)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил) амино)пиримидин-4-ил)-4-((5)-1-фторэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((3)-1-фторэтил)оксазолидин-2он;
(К.) - 3- (2 - ( ( (3) -1- (5- (4-хлорфенил) изоксазол-3ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((3)-1-фторэтил)оксазолидин-2он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил) амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-фторэтил)оксазолидин-2он;
(И)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((3)-1-фторэтил)оксазолидин-2он;
(К.) -4- ( (3) -1-фторэтил) -3- (2- ( ( (3) -1- (1- (4-фторфенил) -ΙΗимид азол-4-ил) этил) амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин-2-он; апН (3)-3-(2-(((3)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((Η)-1,1-дифторпропан-2ил)оксазолидин-2-он;
или его фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 31. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, которое
- 403 028033 представляет собой (К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-(((8)-1-(3-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 32. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, которое представляет собой (8)-4-((К)-1-аминоэтил)-3-(2-(((8)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 33. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, которое представляет собой (К)-4-((8)-1-фторэтил)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 34. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, которое представляет собой (К)-3 -(2-(((8)-1 -(1 -(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4(фторметил)оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 35. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, которое представляет собой (К)-4-((8)-1-фторэтил)-3-(2-(((8)-1-(4-метил-2'-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 36. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, которое представляет собой (К)-3-(5-фтор-2-(((8)-1-(4-метил-2'-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((8)-1-фторэтил)оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 37. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, которое представляет собой (К)-3 -(2-(((8)-1 -(1 -(3 -хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)-5фторпиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 38. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-37 или его фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Вариант осуществления 39. Способ лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантным ГОН белком, обладающим неоморфной активностью, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-37 или его фармацевтически приемлемых солей субъекту, нуждающемуся в лечении.
Вариант осуществления 40. Способ лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантным ГОН белком, обладающим неоморфной активностью, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-37 или его фармацевтически приемлемых солей и другого терапевтического агента субъекту, нуждающемуся в лечении.
Вариант осуществления 41. Способ лечения рака головного мозга, лейкоза, рака кожи, рака простаты, рака щитовидной железы, рака толстой кишки, рака легких или саркомы, включающий введение соединения в соответствии с любым из предшествующих вариантов осуществления 1-37 или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в лечении.
Вариант осуществления 42. Способ лечения глиомы, мультиформной глиобластомы, параганглиомы, супратенториальных примитивных нейроэктодермальных опухолей, острого миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома, хронического миелоидного лейкоза, меланомы, опухолей простаты, щитовидной железы, толстой кишки, легких, центральной хондросаркомы, центральной и периостальной хондромы, фибросаркомы или холангиокарциномы, включающему введение соединения в соответствии с любым из предшествующих вариантов осуществления 1-37 или его фармацевтически приемлемые соли субъекту, нуждающемуся в лечении.
Вариант осуществления 43. Соединение в соответствии с любым из предшествующих вариантов осуществления 1-37 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака головного мозга, лейкоза, рака кожи, рака простаты, рака щитовидной железы, рака толстой кишки, рака легких или саркомы.
Вариант осуществления 44. Соединение в соответствии с любым из предшествующих вариантов осуществления 1-37 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении глиомы, мультиформной глиобластомы, параганглиомы, супратенториальных примитивных нейроэктодермальных опухолей, острого миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома, хронического миелоидного лейкоза, меланомы, опухолей простаты, щитовидной железы, толстой кишки, легких, центральной хондросаркомы, центральной и периостальной хондромы, фибросаркомы или холангиокарциномы.
Вариант осуществления 45. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, которое представляет собой (К)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)4-(фторметил)оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.

