JP6499282B2 - Ｔａｎｋ結合キナーゼ阻害剤化合物として有用なアミノトリアジン誘導体 - Google Patents

Ｔａｎｋ結合キナーゼ阻害剤化合物として有用なアミノトリアジン誘導体 Download PDF

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Description

発明の分野
本出願は、ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）およびＩ−カッパ−Ｂキナーゼ（ＩＫＫε、ＩＫＢＫΕ）の活性を阻害するか、または別の方法でモジュレートし得る化合物、ならびにこのような化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物を使用および作製する方法に関する。
発明の背景
ＴＢＫ１は、がん、炎症、および宿主−病原体応答において多様な役割を有するセリン／トレオニンキナーゼである。Shen, R. R.およびW. C. Hahn（２０１１年）Oncogene、３０巻（６号）：６３１〜６４１頁。ＴＢＫ１は、特異的部位の直接のリン酸化によってその基質であるＩＲＦ３およびＩＲＦ７転写因子を活性化し、これらの核への局在性を誘発し、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子の転写を促進する（Sankar, S.、H. Chanら、（２００６年）Cell Signal、１８巻（７号）：９８２〜９９３頁）。さらに、ＮＦｋＢの阻害剤をリン酸化することによって、ＮＦｋＢ活性化はＴＢＫ１のキナーゼ活性によって増強され得、これにより古典的または非古典的ＮＦｋＢ転写因子の活性化が可能になる。
ＴＢＫ１は、ＫＲＡＳ依存性がんのために必要とされ、ＨＥＲ２＋乳がんのために必要とされ、かつエルロチニブに対する抵抗性の獲得に寄与する重要な遺伝子であることが関連付けられてきた。ｓｈＲＮＡによるＴＢＫ１の枯渇は、ＫＲＡＳ依存性がん細胞系および異種移植片モデルで合成致死をもたらし（Barbie, D. A.、P. Tamayoら、（２００９年）Nature、４６２巻（７２６９号）：１０８〜１１２頁）、ＴＢＫ１は、マウス胎仔線維芽細胞のＲＡＳ媒介形質転換のために必要とされる（Ou, Y. H.、M. Torresら、（２０１１年）Mol Cell、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁）。ＴＢＫ１はＲＡＳの下流であり、ＲＡＬＢ−ＮＦｋＢおよびＡＫＴ経路を介してその発癌特性を引き出す（Chien, Y.、S. Kimら、（２００６年）Cell、１２７巻（１号）：１５７〜１７０頁）。さらに、ＴＢＫ１は、Ｓ４７３においてＡＫＴを直接リン酸化し、ｍＴＯＲＣ１／２経路の下流活性化をもたらす（Ou, Y. H.、M. Torresら、（２０１１年）Mol Cell、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁）。ＴＢＫ１はまた、ｓｈＲＮＡキノームスクリーンを介したＨＥＲ２＋乳がん細胞系の生存のために重要であることが同定され、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２キナーゼ阻害剤であるラパチニブとの組合せ効果を示した（Deng, T.、J. C. Liuら、（２０１４年)Cancer Res、７４巻（７号）：２１１９〜２１３０頁）。さらに、インテグリンアルファＶベータ３は、ＥＧＦＲ治療に抵抗性であり、かつ幹細胞様の特性を有する細胞のマーカーとして同定された。これらの細胞の生存のために必要とされるシグナル伝達カスケードは、ＫＲＡＳ−ＴＡＬＢ−ＴＢＫ１−ＮＦｋＢ軸に起因し、ＴＢＫ１の阻害はこれらの細胞の生存をブロックするのに十分であった。Seguin, L.、S. Katoら、（２０１４年）、Nat Cell Biol、１６巻（５号）：４５７〜４６８頁。
ＩＫＫεはセリン／トレオニンキナーゼであり、その遺伝子増幅は乳がんの３０％までにおいて同定されてきた。ｓｈＲＮＡによる、これらの増幅を伴う細胞系におけるＩＫＫεの枯渇は、これらの生存率の減少をもたらす（Boehm, J. S.、J. J. Zhaoら、（２００７年）Cell、１２９巻（６号）：１０６５〜１０７９頁）。卵巣がんにおけるＩＫＫεの過剰発現は、シスプラチンに対する抵抗性を媒介することが示されてきており、予後不良因子である（Guo, J. P.、S. K. Shuら、（２００９年）Am J Pathol、１７５巻（１号）：３２４〜３３３頁）。
ＴＢＫ１およびＩＫＫεの両方はまた、炎症応答および関連する障害に関与している。ＩＫＫεは、細胞外マトリックス破壊、滑膜炎、および先天性免疫応答の活性化を含む関節リウマチ（ＲＡ）の顕在化に関与していることが示されてきた（Sweeney, S. E.、D. Hammakerら、（２００５年）J Immunol、１７４巻（１０号）：６４２４〜６４３０頁）。ＩＫＫεおよびＩＲＦ３タンパク質レベルは、ＲＡ患者の滑膜において増加しており、ＩＫＫεが欠けているマウスは、コラーゲン誘導関節炎モデルにおける関節炎の臨床的徴候の低減、ならびに炎症およびびらんの関連する低減を示す。Corr, M.、D. L. Boyleら、（２００９年）、Ann Rheum Dis、６８巻（２号）：２５７〜２６３頁。Ｉ型ＩＦＮ応答、およびＴＬＲ３／ＴＬＲ４の上流の活性化またはサイトゾルの核酸センサーの結果として顕在化する他の炎症性障害はまた、それらの発病状態、例えば、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、全身性硬化症を開始および維持するためにＴＢＫ１／ＩＫＫεシグナル伝達軸に依存している可能性がある。Baccala, R.、K. Hoebeら、（２００７年）、Nat Med、１３巻（５号）：５４３〜５５１頁。さらに、ＴＢＫ１およびＩＫＫεの両方は、ＩＦＮに応答して活性化した状態にマクロファージを維持することにおいて役割を果たしていることが示されてきた。Solis, M.、R. Romieu-Mourezら、（２００７年）Eur J Immunol、３７巻（２号）：５２８〜５３９頁。
炎症およびがんに加えて、ＩＫＫεは、肥満症、２型糖尿病、およびインスリン抵抗性に関与している。ＩＫＫεが欠けているマウスは、高脂肪食によって誘発された肥満症、肝脂肪症、インスリン抵抗性、ならびに肝臓および脂肪の慢性炎症から保護されている。Chiang, S. H.、M. Bazuineら、（２００９年）Cell、１３８巻（５号）：９６１〜９７５頁。これと一致して、高レベルのＮＦｋＢ活性化は、肝臓、脂肪細胞、および脂肪組織常在性マクロファージにおいて見られており、健康なマウスと比較してＩＫＫεのレベルを増加させる。ＴＢＫ１／ＩＫＫεへのキナーゼ阻害剤による処置は、高脂肪食を摂食したマウスにおける肥満症が関連する代謝機能不全を改善させた（Reilly, S. M.、S. H. Chiangら、（２０１３年）Nat Med、１９巻（３号）：３１３〜３２１頁）。
したがって、活性ＴＢＫ１および／またはＩＫＫε経路を有し得るがん、炎症性障害、および代謝性障害を処置するための、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫεのキナーゼ活性の阻害剤が必要とされている。
Shen, R. R.およびW. C. Hahn（２０１１年）Oncogene、３０巻（６号）：６３１〜６４１頁 Sankar, S.、H. Chanら、（２００６年）Cell Signal、１８巻（７号）：９８２〜９９３頁 Barbie, D. A.、P. Tamayoら、（２００９年）Nature、４６２巻（７２６９号）：１０８〜１１２頁 Ou, Y. H.、M. Torresら、（２０１１年）Mol Cell、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁 Chien, Y.、S. Kimら、（２００６年）Cell、１２７巻（１号）：１５７〜１７０頁 Deng, T.、J. C. Liuら、（２０１４年)Cancer Res、７４巻（７号）：２１１９〜２１３０頁 Seguin, L.、S. Katoら、（２０１４年）、Nat Cell Biol、１６巻（５号）：４５７〜４６８頁 Boehm, J. S.、J. J. Zhaoら、（２００７年）Cell、１２９巻（６号）：１０６５〜１０７９頁 Guo, J. P.、S. K. Shuら、（２００９年）Am J Pathol、１７５巻（１号）：３２４〜３３３頁 Sweeney, S. E.、D. Hammakerら、（２００５年）J Immunol、１７４巻（１０号）：６４２４〜６４３０頁 Corr, M.、D. L. Boyleら、（２００９年）、Ann Rheum Dis、６８巻（２号）：２５７〜２６３頁 Baccala, R.、K. Hoebeら、（２００７年）、Nat Med、１３巻（５号）：５４３〜５５１頁 Solis, M.、R. Romieu-Mourezら、（２００７年）Eur J Immunol、３７巻（２号）：５２８〜５３９頁 Chiang, S. H.、M. Bazuineら、（２００９年）Cell、１３８巻（５号）：９６１〜９７５頁 Reilly, S. M.、S. H. Chiangら、（２０１３年）Nat Med、１９巻（３号）：３１３〜３２１頁
発明の要旨
一実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 0006499282
 （式中、
Ａは、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ５からなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているか、
またはＲ１およびＲ２は一緒になって、それぞれが任意選択で１〜５個のＲ２０基で置換されている、縮合Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクリルまたはＣ５〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＯＲａからなる群から独立に選択され、
Ｒ５は、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、もしくは３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
ｎは、０〜２であり、
各Ｒ２０は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、もしくは−ＮＯ２であるか、または２個のＲ２０基は一緒に接合して、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキル（cylcloalkyl）もしくは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し得、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールは、１〜５個のハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で任意選択で置換されており、
各Ｒ２１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、またはハロゲンであり、
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２１で任意選択で置換されているか、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲ２１基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｃは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１〜５個のＲ２１で任意選択で置換されている）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、下記の式（Ｉａ）：
Figure 0006499282
 （式中、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ４である）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、下記の式（Ｉｂ）：
Figure 0006499282
 を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、下記の式（Ｉｃ）：
Figure 0006499282
 を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。別の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ４である。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。
別の実施形態では、Ａは、５〜６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ａは、フェニルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、ピペラジニル基を含む。別の実施形態では、ピペラジニル基は、オキセタニル基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 0006499282
 （式中、
ｍは、０〜２であり、
Ｒ２０’は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルである）
である。
別の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 0006499282
 （式中、
ｍは、０〜２であり、
Ｒ２０’は、Ｈ、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲａｘＲｂｘ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルであり、ＲａｘおよびＲｂｘは、独立に、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、もしくはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている）
である。
別の実施形態では、ｍは、０である。
別の実施形態では、式（Ｉ）における下記の置換基
Figure 0006499282
 は、
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
 からなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈではない。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂである。別の実施形態では、Ｒ５上のＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒に接合し、１〜３個のハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ＣＮ、アミノ、またはＣ１〜６アルキルアミノで任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成する。
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｒ５である。別の実施形態では、Ｒ５は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル（propanylnitrile）−ピロリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ５は、非置換テトラヒドロピラニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシル３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニル（alkylcabonyl）またはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシで置換されている、Ｎ−ピロリジニルオキシまたはＮ−ピペリジニルオキシである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニルまたはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個のＲ２０基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ５基は、１個または２個のフルオロ基で置換されている。より特定すると、フルオロ基は、Ｒ５基の結合点に対してオルト位において置換されている。
別の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 0006499282
 であり、
Ｘａは、結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ＲｘおよびＲｙは、Ｈ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され、
ＸｂおよびＸｃは、Ｈ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され、
Ｘｄは、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、もしくはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている。
別の実施形態では、Ｘｄは、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｘａは、ＣＨ２である。別の実施形態では、Ｘｂは、フルオロである。別の実施形態では、Ｘｃは、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
 からなる群から選択される。
別の実施形態は、
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
 からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法を提供する。別の実施形態では、疾患は、がんである。別の実施形態は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法を提供する。
別の実施形態は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与することを含む、ＲＡＳ依存性／変異がんを患っている対象を処置する方法を提供する。別の実施形態では、ＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫からなる群から選択される。
別の実施形態は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与することを含む、乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置する方法を提供する。別の実施形態は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与することを含む、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法を提供する。
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎（Polymositis）、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法を提供する。
別の実施形態は、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、対象においてＴＢＫ１を阻害する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、対象においてＩＫＫεを阻害する方法を提供する。別の実施形態では、この化合物は、ＪＡＫ２以外のものに選択的であるか、またはＪＡＫ２を実質的に阻害しない。
別の実施形態は、治療において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、この疾患は、がんである。別の実施形態は、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、ＲＡＳ依存性／変異がんを患っている対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、このＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫からなる群から選択される。
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、がんを患っている対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、対象においてＴＢＫ１を阻害する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、対象においてＩＫＫεを阻害する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、この疾患は、がんである。別の実施形態は、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
別の実施形態は、ＲＡＳ依存性／変異がんを患っている対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、このＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫からなる群から選択される。
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。別の実施形態は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
別の実施形態は、対象においてＴＢＫ１を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。別の実施形態は、対象においてＩＫＫεを阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
別の実施形態は、対象にさらなる治療剤をさらに投与することを提供し、そのリストは下記の詳細な説明において提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：
Figure 0006499282
 ［式中、
Ａは、Ｃ ６〜１０ アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｘ １ は、ＣＲ １ またはＮであり、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ハロアルキル、−ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＯＲ ａ からなる群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、−ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ 、Ｃ ６〜１０ アリール、Ｃ ３〜１０ シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ ５ からなる群から選択され、各Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、Ｃ ６〜１０ アリール、Ｃ ３〜１０ シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ ２０ 基で任意選択で置換されているか、
またはＲ １ およびＲ ２ は一緒になって、それぞれが任意選択で１〜５個のＲ ２０ 基で置換されている、縮合Ｃ ６ アリール、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクリルまたはＣ ５〜６ シクロアルキルを形成し、
Ｒ ３ は、Ｈ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、−ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ）（Ｒ ｃ ）＝ＮＲ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｆ、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ 、−Ｎ ３ 、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＯＲ ａ 、Ｃ ６〜１０ アリール、Ｃ ３〜１０ シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、Ｃ ６〜１０ アリール、Ｃ ３〜１０ シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ ２０ 基で任意選択で置換されており、
各Ｒ ４ は、Ｈ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ １〜６ ヒドロキシアルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ ６〜１０ アリール、Ｃ ３〜１０ シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリル、−ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ 、−Ｎ ３ 、−ＣＮ、−ＮＯ ２ および−ＯＲ ａ からなる群から独立に選択され、各Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、Ｃ ６〜１０ アリール、Ｃ ３〜１０ シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ ２０ 基で任意選択で置換されているか、
またはＲ ３ および１個のＲ ４ は一緒になって、それぞれが任意選択で１〜５個のＲ ２０ 基で置換されている、縮合Ｃ ６ アリール、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクリルまたはＣ ５〜６ シクロアルキルを形成し、
Ｒ ５ は、Ｈであるか；またはＣ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ ３〜１０ シクロアルキル、もしくは３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ ２０ 基で任意選択で置換されており、
ｎは、０〜２であり、
各Ｒ ２０ は、独立に、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜１０ シクロアルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ ａ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ａ 、−Ｓ（Ｏ）（Ｒ ｃ ）＝ＮＲ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ 、−Ｎ ３ 、−ＣＮ、もしくは−ＮＯ ２ であるか、または２個のＲ ２０ 基は一緒に接合して、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ ３〜１０ シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し得、各Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜１０ シクロアルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０員ヘテロアリールは、１〜５個のハロゲン、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、Ｃ １〜６ ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲ ａ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ａ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ 、−Ｎ ３ 、−ＣＮ、または−ＮＯ ２ で任意選択で置換されており、
各Ｒ ２１ は、独立に、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜１０ シクロアルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６ 〜Ｃ １０ アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ １〜６ アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ １〜６ アルキル、またはハロゲンであり、
各Ｒ ａ および各Ｒ ｂ は、独立に、Ｈであるか；またはＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ３〜１０ シクロアルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ ２１ で任意選択で置換されているか、またはＲ ａ およびＲ ｂ は、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲ ２１ 基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ ｃ は、独立に、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ３〜１０ シクロアルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１〜５個のＲ ２１ で任意選択で置換されている］
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
下記の式（Ｉａ）：
Figure 0006499282
 ［式中、Ｘ ２ は、ＮまたはＣＲ ４ である］
を有する、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
下記の式（Ｉｂ）：
Figure 0006499282
 を有する項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
下記の式（Ｉｃ）：
Figure 0006499282
 を有する項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目５）
Ｘ １ が、ＣＲ １ である、項目１から２に記載の化合物。
（項目６）
Ｘ １ が、Ｎである、項目１から２に記載の化合物。
（項目７）
Ｘ ２ が、ＣＲ ４ である、項目１から２に記載の化合物。
（項目８）
Ｘ ２ が、Ｎである、項目１から２に記載の化合物。
（項目９）
Ａが、５〜６員ヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ａが、フェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ３ が、ピペラジニル基を含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
前記ピペラジニル基が、オキセタニルで置換されている、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ３ が、
Figure 0006499282
 ［式中、
ｍは、０〜２であり、
Ｒ ２０’ は、Ｈ、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ ａｘ Ｒ ｂｘ 、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキルおよびＣ １〜６ ヒドロキシアルキルであり、Ｒ ａｘ およびＲ ｂｘ は、独立に、Ｈであるか；またはＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ３〜１０ シクロアルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれはＣ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜１０ シクロアルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６ 〜Ｃ １０ アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ １〜６ アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ １〜６ アルキル、もしくはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている］
である、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
ｍが、０である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
式（Ｉ）における
Figure 0006499282
 が、
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
 からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ３ が、Ｈではない、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ４ が、Ｈである、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ １ が、Ｈである、項目５に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ２ が、−ＮＲ ａ Ｒ ｂ である、項目１から３および５から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ５ 上のＲ ａ およびＲ ｂ が、これらが結合している原子と一緒に接合し、１〜３個のハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ １〜６ ハロアルコキシ、ＣＮ、アミノ、またはＣ １〜６ アルキルアミノで任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成する、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ２ が、−Ｏ−Ｒ ５ である、項目１から３および５から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ５ が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピロリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される、項目４または２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ５ が、非置換テトラヒドロピラニルである、項目４または２１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ２ が、Ｃ １〜６ アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ １〜６ アルキルカルボニル、ヒドロキシル３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ １〜６ アルコキシカルボニル、シアノＣ １〜６ アルキルカルボニルまたはＣ ３〜６ シクロアルキル−Ｃ １〜６ アルコキシで置換されている、Ｎ−ピロリジニルオキシまたはＮ−ピペリジニルオキシである、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ５ 基が、１個または２個のフルオロ基で置換されている、項目４または２１から２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ５ が、
Figure 0006499282
 であり、
Ｘ ａ が、結合またはＣ（Ｒ ｘ ）（Ｒ ｙ ）であり、Ｒ ｘ およびＲ ｙ が、Ｈ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され、
Ｘ ｂ およびＸ ｃ が、Ｈ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され、
Ｘ ｄ が、Ｈであるか；またはＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ３〜１０ シクロアルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれはＣ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜１０ シクロアルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６ 〜Ｃ １０ アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ １〜６ アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ １〜６ アルキル、もしくはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている、項目４または２１に記載の化合物。
（項目２７）
Ｘ ｄ が、ヒドロキシルで置換されているＣ １〜６ アルキルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｘ ａ が、ＣＨ ２ である、項目２６または２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｘ ｂ が、フルオロである、項目２６から２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ５ が、Ｃ １〜６ アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ １〜６ アルキルカルボニル、Ｃ １〜６ アルコキシカルボニル、シアノＣ １〜６ アルキルカルボニルまたはＣ ３〜６ シクロアルキル−Ｃ １〜６ アルコキシから選択される１個のＲ ２０ 基で置換されている、項目４、２１または２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ ２ が、
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
 からなる群から選択される、項目１から３および５から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
 からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３３）
項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目３４）
治療において使用するための、項目１から３３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３５）
治療；ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態、例えば、がんを有する対象を処置する方法；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法；ＲＡＳ依存性／変異がん、例えば、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫を患っている対象を処置する方法；乳がんもしくは卵巣がんを患っている対象を処置する方法；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法；または関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法において使用するための、項目１から３３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３６）
ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態、例えば、がんを有する対象を処置するため；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置するため；ＲＡＳ依存性／変異がん、例えば、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫を患っている対象を処置するため；乳がんもしくは卵巣がんを患っている対象を処置するため；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法；または関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置するための医薬の製造における、項目１から３３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
発明の詳細な説明
下記は、本出願を通して使用される略語および頭字語のリストである。
略語 意味
℃ 摂氏温度
ATP アデノシン-5’-三リン酸
AcOH 酢酸
ACN アセトニトリル
CAN 硝酸セリウムアンモニウム
CDI 1,1’-カルボニルジイミダゾール
conc. 濃
d 二重線
DABCO 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DAST 三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄
dd 二重線の二重線
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA/DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EA エチルアルコール
ECF 細胞外液
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGTA エチレングリコール四酢酸
ETOAC 酢酸エチル
equiv/eq 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
Ac アセテート
Et エチル
g グラム
HATU 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
hERG ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子
(human Ether-a-go-go Related Gene)
HMDS ヘキサメチルジシラザン(アジド)
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
h/hr 時間
Hz ヘルツ
IC50 最大半量阻害濃度
J 結合定数
Kg キログラム
LAH 水素化アンモニウムリチウム
LCMS/LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析法
LDA リチウムジイソプロピルアミド
M モル濃度
m 多重線
m/z 質量電荷比
M+ 質量ピーク
M+H 質量ピーク+水素
mCPBA 3-クロロ過安息香酸
Me メチル
MeOH メチルアルコール/メタノール
mg ミリグラム
MHz メガヘルツ
min/m 分
ml/mL ミリリットル
mM ミリモル濃度
mmol ミリモル
MS 質量分析法
mw マイクロ波
N 規定
mol モル
NMP N-メチルピロリジノン
NMR 核磁気共鳴
Ph フェニル
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PEPPSITM-IPr [1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
ppm 百万分率
prep 分取
Rf 保持係数
RP 逆相
RT/rt 室温
s 秒
s 一重線
SEM 2-(トリメチルシリル)エトキシメチル
t 三重線
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
2-MeTHF/Me-THF 2-メチルテトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
WT 野性型
δ 化学シフト
μg マイクログラム
μL/μl マイクロリットル
μM マイクロモル濃度
μm マイクロメートル
μmol マイクロモル
他に定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「および（ａｎｄ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、その文脈によって明らかにそうではないことが指示されない限り、複数の参照対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、１つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知のその同等物への言及を含む、などである。
構造において線を通して描かれている波線は、基の結合点、例えば、
Figure 0006499282
 を示す。
破線は、任意選択の結合を示す。化学基の前または後におけるダッシュは、便宜上のものである。化学基は、それらの通常の意味を失うことなく１つまたは複数のダッシュを伴ってまたは伴わずに示され得る。ダッシュは、使用されるとき、結合点を示し、例えば、−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）＝ＮＲｂは、結合点をＳに有する下記の構造
Figure 0006499282
 を示す。
複数の置換基が同定されている場合、結合点は、末端置換基にある（例えば、「アルキルアミノカルボニル」について、結合点は、カルボニル置換基にある）。
接頭辞「Ｃｘ〜ｙ」は、それに続く基がｘ（例えば、１）個からｙ（例えば、６）個の炭素原子を有することを示し、これらのうちの１つまたは複数は、特定の基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど）において、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ原子団で置き換えられていてもよい。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。同様に、用語「ｘ〜ｙ員」環（ここでｘおよびｙは、数値範囲である）、例えば、「３〜１２員ヘテロシクリル」は、ｘ〜ｙ個の原子（例えば、３〜１２個）を含有する環を指し、これらの半分までが、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐであり得、残りの原子は炭素である。
また、ある特定の一般に使用される代替の化学名を使用してもよく、または使用しなくてもよい。例えば、二価基、例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などはまた、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、またはアルキリル（alkylyl）基、「アリーレン」基または「アリーレニル（arylenyl）」基、またはアリーリル（arylyl）基と称され得る。
「アルキル」は、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素に由来する任意の基を指す。アルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル））、ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル））、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デクチル（dectyls）などが含まれる。他に特定しない限り、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４個の炭素原子を有する。
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝状の炭化水素に由来する任意の基を指す。アルケニル基には、これらに限定されないが、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、１−ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが含まれる。他に特定しない限り、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子、例えば、２〜４個の炭素原子を有する。
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝状の炭化水素に由来する任意の基を指し、１個の三重結合および１個の二重結合を有する基を含む。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、（Ｅ）−ペンタ−３−エン−１−イニルなどが含まれる。他に特定しない限り、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子、例えば、２〜４個の炭素原子を有する。
「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。アミノ基はまた、本明細書に記載のように、例えば、アルキル、カルボニルまたは他のアミノ基によって置換され得る。用語「アルキルアミノ」は、１個または２個のアルキル置換基で置換されているアミノ基を指す（例えば、ジメチルアミノまたはプロピルアミノ）。
「アリール」は、１個または複数の芳香環、すなわち、単一の芳香環、二環式または多環式環系に由来する任意の基を指す。アリール基には、これらに限定されないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニルアニオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレンなどに由来する基が含まれる。
「アリールアルキル」（また、「アラルキル」）は、任意の組合せのアリール基およびアルキル基を指す。アリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、トリル、ジメチルフェニル、２−フェニルエタン−１−イル、２−ナフチルメチルなどに由来する基が含まれる。アリールアルキル基は、６〜３０個の炭素原子を含み、例えば、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含むことができ、アリール基は、５〜２０個の炭素原子を含むことができる。
「架橋」は、環上の隣接していない原子が二価置換基、例えば、アルキレニルもしくはヘテロアルキレニル基または単一のヘテロ原子によって接合している環縮合を指す。キヌクリジニルおよびアダマンタニル（admantanyl）は、架橋環系の例である。
「シクロアルキル」は、環状アルキルおよびアルケニル基を指す。シクロアルキル基は、１個または複数の環式環を有することができ、完全飽和または部分不飽和である縮合および架橋基を含む。例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、メチルシクロプロピル（methylcycloproyl）（シクロプロピルメチル）、エチルシクロプロピル、シクロヘキセニルなどが含まれる。別の例は、Ｃ５〜７シクロアルケニル（cycloakenyl）を含む。
「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
「ハロアルキル」は、１個または複数の水素原子がそれぞれハロゲンで置き換えられているアルキルを指す。例には、これらに限定されないが、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３など、およびすべての水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基、例えばペルフルオロアルキルが含まれる。
「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数の水素原子が、それぞれヒドロキシル基で置き換えられているアルキルを指す。例には、これらに限定されないが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨなどが含まれる。
「ハロ３〜６員ヘテロシクリル」は、炭素原子において少なくとも１個のハロゲン原子で置換されているヘテロシクリル基を指し、３，３−ジフルオロアゼチジニルのように複数のハロゲン原子を含んでもよい。
「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）のうちの１個または複数が同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子団でそれぞれ独立に置き換えられているアルキルを指す。ヘテロ原子には、これらに限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが含まれる。ヘテロ原子団には、これらに限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが含まれ、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基には、これらに限定されないが、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨなどが含まれ、ここでＲは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素および３個までのヘテロ原子、例えば、１〜６個の炭素および１〜２個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」は、芳香族炭素原子（および任意の関連する水素原子）のうちの１個または複数が上記に定義されているような同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子団で独立に置き換えられている、単環式または多環式アリール基を指す。多環式環系は、ヘテロアリールに含まれ、ヘテロ原子を有する環またはアリール環において結合し得る。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。ヘテロアリール基は、５〜１４員、５〜１０員、または５〜６員を有し得る。
「複素環」、「複素環の」および「ヘテロシクリル」は、上記に定義されているような少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を有する飽和もしくは部分不飽和非芳香環または部分非芳香族複数環系（partially non-aromatic multiple-ring system）を指す。複素環には、これらに限定されないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、１−イミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−クロロピペリジンなどに由来する基が含まれる。ヘテロシクリル基はまた、完全に芳香環系ではないが１個の芳香環および１個の非芳香環を有する縮合環系を含む、１個または複数の二重結合を含有する部分不飽和環系を含む。例には、ジヒドロキノリン（例えば、３，４−ジヒドロキノリン）、ジヒドロイソキノリン（例えば、１，２−ジヒドロイソキノリン）、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（isoindolones）（例えば、イソインドリン−１−オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンなどが含まれる。複素環基は、３〜１２員、または３〜１０員、または３〜７員、または５〜６員を有し得る。
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は互換的に使用され、−ＯＨを指す。「オキソ」は、＝Ｏ、またはＮ−オキシドもしくはＳ−オキシドが存在する場合、オキシドを指す。化合物の互変異性形態が存在する場合、ヒドロキシル基とオキソ基とが交換可能である。
化学基の組合せを使用してもよく、当業者はそれを認識することが理解される。例えば、基「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合したヒドロキシル基を指す。多数のこのような組合せを、容易に想定し得る。本明細書において使用される置換基の組合せのさらなる例には、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル（alkylamiocarbonyl）（例えば、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（例えば、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ピペラジニル−ＣＨ２−）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−５〜７員ヘテロシクリル（例えば、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−モルホリニル−）、５〜７員ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ（例えば、ピロリジニル−Ｏ−）、５〜７員ヘテロシクリルオキシ、（４〜７員ヘテロシクリル）−４〜７員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル−ピロリジニル−）、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル（例えば、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニル（例えば、Ｎ−ピペラジニル−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−）、およびＣ６〜１０アリールアミノカルボニル（例えば、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）が含まれる。
「スピロ」は、同じ炭素原子において２個の結合によって接合される環置換基を指す。スピロ基の例は、１，１−ジエチルシクロペンタン、ジメチル−ジオキソラン、および４−ベンジル−４−メチルピペリジンを含み、それぞれ、シクロペンタンおよびピペリジンがスピロ置換基である。
物質に関して用語「薬学的に許容される」は、一般に安全であると見なされ、かつ合理的な利益／リスク比に相応の、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴わずに使用に適している物質を指す。
本明細書に記載されている化合物は、異性体、立体異性体などを含む。本明細書において使用する場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物を指す。また本明細書において使用する場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物に関して存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心において結合し得ることが理解される。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ化合物を含む。
用語「縮合」は、隣接する環に結合している環を指す。
「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。
オルトというフレーズは、置換基が環の結合点に対して隣り合っている環上の位置を指し、下記で矢印によって示され、式中、ｚは、炭素原子または窒素を表す。
Figure 0006499282
同様に、「パラ」は、環の結合点に対して４位における置換基の結合を指し、「メタ」は、環の結合点に対して３位における置換基の結合を指す。
この用語を必要に応じて使用して、ラセミ混合物を指定する。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
絶対立体化学配置は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学配置は、ＲまたはＳに従って特定し得る。その絶対立体配置が未知である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載されている化合物のいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがって、絶対立体化学配置に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義し得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含めたすべてのこのような可能性のある異性体を含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製し得、または従来の技術を使用して分割し得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、そのシクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体配置を有し得る。すべての互変異性形態も含まれることを意図する。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する（または有する形態に変換することができる）化合物の塩を指す。このような塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される酸付加塩；または有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸（napththalenesulfonic acid）、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などと形成される酸付加塩、および親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるときに形成される塩；または有機塩基、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位するときに形成される塩を含む。この定義には、アンモニウムおよび置換または四級化されたアンモニウム塩も含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的リストは、S.M. Bergeら、J. Pharma Sci.、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、およびRemington:The Science and Practice of Pharmacy、R. Hendrickson編、第２１版、Lippincott, Williams & Wilkins、Philadelphia、PA、（２００５年）、７３２頁、表３８−５に見出すことができ、これらの両方は、参照により本明細書に組み込まれている。
「対象」（複数可）は、ヒト、家畜（domestic animal）（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（farm animal）（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ポケットペット、ウサギ、イヌ、およびサル）などを指す。
疾患を「処置すること」および「処置」は、下記を含む。
（１）疾患が発生する危険性を予防もしくは低減させること、すなわち、疾患に曝露され得るか、もしくはかかりやすくなっていることがあるが、疾患の症状をまだ経験しておらず、呈してもいない対象において、疾患の臨床症状を発生させないこと、
（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発生を抑止もしくは低減させること、または
（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退行をもたらすこと。
「有効量」は、疾患を処置するために対象に投与されたとき、このような処置をもたらすのに十分である化合物の量を含めた、所望の生物学的、臨床的、または医学的応答を引き出すのに有効であり得る量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される対象の年齢、体重などに依存して変化する。有効量は、様々な量を含むことができる。
酵素、例えば、ＪＡＫ２以外のものに「選択的」である化合物への言及は、標的酵素、例えば、ＴＢＫ１またはＩＫＫεに対する相対的活性を示す。例えば、それ以外のものに化合物が選択的である酵素、例えば、ＪＡＫ２と比較して、所望の酵素（複数可）、例えば、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫεについて、ＩＣ５０値によって測定して２〜１０倍大きな阻害活性を有する化合物は、参照した酵素以外のものに選択的である。
本発明の化合物は、それらの溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体および塩の形態を含む。
炭素原子に結合した１〜ｎ個の水素原子が、重水素原子で置き換えられるか、またはトリチウム原子でトリチウム標識されてもよい化合物も提供され、ｎは、その分子中の水素原子の数である。当技術分野において公知のように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体であり、トリチウムは、放射性同位体である。このような化合物、特に、重水素化合物は、代謝に対する抵抗性を増加し得、したがって、哺乳動物に投与したときにこれらの化合物の半減期を増加させるために有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci.、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって、合成される。
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の化合物を含む）の医薬組成物は、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングされた装置、例えば、ステント、もしくは動脈に挿入された円筒状ポリマーを介したものを含めて、例えば、参照により組み込まれている特許および特許出願に記載されているような、同様の有用性を有する薬剤の受け入れられている投与モードのいずれかによって単回または複数回用量で投与し得る。
一態様では、本明細書に記載されている化合物は、経口的に投与し得る。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶錠を介してもよい。少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を作製する際に、添加剤によって通常希釈されており、かつ／またはカプセル剤、サシェ剤、ペーパーもしくは他の容器の形態でよいものなどの担体内に封入されている。添加剤が賦形剤としての役割を果たすとき、添加剤は固体、半固体、または液体材料の形態（上記のような）でよく、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、無菌の注射剤、ならびに無菌のパッケージ化された散剤の形態でよい。
適切な添加剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存料、例えば、メチルおよびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；ならびに香味剤をさらに含むことができる。
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩を含む組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによって、対象への投与の後に活性成分の急速、持続または遅延放出を提供するために製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達系は、ポリマーコーティングしたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む、浸透圧ポンプ系および溶解系を含む。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に与えられている。本発明の方法において使用するための別の製剤は、経皮的送達装置（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本発明の化合物の連続的または非連続的注入を提供し得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド送達のために構成し得る。
組成物は、一部の実施形態では、単位剤形で製剤化し得る。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬添加剤と関連した、所望の治療効果を生じさせるように計算した所定の量の活性材料を含有する（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤）。化合物は一般に、薬学的に有効な量で投与される。一部の実施形態では、経口投与のために、各投与量単位は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本明細書に記載されている化合物、例えば、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇを含有する。他の実施形態では、非経口投与のために、各投与量単位は、０．１〜７００ｍｇの本明細書に記載されている化合物を含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、およびその相対的活性、個々の対象の年齢、体重、および応答、ならびに対象の症状の重症度を含めた関連性のある状況に照らして医師により決定されることが理解される。
ある特定の実施形態では、投与量レベルは、１日当たり１キログラムの体重当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、１キログラム当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１キログラム当たり約５ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。このような投与量レベルは、場合によっては、上記で示した状態の処置において有用であり得る。他の実施形態では、投与量レベルは、１日当たり対象当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇであり得る。単一の剤形を生成するためにビヒクルと合わせ得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定のモードに依存して変化する。投与量単位形態は、１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有し得る。
投薬の頻度はまた、使用される化合物、および処置される特定の疾患または状態に依存して変化し得る。一部の実施形態では、例えば、自己免疫および／または炎症性疾患の処置のために、１日４回またはそれ未満の投与量レジメンが使用される。一部の実施形態では、１日１回または２回または３回の投与量レジメンが使用される。しかし、任意の特定の対象のための特定の用量レベルは、治療を受けている対象における用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、および排せつ率、薬物の組合せおよび特定の疾患の重症度を含めた種々の要因に依存することが理解される。
固体組成物、例えば、錠剤を調製するために、主要な活性成分を医薬添加剤と混合し、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成し得る。これらの予備処方組成物を均質であると称するとき、活性成分は組成物に亘り均一に分散し得、そのため、この組成物は、等しく有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に細分し得る。
本明細書に記載されている化合物の錠剤または丸剤は、コーティングもしくは別の方法で配合して、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供するか、または胃の酸条件から保護し得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投薬構成要素および外側の投薬構成要素を含むことができ、後者は前者を覆う外被の形態である。これらの２つの構成要素は、胃における崩壊に抵抗して、内側の構成要素が十二指腸中に未変化のまま通過するか、または放出が遅延することを可能とする役割を果たす、腸溶層によって分離することができる。種々の材料をこのような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および適切な包装を含むキットが提供される。一実施形態では、キットは、使用のための説明書をさらに含む。一態様では、キットは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および本明細書に記載されている疾患または状態の処置における化合物の使用のための説明書を含む。
適切な容器中の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む製造品が提供される。この容器は、バイアル、ジャー、アンプル、事前充填したシリンジ、および静脈内バッグでよい。
式（Ｉ）の化合物は、１種または複数のさらなる治療剤と合わせられ得る。本出願は、過剰増殖性障害、例えば、がんまたは骨髄増殖性新生物を処置するための、細胞成長、増殖、またはアポトーシスと直接的または間接的に関連する１つまたは複数の標的を阻害する１種または複数の治療剤を使用するか、または含む方法、組成物、キットおよびそれらの製造品を提供する。１種または複数の治療剤は、Ａｂｌ阻害剤、ＡＣＫ阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、オーロラキナーゼ（Auroa kinase）阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＣＡＫ阻害剤、ＣａＭＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＫ阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＧＳＫ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＬＣＫ阻害剤（hibitor）、ＬＯＸ阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＫ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＰＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＳＴＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＴＩＥ阻害剤、ＴＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、血管新成阻害剤、治療用抗体である化合物または分子、あるいはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、またはこれらの任意の組合せを標的とし、１つまたは複数の標的の阻害をもたらす化合物または分子である。ある特定の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３Ｋ ｐ１１０デルタアイソフォーム（ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害するＰＩ３Ｋδ阻害剤である。一部の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＪＡＫ１／２阻害剤である。
ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３を含めたＪＡＫファミリーのうちの１つまたは複数のメンバーを結合および阻害する。
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、構造：
Figure 0006499282
 を有する化合物Ａである。
化合物Ａは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：Ｎ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミドによって呼ばれ得る。ＣＹＴ０３８７またはモメロチニブとも称される化合物Ａは、ＪＡＫ３と比べてＪＡＫ２およびＪＡＫ１の選択的阻害剤である。式Ｉの化合物および化合物Ａを合成する方法は、米国特許第８，４８６，９４１号に従前に記載されている。この参考文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
さらなるＪＡＫ阻害剤には、これらに限定されないが、ルクソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およびＮＳ０１８が含まれる。
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、またはこれらの任意の組合せを含めたクラスＩ ＰＩ３Ｋのうちの１つまたは複数のアイソフォームを阻害する。
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、構造：
Figure 0006499282
 を有する化合物Ｂである。
他の実施形態では、化合物Ｂは、主に構造：
Figure 0006499282
 を有するＳ−エナンチオマーである。
化合物Ｂの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって呼ばれ得る。
ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、構造：
Figure 0006499282
 を有する化合物Ｃである。
さらなる実施形態では、化合物Ｃは、主に構造：
Figure 0006499282
 を有するＳ−エナンチオマーである。
化合物Ｃの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって呼ばれ得る。
別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、構造：
Figure 0006499282
 を有する化合物Ｄである。
一実施形態では、化合物Ｄは、主に構造：
Figure 0006499282
 を有するＳ−エナンチオマーである。
化合物Ｄの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって呼ばれ得る。
また他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって命名される化合物Ｅである。一部の他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、米国仮出願第６１／５４３，１７６号；同第６１／５８１，５２８号；同第６１／７４５，４２９号；同第６１／７４５，４３７号；および同第６１／８３５，３３３号に記載されている化合物を含む。これらの参考文献は、それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、他のＰＩ３Ｋアイソフォームと比較して、ＰＩ３Ｋ ｐ１１０δを選択的に阻害するＰＩ３Ｋδ阻害剤である。式ＩＩの化合物、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを合成する方法は、米国特許第７，９３２，２６０号または米国仮出願第６１／５８１，５２８号に従前に記載されている。これらの参考文献は、それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
さらなるＰＩ３Ｋ阻害剤には、これらに限定されないが、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、およびＺＳＴＫ４７４が含まれる。
ＳＹＫ阻害剤には、これらに限定されないが、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、Ｒ４０６（タマチニブ（tamatinib））、Ｒ７８８（ホスタマチニブ）、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ２０５ＡＡ、Ｒ１１２、もしくはＲ３４３、または薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。Kaurら、European Journal of Medicinal Chemistry、６７巻（２０１３年）４３４〜４４６頁を参照されたい。一実施形態では、Ｓｙｋ阻害剤は、米国特許第８，４５０，３２１号に記載されているような６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンである。
様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＩＤＯ１阻害剤である１種または複数の治療剤と合わせられ得る。一実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、構造：
Figure 0006499282
 を有するＩＮＣＢ２４３６０である。
別の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、下記の構造：
Figure 0006499282
 を有するＮＬＧ−９１９である。
別の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、下記の構造：
Figure 0006499282
 を有するインドキシモドである。
別の実施形態は、治療；ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態、例えば、がんを有する対象を処置する方法；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法；ＲＡＳ依存性／変異がん、例えば、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫を患っている対象を処置する方法；乳がんもしくは卵巣がんを患っている対象を処置する方法；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法；関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法；またはがんを患っている対象を処置する方法において使用するための、１種または複数のさらなる治療剤、例えば、さらなる治療剤の上記のリストからの１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態、例えば、がんを有する対象を処置するため；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置するため；ＲＡＳ依存性／変異がん、例えば、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫を患っている対象を処置するため；乳がんもしくは卵巣がんを患っている対象を処置するため；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置するため；関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置するため；またはがんを患っている対象を処置する治療のための医薬の製造における、１種または複数のさらなる治療剤、例えば、さらなる治療剤の上記のリストからの１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせての、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
一実施形態では、上記の組合せは、１種のさらなる治療剤、例えば、上記で列挙するさらなる治療剤から選択される１種のさらなる治療剤を含む。
本発明の別の実施形態は、治療における同時、別々または順次の使用のための合わせた調製物として、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数のさらなる治療剤（therpauetic agents）、例えば、上記で列挙するさらなる治療剤のうちの１種または複数を含む製品を提供する。
ある特定の化合物の合成、および化合物を調製するために使用される中間体を、下記のセクションにおいて詳述する。実施例番号を、便宜のために列挙する。
水分および／または酸素感受性材料が関与するすべての操作は、事前に乾燥させたガラス器具中で乾燥窒素の雰囲気下で行った。他に断らない限り、材料は市販の源から得て、さらに精製することなく使用した。
核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ共鳴分光計で記録した。１Ｈ ＮＭＲ化学シフトは、テトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）または残留溶媒シグナル（ＣＨＣｌ３＝δ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ２．５０）を内部標準として使用して、ＴＭＳから低磁場側への百万分率（δ）で報告する。１Ｈ ＮＭＲ情報は、下記のフォーマットで作表する。多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）、ヘルツでの結合定数（Ｊ）、プロトンの数。接頭辞ａｐｐは、真のシグナル多重度が分割されていない場合、適用されることがあり、ｂｒは、当該のシグナルが広幅化していることを示す。
化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１２．０を使用して命名した。
出発材料の生成が特に記載されていないとき、これらの化合物は公知であるか、または当技術分野において公知の方法と類似してもしくは実施例において開示されているように調製し得る。本明細書に記載されている合成の方法論は、本明細書に記載されている化合物の調製のための方法の単に代表的なものであること、ならびに他の公知の方法および本明細書に記載されている方法の変形を使用し得ることを当業者は認識する。−ＳＯ２Ｆ置換基を含有する化合物は、Sulfur(VI)Fluoride Exchange(SuFEx):Another Good Reaction for Click Chemistry、Angewら、Chem. Int.編、２０１４年、５３巻、２〜２１頁に従って調製される。様々な実施例に記載されている方法または特徴を様々な方法で合わせるか、または適応させて、本明細書に記載されている化合物を作製するさらなる方法を提供し得る。
本明細書に記載の新規化合物を得るための方法は、例えば、下記の反応スキームおよび実施例において、ならびに本明細書で引用した参考文献において記載されている適当な手順により、当業者に明らかになるであろう。
一般スキーム１
Figure 0006499282
 スキーム１は、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下または非存在下において、ＤＭＦ、ＤＭＥもしくはアセトニトリルなどの不活性溶媒またはそのような溶媒の混合物の存在下、室温または高温のいずれかで、２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンからの１個のクロロをアニリンにより置き換えて、中間体１−１を得ることから始まり、これをＡ１基の金属触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木）に供して、タイプ１−２の最終化合物を得る、本発明の化合物の一般的な合成を示す。Ａ１は、好ましくは、
Figure 0006499282
 である。
一般スキーム２
Figure 0006499282
 スキーム２は、金属触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木、根岸）を行って、中間体２−１を得ることから始まり、これを、一般スキーム１の通り（ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下または非存在下において、ＤＭＦ、ＤＭＥもしくはアセトニトリルなどの不活性溶媒またはそのような溶媒の混合物の存在下、室温または高温で）、アニリンによる２−１からのクロロの置き換えに供して、タイプ２−２の最終化合物を得る、本発明の化合物の一般的な合成を示す。Ａ１は、好ましくは、
Figure 0006499282
 である。
一般スキーム３
Figure 0006499282
 スキーム３は、ベンゾニトリル（３−１）から始まり、求核試薬（式中、Ｚは酸素、窒素または硫黄である）によるフッ素の置き換えを行って３−２を得、これからナトリウムメトキシドによりメチル３−シアノ−４−置換ベンズイミデート３−３を得、これを単離せず、その後、シアナミドおよびＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリドで処理して、１，３，５−トリアジン（３−５）を得る、本発明の化合物の一般的な合成を示す。次いで、クロロトリアジン（chlorotrizine）（３−５）を、一般スキーム１の通り（ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下または非存在下において、ＤＭＦ、ＤＭＥもしくはアセトニトリルなどの不活性溶媒またはそのような溶媒の混合物の存在下、室温または高温で）、アニリンによるクロロの置き換えに供して、タイプ３−６の最終化合物を得る。
中間体：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 0006499282
ステップ１：無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（４５ｇ、０．２３ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｇ、０．２７ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７０．７ｇ、０．２７ｍｏｌ）と合わせ、続いてＤＥＡＤ（４７．７ｇ、０．２７ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.62-4.61 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 4H), 1.91-1.85 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)
ステップ２：ジオキサン（１０００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４６．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．４ｇ、６ｍｍｏｌ）、（Ｂｐｉｎ）２（３７．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３５．３ｇ、０．３６ｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下８０℃で２０時間撹拌した後、混合物を濾過してＫＯＡｃを除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を２回のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／１）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 4H), 1.59 (s, 9H),1.47-1.34 (m, 12H).