Claims (41)

1. Соединение в соответствии с формулой (I)
К2а представляет собой водород, метил или С1-3 галогеналкил;
К2Ь представляет собой ОН, галоген, С1-6 алкокси, С1-3 галогеналкил, ΝΙ12, ЫН(СН3) или Ν(ΟΗ3)2;
К3 и К4, каждый независимо, представляют собой водород, метил или этил или К3 и К4 объединены вместе с образованием циклопропила, циклобутила или оксетанила;
К5 и К6, каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, галоген, -С(О)ОСН3, С1-3 алкил или С1-3 галогеналкил;
К7 представляет собой где кольцо А представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до трех атомов азота;
кольцо В представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, где каждый независимо выбран из группы, состоящей из Ν, О и 8;
X представляет собой N или СН;
каждый К8 независимо представляет собой водород, галоген, С1-3 алкил, С1-3 галогеналкил, С1-3 алкокси или С1-3 галогеналкокси;
η обозначает 1 или 2;
К9 представляет собой водород, галоген, С1-3 галогеналкил, необязательно замещенный С1-6 алкил, необязательно замещенный С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -ОК9а, -8О2К9а, -С(О)ЫНК9а, СН2К9Ь или СНСН3К9Ь, при условии, что, когда X представляет собой Ν, К9 представляет собой водород, С1-3 галогеналкил, необязательно замещенный С1-6 алкил, необязательно замещенный С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -8О2К9а или -С(О)КНК9а, где указанный С1-6 алкил необязательно замещен от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ОН, фенила и фенокси, и указанный С3-6 циклоалкил, 5- или 6членный гетероциклил, арил и гетероарил, необязательно, замещены от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, АКК, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-3 алкокси и С1-3 галогеналкокси;
К9а представляет собой необязательно замещенный С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, необязательно замещенный С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероцикл, где указанный С1-6 алкил, необязательно, замещен одним С3-6 циклоалкилом, указанный С3-6 циклоалкил и гетероциклил, необязательно, замещены от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, СН2ОН, АКК, циано, С1-3 алкила, С1-3 галогеналкила и С1-3 алкокси, и указанный фенил, необязательно, замещен от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, АКК, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-3 алкокси и С1-3 галогеналкокси;
К9Ь представляет собой необязательно замещенный С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероциклил, указанный С3-6 циклоалкил и гетероциклил, каж- 405 028033 дый, необязательно, замещены от одного до четырех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, СН2ОН, -ΝΚΚ, -ΝΙΚίΧΟΚΊ 13. от 4- до 6-членного гетероциклила, циано, галогена, С1-3 алкила, С1-3 галогеналкила и С1-3 алкокси, и указанный фенил, необязательно, замещен от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-3 алкокси и С1-3 галогеналкокси;
каждый Κ независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-3 алкила и С3-6 циклоалкила;
где гетероарильная группа относится к ароматической кольцевой системе, содержащей от 1 до 5 гетероатомов;
гетероарильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы, имеющие от 5 до 6 кольцевых атомов, или представляют собой конденсированные бициклические кольцевые системы, имеющие от 8 до 10 составляющих атомов;
гетероциклил относится к 3-11-членному насыщенному или ненасыщенному моноциклическому или бициклическому кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов;
гетероатом относится к атому азота, кислорода или серы;
арил относится к моноциклической или бициклической углеводородной кольцевой системе, имеющей ароматическое кольцо, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где Κ3 и Κ4, оба, представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1 или 2, где Κ1 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по любому из пп.1-3 в соответствии с формулой (II) или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где Κ5 представляет собой водород или галоген и Κ6 представляет собой водород, галоген, метил, СН2Р, СНР2 или СР3, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.5, где Κ5 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.5, где Κ6 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.5, где Κ5 и Κ6, оба, представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где Κ2α представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где Κ21' представляет собой ОН, фтор, метокси, трет-бутокси, СНР2, СР3, N112 или ΝΠ(ΟΗ3), или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по любому из пп.1-10, имеющее следующую формулу:
где Κ21' представляет собой ОН, N112 или фтор, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по любому из пп.1-11 в соответствии с формулой (IV)
- 406 028033
13. Соединение по п.12, где К2Ь представляет собой ОН, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.12, где К2Ь представляет собой ΝΗ2, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по любому из пп.1-11 в соответствии с формулой (V) или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.15, где К2а представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по любому из пп.1-16, где К7 представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по любому из пп.1-17, где К9 представляет собой водород, галоген, С1-3 галогеналкил, необязательно замещенный С1-6 алкил или необязательно замещенный С3-6 циклоалкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по любому из пп.1-17, где К9 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, циано, метокси, СН2ОН, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила и С1-3 галогеналкокси, или
- 407 028033 его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по любому из пп.1-17, где К9 представляет собой пиразолил, пиридинил, индолил или изохинолинил, каждый из которых, необязательно, замещен, или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по любому из пп.1-17, где К9 представляет собой СН2К9Ь, где К9Ь представляет собой пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, каждый из которых, необязательно, замещен от одного до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, галогена, СН2ОН, -ΝΗΗ. циано, С1-3 алкила, С1-3 галогеналкила и С1-3 алкокси.
22. Соединение по п.1 в соответствии с формулой (IV) об (IV) где К2Ь представляет собой ОН;
К5 представляет собой водород или фтор;
К6 представляет собой водород, хлор, метил или СН2Р;
η обозначает 1 или 2;
К9 представляет собой метилциклопропил, изобутокси, фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, С1-4 алкила, СР2Н и СР3 или пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из метила, СР3 и С(СН3)2СР3, или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п.22, где К5 представляет собой водород и К6 представляет собой хлор, метил или СН2Р или К6 представляет собой водород и К5 представляет собой фтор, или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п.22, где К5 и К6, оба, представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Соединение по п.1 в соответствии с формулой (VI)
- 408 028033 к6 (VI) где К2Ь представляет собой фтор;
К5 представляет собой водород или фтор;
К6 представляет собой водород;
К7 представляет собой или
К8 представляет собой водород или метил; η обозначает 1;
К9 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним хлором, или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей (К)-4-((К)-1-гидрокси-(К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-(((8)-1-(5-(3-(трифторметил)фенил)пиразин2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-онэтил)-3-(2-(((8)-1-(5-(3(трифторметил)фенил)пиразин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиридин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-(((8)-1-(5-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-(((8)-1-(6-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6'-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-(((8)-1-(4-метил-2'-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(5-(3,4-дихлорфенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-(((8)-1-(5-(3-(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-хлор-3-метилфенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(5-(3,4-дихлорфенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-((К)-1 -гидроксиэтил)-3-(2-(((8)-1 -(4-метил-5-(2-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин4-ил)тиазол-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;
(4К)-3-(5-фтор-2-(((8)-1 -(4-метил-5-(2-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)тиазол-2ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(5-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(2,5-дифтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
27. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей (К)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1- 409 028033 гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-{2-[((К)1-(3-(3-фтор-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино]пиримидин-4-ил}-4((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-{(8)-1-[3-(3,4-дихлорфенил)изоксазол-5-ил]этиламино}пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-{(8)-1-[3-(3,4-дихлорфенил)изоксазол-5-ил]этиламино}-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(5-фтор-2-(((8)-1-(3-(4-изопропилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)4-((К)-1 -гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-(((8)-1-(3-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-хлорфенил)-4-метилоксазол-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-хлорфенил)-4-метилоксазол-2-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(4-(4-бромфенил)тиазол-2-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)-6-(фторметил)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)амино)-6-метилпиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3 -(2-(((8)-1 -(2-(4-хлорфенил)тиазол-5 -ил)этил)амино)-6-метилпиримидин-4-ил)-4-((К)-1 -гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)-6-метилпиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(2-(4-(дифторметил)фенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(6-хлор-2-(((8)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1гидроксиэтил)оксазолидин-2-он и (К)-3-(2-(((8)-1-(3-(3-(трет-бутил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
или его фармацевтически приемлемая соль.
28. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей (К)-3 -(2-((8)-1 -(2-фтор-4-( 1 -метилциклопропил)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1 -гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(5-фтор-2-(((8)-1-(2-фтор-4-изобутоксифенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(2-фтор-4-изобутоксифенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
29. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей (К)-3-(6-хлор-2-(((8)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-метоксиэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-метоксиэтил)оксазолидин-2-он;
(8)-4-((К)-1-аминоэтил)-3-(2-(((8)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
30. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей (К)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-фтор- 410 028033 этил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((§)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((§)-1-фторэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((§)-1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((§)-1-фторэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((§)-1-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((§)-1-фторэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-((К)-1фторэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((§)-1-(1-(4-хлорфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((§)-1фторэтил)оксазолидин-2-он;
(К)-4-((8)-1-фторэтил)-3 -(2-(((8)-1 -(1 -(4-фторфенил)-Ш-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4ил)оксазолидин-2-он;
(К)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин-2-он;
(8)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((К)-1,1дифторпропан-2-ил)оксазолидин-2-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
31. Соединение по п.1, которое представляет собой (К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-3-(2-(((8)-1-(3-(4(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
32. Соединение по п.1, которое представляет собой (8)-4-((К)-1-аминоэтил)-3-(2-(((8)-1-(2-(4хлорфенил)тиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
33. Соединение по п.1, которое представляет собой (К)-4-((§)-1-фторэтил)-3-(2-(((§)-1-(1-(4фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
34. Соединение по п.1, которое представляет собой (К)-3-(2-(((8)-1-(1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
35. Соединение по п.1, которое представляет собой (К)-4-((8)-1-фторэтил)-3-(2-(((8)-1-(4-метил-2'(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
36. Соединение по п.1, которое представляет собой (К)-3-(5-фтор-2-(((8)-1-(4-метил-2'(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-((8)-1-фторэтил)оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
37. Соединение по п.1, которое представляет собой (К)-3-(2-(((8)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-1Нимидазол-4-ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
38. Соединение по п.1, которое представляет собой (К)-3-(2-(((8)-1-(5-(4-хлорфенил)оксазол-2ил)этил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-(фторметил)оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
39. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-38 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
40. Способ лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантным ΙΌΗ белком, обладающим неоморфной активностью, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-38 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту.
41. Способ лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантным ΙΌΗ белком, обладающим неоморфной активностью, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-38 или его фармацевтически приемлемой соли и другого терапевтического агента, выбранного из ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (νΈΟΡ), ингибиторов топоизомеразы II, ингибиторов 8тоо1Нспс4. алкилирующих агентов, противоопухолевых антибиотиков, антиметаболитов, ретиноидов и цитотоксических агентов, нуждающемуся в этом субъекту.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA201591745A 2013-03-14 2014-03-12 3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантного idh EA028033B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361783210P 2013-03-14 2013-03-14
US201361892131P 2013-10-17 2013-10-17
PCT/IB2014/059695 WO2014141104A1 (en) 2013-03-14 2014-03-12 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591745A1 EA201591745A1 (ru) 2016-01-29
EA028033B1 true EA028033B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=50382516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591745A EA028033B1 (ru) 2013-03-14 2014-03-12 3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантного idh

Country Status (29)

Country Link
US (4) US9434719B2 (ru)
EP (1) EP2970240B1 (ru)
JP (1) JP6387360B2 (ru)
KR (1) KR20150131224A (ru)
CN (1) CN105263929B (ru)
AP (1) AP2015008707A0 (ru)
AR (1) AR095311A1 (ru)
AU (1) AU2014229313B2 (ru)
BR (1) BR112015023412A8 (ru)
CA (1) CA2903979A1 (ru)
CL (1) CL2015002472A1 (ru)
CR (1) CR20150491A (ru)
CU (1) CU20150119A7 (ru)
DO (1) DOP2015000240A (ru)
EA (1) EA028033B1 (ru)
ES (1) ES2665619T3 (ru)
GE (1) GEP201706699B (ru)
HK (1) HK1213251A1 (ru)
IL (1) IL240972A0 (ru)
MX (1) MX355945B (ru)
NI (1) NI201500128A (ru)
PE (1) PE20151939A1 (ru)
PH (1) PH12015502018A1 (ru)
SG (1) SG11201507063YA (ru)
TN (1) TN2015000392A1 (ru)
TW (1) TW201444831A (ru)
UY (1) UY35470A (ru)
WO (1) WO2014141104A1 (ru)
ZA (1) ZA201506452B (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
JP6387360B2 (ja) 2013-03-14 2018-09-05 ノバルティス アーゲー 変異ｉｄｈの阻害薬としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン
UY35391A (es) 2013-03-14 2014-09-30 Boehringer Ingelheim Int Acido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-3-carboxilico (bencil-cianometil)-amidas sustituidas inhibidores de catepsina c
TR201809838T4 (tr) 2013-09-06 2018-07-23 Aurigene Discovery Tech Ltd İmmünomodülatörler olarak 1,2,4-oksadiazol türevleri.
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
PT3116909T (pt) 2014-03-14 2020-01-30 Novartis Ag Moléculas de anticorpos para lag-3 e suas utilizações
MX367316B (es) 2014-09-12 2019-08-15 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores espirociclicos de catepsina c.