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 0006499282
 表題化合物は、中間体Ｂを調製する手順と同様の手順に従い、ステップ１においてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.71-3.57 (m, 4H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.58 (s, 9H),1.34 (s, 12H).
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 0006499282
 表題化合物は、中間体Ｂを調製する手順と同様の手順に従い、ステップ１においてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.73-3.59 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.36 (s, 12H).
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（２．７ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．５２当量）の溶液に、窒素下０℃の水素化ナトリウム、油中６０％懸濁液（１．５ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．５２当量）。０℃で３０分後、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を氷水および酢酸エチルと混合する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）により精製して、５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。1H NMR: (CDCl3): δ 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26-1.33 (m, 1H), 0.65-0.69 (m, 2H), 0.37-0.41 (m, 2H).
ステップ２：１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリル（３６ｇ、０．１４４ｍｏｌ、１当量）の溶液を１０分間脱気し、次いで（Ｂｐｉｎ）２（４０．２ｇ、０．１５６ｍｏｌ、１．０８当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．６４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．０２５当量）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．９８ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．０２５当量）および酢酸カリウム（２８．２ｇ、０．２８８ｍｏｌ）を室温で添加し、１８時間還流させる。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR: (CDCl3): δ 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.28-1.34 (m, 1H), 0.65-0.69 (m, 2H), 0.38-0.42 (m, 2H).
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：０℃のＤＭＦ（４００ｍＬ）中のテトラヒドロピラノール（tetrahyropyranol）（３０．０ｇ、２９４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（１９．６ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を添加した。５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４９．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液として滴下添加した。反応物を４５℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応物をＨ２Ｏに注ぎ入れることによりクエンチした。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ２：ジオキサン（５５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（５７ｇ、２０２ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６５ｇ、２５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５０．４ｇ、６０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に１６時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。水層および有機層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR: (CDCl3): δ 8.02 (d, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 6.95-6.93 (d, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.63-3.60(m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.33 (s, 12H).
（実施例１）
５−（４−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−（４−アミノフェニル）チオモルホリン−１，１−ジオキシド（ＴＣＩ、８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に供して、半純粋物質を得、これを懸濁液としてアセトニトリル水溶液に溶かし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を希クエン酸で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、所望の物質を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０７．２；実測値：５０７．２
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
（実施例２）
（Ｒ）−メチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 0006499282
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｒ）−メチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５７．３；実測値：５５７．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (m, 1H), 8.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.01 (br, 2H), 5.37 (br, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.51 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.64 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.26 (m, 2H).
（実施例３）
（Ｒ）−２−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｒ）−２−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４１．３；実測値：５４１．４
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.01 (br, 2H), 5.39 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 3.66 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.99 (s, 1H).
（実施例４）
５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃のブロック上で６０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）、続いて分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０２．３；実測値：５０２．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (bs, 1H), 10.34 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.03 - 3.78 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.47 (m, 5H), 3.13 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
（実施例５）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）中の３−ヒドロキシオキセタン（１．３３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．７２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで浴を取り外した。室温で３０分撹拌した後、混合物に、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液としてシリンジにより添加した。混合物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、粒状沈殿物を得た。これを濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブン内Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、５−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.48 (tt, J = 5.9, 4.7 Hz, 1H), 4.99 (ddd, J = 7.2, 6.0, 1.0 Hz, 2H), 4.61 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.0 Hz, 2H).
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．２２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６５ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、臭化物出発物質の消費を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、推定上の２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０℃のＤＭＦ中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンおよび４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（ＷＯ２０１３１８８８５６）を添加ＤＩＥＡの存在下０℃で３０分間処理することにより調製し、次いで室温に加温し、反応が完了するまでこれを室温のままにした。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させた。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た）（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８６．２；実測値：４８６．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.58 (p, J = 5.4 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.45 (m, 4H).
（実施例６）
２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：５−ブロモ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリルの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の３−メチル−３−オキセタンメタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、４．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液として室温でシリンジにより添加した。混合物を５０℃のブロックで８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水を添加し、得られた懸濁液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８２．０；実測値：２８１．９
ステップ２：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．０６６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で６０分間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２４ＢＮＯ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３０．２；実測値：３３０．０
ステップ３：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１４．３；実測値：５１４．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 - 8.44 (m, 2H), 7.75 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 4.64 - 4.53 (m, 4H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 (m, 4H), 3.47 (p, J = 6.3 Hz, 1H),3.17 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 1.44 (s, 3H).
（実施例７）
５−（４−（（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジンの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（０．８３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン塩酸塩（Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。収集した固体を廃棄し、一方で、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０２．１；実測値：３０２．１
ステップ２：４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシアニリンの調製：メタノール（３０ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、木炭上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）で処理した。混合物を水素バルーン下で終夜撹拌した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７２．２；実測値：２７２．１
ステップ３：５−（４−（（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシアニリン（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、次いでアセトニトリルから再結晶して、５−（４−（（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５２．３；実測値：５５２．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 - 8.58 (m, 2H), 7.66 (bs, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.20 (br, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.21 (tt, J = 55.8, 4.3 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.92 (m, 5H), 3.59 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.82 (td, J = 15.7, 4.3 Hz, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
（実施例８）
５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．８３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−アミノ−１−メチルピラゾール（０．４９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾過された水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた抽出物を水および塩化ナトリウムの飽和水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２１１．０；実測値：２１１．１
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０５６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ８の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４７．２；実測値：３４７．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 0.5H), 8.65 (s, 0.5H), 8.46 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 8.35 (ddd, J = 25.3, 9.2, 2.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.69 (s, 0.5H), 7.57 (s, 0.5H), 6.94 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 3.79 - 3.55 (m, 4H), 2.02 (m, 4H).
（実施例９）
５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１２５℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７８．２；実測値：３７８．２
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.83 (s, 0.5H), 8.74 (s, 0.5H), 8.70 - 8.55 (m, 2H), 8.00 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 0.5H), 7.64 - 7.56 (m, 1.5H), 4.99 (m, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 5H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例１０）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．１１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、続いて４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固して、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得、これを１，２−ジメトキシエタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）中の溶液としてさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４７．１；実測値：３４７．３
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００７ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ８Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８３．３；実測値：４８３．４
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 24.3 Hz, 2H), 7.09 (s, 2H), 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.81 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.40 - 2.80 (m, 8H), 2.02 (m, 4H).
（実施例１１）
５−（４−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１００℃で６０分間加熱した。冷却した反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５００．２；実測値：５００．２
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.06 (bs, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.09 (m, 5H), 1.73 (m, 2H).
（実施例１２）
５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（１４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶かし、氷水浴中で冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を浴中で２０分間撹拌した後、４−フルオロイソフタロニトリル（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を浴中で５分間撹拌し続けた後、浴を取り外した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下でほぼ乾固するまで濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をメタノールから再結晶して、４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソフタロニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
メタノール（１５ｍＬ）中の４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソフタロニトリル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ナトリウムメトキシド（２４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温で２日間撹拌した。シアナミド（０．２８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０日間撹拌した後、飽和塩化ナトリウム水溶液（約５ｍＬ）を添加した。固体を減圧濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブン内Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、Ｎ，３−ジシアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンズイミドアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７１．１；実測値：２７０．９
Ｎ，３−ジシアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンズイミドアミド（０．２６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶かし、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（２ｍＬ）で処理した。混合物を４５℃に加温した後、追加量のジクロロメタン（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで白色沈殿物を減圧濾過により収集した。
固体および濾液をジクロロメタン中で合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄すると、固体が沈殿した。水性洗液をジクロロメタンで３回逆抽出した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.80 (tt, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 11.2, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J = 11.4, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H).
アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（０．１３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を均質になるまでヒートガンで加温した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、不純な所望の物質を得、これをメタノールから再結晶して、５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７２．２；実測値：４７２．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 11.0, 6.9 Hz, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例１３）
５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．９１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。上澄み液をピペットにより取り出し、減圧下で濃縮した。この残留物を固体と合わせ、酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９４．１；実測値：２９４．２
１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン／メタノールの混合物（１：１、６０ｍＬ）に溶かした。懸濁液をほぼ均質になるまで加温した。室温に冷却した後、混合物を脱気し、その後、木炭上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素バルーン下で３日間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６４．２；実測値：２６４．２
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．４１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（０．６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７７．１；実測値：３７７．４。１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（水中１０〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。濃縮残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４４．３；実測値：５４４．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.18 (br, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.99 - 3.76 (m, 5H), 3.59 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.02 (br, 4H), 2.45 (br, 4H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
（実施例１４）
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 0006499282
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で１２０分間加熱した。室温に冷却した後、固体を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、ハウスバキューム、次いで真空オーブン（６０℃）内Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３１．２；実測値：４３１．０1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.83 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例１５）
（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−（−）−乳酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、２１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、懸濁液としてアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３７Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３；実測値：５８５．４
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70 - 8.45 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.99 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 3H), 3.94 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.43 (m, 3H), 3.17 (m, 4H), 2.51 - 2.39 (m, 4H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.63 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
（実施例１６）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。懸濁液を室温で３時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．３；実測値：５７１．４
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.60 (m, 3H), 4.52 (m, 2H), 4.17 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
（実施例１７）
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
５−ブロモ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カルシウム（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を氷水浴中で冷却した。メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、≦７７％、２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を終夜撹拌し、一方で、氷水浴は徐々に室温に戻った。混合物をジクロロメタンで溶出しながらフリット漏斗に通して濾過した。濾液を５％重亜硫酸ナトリウムの水溶液および飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液でそれぞれ２回ずつ洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３０．０；実測値：３２９．９
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．５５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１２ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、臭化物出発物質の消費を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２５ＢＮＯ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７８．２；実測値：３７８．１
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定１．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４２ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてメタノールで摩砕して、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６２．２；実測値：５６２．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.19 (s, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.36 (m, 4H).
（実施例１８）
５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006499282
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、推定０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ）で処理した。室温で終夜静置した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜６０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５８．２；実測値：４５８．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (m, 1H), 8.81 (m, 3H), 8.60 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (m, 8H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
（実施例１９）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３０ｍＬ）中のテトラヒドロチオピラン−４−オール（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）で一度に処理した。混合物を室温で１時間撹拌した後、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。追加量のＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃の加熱ブロック上で２時間撹拌した後、これを氷（約１００ｇ）上に注ぐと、固体が沈殿し、次いでこれを減圧濾過により収集し、真空オーブン内五酸化リンで乾燥させ、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０９５ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、臭化物出発物質の消費を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、推定上の所望の物質を得た。
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定１．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３３ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８６ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてメタノールから再結晶して、５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３０．２；実測値：５３０．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
（実施例２０）
５−（４−（（３−メトキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製：２−ブロモ−５−ニトロアニソール（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｏｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ、７．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３２ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）を密封管内で合わせ、混合物を８０℃で３日間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ５の［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋計算値：２７９．１；実測値：２７９．０。
４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５．８ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３時間静置し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中で再構成し、濃縮した。このサイクルをジクロロメタンで３回、次いでジエチルエーテルで１回繰り返して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３５．１；実測値：２３４．９。
４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの調製：３−ヨードオキセタン（０．６６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中の４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート（推定３．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）の懸濁液にシリンジにより添加した。混合物を１３０℃のブロック上で加熱しながら終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンおよびアセトニトリルで溶出しながらＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９１．１；実測値：２９１．１。
３−メトキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アニリンの調製：４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．６４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＰａｒｒボトル内でメタノール（約５０ｍＬ）に溶かした。脱気した後、混合物を木炭上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）で処理し、水素（５５ｐｓｉ）下で終夜振とうした。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２３Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６３．２；実測値：２６３．１
５−（４−（（３−メトキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アニリン（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、次いでメタノールで摩砕して、５−（４−（（３−メトキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４３．３；実測値：５４３．４
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (bs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.63 (m, 2H), 7.74 (br, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.00 - 3.78 (m, 5H), 3.59 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.02 - 2.74 (m, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.73 (m, 6H).
（実施例２１）
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド
Figure 0006499282
４−アミノ−２−メトキシベンズアミドの調製：２−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてエタノール／水（３：１、１５ｍＬ）に溶かした。ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、２４ｍｇ、５６μｍｏｌ）を添加した。混合物を密封容器内１２０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、懸濁液を減圧下で濃縮乾固して、所望のカルボキサミドを得、これをさらに精製することなく持ち越した。
濃縮した残留物をメタノールおよび２−メチルテトラヒドロフランで希釈した。懸濁液をヒートガンで加温し、次いで室温に冷却した。混合物を脱気し、次いで炭素上１０％パラジウム（触媒）で処理した。混合物を５０ｐｓｉの水素下で３日間振とうした。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、４−アミノ−２−メトキシベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１１Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１６７．１；実測値：１６７．０。
４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミドの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．４０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．４８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メトキシベンズアミド（０．４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を０℃で撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。少量のテトラヒドロフランを添加した。二相混合物を濾過して、４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミドを得た。濾過された混合物を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出することにより、追加の所望の物質を得た。合わせた有機物を濾過し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８０．１；実測値：２８０．０。
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミドの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド（０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．３１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４７．２；実測値：４４７．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例２２）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物の層を分離した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４１Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２９．３；実測値：６２９．２。
（Ｒ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：粗製の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（推定０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。３０分後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２９．３；実測値：５２９．３。
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：（Ｒ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で終夜静置した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８７．３；実測値：５８７．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (m, 1H), 8.81 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.64 (m, 2H), 7.78 - 7.51 (m, 2H), 7.33 (br, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.02 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.41 - 2.10 (m, 2H).
（実施例２３）
（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＬ−（−）−乳酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、懸濁液としてアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。懸濁液を数分間超音波処理し、ジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で終夜静置した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８４．３；実測値：５８４．４。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 5.18 - 4.91 (m, 3H), 4.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.51 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.59 (m, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.89 - 1.61 (m, 4H), 1.24 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 3H).
（実施例２４）
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシアニリン（６９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。沈殿した固体を濾過により収集し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６４．２；実測値：４６４．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (bs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (br, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.03 - 3.77 (m, 8H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例２５および実施例２６）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、（非極性ジアステレオマー１）および５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、（極性ジアステレオマー２）。
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、ジアステレオマー１
Figure 0006499282
２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーの１：１混合物）の調製：５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．５９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ヒートガンで加温することによりアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした。冷却した後、混合物を塩化鉄（ＩＩＩ）（１０ｍｇ、３ｍｏｌ％）で処理した。混合物を室温で約５分間撹拌した後、過ヨウ素酸（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１５分間撹拌した後、混合物を２５％ｗｔ／ｗｔチオ硫酸ナトリウム水溶液（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、約１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。懸濁液を１０分間撹拌し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。１回目の抽出の後、混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の生成物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１４．０；実測値：３１４．０。
２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーの１：１混合物）の調製：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーの１：１混合物、０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１４ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、不完全な転化を示した。混合物に、追加の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３ｇ、９０ｍｏｌ％）を添加した。混合物をさらに４時間加熱し続け、その時点でＬＣ／ＭＳ分析は完全な転化を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物をジアステレオマーの１：１混合物として得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２５ＢＮＯ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６２．２；実測値：３６２．２
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、ジアステレオマー１の調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、８ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーの１：１混合物、推定１．９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、相対配置が未知である２つの分離可能なジアステレオマーを得た。各コンポーネントを別個に２回目のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、次いでメタノールで摩砕して、５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、非極性ジアステレオマー１および５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、極性ジアステレオマー２を得た。
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、非極性ジアステレオマー１：
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、非極性ジアステレオマー１：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４６．３；実測値：５４６．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.02 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.46 (m, 6H), 2.04 (m, 2H).
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、極性ジアステレオマー２：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４６．３；実測値：５４６．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 6.99 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 3.10 - 2.87 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.14 (m, 2H).
（実施例２７）
５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間撹拌しながら還流させた（９５℃の加熱ブロック）。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。生じた固体を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８２．１；実測値：２８２．１
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物に溶かした。混合物を脱気し、炭素上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）で処理し、水素（３０ｐｓｉ）下で３日間振とうした。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１９ＦＮ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２５２．１；実測値：２５２．１。０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．４４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンの溶液を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＦＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６５．１；実測値：３６５．３。
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｇ、１０ｍｏｌ％）およびトリフェニルホスフィン（０．０３５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３２．２；実測値：５３２．５1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.78 - 8.47 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 - 7.07 (m, 1H), 5.00 (tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.69 (m, 4H), 4.53 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.55 - 3.00 (m, 8H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例２８）
５−［４−［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］アニリノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−４−クロロブタンアミドの調製：ピリジン（１５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロブタノイルクロリド（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。氷水浴をゆっくりと室温に戻し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＣｌＮ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０３．０；実測値：３０３．０
５−ブロモ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製：２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の粗製のＮ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−４−クロロブタンアミド（推定７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）を０℃で添加し、混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を氷酢酸（約５ｍＬ）でクエンチし、水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６５．０；実測値：２６５．１。
（３−シアノ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸の調製：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．２３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６４ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく持ち越した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１２ＢＮ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３１．１；実測値：２３１．２。
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、粗製の（３−シアノ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９８ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９７．２；実測値：４９７．２
（実施例２９）
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．９１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液として室温でシリンジにより添加した。混合物を５０℃のブロック上で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水を添加し、生じた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、ハウスバキューム、次いで真空オーブン内Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、所望の物質を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.87 (m, 4H), 2.31 (m, 1H), 2.02 (m, 1H).
（Ｒ）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ブロモ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．２２ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で５時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｒ）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.02 - 3.74 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 2.13 - 1.91 (m, 1H), 1.33 (s, 12H).
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２．５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５００．２；実測値：５００．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71 - 8.50 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.07 - 3.89 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.36 (m, 1H), 2.09 (m, 1H).
（実施例３０）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
 （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５４ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３９Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３；実測値：５９９．１
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製 （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（推定０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。１時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にピペットで入れた。水層を約１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．３；実測値：４９９．３
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。懸濁液を室温で３時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５７．３；実測値：５５７．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.01 (br, 2H), 5.41 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.74 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.28 (m, 2H).
（実施例３１）
５−（４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシアニリン塩酸塩（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７０．２；実測値：４７０．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.91 (m, 5H), 3.60 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例３２）
５−（４−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１−（４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（０．８３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（０．６８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８０．１；実測値：２８０．１
１−（４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの調製：メタノール／２−メチルテトラヒドロフラン（１：１、６０ｍＬ）中の１−（４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（約４．９ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、木炭上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）で処理した。混合物を水素バルーン下で終夜撹拌した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２５０．２；実測値：２５０．１
５−（４−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−（４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、次いでメタノールから再結晶して、５−（４−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３０．２；実測値：５３０．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.17 (br, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.92 (m, 5H), 3.60 (m, 6H), 2.94 (m, 4H), 2.07 (m, 5H), 1.73 (m, 2H).
（実施例３３）
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてイソプロパノール／ジクロロメタンから沈殿させて、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ７Ｏ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９２．２；実測値：５９２．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 3.01 (m, 4H), 2.49 - 2.32 (m, 8H).
（実施例３４）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシテトラヒドロピラン（Ａｓｔａｔｅｃｈ、２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで冷却浴を取り外した。混合物に、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液として室温でシリンジにより添加した。混合物を５０℃のブロックで３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水を添加し、生じた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、ハウスバキューム、次いで真空オーブン内Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、所望の物質を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.57 (m, 1H).
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（７７ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗製の２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２６ＢＮＯ５の［Ｍ＋ＯＨ＋Ｈ］＋計算値：３４７．２；実測値：３４７．１
ステップ３：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１４．３；実測値：５１４．２。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (m, 1H), 8.92 - 8.72 (m, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.49 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.61 (m, 1H).
（実施例３５）
２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（０．８９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶かし、１２０℃のブロック上で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２２ＢＮ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０１．２；実測値：３０１．１
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２．５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８５．２；実測値：４８５．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 - 8.25 (m, 2H), 7.60 (br, 2H), 6.99 (br, 2H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.62 (m, 3H), 4.52 (m, 4H), 4.02 (m, 2H), 3.48 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.17 (m, 4H), 2.45 (m, 4H).
（実施例３６）
５−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加し、氷水浴中で冷却した。反応混合物を２０分間撹拌した後、２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（０．４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を浴中で約１５分間撹拌し続けた後、浴を取り外した。混合物を室温のままにした。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、５−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。粗生成物をさらに精製することなく持ち越した。
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．２７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、これを終夜室温のままにした。
混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３２．１；実測値：３３２．１
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｇ、１０ｍｏｌ％）およびトリフェニルホスフィン（０．０３８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．２；実測値：４９９．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (br, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.91 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 2.21 - 1.97 (m, 4H), 1.72 (m, 4H).
（実施例３７）
（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006499282
２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２８ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、８０℃で２日間加熱した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄した。合わせた抽出物の一部をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体塊を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８ＢＮ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２４５．１；実測値：２４５．４
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：クロロホルム（１５ｍＬ）中の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−プロリン（０．３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ、０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を７０℃で終夜磁気撹拌しながら加熱し、次いで減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３３ＢＮ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４２．２；実測値：４４２．０。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００８ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０２７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１２５℃で１時間照射を行った。粗混合物を最初にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．３；実測値：５７１．５。
（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩の調製：ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０．８６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜静置した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜３６％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、所望の物質をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７１．２；実測値：４７１．３。
（実施例３８）
５−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．８６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜静置した。上澄み液をデカントし、残った不溶性物質を水に溶かし、減圧濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−ニトロ−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８９．１；実測値：２８９．１
５−ニトロ−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を懸濁液としてメタノール／２−メチルテトラヒドロフラン（１：１、４０ｍＬ）に溶かした。懸濁液を均質になるまで加熱し、次いで室温に冷却した。脱気した後、混合物に木炭上１０％パラジウム（約２００ｍｇ）を導入した。懸濁液を水素バルーン下で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、５−アミノ−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ４Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２５９．２；実測値：２５９．２。
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．４２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７２．１；実測値：３７２．４。
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３９．２；実測値：５３９．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 5.01 (tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.82 (m, 4H), 4.60 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.60 (ddd, J = 11.6, 8.5, 3.1 Hz, 2H), 3.55 - 2.91 (m, 8H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (dtd, J = 12.5, 8.3, 3.9 Hz, 2H).
（実施例３９）
Ｎ−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
Figure 0006499282
Ｎ−（４−アミノフェニル）アクリルアミドの調製：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｐ−ニトロアニリン（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）のほぼ均質な混合物を、塩化アクリロイル（１．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を滴下添加しながら、氷水浴中で撹拌した。添加終了時に、混合物を室温に戻した。得られた懸濁液を水で希釈し、濾過した。収集した固体（推定１８ｍｍｏｌ）を水およびジクロロメタンで連続的に洗浄し、次いで懸濁液としてエタノール／水（５：１、１００ｍＬ）に溶かした。鉄粉（２．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃のブロック上で３時間加熱し、次いでＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−アミノフェニル）アクリルアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１６３．１；実測値：１６３．１。
Ｎ−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．５２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−アミノフェニル）アクリルアミド（０．５１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７６．１；実測値：２７６．２。
Ｎ−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの調製：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（０．１４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ、１０ｍｏｌ％）およびトリフェニルホスフィン（０．０３９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物を最初にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、Ｎ−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４３．２；実測値：４４３．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.74 (m, 3H), 7.63 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.98 (tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m 2H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
（実施例４０）
５−（４−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：メタノール（１ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−オール（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（５ｍＬ）中の炭素上１０％パラジウムの撹拌懸濁液に添加した。ギ酸アンモニウム（０．４４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オールを得、これをさらに精製することなく持ち越した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１４ＮＯの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１５２．１；実測値：１５２．０
ステップ２：アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の粗製の２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の試料を、アセトニトリル（１ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。懸濁液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで均質になるまで約１分間ヒートガンで加温した。追加の粗製の２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オール（約５０ｍｇ）をアセトニトリル（約０．５ｍＬ）に溶かし、混合物に添加し、これをヒートガンで約１分間加温し、次いで７０℃のブロック上で２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３２．２；実測値：４３２．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.69 - 8.56 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.47 (s, 6H).
（実施例４１）
４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 0006499282
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７６ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４１Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１３．３；実測値：６１３．１
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（推定０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。１時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にピペットで入れた。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１３．３；実測値：５１３．３。
４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミドの調製：５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の懸濁液として、最初にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１３０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、次いで（メチルイミノ）（オキソ）メタン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２１μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留固体を熱アセトニトリルで摩砕し、濾過し、乾燥させて、４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７０．３；実測値：５７０．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.62 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.46 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.66 (m, 2H).
（実施例４２）
Ｎ−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0006499282
ピリジン（２５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾニトリル（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけてシクロプロパンカルボニルクロリド（１．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を室温で３日間放置し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配して、懸濁液を得、次いでこれを減圧下で濃縮乾固した。残留物を１：１のピリジン／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で９０分間撹拌した後、減圧下でほぼ乾固するまで濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を水で１回抽出した。合わせた有機物を水、１％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）シクロプロパンカルボキサミドが固体として残った。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６５．０；実測値：２６５．１。
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４７ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物を８０℃で３日間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離した。水相を酢酸エチルで１回抽出した。有機物を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２ＢＮ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１３．２；実測値：３１３．３。
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００８ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０２９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１２５℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４２．２；実測値：４４２．５1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 10.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.74 - 8.52 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.13 (s, 4H), 2.02 (m, 1H), 0.93 (m, 4H).
（実施例４３）
５−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．９９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６５．１；実測値：２６５．１。
１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、懸濁液としてテトラヒドロフラン／メタノール／酢酸エチル（約１：１：１、１００ｍＬ）に溶かし、脱気し、次いで木炭上１０％ｗｔパラジウム（３００ｍｇ）を入れた。懸濁液を水素バルーン下で終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３５．２；実測値：２３５．２。
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．３５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４８．１；実測値：３４８．３。
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１５．２；実測値：５１５．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (br, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (br, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (br, 1H), 4.99 (tt, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.50 - 2.80 (m, 8H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
（実施例４４）
２−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸（１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を懸濁液としてアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８０．３；実測値：５８０．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.10 (br, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.82 - 3.39 (m, 5H), 3.18 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
（実施例４５）
２−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシイソ酪酸（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３；実測値：５９９．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.19 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.37 (s, 6H).
（実施例４６）
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
Figure 0006499282
アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内において以下の連続的な間隔で加熱した：８５℃で１５分間、１２０℃で３０分間および１２０℃で１２０分間。室温に冷却した後、固体を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、ハウスバキューム、次いで真空オーブン（６０℃）内Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５９．２；実測値：４５９．２
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
（実施例４７）
５−（４−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−（３−アミノフェニル）プロパン−２−オール（Ｅｎａｍｉｎｅ、３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８５℃で６０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３２．２；実測値：４３２．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.51 (s, 6H).
（実施例４８）
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１−（３−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの調製：メタノール（５ｍＬ）中の１−（３−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｅｎａｍｉｎｅ、０．２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した後、炭素上１０％パラジウム（４０ｍｇ）を導入した。混合物を水素ガスバルーン下で終夜撹拌した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、１−（３−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ９Ｆ３ＮＯの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１９２．１；実測値：１９２．０。
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：イソプロパノール（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８５℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）、続いて分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７２．２；実測値：４７２．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.17 (br, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例４９）
５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０４９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１２５℃で１時間照射を行った。粗混合物を最初にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５９．２；実測値：４５９．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (br, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.65 (br, 2H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.05 (br, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例５０）
５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
４−クロロ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニル）アニリン（０．５２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。少量のテトラヒドロフランを添加した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を濾過し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。アセトニトリル中の所望の物質のアリコートを１滴のピロリジンで処理して、所望の物質の存在を間接的に確認した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ２Ｓの［Ｍ＋ピロリジン−ＨＣｌ＋Ｈ］＋計算値：３２０．１；実測値：３２０．２。
５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５２．１；実測値：４５２．１。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.10 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例５１）
Ｎ−（２−（４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ホルムアミド
Figure 0006499282
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−ホルミルグリシン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で３日間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、Ｎ−（２−（４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ホルムアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９８．３；実測値：５９８．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.12 - 5.00 (m, 2H), 4.61 (m, 3H), 4.52 (m, 2H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.74 - 3.42 (m, 3H), 3.18 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
（実施例５２）
Ｎ−（２−（４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アセトアミド
Figure 0006499282
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルグリシン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で３日間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、Ｎ−（２−（４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１２．３；実測値：６１２．４。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.19 (bs, 1H), 8.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.76 (m, 2H).
（実施例５３）
５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．６５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．７８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）および４−モルホリノアニリン（０．７０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９２．１；実測値：２９２．２。
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０４９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１２５℃で１時間照射を行った。粗混合物を最初にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２８．２；実測値：４２８．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (bs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (br, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (br, 2H), 7.00 (br, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 4H), 3.75 - 3.64 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.10 - 1.96 (m, 4H).
（実施例５４）
５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
４−（４−ニトロフェニル）ピペリジンの調製：４−フェニルピペリジン（５．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２８ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（２８ｍＬ）中の１．８ｍＬの濃硫酸（１．８ｍＬ）の溶液、続いて酢酸（１４ｍＬ）中の９０％硝酸（１．６ｍＬ）の溶液を添加しながら、氷水浴（内部温度＜２０℃）中で撹拌した。冷却浴を取り外し、冷却せずに硫酸（２８ｍＬ）を添加したら、内部温度が最大５０℃に達した。混合物を室温で約２時間撹拌した後、これを氷水（約２００ｇ）に添加し、固体炭酸水素ナトリウムの少量添加で約ｐＨ５に塩基性化した。次いで、混合物を発熱反応において５０／５０（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４にした。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、１％水酸化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、塩化ナトリウムで飽和させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ガム状残留物を還流シクロヘキサンで摩砕した。得られた粉末を減圧濾過により収集して、４−（４−ニトロフェニル）ピペリジンを得た。
４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンの調製：３−ヨードオキセタン（Ａｓｔａｔｅｃｈ、１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中の４−（４−ニトロフェニル）ピペリジン（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にシリンジにより添加した。バイアルを密封した。混合物を密封容器内１２５℃で加熱しながら撹拌した。５時間後、追加量の炭酸カリウム（０．７２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンおよびアセトニトリルで溶出しながらＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンを得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６３．１；実測値：２６３．２
４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アニリンの調製：粗製の４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（推定５．２ｍｍｏｌ）をヒートガンでメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。冷却した後、混合物を脱気し、次いで炭素上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）で処理した。混合物を水素バルーン下で５時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（約５０ｍＬ）に再溶解した。混合物を脱気した後、これを炭素上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）で処理した。混合物を４５ｐｓｉの水素下で終夜振とうした。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３３．２；実測値：２３３．１。
４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アニリン（０．４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。１時間後、混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。固体を濾過により収集し、廃棄した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４６．１；実測値：３４６．２
５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６６ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１３．３；実測値：５１３．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.60 (m, 6H).