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
TN2017000129A1 (en) 2014-10-14 2018-10-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
CN107530415A (zh) 2015-03-10 2018-01-02 艾杜罗生物科技公司 用于活化“干扰素基因刺激物”依赖性信号传导的组合物和方法
PL3267984T4 (pl) 2015-03-10 2022-05-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Związki 1,2,4-oksadiazolu i tiadiazolu jako immunomodulatory
JP6473270B2 (ja) 2015-07-27 2019-02-20 イーライ リリー アンド カンパニー ７−フェニルエチルアミノ−４ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン化合物及び変異体ｉｄｈ１阻害剤としてのそれらの使用
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
MA43186B1 (fr) 2015-11-03 2022-03-31 Janssen Biotech Inc Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs utilisations
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
CN107216312B (zh) * 2016-03-22 2023-08-01 上海海和药物研究开发股份有限公司 一种具有突变型idh抑制活性的化合物、其制备方法及用途
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
US10800760B2 (en) 2017-05-31 2020-10-13 Nantbio, Inc. Trk inhibition
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
WO2019073399A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 Aurigene Discovery Technologies Limited CRYSTALLINE FORMS OF 1,2,4-OXADIAZOLE SUBSTITUTED IN POSITION 3
MX2020004531A (es) 2017-11-03 2020-08-03 Aurigene Discovery Tech Ltd Inhibidores dobles de tim-3 y las vias de pd-1.
EA202090749A1 (ru) 2017-11-06 2020-08-19 Ориджен Дискавери Текнолоджис Лимитед Способы совместной терапии для иммуномодуляции
CN110156786B (zh) * 2018-02-13 2022-06-03 青煜医药研发(上海)有限公司 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
CN110407855A (zh) * 2018-04-26 2019-11-05 上海嗣新生物科技有限公司 2-氨基嘧啶啶衍生物及其制备方法和用途
CN112469719B (zh) 2018-05-21 2024-01-23 内尔维亚诺医疗科学公司 杂缩合的吡啶酮化合物及其作为idh抑制剂的用途
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
CN109659001B (zh) * 2018-12-18 2023-08-04 延安大学 一种防癌监管系统及方法
MA54864A (fr) 2019-02-01 2021-12-22 Fmc Corp Pyridines et pyrimidines diamino-substituées à titre d'herbicides
CN114605400A (zh) 2019-03-19 2022-06-10 株式会社沃若诺伊 杂芳基衍生物、其制备方法、及含其作为有效成分的药物组合物
PE20220016A1 (es) * 2019-05-03 2022-01-11 Praxis Prec Medicines Inc Inhibidores y metodos de uso de kcnt1
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
CN110964005A (zh) * 2019-12-16 2020-04-07 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种Alpelisib的制备工艺
CN111057051A (zh) * 2019-12-16 2020-04-24 武汉九州钰民医药科技有限公司 PI3K抑制剂Alpelisib的新合成方法
CN111362925B (zh) * 2020-05-26 2020-09-08 北京鑫开元医药科技有限公司 一种4-嘧啶甲酰胺类化合物、药物组合物、制备方法及应用
AU2021311539A1 (en) 2020-07-21 2023-02-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination drug of temozolomide and inhibitor of mutated IDH1 enzyme
AR123512A1 (es) * 2020-09-14 2022-12-07 Totus Medicines Inc Conjugados terapéuticos
AU2022294860A1 (en) * 2021-06-15 2024-01-25 Wigen Biomedicine Technology (shanghai) Co., Ltd. Idh mutant inhibitor and use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011072174A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
WO2011143160A2 (en) * 2010-05-10 2011-11-17 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
WO2012009678A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their method of use
WO2012171337A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
WO2013046136A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB581334A (en) 1943-09-29 1946-10-09 Francis Henry Swinden Curd New pyrimidine compounds
JPS4921148B1 (ru) 1970-12-28 1974-05-30
JPS4921149B1 (ru) 1970-12-28 1974-05-30
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4994386A (en) 1987-07-13 1991-02-19 Pharmacia Diagnostics, Inc. Production of HBLV virus in the HSB-2 cell line
US4929726A (en) 1988-02-09 1990-05-29 Georgia State University Foundation, Inc. Novel diazines and their method of preparation
EP0330263A1 (en) 1988-02-25 1989-08-30 Merck & Co. Inc. Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents
GB9012311D0 (en) 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
ATE139117T1 (de) 1990-07-03 1996-06-15 Mitsui Petrochemical Ind Pyrimidin-verbindung und ihr pharmazeutisch annehmbares salz
JP3145410B2 (ja) 1995-04-13 2001-03-12 大鵬薬品工業株式会社 新規な４，６−ジアリールピリミジン誘導体及びその塩
JP3734907B2 (ja) 1996-12-19 2006-01-11 富士写真フイルム株式会社 現像処理方法
DK1020462T3 (da) 1997-07-24 2004-04-26 Zenyaku Kogyo Kk Heterocykliske forbindelser og antitumormiddel indeholdende disse som aktiv ingrediens
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
US6150362A (en) 1997-12-12 2000-11-21 Henkin; Jack Triazine angiogenesis inhibitors
DK0930302T3 (da) 1998-01-16 2003-07-21 Hoffmann La Roche Benzosulfonderivater
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
CN1312807A (zh) 1998-06-19 2001-09-12 希龙公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂
EP1144390A2 (en) 1999-01-22 2001-10-17 Amgen Inc., Kinase inhibitors