（実施例５５）
５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．４１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズアミド（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２５０．０；実測値：２５０．１。
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２６ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１７．２；実測値：４１７．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.03 - 7.81 (m, 5H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.99 (tt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例５６）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４２Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１２．３；実測値：６１２．１
５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（推定０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。３０分後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１２．３；実測値：５１２．３。
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。懸濁液を室温で３時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７０．３；実測値：５７０．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.59 (m, 3H), 4.50 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.74 - 3.45 (m, 5H), 2.87 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.61 (m, 6H).
（実施例５７）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８２ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６Ｏ５Ｓの［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋計算値：４９５．１；実測値：４９５．２。
５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。室温で４時間撹拌した後、混合物を、１０％塩酸水溶液およびジクロロメタンを含有する分液漏斗に添加した。得られた濃厚なスラリーを濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性化し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５１．２；実測値：４５１．２
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（５２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。懸濁液を室温で３日間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ６Ｏ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０９．２；実測値：５０９．２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.71 - 8.65 (m, 2H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.60 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
（実施例５８）
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８４．２；実測値：４８４．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.71 - 8.47 (m, 2H), 7.67 (bs, 2H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 (br, 2H), 5.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.64 - 4.46 (m, 1H), 4.16 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.33 - 3.01 (m, 4H), 1.35 (m, 1H), 0.85 - 0.55 (m, 2H), 0.57 - 0.26 (m, 2H).
（実施例５９）
５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．９０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．５３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２１１．０；実測値：２１１．１。
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３２ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（水中１０〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７８．２；実測値：３７８．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 - 8.54 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
（実施例６０）
２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
５−ブロモ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１７ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．２９、７．３ｍｍｏｌ）で一度に処理した。混合物を室温で２時間撹拌した後、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。混合物を５０℃のブロック上で１時間撹拌した。氷水を混合物に添加し、次いでこれを酢酸エチルで分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 4H).
２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）ベンゾニトリル（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１０ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、臭化物出発物質の完全な消費を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく持ち越した。
２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定１．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３７ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９７ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｆ２Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４８．３；実測値：５４８．４
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.01 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.27 - 1.87 (m, 8H).
（実施例６１）
５−（４−（（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンの調製：１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶かし、メタノール（２ｍＬ）中のナトリウムメトキシドの懸濁液で処理した。混合物を８０℃のブロック上で磁気撹拌しながら加熱した。２０分後、追加の固体ナトリウムメトキシド（３００ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃のブロック上で終夜加熱しながら撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷および水の添加によりクエンチすると、粉末が沈殿し、これを濾過により収集した。固体を水で洗浄し、ハウスバキューム、次いで真空オーブン（６０℃）内で乾燥させて、１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。
１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物（１：１、６ｍＬ）に溶かした。混合物を脱気し、炭素上１０％パラジウム（４５ｍｇ）で処理し、水素バルーン下で終夜撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２１ＦＮ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８２．２；実測値：２８２．１。
５−（４−（（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１００℃で６０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、続いて酢酸エチルで摩砕して、５−（４−（（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６２．３；実測値：５６２．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), δ 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.15 (br, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.61 (m, 5H), 3.48 (m, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
（実施例６２）
５−（４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
イソプロパノール（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７２．２；実測値：４７２．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (br, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (br, 1H), 6.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例６３）
５−（４−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）および３−モルホリン−４−イルアニリン（０．５４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９２．１；実測値：２９２．３。
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２６ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５９．２；実測値：４５９．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (bs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.19 (bs, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.99 (tt, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.59 (ddd, J = 11.5, 8.5, 3.1 Hz, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
（実施例６４）
５−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８５℃で３０分間加熱し、次いで減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５８．３；実測値：５５８．０。
５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（推定０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。室温で１時間静置した後、混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５８．２；実測値：４５８．２。
５−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（２７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１６．２；実測値：５１６．２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.55 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.02 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.66 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例６５）
５−（４−（（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペリジンの調製：２−メチルテトラヒドロフラン／アセトニトリル（１：１０、１６．５ｍＬ）中の４−（４−ニトロフェニル）ピペリジン（０．７７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（３．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）、続いて２，２−ジフルオロエチルトリフレート（０．６５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６５℃のブロック上で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。不溶性物質を濾過により除去した。濾液を濃縮して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７１．１；実測値：２７１．１。
４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アニリンの調製：粗製の１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペリジン（推定３．３ｍｍｏｌ）をＰａｒｒボトル内でメタノール（約２５ｍＬ）に溶かした。混合物を脱気した後、これを木炭上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）で処理し、水素（５５ｐｓｉ）下で終夜振とうした。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｆ２Ｎ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２４１．１；実測値：２４１．１。
５−（４−（（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アニリン（９１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２１．２；実測値：５２１．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.19 (tt, J = 55.8, 4.3 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.79 (td, J = 15.7, 4.4 Hz, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.91 - 1.59 (m, 6H).
（実施例６６）
５−（４−（（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩（約０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）で処理した。メタンスルホニルクロリド（３１μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加しつつ、混合物を氷水浴中で冷却しながら撹拌した。冷却浴を取り外し、混合物を室温に戻した。１５分後、混合物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ７Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３６．２；実測値：５３６．２。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.06 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.29 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例６７）
Figure 0006499282
 ５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００７ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１４．３；実測値：５１４．５1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 - 8.50 (m, 2H), 7.68 (br, 2H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (br, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.91 - 4.74 (m, 4H), 4.52 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (ddd, J = 11.6, 8.5, 3.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.30 (m, 4H), 3.30 - 2.90 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.64 (m, 2H).
（実施例６８）
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．２６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．７８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）および１−（４−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した後、さらなる２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（５０ｍｇ）を添加した。室温でさらに１０分間撹拌した後、追加量の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（５０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋計算値：３２１．０；実測値：３２１．１。
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の１−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．１３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３７ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９７ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋計算値：４８８．２；実測値：４８８．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.67 (m, 2H), 8.16 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
（実施例６９）
５−（４−（（３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１−（３−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンの調製：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、５ｍＬ）中の１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯすすぎ液（２ｍＬ）を添加した。混合物を１２５℃のブロック上で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（約５０ｍＬ）に注ぎ入れた。固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６４．１；実測値：２６４．１
３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンの調製：１−（３−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン混合物（４：１、１０ｍＬ）に溶かした。混合物を脱気した後、木炭上１０％パラジウム（４０ｍｇ）を添加した。懸濁液を水素ガスバルーン下で終夜撹拌放置した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３４．２；実測値：２３４．１。
５−（４−（（３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８５℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１４．３；実測値：５１４．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.66 (bs, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (bs, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
（実施例７０）
２−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９７．３；実測値：５９７．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.63 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.35 - 3.45 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.98 (dd, J = 4.7, 4.3 Hz, 2H), 0.81 (dd, J = 4.6 Hz, 2H).
（実施例７１）
５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．７９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いてＤＭＦ中５０％プロピルホスホン酸無水物溶液（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌放置した後、これを減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（約１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で１回、連続的に洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３２２．１；実測値：３２２．１。
（４−アミノ−２−メトキシフェニル）（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンの調製：（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（推定５．１ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＰａｒｒボトル内でメタノール／テトラヒドロフラン／酢酸エチル（５：２：１、８０ｍＬ）に溶かした。混合物を脱気した後、木炭上１０％パラジウム（２００ｍｇ）を導入した。混合物を５０ｐｓｉの水素下で終夜振とうし、次いでＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９２．２；実測値：２９１．９。
５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−２−メトキシフェニル）（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（９２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、続いてアセトニトリルから再結晶して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７２．３；実測値：５７２．１。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (br, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (br, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.92 (m, 5H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例７２）
５−（４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびパラ−アニシジン（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。固体を濾過により混合物から収集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０４．２；実測値：４０４．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
（実施例７３）
５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．７４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．８９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−アミノピラゾール（０．４４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２１１．０；実測値：２１１．１。
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ、１０ｍｏｌ％）およびトリフェニルホスフィン（０．０４３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７８．２；実測値：３７８．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (br, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.57 (br, 2H), 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (ddd, J = 11.7, 8.4, 3.1 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
（実施例７４）
５−（４−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．８８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１１ｍｏｌ）の撹拌混合物を、シリンジにより３，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８５℃で終夜撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。少量のメタノールを酢酸エチルに添加した。水相のｐＨを固体炭酸ナトリウムの添加により塩基性にした。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３００．１；実測値：３００．１
３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンの調製：１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール／酢酸エチルの混合物（１：３：２、６０ｍＬ）に溶かした。混合物を脱気した後、木炭上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素バルーン下で終夜撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７０．１；実測値：２７０．２。
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．３３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（０．５６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。懸濁液をプラスチックフリットに通して濾過して、４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。水相を、少量のメタノールを含有する酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、追加の４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３８３．１；実測値：３８３．４。
５−（４−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製 １，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１９ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７４ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５０．２；実測値：５５０．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 5.00 (tt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (ddd, J = 11.6, 8.5, 3.0 Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
（実施例７５）
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0006499282
４−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドの調製：０℃の２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−アミノオキセタン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、０．４７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−ニトロベンゾイルクロリド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより滴下添加し、直ちに沈殿物を得た。添加終了時に、冷却浴を取り外した。懸濁液を室温で約２時間撹拌し、次いで２週間静置した。懸濁液を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。固体を減圧濾過により収集し、真空下で乾燥させて、所望の物質を得た。上記のように、有機相をエバポレートし、残留固体を収集することにより、追加の所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２２３．１；実測値：２２３．２。
４−アミノ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドの調製：４−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド（０．１４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃを１：１のメタノール／２−メチルテトラヒドロフラン（１：１、４ｍＬ）に溶かした。混合物を脱気した後、木炭上１０％パラジウム（３０ｍｇ）を導入した。混合物を水素ガスバルーン下で３時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１９３．１；実測値：１９３．０。
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドの調製：アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８５℃で３０分間、次いで１２０℃で２時間加熱した。沈殿した固体を減圧濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７３．２；実測値：４７３．２。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.94 (m, 4H), 7.63 (m, 1H), 5.17 - 4.94 (m, 2H), 4.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例７６）
５−（４−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン（ＣｈｅｍＳｈｕｔｔｌｅ、３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８５℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７１．２；実測値：４７１．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (bs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.35 (bs, 3H), 2.99 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (m, 4H), 1.74 (m, 4H).
（実施例７７）
５−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−２−アミノピリジン（３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、続いてアセトニトリルから再結晶して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０５．２；実測値：４０５．２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.90 (m, 5H), 3.59 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
（実施例７８）
５−（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびメタ−アニシジン（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をアセトニトリルに溶かし、水を添加して固体を沈殿させた。固体を濾過により収集し、メタノール水溶液で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０４．２；実測値：４０４．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
（実施例７９）
５−（４−（フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：０℃のＤＭＦ（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（５３０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４７５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（９ｍＬ）中のアニリン（３００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。透明金色混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、これを室温のままにした。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインでそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中１０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ステップ２：ジオキサン／Ｈ２Ｏの脱気混合物（３ｍＬ、４／１）中の４−クロロ−Ｎ−フェニル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する密封管を、８５℃で５分間予熱した。次に、Ｋ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２６３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を密封管内１００℃で１５時間さらに加熱した。透明物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインでそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残留物をＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分、３０分間にわたって２０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ ｖ／ｖ）の勾配）により精製して、表題化合物を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 - 8.45 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７４．２；実測値：３７４．１。
（実施例８０）
（Ｒ）−５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
ステップ１：アルゴン雰囲気下０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．６０２ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）、続いて４−アミノフェニルモルホリン（５３５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９２．１２、実測値：２９２．３
ステップ２：２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（０．３９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（６ｍＬ）を添加した。よく撹拌した混合物に、水（３ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４０９ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１３０℃で１時間マイクロ波にかけた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルの短いパッドに通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４４．２．１２、実測値：５４４．２。
ステップ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４３１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、（Ｒ）−５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４４．２．２；実測値：４４４．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 30.2 Hz, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 - 8.44 (m, 2H), 7.607.48 (m, 3H), 6.95 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 5.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 4H), 3.59 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 3.07 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.39 - 2.17 (m, 2H).
（実施例８１）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例１０３で報告した手順と同じ手順を使用して、（Ｒ）−５−（４−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルへのグリコール酸カップリングにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０２．２；実測値：５０２．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.69 - 8.43 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.82 - 6.56 (m, 1H), 5.36 (d, J = 32.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.18 - 3.91 (m, 2H), 3.86 - 3.33 (m, 8H), 3.13 (s, 4H), 2.35 - 2.06 (m, 3H).
（実施例８２）
（Ｒ）−５−（４−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、４−モルホリノアニリン（morpholineaniline）の代わりに３−モルホリノアニリンを使用して、実施例８０で報告した手順と同様の手順に従って調製した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４４．２；実測値：４４４．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.13 (br s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.69 - 8.48 (m, 2H), 7.66 - 7.42 (m, 2H), 7.29 - 6.97 (m, 2H), 6.79 - 6.60 (m, 1H), 5.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.59 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.18 (m, 5H), 3.13 (s, 4H), 2.38-2.19 (m, 2H).
（実施例８３）
（Ｒ）−４−（（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例１０３で報告した手順と同じ手順を使用して、（Ｒ）−４−（（４−（３−シアノ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（実施例８４）へのグリコール酸カップリングにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０２．２；実測値：５０２．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.72 - 8.50 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 33.4, 4.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.17 - 3.90 (m, 2H), 3.85 - 3.35 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.38 - 2.04 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
（実施例８４）
（Ｒ）−４−（（４−（３−シアノ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
Figure 0006499282
表題化合物は、４−フェニルモルホリンの代わりに４−アミノ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを使用して、実施例８０で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４４．２．２；実測値：４４４．３
（実施例８５）
（Ｒ）−４−（（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
Figure 0006499282
表題化合物は、４−フェニルモルホリンの代わりに４−アミノベンズアミドを使用し、続いて実施例１０３に示した通り（Ｒ）−４−（（４−（３−シアノ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドへのグリコール酸カップリングを使用して、実施例８０で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６０．２；実測値：４６０．２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.67 - 8.56 (m, 2H), 8.51 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 3H), 7.55-7.48 (m, 2H), 5.37 (d, J = 32.3 Hz, 3H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.82 - 3.64 (m, 3H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H).
（実施例８６）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、４−フェニルモルホリンの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを使用し、続いて実施例１０３に示した通り（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルへのグリコール酸カップリングを使用して、実施例８０で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１５．２；実測値：５１５．４1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54-8.45 (m, 2H), 7.82 - 7.51 (m, 3H), 7.20 (s, 2H), 5.38 (d, J = 33.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.52 (m, 2H), 4.32 - 4.02 (m, 3H), 3.97-3.85 (m, 4H), 3.48 - 3.07 (m, 6H), 2.93 (s, 3H), 2.47-2.23 (m, 2H).
（実施例８７）
２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
窒素雰囲気下０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２．５ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（３．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに添加し、２分間超音波処理して固体粒子を溶液に溶かし、室温で５分間放置した。固体粒子を濾過し、ＤＣＭで２回洗浄し、乾燥させて、クリーム色固体生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４７．１、実測値：３４７．３。
４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．７８３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００ｍＬの丸底フラスコ内で１，２−ＤＭＥ（２４ｍＬ）に溶かした。よく撹拌した混合物に、水（１２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．３７５ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を９５℃で４時間加熱した。反応混合物を３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの短いパッドに通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回洗浄した。濾液をシリカゲルに吸着させ、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３２．２；実測値：４３２．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.65 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.64 - 7.43 (m, 2H), 6.96 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.13 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.46 - 2.32 (m, 4H).
（実施例８８）
２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを一度に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶液に、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（９００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間かけて室温に加温した。反応物を６０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３；実測値：５９９．２
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。乾燥させた残留物を精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．２；実測値：４９９．３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 - 10.01 (m, 1H), 9.13 (d, J = 37.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 2H), 7.75 - 7.39 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.52 - 5.28 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 4.39 - 4.36 (m, 1 H) 4.00 - 3.53 (m, 7H), 3.27 - 2.91 (m, 5H), 2.44 - 1.81 (m, 2H).
ステップ３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０５ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２；実測値：５７１．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (dd, J = 23.9, 10.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.42 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.36 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 4.77-4.75 (m, 5H), 4.42 - 4.20 (m, 4H), 3.98 - 3.76 (m, 4H), 3.73 - 3.36 (m, 6H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.17 (dd, J = 12.3, 6.5 Hz, 3H).
（実施例８９）
（Ｒ）−２−（（１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりに３−ヒドロキシプロパン酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２、実測値：５７１．４。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 2H), 7.68 - 7.41 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 5.34 (d, J = 27.8 Hz, 1H), 4.59-4.50 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 8H), 3.15-3.09 (m, 7H), 2.37 - 2.12 (m, 4H).
（実施例９０）
（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりに２−シアノ酢酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６６．２、実測値：５６６．３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.46 (m, 2H), 7.70 - 7.38 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 5.42 - 5.36 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 4H), 4.00 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 6H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.15 -3.09 (m, 6H), 2.31 - 2.08 (m, 2H).
（実施例９１）
２−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりに（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２；実測値：５７１．４。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 3H), 6.97 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 30.1 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 28.9 Hz, 1H), 4.67 - 4.38 (m, 3H), 4.36 - 4.10 (m, 2H), 4.02 - 3.65 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 4H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 6H), 2.35 - 2.05 (m, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 3H).
（実施例９２）
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−（オキセタン−３−カルボニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりにオキセタン−３−カルボン酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８３．３、実測値：５８３．３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 - 8.57 (m, 2H), 7.75 - 7.43 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.33 - 5.30 (m, 1H), 4.91 - 4.56 (m, 8H), 4.10 - 3.81 (m, 4H), 3.65 - 3.47 (m,5H), 3.21 - 2.91 (m, 4H), 2.35 - 2.31 (m, 4H).
（実施例９３）
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを一度に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶液に、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（９００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間かけて室温に加温した。反応物を６０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３；実測値：５９９．２
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。乾燥させた残留物を精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．２；実測値：４９９．３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 - 10.01 (m, 1H), 9.13 (d, J = 37.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 2H), 7.75 - 7.39 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.52 - 5.28 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 4.39 - 4.36 (m, 1 H) 4.00 - 3.53 (m, 7H), 3.27 - 2.91 (m, 5H), 2.44 - 1.81 (m, 2H).
（実施例９４）
（Ｒ）−２−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりに１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８３．２、実測値：５８３．５。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 - 8.44 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.34 (d, J = 32.5 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 4.41 (br s, 2H), 4.27 - 3.81 (m, 5H), 3.21-2.98 (m, 5H), 2.43 - 1.97 (m, 2H), 1.17 - 0.64 (m, 4H).
（実施例９５）
（Ｒ）−２−（（１−ホルミルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりにギ酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２７．２、実測値：５２７．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 - 8.43 (m, 2H), 8.21 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.42 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.37-5.33 (m, 1H), 4.75-4.72 (m, 4H), 4.50-4.29 (m, 1H), 3.81 - 3.48 (m, 7H), 3.16 - 2.85 (m, 5H), 2.31 - 2.13 (m, 2H).
（実施例９６）
（Ｒ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりに２，２−ジフルオロ酢酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７７．２、実測値：５７７．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 - 8.45 (m, 2H), 7.76 - 7.46 (m, 3H), 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.57 (td, J = 52.9, 27.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 30.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 4.39 (br s, 1H), 4.01 - 3.59 (m, 7H), 3.27 - 2.79 (m, 5H), 2.35 - 2.15 (m, 2H).
（実施例９７）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼパン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）をｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートで置き換え、続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３；実測値：５８５．２。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63 - 8.45 (m, 2H), 7.70 - 7.36 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.65-4.61 (m, 2H), 4.17 - 3.95 (m, 2H), 3.64-3.41 (m, 8H), 3.22-3.09 (m, 8H), 2.19 - 1.42 (m, 6H).
（実施例９８）
２−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）をｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置き換え、続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９３．２；実測値：５９３．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 - 8.47 (m, 2H), 7.71 - 7.44 (m, 3H), 6.97 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.60 (d, J = 34.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 4.57-4.48 (m, 4H), 4.18 - 4.07 (m, 5H), 3.90 - 3.53 (m, 4H), 3.16-3.09 (m, 5H), 2.42 (br s, 1H).
（実施例９９）
２−（（（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）を（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートで置き換え、続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２；実測値：５７１．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.46 (m, 2H), 7.72 - 7.39 (m, 2H), 6.99 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.77 - 4.36 (m, 4H), 4.19-4.14 (m, 2H), 4.07 - 3.74 (m, 4H), 3.69-3.56 (m, 5H), 3.30 - 3.02 (m, 4H), 2.47-2.31 (m, 3H), 2.19 - 1.94 (m, 2H).
（実施例１００）
２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）を（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートで置き換え、続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２；実測値：５７１．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.43 (m, 2H), 7.69 - 7.40 (m, 3H), 6.97 (brs, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.70-4.52 (m, 4H), 4.19-4,17 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 3H), 3.64-3.57 (m, 5H), 3.16-3.09 (m, 6H), 2.47-2.31 (m, 3H), 2.21-1.92 (m, 2H).
（実施例１０１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）を（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置き換え、続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７５．２；実測値：５７５．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 - 8.34 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 3H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.77 - 5.26 (m, 3H), 4.81- 4.46 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 4.22 - 3.67 (m, 8H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 2H).
（実施例１０２）
２−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）を（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートで置き換え、続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８３．２；実測値：５８３．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 22.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.05 (s, 2H), 4.97 - 4.64 (m, 4H), 4.64 - 4.35 (m, 3H), 4.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 3H), 3.38 - 3.16 (m, 4H), 3.07 - 2.85 (m, 2H), 2.69 (d, J = 26.3 Hz, 2H), 2.21 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.48 (m, 4H).
（実施例１０３）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、グリコール酸（３４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４７１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０２．２；実測値：５０２．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58-8.52 (m, 2H), 7.75 - 7.41 (m, 3H), 6.99 (br s, 2H), 5.47 - 5.25 (m, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.14 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.55 (m, 7H), 3.55 - 3.33 (m, 1H), 3.10 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.37 - 2.06 (m, 2H).
（実施例１０４）
２−メトキシ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサンおよび水を添加した。混合物を窒素で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ）を添加し、溶液を９５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸（trifluoroacteic acid）緩衝液）により精製して、化合物の２−メトキシ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J= 20Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 - 8.45 (m, 2H), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.48-7.4 (m, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.76 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.82-2.85 (m, 8H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４４．２；実測値：４４４．２
（実施例１０５）
３−メトキシ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサンおよび水を添加した。混合物を窒素で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ）を添加し、溶液を９５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、化合物の３−メトキシ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.26 - 8.01 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 4.70 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 4.49-4.28 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80-2.85 (m, 8H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４４．２；実測値：４４４．１
（実施例１０６）
５−（４−（（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）アニリン（３３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解し、室温で２４時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。きれいな画分を水中重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、５−（４−（（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 - 8.50 (m, 2H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.97-4.9 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５４．１９；実測値：４５４．１。
（実施例１０７）
（Ｒ）−５−（４−（（４−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−イル）メタノール（３９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１３７ｍｌ、０．７８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、８０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、固体を濾過により収集した。固体をアセトニトリルに懸濁させ、アセトニトリルとともに１時間撹拌し、次いで濾別して、残留物の（Ｒ）−５−（４−（（４−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 - 9.97 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.0-6.89 (m, 2H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.69 - 3.35 (m, 10H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８９．２２；実測値：４８９．１。
（実施例１０８）
５−（４−（（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノフェニル）−３−メチルピロリジン−３−オール（３６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１３７ｍｌ、０．７８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、８０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、固体を濾過により収集した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。きれいな画分を水中重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、５−（４−（（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.1 - 9.92 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 - 8.47 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 6.4-6.52 (m, 2H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.39-3.22 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.9-1.85 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.34 (s, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７３．２；実測値：４７３．２。
（実施例１０９）
５−（４−（（２−メチル−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−モルホリノアニリン（３２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波中８０℃で２０分間加熱した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。次いで、きれいな画分を凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７３．２；実測値：４７３．２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (br, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (brs, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.54 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.66 (m, 2H).
（実施例１１０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１ｍＬのＤＣＭ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡｃＯＨ（１４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。有機層を濃縮し、残留物を、５％〜９５％水／アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸）で溶出するＨＰＬＣにより精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (d, J = 11Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 4.95 - 5.03 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.70 - 3.82 (m, 2H), 3.35 - 3.65 (m, 7H), 3.14 (s, 4H), 3.05 - 3.11 (m, 1H), 2.40 (s, 4H), 1.94 - 2.03 (m, 2H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.70 - 1.80 (m, 1H).ＥＳ／ＭＳ６０１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２ｍＬのＤＣＭ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（２９０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（３９ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡｃＯＨ（３８ｕＬ、０．６５６ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。有機層を濃縮し、残留物を、５％〜９５％水／アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸）で溶出するＨＰＬＣにより精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＥＳ／ＭＳ５８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１２）
２−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ｌ−ピログルタミン酸（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間撹拌した後、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１ｕＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J = 26.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.48 (m, 2H), 7.72 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.04 (d, J = 24.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.10 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.99 (s, 1H).ＥＳ／ＭＳ６４２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１３）
２−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間撹拌した後、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４７ｕＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮し、残留物を、５％〜９５％水／アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸）で溶出するＨＰＬＣにより精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥して、２−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＥＳ／ＭＳ６４２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１４）
（Ｓ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−オン（６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で３０分間撹拌した。２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃に１６時間加熱した。混合物をＭｅＣＮで希釈し、ＡｃＯＨでｐＨ７に中和した。濾液をシリカゲル上に装填し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 - 8.48 (m, 2H), 7.70 - 7.51 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 5.17 - 5.06 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.69 - 3.29 (m, 5H), 3.26 - 2.93 (m, 3H), 2.41 - 2.14 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.19 (m, 2H).ＥＳ／ＭＳ５２７．２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１５）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
グリコール酸（１０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間撹拌した後、２−（（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５ｕＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 28.7 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.69 - 8.55 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 5.35 - 4.93 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 5H), 2.46 (s, 4H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, J = 11 Hz, 6H).ＥＳ／ＭＳ６０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１６）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ｌ−ピログルタミン酸（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間撹拌した後、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１ｕＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 7.76 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 7.1, 2.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.25 - 4.05 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.44 (q, J = 5.8, 5.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 5H), 2.46 - 2.27 (m, 5H), 2.11 (m, 3H), 2.07 - 1.76 (m, 2H).ＥＳ／ＭＳ６６０．４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間撹拌した後、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 26.4 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 - 8.46 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.55 - 4.23 (m, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.98 - 3.10 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.56 (m, 4H).ＥＳ／ＭＳ６５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−３−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（＋／−）−イソチアゾリジン−３−カルボン酸１，１−ジオキシド（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間撹拌した後、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４８ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−３−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをエピマーの混合物として得た。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 26.4 Hz, 1H), 8.67 - 8.46 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.24 (d, J = 40.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.17 - 4.96 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 0H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.13 (s, 5H), 2.41 (m, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.91 - 1.56 (m, 4H).ＥＳ／ＭＳ６７８．３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２ｍＬのＤＭＦ中のグリコール酸（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液をＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、３０秒間撹拌した。ＤＩＥＡ（３７ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）、続いて２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＴＨＦに溶かし、シリカゲル上に装填した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のグリコールアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.60 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.7, 2H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.20 - 4.93 (m, 2H), 4.75 - 4.60 (m, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.74 - 3.07 (m, 4 H), 2.52 (s, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (m, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 1H). ＥＳ／ＭＳ５７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１２０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例１１９と同じ手順により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 - 8.52 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 5.13 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 3.83 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 2.33 (s, 5H), 1.97 (s, 1H), 1.41 - 1.24 (m, 1H), 1.24 - 1.12 (m, 4H).ＥＳ／ＭＳ５８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１２１）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−プロパノール（２．０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を１５０℃で撹拌した。２時間後、ＮＭＰ（１ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３．０当量）を添加し、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１３．６；実測値：５１３．２。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (brs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, NH), 4.74 (m, 4H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 4H), 3.20 - 3.00(m, 4H), 1.90 - 1.82 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 4H).
（実施例１２２）
２−（（４−メトキシシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
０℃のＭｅ−ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−メトキシシクロヘキサノール（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４５分後、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、水（１．０ｍＬ）を添加し、次いで混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４２．６；実測値：５４２．２。
（実施例１２３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸ナトリウム塩（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．７；実測値：６１７．３
（実施例１２４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸ナトリウム塩（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．７；実測値：６１７．３
（実施例１２５）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：０℃のＭｅ−ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４５分後、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、水（０．６ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下でエバポレートして、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−ピバロイルピペリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用した。
ステップ２：前ステップからの粗固体をＤＣＭ／ＴＦＡ（６．０ｍＬ、１：１）で希釈し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に懸濁させ、ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用した。
ステップ３：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の上記粗アミン（ステップ２から、４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、グリコール酸（１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．６；実測値：５７１．４
（実施例１２６）
２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、グリコール酸（glycolc acid）の代わりに（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例１２５（ステップ３）で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．７；実測値：５８５．３
（実施例１２７）
（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１２５（ステップ１）で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．６；実測値：５７１．３
（実施例１２８）
２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、グリコール酸の代わりに（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例１２５（ステップ１）で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．７；実測値：５８５．３
（実施例１２９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下でエバポレートした。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ、２：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４０ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．７；実測値：６４２．２
（実施例１３０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリン（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下でエバポレートした。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ、２：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２８．７；実測値：６２８．２
（実施例１３１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下でエバポレートした。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ、２：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４０ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．７；実測値：６４２．２
（実施例１３２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル：
Figure 0006499282
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリン（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下でエバポレートした。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ、２：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３６Ｆ３Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６４．７；実測値：６６４．２
（実施例１３３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリン（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下でエバポレートした。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ、２：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２８．７；実測値：６２８．３
（実施例１３４）
（Ｓ）−３−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：ＴＨＦ（６ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン樹脂（１．７ｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）中の３−ヒドロキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４１１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−シアノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ２：ジオキサン／水（９ｍＬ、２：１）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ）の混合物を、１０５℃で１時間加熱した。次いで、粗混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。次いで、水層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でｐＨ約７〜８に塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、続いて有機層を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロ−６−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、これを精製することなくさらに使用した。
ステップ３：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロ−６−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートに、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に懸濁させ、ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、３−（４−クロロ−６−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用した。
ステップ４：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（４−クロロ−６−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−乳酸（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．７；実測値：５８５．３
（実施例１３５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３７ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５２．７；実測値：６５３．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (brs, 1H), 10.24 - 10.09 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.67 - 7.43 (m, 3H), 7.06 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.26 - 5.01 (m, 3H), 4.76 (m, 4H), 4.44 (m, 1H), 4.27 - 3.61 (m, 5H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 4H), 2.50 (s, 6H), 2.02-1.97 (m, 2H).
（実施例１３６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５９．１；実測値：６５９．３
（実施例１３７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヒドロキシイソニコチン酸（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３４ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５２．７；実測値：６５２．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (brs, 1H), 10.19 (d, J = 24.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 - 8.57 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.10 -7.05 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 6.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26 - 5.03 (m, 3H), 4.82 - 4.72 (m, 4H), 4.42-4.35 (m, 2H), 3.63 - 3.41 (m, 4H), 3.3-3.30 (m, 2H), 3.10-2.9 (m, 4H), 2.15 - 1.85 (m, 2H).
（実施例１３８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９８．３：実測値：５９８．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.14 - 6.90 (m, 2H), 5.24 - 4.92 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.55 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 3.81 (m, 4H), 3.74 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (ddt, J = 24.2, 18.0, 12.8 Hz, 2H), 3.19 - 2.83 (m, 4H), 2.10 - 1.79 (m, 2H).
（実施例１３９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに３−ヒドロキシプロパン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．３：実測値：６０３．５1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 - 8.39 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.03 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 5.22 - 4.87 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.49 - 4.23 (m, 1H), 4.09 (td, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 1H), 3.62 (q, J = 10.1, 8.4 Hz, 3H), 3.49 - 3.27 (m, 1H), 3.24 - 2.81 (m, 5H), 2.67 - 2.36 (m, 4H), 2.05 - 1.68 (m, 2H).
（実施例１４０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１５．３：実測値：６１５．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.40 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.25 - 4.88 (m, 2H), 4.75 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.41 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.04 (s, 5H), 1.96 (s, 2H), 1.14 - 0.61 (m, 4H).
（実施例１４１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３４ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２４．３：実測値：６２４．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 10.31 - 10.06 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 - 8.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.89 (td, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.12 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.07 (m, 2H), 4.77 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 4.48 (t, J = 15.0 Hz, 3H), 4.37 - 4.08 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 31.2, 14.1 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.13 - 2.91 (m, 5H), 2.14 - 1.87 (m, 2H).
（実施例１４２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２５．３：実測値：６２５．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.46 (m, 2H), 7.63 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 5.71 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.17 (td, J = 46.5, 45.7, 12.7 Hz, 3H), 4.91 - 4.70 (m, 5H), 4.49 (d, J = 37.3 Hz, 3H), 4.30 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 31.3, 14.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 37.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.42 (m, 1H), 3.28 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.19 - 1.83 (m, 3H), 1.23 (q, J = 7.1, 6.6 Hz, 1H).
（実施例１４３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２６．３：実測値：６２６．５1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 - 8.41 (m, 3H), 7.62 (t, J = 12.4 Hz, 4H), 7.19 - 6.91 (m, 2H), 5.30 - 4.94 (m, 3H), 4.87 - 4.65 (m, 5H), 4.65 - 4.21 (m, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 31.0, 14.3 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.08 (s, 5H), 2.17 - 1.83 (m, 2H).
（実施例１４４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２６．３：実測値：６２６．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 - 8.44 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.63 (t, J = 10.0 Hz, 4H), 7.04 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 50.3, 23.7 Hz, 3H), 4.75 (d, J = 6.7 Hz, 5H), 4.62 - 4.24 (m, 3H), 3.96 - 3.73 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 34.4, 17.7 Hz, 2H), 3.35 - 3.18 (m, 2H), 3.02 (d, J = 36.8 Hz, 2H), 2.17 - 1.82 (m, 2H).
（実施例１４５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２５．３：実測値：６２５．５1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 - 8.42 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (t, J = 11.2 Hz, 4H), 7.04 (s, 2H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.28 - 4.92 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.61 - 4.17 (m, 2H), 3.94 - 3.37 (m, 4H), 3.15 (s, 5H), 1.98 (d, J = 36.7 Hz, 2H).
（実施例１４６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２５．３：実測値：６２５．４
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 - 8.30 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (t, J = 9.2 Hz, 4H), 7.04 (s, 3H), 5.31 - 4.94 (m, 3H), 4.76 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.24 (s, 8H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
（実施例１４７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４０．３：実測値：６４０．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 - 10.09 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.55 (m, 2H), 8.52 (s, 2H), 7.74 - 7.49 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 49.4, 20.3 Hz, 3H), 4.76 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 4.68 - 4.25 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.98 - 3.61 (m, 5H), 3.18 (dt, J = 47.1, 25.8 Hz, 5H), 2.18 - 1.81 (m, 2H).
（実施例１４８）
２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨＦ（９ｍＬ）に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７３ｍｇ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶液に、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間かけて室温に加温した。反応物を８０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水（５〜８ｍＬ）でクエンチし、混合物をシリカゲルに吸着させ、溶媒を濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４９．３；実測値：６４９．２
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４９．２：実測値：５４９．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 - 8.46 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.42 (ddt, J = 12.8, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 3.75 (qq, J = 13.4, 6.5, 5.6 Hz, 6H), 3.39 - 2.99 (m, 7H), 2.27 (ddd, J = 78.6, 13.0, 7.2 Hz, 2H).
（実施例１４９および実施例１５０）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ラセミ混合物の実施例１４８を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４９．２．２：実測値：５４９．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 - 8.46 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.42 (ddt, J = 12.8, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 3.75 (qq, J = 13.4, 6.5, 5.6 Hz, 6H), 3.39 - 2.99 (m, 7H), 2.27 (ddd, J = 78.6, 13.0, 7.2 Hz, 2H).ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４９．２．２：実測値：５４９．４
（実施例１５１）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、２５ｍＬの丸底フラスコ内でＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０７．２：実測値：６０７．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.41 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 5.36 (ddd, J = 12.7, 8.3, 4.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.42 (s, 1H), 4.16 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 3.96 - 3.31 (m, 6H), 3.15 (s, 5H), 2.06 (d, J = 64.9 Hz, 2H).
（実施例１５２および１５３）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ラセミ混合物の実施例１５１を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０７．２：実測値：６０７．４。ピークＢ ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０７．２：実測値：６０７．４
（実施例１５４）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．２：実測値：６２１．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.66 - 8.45 (m, 2H), 7.75 - 7.49 (m, 3H), 7.05 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.45 - 5.29 (m, 1H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.57 - 4.32 (m, 3H), 4.17-3.61 (m, 8H) 3.15 - 2.92 (m, 3H), 2.23 - 1.80 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
（実施例１５５および実施例１５６）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよび２−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ラセミ混合物の実施例１５４を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２０．３：実測値：６２０．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.66 - 8.45 (m, 2H), 7.75 - 7.49 (m, 3H), 7.05 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.45 - 5.29 (m, 1H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.57 - 4.32 (m, 3H), 4.24 - 3.49 (m, 8H), 3.15 - 2.92 (m, 3H), 2.23 - 1.80 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２１．３：実測値：６２１．４
（実施例１５７）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸を２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って、異性体の混合物として調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．２：実測値：６２１．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.66 - 8.46 (m, 2H), 7.76 - 7.51 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.49 - 5.26 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 5H), 4.49 (q, J = 9.1, 7.7 Hz, 3H), 4.18 (d, J = 15.8 Hz, 2H),4.16-3.45 (m, 5H) 3.07 (s, 2H), 2.25 - 1.78 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
（実施例１５８および実施例１５９）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよび２−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ラセミ混合物の実施例１５４を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２１．３：実測値：６２１．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.66 - 8.46 (m, 2H), 7.76 - 7.51 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.49 - 5.26 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 5H), 4.49 (q, J = 9.1, 7.7 Hz, 3H), 4.18 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 45.9 Hz, 3H), 3.54 (d, J = 70.9 Hz, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.25 - 1.78 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２１．３：実測値：６２１．４
（実施例１６０）
（Ｓ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−シアノ酢酸を（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１６．３：実測値：６１６．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 - 8.46 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 20.9, 10.5 Hz, 3H), 7.03 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.37 (ddd, J = 12.6, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.40 (s, 1H), 4.16 (d, J = 38.0 Hz, 3H), 3.96 - 3.40 (m, 5H), 3.09 (d, J = 44.1 Hz, 5H), 2.28 - 1.79 (m, 2H).
（実施例１６１）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−ヒドロキシプロピオン酸を（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．３：実測値：６２１．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (dd, J = 19.7, 6.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 - 8.45 (m, 2H), 7.79 - 7.51 (m, 3H), 7.04 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 5.46 - 5.26 (m, 1H), 4.74 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.39 (s, 1H), 4.10 (td, J = 15.7, 7.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.67 (m, 3H), 3.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 3H), 3.12 - 2.90 (m, 3H), 2.56 (dt, J = 11.3, 6.4 Hz, 3H), 2.25 - 1.75 (m, 3H).
（実施例１６２）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３３Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．３：実測値：６４２．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 - 8.34 (m, 2H), 8.23 - 8.01 (m, 1H), 7.75 - 7.41 (m, 2H), 7.05 (ddd, J = 13.6, 6.6, 3.0 Hz, 3H), 6.93 (td, J = 2.7, 1.3 Hz, 1H), 6.59 (ddd, J = 3.9, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 3.7, 2.4 Hz, 1H), 5.42 (ddt, J = 12.7, 8.3, 4.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.30 (td, J = 15.2, 6.6 Hz, 1H), 4.13 - 3.37 (m, 7H), 3.03 (s, 4H), 2.21 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 15.2 Hz, 1H).
（実施例１６３）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１６で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３２Ｆ２Ｎ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４３．３：実測値：６４３．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 - 10.06 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 - 8.44 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 28.2, 10.3 Hz, 3H), 7.21 (s, 2H), 7.11 - 6.91 (m, 3H), 5.45 (d, J = 19.6 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.36 (d, J = 47.4 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 19.6, 12.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.57 (m, 2H), 3.17 (d, J = 101.5 Hz, 4H), 2.78 (s, 1H), 2.27 (d, J = 32.5 Hz, 1H), 2.13 - 1.85 (m, 1H).
（実施例１６４）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３２Ｆ２Ｎ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４３．３：実測値：６４３．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 10.20 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.41 (m, 2H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.50 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 6.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.75 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.35 (d, J = 52.6 Hz, 3H), 4.10 - 3.55 (m, 4H), 3.09 (d, J = 48.5 Hz, 5H), 2.25 (d, J = 45.3 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 37.2 Hz, 1H).
（実施例１６５）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸を（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４４．３：実測値：６４４．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 - 10.05 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 - 8.46 (m, 2H), 7.76 - 7.49 (m, 4H), 7.16 - 6.93 (m, 3H), 5.44 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 4.57 - 4.19 (m, 3H), 3.98 (d, J = 25.7 Hz, 2H), 3.91 - 3.58 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.05 (s, 5H), 2.23 (s, 1H), 2.13 - 1.88 (m, 1H).
（実施例１６６）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４４．３：実測値：６４４．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64 - 8.40 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 26.9, 10.9 Hz, 4H), 7.01 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 5.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.46 - 4.16 (m, 2H), 3.97 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.28 (m, 3H), 3.04 (d, J = 45.8 Hz, 6H), 2.17 (dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 10.3 Hz, 1H).
（実施例１６７）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル：
Figure 0006499282
表題化合物は、１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４３．３：実測値：６４３．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 22.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 - 8.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 24.6, 11.0 Hz, 4H), 7.06 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 5H), 4.46 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.31-3.62 (m, 5H), 3.43-2.98 (s, 6H), 2.21 (s, 1H), 2.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H).
（実施例１６８）
２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨＦ（４．６ｍＬ）に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶液に、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間かけて室温に加温した。反応物を６０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をシリカゲルに吸着させ、溶媒を濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２７．３；実測値：６２７．４
（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。乾燥させた残留物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２７．２；実測値：５２７．４
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（２２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３：実測値：５８５．５1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 - 8.41 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.08 (tt, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.64 (m, 6H), 4.44 (s, 1H), 4.25 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.33 (m, 4H), 3.16-3.04 (m, 6H), 2.27 - 1.96 (m, 2H), 1.49 (d, J = 196.6 Hz, 5H).
（実施例１６９）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３：実測値：５８５．４．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.42 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 5.19 - 5.05 (m, 1H), 4.76 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.43 (s, 2H), 4.08 (s, 6H), 3.05 (s, 6H), 1.94 (s, 4H), 1.30 (s, 3H).
（実施例１７０）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３：実測値：５８５．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 - 8.45 (m, 2H), 7.74 - 7.47 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 4.91 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 4.57 (s, 1H), 4.24 - 4.01 (m, 3H), 3.95 - 3.57 (m, 4H), 3.35 - 2.78 (m, 8H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.77 (m, 1H), 1.65 - 1.36 (m, 1H), 0.97 (dd, J = 12.1, 5.8 Hz, 3H).
（実施例１７１）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 30.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 (s, 3H), 8.61 - 8.46 (m, 2H), 7.58 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.75 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 4.39 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.05 (s, 4H), 2.41 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 2H), 1.78 - 1.43 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.25 (dd, J = 15.2, 7.1 Hz, 3H).
（実施例１７２）
２−（（３−（２−ヒドロキシアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８３．３：実測値：５８３．５1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 8.80 - 8.64 (m, 1H), 8.61 - 8.46 (m, 2H), 7.70 - 7.39 (m, 3H), 6.99 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 4.92 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.44 (m, 4H), 4.22 - 3.85 (m, 2H), 3.61 (dtq, J = 10.4, 6.6, 3.4 Hz, 6H), 3.16 - 3.06 (m, 7H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 1.81 (dt, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 1.54 - 1.30 (m, 1H), 1.18 - 0.96 (m, 1H).
（実施例１７３）
２−（（８−（２−ヒドロキシアセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９７．３：実測値：５９７．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.46 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.01 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 5H), 4.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.05 (q, J = 14.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 6H), 3.18 - 2.80 (m, 3H), 2.24 - 2.03 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H).
（実施例１７４）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 2H), 7.75 - 7.47 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 3H), 3.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 11.9, 5.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.22 (m, 3H), 3.19 - 2.95 (m, 5H), 2.07 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.53 (m, 1H), 1.09 - 0.89 (m, 6H).
（実施例１７５および実施例１７６）
（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ラセミ混合物の実施例１７４を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 - 7.47 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 3H), 3.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 11.9, 5.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.22 (m, 4H), 3.19 - 2.95 (m, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.53 (m, 1H), 1.09 - 0.89 (m, 7H).ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４
（実施例１７７）
２−（（５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３：実測値：６１７．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.43 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.09 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 20.4, 9.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 4.44 (s, 1H), 4.28 - 4.07 (m, 2H), 3.72 (s, 7H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 50.9, 13.3 Hz, 1H), 3.18 - 2.76 (m, 2H), 1.12 - 0.93 (m, 6H).
（実施例１７８および実施例１７９）
２−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよび２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ラセミ混合物の実施例１７４を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３：実測値：６１７．４。ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３：実測値：６１７．４
（実施例１８０）
２−（（５−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３１．３：実測値：６３１．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 21.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 - 8.46 (m, 2H), 7.63 (t, J = 10.3 Hz, 3H), 7.05 (s, 2H), 5.23 - 4.97 (m, 2H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 5H), 4.49 (dd, J = 14.8, 8.9 Hz, 4H), 3.98 - 3.71 (m, 1H), 3.65 - 3.38 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.06 (s, 6H), 1.49 -1.16 (m, 3H), 1.13 - 0.93 (m, 6H).
（実施例１８１）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 - 8.43 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.53 - 7.38 (m, 1H), 7.03 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.87 - 4.65 (m, 5H), 4.42 (q, J = 6.5 Hz, 3H), 3.62 (d, J = 163.6 Hz, 6H), 3.11 (d, J = 55.0 Hz, 4H), 1.96 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.88 - 1.23 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
（実施例１８２）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 - 8.44 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 5.20 - 5.01 (m, 1H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.58 - 4.19 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.24 - 2.77 (m, 4H), 1.95 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.52 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.10 (m, 6H).
（実施例１８３）
２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４
（実施例１８４）
２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４
（実施例１８５）
２−（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４
（実施例１８６）
２−（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４
（実施例１８７）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および２−シアノ酢酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３５Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９４．３：実測値：５９４．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 - 8.44 (m, 2H), 7.64 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.75 (d, J = 6.2 Hz, 5H), 4.54 - 3.92 (m, 4H), 3.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.09 (d, J = 44.2 Hz, 5H), 1.83 (d, J = 78.8 Hz, 4H), 1.30 (dd, J = 54.1, 8.1 Hz, 3H).
（実施例１８８）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３５Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２２．３：実測値：６２２．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 - 8.44 (m, 2H), 8.15 - 7.78 (m, 1H), 7.63 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 4.41 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.15 (s, 5H), 2.14 - 1.79 (m, 4H), 1.39 (t, J = 8.7 Hz, 3H).
（実施例１８９）
２−（（１−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４Ｎ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０７．３：実測値：６０７．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.73 - 7.47 (m, 4H), 7.22 (s, 2H), 7.06 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 5.05 (dp, J = 7.3, 3.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 5H), 4.62 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.10 (s, 6H), 2.07 (s, 2H), 1.77 (d, J = 12.9 Hz, 2H).
（実施例１９０）
２−（（１−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０６．３：実測値：６０６．４1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.63 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.86 (m, 3H), 6.56 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.35 - 6.21 (m, 2H), 4.89 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.60 (m, 4H), 4.09 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.05 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 4H), 1.28 (s, 2H), 0.95 - 0.73 (m, 2H).
（実施例１９１）
２−（（１−（１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０６．３：実測値：６０６．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 24.5 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.46 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 7.04 (s, 3H), 5.06 (td, J = 6.8, 6.4, 3.1 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 7.9, 6.1 Hz, 5H), 4.38 (s, 1H), 3.96 - 3.53 (m, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.17 (ddt, J = 12.3, 7.7, 3.8 Hz, 2H), 1.93 (ddq, J = 14.1, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 1H).
（実施例１９２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−４−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２：実測値：５７１．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 - 8.44 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 5.07 - 4.89 (m, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 4.09 - 3.80 (m, 4H), 3.71 - 3.41 (m, 4H), 3.38 - 2.80 (m, 5H), 2.70 - 2.52 (m, 1H), 1.06 (dd, J = 7.1, 5.4 Hz, 3H).
（実施例１９３）
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７５．２：実測値：５７５．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 21.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.66 - 8.45 (m, 2H), 7.63 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 7.05 (s, 2H), 5.62 - 5.27 (m, 2H), 4.76 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.43 (s, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 3H), 3.96 - 3.65 (m, 6H), 3.15 (s, 5H).
（実施例１９４）
２−（（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護を行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３５．２：実測値：５３５．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 27.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70 - 8.46 (m, 2H), 7.74 - 7.43 (m, 3H), 7.02 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 5.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.62 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 3H), 3.86 - 3.63 (m, 4H), 3.15 (s, 4H).
（実施例１９５および実施例１９６）
（Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例１６８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。次いで、ラセミ混合物を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９３．２；実測値：５９３．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 - 8.47 (m, 2H), 7.71 - 7.44 (m, 3H), 6.97 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.60 (d, J = 34.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 4.57-4.48 (m, 4H), 4.18 - 4.07 (m, 5H), 3.90 - 3.53 (m, 4H), 3.16-3.09 (m, 5H), 2.42 (br s, 1H).ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９３．２；実測値：５９３．３
（実施例１９７）
（Ｒ）−２−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびメタンスルホニルクロリドカップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ８Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７７．２：実測値：５７７．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 - 8.43 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.73 (s, 4H), 3.86 - 3.64 (m, 4H), 3.55 - 3.36 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.35 - 2.14 (m, 2H).
（実施例１９８）
２−（（４，４−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０７．２：実測値：６０７．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 - 8.50 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.04 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 29.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.51 - 4.24 (m, 3H), 4.24 - 3.59 (m, 6H), 3.09 (s, 5H), 1.19 (dd, J = 8.2, 6.5 Hz, 3H).
（実施例１９９）
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−オンで置換することにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２７．３：実測値：５２７．４．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 - 10.07 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 - 8.44 (m, 2H), 7.74 - 7.50 (m, 3H), 7.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 5.19 - 5.05 (m, 1H), 4.77 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.45 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.60 - 3.30 (m, 2H), 3.06 (s, 5H), 2.43 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H).
（実施例２００）
（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＩＰＡ（２ｍＬ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。混合物に１５０℃で３時間照射を行った。反応混合物を２５ｍＬの丸底フラスコ内に移し、溶媒を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ８Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０１．２；実測値：５０１．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.43 (d, J = 27.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.49 (dt, J = 53.0, 3.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.65 (m, 5H), 4.44 (s, 1H), 4.08 - 3.66 (m, 6H), 3.07 (s, 5H), 2.40 - 2.05 (m, 2H).
（実施例２０１）
（Ｓ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（Ｓ）−３−フルオロピロリジンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ８Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０１．２；実測値：５０１．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.43 (d, J = 29.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.43 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.61 - 5.35 (m, 1H), 4.50 (dt, J = 37.5, 6.3 Hz, 4H), 4.07 - 3.68 (m, 4H), 3.43 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.39 (dd, J = 6.5, 3.4 Hz, 4H), 2.34 - 2.06 (m, 2H).
（実施例２０２）
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．２：実測値：４９９．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.62 - 4.33 (m, 4H), 3.93 - 3.59 (m, 5H), 3.57 - 3.37 (m, 3H), 3.12 (dd, J = 33.2, 20.0 Hz, 3H), 2.14 - 1.83 (m, 2H).
（実施例２０３）
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．２：実測値：４９９．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.66 (m, 4H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 3.89 - 3.40 (m, 8H), 3.03 (d, J = 40.8 Hz, 6H), 2.17 - 1.85 (m, 2H).
（実施例２０４）
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−３−オールで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１３．３：実測値：５１３．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 - 9.89 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44-8.37 (m, 1H) 8.35 - 8.24 (m, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.12 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.12 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 12.6, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
（実施例２０５）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−オールで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１３．３：実測値：５１３．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46-8.39 (m, 1H) 8.35 - 8.23 (m, 1H), 7.58 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.35 (dt, J = 13.2, 3.6 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 2H), 3.12 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 2.44 - 2.32 (m, 4H), 2.12 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 12.6, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
（実施例２０６）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２５．２：実測値：５２５．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.40 (d, J = 29.1 Hz, 1H), 8.33 - 8.18 (m, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.09 - 6.77 (m, 3H), 4.58 (dd, J = 15.2, 6.3 Hz, 3H), 4.52 (dd, J = 7.4, 3.9 Hz, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.39 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 2.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H).
（実施例２０７）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２５．２：実測値：５２５．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.41 (d, J = 25.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 15.4, 9.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.54 - 4.34 (m, 4H), 3.96 - 3.77 (m, 4H), 3.77 - 3.54 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.85 - 2.59 (m, 2H), 2.36 (ddd, J = 10.8, 6.7, 3.3 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 12.6, 9.0 Hz, 1H).
（実施例２０８）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４１．２：実測値：５４１．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 4H), 4.43 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.81 - 3.64 (m, 4H), 3.5-3.40 (m, 3H) 3.06 (s, 4H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
（実施例２０９）
２−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３７Ｎ９Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５２．２．３：実測値：５５２．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 - 8.20 (m, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.43 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.95 (ddq, J = 19.0, 12.1, 6.8 Hz, 2H), 1.77 (td, J = 6.7, 2.5 Hz, 2H).
（実施例２１０）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１１．２：実測値：５１１．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.47 - 8.22 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.69 (m, 4H), 4.60 - 4.39 (m, 6H), 4.33 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 4H), 3.80-3.46 (m, 2H) 3.23 - 2.95 (m, 3H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
（実施例２１１）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３９．２：実測値：５４９．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 - 8.19 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 8H), 3.11 (s, 4H), 1.77 (t, J = 5.2 Hz, 4H).
（実施例２１２）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５３．３：実測値：５５３．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.41 (s, 1H), 3.75 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.68 - 3.47 (m, 6H), 3.03 (s, 4H), 1.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.55 (td, J = 6.8, 5.8, 3.9 Hz, 4H).
（実施例２１３）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５３．３：実測値：５５３．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 - 8.34 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 5H), 3.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.29 (m, 8H), 3.09 (d, J = 46.4 Hz, 6H), 1.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 5.6 Hz, 4H).
（実施例２１４）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３９．３：実測値：５３９．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 - 10.00 (m, 1H), 8.84 - 8.61 (m, 1H), 8.57 - 8.35 (m, 1H), 7.67 (d, J = 40.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.17 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.90 - 4.67 (m, 4H), 4.61 - 4.39 (m, 2H), 4.06 - 3.77 (m, 12H), 3.68 - 3.43 (m, 2H), 3.38 - 3.23 (m, 1H), 3.08 - 2.65 (m, 1H), 2.36 - 2.12 (m, 1H), 1.79 - 1.57 (m, 3H).
（実施例２１５）
３−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アルゴン雰囲気中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ）および炭酸ナトリウムの脱気飽和水溶液（０．３ｍｌ）混合物に、脱気溶媒の混合物（１，４−ジオキサンおよび水 ２：１）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、加熱ブロック中９５℃で２時間加熱した。室温で冷却した後、水を反応混合物に注ぎ入れ、所望の生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液と合わせて、ＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、３−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68-8.55 (m, 2H), 8.08 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.45 (m, 2H), 7.02-6.94 (m, 2H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.22-3.09 (m, 4H), 2.40 (t, J = 4.9 Hz, 4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１４．２；実測値４１４．０。
（実施例２１６）
（Ｓ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、０．２８ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを添加した（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下でエバポレートした。固体を分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、化合物の（Ｓ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.1 (s. 1H), 8.69 (s, 1H), 8.56 - 8.41 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.00 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 5.26 (ddt, J = 6.1, 4.2, 1.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 4H), 4.41 (q, J = 7.3, 6.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 5H), 3.02-2.89 (m, 7H), 2.28 (dtd, J = 14.1, 8.1, 6.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５００．２；実測値：５００．３
（実施例２１７）
２−（シクロヘキシルオキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、シクロヘキサノールを使用して、実施例２１６で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 - 10.03 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 - 8.37 (m, 2H), 7.70 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.4, 4.9 Hz, 2H), 4.81 - 4.58 (m, 5H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.12-2.8 (m, 7H), 1.88 (ddd, J = 11.7, 7.5, 4.0 Hz, 2H), 1.68 (dp, J = 12.7, 5.5, 4.4 Hz, 2H), 1.57 - 1.20 (m, 6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１２．３；実測値：５１２．３
（実施例２１８）
２−（（ｃｉｓ−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
０℃のＤＭＦ中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（９．５ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）の溶液（アルゴンでフラッシュした）に、ＤＭＦ中の４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１４ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて添加し、氷浴中で１時間撹拌した。４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶液を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。不溶性粒子を濾別し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。固体を濾過により分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.0, 6.0 Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 4H), 3.24 - 3.01 (m, 4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４７．１；実測値：３４７．０。
アルゴン雰囲気中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４．１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（８５４ｍｇ）および炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）混合物に、脱気溶媒の混合物（ＤＭＥ：水＝２：１）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、加熱ブロック中１０４℃で４０分間加熱した。室温で冷却した後、水を反応混合物に注ぎ入れ、これを２０分間撹拌した。固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗い出した。形成された固体をＡＣＮ中に再懸濁させ、沸点まで加熱し、次いで室温で２時間撹拌した。この懸濁液にジエチルエーテルを添加し、室温で終夜撹拌した。固体を濾過により採取して、所望の生成物を得た。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートのラセミ混合物（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、０．２８ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを添加した（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下でエバポレートして、粗製のｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
固体をＤＣＭおよびＴＦＡで溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、固体をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に懸濁させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、グリコール酸（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、これをＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液と合わせて、ＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（ｃｉｓ−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65-7.49 (m, 3H), 7.04 - 6.84 (m, 2H), 5.19-4.95 (m, 2H), 4.84-4.6 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 - 3.86 (m, 4H), 3.71-3.35 (m, 3H), 3.13 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.40 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.03 - 1.68 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５８９．２。
（実施例２１９）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．０２１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、これをＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 - 8.44 (m, 2H), 7.71 - 7.42 (m, 3H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 4H), 4.45 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.98 - 2.77 (m, 13H), 2.12-1.9 (m, 2H), 1.8-1.59 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３；実測値：５８５．４。
（実施例２２０）
２−（（ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートのラセミ混合物を使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 - 8.46 (m, 2H), 7.65-7.45 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 5.18-5.05 (m, 1H), 4.94 - 4.61 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 - 3.74 (m, 4H), 3.60-3.25 (m, 4H), 2.45 - 2.33 (m, 4H), 2.21-2.05 (m, 4H), 1.87 - 1.53 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５８９．２。
（実施例２２１）
２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (d, J = 26.9 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 - 8.43 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.00-6.91 (m, 2H), 5.19 - 4.97 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.49-4.41 (m, 3H), 4.31-3.95 (m, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.43 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.28-3.12 (m, 5H), 2.44-2.38 (m, 4H), 2.25-2.1 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.92-1.19 (m, 5H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３；実測値：５８５．３。
（実施例２２２）
２−（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 - 8.47 (m, 2H), 7.67 - 7.35 (m, 3H), 7.03-6.84 (m, 2H), 5.18 - 5.04 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.50-4.41 (m, 3H), 4.2-4.01 (m, 3H), 3.43 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.20 - 2.99 (m, 4H), 2.44-2.32 (m, 5H), 2.00-1.65 (m, 4H), 1.41-1.2 (m, 4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３；実測値：５８５．２。
（実施例２２３）
２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 - 8.47 (m, 2H), 7.65-7.5 (m, 3H), 7.0-6.85 (m, 2H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.83 - 4.61 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.25-3.98 (m, 3H), 3.92-3.75 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 2H), 3.38-3.3 (m, 1H), 3.2-3.09 (m, 4H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 2.2-2.05 (m, 1H), 1.85-1.55 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５８９．２。
（実施例２２４）
２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.45 (m, 2H), 7.78 - 7.36 (m, 3H), 7.0-6.85 (m, 2H), 5.18-4.95 (m, 2H), 4.66 (dt, J = 10.6, 5.7 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 - 3.86 (m, 4H), 3.67 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.60 - 3.35 (m, 2H), 3.13 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.44 - 2.32 (m, 4H), 2.02 - 1.70 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５８９．２。
（実施例２２５）
５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−イル）メタノール：窒素雰囲気下のＤＭＳＯ中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０８４ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール（１０００ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．９ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で４時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｒ）−（４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−２−イル）メタノールを得た。
ステップ２：エタノール中の（Ｒ）−（４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−２−イル）メタノール（１４１０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ（１６５７ｍｇ、２９．６４ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウムの飽和水溶液（５ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をエバポレートし、真空中で濃縮して、（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−イル）メタノールを得た。
ステップ３：表題化合物は、（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−イル）メタノール、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 - 8.45 (m, 2H), 7.65-5.49 (m, 3H), 6.97 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.44 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.17 - 3.25 (m, 9H), 2.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.41 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.15-1.92 (m, 2H), 1.68 (d, J = 36.0 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６０．３；実測値：５６０．２。
（実施例２２６）
２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートのラセミ混合物を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.34 - 3.15 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.82 - 2.61 (m, 2H), 2.6-2.45 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 2.17 (s, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２４．３；実測値：５２４．２。
（実施例２２７）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびグリコール酸を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 - 9.97 (m, 1H), 8.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.65-8.49 (m, 2H), 7.68-7.48 (m, 3H), 7.05 - 6.80 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.78-4.5 (m, 2H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.93 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.37 (m, 8H), 2.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.00 (q, J = 16.6, 11.9 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 31.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４６．２４；実測値：５４６．４。
（実施例２２８）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートのラセミ混合物を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25-10.10 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 - 8.45 (m, 2H), 7.77-7.5 (m, 3H), 6.98-6.89 (m, 2H), 5.38 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 36.2, 10.4 Hz, 3H), 3.68 - 3.35 (m, 5H), 2.66 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.39 (qd, J = 9.8, 8.4, 4.4 Hz, 1H), 2.26 - 1.67 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.98 - 0.84 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９６．２；実測値：５９６．４
（実施例２２９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (q, J = 8.4, 7.8 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 19.8, 11.2 Hz, 3H), 6.95 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 5.25 - 4.91 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.21 - 3.83 (m, 5H), 3.76 - 3.03 (m, 7H), 2.64 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.07 - 1.68 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６４．２；実測値：５６３．５
（実施例２３０）
２−（（（Ｓ）−１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび酢酸を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (q, J = 8.4, 7.8 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 19.8, 11.2 Hz, 3H), 6.95 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 5.25 - 4.91 (m, 2H), 4.82-4.69 (m, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.21 - 3.83 (m, 5H), 3.76 - 3.03 (m, 6H), 2.64 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.07 - 1.68 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６６．２；実測値：５６５．５
（実施例２３１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.64 - 8.46 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 17.3, 10.6 Hz, 3H), 6.95 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 5.25 - 4.89 (m, 2H), 4.55 - 4.30 (m, 2H), 4.24 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.76 - 3.25 (m, 6H), 3.14 (s, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.39 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.19 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７８．２；実測値：５７７．５。
（実施例２３２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (q, J = 8.3, 7.0 Hz, 2H), 7.71 - 7.44 (m, 3H), 6.95 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 5.25 - 4.93 (m, 2H), 4.78 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.00 (m, 3H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.75 - 3.03 (m, 7H), 2.64 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.71 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６４．２；実測値：５６３．５
（実施例２３３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノールおよび（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 20.2, 11.7 Hz, 3H), 7.20-6.89 (m, 2H), 5.23 - 4.87 (m, 3H), 4.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (dt, J = 13.8, 6.8 Hz, 2H), 4.23 - 3.82 (m, 3H), 3.70 - 3.05 (m, 7H), 2.64 (s, 1H), 2.40 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 59.1 Hz, 2H), 1.24 - 1.15 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７８．２；実測値：５７７．５
（実施例２３４）
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 - 8.41 (m, 2H), 7.65-7.48 (m, 3H), 7.08-6.9 (m, 2H), 5.20-5.10 (m, 2H), 4.92 - 4.34 (m, 7H), 4.21 - 3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.66 - 3.38 (m, 2H), 3.22-3.09 (m, 4H), 2.52-2.35 (m, 4H), 2.13 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.8-1.55 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．３；実測値：６０３．４。
（実施例２３５）
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68-8.58 (m, 2H), 7.81 - 7.51 (m, 3H), 7.08-6.98 (m, 2H), 5.25-5.12 (m, 1H), 5.08-4.7 (m, 2H), 4.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 - 4.06 (m, 3H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.71 - 3.46 (m, 3H), 3.22 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.95-1.65 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５８９．４。
（実施例２３６）
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートのラセミ混合物（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、０．３５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを添加した（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下でエバポレートして、粗製の（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
固体をＤＣＭおよびＴＦＡで溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、固体をＤＣＭに再溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機物を収集し、減圧下でエバポレートした。固体を分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機物を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.2 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 7.65-8.45 (m, 3H), 6.97 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.65-4.42 (m, 5H), 3.43 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 4H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.48-2.35 (m, 4H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３１．３；実測値：５３１．４。
（実施例２３７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.6-8.5 (m, 2H), 7.7-7.50 (m, 3H), 6.98-6.8 (m, 2H), 5.22 - 4.93 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 - 3.84 (m, 4H), 3.74 - 3.21 (m, 3H), 3.12 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.44 - 2.34 (m, 4H), 2.06 - 1.73 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５８９．４。
（実施例２３８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−メチル−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、１．９ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを添加した（４０６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下でエバポレートして、粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを、ＤＣＭおよびＴＦＡの１：１混合物（６ｍＬ）で溶解した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下でエバポレートした。固体をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に懸濁させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、これをジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 - 8.44 (m, 2H), 7.65-7.44 (m, 3H), 7.0-6.88 (m, 2H), 5.22 - 4.94 (m, 3H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.48-4.30 (m, 3H), 4.23 - 3.88 (m, 2H), 3.72 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.06 - 1.70 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 6.5, 4.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．３；実測値：６０３．２
（実施例２３９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２３６で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69-8.55 (m, 2H), 7.74 - 7.56 (m, 3H), 7.08-6.95 (m, 2H), 5.18 - 5.02 (m, 1H), 4.98-4.82 (m, 1H), 4.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.98-2.82 (m, 3H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.48 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.00-1.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３１．３；実測値：５３１．４
（実施例２４０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびグリコール酸を使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.66 - 8.43 (m, 2H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.04 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.19-4.92 (m, 2H), 4.89-4.6 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.40 - 3.81 (m, 3H), 3.77 - 3.60 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.03 - 1.70 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０７．３；実測値：６０７．２
（実施例２４１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＳＯ中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６３４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートをＤＣＭおよびＴＦＡの混合物で溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、固体をＤＣＭに再溶解し、次いでＮａＨＣＯ３の撹拌飽和水溶液にゆっくりと注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をエバポレートし、真空中で濃縮して、（Ｓ）−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを得た。
メタノール中の（Ｓ）−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（６２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（４９５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（２．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４３４ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中１Ｎ ＨＣｌで希釈した。これをジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を排出した。水層に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を少量ずつ添加した。これをＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を減圧下でエバポレートして、（Ｓ）−２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。
エタノール中の（Ｓ）−２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（６１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ（６１５ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウムの飽和水溶液（３．１ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をエバポレートし、真空中で濃縮して、（Ｓ）−４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。
０℃のＤＭＦ中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１０９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液（アルゴンでフラッシュした）に、ＤＭＦ中の（Ｓ）−４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて添加し、氷浴中で１時間撹拌した。
反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をエバポレートし、真空中で濃縮して、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。
アルゴン雰囲気中の（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ）および炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）混合物に、脱気溶媒の混合物（ＤＭＥおよび水 ２：１）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下１０４℃で４０分間撹拌した。室温で冷却した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をエバポレートし、真空中で濃縮して、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（４−（（４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、０．３７ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで（Ｓ）−２−フルオロ−５−（４−（（４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを添加した（８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下でエバポレートして、粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを、ＤＣＭおよびＴＦＡで溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、固体をＤＣＭに再溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機物を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、グリコール酸（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭおよび水をこの粗反応混合物に添加した。有機層を抽出し、蒸発乾固させた。固体を分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機物を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J = 25.9 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 - 8.45 (m, 2H), 7.62-7.45 (m, 3H), 7.00-6.85 (m, 2H), 5.17 - 4.93 (m, 2H), 4.66 (dt, J = 10.5, 5.6 Hz, 1H), 4.55 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.4-4.3.9 (m, 3H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.42 - 3.2 (m, 2H), 3.2-3.12 (m, 1H), 2.82 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.72 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．３；実測値：６０３．４。
（実施例２４２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J = 24.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 - 8.39 (m, 2H), 7.68-7.42 (m, 3H), 6.99-6.83 (m, 2H), 5.19-4.82 (m, 2H), 4.66 (dt, J = 10.6, 5.7 Hz, 1H), 4.55 (tt, J = 6.7, 3.3 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42-4.02 (m, 3H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.43 - 3.1 (m, 3H), 3.12-2.92 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.73 (m, 2H), 1.02 (s, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．２；実測値：６０３．４
（実施例２４３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 30.4, 11.9 Hz, 3H), 6.95 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.3-4.95 (m, 2H), 4.75-4.6 (m, 1H), 4.55 (td, J = 6.5, 3.2 Hz, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.40 - 3.9 (m, 3H), 3.66-3.21 (m, 6H), 2.81 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.13 (td, J = 11.0, 9.9, 3.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.73 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．２；実測値：６０３．２
（実施例２４４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 - 8.60-8.45 (m, 2H), 7.64-4.48 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 5.19 - 4.95 (m, 2H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21-3.35 (m, 8H), 3.05-2.9 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 10.6, 3.3 Hz, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.22 (s, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．２；実測値：６０３．２
（実施例２４５）
２−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.45 (m, 2H), 7.71 - 7.47 (m, 3H), 7.14 - 6.76 (m, 2H), 5.42-5.35 (m, 1H), 4.98 - 4.37 (m, 6H), 4.31 - 2.55 (m, 12H), 2.22-1.8 (m, 2H), 1.3-1.02 (m, 6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．３
（実施例２４６）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.44 (m, 2H), 7.75 - 7.48 (m, 3H), 7.14 - 6.77 (m, 2H), 5.49 - 5.02 (m, 2H), 4.98 - 4.34 (m, 7H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.06 - 3.39 (m, 6H), 3.05-2.58 (m, 3H), 2.20 - 1.69 (m, 2H), 1.32-0.8 (m, 6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．３
（実施例２４７）
２−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．３
（実施例２４８）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.44 (m, 2H), 7.75 - 7.48 (m, 3H), 7.14 - 6.77 (m, 2H), 5.49 - 5.02 (m, 2H), 4.98 - 4.34 (m, 7H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.06 - 3.39 (m, 6H), 3.05-2.58 (m, 3H), 2.20 - 1.69 (m, 2H), 1.32-0.8 (m, 6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．３ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．３
（実施例２４９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.46 (m, 2H), 7.75-7.49 (m, 3H), 6.75-6.85 (m, 2H), 5.21 - 4.91 (m, 3H), 4.56 (td, J = 6.5, 3.0 Hz, 2H), 4.48-4.38 (m, 4H), 4.21 - 4.00 (m, 1H), 3.99-3.84 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 3.30-3.11 (m, 4H), 2.98 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 10.5, 3.3 Hz, 1H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.2 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３；実測値：６１７．４
（実施例２５０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−シアノ酢酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 - 8.47 (m, 2H), 7.70 - 7.44 (m, 3H), 6.95-6.87 (m, 2H), 5.2-4.92 (m, 2H), 4.56 (td, J = 6.5, 3.0 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.03 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.72-3.5 (m, 3H), 3.4-3.32 (m, 1H), 3.35-3.15 (m,3H), 3.1-2.92 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.24 dd, J = 10.7, 3.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 3H), 1.00 (s, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１２．３；実測値：６１２．３
（実施例２５１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび３−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.74 - 7.38 (m, 3H), 6.97-6.85 (m, 2H), 5.18-4.9 (m, 2H), 4.60 - 4.44 (m, 4H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35-4.02 (m, 2H), 3.98 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.38 (h, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 3.32-3.15 (m, 2H), 3.1-2.92 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.99-1.9 (m, 2H), 1.00 (s, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３；実測値：６１７．３
（実施例２５２）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.51 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.01-6.85 (m, 2H), 5.45-5.32 (m, 1H), 5.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.56 (td, J = 6.5, 3.0 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25-4.06 (m, 1H), 4.05 - 3.69 (m, 3H), 3.64-3.16 (m, 3H), 3.09-2.91 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.26 - 1.73 (m, 5H), 1.20 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．２
（実施例２５３）
２−（（（Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−シアノ酢酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.45 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69-7.49 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 5.44-5.32 (m, 1H), 4.56 (td, J = 6.5, 3.0 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.16 - 3.72 (m, 2H), 3.65 - 3.36 (m, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.29 - 1.96 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.09 - 0.93 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３０．３；実測値：６３０．３
（実施例２５４）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび３−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.47 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.56 (td, J = 6.5, 2.9 Hz, 3H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.95-3.68 (m, 2H), 3.64 (q, J = 6.2 Hz, 3H), 3.39 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.25 - 2.64 (m, 4H), 2.56 (dt, J = 10.7, 6.3 Hz, 2H), 2.25 - 1.64 (m, 5H), 1.00 (s, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．２
（実施例２５５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60-8.5 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.65-7.5 (m, 4H), 6.95-6.85 (m, 2H), 5.26 - 4.85 (m, 2H), 4.56 (td, J = 6.4, 2.9 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 - 3.97 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.40 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４０．３；実測値：６４０．２。
（実施例２５６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例Ｇで報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32-10.12 (m, 1H), 8.83 - 8.65 (m, 1H), 8.65 - 8.22 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 3H), 7.22-6.95 (m, 2H), 5.13 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 4.82 - 4.58 (m, 5H), 4.46 - 3.00 (m, 11H), 2.16 - 1.70 (m, 2H), 0.95 (d, J = 15.0 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３９．３；実測値：６３９．３
（実施例２５７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 56.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.60-8.45 (m, 2H), 7.8-7.5 (m, 4H), 7.2-6.85 (m, 2H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.2-5.0 (m, 1H), 4.85-4.6 (m, 3H), 4.51 - 4.08 (m, 3H), 3.32 - 2.66 (m, 11H), 2.05-1.8 (m, 2H), 0.96 (d, J = 65.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３９．３；実測値：６３９．３
（実施例２５８）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２４２で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 - 9.84 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.42 (m, 2H), 8.12-8.01 (m, 1H), 7.63 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.3-6.92 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.96 - 4.50 (m, 3H), 4.33-3.0 (m, 15H), 2.29 - 1.58 (m, 2H), 1.44 - 0.59 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５８．３；実測値：６５８．３
（実施例２５９）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (t, J = 11.2 Hz, 3H), 7.14-6.99 (m, 2H), 5.50 - 5.26 (m, 1H), 4.81 - 4.52 (m, 5H), 4.4-2.6 (m, 10H), 2.05 (d, J = 84.1 Hz, 4H), 1.25 - 0.59 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３４Ｆ２Ｎ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５７．３；実測値：６５７．２
（実施例２６０）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.4-10.1 (m, 2H), 8.83 - 8.65 (m, 1H), 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 81.4 Hz, 3H), 5.39 (s, 1H), 4.88 - 3.85 (m, 8H), 3.6-2.65 (m, 7H), 2.28 - 1.75 (m, 3H), 1.25 - 0.57 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５８．３；実測値：６５８．２
（実施例２６１）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 - 10.00 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 - 8.50 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.41-5.32 (m, 1H), 4.93-4.84 (m, 1H), 4.62 - 4.42 (m, 4H), 4.23 - 3.93 (m, 3H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 3H), 3.50-3.32 (m, 2H), 2.88 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 2H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.98 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．３；実測値：６２１．２
（実施例２６２）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 22.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62-8.49 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.32-5.26 (m, 2H), 4.59 - 4.35 (m, 5H), 4.13 (s, 1H), 3.88 - 3.54 (m, 4H), 3.42-3.25 (m, 3H), 2.89 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.32 (m, 2H), 2.14 (td, J = 10.0, 9.1, 5.3 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．２
（実施例２６３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 - 8.48 (m, 2H), 8.05 (d, J = 43.5 Hz, 1H), 7.71-7.52 (m, 4H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 52.8 Hz, 2H), 4.59 - 4.38 (m, 4H), 4.23 (s, 1H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 5H), 3.09 - 2.59 (m, 4H), 2.20 - 1.72 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４０．３；実測値：６４０．２
（実施例２６４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J = 25.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 - 8.47 (m, 2H), 7.70 - 7.41 (m, 3H), 7.02-6.89 (m, 2H), 5.21 - 4.82 (m, 3H), 4.66 - 4.29 (m, 2H), 4.24 - 3.84 (m, 2H), 3.75 - 3.53 (m, 3H), 3.36 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.82 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.13 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.69 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３、実測値：６１７．２
（実施例２６５）
５−（４−（（４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.2 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 - 8.51 (m, 2H), 7.70 - 7.45 (m, 3H), 6.95-6.82 (m, 2H), 5.21 - 4.82 (m, 3H), 4.66 - 4.29 (m, 2H), 4.26 - 3.91 (m, 2H), 3.79 - 3.42 (m, 2H), 3.39-2.92 (m, 3H), 2.88-2.65 (m, 4H), 2.25-1.92 (m, 5H), 1.52-1.39 (m, 3H), 0.88-0.79 (m, 6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３１．３、実測値：６３１．２
（実施例２６６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３７ＦＮ１０Ｏ３の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５３．３、実測値：６５３．２
（実施例２６７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ１０Ｏ３の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３９．３、実測値：６３９．２
（実施例２６８）
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定０．５３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６２ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ７Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８０．２；実測値：５８０．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.63 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 15.0, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.09 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 4.7 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.36 (m, 4H).
（実施例２６９）
２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）および３−メトキシアゼチジン塩酸塩（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶かし、１２０℃で終夜加熱し続けた。混合物を室温に冷却した後、これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２４ＢＮ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１５．２；実測値：３１５．１
ステップ２：２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２．５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてイソプロパノールで沈殿させて、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．３；実測値：４９９．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 8.79 - 8.63 (m, 1H), 8.53 - 8.30 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (m, 4H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 2.45 (m, 4H).