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US6498165B1 (en) 1999-06-30 2002-12-24 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
WO2001000207A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
JP2003503354A (ja) 1999-06-30 2003-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
CA2379064A1 (en) 1999-07-15 2001-01-25 Pharmacopeia, Inc. Bradykinin b1 receptor antagonists
JP2001089452A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Sankyo Co Ltd ピリミジン誘導体
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
IL151946A0 (en) 2000-03-29 2003-04-10 Cyclacel Ltd 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatment of proliferative disorders
CA2407593C (en) 2000-04-27 2011-01-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Fused heteroaryl derivatives
AU4114201A (en) 2000-04-28 2001-11-12 Tanabe Seiyaku Co Cyclic compounds
JP2004501913A (ja) 2000-06-23 2004-01-22 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　ファーマ　カンパニー ヘテロアリール−フェニル置換Ｘａ因子阻害剤
JP2004514656A (ja) 2000-09-06 2004-05-20 カイロン　コーポレイション グリコゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
EP1317452B1 (en) 2000-09-15 2006-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
SE0004053D0 (sv) 2000-11-06 2000-11-06 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
US6653301B2 (en) 2000-12-21 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
WO2002062766A2 (en) 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
WO2002064096A2 (en) 2001-02-16 2002-08-22 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
JP2004531571A (ja) 2001-05-25 2004-10-14 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
US6603000B2 (en) 2001-07-11 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis for heteroarylamine compounds
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
EP1485376B1 (en) 2002-03-15 2007-06-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
AU2003218215A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
ATE466580T1 (de) 2002-03-15 2010-05-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
EP1485381B8 (en) 2002-03-15 2010-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
AU2003245669A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
AU2003275242B2 (en) 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
EP1562605A4 (en) 2002-10-08 2006-07-12 Massachusetts Inst Technology COMPOUNDS FOR MODULATING CHOLESTER INTRANSPORT
US7223870B2 (en) 2002-11-01 2007-05-29 Pfizer Inc. Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction
TWI339204B (en) 2002-11-21 2011-03-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Small molecule pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
US20060293339A1 (en) 2003-03-24 2006-12-28 Chakravarty Prasun K Biaryl substituted 6-membered heterocycles as sodium channel blockers
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AU2004230928B2 (en) 2003-04-09 2010-12-02 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
AU2004259712A1 (en) 2003-07-15 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyrimidin-4-ylamine analogues
CA2531619A1 (en) 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
ATE485824T1 (de) 2004-04-13 2010-11-15 Icagen Inc Polycyclische pyrimidine als kaliumionenkanal- modulatoren
GB0415365D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0415367D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0415364D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
MY145822A (en) 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
CA2590299A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Neurogen Corporation Piperazinyl-pyridine analogues
CN101080401A (zh) 2004-12-13 2007-11-28 神经能质公司 经取代的二芳基类似物
CN103274961B (zh) 2004-12-28 2016-05-18 阿西纳斯公司 治疗细胞增殖紊乱的化合物和方法
CA2595205A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
JP2008531537A (ja) 2005-02-25 2008-08-14 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド 化合物
TW200716594A (en) 2005-04-18 2007-05-01 Neurogen Corp Substituted heteroaryl CB1 antagonists
GB2431156A (en) 2005-10-11 2007-04-18 Piramed Ltd 1-cyclyl-3-substituted- -benzenes and -azines as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
AU2007204208A1 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives and their use in therapy
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AU2007207481B2 (en) 2006-01-20 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbocyclic and heterocyclic arylsulfones as gamma secretase inhibitors
PE20070854A1 (es) 2006-01-20 2007-09-10 Schering Corp Compuestos heterociclos como agonistas del receptor de acido nicotinico
ES2338716T3 (es) 2006-01-27 2010-05-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Uso de derivados de 4-imidazol para trastornos del snc.