（実施例２７０）
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定０．６１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６６ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてイソプロパノールで沈殿させて、（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２．５ｍＬ）中の（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてイソプロパノールで沈殿させて、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ６Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６１．２；実測値：５６１．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (bs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.12 (p, J = 4.9 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.44 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.18 (m, 4H), 2.84 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
（実施例２７１）
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの調製：Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（約１００ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテルで２回抽出した。水相を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、次いでジエチルエーテルで３回抽出した。これらの合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＦＮＯ２の［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋計算値：２３４．０；実測値：２３３．９
ステップ２：５−ブロモ−３−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロチオピラン−４−オール（０．７９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水トルエンに溶かした。トリブチルホスフィン（４．１ｇ、５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加しながら、撹拌混合物を氷水浴中で冷却した。添加後、混合物を氷水浴中で１０分間撹拌した。次いで、浴を取り外した。室温で２時間撹拌した後、混合物を１２０℃で４時間加熱し、室温で終夜撹拌放置した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦＮＯＳの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１６．０；実測値：３１６．０
ステップ３：５−ブロモ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カルシウム（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を氷水浴中で冷却した。３−クロロ過安息香酸（≦７７％、２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を徐々に室温に戻しながら終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を５％重亜硫酸ナトリウムの水溶液および飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液でそれぞれ２回ずつ洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦＮＯ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４８．０；実測値：３４７．９
ステップ４：（３−シアノ−４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）ボロン酸の調製
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（３９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗製の（３−シアノ−４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）ボロン酸をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１４ＢＦＮＯ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１４．１；実測値：３１４．０
ステップ５：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、８ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、粗製の（３−シアノ−４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）ボロン酸（推定０．５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ７Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８０．２；実測値：５８０．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (d, J = 28.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.60 - 8.33 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.38 (m, 4H).
（実施例２７２）
２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
 ステップ１：２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）および３−メチルスルホニルアゼチジン塩酸塩（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ、１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４ｍＬ）に溶かし、１２０℃で終夜加熱し続けた。混合物を室温に冷却した後、これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２４ＢＮ２Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６３．２；実測値：３６３．１
ステップ２：２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてイソプロパノールで沈殿させて、２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ８Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４７．２；実測値：５４７．３
（実施例２７３）
２−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．６９ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で一度に添加した。撹拌を室温で約３０分間続けた後、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応を水および氷の添加によりクエンチした。得られたオフホワイトの固体をブフナー濾過により収集し、イソプロパノールで洗浄し、五酸化リンで乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ３の［Ｍ−イソブチレン＋Ｈ］＋計算値：２９７．０；実測値：２９６．９
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１１０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２ＢＮ２Ｏ５の［Ｍ−イソブチレン＋Ｈ］＋計算値：３４５．２；実測値：３４５．０
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、８ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（推定１．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８１ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。
粗二相混合物を、酢酸エチルおよび水で溶出しながら、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土の短いパッドに通して濾過した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３７Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３；実測値：５８５．２
ステップ４：２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８５．２；実測値：４８５．３
ステップ５：２−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１８μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を終夜冷蔵し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ８Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６３．２；実測値：５６３．３
（実施例２７４）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。室温で終夜静置した後、混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４３．２；実測値：５４３．４
（実施例２７５）
５−（４−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２，２−ジフルオロベンゾジオキソール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内９０℃で３０分間加熱した。沈殿した固体を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−（４−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５４．１；実測値：４５４．１
（実施例２７６）
１−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネート
Figure 0006499282
 ステップ１：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（０．８９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶かし、１２０℃で終夜加熱し続けた。混合物を室温に冷却した後、これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２２ＢＮ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０１．２；実測値：３０１．１
ステップ２：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、８ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５１ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）で処理した。混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８５．２；実測値：４８５．３
ステップ３：１−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネートの調製
２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタンに溶かした。懸濁液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、氷水浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（１１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に戻した。室温で５分間撹拌した後、混合物を氷水浴中で冷却し、元の化学量論のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびメタンスルホニルクロリドで処理した。室温で１時間撹拌した後、混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ８Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６３．２；実測値：５６３．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 - 8.32 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.79 - 4.67 (m, 2H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 2.45 (m, 4H).
（実施例２７７）
５−（４−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｅｎａｍｉｎｅ、５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３１．１；実測値：４３１．１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.69 (bs, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (ddd, J = 11.6, 8.5, 3.1 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
（実施例２７８）
５−（４−（（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３，３ジメチルインドリン−２−オン（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５７．２；実測値：４５７．２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 10.26 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.59 (ddd, J = 11.7, 8.5, 3.2 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.33 (m, 6H).
（実施例２７９）
２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシシクロヘキサノンエチレンケタール（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した後、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で終夜加熱し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７０．３；実測値：５７０．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.52 (m, 2H), 7.74 - 7.53 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.49 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.05 - 1.76 (m, 6H), 1.75 - 1.59 (m, 2H).
（実施例２８０）
２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−フルオロ−３−オキセタンメタノール（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ、０．０７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した後、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で終夜加熱し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１８．２；実測値：５１８．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 - 8.50 (m, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.01 (m, 2H), 4.88 - 4.70 (m, 6H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.45 (m, 4H).
（実施例２８１）
（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６４ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。二相混合物の層を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４３．３；実測値：６４３．２
ステップ２：５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（推定０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３５Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４３．３；実測値：５４３．３
ステップ３：（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＬ−（−）−乳酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、３８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を終夜室温のままにし、次いで分取ＨＰＬＣ（水中５〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３９Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１５．３；実測値：６１５．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 - 8.62 (m, 2H), 7.76 (bs, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.18 (br, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 3H), 4.50 (m, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 4H), 3.65 - 3.40 (m, 4H), 3.30 - 2.90 (m, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.64 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
（実施例２８２）
（Ｓ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エタン−１−オール（Ｅｎａｍｉｎｅ、０．１２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した後、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で終夜加熱し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４２．３；実測値：５４２．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.67 - 8.48 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.49 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.18 (m 4H), 2.44 (m, 4H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.78 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
（実施例２８３）
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エタン−１−オール（Ｅｎａｍｉｎｅ、０．１２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した後、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で終夜加熱し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４２．３；実測値：５４２．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 - 8.50 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.49 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
（実施例２８４）
２−（（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−メタノール（Ａｓｔａｔｅｃｈ、０．１２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した後、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で終夜加熱し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ９Ｏ２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４２．２；実測値：５４２．２
（実施例２８５）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のテトラヒドロピラン−４−メタノール（０．１０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した後、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で終夜加熱し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２８．３；実測値：５２８．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68 - 8.51 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.47 (p J = 6.4 Hz, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.43 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.44 (m, 2H).
（実施例２８６）
（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−メチルブタンアミド
Figure 0006499282
 ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３−メチルブタノエートの調製
２−メチルテトラヒドロフラン（methyltetrahdrofuran）（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら氷水浴中で冷却した。トリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。撹拌混合物に、（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート（ＢＯＣ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、０．８５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下添加した。混合物を徐々に室温に戻しながらアルゴン雰囲気下で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−メチル２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３−メチルブタノエートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮＯ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１２．０；実測値：３１１．８
ステップ２：（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３−メチルブタンアミドの調製
（Ｓ）−メチル２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３−メチルブタノエート（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：２：１、２５ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム一水和物（０．３３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を一度に添加しながら、混合物を氷水浴中で冷却した。２時間撹拌した後、混合物を浴から取り出し、１０％クエン酸水溶液で約ｐＨ２に酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、これを１０％塩酸水溶液の＜５％の添加により酸性化した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、推定上の中間体の（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３−メチルブタン酸を得、その一部（０．７１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、氷水浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。浴中で２０分間撹拌した後、混合物を濃水酸化アンモニウム溶液（２８％、１．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を徐々に室温に戻しながら終夜撹拌し続けた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、水および酢酸エチルの添加により均質にした。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３−メチルブタンアミドを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９７．０；実測値：２９７．０
ステップ３：（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−メチルブタンアミドの調製
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３−メチルブタンアミド（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（４５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９５℃で４時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗製の（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−メチルブタンアミドをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２６ＢＮ２Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４５．２；実測値：３４５．１
ステップ４：（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−メチルブタンアミドの調製
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、粗製の（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−メチルブタンアミド（推定０．５４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１２０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−メチルブタンアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２９．３；実測値：５２９．３
（実施例２８７）
５−（４−（（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
 ステップ１：１−（５−ニトロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オールの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を、トリエチルアミン（３．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を滴下添加しながら、氷水浴中で冷却した。添加終了時に、混合物を浴から取り出し、週末にかけて室温で撹拌した。スラリーを酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。ブライン洗液を酢酸エチルで３回逆抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗固体を得、これをトルエンで摩砕し、濾過により収集し、ハウスバキュームで乾燥させて、１−（５−ニトロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オールを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１０Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１９６．１；実測値：１９６．０
ステップ２：１−（５−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オールの調製
エタノール（２０ｍＬ）中の１−（５−ニトロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した後、炭素上１０％パラジウム（２５ｍｇ）を添加した。懸濁液を５５ｐｓｉの水素ガス下で終夜振とうした。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１−（５−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オールを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１２Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１６６．１；実測値：１６６．０
ステップ３：５−（４−（（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−（５−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で２０分間加熱し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４６．２；実測値：４４６．２
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 - 8.49 (m, 2H), 8.47 - 8.28 (m, 1H), 7.84 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 17.1, 8.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.59 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
（実施例２８８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
 ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、氷水浴中で冷却した。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌した後、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７２℃で終夜加熱し、次いで減圧下で濃縮して、粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４０ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３１．３；実測値：６３１．２
ステップ２：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（推定０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間経過後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３１．３；実測値：５３１．２
ステップ３：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩の調製
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびジフルオロ酢酸（１３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。懸濁液を約３０分間撹拌し、最初にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により、次いで分取ＨＰＬＣ（水中５〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０９．３；実測値：６０９．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (bs, 1H), 10.25 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 8.58 (bs, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.84 (td, J = 52.5, 23.1 Hz, 1H), 5.23 (m, 1.5H), 5.19 (m, 1H), 5.10 (m, 0.5H), 4.82 (m, 4H), 4.59 - 4.39 (m, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.82 - 3.24 (m, 2H) 3.13 (s, 4H), 2.24 - 1.82 (m, 2H).
（実施例２８９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物は均質になり、約９０分後、これを減圧下で濃縮乾固した。残留物をピリジン（５ｍＬ）に溶かし、濃水酸化アンモニウム溶液（２８％、２ｍＬ）で処理した。混合物を６０℃で１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７３．３；実測値：５７３．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 24.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.01 (m, 3H), 5.23 - 4.94 (m, 2H), 4.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.37 (m, 0.5H), 4.19 (m, 0.5H), 4.09 (m, 0.5H), 3.81 (m, 0.5H), 3.61 (dd, J = 30.6, 14.5 Hz, 0.5H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.18 (s, 4H), 3.09 (m, 0.5H), 2.46 (m, 4H), 2.11 (s, 1.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 1H).
（実施例２９０）
（３Ｒ，４Ｓ）−メチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（１６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物は均質になり、約５分後、これを減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−メチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５８９．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 24.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71 - 8.52 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.94 (m, 1H). 3.67 (s, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.10 - 1.83 (m, 2H).
（実施例２９１）
２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバメートの調製
２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら氷水浴中で冷却した。撹拌混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、５ｍＬの２−ＭｅＴＨＦ中の溶液として）、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中４０％、２．７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下添加した。混合物を徐々に室温に戻しながらＡｒ雰囲気下で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ３の［Ｍ−イソブチレン＋Ｈ］＋計算値：３３９．０；実測値：３３８．９
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）シクロヘキシル）カルバメートの調製
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）シクロヘキシル）カルバメート（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（２５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９５℃で９０分間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗製のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）シクロヘキシル）カルバメートをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２８ＢＮ２Ｏ５の［Ｍ−イソブチレン＋Ｈ］＋計算値：３８７．２；実測値：３８７．０
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）シクロヘキシル）カルバメートの調製
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、粗製のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）シクロヘキシル）カルバメート（推定０．３２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２８ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７２ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１２０℃で７５分間照射を行った。追加量の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７５ｍｇ）およびパラジウム触媒（２５ｍｇ）を添加した。混合物に１３０℃で７５分間再度照射を行った。追加の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７５ｍｇ）を添加し、混合物を１３０℃で７５分間再度加熱した。冷却した後、二相混合物を分離した。水相を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）シクロヘキシル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４３Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２７．３；実測値：６２７．２
ステップ４：２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）シクロヘキシル）カルバメート（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．４２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間静置した後、酸性混合物を１：１の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液／飽和塩化ナトリウム水溶液で塩基性化した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３５Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２７．３；実測値：５２７．３
（実施例２９２）
ｒａｃ−２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
 ステップ１：ｒａｃ−５−ブロモ−２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（０．６０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら氷水浴中で冷却した。撹拌混合物に、ｔｒａｎｓ−２−フルオロ−１−シクロヘキサノール（０．４３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中４０％溶液、２．１ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下添加した。混合物を徐々に室温に戻しながらアルゴン雰囲気下で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ−５−ブロモ−２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
ステップ２：ｒａｃ−２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中のｒａｃ−５−ブロモ−２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（７６ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９５℃で４時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗製のｒａｃ−２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２７ＢＦＮＯ４の［Ｍ＋ＯＨ＋Ｈ］＋計算値：３６３．２；実測値：３６３．１
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、８ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．６０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９０．２；実測値：３８９．８
ステップ４：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、粗製のｒａｃ−２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定０．５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３５ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で７５分間照射を行った。冷却した後、二相混合物を分離した。水相を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７３．３；実測値：５７３．３
ステップ５：ｒａｃ−２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．７８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。脱保護の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンと０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｒａｃ−２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７３．２；実測値：４７３．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (bs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.68 - 8.55 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.13 - 4.84 (m, 2H), 3.38 (br, 4H), 3.07 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.41 (m, 4H).
（実施例２９３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
 ステップ１：４−クロロ−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．９３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（オキサン−４−イル）アニリン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に終夜加温した。混合物を最初にトルエンおよび半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９１．１；実測値：２９１．２
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．１１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）で一度に処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。混合物を５０℃で加熱しながら終夜撹拌した。混合物を氷酢酸でクエンチし、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＦＮ２Ｏ３の［Ｍ−イソブチレン＋Ｈ］＋計算値：３４３．０；実測値：３４２．９
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．２７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（６７ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３３ＢＦＮ２Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４７．２；実測値：４４６．８
ステップ４：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（推定０．６６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４４ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で７５分間照射を行った。冷却した後、二相混合物を分離した。水相を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮乾固して、粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく持ち越した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７５．３；実測値：５７５．１
ステップ５：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（推定０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。脱保護の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７５．２；実測値：４７５．２
ステップ６：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−（−）−乳酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、２１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を１時間室温のままにし、次いで分取ＨＰＬＣ（水中５〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４７．２；実測値：５４７．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (bs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 2H), 7.84 - 7.64 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 5.27 - 4.98 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.31 - 4.06 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 28.6, 14.2 Hz, 0.5H), 3.56 - 3.31 (m, 3H), 3.20 (m, 0.5H), 2.79 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.25 (m, 3H).
（実施例２９４）
５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
 ステップ１：Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．４ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を順次添加した。混合物を室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２５３．１；実測値：２５２．９
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中のＮ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（推定０．５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３６ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９４ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で７５分間照射を行った。冷却した後、二相混合物を分離した。水相を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮乾固して、粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく持ち越した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３７．３；実測値：５３７．１
ステップ３：５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（推定０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間経過後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ８Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３７．２；実測値：４３７．１
ステップ４：５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＬ−（−）−乳酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を１時間室温のままにし、次いで２日間冷蔵した。混合物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０９．２；実測値：５０９．２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 0.6H), 10.30 (s, 0.4H), 8.86 (s, 0.4H), 8.76 (s, 0.6H), 8.70 - 8.55 (m, 2H), 8.15 (s, 0.6H), 8.05 (s, 0.4H), 7.72 (s, 0.6H), 7.68 (m, 1H), 7.65 (s, 0.4H), 5.28 - 4.99 (m, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.45 (m, 0.5H), 4.22 (m, 0.5H), 4.12 (m, 0.5H), 4.00 (m, 0.5H), 3.69 (dd, J = 28.7, 14.4 Hz, 0.5H), 3.39 (m, 1H), 3.22 (m, 0.5H), 2.01 (m, 1.5H), 1.89 (m, 0.5H), 1.61 (s, 5H), 1.56 (s, 4H), 1.25 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 3H).
（実施例２９５）
ｒａｃ−２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．６２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３８０．２；実測値：３７９．８
ステップ２：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、粗製のｒａｃ−２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定０．５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３５ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で７５分間照射を行った。冷却した後、二相混合物を分離した。水相を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３６ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６３．３；実測値：５６３．２
ステップ３：ｒａｃ−２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．７２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で終夜静置した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、ｒａｃ−２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ８Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６３．２；実測値：４６３．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.85 (s, 0.5H), 8.76 (s, 0.5H), 8.68 - 8.57 (m, 2H), 8.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 0.5H), 7.67 (s, 0.5H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 5.15 - 4.86 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.36 (m, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.28 - 2.00 (m, 5H), 2.00 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.48 (m, 3H).
（実施例２９６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．９５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を順次添加した。混合物を室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水相を酢酸エチルおよびジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＦＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０９．２；実測値：４０８．８
ステップ２：５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル塩酸塩の調製：４Ｎ塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、３５〜４０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ分析により反応の完了と判定された時に、混合物を減圧下で濃縮して、５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦＮ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９９．０；実測値：２９９．１
ステップ３：５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル塩酸塩（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、発泡性および発熱性の反応において、以下の試薬、すなわち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．１４ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）で順次処理した。得られた懸濁液を均質になるまで約１分間手動で回転させた。混合物を２日間冷蔵した。
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＦＮ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３２７．０；実測値：３２７．１
ステップ４：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（８４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗製の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２５ＢＦＮ２Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７５．２；実測値：３７５．３
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定１．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６５ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で７５分間照射を行った。冷却した後、二相混合物を分離した。水相を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮乾固して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく持ち越した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．３；実測値：６２０．８
ステップ６：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（推定０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間静置した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を最初にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により、次いで分取ＨＰＬＣ（水中５〜７５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。合わせたＨＰＬＣ画分を０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２１．２；実測値：５２１．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H), 8.71 - 8.55 (m, 2H), 8.17 (s, 0.5H), 8.06 (s, 0.5H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.47 (bs, 1H), 7.07 (dd, J = 9.3 Hz, 1H), 5.26 - 5.11 (m, 1.5H), 5.07 (m, 0.5H), 4.36 - 4.24 (m, 0.5H), 4.17 - 4.05 (m, 0.5H), 3.97 (m, 0.5H), 3.79 (m, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 0.5H), 3.36 (m, 2H), 3.09 (m, 0.5H), 3.02 - 2.83 (m, 8H), 2.18 - 1.90 (m, 1.5H), 1.90 - 1.75 (m, 0.5H).
（実施例２９７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの調製：（Ｒ）−３−フルオロジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを、Kwiatkowski, P.ら、J. Am. Chem. Soc.、２０１１年、１３３巻（６号）、１７３８〜１７４１頁に従って調製した。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−フルオロジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン中Ｌ−セレクトリド溶液（１．０Ｍ、８．９ｍＬ）を滴下添加し、反応物を３０分間撹拌した。次いで、メタノール（３２μＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加し、反応物を０℃に加温した。溶液に、３０ｗｔ％過酸化水素溶液（４．３ｍＬ）ゆっくりと滴下添加し、反応物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.74 - 4.49 (m, 1H), 4.04 (dddd, J = 12.7, 9.4, 5.0, 1.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.58 (ddd, J = 27.0, 12.6, 2.3 Hz, 1H), 3.46 (dddd, J = 11.9, 8.6, 3.4, 1.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.79 (m, 2H).
ステップ２：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、氷水浴中で冷却した。得られた懸濁液を室温で５時間撹拌した後、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．０８５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で終夜加熱し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３２．２；実測値：５３２．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.24 - 5.01 (m, 1.5H), 4.95 (m, 0.5H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.14 - 1.95 (m, 2H).
（実施例２９８）
５−（４−（（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．７ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で７５分間照射を行った。冷却した後、二相混合物を分離した。水相を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９４．２；実測値：４９３．８
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、氷水浴中で冷却した。得られた懸濁液を室温で５時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく持ち越した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｆ２Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９４．３；実測値：５９３．９
ステップ３：５−（４−（（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（推定０．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間静置した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９４．２；実測値：４９４．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.44 (bs, 2H), 7.79 (dd, J = 14.9, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.4 Hz, 1H), 5.24 - 5.09 (m, 1H), 5.01 (d, J = 49.5 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.48 - 3.13 (m, 8H), 2.05 (m, 2H).
（実施例２９９）
５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ギ酸（１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５−（４−（（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２２．２；実測値：５２２．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (bs, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (br, 1H), 7.12 (dd, J = 9.3 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.58 (m, 5H), 3.01 (dt, J = 24.4, 5.0 Hz, 4H), 2.14 - 1.96 (m, 2H).
（実施例３００）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．４ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で７５分間照射を行った。冷却した後、二相混合物を分離した。水相を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７５．２；実測値：４７５．０
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、氷水浴中で冷却した。得られた懸濁液を浴中で１０分間、次いで室温で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で終夜加熱し、次いで減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７５．３；実測値：５７５．２
ステップ３：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン（８ｍＬ）中の粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（推定０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間静置した後、混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７５．２；実測値：４７５．３
ステップ４：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：メタノール中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、３７％ホルマリン溶液（４２μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５分間撹拌した後、混合物をトリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（sodium tri(acetoxy)borobydride）（０．１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（約２ｍＬ）中に懸濁させた。５分後、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物を最初にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により、次いで分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。合わせたＨＰＬＣ画分を０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８９．２；実測値：４８９．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.74 (bs, 2H), 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.72 (ddd, J = 31.5, 12.8, 1.6 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.36 (bs, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.57 (bs, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.75 (m, 4H).
（実施例３０１）
（Ｓ）−２−（（１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．５２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でゆっくりと一度に添加した。３０分経過後、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（０．４２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を６０℃で加熱しながら終夜撹拌した。水を反応混合物に添加した。得られた水性懸濁液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく持ち越した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦ２Ｎ２Ｏの［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋計算値：３１７．０；実測値：３１７．１
ステップ２：（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを提供する調製
粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（推定２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で終夜静置し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦ２Ｎ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１７．０；実測値：３１７．２
ステップ３：（Ｓ）−２−（（１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−ブロモベンゾニトリルの調製
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、シリンジにより滴下）を順次添加した。２０分経過後、混合物を１０％塩酸水溶液、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗製の（Ｓ）−２−（（１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−ブロモベンゾニトリルを得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３５９．０；実測値：３５９．１
ステップ３：（Ｓ）−２−（（１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−２−（（１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−ブロモベンゾニトリル（０．２９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（６０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、８８℃で終夜加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗製の（Ｓ）−２−（（１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２６ＢＦ２Ｎ２Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０７．２；実測値：４０７．２
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（４−（（１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定０．８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で７５分間照射を行った。冷却した後、二相混合物を分離した。水相を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（４−（（１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３４．３；実測値：６３３．８
ステップ５：（Ｓ）−２−（（１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（４−（（１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．７８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間静置し、次いでジクロロメタンと０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３４．２；実測値：５３４．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 5.41 (ddd, J = 12.6, 8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.15 (s, 1.5H), 2.12 (s, 1.5H), 1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
（実施例３０２）
（Ｓ）−２−（（１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
メタノール（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、３７％ホルマリン溶液（２８μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５分間撹拌した後、混合物をトリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（約２ｍＬ）中に懸濁させた。５分後、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、（Ｓ）−２−（（１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｆ２Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４８．３；実測値：５４８．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.41 (m, 1H), 4.13 (ddt, J = 23.9, 11.4, 6.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.47 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 1.5H), 2.12 (s, 1.5H), 2.00 (m, 2H), 1.84 - 1.61 (m, 4H).
（実施例３０３）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製 ２−ブロモ−５−ニトロトルエン（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｏｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ、７．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３２ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）を密封管内で合わせ、混合物を８０℃で３日間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ４の［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋計算値：２６３．１；実測値：２６３．０
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をＰａｒｒボトル内でメタノール（５０ｍＬ）に溶かした。混合物を脱気した後、これを木炭上１０％パラジウム（２６０ｍｇ）で処理した。懸濁液を５５ｐｓｉの水素下で終夜振とうし、次いでＣｅｌｉｔｅ珪藻土のベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２７Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９１．２；実測値：２９０．６
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦすすぎ液（１５ｍＬ）を順次添加した。混合物を室温に加温した。２日間経過後、混合物を酢酸エチルおよび半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、次いでさらなる水で希釈した。水相をジエチルエーテルでそれぞれ３回ずつ抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して再度濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０４．２；実測値：４０４．０
ステップ４：（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
ギ酸（９６μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。懸濁液を均質になるまで１分間激しく振とうし、次いで室温で４時間撹拌放置した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を１：１の飽和塩化ナトリウム水溶液／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４５．０；実測値：３４５．０
ステップ５：（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（３７ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、８５℃で終夜加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗製の（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２４ＢＦ２Ｎ２Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９３．２；実測値：３９３．２
ステップ６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、粗製の（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定０．５１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７２ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で７５分間照射を行った。冷却した後、二相混合物を分離した。水相を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３４．３；実測値：６３３．８
ステップ７：（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜静置し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。合わせたＨＰＬＣ画分を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に塩基性化し、ジクロロメタンで５回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３４．２；実測値：５３４．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (br, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.21 (s, 0.5H), 8.14 (s, 0.5H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.43 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.43 (m, 1H), 3.35 (bs, 1H), 3.07 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.08 - 1.82 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
（実施例３０４）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
メタノール（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、３７％ホルマリン溶液（２４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５分間撹拌した後、混合物をトリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（約２ｍＬ）中に懸濁させた。５分後、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｆ２Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４８．３；実測値：５４８．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.21 (s, 0.5H), 8.14 (s, 0.5H), 7.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.47 (ddt, J = 12.8, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.95 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.68 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19 - 1.98 (m, 3H), 1.71 (m, 4H).
（実施例３０５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．７ｍＬ）に溶解し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（１０７．９８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、グリコール酸（２８．７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を溶解し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中０〜４０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８７．６；実測値：５８８．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.64 - 8.54 (d, J = 10,8, 2H), 7.65 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 3H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.14 - 4.90 (m, 2H), 4.68 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 29.2, 6.3 Hz, 4H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 3.37 (m, 3H), 4.35 - 3.35 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 1.93 - 1.56 (m, 8H).
（実施例３０６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．６ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（１０２．３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、グリコール酸（２７．２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中０〜４０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１６．７；実測値：６１７．２
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 7.68 - 7.53 (m, 3H), 6.94 (s, 2H), 5.20 - 4.93 (m, 2H), 4.67 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.04 (m, 3H), 3.95 - 3.83 (m, 3H), 3.72 - 3.35 (m, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 6H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 2.51 - 2.32 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.74 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.41 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H).
（実施例３０７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
メタノール（６８ｍｌ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（２０００ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２６６７．１５ｍｇ、２６．６４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６７４．１５ｍｇ、２６．６４ｍｍｏｌ）、続いて塩化亜鉛（１８１５．７７ｍｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を４８℃で４時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈して２５％メタノール／ジクロロメタン溶液を作製し、反応物を水で洗浄した。粗物質を乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０９．３；実測値：３１０．９
エタノール（１２．６ｍｌ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン（２７４０ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、４７１．３２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＰＡＲＲフラスコ内で合わせ、水素化装置上４５ＰＳＩで３時間振とうした。反応物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、２５％メタノール／ジクロロメタンで洗い流し、濃縮して、３−フルオロ−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２２ＦＮ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７９．４；実測値：２７９．９
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、１−（４−ピリジニル）ピペラジン（１１５６．７７ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７４２．１ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃に冷却し、その後、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２６８．４２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃で撹拌した。反応物を５分間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。反応物を３０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９２．９；実測値：３９３．４
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１３６．３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．２３ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．４８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を窒素で脱気し、これに１５０℃で２０分間照射を行った。反応物を３０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ４２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７６．８；実測値：６７７．３
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７６．６；実測値：５７７．１
５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１０４．７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（１０３．８３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、グリコール酸（２７．６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間３０分撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中０〜４０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３４．７；実測値：６３５．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.77 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 7.77-7.56 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.04 (t, J = 16.4 Hz, 1H), 5.22 - 4.93 (m, 2H), 4.67 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.05 (m, 3H), 3.95 - 3.83 (m, 3H), 3.71 - 3.44 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.91 (s, 4H), 2.72 (s, 4H), 2.45 (s, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 2H), 1.80 -1.71 (m, 2H), 1.41 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H).
（実施例３０８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ジクロロメタン中オキセタン−３−カルバルデヒド（９７７．１１ｍｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン中１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１１７６．０２ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４０５５．１２ｍｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、２０分間撹拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、１−（４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジンを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７７．３；実測値：２７８．１
１−（４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン（８２０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、鉄（１１５５．９９ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１１０７．１５ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を水（１４．８ｍＬ）およびエタノール（１４．８ｍＬ）中で合わせ、８０℃に１時間加熱した。反応物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２４７．３；実測値：２４８．０
ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中の４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）アニリン（３６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０３．４８ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃に冷却し、その後、添加前に０℃に冷却したジクロロメタン（７ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２１８．２８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃で撹拌した。反応物を５分の時点でモニターし、次いで４０ｍｇのさらなるトリアジンに２回供し、各添加後に１０分間撹拌した。反応を水でクエンチし、３０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、水で逆抽出した。４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２５．２；実測値：５２５．８
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、２．７ｍＬのジメトキシエタン中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１４８．４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．６２ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．０４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスでブローダウンし、１５０℃で２０分間照射を行った。反応物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４１ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４４．７；実測値：６４５．４
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。
反応物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、３０％メタノール／ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４４．６；実測値：５４５．１
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．６ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（１０５．１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（３３．１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中０〜４０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１５．７；実測値：６１７．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 7.68 - 7.53 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.17 - 4.94 (m, 3H), 4.66 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 2H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 4.02 (m, 2H), 3.96 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.02 (m, 6H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 1.99 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 4H).
（実施例３０９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
メタノール（７４ｍｌ）中の１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２０００ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ）、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２８９８．７ｍｇ、２８．９５ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８１９．４９ｍｇ、２８．９５ｍｍｏｌ）、続いて塩化亜鉛（１９７３．４１ｍｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を４８℃で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈して２５％メタノール／ジクロロメタン溶液を作製し、反応物を水で洗浄した。粗物質を乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、１−（４−ニトロフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９１．４；実測値：２９２．１
エタノール（１４ｍｌ）中の１−（４−ニトロフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン（２８１０ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、５１３．２１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＰＡＲＲフラスコ内で合わせ、水素化装置上４５ＰＳＩで終夜振とうした。反応物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、２５％メタノール／ジクロロメタンで洗い流し、濃縮して、４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６１．４；実測値：２６２．１
ジクロロメタン（１９ｍＬ）中の４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１０００ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、１−（４−ピリジニル）ピペラジン（１１５６．７７ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５８６．３６ｍｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃に冷却し、その後、ＤＣＭ（１９ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（５７３．７９ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃で撹拌した。反応物を追加の固体２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１１４．７６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に供し、５分間撹拌した。反応を水でクエンチし、３０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７４．９；実測値：３７５．５
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、２．６３ｍＬのジメトキシエタン中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１４２．８７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．６ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．３２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素でブローダウンし、１５０℃で２０分間照射を行った。反応物を３０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ４３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５８．８；実測値：６５９．４
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、３０％メタノール／ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５８．７；実測値：５５９．３
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．６ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（１０２．３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（３２．２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中０〜４０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３０．７；実測値：６３１．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 - 8.50 (m, 2H), 7.72 - 7.44 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.20 - 4.90 (m, 3H), 4.45 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 2H), 3.90 (dt, J = 10.3, 6.7 Hz, 2H), 3.72-3.52 (m, 1H), 3.10 (s, 5H), 2.62 (s, 4H), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.02 - 1.78 (m, 2H), 1.75 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.22 (dd, J = 6.5, 3.2 Hz, 3H).
（実施例３１０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
メタノール（８．９ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン（３００ｍｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（２４８．８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１６．９５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、続いて塩化亜鉛（２３５．３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を４８℃で終夜撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈して２５％メタノール／ジクロロメタン溶液を作製し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８０．３；実測値：２８１．１
エタノール（３ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（３１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、５８．８５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＰＡＲＲフラスコ内で合わせ、水素化装置上４５ＰＳＩで２時間振とうした。反応物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、２５％メタノール／ジクロロメタンで洗い流し、濃縮して、３−フルオロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１９ＦＮ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２５０．３；実測値：２５１．１
ジクロロメタン（５．５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アニリン（２７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５７．１７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃に冷却し、その後、添加前に０℃に冷却したジクロロメタン（５．５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１６５．３６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃で撹拌した。反応を水でクエンチし、３０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、水で逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６３．８；実測値：３６４．３
５ｍｌのマイクロ波管内で、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（９６．５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水中２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．４３ｍｌ）を合わせ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２．２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でブローダウンし、バイアルを密封した。反応混合物をマイクロ波中１５０℃で２０分間加熱した。混合物を３０％メタノール／ジクロロメタンおよび水で希釈した。水相を３０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中０〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１９．７；実測値：６２０．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.16 - 4.93 (m, 3H), 4.48 (dt, J = 29.7, 6.3 Hz, 4H), 4.25-3.90 (m, 2H), 3.46 - 3.26 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.98-1.60 (m, 8H), 1.19 (dd, J = 6.5, 3.2 Hz, 3H).
（実施例３１１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
５ｍｌのマイクロ波管内で、４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０１．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水中２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．４６ｍｌ）を合わせ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３．３９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でブローダウンし、バイアルを密封した。反応混合物をマイクロ波中１５０℃で２０分間加熱した。混合物を３０％メタノール／ジクロロメタンおよび水で希釈した。水相を３０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中０〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０１．７；実測値：６０２．２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.16 - 4.93 (m, 3H), 4.48 (dt, J = 29.7, 6.3 Hz, 4H), 4.25-3.90 (m, 2H), 3.46 - 3.26 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 2.78 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.84 (t, J = 10.6 Hz, 4H), 1.76 - 1.58 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 6.5, 3.2 Hz, 3H).
（実施例３１２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（１３ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．９ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）、１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン（１３２８．６４ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５２６．１５ｍｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）を、１５０℃で２晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７７．３；実測値：２７８．０
エタノール（１１ｍｌ）中の１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２０３０ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、３８９．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＰＡＲＲフラスコ内で合わせ、水素化装置上４５ＰＳＩで終夜振とうした。反応物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、２５％メタノール／ジクロロメタンで洗い流し、濃縮して、４−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２４７．３；実測値：２４８．１
ジクロロメタン（１５．５ｍＬ）中の４−（４−（１−メチルシクロブチル）ピペラジン−１−イル）アニリン（８００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２６９．０９ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃に冷却し、その後、添加前に０℃に冷却したジクロロメタン（１５．５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（４５９．０３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃で５分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）中の追加の２２５ｍｇの２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンに供し、さらに５分間撹拌した。反応を水でクエンチし、３０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６０．８；実測値：３６１．４
５ｍｌのマイクロ波管内で、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（９７．３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水中２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．４４ｍｌ）を合わせ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２．４２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でブローダウンし、バイアルを密封した。反応混合物をマイクロ波中１５０℃で２０分間加熱した。混合物を３０％メタノール／ジクロロメタンおよび水で希釈した。水相を３０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中０〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１６．７；実測値：６１７．２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 - 8.50 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 21.7, 8.9 Hz, 3H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.16 - 4.93 (m, 3H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2H),4.53 - 3.5 (m, 2H), 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.43 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.96 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.32 - 1.14 (m, 7H), 0.91 - 0.76 (m, 1H).
（実施例３１３）
５−（４−（（４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（１１ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．７５ｍｌ、７．０９ｍｍｏｌ）、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナンシュウ酸塩（１５２５．１９ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９３８．４６ｍｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）を、１００℃で２晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質を酢酸エチルで洗浄し、濾過し、乾燥させて、２−（４−ニトロフェニル）−７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２４８．３；実測値：２４９．１
エタノール（１０ｍｌ）中の２−（４−ニトロフェニル）−７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン（１７５０ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、３７５．０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＰＡＲＲフラスコ内で合わせ、水素化装置上４５ＰＳＩで終夜振とうした。反応物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、２５％メタノール／ジクロロメタンで洗い流し、濃縮して、４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２１８．３；実測値：２１９．３
ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アニリン（８００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５１９．４７ｍｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃に冷却し、その後、添加前に０℃に冷却したジクロロメタン（１８ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（５４９．５９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃で５分間撹拌した。反応を水でクエンチし、３０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、Ｎ−（４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）−４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３１．８；実測値：３３２．６
５ｍｌのマイクロ波管内で、Ｎ−（４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）−４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（９８．３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水中２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．４４ｍｌ）を合わせ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２．６４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でブローダウンし、バイアルを密封した。反応混合物をマイクロ波中１５０℃で２０分間加熱した。混合物を３０％メタノール／ジクロロメタンおよび水で希釈した。水相を３０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中０〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８７．６；実測値：５８８．２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 - 8.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 17.9, 8.5 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 2H), 5.24 - 4.90 (m, 3H), 4.59 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 3.86 (m, 1H), 3.71 - 3.45 (m, 8H), 2.13 - 1.64 (m, 6H), 1.36 - 1.10 (m, 3H).
（実施例３１４）
４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミド
Figure 0006499282
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１１ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．７５ｍｌ、７．０９ｍｍｏｌ）、モルホリン−２−カルボキサミド（１５３５．０３ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８９７．４４ｍｇ、３５．４４ｍｍｏｌ）を、１００℃で３晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製物を酢酸エチルで洗浄し、濾過し、乾燥させて、４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２５１．２；実測値：２５２．１
エタノール（１４ｍｌ）中の１−（４−ニトロフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン（２８１０ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、５１３．２１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＰＡＲＲフラスコ内で合わせ、水素化装置上４５ＰＳＩで終夜振とうした。反応物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、２５％メタノール／ジクロロメタンで洗い流し、濃縮して、４−（４−アミノフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミドを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２２０．３；実測値：２２１．１
ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９３６．９６ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃に冷却し、その後、添加前に０℃に冷却したジクロロメタン（１１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３３８．９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃で５分間撹拌した。反応を水でクエンチし、３０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３４．８；実測値：３３５．４
０．５〜２ｍｌのマイクロ波管内で、４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５２．４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（１ｍＬ）および水中２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．２４ｍｌ）を合わせ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２．０８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でブローダウンし、バイアルを密封した。反応混合物をマイクロ波中１５０℃で２０分間加熱した。混合物を３０％メタノール／ジクロロメタンおよび水で希釈した。水相を３０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中０〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９０．６；実測値：５９１．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.27 - 4.84 (m, 3H), 4.60 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 3.88 (m, 4H), 3.71 (td, J = 11.2, 2.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.33 (m, 2H), 2.67 (d, J = 33.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.72 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 6.5, 3.2 Hz, 3H).
（実施例３１５）
（Ｒ）−４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミド
Figure 0006499282
４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、ＡＣＮ：メタノール（９０：１０））に供して、（Ｒ）−４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミドを単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 22.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.25 - 4.89 (m, 3H), 4.61 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 3.86 (m, 4H), 3.71 (td, J = 11.2, 2.8Hz, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 2.70 (d, J = 33.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.72 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 6.5, 3.2 Hz, 3H).
（実施例３１６）
（Ｓ）−４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミド
Figure 0006499282
４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、ＡＣＮ：メタノール（９０：１０））に供して、（Ｓ）−４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−カルボキサミドを単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 22.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.24 - 4.93 (m, 3H), 4.59 - 4.33 (m, 1H), 4.23 - 3.89 (m, 4H), 3.71 (td, J = 11.2, 2.8Hz, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 2.70 (d, J = 33.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.69 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 3H).
（実施例３１７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１１ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．７５ｍｌ、７．０９ｍｍｏｌ）、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール（１３７８．４９ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８９７．４４ｍｇ、３５．４４ｍｍｏｌ）を、１００℃で３晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−ニトロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロールを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３４．３；実測値：２３５．１
エタノール（１０ｍｌ）中の５−（４−ニトロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール（１５３０ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、３４７．５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＰＡＲＲフラスコ内で合わせ、水素化装置上４５ＰＳＩで１時間振とうした。反応物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、２５％メタノール／ジクロロメタンで洗い流し、濃縮して、４−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２０４．３；実測値：２０５．１
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の４−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）アニリン（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０１４．８８ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃に冷却し、その後、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３６７．０８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃で５分間撹拌した。粗物質を水でクエンチし、３０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１７．８；実測値：３１８．５
２〜５ｍｌのマイクロ波管内で、４−クロロ−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１１０．５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水中２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）を合わせ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５．４６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でブローダウンし、バイアルを密封した。反応混合物をマイクロ波中１５０℃で２０分間加熱した。混合物を３０％メタノール／ジクロロメタンおよび水で希釈した。水相を３０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中０〜６０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７３．６；実測値：５７４．２
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.64 - 8.45 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 16.4, 8.5 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 2H), 5.26 - 4.86 (m, 3H), 4.56 - 4.32 (m, 2H), 4.25 - 3.91 (m, 2H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 3H), 2.97 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 3H).
（実施例３１８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（７５．５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２９．６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を３０％メタノール／ジクロロメタンおよび水で希釈した。水相を３０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中０〜６０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３４ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２３．７；実測値：６２４．２
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.66 - 8.46 (m, 2H), 7.92 - 7.75 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.28 - 4.83 (m, 3H), 4.53 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 4.38 - 4.19 (m, 1H), 3.68 - 3.35 (m, 2H), 2.80 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.13 - 1.53 (m, 10H).
（実施例３１９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）アセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（５３．８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）酢酸（２３．９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、反応は完了していたが、反応を３時間３０分行った。混合物を３０％メタノール／ジクロロメタンおよび水で希釈した。水相を３０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中０〜４０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）アセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３９．７；実測値：６４０．２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.74 - 7.47 (m, 4H), 6.97 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 58.3 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.94 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.56 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.14 (m, 5H), 2.41 (dd, J = 6.0, 3.7 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 37.7 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
（実施例３２０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（５３．８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（２３．７７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を３０％メタノール／ジクロロメタンおよび水で希釈した。水相を３０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中０〜４０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３８．７；実測値：６３９．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.76 - 7.52 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.26 (td, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H), 5.33 - 4.89 (m, 4H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 27.5 Hz, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 1H), 3.90-3.66 (m, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 4H), 2.41 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 4H), 1.95 (d, J = 49.2 Hz, 2H).
（実施例３２１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（５３．８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３．７７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を、すべての沈殿物が溶液に溶けるまで、０．５ｍＬ〜１ｍＬのＤＭＦに供した。反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（水中０〜４０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３８．７；実測値：６３９．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.15 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 8.74 - 8.45 (m, 2H), 7.82 - 7.51 (m, 3H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.24 - 4.80 (m, 2H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 3.92 - 3.50 (m, 1H), 3.44 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.20 - 1.85 (m, 2H).
（実施例３２２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（５３．８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３．７７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を、すべての沈殿物が溶液に溶けるまで、０．５ｍＬ〜１ｍＬのＤＭＦに供した。反応物を終夜撹拌した。次いで、反応物を、すべての沈殿物が溶液に溶けるまで、０．５ｍＬ〜１ｍＬのＤＭＦに供した。反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（水中０〜４０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５９．１；実測値：６５９．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.71 - 7.48 (m, 3H), 6.95 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 5.33 - 4.81 (m, 2H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 4.00 - 3.50 (m, 1H), 3.44 (h, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14 (m, 5H), 2.44 - 2.28 (m, 4H), 2.03 (d, J = 17.5 Hz, 2H).
（実施例３２３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（５３．８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３０．４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を、すべての沈殿物が溶液に溶けるまで、０．５ｍＬ〜１ｍＬのＤＭＦに供した。反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（水中０〜４０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７４．１；実測値：６７４．２
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 10.12 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.79 - 7.45 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.27 - 4.82 (m, 2H), 4.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.90 (m, 1H), 3.80 - 3.35 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.10 - 1.80 (m, 2H).
（実施例３２４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（５３．８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２７．６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を、すべての沈殿物が溶液に溶けるまで、０．５ｍＬ〜１ｍＬのＤＭＦに供した。反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（水中０〜４０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７４．１；実測値：６７４．２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H), 10.12 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.73 - 7.43 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.20-5.00 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.4-4.25 (m, 1H), 3.42 (td, J = 11.8, 11.0, 5.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 2.15-1.80 (m, 2H), 1.22 (d, J = 3.4 Hz, 1H).
（実施例３２５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アセトニトリル（４５ｍｌ）中の１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（５０００ｍｇ、２９．２２ｍｍｏｌ）、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン（４９７４ｍｇ、２９．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８０７６４ｍｇ、５８．４４ｍｍｏｌ）を、１００℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、４−（１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３２１．４；実測値：３２２．０
エタノール（３８ｍｌ）中の４−（１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）モルホリン（８４７０ｍｇ、２６．３６ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、４２０７ｍｇ、３．９５３ｍｍｏｌ）をＰＡＲＲフラスコ内で合わせ、水素化装置上４５ＰＳＩで１時間振とうした。反応物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、２５％メタノール／ジクロロメタンで洗い流し、濃縮して、３−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９１．４；実測値：２９２．０
ジクロロメタン（３４ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）アニリン（２０００ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８４５．８ｍｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃に冷却し、その後、ジクロロメタン（３４ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１０２９．３２ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を合わせ、反応物を０℃で５分間撹拌した。反応物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を水でクエンチし、水で洗浄し、乾燥させて、４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９０．０；実測値：５９１．５
１０〜２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、１０ｍＬのジメトキシエタン中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４９６．０４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３７５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（２．０８ｍｌ）、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（６３．６２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素でブローダウンし、１５０℃で２０分間照射を行った。反応物を３０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ４５ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８８．８；実測値：６８９．４
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌し、次いで追加の０．１ｍＬのＴＦＡを添加し、反応物をさらに１０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３７ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８８．７；実測値：５８９．３
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（４８．５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（１２．９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（水中０〜４０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４６．７；実測値：６４７．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.66 - 8.50 (m, 2H), 7.74 - 7.54 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.22 - 4.90 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.42 - 4.03 (m, 4H), 4.00 - 3.60 (m, 4H), 3.60 - 3.50 (m, 5H), 3.42 - 3.32 (m, 3H), 3.23 - 3.04 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.73 (m, 5H), 1.65 - 1.42 (m, 2H).
（実施例３２６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（４８．５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１５．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（水中０〜４０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４１ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６０．７；実測値：６６１．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.51 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.22 - 4.90 (m, 3H), 4.58 - 4.38 (m, 2H), 4.22 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.6-3.55 (m, 5H), 3.45 - 3.33 (m, 3H), 3.25-3.05 (m, 1H), 2.20 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.06 - 1.72 (m, 5H), 1.52 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.19 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 3H).
（実施例３２７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（４８．５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（１４．４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（水中０〜４０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３８ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５５．７；実測値：６５６．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 - 8.54 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40-7.20 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.29 - 4.92 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 3.90 (m, 3H), 3.88-3.70 (m, 4H), 3.70 - 3.56 (m, 5H), 3.40-3.34 (m, 3H), 2.20 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.52 (q, J = 11.5 Hz, 3H).
（実施例３２８）
３−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノ−６−フルオロフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ＰＳ−ＰＰｈ３樹脂（５．３４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、４．４当量）を、乾燥した５００ｍＬのＲＢＦに添加し、次いでこれに蓋をし、窒素でフラッシュした。樹脂を７５ｍＬの無水ＴＨＦ中に懸濁させた。２分後、３８ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた懸濁液を短時間混合し、その後、ＤＥＡＤの溶液を一度に添加した。次いで、この混合物をオービタルシェーカー上で３０分間かき混ぜ、その後、ＴＨＦ（３８ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．２７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。次いで、反応混合物を３時間撹拌した。次いで、追加のＤＥＡＤを添加した。撹拌を終夜維持した。得られた懸濁液を濾過し、樹脂をＴＨＦで洗浄した。濾液を真空中でエバポレートした。固体をＤＣＭに溶解し、水を添加した。有機相を減圧下でエバポレートし、ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノ−６−フルオロフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５３０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９１３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、密封管内で合わせた。１．４−ジオキサン（２５ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で終夜加熱した。冷却した後、混合物を１，４−ジオキサンで溶出しながらＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨを用いるＥＳＣＯシステムによるシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−６−フルオロ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ＤＭＥ（４ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３７２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１．８２ｍＬ）を添加した。混合をマイクロ波下１３０℃で７５分間行った。次いで、反応混合物をＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物（１：１）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。二相濾液を減圧下で濃縮した。エタノールを添加し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜１５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムに通過させて、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４９．３；実測値：６４９．２
ステップ４：３−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−６−フルオロ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４１４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４９．３；実測値：５４９．２
ステップ５：３−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１６ｍｇ）およびＴＥＡ（４５ｍｇ）の混合物に、ＨＡＴＵ（６９ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.53 - 8.24 (m, 2H), 7.55 (t, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.02 (m, 2H), 4.90 (d, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.46 (t, 3H), 4.24 - 3.81 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.14 (d, 4H), 2.40 (d, 4H), 2.13 - 1.79 (m, 2H), 1.12 (d, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．３；実測値：６２１．４
（実施例３２９）
３−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、グリコール酸（１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ＭｅＯＨを使用するＥＳＣＯシステムによるシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.53 - 8.26 (m, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.12 - 6.86 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.24 - 3.99 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 3.13 (m, 5H), 2.40 (m, 4H), 2.13 - 1.84 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０７．３；実測値：６０７．４
（実施例３３０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
３−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−シアノ酢酸（１１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。有機相をエバポレートし、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を採取し、ＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 - 8.32 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.14 - 6.92 (m, 2H), 5.07 (d, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 2H), 4.72 (m, 4H), 4.33 (m, 1H), 4.25 - 3.93 (m, 3H), 3.72 - 3.52 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.25 - 1.78 (m, 4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１６．３；実測値：６１６．４
（実施例３３１）
３−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
３−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシプロパン酸（８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。有機相をエバポレートし、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を採取し、ＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.54 - 8.27 (m, 2H), 7.60 (t, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 2H), 4.73 (m, 4H), 4.36 - 4.15 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.96 - 3.70 (m, 2H), 3.62 (m, 3H), 3.16 - 2.85 (m, 4H), 2.48 (m, 6H), 2.16 -1.76 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２０．３；実測値：６２１．４
（実施例３３２）
５−（４−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２２２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温にて４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）アニリン（１４５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 - 8.40 (m, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 7H), 3.12 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８７．２；実測値：４８７．３
（実施例３３３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。有機相をエバポレートし、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を採取し、ＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.44 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.71 - 7.42 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 5.22 - 4.93 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 6H), 4.38 - 4.12 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.13 m, 5H), 2.40 (m, 4H), 1.99 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ９Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４４．３；実測値：６４４．３
（実施例３３４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ＭｅＯＨを用いるＥＳＣＯシステムによるシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 10.12 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 8.81 - 8.66 (m, 1H), 8.66 - 8.42 (m, 2H), 7.71 - 7.34 (m, 3H), 6.95 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.26 - 4.85 (m, 2H), 4.51 (m , 4H), 4.17 (s, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.12 - 1.79 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ１２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４１．３；実測値：６４１．４
（実施例３３５）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アセトアミド
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アセトアミドプロパン酸（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４４．３；実測値：６４４．３
（実施例３３６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−カルボン酸（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を２０％メタノール／ジクロロメタンおよび水で希釈した。水相を２０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を順相分取ＨＰＬＣ（０〜２５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３３ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３６．６８；実測値：６３７．１７1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 8.86 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 - 8.65 (m, 3H), 8.65 - 8.43 (m, 2H), 7.79 - 7.41 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.37 - 4.75 (m, 2H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 - 3.34 (m, 5H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 23.6 Hz, 4H), 2.27 - 1.78 (m, 2H).
（実施例３３７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（ピリミジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、４−ピリミジンカルボン酸で代用したことを除いて、実施例３３６と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３３ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３６．６８；実測値：６３７．２２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 9.26 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 5.1, 2.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 2H), 7.83 - 7.42 (m, 4H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.35 - 4.84 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 - 3.20 (m, 5H), 3.12 (bs, 4H), 2.39 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.24 - 1.80 (m, 2H).
（実施例３３８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（ピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、４−ピリダジンカルボン酸で代用したことを除いて、実施例３３６と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３３ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３６．６８；実測値：６３７．２２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 9.49 - 9.15 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.68 - 8.42 (m, 2H), 7.76 (ddd, J = 15.9, 5.3, 2.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.42 (m, 3H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.32 - 4.81 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.18 (m, 5H), 3.18 - 2.95 (m, 4H), 2.39 (t, J = 6.1, 4H), 2.04 (m, 2H).
（実施例３３９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−アミノピラジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸で代用したことを除いて、実施例３３６と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３４ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５１．６９；実測値：６５２．２７。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 8.83 - 8.41 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.44 (m, 3H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.54 (m, 3H), 5.40 - 4.72 (m, 2H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.35 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.21 (m, 3H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.94 (m, 2H).
（実施例３４０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（６−アミノピラジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、６−アミノ−２−ピラジンカルボン酸で代用したことを除いて、実施例３３６と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３４ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５１．６９；実測値：６５２．３２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.43 (m, 3H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.32 - 4.79 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.34 - 3.88 (m, 1H), 3.83 - 3.33 (m, 3H), 3.21 - 2.98 (m, 4H), 2.47 - 2.30 (m, 5H), 2.20 - 1.80 (m, 2H).
（実施例３４１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−アミノピラジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、５−アミノ−２−ピラジンカルボン酸で代用したことを除いて、実施例３３６と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３４ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５１．６９；実測値：６５２．２７。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.89 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.41 (m, 3H), 6.97 (bs, 4H), 5.14 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.29 - 3.48 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 3.21 - 2.99 (m, 4H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 2.00 (s, 2H).
（実施例３４２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：１−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール：１−（４−アミノフェニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（６８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５８１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を窒素下でＲＢフラスコに入れ、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を添加し、懸濁液を、氷浴を使用して０℃に冷却した。２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（５７２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのバイアルに入れ、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、０℃に１０分間冷却した。次いで、トリアジンをシリンジにより２分間かけて懸濁液に添加し、０℃で５分間反応させた。次いで、水（１００ｍＬ）および２０％メタノール／ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を順相分取ＨＰＬＣ（１５〜８５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルアゼチジン−３−オールを得た。
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：１−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（８９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をすべてマイクロ波反応容器に入れ、これにジメトキシエタン（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加し、次いでマイクロ波反応器に１５０℃で２０分間入れた。次いで、水（１００ｍＬ）および２０％メタノール／ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を順相分取ＨＰＬＣ（０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ３：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル：４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、これにトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、室温で１時間反応させた。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、残留物に飽和重炭酸ナトリウムおよび２０％メタノール／ジクロロメタンを添加し、抽出した有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得、これを次の反応において直接使用した。
ステップ４：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−乳酸（２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をすべて１００ｍＬのフラスコに添加し、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間反応させた。次いで、水（１００ｍＬ）および２０％メタノール／ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を順相分取ＨＰＬＣ（０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４７．５８；実測値：５４８．２２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63 - 8.41 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 18.0, 8.3 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.30 - 4.78 (m, 3H), 4.64 - 3.84 (m, 3H), 3.84 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.03 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.34 - 1.16 (m, 3H).
（実施例３４３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミンから出発したこと、およびＬ−（＋）−乳酸をグリコール酸に置き換えたことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０２．５０；実測値：５０３．０７。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 - 8.54 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 17.7, 8.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.25 - 4.56 (m, 3H), 4.49 - 3.78 (m, 6H), 3.77 - 3.15 (m, 2H), 2.16 - 1.56 (m, 2H).
（実施例３４４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミンから出発したことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１６．５３；実測値：５１７．０７。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.76 - 8.50 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.53 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.31 - 4.82 (m, 3H), 4.59 - 4.27 (m, 1H), 4.27 - 3.80 (m, 4H), 3.77 - 3.03 (m, 2H), 2.13 - 1.65 (m, 2H), 1.34 - 1.11 (m, 3H).
（実施例３４５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、２，５−ジメチルイミダゾール−４−カルボン酸で代用したことを除いて、実施例３３６と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３７ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５２．７２；実測値：６５３．２２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 10.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 23.5, 10.8 Hz, 3H), 6.97 (s, 2H), 5.30 - 4.80 (m, 3H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.58 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.00 (m, 6H), 2.41 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (m, 3H).
（実施例３４６）
５−（４−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミンから出発したこと、およびＬ−（＋）−乳酸をグリコール酸に置き換えたことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１６．５３；実測値：５１７．１２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.76 - 8.47 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32 - 4.57 (m, 3H), 4.51 - 4.00 (m, 3H), 3.95 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.79 - 2.94 (m, 22H), 2.44 (s, 3H), 1.90 (m, 2H).
（実施例３４７）
５−（４−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミンから出発したことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３０．５５；実測値：５３１．１７。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.74 - 8.51 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.29 - 4.79 (m, 3H), 4.46 (dt, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 4.25 - 3.83 (m, 4H), 3.83 - 2.99 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.35 - 1.09 (m, 3H).
（実施例３４８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
 ステップ１：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸で代用したことを除いて、実施例３３６と同じ方法で合成した。
ステップ２：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）に溶解し、これにＨＣｌ（１Ｍ、２．０ｍＬ）を添加し、反応を１８時間進行させた。次の日、試料を濃縮し、２０％メタノール／ジクロロメタンに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）を使用して塩基性化し、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を順相分取ＨＰＬＣ（０〜２５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをラセミ体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１８．６６；実測値：６１９．２７。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 23.5, 10.4 Hz, 3H), 6.95 (s, 2H), 5.74 - 4.63 (m, 3H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 - 3.83 (m, 4H), 3.78 - 3.34 (m, 3H), 3.13 (m, 4H), 2.40 (m, J = 5.0 Hz, 4H), 1.91 (m, 2H).
（実施例３４９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから出発したこと、およびＬ−（＋）−乳酸をグリコール酸に置き換えたことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８０．４９；実測値：４８１．１８。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 29.5 Hz, 1H), 8.66 - 8.44 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 14.5, 0.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.48 (m, 2H), 5.28 - 4.84 (m, 2H), 4.50 (dp, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 4.41 - 3.81 (m, 3H), 3.42 (m, 3H), 2.09 - 1.70 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 6H).
（実施例３５０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから出発したことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９４．５２；実測値：４９５．１７。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 29.5 Hz, 1H), 8.64 - 8.44 (m, 2H), 7.99 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.34 (m, 2H), 5.04 (d, J = 48.3 Hz, 2H), 4.67 - 4.25 (m, 2H), 4.25 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 2.89 (m, 3H), 2.18 - 1.65 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 14.0, 6.7 Hz, 6H), 1.32 - 1.08 (m, 3H).
（実施例３５１）
５−（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから出発したことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８０．４９；実測値：４８１．１８。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 - 7.38 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.23 - 4.79 (m, 3H), 4.64 - 4.26 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 3.75 - 2.98 (m, 2H), 2.12 - 1.66 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 - 1.12 (m, 3H).
（実施例３５２）
５−（４−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから出発したこと、およびマイクロ波鈴木反応において２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルをボロネートで代用したことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１６．４８；実測値：５１７．１２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 30.7 Hz, 1H), 8.67 - 8.47 (m, 2H), 8.10 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.53 (m, 2H), 6.70 - 6.02 (m, 1H), 5.35 - 4.79 (m, 3H), 4.64 (qd, J = 15.0, 3.8 Hz, 2H), 4.52 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 2.94 (m, 2H), 1.90 (d, J = 42.5 Hz, 2H), 1.19 (dt, J = 6.6, 3.2 Hz, 3H).
（実施例３５３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから出発したこと、およびマイクロ波鈴木反応において２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルをボロネートで代用したことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０８．５０；実測値：５０９．１２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 29.3 Hz, 1H), 8.69 - 8.45 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 4.6, 0.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 37.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.79 - 5.43 (m, 1H), 5.26 - 4.96 (m, 3H), 4.89 (tt, J = 10.3, 6.7 Hz, 4H), 4.46 (dt, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 4.26 - 3.78 (m, 1H), 3.77 - 3.27 (m, 2H), 1.90 (d, J = 45.1 Hz, 2H), 1.40 - 1.04 (m, 3H).
（実施例３５４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから出発したこと、およびマイクロ波鈴木反応において２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルをボロネートで代用したことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３６．５６；実測値：５３７．１２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 27.9 Hz, 1H), 8.67 - 8.46 (m, 2H), 8.03 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.50 (m, 2H), 5.33 - 4.84 (m, 3H), 4.44 (m, 2H), 4.26 - 3.80 (m, 2H), 3.53 - 3.15 (m, 5H), 1.96 (m, 6H), 1.19 (dt, J = 6.3, 3.4 Hz, 3H).
（実施例３５５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１−（４−アミノフェニル）−４−メチルピペリジン−４−オールから出発したことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７５．６３；実測値：５７６．２７。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 8.89 - 8.38 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 24.8, 10.4 Hz, 3H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.32 - 4.71 (m, 3H), 4.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.80 - 3.43 (m, 1H), 3.45 - 3.22 (m, 5H), 3.11 (ddt, J = 11.9, 8.9, 3.9 Hz, 3H), 2.10 - 1.67 (m, 2H), 1.55 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 1.38 - 1.01 (m, 4H).
（実施例３５６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、（１Ｈ）−ピラゾール−４カルボン酸で代用したことを除いて、実施例３３６と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２４．６７；実測値：６２５．１７。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 10.14 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.87 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.42 (m, 3H), 6.95 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.41 - 4.76 (m, 2H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.35 (m, 2H), 3.23 - 2.95 (m, 4H), 2.39 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.01 (s, 2H).
（実施例３５７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、（Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−３−オールから出発したことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６１．２５；実測値：５６２．００。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 8.88 - 8.37 (m, 2H), 7.77 - 7.35 (m, 3H), 6.93 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.33 - 4.89 (m, 3H), 4.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.62 - 3.78 (m, 3H), 3.75 - 3.03 (m, 3H), 2.81 - 2.52 (m, 1H), 2.14 - 1.38 (m, 5H), 1.24 (dtd, J = 15.3, 6.6, 6.1, 2.9 Hz, 6H).
（実施例３５８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（５−フルオロ−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、５−フルオロ−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンから出発したことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３０Ｆ２Ｎ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．６４；実測値：６２２．８２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 14.9, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.31 - 4.80 (m, 3H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 - 3.00 (m, 8H), 2.45 - 2.31 (m, 4H), 1.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.19 (dt, J = 7.6, 3.9 Hz, 3H).
（実施例３５９）
２−（（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）アゼパン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、２−（アゼパン−４−イルオキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルで代用したことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９８．７０；実測値：５９９．２２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.73 - 7.35 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.04 - 4.73 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.44 (dt, J = 13.0, 6.2 Hz, 3H), 3.85 - 3.35 (m, 5H), 3.12 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.40 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.90 (s, 5H), 1.19 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 3H).
（実施例３６０）
５−（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから出発したこと、およびＬ−（＋）−乳酸をグリコール酸に置き換えたことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６６．４７；実測値：４６７．２３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 28.8 Hz, 1H), 8.66 - 8.45 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.45 (m, 2H), 5.04 (d, J = 49.5 Hz, 2H), 4.66 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.47 - 3.82 (m, 4H), 3.79-3.25 (m, 3H), 1.70 - 2.1 (m, 2H), 1.37 (dt, J = 13.3, 7.3 Hz, 3H).
（実施例３６１）
５−（４−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから出発したこと、およびＬ−（＋）−乳酸をグリコール酸に置き換えたことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１ＮＦ３Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０２．４５；実測値：５０３．０７。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.77 (d, J = 30.5 Hz, 1H), 8.68 - 8.43 (m, 2H), 8.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.51 (m, 2H), 6.72 - 6.05 (dtt, 1H), 5.04 (d, J = 48.7 Hz, 2H), 4.79 - 4.49 (m, 3H), 4.48 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.03 (m, 1H), 1.90 (m, 2H).
（実施例３６２）
５−（４−（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：３−（４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの調製 ＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解した４−フルオロニトロベンゼン（２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３２０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２９４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
ステップ２：４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アニリンの調製：エタノール（４ｍＬ）に溶解した３−（４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２４２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ギ酸アンモニウム（３９０ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１１０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アニリンを得た。
ステップ３：Ｎ−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アニリン（１００ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン（９０μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（７３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温した。３０分後、反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。
ステップ４：５−（４−（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルの調製：Ｎ−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、反応混合物をアルゴンで脱気した。次いで、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、続いて［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２４０μＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で加熱した。３０分後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（４−（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを得た。
ステップ５：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２０分間撹拌した後、ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解した５−（４−（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（１６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を４５℃で２時間加温した。室温に冷却した後、反応を水の添加によりクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ６：５−（４−（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（４０μＬ、０．５２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮して、５−（４−（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。
ステップ７：５−（４−（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した５−（４−（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（３．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、これをジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.08 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 5.19 - 4.93 (m, 2H),4.97 (s, 1H), 4.43 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.16-3.92 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 2.77 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (s, 4H), 1.19 (dd, J = 6.4, 3.8 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７４．３；実測値：５７４．３。
（実施例３６３）
５−（４−（（４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、１，４−オキサゼパンを使用して、実施例３６２と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (d, J = 29.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 31.0, 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 4.53 - 4.28 (m, 2H), 4.21 - 3.87 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (s, 6H), 1.93 (d, J = 32.7 Hz, 5H), 1.19 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６２．２；実測値：５６２．２。
（実施例３６４）
５−（４−（（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを使用して、実施例３６２と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 5.19 - 4.93 (m, 2H), 4.43 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.77 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (s, 4H), 1.19 (dd, J = 6.4, 3.8 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６０．２；実測値：５６０．１。
（実施例３６５）
５−（４−（（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンを使用して、実施例３６２と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.46 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 12.5, 7.7 Hz, 3H), 7.15 (s, 2H), 5.18 - 4.87 (m, 3H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.35 (s, 4H), 4.16-4.01 (m, 4H), 3.17 (s, 4H), 1.96 (s, 4H), 1.84 (s, 1H), 1.19 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８８．３；実測値：５８８．４。
（実施例３６６）
５−（４−（（４−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンを使用して、実施例３６２と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (d, J = 27.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 8.56 (q, J = 11.0, 10.2, 10.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.64 (s, 2H), 5.21 - 4.88 (m, 3H), 4.46 (dq, J = 13.4, 6.8, 6.6, 6.6 Hz, 2H), 4.36 - 4.07 (m, 5H), 3.40 - 3.07 (m, 3H), 2.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 54.0, 7.1 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６０．２；実測値：５６０．２。
（実施例３６７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、４−フルオロニトロベンゼンおよび８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの代わりに１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンおよび１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを使用して、実施例３６２と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (d, J = 51.4 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.82 - 7.59 (m, 3H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 6.93 (m, 3H), 5.21 - 4.96 (m, 3H), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 4.55 - 4.29 (m, 3H), 4.24 - 3.82 (m, 4H), 1.91 (d, J = 57.5 Hz, 4H), 1.25 - 1.15 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．３；実測値：６２１．４。
（実施例３６８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンおよび１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、実施例３６２と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.66 - 8.47 (m, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.63 (t, J = 10.1, 10.1 Hz, 2H), 5.19 - 4.94 (m, 3H), 4.72 (s, 4H), 4.25 - 4.03 (m, 5H), 3.93 (s, 2H), 3.60 (m, 2H ), 3.09 (s, 4H), 1.98 (s, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３２Ｆ４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５７．３；実測値：６５７．４。
（実施例３６９）
５−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンおよび２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリルを使用して、実施例３６２と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.22 - 4.97 (m, 3H), 4.79 - 4.39 (m, 6H), 4.04-3.92 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.17 (s, 4H), 1.98 (s, 2H), 1.19 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２８．３；実測値：６２８．４。
（実施例３７０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンおよび１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、実施例３６２と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.22 - 4.97 (m, 3H), 4.79 - 4.39 (m, 6H), 4.03 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.17 (s, 5H), 1.98 (s, 2H), 1.19 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４Ｆ４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７１．３；実測値：６７１．４。
（実施例３７１）
５−（４−（（３−（ジフルオロメチル）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンおよび２−（ジフルオロメチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを使用して、実施例３６２と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 27.7 Hz, 2H), 4.75 (s, 4H), 4.50 - 4.22 (m, 4H), 4.22 - 3.83 (m, 4H), 3.16 - 2.95 (m, 4H), 2.29 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５３．３；実測値：６５３．３。
（実施例３７２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンおよび１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを使用して、実施例３６２と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 - 7.61 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (t, J = 9.4, 9.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 48.9 Hz, 3H), 4.77 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 4.68 - 4.30 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 3.08 (s, 5H), 2.21 (s, 2H), 2.09 (t, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 2.00 (s, 4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５Ｆ２Ｎ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６０．３；実測値：６６０．４。
（実施例３７３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンおよび１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを使用して、実施例３６２と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.63 - 8.51 (m, 3H), 7.75 - 7.59 (m, 3H), 7.46 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 5.17 (d, J = 24.5 Hz, 5H), 4.72 (s, 6H), 4.54 (s, 4H), 3.06 (s, 4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４４．３；実測値：６４４．２。
（実施例３７４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（２−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例３６２と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.72 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.05 (d, J = 51.2 Hz, 2H), 4.79 - 4.66 (m, 4H), 4.59 (ddd, J = 13.2, 9.1, 3.9 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.32 (dd, J = 18.7, 12.1 Hz, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.31 (q, J = 10.6, 10.6, 10.1 Hz, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.71 (m, 3H).).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５Ｆ２Ｎ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６０．３；実測値：６６０．３。
（実施例３７５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（２−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例３６２と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 - 6.92 (m, 2H), 5.73 (s, 3H), 5.21 - 4.94 (m, 3H), 4.72 (m, 4H), 4.58 - 4.30 (m, 4H), 3.04 (s, 4H), 2.00 - 1.80 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．３；実測値：６２１．３。
（実施例３７６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＣＭ（１ｍＬ）中に懸濁させた２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、これをジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.15 (s, 3H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 5H), 4.44 (t, J = 5.3, 5.3 Hz, 3H), 3.80 (t, J = 5.4, 5.4 Hz, 2H), 2.98 (s, 5H), 2.05 (m, 4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ１１Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７０．３；実測値：６７０．４。
（実施例３７７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）酢酸を使用して、実施例３７６と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 7.04 (s, 3H), 5.15 (m, 6H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 5H), 4.44 (t, J = 5.3, 5.3 Hz, 3H), 3.80 (t, J = 5.4, 5.4 Hz, 2H), 2.98 (s, 5H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４０．３；実測値：６４０．３。
（実施例３７８）
５−（４−（（３−クロロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、ニトロ基のアニリンヘの還元を以下の手順により行ったことを除いて、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンおよび２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンから出発して実施例３６２と同じ方法で合成した。エタノール（４ｍＬ）中に懸濁させた１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１５５ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬの水中の塩化アンモニウム（１４３ｍｇ、２．６７３ｍｍｏｌ）の溶液、続いて鉄粉（２３２ｍｇ、４．１５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−クロロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.47 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 5.13 (d, J = 23.9 Hz, 3H), 4.73 (s, 5H), 4.46 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.26 (s, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３７．３；実測値：６３７．４。
（実施例３７９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンから出発して、実施例３６２と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.21 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 - 8.45 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.18 - 4.93 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 4.54 - 4.28 (m, 4H), 4.20 - 3.88 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.30 - 1.12 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０４．３；実測値：６０４．４。
（実施例３８０）
エチル３−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンゾエート
Figure 0006499282
表題化合物は、３−アミノ安息香酸エチルから出発して、実施例３６２と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.57 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 22.4, 8.6 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 5.21 - 4.97 (m, 3H), 4.47 (dt, J = 13.1, 6.4, 6.4 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.2, 7.2, 7.2 Hz, 3H), 4.25 - 3.87 (m, 4H), 2.01 - 1.80 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1, 7.1 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ６Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３５．２；実測値：５３５．１。
（実施例３８１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を、３−オキセタノン（２００μＬ、３．４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、これをジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ２：ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（７．０ｍＬ、９１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。
次いで、表題化合物は、（Ｓ）−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンから出発して、実施例３６２と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.26 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 - 7.60 (m, 3H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.97 (s, 4H), 4.98 (s, 3H), 4.72 (s, 4H), 4.61 - 4.37 (m, 3H), 4.35 - 4.05 (m, 3H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.91 (d, J = 18.4 Hz, 4H), 1.07 (s, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３８ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５６．３；実測値：６５６．３。
（実施例３８２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：２−ブロモ−５−（２，２，５，５−テトラメチル−１，２，５−アザジシロリジン−１−イル）ピリジンの調製：６−ブロモピリジン−３−アミン（２．２４ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）、ビス（ジメチルアミノジメチルシリル）エタン（５．１２ｍＬ、１８．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（０．１１ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの密封管に加え、混合物を１４０℃まで終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和アミノクロリド水溶液（ＰＨ約７）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 3.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 0.84 (S, 4H), 0.22 (t, J = 3.6 Hz, 12H).
ステップ２：２−（５−アミノピリジン−２−イル）プロパン−２−オールの調製：２−ブロモ−５−（２，２，５，５−テトラメチル−１，２，５−アザジシロリジン−１−イル）ピリジン（６３５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、１．９ｍＬ）を滴下添加し、得られた明黄色溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、アセトン（０．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。その後、水（５．５ｍＬ）を添加し、ドライアイス浴を取り外した。反応混合物を室温まで加温し、続いて１Ｍ ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を薄緑色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１３Ｎ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１５３．２；実測値：１５３．１。
ステップ３：２−（５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（５−アミノピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５０ｍｇ）を滴下添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。次のステップに粗製のまま使用する。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６６．７；実測値：２６６．１。
ステップ４：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウムを一度に添加し、室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、上記反応混合物に滴下添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を添加して、すべての物質を溶液に溶かした。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を薄黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
ステップ５：５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１．０３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４．８ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦＮ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３００．１；実測値：３００．２。
ステップ６：５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８２４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＬ−（＋）−乳酸（２４８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１．５７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＦＮ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７２．２；実測値：３７２．６。
ステップ７：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．５９６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃に１時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２９ＢＦＮ２Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１９．２；実測値：４１９．１。
ステップ８：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の２−（５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．６７ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２２．５；実測値：５２２．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.89 - 8.70 (br, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 5.18 (m, 4H), 4.51 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.20 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 3H).
（実施例３８３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：（Ｒ）−（４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−イル）メタノールの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４−フルオロニトロベンゼン（０．６９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩（１．９９ｇ、１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６４ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３９．２；実測値：２３９．１。
ステップ２：（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−イル）メタノールの調製：Ｐａｒｒボトル内で、エタノール（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−（４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−イル）メタノール（０．７７ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、木炭上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）で処理した。ボトルを３５〜４０ＰＳＩの水素ガス雰囲気下のＰａｒｒシェーカー上に置き、３０分間振とうした。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２０９．２；実測値：２０９．１。
ステップ３：（Ｒ）−（４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−３−イル）メタノールの調製：０℃のジクロロメタン（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２５２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−イル）メタノール（３５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。この後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。次のステップに粗製のまま使用する。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３２２．７；実測値：３２２．１。
ステップ４：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−（４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−３−イル）メタノール（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．４０ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７８．６；実測値：５７８．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 5.12 (m, 3H), 4.68 (s, 1H), 4.50 (m, 5H), 3.70 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 3H).
（実施例３８４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７７２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（３９２ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１．９６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦＮ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３５８．１；実測値：３５８．０。
ステップ２：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．７６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃に１時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２７ＢＦＮ２Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０５．２；実測値：４０５．１。
ステップ３：１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−（４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−３−イル）メタノール（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（９１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．４０ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６４．６；実測値：５６４．６。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 5.12 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.35 (m, 6H), 3.70 (m, 5H), 3.23 (m, 4H), 2.02 (m, 2H).
（実施例３８５）
５−（４−（（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：６−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンの調製：０℃のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−イル）メタノール（３５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。この後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。次のステップに粗製のまま使用する。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９０．７；実測値：２９０．１。
ステップ２：５−（４−（（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中の６−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．４１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４６．６；実測値：５４６．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 5.16 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.24 (m, 9H).
（実施例３８６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：２−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールの調製：室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−（４−アミノピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。この後、反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６６．７；実測値：２６６．１。
ステップ２：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：
１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の２−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．６０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２２．７；実測値：５２３．０。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.25 (br, 1H), 7.65 (m, 2H), 5.21 (m, 4H), 4.51 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.21 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 3H).
（実施例３８７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：（Ｓ）−（４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−イル）メタノールの調製：この化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール（１．００ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、フルオロニトロベンゼン（０．４５ｍｌ、４．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３８３、ステップ１と同じ手順により調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３９．２；実測値：２３９．１。
ステップ２：（Ｓ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−イル）メタノールの調製：この化合物は、エタノール（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−（４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−イル）メタノール（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、木炭上１０％パラジウム（５０ｍｇ）を使用して、実施例３８３、ステップ２と同じ手順により調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２０９．２；実測値：２０９．１。
ステップ３：（Ｓ）−（４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−３−イル）メタノールの調製：この化合物は、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−イル）メタノール（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３８３、ステップ３と同じ手順により調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３２２．７；実測値：３２２．１。
ステップ４：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−ベンゾニトリルの調製：この化合物は、１，２−ジメトキシエタン（９ｍＬ）中の（Ｓ）−（４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−３−イル）メタノール（３５４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３６８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１．７６ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３８３、ステップ４と同じ手順により調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７８．６；実測値：５７８．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 5.07 (m, 3H), 4.70 (m, 2H), 4.04 (m, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.22 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 6.3, 3.3 Hz, 3H).
（実施例３８８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の２−（５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１６７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．７５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０８．５；実測値：５０８．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.83 (m, 2H), 8.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.67 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.19 (m, 4H), 4.42 (m, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.52 (m, 6H).
（実施例３８９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（２６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１．５時間撹拌した。この後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。次のステップに粗製のまま使用する。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７７．７；実測値：３７７．１。
ステップ２：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（９７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．３９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１３５℃で２５分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３３．７；実測値：６３３．９。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.18 (m, 3H), 4.56 (m, 2H), 4.47 (m, 3H), 4.41 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.96 (br, 4H), 2.39 (br, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 3H).
（実施例３９０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−アミノイソニコチノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および３−アミノイソニコチン酸（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で２５分間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−アミノイソニコチノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３６ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５１．７；実測値：６５１．３。
（実施例３９１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−アミノイソニコチノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４０．７；実測値：６４０．１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (s, 1H), 10.18 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.15 (m, 3H), 4.60 (m, 4H), 4.47 (m, 2H), 4.43-3.60 (br, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.92 (br, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.01 (m, 2H).
（実施例３９２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．３９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１３５℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１９．７；実測値：６１９．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38-7.15 (br, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 4.41-4.00 (m, 2H), 4.00-3.50 (m, 4H), 3.47 (m, 1H), 3.28-3.10 (br, 1H), 2.96 (br, 4H), 2.85-2.50 (br, 1H), 2.39 (br, 1H), 1.99 (m, 2H).
（実施例３９３）
５−（４−（（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２−（ジフルオロメトキシ）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．６６ｇ、１９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水でクエンチし、超音波処理した。生じた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３０．３；実測値：３３０．５。
ステップ２：３−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンの調製：Ｐａｒｒボトル内で、エタノール（６０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）中の１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．７６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、木炭上１０％パラジウム（１７０ｍｇ）で処理した。ボトルを３５〜４０ＰＳＩの水素ガス雰囲気下のＰａｒｒシェーカー上に置き、４０分間振とうした。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３００．３；実測値：３００．１。
ステップ３：４−クロロ−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（６２３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。次のステップに粗製のまま使用する。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１３．８；実測値：４１３．６。
ステップ４：５−（４−（（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（９３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．３９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１３５℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５５．６；実測値：６５５．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.83-7.25 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.40-3.53 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.98 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 1.98 (m, 2H).
（実施例３９４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１．１６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７８．３；実測値：２７８．６。
ステップ２：３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンの調製：Ｐａｒｒボトル内で、エタノール（６０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）中の１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、木炭上１０％パラジウム（２６０ｍｇ）で処理した。ボトルを３５〜４０ＰＳＩの水素ガス雰囲気下のＰａｒｒシェーカー上に置き、４０分間振とうした。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２４８．３；実測値：２４８．１。
ステップ３：４−クロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（５１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。次のステップに粗製のまま使用する。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６１．８；実測値：３６１．６。
ステップ４：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．３９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１３５℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．６；実測値：６０３．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.40-3.81 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.25 (s, 3H),1.96 (m, 2H), 1.21 (s, 1H).
（実施例３９５）
５−（４−（（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１，２−ジメトキシエタン（４．５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１８８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．９０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１３５℃で１５分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６９．７；実測値：６６９．４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.83-7.25 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (m, 3H), 4.57 (m, 2H), 4.47 (m, 3H), 4.40-3.80 (br, 1H), 3.75-3.50 (br, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.98 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.20 (m, 3H).
（実施例３９６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１，２−ジメトキシエタン（２．２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（９３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．４５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１３５℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．７；実測値：６１７．９。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.57 (m, 2H), 4.48 (m, 3H), 4.40-3.80 (br, 1H), 3.75-3.50 (br, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 3H).
（実施例３９７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中の２−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１４１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２１７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０８．５；実測値：５０８．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.25 (br, 1H), 7.65 (m, 2H), 5.19 (m, 3H), 4.68 (m, 1H), 4.39-3.81 (m, 4H), 3.80-3.40 (br, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.45 (m, 6H).
（実施例３９８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１．５ｍＬのＤＭＦ中の５−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル塩酸塩（１０２ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｌ−グリセリン酸（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３４ｕＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＴＦＡ（９２ｕＬ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理し、３ｍＬのＭｅＣＮおよび４ｍＬの水で希釈した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１６ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 9.79 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 - 8.40 (m, 2H), 7.70 - 7.49 (m, 3H), 7.03 (m, 2H), 5.08 (d, J = 29.8 Hz, 3H), 4.92 (s, 1H), 4.80 - 4.44 (m, 2H), 4.39 - 4.20 (m, 2H), 4.15 - 3.82 (m, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 5H), 3.17 - 3.01 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.23 - 1.72 (m, 4H).ＥＳ／ＭＳ６１０．３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例３９９）
（Ｒ）−２−（５−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−ヒドロキシピペリジン−２−オン（７４．８ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１０９ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの溶液を室温で添加した。反応混合物を８０℃にし、終夜加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、１：１のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物の（Ｒ）−２−（５−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 - 8.50 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.76 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.22 (s, 2H), 0.83 (s, 1H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５７．６；実測値：５５７．３
（実施例４００）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１．５ｍＬのＤＭＦ中の５−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル塩酸塩（１０２ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｌ−乳酸（１５６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３４ｕＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＴＦＡ（９２ｕＬ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理し、３ｍＬのＭｅＣＮおよび４ｍＬの水で希釈した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３２ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.24 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 - 8.47 (m, 2H), 7.73 - 7.57 (m, 4H), 7.06 (s, 3H), 5.20 - 4.95 (m, 3H), 4.67 (s, 6H), 4.54 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.87 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.42 - 3.08 (m, 2H), 2.15 - 1.78 (m, 4H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H).ＥＳ／ＭＳ５９４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４０１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
４ｍＬのＤＭＦ中の５−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｌ−乳酸（４６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５８ｕＬ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＴＦＡ（１４２ｕＬ、１．８４ｍｍｏｌ）で処理し、３ｍＬのＭｅＣＮおよび４ｍＬの水で希釈した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.65 - 8.45 (m, 2H), 7.74 - 7.52 (m, 4H), 7.06 (s, 2H), 5.35 - 4.89 (m, 3H), 4.67 (s, 6H), 4.55 - 4.27 (m, 2H), 4.22 - 3.87 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 28.7, 14.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.10 (m, 2H), 2.23 - 1.74 (m, 4H), 1.20 (dt, J = 6.4, 2.4 Hz, 4H). ＥＳ／ＭＳ６３６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４０２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２ｍＬのＤＭＦ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−メトキシ酢酸（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７６ｕＬ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水およびＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.64 - 8.51 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.14 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.19 - 4.91 (m, 3H), 4.76 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.39 (m, 2H), 4.27 - 3.88 (m, 4H), 3.73 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.32 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.26 - 2.68 (m, 3H), 1.91 (m, 3H).ＥＳ／ＭＳ６２１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４０３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２ｍＬのＤＭＦ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７９ｕＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水およびＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.44 (m, 2H), 7.90 (d, J = 23.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 7.04 (s, 2H), 5.20 - 4.95 (m, 3H), 4.76 (m, 5H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.02 (dt, J = 17.2, 8.3 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.69 - 2.57 (m, 7H), 2.36 - 1.71 (m, 4H).ＥＳ／ＭＳ６５８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４０４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２ｍＬのＤＭＦ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７６ｕＬ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水およびＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65 - 8.50 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 1H), 5.22 - 4.92 (m, 2H), 4.76 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 4.40 (m, 1H), 4.23 - 3.82 (m, 4H), 3.73 - 2.64 (m, 9H), 2.09 - 1.78 (m, 3H).ＥＳ／ＭＳ６１６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４０５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２ｍＬのＤＭＦ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７９ｕＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水およびＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.39 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.21 - 4.93 (m, 2H), 4.84 - 4.65 (m, 6H), 4.41 (d, J = 25.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.97 - 2.64 (m, 10H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.09 - 1.72 (m, 3H).ＥＳ／ＭＳ６６０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４０６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２ｍＬのＤＭＦ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３９ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水およびＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 - 8.50 (m, 2H), 8.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.04 (s, 3H), 5.21 - 4.94 (m, 3H), 4.76 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.48 (dd, J = 64.7, 22.1 Hz, 3H), 4.27 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.23 (m, 3H), 3.22 - 2.54 (m, 5H), 2.09 - 1.71 (m, 4H).ＥＳ／ＭＳ６６０．３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４０７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
３ｍＬのＤＭＦ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５１ｕＬ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水およびＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 - 8.47 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.05 (s, 2H), 5.22 - 4.98 (m, 3H), 4.85 - 4.72 (m, 5H), 4.67 (td, J = 9.4, 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.29 - 4.08 (m, 1H), 4.08 - 2.70 (m, 6H), 2.61 (m, 3H), 2.35 - 2.12 (m,43H), 2.12 - 1.71 (m, 4H).ＥＳ／ＭＳ６５６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４０８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
３ｍＬのＤＭＦ中の５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５１ｕＬ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水およびＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.14 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.22 - 4.95 (m, 3H), 4.82 - 4.61 (m, 6H), 4.51 - 3.68 (m, 5H), 3.68 - 2.65 (m, 5H), 2.61 (m, 3H), 2.34 - 2.12 (m, 3H), 2.06 - 1.70 (m, 4H).ＥＳ／ＭＳ６７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４０９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
４ｍＬのＤＭＦ中の５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−グリセリン酸（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１８ｕＬ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水およびＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.59 - 8.44 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 14.9, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.09 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.19 - 4.86 (m, 3H), 4.70 (d, J = 6.2 Hz, 5H), 4.58 - 3.80 (m, 5H), 3.80 - 2.64 (m, 10H), 1.87 (d, J = 43.6 Hz, 3H).ＥＳ／ＭＳ６３７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４１０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２ｍＬのＤＭＦ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５７ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水およびＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 - 8.40 (m, 2H), 7.84 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.00 (s, 3H), 5.02 (m, 3H), 4.71 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.40 (m, 1H), 4.24 - 3.87 (m, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.61 - 3.21 (m, 4H), 3.19 - 2.70 (m, 4H), 2.60 (ddd, J = 19.7, 15.6, 8.2 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.81 - 1.45 (m, 1H).ＥＳ／ＭＳ６５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４１１）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１ｍＬのＤＭＦ中の２−（（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を水およびＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.52 (m, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 4H), 7.05 (s, 2H), 5.31 - 5.15 (m, 1H), 5.15 - 4.90 (m, 2H), 4.76 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 4.74 - 4.64 (m, 2H), 4.62 - 4.27 (m, 2H), 4.27 - 2.63 (m, 7H), 2.39 - 1.79 (m, 5H), 1.38 - 1.20 (m, 3H).ＥＳ／ＭＳ６５６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４１２）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１ｍＬのＤＭＦ中の２−（（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびｄ−乳酸（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４ｕＬ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水およびＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 - 8.34 (m, 2H), 7.64 (s, 3H), 7.05 (s, 2H), 5.30 - 4.90 (m, 4H), 4.84 - 4.65 (m, 5H), 4.60 - 4.23 (m, 4H), 4.18 - 2.69 (m, 5H), 2.22 - 1.85 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 5H).ＥＳ／ＭＳ６１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４１３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２ｍＬのＤＭＦ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６０ｕＬ、０４８０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水およびＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−オキソイミダゾリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.44 (m, 3H), 8.29 - 8.19 (m, 1H), 7.71 - 7.48 (m, 4H), 7.00 (m, 4H), 5.27 - 4.89 (m, 3H), 4.83 - 4.58 (m, 6H), 4.59 - 4.11 (m, 2H), 4.04 - 3.19 (m, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.02 (m, 2H).ＥＳ／ＭＳ６５２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４１４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−オキソイミダゾリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１ｍＬのＤＭＦ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（±）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水およびＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−オキソイミダゾリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 22.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.02 (m, 3H), 6.40 (bs, 1H), 6.23 (bs, 1H), 5.24 - 4.97 (m, 3H), 4.76 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.61 (ddd, J = 14.5, 9.7, 4.8 Hz, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.24 - 3.97 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.67 - 3.22 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 1.89 (m, 3H).ＥＳ／ＭＳ６４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４１５）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１ｍＬのＤＭＦ中のｌ−乳酸（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−（（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。２時間後、１ｍＬのＤＭＦ中のｌ−乳酸（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の予混合溶液を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、１ｍＬのＭｅＯＨ中の２５２ｕＬの２Ｎ ＮａＯＨの溶液を添加し、混合物を５分間撹拌した。４０ｍＬのＴＦＡを添加し、反応物を水で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 25.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 - 8.45 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.04 (s, 3H), 5.31 - 5.14 (m, 1H), 5.30 - 4.84 (m, 2H), 4.84 - 4.68 (m, 5H), 4.55 - 4.15 (m, 3H), 4.08 - 3.57 (m, 3H), 3.52 - 2.65 (m, 6H), 2.21 - 1.83 (m, 2H), 1.40 - 1.15 (m, 5H).ＥＳ／ＭＳ６１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４１６）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
１ｍＬのＤＭＦ中の２−（（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を水およびＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.52 (m, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 4H), 7.05 (s, 2H), 5.31 - 5.15 (m, 1H), 5.15 - 4.90 (m, 2H), 4.76 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 4.74 - 4.64 (m, 2H), 4.62 - 4.27 (m, 2H), 4.27 - 2.63 (m, 8H), 2.39 - 1.79 (m, 5H), 1.38 - 1.20 (m, 3H).ＥＳ／ＭＳ６５６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４１７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−シアノプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ−１：窒素雰囲気下０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２．５ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（３．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに添加し、２分間超音波処理して固体粒子を溶液に溶かした。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー［方法、１５分間にわたって１０〜６０％Ｂ（Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）］により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４７．１、実測値：３４７．３。
ステップ−２． ４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．７８３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００ｍＬの丸底フラスコ内で１，２−ＤＭＥ（２４ｍＬ）に溶かした。よく撹拌した混合物に、水（１２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．３７５ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を９５℃で４時間加熱した（５００ｍｇスケールをマイクロ波照射下１２０℃で３０分間行った）。反応混合物を３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの短いパッドに通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液をシリカゲルに吸着させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３２．２；実測値：４３２．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.65 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.64 - 7.43 (m, 2H), 6.96 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.13 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.46 - 2.32 (m, 4H).
ステップ−３：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを一度に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶液に、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（９００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間かけて室温に加温した。反応物を８０℃で終夜加熱した。反応を最少量の水でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈して、透明溶液を作製した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー［方法、１５分間にわたって０〜５０％Ｂ（Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）］により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３１．３；実測値：６３１．４
ステップ−４：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。乾燥させた残留物を精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３１．２；実測値：５３１．４
ステップ−５：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３−シアノプロパン酸（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ）を２５ｍＬの丸底フラスコ内で添加し、アルゴンガスでフラッシュした。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−シアノプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１２．３：実測値：６１２．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.14 - 6.90 (m, 2H), 5.24 - 4.92 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.55 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 3.81 (m, 4H), 3.74 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (ddt, J = 24.2, 18.0, 12.8 Hz, 2H), 3.19 - 2.83 (m, 4H), 2.10 - 1.79 (m, 2H).
（実施例４１８）
５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ１１Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４６．２：実測値：５４６．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 40.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 39.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.49 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 1H), 5.29 - 4.91 (m, 2H), 4.65 (d, J = 89.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.18 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.15 - 1.82 (m, 2H), 1.53 (d, J = 18.3 Hz, 9H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ１１Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４６．２：実測値：５４６．１
（実施例４１９）
５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２５．２：実測値：５２５．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 40.2 Hz, 1H), 8.64 - 8.49 (m, 2H), 8.04 (d, J = 39.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.53 (m, 2H), 5.03 (d, J = 55.4 Hz, 3H), 4.48 - 4.24 (m, 2H), 3.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.18 (m, 5H), 1.92 (d, J = 44.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 18.4 Hz, 9H).
（実施例４２０）
５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを２−ヒドロキシ酢酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９５．２：実測値：４９５．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 40.2 Hz, 1H), 8.63 - 8.48 (m, 2H), 8.04 (d, J = 39.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 2H), 5.23 - 4.92 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.42 - 3.82 (m,3H), 3.75 - 3.04 (m, 3H), 2.06 - 1.75 (m, 2H), 1.53 (d, J = 18.2 Hz, 9H).
（実施例４２１）
２−（（１−メチル−２−オキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−１−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（４７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物に、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃にし、終夜加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、生成物の２−（（１−メチル−２−オキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４２．２：実測値：５４２．４
（実施例４２２）
２−（（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを５−ヒドロキシ−１−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに５−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−２−オンとカップリングさせることにより、実施例４２１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４１．２：実測値：５４１．４
（実施例４２３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＰＥ（６６ｕＬ）で活性化させ、生成されたＨＣｌガスをアルゴンバルーンでフラッシュした。撹拌溶液に、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（７１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、続いてホスゲン（トルエン中１５％、２５０ｕＬ）を一度に添加し、室温で３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３７Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４６．３：実測値：６４６．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.43 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.03 (s, 3H), 5.41 - 4.84 (m, 3H), 4.82 - 4.57 (m, 5H), 4.42 (s, 1H), 3.93 - 3.58 (m, 2H), 3.55 - 3.26 (m, 6H), 3.20 - 2.86 (m, 7H), 2.12 - 1.85 (m, 5H).
（実施例４２４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりにピロリジンとカップリングさせることにより、実施例４２３で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２８．３：実測値：６２８．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.42 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.04 (s, 3H), 5.31 - 5.01 (m, 4H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.55 - 4.00 (m, 5H), 3.99 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.36 (m, 2H), 3.34 - 2.72 (m, 6H), 2.31 - 1.68 (m, 4H).
（実施例４２５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−オールとカップリングさせることにより、実施例４２３で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４４．３：実測値：６４４．４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 - 10.13 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 - 8.49 (m, 2H), 7.60 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.23 - 4.84 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.42 (s, 1H), 4.19 (p, J = 4.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.60 (m, 2H), 3.54 - 3.22 (m, 7H), 3.11 (td, J = 12.4, 11.6, 5.4 Hz, 4H), 2.07 - 1.58 (m, 6H).
（実施例４２６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−オールとカップリングさせることにより、実施例４２３で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４４．３：実測値：６４４．４
（実施例４２７）
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド．
Figure 0006499282
表題化合物は、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに２−メトキシエタンアミンとカップリングさせることにより、実施例４２３で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３２．３：実測値：６３２．４
（実施例４２８）
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 0006499282
表題化合物は、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに２−（メチルアミノ）エタノールとカップリングさせることにより、実施例４２３で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３２．３：実測値：６３２．４
（実施例４２９）
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 0006499282
表題化合物は、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに２−アミノエタノールとカップリングさせることにより、実施例４２３で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１８．３：実測値：６１８．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 22.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 - 8.42 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.04 (s, 3H), 6.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.18 - 4.84 (m, 3H), 4.84 - 4.61 (m, 5H), 4.41 (s, 1H), 3.97 (dt, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.26 (m, 9H), 3.13 (dq, J = 36.2, 6.5, 6.0 Hz, 4H), 1.88 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
（実施例４３０）
ｃｉｓ２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）−５−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレートのシスおよびトランス混合物の合成：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２６２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨＦ（１２ｍＬ）に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶液に、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、５分間かけて室温に加温し、８０℃で終夜加熱した。反応を最少量の水でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈して、透明溶液を作製した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー［方法、１５分間にわたって０〜５０％Ｂ（Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）］により精製して、４つの異性体の混合物を得た。これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー［方法、２５分間にわたって０〜４０％Ｂ（Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）］による第２の精製に供して、生成物を単離し、これをエナンチオマーのシスおよびトランス混合物として暫定的に割り当てた。シスおよびトランス異性体：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４０Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６３．３：実測値：６６３．２。暫定的に割り当てたシスエナンチオマーの混合物をＢｏｃ脱保護に供し、続いて２−ヒドロキシ酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．３：実測値：６２１．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.46 (m, 2H), 7.88 - 7.45 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.74 (s, 5H), 4.50 (s, 1H), 4.17 (dt, J = 33.2, 15.9 Hz, 3H), 3.64 (d, J = 13.1 Hz, 6H), 3.19 - 2.72 (m, 5H), 2.23 (d, J = 53.3 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
（実施例４３１）
ｔｒａｎｓ−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−５−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
実施例４３０のステップ１からの暫定的に割り当てたトランス異性体の混合物をＢｏｃ脱保護に供し、続いて（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸とカップリングさせて、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．２：実測値：６３５．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.45 (m, 2H), 7.62 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.29 - 4.90 (m, 2H), 4.75 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.59 - 4.05 (m, 3H), 3.28 - 2.67 (m, 6H), 2.07 (d, J = 74.5 Hz, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
（実施例４３２）
ｔｒａｎｓ−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）−５−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
実施例４３０のステップ１からの暫定的に割り当てたトランス異性体の混合物をＢｏｃ脱保護に供し、続いて２−ヒドロキシ酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．３：実測値：６２１．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, J = 25.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.75 - 8.46 (m, 2H), 7.62 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.35 - 5.05 (m, 1H), 4.75 (s,5H), 4.45 - 4.04 (m,3H), 3.82 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.54 (s, 7H), 3.28 - 2.63 (m, 4H), 2.08 (d, J = 79.9 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
（実施例４３３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸とカップリングさせ、続いてＢｏｃ脱保護を行うことにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０２．３：実測値：６０２．４
（実施例４３４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸とカップリングさせ、続いてＢｏｃ脱保護を行うことにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０２．３：実測値：６０２．４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 26.7 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.43 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.64 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 5.28 - 5.00 (m, 3H), 4.84 - 4.66 (m, 5H), 4.56 - 4.30 (m, 3H), 4.19 (dd, J = 31.7, 14.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.48 (m, 1H), 3.44 - 3.22 (m, 2H), 3.15 (s, 5H), 2.13 - 1.73 (m, 2H), 1.33 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz, 3H).
（実施例４３５）
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ１１Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１０．３：実測値：６１０．４
（実施例４３６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、５−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（４ｍＬ）およびＤＩＰＥ（０．３ｍＬ）を順次添加した。生成されたＨＣｌガスをアルゴンバルーンでフラッシュし、反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、黄色固体を濾過し、乾燥させて、生成物の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２８．２：実測値：６２８．４
（実施例４３７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ１１Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．３：実測値：６４２．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 10.21 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.61 - 8.50 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.05 (s, 2H), 5.26 - 4.86 (m, 4H), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.65 - 4.35 (m, 2H), 4.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 31.2, 14.9 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 31.9, 13.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 1H), 3.13 - 2.91 (m, 3H), 2.07 (d, J = 13.1 Hz, 2H).
（実施例４３８）
ｔｒａｎｓ−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートのシスおよびトランス混合物の合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨＦ（１２ｍＬ）に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶液に、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、５分間かけて室温に加温し、８０℃で終夜加熱した。反応を最少量の水でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈して、透明溶液を作製した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー［方法、１５分間にわたって０〜５０％Ｂ（Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）］により精製して、異性体の混合物を得た。これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー［方法、２５分間にわたって０〜４０％Ｂ（Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）］による第２の精製に供して、シスおよびトランス異性体を単離した（暫定的に割り当てた構造）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３９Ｆ３Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８１．３：実測値：６８１．２
ステップ２：ステップ１からの暫定的に割り当てたトランス異性体混合物をＢｏｃ脱保護に供し、続いて２−ヒドロキシ酢酸とカップリングさせて、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３９．３：実測値：６３９．２
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.41 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.58 - 4.30 (m, 2H), 4.29 - 4.07 (m, 3H), 4.02 - 3.48 (m, 5H), 3.26 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 69.7 Hz, 4H), 2.10 - 1.66 (m, 2H).
（実施例４３９）
ｃｉｓ−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
実施例４３８のステップ１からの暫定的に割り当てたシス異性体混合物をＢｏｃ脱保護に供し、続いて２−ヒドロキシ酢酸とカップリングさせ、精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３９．３：実測値：６３９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.54 - 8.31 (m, 1H), 7.62 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 7.04 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.74 (s, 5H), 4.50 (s, 1H), 4.16 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 9H), 3.03 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 1.87 (d, J = 104.6 Hz, 2H).
（実施例４４０）
２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−５−フルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（４０１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨＦ（１６ｍＬ）に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶液に、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、５分間かけて室温に加温した。反応物を８０℃で終夜加熱した。反応を最少量の水でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈して、透明溶液を作製した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー［方法、１５分間にわたって０〜５０％Ｂ（Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）］により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−５−フルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートをシスエナンチオマーの混合物として得た。
ステップ２：シスエナンチオマーの混合物を、キラルカラムクロマトグラフィーを使用するキラル分離により分離して、２つのピークを得、これらを（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−５−フルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートおよび（４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−５−フルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートとして暫定的に割り当てた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ４３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５９．３：実測値：６５９．２
ステップ３：ステップ１からの（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−５−フルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートをＢｏｃ脱保護に供し、続いて精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５９．３：実測値：５５９．２
（実施例４４１）
２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
実施例４ ４４０ステップ１からの（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−５−フルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートをＢｏｃ脱保護に供し、続いて１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸とカップリングさせて、２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３８ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６８．３：実測値：６６８．２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.43 (m, 3H), 7.64 (t, J = 12.2 Hz, 3H), 7.05 (s, 2H), 5.30 - 5.03 (m, 1H), 4.92 (d, J = 22.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.7 Hz, 5H), 4.52 - 4.13 (m, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.99 - 3.64 (m, 3H), 3.15 (s, 6H), 1.04 (dd, J = 31.0, 17.8 Hz,6H).
（実施例４４２）
２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−５−フルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートをＢｏｃ脱保護に供し、続いて１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸とカップリングさせて、２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３７ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５３．３：実測値：６５３．２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 (ddd, J = 19.7, 8.0, 1.7 Hz, 2H), 7.86 - 7.70 (m, 1H), 7.71 - 7.45 (m, 4H), 7.05 (s, 2H), 6.74 - 6.54 (m, 1H), 5.14 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 4.45 (s, 2H), 4.18 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.62 (m, 3H), 3.42 (d, J = 49.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 6H), 1.23 - 0.81 (m, 6H).
（実施例４４３）
２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−５−フルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートをＢｏｃ脱保護に供し、続いて２−ヒドロキシプロピオン酸とカップリングさせて、２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３１．３：実測値：６３１．２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 - 8.44 (m, 2H), 7.75 - 7.49 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz,2H), 5.08 (dd, J = 48.2, 22.9 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.2 Hz, 5H), 4.13 - 3.70 (m, 5H), 3.72 - 3.46 (m, 3H), 3.30 - 2.82 (m, 6H), 2.73 - 2.51 (m, 2H), 1.17 - 0.84 (m, 6H).
（実施例４４４）
２−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−５−フルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートをＢｏｃ脱保護に供し、続いて（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸とカップリングさせて、２−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ４０ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７０．３．３：実測値：６７０．４
（実施例４４５）
２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−５−フルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートをＢｏｃ脱保護に供し、続いて（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸とカップリングさせて、２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ４０ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７０．３：実測値：６７０．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 - 10.07 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (q, J = 12.8, 11.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.69 - 7.48 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 48.3, 14.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 5H), 4.63 (ddd, J = 21.0, 8.8, 4.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 83.5 Hz, 2H), 4.00 - 3.34 (m, 4H), 3.15 (s, 5H), 2.34 (ddt, J = 16.1, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.76 (m, 1H), 1.19 - 0.87 (m, 7H).
（実施例４４６）
２−（（５，５−ジフルオロ−６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを３，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシピペリジン−２−オンとカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６３．２：実測値：５６３．３
（実施例４４７）
２−（（５，５−ジフルオロ−６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0006499282
表題化合物の２−（（５，５−ジフルオロ−６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンズアミドは、実施例３２から副産物として単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８１．２：実測値：５８１．２
（実施例４４８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３７ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６９．３：実測値：６６９．４
（実施例４４９）
２−（（（４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−５−フルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−５−フルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートをＢｏｃ脱保護に供し、続いて２−シアノ酢酸とカップリングさせて、精製後に表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２６．３：実測値：６２６．４
（実施例４５０）
２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−５−フルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−５−フルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートをＢｏｃ脱保護に供し、続いて２−シアノ酢酸とカップリングさせ、続いて逆相精製を行って、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２６．３：実測値：６２６．４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.43 (m, 2H), 7.73 - 7.46 (m, 3H), 7.04 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.13 (dd, J = 47.1, 18.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.81 (m, 1H), 4.81 - 4.64 (m, 5H), 4.30 - 3.95 (m, 3H), 3.86 - 3.60 (m, 3H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.22 - 2.88 (m, 5H), 1.15 - 0.89 (m, 6H).
（実施例４５１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４０．３：実測値：６４０．６1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 20.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 - 8.46 (m, 2H), 7.61 (t, J = 10.3 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 5.26 - 5.02 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.60 - 4.20 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.61 - 3.20 (m, 3H), 3.19 - 2.86 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.13 - 1.83 (m, 2H).
（実施例４５２）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５８．３：実測値：６５８．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 20.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 - 8.45 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 26.0, 11.8 Hz, 4H), 7.04 (s, 2H), 5.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.62 (m, 4H), 4.51 - 4.18 (m, 2H), 4.13 - 3.47 (m, 7H), 3.04 (s, 5H), 2.38 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.96 (d, J = 20.7 Hz, 1H).
（実施例４５３）
５−（４−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ−１：窒素雰囲気下０℃のＤＭＦ（９ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１．４６ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ）、ＤＭＦ（９ｍＬ）中の１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。反応混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー［方法、１５分間にわたって１０〜６０％Ｂ（Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）］により精製して、生成物の４−クロロ−Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ５ＣｌＦ２Ｎ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２４７．０、実測値：３４７．２。
ステップ−２：４−クロロ−Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５５１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２ｍＬのマイクロ波バイアル内で１，２−ＤＭＥ（１０ｍＬ）に溶かした。この混合物に、水（５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（６４４ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの短いパッドに通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液をシリカゲルに吸着させ、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ８Ｆ３Ｎ７の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３２．１；実測値：３３２．２
ステップ−３：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶液に、５−（４−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（４５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間かけて室温に加温した。反応物を８０℃で終夜加熱した。反応を最少量の水でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈して、透明溶液を作製した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー［方法、１５分間にわたって０〜５０％Ｂ（Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）］により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３１．２；実測値：６３１．４
ステップ−４：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、５−（４−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ８Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３１．２：実測値：４３１．３
（実施例４５４）
５−（４−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−（４−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（実施例４２）（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（１７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ）を２５ｍＬの丸底フラスコ内で添加し、アルゴンガスでフラッシュした。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８９．２：実測値：４８９．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 41.4 Hz, 1H), 8.66 - 8.52 (m, 2H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.30 - 4.85 (m, 2H), 4.41 - 3.81 (m, 3H), 3.73 - 3.34 (m, 3H), 3.14 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.07 - 1.66 (m, 2H).
（実施例４５５）
５−（４−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、５−（４−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを３−ヒドロキシプロパン酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０３．２：実測値：５０３．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 41.4 Hz, 1H), 8.66 - 8.51 (m, 2H), 8.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.56 (m, 3H), 5.26 - 4.84 (m, 2H), 4.40 - 3.74 (m, 2H), 3.62 (q, J = 9.0, 7.8 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 16.8, 7.4 Hz,2H), 2.08 - 1.67 (m, 2H).
（実施例４５６）
５−（４−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、５−（４−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１９．２：実測値：５１９．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 41.5 Hz, 1H), 8.67 - 8.50 (m, 2H), 8.42 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.07 - 7.76 (m,1H), 7.73 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.03 (m, 1H), 5.27 - 4.89 (m, 4H), 4.65 (d, J = 40.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 34.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.82 - 3.31 (m, 3H), 1.98 (s, 2H).
（実施例４５７）
５−（４−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、５−（４−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０３．２：実測値：５０３．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 41.4 Hz, 1H), 8.64 - 8.50 (m, 2H), 8.42 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.07 - 7.75 (m, 2H), 7.72 - 7.56 (m, 1H), 5.24 - 4.90 (m, 2H), 4.68 - 3.82 (m, 4H), 3.77 - 3.07 (m, 2H), 1.91 (d, J = 55.7 Hz, 2H), 1.19 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 3H).
（実施例４５８）
５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを３−ヒドロキシプロパン酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０９．２：実測値：５０９．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 - 9.98 (m, 1H), 8.75 (d, J = 40.3 Hz, 1H), 8.64 - 8.48 (m, 2H), 8.04 (d, J = 39.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.52 (m,1H), 7.38 - 7.01 (m, 1H), 5.30 - 4.86 (m, 2H), 4.40 - 3.73 (m, 4H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.47 - 2.94 (m, 1H), 2.77 - 2.50 (m, 2H), 2.11 - 1.73 (m, 2H), 1.53 (d, J = 18.3 Hz, 9H).
（実施例４５９）
５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを２−シアノ酢酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ９Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０４．２：実測値：５０４．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 40.3 Hz, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 2H), 8.04 (d, J = 38.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 2H), 5.26 - 4.91 (m, 2H), 4.44 - 3.79 (m, 3H), 3.74 - 3.14 (m, 3H), 2.09 - 1.77 (m, 2H), 1.53 (d, J = 18.1 Hz, 9H).
（実施例４６０）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−イル）メタノール、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 3H), 6.99-6.91 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.08 - 3.70 (m, 3H), 3.69 - 3.36 (m, 4H), 3.04 - 2.87 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.23 - 1.68 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９６．２；実測値：５９６．２。
（実施例４６１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
６ｍｌのＤＭＦ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭおよび水を添加し、有機層を抽出し、蒸発乾固させた。固体をアセトニトリルに再溶解し、次いで分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機物を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 - 8.39 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 26.8, 11.7 Hz, 3H), 6.99-6.88 (m, 2H), 5.23 - 5.01 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 4.06 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 3H), 3.43 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 3.18-3.09 (m, 4H), 2.40 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.07 - 1.72 (m, 3H), 0.93 - 0.78 (m, 6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３１．３、実測値：６３１．２。
（実施例４６２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
アルゴン雰囲気中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、１−ヨード−４−ニトロベンゼン（２．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３４６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、１５ｍｌの脱気した１，４−ジオキサンを添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、加熱ブロック中１０４℃で２時間撹拌した。水を添加し、これをＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
表題化合物の合成のためのその後のステップは、上記の化合物のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート、および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順から取り入れた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 - 8.48 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.24 - 4.86 (m, 3H), 4.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.53 - 4.29 (m, 3H), 4.11 (dd, J = 35.8, 10.0 Hz, 2H), 3.62 (dt, J = 30.6, 5.8 Hz, 3H), 3.13 (d, J = 16.7 Hz, 4H), 2.71 (dd, J = 6.1, 4.7 Hz, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 6.5, 4.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ８Ｏ５の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３、実測値：６１７．２
（実施例４６３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸のラセミ混合物を使用して、実施例４６１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３７ＦＮ１０Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６９．３、実測値：６６９．２。
（実施例４６４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例４６１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.47 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 27.5, 11.0 Hz, 3H), 6.99-6.91 (m, 2H), 5.22 - 4.86 (m, 3H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 6.7, 6.1 Hz, 3H), 3.92 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.20-3.11 (m, 5H), 2.40 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.91 (d, J = 59.0 Hz, 2H), 1.27 - 1.10 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．３、実測値：６０３．２
（実施例４６５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸を使用して、実施例４６１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３１．３、実測値：６３１．２
（実施例４６６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
窒素雰囲気下のＤＭＳＯ中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（３ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で４８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｒ）−８−（４−ニトロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンを得た。
表題化合物の合成のためのその後のステップは、上記の化合物の（Ｒ）−８−（４−ニトロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、および（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順から取り入れた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.49 (m, 2H), 7.85 - 7.44 (m, 4H), 6.95 (s, 2H), 5.11 (d, J = 23.0 Hz, 2H), 4.61 (ddd, J = 15.8, 8.9, 3.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.05 (m, 2H), 3.95 - 3.67 (m, 3H), 3.67 - 3.41 (m, 4H), 3.20 - 2.99 (m, 2H), 2.96 - 2.60 (m, 4H), 2.41 - 1.70 (m, 8H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ９Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．３、実測値：６４２．３
（実施例４６７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−イル）メタノール、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−シアノ酢酸を使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 7.69 - 7.49 (m, 3H), 6.99-6.82 (m, 2H), 5.24 - 4.67 (m, 3H), 4.46 - 3.81 (m, 5H), 3.72 - 3.36 (m, 8H), 2.41 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 56.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７３．２；実測値：５７３．２
（実施例４６８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
窒素雰囲気下のＤＭＳＯ中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で２４時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
表題化合物の合成のためのその後のステップは、上記の化合物の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート、および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順から取り入れた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 28.7, 13.7 Hz, 3H), 6.95 (s, 2H), 5.23 - 4.87 (m, 3H), 4.63 - 4.27 (m, 3H), 4.24 - 3.81 (m, 2H), 3.76 - 3.39 (m, 4H), 3.18 (dd, J = 21.6, 11.1 Hz, 4H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 1.72 (m, 7H), 1.23 (s, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ５の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３３．３、実測値：６３３．３
（実施例４６９）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例４６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 44.4, 14.6 Hz, 3H), 6.99-6.88 (m, 2H), 5.30 (d, J = 55.9 Hz, 2H), 4.70 - 4.38 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.89 - 3.40 (m, 7H), 3.22 - 3.04 (m, 3H), 2.68 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.42 - 1.75 (m, 7H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ５の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５１．３、実測値：６５１．３
（実施例４７０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸を使用して、実施例４６１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 - 8.40 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.00 (s, 2H), 5.16 - 4.82 (m, 3H), 4.71 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 4.49 - 4.18 (m, 2H), 3.95 (h, J = 6.2 Hz, 3H), 3.1-2.85 (m, 5H), 2.41 - 2.22 (m, 4H), 2.00 - 1.62 (m, 4H), 1.04 (t, J = 6.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３、実測値：６１７．３
（実施例４７１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸を使用して、実施例４６１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 - 8.41 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 7.00 (s, 2H), 5.16 - 4.87 (m, 3H), 4.71 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 4.34 (d, J = 44.5 Hz, 2H), 4.13 - 3.90 (m, 4H), 3.36 - 2.78 (m, 7H), 2.67 - 2.47 (m, 2H), 2.37 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 1.59 (m, 2H), 1.08 (dd, J = 30.6, 6.2 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３、実測値：６１７．３
（実施例４７２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、３−ヒドロキシオキセタン−３−カルボン酸を使用して、実施例４６１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.45 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 7.11-6.95 (m, 2H), 5.24 - 4.66 (m, 8H), 4.57 - 4.24 (m, 4H), 3.88-3.5 (m, 3H), 3.59-2.9 (m, 4H), 3.28-2.92 (s, 5H), 1.96 (d, J = 4.7 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ８Ｏ５の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３１．３、実測値：６３１．３
（実施例４７３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（オキサゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、オキサゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例４６１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 7.83 - 7.51 (m, 4H), 7.11-7.00 (m, 2H), 5.51-5.01 (m, 2H), 4.71-4.32 (m, 7H), 3.92-3.62 (m, 5H), 3.31-2.88 (m, 6H), 2.16 - 1.79 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３２ＦＮ９Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２６．３、実測値：６２６．３
（実施例４７４）
２−（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−メトキシピリジン−４−アミン、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45-7.29 (m, 2H), 5.34 - 4.80 (m, 3H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 29.4, 14.6 Hz, 1H), 2.12-1.85 (m, 3H), 1.29 - 1.12 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ７Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９４．３、実測値：４９４．２
（実施例４７５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−モルホリン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用して、実施例４６１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ９Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４４．３、実測値：６４４．３。
（実施例４７６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
アルゴン雰囲気中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４，５−Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、６ｍｌの溶媒の脱気混合物（１，４−ジオキサンおよび水 ２：１）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、加熱ブロック中１０４℃で１時間撹拌した。水を添加し、これをＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて、４−（４−アミノフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
表題化合物の合成のためのその後のステップは、上記の化合物の４−（４−アミノフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２１８で報告した手順から取り入れた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 5.27 - 4.89 (m, 3H), 4.56 - 4.23 (m, 1H), 4.21 - 3.62 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.40 - 3.09 (m, 1H), 2.09 - 1.63 (m, 3H), 1.30 - 1.11 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ７Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７０．２、実測値：５７０．３
（実施例４７７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（オキサゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、オキサゾール−４−カルボン酸を使用して、実施例４６１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 - 8.49 (m, 4H), 7.62 (dd, J = 34.1, 11.9 Hz, 3H), 7.05-6.82 (m, 2H), 5.33 - 4.79 (m, 3H), 4.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.46 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 5.4 Hz, 5H), 2.43 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.17 - 1.78 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３２ＦＮ９Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２６．３、実測値：６２６．３。
（実施例４７８）
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 0006499282
ＴＨＦ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで、混合物を水、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ入れ、抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキサミドを得た。
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキサミドをＤＣＭおよびＴＦＡの混合物で溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、固体を分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機物を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3-10.2 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.60 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 5.07 (d, J = 22.2 Hz, 3H), 4.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.01 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 3.72-3.38 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 4H), 2.47 - 2.36 (m, 5H), 1.91 (d, J = 5.8 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ９Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９０．３、実測値：５９０．２。
（実施例４７９）
２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−メトキシピリジン−４−アミン、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.68 - 8.55 (m, 2H), 8.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 5.32 (d, J = 68.1 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.29 (d, J = 81.4 Hz, 2H), 3.92-3.79 (m, 4H), 3.70 - 3.41 (m, 3H), 2.08 (d, J = 72.2 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ５の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２８．２、実測値：５２８．１
（実施例４８０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
４ｍｌのＤＭＳＯ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモピリジン（１５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、２−イソブチリルシクロヘキサノン（１６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱ブロック中６０℃で２時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣシステム（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）内に装填した。所望の生成物を含有する画分を収集し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機物を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３４ＦＮ９Ｏ２の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０８．３、実測値：６０８．３。
（実施例４８１）
２−（（（Ｓ）−１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ニトロベンゼンの調製：ｔｅｒｔ−ブタノール（１８ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｓ−メチルスルホキシミド（Ｅｎａｍｉｎｅ、０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９８℃の加熱ブロック上の密封容器内で２日間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。ｐＨを、１０％クエン酸水溶液の添加により３に調整した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２Ｏ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３０１．１；実測値：３００．６
ステップ２：４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）アニリンの調製：メタノール中の４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ニトロベンゼン（０．７５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、メタノール（１５ｍＬ）中の炭素上２０％水酸化パラジウムの撹拌懸濁液に添加した。ギ酸アンモニウム（０．７８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、追加のギ酸アンモニウム（１ｇ）を添加した。混合物を９０℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２７１．１；実測値：２７０．８
ステップ３：４−クロロ−Ｎ−（４−（Ｓ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルホンイミドイル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．３８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．４６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）アニリン（０．６０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルと半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−（Ｓ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルホンイミドイル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８４．１；実測値：３８３．７
ステップ４：２−（（（Ｓ）−１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル（butoxylcarbonyl））−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：粗製の（Ｓ）−２−（（１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（調製は実施例３０１に記載、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）に溶かし、４−クロロ−Ｎ−（４−（Ｓ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルホンイミドイル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ、７．５ｍｏｌ％）を含有するマイクロ波バイアルに添加した。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）を添加した。混合物にマイクロ波中１３０℃で７５分間照射を行った。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓの［Ｍ−ＣＯ２−イソブチレン＋Ｈ］＋計算値５２８．２；実測値：５２８．３
ステップ５：２−（（（Ｓ）−１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−（（（Ｓ）−１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０．５２ｍＬ、７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で終夜静置した後、混合物を加圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜５０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（Ｓ）−１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２８．２；実測値：５２８．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.76 - 8.68 (m, 2H), 8.21 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.03 - 3.75 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 2.29 - 2.09 (m, 1H), 2.15 (s, 1.5H), 2.12 (s, 1.5H), 2.09 - 1.82 (m, 1H).