WO2008080937A1 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Basf Se 2-substituted pyrimidines i in therapy
WO2008098058A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
US7957951B2 (en) 2007-03-16 2011-06-07 Robert Bosch Gmbh Address translation system for use in a simulation environment
CA2692945A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Compounds - 945
WO2009066084A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
EP2591805A1 (en) 2008-03-05 2013-05-15 Novartis AG Use of pyrimidine derivatives for the treatment of egfr dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members
RU2509558C2 (ru) 2008-03-26 2014-03-20 Новартис Аг Имидазохинолины и производные пиримидина в качестве потенциальных модуляторов vegf-стимулируемых ангиогенных процессов
WO2009120094A2 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
EP2280948A1 (en) 2008-04-09 2011-02-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidine, pyridine and triazine derivatives as maxi-k channel openers.
GB0815369D0 (en) 2008-08-22 2008-10-01 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
RU2538683C2 (ru) 2008-10-31 2015-01-10 Новартис Аг КОМБИНАЦИЯ ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ (Р13К) И ИНГИБИТОРА mTOR
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
WO2010068863A2 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
RU2535217C2 (ru) 2009-02-06 2014-12-10 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Производные аминопиразина и лекарственные средства
JP5747440B2 (ja) 2009-02-06 2015-07-15 住友化学株式会社 ヒドラジド化合物及びその有害生物防除用途
ES2740424T3 (es) 2009-03-13 2020-02-05 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
WO2010120994A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Wyeth Llc Ureidoaryl-and carbamoylaryl-morpholino- pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis
NZ596123A (en) 2009-05-19 2014-08-29 Dow Agrosciences Llc Compounds and methods for controlling fungi
TW201105662A (en) 2009-07-07 2011-02-16 Pathway Therapeutics Ltd Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
EP2462123B1 (en) 2009-08-04 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 4,5,6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors
AR077999A1 (es) 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
TWI499592B (zh) 2009-09-09 2015-09-11 Avila Therapeutics Inc Ｐｉ３激酶抑制劑及其用途
WO2011060816A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Nokia Corporation Data processing
GB201004200D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Univ Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
ES2699951T3 (es) 2010-10-01 2019-02-13 Novartis Ag Formas cristalinas de 5-(2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina, un inhibidor PIK3
KR20180014188A (ko) 2010-10-18 2018-02-07 세레니스 쎄라퓨틱스 홀딩 에스에이 콜레스테롤 이동에 유용한 화합물, 조성물 및 방법
GB201106829D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Proximagen Ltd Heterocyclic compounds
BR112013020159A2 (pt) 2011-02-11 2016-11-08 Dana Farber Cancer Inst Inc método para inibir células tumorais de hamartoma
AU2012300835A1 (en) 2011-09-01 2014-03-13 Novartis Ag PI3K inhibitor for use in the treatment of bone cancer or for preventing metastatic dissemination primary cancer cells into the bone
EP2763672B1 (en) 2011-10-06 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-substituted azetidine pde10 inhibitors
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
MX354965B (es) 2012-04-02 2018-03-27 Cytokinetics Inc Metodo para mejorar la funcion del diafragma.
CA2869675C (en) 2012-04-11 2022-06-14 Cytokinetics, Inc. Methods for improving resistance to skeletal muscle fatigue
NZ700924A (en) 2012-05-16 2016-02-26 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
JP6325531B2 (ja) 2012-05-30 2018-05-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ピロリジノ複素環
MX2014014969A (es) 2012-06-06 2015-03-13 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de la 17-alfa-hidroxilasa (c17,20-liasa) y un inhibidor especifico de la pi-3k para tratar una enfermedad tumoral.