（実施例４８２）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（調製は実施例３０３に記載、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）に溶かし、４−クロロ−Ｎ−（４−（Ｓ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルホンイミドイル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５ｇ、７．５ｍｏｌ％）を含有するマイクロ波バイアルに添加した。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）を添加した。混合物にマイクロ波中１３０℃で７５分間照射を行った。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓの［Ｍ−ＣＯ２−イソブチレン＋Ｈ］＋計算値５１４．１；実測値：５１４．３
ステップ２：２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間静置した後、混合物を加圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜５０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１４．１；実測値：５１４．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.79 - 8.63 (m, 2H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 4H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 5.49 (td, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.99 - 3.66 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.61 - 3.42 (m, 2H), 2.31 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 1H).
（実施例４８３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．２１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、続いて４−メタンスルホニル−３−メトキシアニリン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温に加温した。室温で３時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をイソプロパノールで摩砕して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１５．０；実測値：３１５．９
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製は実施例２９３に記載、０．７０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）に溶かし、４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ、７．５ｍｏｌ％）を含有するマイクロ波バイアルに添加した。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）を添加した。混合物にマイクロ波中１３０℃で７５分間照射を行った。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ６Ｏ６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９９．２；実測値：５９９．０
ステップ３：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩の調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした。得られた懸濁液を短時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。懸濁液をジクロロメタン（３ｍＬ）で均質化した。混合物を室温で２時間静置した後、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ６Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９９．２；実測値：４９９．３
ステップ４：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．１３ｍｍｏｌ）およびＬ−（＋）−乳酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を終夜室温のままにした。混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をピリジン（１．５ｍＬ）に溶かし、濃水酸化アンモニウム溶液（０．２５ｍＬ）で処理した。混合物を５０℃で３時間加熱した後、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ６Ｏ６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２；実測値：５７１．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (br, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (br, 1H), 5.33 - 4.97 (m, 2H), 4.60 - 4.35 (m, 2H), 4.27 - 3.95 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.69 - 3.32 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.10 - 1.83 (m, 2H), 1.25 (dd, J = 6.5, 3.9 Hz, 3H).
（実施例４８４）
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006499282
エタノール／トルエン（１：１、１０ｍＬ）中の粗製の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（約０．８９ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８ｇ、７．５ｍｏｌ％）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で７５分間照射を行った。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土の使い捨てフリットパッドに通して濾過した。水相を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜８０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ６Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６７．２；実測値：４６７．３
（実施例４８５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル塩酸塩の調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製は実施例３８２に示した、０．３７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ、９．３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）に溶かした。混合物を室温で終夜静置し、次いで減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦＮ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９９．０；実測値：２９９．１
ステップ２：５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ ＬＬＣ、７１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル塩酸塩の溶液に添加した。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、続いてＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、０．３６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌放置し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、半固体を得、これを懸濁液としてジクロロメタンに溶かし、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のプラグに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＦＮ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０８．０；実測値：４０８．１
ステップ３：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、マイクロ波反応器内１５０℃で２０分間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＦＮ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０８．０；実測値：４０８．１
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製は実施例３０３に記載、０．１９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定０．４６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６５ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で７５分間照射を行った。冷却した後、二相混合物を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ４２ＦＮ１０Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９７．３；実測値：６９６．９
ステップ５：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０．２６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間後、混合物を希水酸化アンモニウム溶液に添加した。塩基性混合物をジクロロメタンで５回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ１０Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９７．３；実測値：５９７．４
ステップ６：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩の調製：メタノール（３ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、３７％ホルマリン溶液（１９ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜静置した後、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６ＦＮ１０Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１１．３；実測値：６１１．４
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.66 - 8.57 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.65 - 4.30 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.53 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 3.31 - 3.08 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.36 (bs, 4H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 4H).
（実施例４８６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
 ステップ１：２−（３−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）プロパン−２−オールの調製
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．５４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（４ｍＬ、次いで２ｍＬのすすぎ液）中の２−（３−アミノフェニル）プロパン−２−オール（Ｅｎａｍｉｎｅ、０．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。
混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで室温に加温した。４時間後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）プロパン−２−オールを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２６５．１；実測値：２６５．１
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製は実施例２９３に記載、１．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）に溶かし、２−（３−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）プロパン−２−オール（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９ｇ、７．５ｍｏｌ％）を含有するマイクロ波バイアルに添加した。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を添加した。混合物にマイクロ波中１３０℃で７５分間照射を行った。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４９．３；実測値：５４９．１
ステップ３：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの溶液を、激しく撹拌した８５％リン酸水溶液に室温で添加した。混合物を１０分間激しく撹拌した。水相を水で希釈し、氷水浴中で冷却した。５０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液を滴下添加して約ｐＨ８にした。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４９．２；実測値：４４９．１
ステップ４：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＬ−（＋）−乳酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２１．２；実測値：５２１．１1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.67 (m, 2H), 8.13 (bs, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.30 - 4.96 (m, 4H), 4.63 - 4.34 (m, 1H), 4.25 - 3.56 (m, 1H), 3.43 - 3.23 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.35 - 1.18 (m, 3H).
（実施例４８７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の調製：トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（調製は実施例３０３に記載、４．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４Ｎ塩化水素（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温で３０分間撹拌した後、生じた沈殿物を濾過により収集した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、ハウスバキュームで乾燥させて、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２１９．１；実測値：２１９．０
ステップ２：２−（トリメチルシリル）エチル４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製：氷水浴中で撹拌した、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（３．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］スクシンイミド（４．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液で連続的に滴下処理した。冷却浴の効力を失わせて、混合物を室温に戻した。混合物を減圧下でほぼ乾固するまで濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回、ジエチルエーテルで１回抽出した。合わせた抽出物を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２Ｏ４Ｓｉの［Ｍ−２ＣＨ２＋Ｈ］＋計算値：３３５．１；実測値：３３５．０
ステップ３：２−（トリメチルシリル）エチル４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：メタノール（７５ｍＬ）中の粗製の２−（トリメチルシリル）エチル４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（推定１４ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した後、炭素上１０％パラジウム（５００ｍｇ）を添加した。懸濁液を５０ｐｓｉの水素下で４時間振とうした。混合物をメタノールで溶出しながらＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ３１Ｎ２Ｏ２Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３５．２；実測値：３３４．９
ステップ４：２−（トリメチルシリル）エチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１０ｍＬ、次いで１０ｍＬのすすぎ液）中の粗製の２−（トリメチルシリル）エチル４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（推定１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（トリメチルシリル）エチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ２Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４８．２；実測値：４４７．９
ステップ５：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メチル−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製は実施例２９３に記載、１．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）に溶かし、２−（トリメチルシリル）エチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５ｇ、７．５ｍｏｌ％）を含有するマイクロ波バイアルに添加した。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．３ｍＬ）を添加した。混合物にマイクロ波中１３０℃で７５分間照射を行った。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ５０ＦＮ７Ｏ５Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値７３２．４；実測値：７３２．２
ステップ５：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メチル−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（推定１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、フッ化セシウム（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３９ＦＮ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５８８．３；実測値：５８８．２
ステップ６：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：メタノール（３ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、３７％ホルマリン溶液（１４０ｕＬ、１．９ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間静置した後、減圧下で濃縮した。残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４１ＦＮ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０２．３；実測値：６０２．３
ステップ７：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル二塩酸塩の調製
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４Ｎ塩化水素（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を室温で終夜静置した後、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３ＦＮ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０２．３；実測値：５０２．５
ステップ８：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩の調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル二塩酸塩（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｌ−（＋）−乳酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３７ＦＮ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７４．３；実測値：５７４．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (br, 1H), 9.44 (bs, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 - 8.55 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.26 - 4.94 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.26 - 3.91 (m, 2H), 3.64 - 3.25 (m, 1H), 3.52 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.36 (bs, 4H), 2.09 - 1.69 (m, 6H), 1.21 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 3H).
（実施例４８８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、Ｌ−（＋）−乳酸をシアノ酢酸に置き換えることにより、実施例４８７（２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩）の方法で調製および精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６９．３；実測値：５６９．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (br, 1H), 9.43 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.65 - 8.48 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.26 - 4.93 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 4.29 - 3.84 (m, 3H), 3.75 - 3.58 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.20 (m, 1H), 3.13 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.86 (m, 4H).
（実施例４８９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、Ｌ−（＋）−乳酸をメトキシ酢酸に置き換えることにより、実施例４８７：（２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩）の方法で調製および精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３７ＦＮ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７４．３；実測値：５７４．５1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (br, 1H), 9.40 (bs, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68 - 8.51 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.23 - 4.93 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.75 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.36 (br, 4H), 2.10 - 1.69 (m, 6H).
（実施例４９０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、Ｌ−（−）−乳酸を５−メチル−１Ｈ−１，２，４，−トリアゾール−３−カルボン酸（Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ）に置き換えることにより、実施例４８７：（２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩）の方法で調製および精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６ＦＮ１０Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１１．３；実測値：６１１．５1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (br, 1H), 9.41 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 - 8.54 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 - 4.93 (m, 2H), 4.55 - 4.31 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.21 - 2.88 (m, 4H), 2.82 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.44 - 2.30 (m, 6H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.61 (m, 4H).
（実施例４９１）
３−（（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）メチル）オキセタン−３−カルボニトリル
Figure 0006499282
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−カルボニトリル（Ｅｎａｍｉｎｅ、１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した後、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で終夜加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２５．２；実測値：５２５．３
（実施例４９２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−３−メチルフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の調製：塩化アセチル（１０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をメタノールに添加し、これを氷水浴中で冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を溶液に一度に添加した。混合物を浴から取り出し、室温に戻した。ジクロロメタン（約２０ｍＬ）を添加して混合物を均質化し、これを室温で終夜放置した。減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ２１ＢＮＯ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２１０．２；実測値：２１０．１
ステップ２：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルバルデヒドの調製：ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（２．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．５９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．４ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．９２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ２１ＢＮＯ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３８．２；実測値：２３８．１
ステップ３：４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルバルデヒドの調製：２−ブロモ−５−ニトロトルエン（．１９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、粗製の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルバルデヒド（２．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６１ｇ、６ｍｏｌ％）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物を、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２４７．１；実測値：２４６．９
ステップ４：４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルバルデヒドの調製：メタノール（２５ｍＬ）中の４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルバルデヒド（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、次いで炭素上１０％パラジウム（２６０ｍｇ）で処理した。懸濁液を５０ｐｓｉの水素下で終夜振とうし、次いでＣｅｌｉｔｅ珪藻土のベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をメタノール（２５ｍＬ）に溶かし、脱気し、炭素上１０％パラジウム（２６０ｍｇ）で処理した。懸濁液を５０ｐｓｉの水素下で終夜振とうし、次いでＣｅｌｉｔｅ珪藻土のベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２１９．１；実測値：２１９．１
ステップ５：４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルバルデヒドの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルバルデヒド（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温に加温した。１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３２．１；実測値：３３２．２
ステップ６：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−３−メチルフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）中の粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製は実施例２９３に記載、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルバルデヒド（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１１ｇ、１０ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（０．８５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。水（３ｍＬ）を添加し、混合物を１０５℃で７５分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、次いでＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、粗製の所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６１６．３；実測値：６１６．０
ステップ７：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−３−メチルフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−３−メチルフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（推定１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で３０分間放置した後、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１６．２；実測値：５１６．３
ステップ８：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−３−メチルフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−３−メチルフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびメトキシ酢酸（１１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を終夜室温のままにした。混合物を減圧下で濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５８８．３；実測値：５８８．４1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.64 - 8.49 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.23 - 4.94 (m, 2H), 4.60 (br, 6H), 4.33 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.15 - 3.91 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.65 - 3.34 (m, 1H), 3.30 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.99 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.71 (td, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 1H), 1.75 (m, 2H).
（実施例４９３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−３−メチルフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、メトキシ酢酸をＬ−（＋）−乳酸に置き換えることにより、実施例４９２：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−３−メチルフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの方法で調製および精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８８．３；実測値：５８８．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (br, 6H), 5.25 - 4.93 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 29.1, 14.4 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 2.99 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.71 (td, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.21 (dd, J = 6.4, 4.5 Hz, 3H).
（実施例４９４）
２−シアノ−Ｎ−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
Figure 0006499282
ステップ１：２−アミノ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（調製は実施例３７に記載、０．７５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ、７ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３０分間加熱した。冷却した後、混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ８Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２９．２；実測値：４２９．２
ステップ２：２−シアノ−Ｎ−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）アセトアミドの調製：ピリジン（１ｍＬ）中の２−アミノ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸（３６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１−プロパンホスホン酸無水物溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中約５０％、０．２５ｕＬ）で処理し、８０℃で終夜加熱した。濃縮した後、混合物を最初にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により、次いで分取ＨＰＬＣ（水中５〜６０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、所望の物質をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ９Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９６．２；実測値：４９６．３1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 10.28 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.71 - 8.53 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.52 (m, 2H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 6.5, 3.2 Hz, 4H), 4.46 (bs, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.00 - 2.76 (br, 8H).
（実施例４９５）
Ｎ−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロピオンアミド
Figure 0006499282
表題化合物は、シアノ酢酸をプロピオン酸に置き換えることにより、実施例４９４の方法で、２−アミノ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルから調製した。これを最初にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により、次いで分取ＨＰＬＣ（水中５〜６０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、所望の物質をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ９Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９６．２；実測値：４９６．３
（実施例４９６）
Ｎ−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
Figure 0006499282
表題化合物は、シアノ酢酸を３，３，３−トリフルオロプロピオン酸に置き換えることにより、実施例４９４の方法で、２−アミノ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルから調製した。これを最初にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により、次いで分取ＨＰＬＣ（水中５〜６０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、所望の物質をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３９．２；実測値：４９６．３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 10.28 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.76 - 8.53 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.75 - 7.52 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 4.78 (m, 4H), 4.46 (bs, 1H), 3.99 (br, 4H), 3.72 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 3.06 (br, 4H).
（実施例４９７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：８ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２６０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１４ｍｌ、１８．０３ｍｍｏｌ）と合わせ、次いで０℃に冷却した。１０ｍＬのＤＣＭ中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（６８１．２７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次いで冷却した混合物に添加した。次いで、反応物を５分間撹拌した。反応は完了していなかった。反応物をＤＣＭ中のさらに２００ｍｇのトリアジンに供し、さらに５分間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、反応が完了した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート：マイクロ波管内で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０２．７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２ｍＬ）および水中２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．４６ｍｌ）中で合わせ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３．６５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でブローダウンし、バイアルを密封し、マイクロ波中１３５℃で２０分間加熱した。反応物を水で洗浄し、２０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応物を、収率１００％の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートと仮定して、次のステップに押し出した。
ステップ３：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル：ＲＢＦ内で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．０２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌し、追加の２当量のＴＦＡを添加し、反応物を終夜撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（２６．３ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４６．２５；実測値：５４７．１９。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (d, J = 16.01 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.05 Hz, 2H), 7.53 - 6.85 (m, 5H), 6.95 (s, 2H), 5.20 - 4.90 (m, 3H), 4.50 - 3.87 (m, 3H), 3.70 - 3.50 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.0 (s, 4H), 2.80 (s, 4H), 2.0-1.65 (m, 2H), 1.2 (dd, J = 9.04, 2.78, 3H).
（実施例４９８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（２２．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、ホルムアルデヒド溶液３７％、ホルマリン（０．０１ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応を１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、２５％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を逆相により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６０．２７；実測値：５６１．３０。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (d, J = 16.01 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.05 Hz, 2H), 7.53 - 6.85 (m, 5H), 6.95 (s, 2H), 5.20 - 4.90 (m, 3H), 4.50 - 3.87 (m, 3H), 3.70 - 3.50 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.20 (s, 1H), 2.0-1.65 (m, 2H), 1.2 (dd, J = 9.04, 2.78, 3H).
（実施例４９９）
５−（４−（（４−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート ＮＭＰ（１８ｍｌ）中の１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２０００ｍｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２３４０．７１ｍｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８４５．７５ｍｇ、３５．０６ｍｍｏｌ）を、１００℃で３晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過し、乾燥させて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート：６ｍＬのＤＣＭ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６３ｍｌ、９．３３ｍｍｏｌ）と合わせ、次いで０℃に冷却した。１０ｍＬのＤＣＭ中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（４６６．５８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次いで冷却した混合物に添加した。次いで、反応物を５分間撹拌した。反応物をＤＣＭ中のさらに１５０ｍｇのトリアジンに供し、さらに５分間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０２．７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２ｍＬ）および水中２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．４６ｍｌ）中で合わせ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３．６５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でブローダウンし、バイアルを密封した。反応混合物をマイクロ波中１３５℃で２０分間加熱した。反応物を２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび水で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ４：５−（４−（（４−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３４．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、ホルムアルデヒド溶液３７％、ホルマリン（０．０１ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム９５％（６２．６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応を１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、２５％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０４．２９；実測値：６０５．１９。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 7.64 - 6.90 (m, 3H), 6.94 (s, 2H), 5.21 - 4.90 (m, 3H), 4.50 - 3.92 (m, 3H), 3.75 - 3.50 (m, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.45 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.0-1.70 (m, 2H), 1.2 (d, J = 6.27, 3H).
（実施例５００）
５−（４−（（４−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、（Ｓ）−２，４−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンから出発したこと、およびＬ−（＋）−乳酸をグリコール酸に置き換えたことを除いて、実施例４９９と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６０．２７；実測値：５６１．０６。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.75 - 8.73 (m, 2H), 7.82-7.74 (m, 3H), 7.08 (s, 2H), 5.31-5.15 (m, 2H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.54-4.07 (m, 4H), 3.88-3.53 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.95-2.70 (m, 3H), 2.49-2.37 (m, 3H), 2.31-2.10 (m, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.28-1.56 (m, 3H).
（実施例５０１）
５−（４−（（４−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、（Ｓ）−２，４−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンから出発したことを除いて、実施例４９９と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７４．２８；実測値：５７５．０９。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.77 - 8.74 (m, 2H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.09 (s, 2H), 5.31-5.15 (m, 3H), 4.69-4.00 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.72 (m, 3H), 2.67-2.38 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31-2.17 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 4H), 1.18-1.16 (m, 1H).
（実施例５０２）
５−（４−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンから出発したこと、およびＬ−（＋）−乳酸をグリコール酸に置き換えたことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６７．１８；実測値：４６８．１８。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.84 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.41 (d, J = 37.59 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.13-4.97 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.47-4.33 (m, 3H), 4.21-3.92 (m, 3H), 3.70-3.34 (m, 2H), 2.72-2.49 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 3H).
（実施例５０３）
５−（４−（（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンから出発したこと、およびＬ−（＋）−乳酸をグリコール酸に置き換えたことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６７．１８；実測値：４６８．２０。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.63-8.59 (m, 2H), 8.15-8.01 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.74, 1H), 5.19-4.97 (m, 2H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 3H), 4.20-3.94 (m, 3H), 3.71-3.86 (m, 1H), 3.33-3.15 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.45 (t, J = m, 3H).
（実施例５０４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸から出発したことを除いて、実施例３３６と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２８．２９；実測値：６２９．４２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16-10.11 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 - 8.56 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.13-4.97 (m, 2H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.57 (dt, J = 41.61, 6.45, 4H), 4.20-3.92 (m, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.14 (s, 5H), 2.41 (s, 4H), 2.13-1.96 (m, 4H), 1.87-1.81 (m, 2H).
（実施例５０５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸から出発したことを除いて、実施例３３６と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２８．２９；実測値：６２９．４２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16-10.11 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 - 8.56 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.13-4.97 (m, 2H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.57 (dt, J = 41.61, 6.45, 4H), 4.20-3.92 (m, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.14 (s, 5H), 2.41 (s, 4H), 2.13-1.96 (m, 4H), 1.87-1.81 (m, 2H).
（実施例５０６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから出発したことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。また、最終ステップは以下の通りである：５−（４−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３．４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、１．０ＭのＴＨＦ中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（０．１６ｍｌ）を滴下添加し、反応物を４５分間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を真空により除去して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８２．１８；実測値：４８３．２３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65 - 8.50 (m, 1H), 7.95 (d, J = 10.56, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 5.31-4.68 (m, 4H), 4.36-3.77 (m, 4H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 2H), 1.23 (s, 1H).
（実施例５０７）
５−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから出発したことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３８．１６；実測値：４３９．２３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.81 (d, J = 11.21 Hz, 1H), 8.80-8.55 (m, 3H), 8.02-7.61 (m, 3H), 7.69-7.59 (m, 2H), 5.31-4.68 (m, 4H), 4.36-3.77 (m, 4H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 2H), 1.23 (s, 1H).
（実施例５０８）
５−（４−（（４−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから出発したこと、およびＬ−（＋）−乳酸をグリコール酸に置き換えたことを除いて、実施例４９９と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９０．２８；実測値：５９１．４０。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.62-8.57 (m, 2H), 7.64 - 6.94 (m, 2 H), 6.94 (s, 2H), 5.19 - 4.97 (m, 2H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.45-3.45 (m, 8H), 3.60-3.35 (m, 3H), 3.20-3.0 (m, 2H), 3.09-2.72 (m, 2H), 2.40-3.76 (m, 1H), 2.20(s, 1H), 1.98-1.70 (m, 2H), 0.83 (d, J= 6.45 Hz, 3H).
（実施例５０９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸に置き換えたことを除いて、実施例３１８と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．２８；実測値：６１８．４３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.65 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.65 Hz, 3H), 7.26 (d, J = 7.65 Hz, 2H), 5.19-4.98 (m, 2H), 4.83-4.62 (m, 1H), 4.57-4.32 (m, 4H), 4.32-3.85 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 5H), 3.85-3.75 (d, J = 10.44 Hz, 2H), 2.16 - 1.60 (m, 8H), 1.22 (s, 1H).
（実施例５１０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、２−フルオロ−５−ニトロピリジンから出発したこと、およびピラジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸に置き換えたことを除いて、実施例３３６と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ９Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１９．２７；実測値：６２０．３７。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60-8.35 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.74 Hz, 2H), 5.19-5.16 (m, 2H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.76-4.13 (m, 5H), 3.80-3.30 (m, 9H), 2.45-2.25 (m, 5H), 2.18-1.80 (m,2H).
（実施例５１１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（５−メトキシ−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、２−フルオロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジンから出発したこと、およびピラジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸に置き換えたことを除いて、実施例３３６と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ９Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４９．２８；実測値：６５０．３８。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60-8.56 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.86-7.63 (m, 2H), 5.28-4.98 (m, 3H), 4.80-4.32 (m, 7H), 4.13-3.80 (m, 5H), 3.70-3.36 (m, 4H), 2.38 (s, 4H), 2.18-1.80 (m,2H).
（実施例５１２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールから出発したこと、およびＬ−（＋）−乳酸を（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸に置き換えたことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４０．２２；実測値：５４１．３０。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.82-8.56 (m, 3H), 8.01 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 5.19-4.96 (m, 3H), 7.73-7.69 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.20-3.85 (m, 3H), 3.75-3.35 (m, 2H), 2.15-1.70 (m, 2H), 1.08 (d, J = 12.89 Hz, 6H).
（実施例５１３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（５−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロピリジンから出発したこと、およびピラジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸に置き換えたことを除いて、実施例３３６と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ９Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３３．２８；実測値：６３４．３８。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 - 8.36 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.38 Hz, 1H), 5.18-4.80 (m, 7H), 4.20-3.35 (m, 3H), 3.06 (s, 5H), 2.42 (s, 5H), 2.26 (s, 5H), 2.16 - 1.78 (m, 2H).
（実施例５１４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（５−メトキシ−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、２−フルオロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジンから出発したこと、およびピラジン−２−カルボン酸をＬ−（＋）−乳酸に置き換えたことを除いて、実施例３３６と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ９Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３３．２８；実測値：６３４．４１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60-8.56 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.86-7.63 (m, 2H), 5.28-4.98 (m, 3H), 4.80-4.32 (m, 7H), 4.13-3.80 (m, 5H), 3.70-3.36 (m, 4H), 2.38 (s, 4H), 2.18-1.80 (m, 2H).
（実施例５１５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、（Ｓ）−２，４−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンから出発したこと、およびＬ−（＋）−乳酸を（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸に置き換えたことを除いて、実施例４９９と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９０．２８；実測値：５９１．３６。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59-8.56 (m, 2H), 7.64 - 7.40 (m, 3H), 6.91 (s, 2H), 5.16 - 4.87 (m, 3H), 4.75 - 4.55 (m, 1H), 4.45-3.68 (m, 8H), 3.67-3.35 (m, 4H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.03-1.80 (m, 2H), 1.08-0.92 (m, 3H).
（実施例５１６）
５−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミンから出発したことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２０．２０；実測値：５２１．３３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58-8.50 (m, 2H), 7.96-7.32 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 5.20 - 4.92 (m, 3H), 4.28- 4.55 (m, 1H), 4.22-4.05 (m, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.05-1.70 (m, 2H), 1.19 (m, 3H).
（実施例５１７）
５−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−アミンから出発したことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１９．２０；実測値：５２０．３３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 - 8.57 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 6.00-5.85 (m, 1H), 5.22 - 4.92 (m, 3), 4.65-4.30 (m, 1H), 4.20- 3.90 (m, 4H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.08-1.75 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 3H).
（実施例５１８）
５−（４−（（４−（（Ｒ）−１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
この分子は、（Ｒ）−３−（４−アミノフェニル）−１，４−ジメチルピペラジン−２−オンから出発したことを除いて、実施例３４２と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８８．２６；実測値：５８９．３９。δ10.33 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60-8.57 (m, 2H), 7.65 - 7.62 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.66, 2H), 5.12 - 4.95 (m, 3H), 4.02 - 4.30 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.28-3.10 (m, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 2H), 1.22-1.70 (m, 3H).
（実施例５１９）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中０〜１５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (t, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.74 - 7.41 (m, 3H), 6.96 (d, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.51 (m, 4H), 4.35 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.62 (m, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.39 (d, 4H), 2.27 - 1.72 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ９Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６２．２６；実測値：６６２．３９
（実施例５２０）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中０〜１５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 - 8.49 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.36 - 3.91 (m, 1H), 3.86 - 3.65 (m, 3H), 3.63 - 3.39 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.40 (t, 4H), 2.28 - 1.75 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ９Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７８．３；実測値：６７８．３
（実施例５２１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−３−メチル−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノ−６−メチルフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ＰＳ−ＰＰｈ３樹脂（８．１６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、４．４当量）を、乾燥した５００ｍＬのＲＢＦに添加し、次いでこれに蓋をし、窒素でフラッシュした。樹脂を１１０ｍＬの無水ＴＨＦ中に懸濁させた。２分後、６０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル（１．５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた懸濁液を短時間混合し、その後、ＤＥＡＤ（１．９７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。次いで、この混合物を３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．９４ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。次いで、反応混合物を３時間撹拌した。次いで、追加のＤＥＡＤを添加した。撹拌を終夜維持した。得られた懸濁液を濾過し、樹脂をＴＨＦで洗浄した。濾液を真空中でエバポレートした。固体をＤＣＭに溶解し、水を添加した。有機相を減圧下でエバポレートし、ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノ−６−メチルフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１．９１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３６ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３４７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４３ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を、密封管内で合わせた。１．４−ジオキサン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で終夜加熱した。冷却した後、混合物を１，４−ジオキサンで溶出しながらＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−６−メチル−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ＤＭＥ（１２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１．２５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（９４５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（６．１ｍＬ）を添加した。混合をマイクロ波下１３０℃で７５分間行った。次いで、反応混合物をＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物（１：１）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。二相濾液を減圧下で濃縮した。エタノールを添加し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜１５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムに通過させて、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４１ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４５．３；実測値：６４５．５
ステップ４：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−３−メチル−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−６−メチル−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（６７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４５．３；実測値：５４５．２
ステップ５：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−３−メチル−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 - 8.31 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.16 - 6.83 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 5.10 - 4.88 (m, 2H), 4.78 - 4.61 (m, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.26 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.03 (m, 4H), 2.89 (d, 1H), 2.39 (d, 7H), 2.00 (m, 2H), 1.24 - 1.11 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３；実測値：６１７．４
（実施例５２２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−３−メチル−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−３−メチル−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（３６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 - 8.31 (m, 1H), 7.66 - 7.41 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.97 (d, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.21 - 3.92 (m, 2H), 3.74 (d, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.14 (d, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.39 (m, 7H), 2.10 - 1.86 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．３；実測値：６０３．４
（実施例５２３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（７２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製して、生成物を黄色がかった固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.48 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.69 - 7.47 (m, 4H), 6.96 (s, 2H), 5.23 - 4.95 (m, 3H), 4.70 - 4.34 (m, 4H), 4.31 - 4.03 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.67 - 3.37 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.04-1.81 (m, 2H), 1.36 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ９Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５８．３；実測値：６５８．４
（実施例５２４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（７１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０のＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.44 (m, 2H), 7.68 - 7.48 (m, 4H), 6.95 (s, 2H), 5.23 - 4.79 (m, 4H), 4.86 (m, m 1H), 4.63 - 4.39 (m, 4H), 4.38 - 4.12 (m, 2H), 3.44 (t, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.40 (t, 4H), 181-1.99 (m, , 2H), 1.22 (m, 3H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ９Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５８．３；実測値：６５８．４
（実施例５２５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
３−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（９１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 10.12 (d, , 1H), 8.82 - 8.66 (m, 1H), 8.65 - 8.46 (m, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (t, 3H), 6.95 (s, 2H), 5.03-5.15 (m, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.40 (t, 4H), 2.12 - 1.78 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３２ＦＮ９Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．３；実測値：６４２．３
（実施例５２６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
３−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 10.13 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.42 (m, 2H), 7.71 - 7.40 (m, 4H), 7.07 - 6.83 (m, 3H), 5.23 - 4.92 (m, 2H), 4.51 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (m, 5H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３７ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５３．３；実測値：６５３．５
（実施例５２７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
３−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (m, 1H), 10.12 (d, 1H), 8.83 - 8.34 (m, 2H), 7.83 - 7.33 (m, 4H), 6.76 (d, 1H), 5.91 - 5.55 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.08 (m, 3H), 4.51 (m, 4H), 4.30 (d, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.43 (m,1H), 3.13 (s, 4H), 2.40 (t, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.65-1.98 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３９．３；実測値：６３９．２
（実施例５２８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
３−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.12 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.65 - 8.42 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 6.95 (s, 2H), 5.30 - 4.84 (m, 3H), 4.55 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.87 - 3.60 (m, 1H), 3.43 (t, 1H), 3.13 (d, 4H), 2.40 (t, 4H), 2.15 - 1.82 (m, 5H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３９．３；実測値：６３９．３
（実施例５２９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−４−オキソアゼチジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
３−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。有機相を濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 - 8.45 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.69 - 7.43 (m, 4H), 6.95 (t, 2H), 5.21 - 4.87 (m, 2H), 4.55 (t, , 2H), 4.47 (t, 2H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.74 - 3.38 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.92 - 2.68 (m, 1H), 2.40 (t, 4H), 2.12 - 1.68 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２８．３；実測値：６２８．３
（実施例５３０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
３−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。有機相を濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 - 8.46 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.71 - 7.44 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.22 - 4.96 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.15 (t, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.77 - 3.52 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 2.40 (t, 4H), 1.98 - 1.83 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ９Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６０．２；実測値：６６０．３
（実施例５３１）
（Ｒ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１． ０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３７０ｍｇ、２．４７ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応は完了し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７７．１；実測値：３７７．３。
ステップ２．ＤＭＥ（９ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５２５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３７９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４４３ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をマイクロ波により１２０℃で３５分間加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルの短いパッドに通して濾過し、これをＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＭｅＯＨで洗浄した。混合物をシリカゲルに吸着させ、溶媒を減圧下で除去した。スラリーをシリカゲル上に装填し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６２．２；実測値：４６２．３。
ステップ３．ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−ヒドロキシピペリジン−２−オン（７４．８ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１０９ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの溶液を室温で添加した。反応混合物を８０℃にし、終夜加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、１：１のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物の（Ｒ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 2H), 4.76 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.36 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.41 - 2.17 (m, 5H), 2.10 (d, J = 6.9 Hz, 4H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５７．６；実測値：５５７．７
（実施例５３２）
（Ｒ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１．密封管内のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１．５０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．６５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．３５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃にし、終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相をシリカゲル上に装填し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７８．１；実測値：２７８．３。
ステップ２．ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．５６ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを水素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２４８．２；実測値：２４８．４。
ステップ３． ４−クロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンは、３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンにカップリングさせることにより、実施例５３１で報告した手順と同じ手順に従って調製し、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６１．２；実測値：３６１．３。
ステップ４． ２−フルオロ−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの代わりに４−クロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンとカップリングさせることにより、実施例５３１で報告した手順と同じ手順に従って調製し、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４６．２；実測値：４４６．４。
ステップ５．（Ｒ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルは、５−ヒドロキシピペリジン−２−オンを２−フルオロ−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの代わりに２−フルオロ−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルとカップリングさせることにより、実施例５３１で報告した手順と同じ手順に従って調製し、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４１．３；実測値：５４１．４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 4H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.52 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.41 - 2.16 (m, 6H), 2.10 (s, 4H), 2.05 (s, 2H).
（実施例５３３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（６２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ヒドロキシプロパン酸（６１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（７９．８ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を１：３ Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３；実測値：６１７．５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 32.9, 8.7 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.25 - 4.88 (m, 2H), 4.89 - 4.67 (m, 5H), 4.65 - 4.38 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.81 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.30 (m, 4H), 3.11 (q, J = 41.8, 32.0 Hz, 5H), 2.52 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.85 (d, J = 93.9 Hz, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 2H).
（実施例５３４）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（６０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−オール（１７．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射により１５０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を１：３ Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２７．３；実測値：５２７．３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 4H), 4.50 (s, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.15 (s, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 2H), 1.79 (ddd, J = 12.6, 8.0, 4.5 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
（実施例５３５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：ＤＭＳＯ（３７ｍＬ）に溶解した４−フルオロニトロベンゼン（６９７ｍｇ、４．９４０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１６５０ｍｇ、８．２３９ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１０５０ｍｇ、７．５９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ２：（Ｓ）−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの調製：ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２２００μＬ、２８．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離した。有機層を濃縮して、（Ｓ）−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを得た。
ステップ３：（Ｓ）−２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンの調製：１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２８３ｍｇ、１．２７９ｍｍｏｌ）を、３−オキセタノン（７０μＬ、１．０９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５３ｍｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で２時間加熱した。次いで、これをジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。
ステップ４：（Ｓ）−４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンの調製：エタノール（７ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（２２０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を、ギ酸アンモニウム（３００ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、（Ｓ）−４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。
ステップ５：（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：（Ｓ）−４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１８４ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン（１００μＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１１０ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温した。３０分後、反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。
ステップ６：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２１４ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物をアルゴンで脱気した。次いで、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、続いて［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（９３０μＬ、１．８６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で加熱した。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ７：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（８５０μＬ、