KR102245985B1 (ko) 2012-08-16 2021-04-30 노파르티스 아게 Pi3k 억제제와 c-met 억제제의 조합물
AU2013336807B2 (en) 2012-10-23 2016-10-27 Novartis Ag Improved process for manufacturing 5-(2,6-Di-4-morpholinyl-4-pyrimidinyl)-4-trifluoromethylpyridin-2-amine
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CA2897651C (en) 2013-01-10 2021-09-21 Pulmokine, Inc. Non-selective kinase inhibitors
JP6387360B2 (ja) 2013-03-14 2018-09-05 ノバルティス アーゲー 変異ｉｄｈの阻害薬としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
CN103483345B (zh) 2013-09-25 2016-07-06 中山大学 Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用
CN103694218B (zh) 2013-12-05 2016-04-27 中山大学 嘧啶化合物、pi3k抑制剂、包含pi3k抑制剂的药物组合物及应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011072174A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
WO2011143160A2 (en) * 2010-05-10 2011-11-17 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
WO2012009678A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their method of use
WO2012171337A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
WO2013046136A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh

Also Published As

Publication number Publication date
CU20150119A7 (es) 2016-06-29
US9434719B2 (en) 2016-09-06
CL2015002472A1 (es) 2016-01-04
US20150152093A1 (en) 2015-06-04
US20140275083A1 (en) 2014-09-18
EP2970240B1 (en) 2018-01-10
CN105263929A (zh) 2016-01-20
PH12015502018A1 (en) 2016-01-11
AU2014229313A1 (en) 2015-10-01
BR112015023412A2 (pt) 2017-07-18
SG11201507063YA (en) 2015-10-29
MX2015012552A (es) 2016-04-18
GEP201706699B (en) 2017-07-10
MX355945B (es) 2018-05-07
TN2015000392A1 (en) 2017-01-03
US9688672B2 (en) 2017-06-27
EA201591745A1 (ru) 2016-01-29
CA2903979A1 (en) 2014-09-18
NI201500128A (es) 2015-11-18
KR20150131224A (ko) 2015-11-24
WO2014141104A1 (en) 2014-09-18
PE20151939A1 (es) 2016-01-08
HK1213251A1 (zh) 2016-06-30
TW201444831A (zh) 2014-12-01
AU2014229313B2 (en) 2016-07-28
JP6387360B2 (ja) 2018-09-05
CR20150491A (es) 2016-01-29
AR095311A1 (es) 2015-10-07
BR112015023412A8 (pt) 2018-01-23
JP2016513633A (ja) 2016-05-16
ES2665619T3 (es) 2018-04-26
US20160318915A1 (en) 2016-11-03
US20180051015A1 (en) 2018-02-22
ZA201506452B (en) 2016-07-27
US10112931B2 (en) 2018-10-30
CN105263929B (zh) 2018-08-28
UY35470A (es) 2014-10-31
IL240972A0 (en) 2015-11-30
DOP2015000240A (es) 2015-12-15
EP2970240A1 (en) 2016-01-20
AP2015008707A0 (en) 2015-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028033B1 (ru) 3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантного idh
US11780845B2 (en) FGFR inhibitors and methods of use thereof
US11208403B2 (en) Pyridone derivatives having tetrahydropyranylmethyl groups
JP6499282B2 (ja) Ｔａｎｋ結合キナーゼ阻害剤化合物として有用なアミノトリアジン誘導体
TWI653228B (zh) 治療活性化合物及其使用方法
EA028122B1 (ru) 3-пиримидин-4-илоксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантного idh
JP5714573B2 (ja) キヌレニン産生抑制作用を有する含窒素複素環化合物
TWI718758B (zh) 作為hpk1抑制劑之氮雜內醯胺化合物
EA025183B1 (ru) 3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантной idh
EA037112B1 (ru) Ингибиторы tgf-
TW201249823A (en) Tetrasubstituted cyclohexyl compounds as kinase inhibitors
WO2013162061A1 (ja) 二環性ピリミジン化合物
TW202102495A (zh) Ｅｅｄ及ｐｒｃ２調節劑之巨環唑并吡啶衍生物
US20230391769A1 (en) Substituted heterocyclic compounds and therapeutic uses thereof
WO2024028169A1 (en) Novel specifically substituted thiophenolic compounds
OA21055A (en) Azalactam compounds as HPK1 inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU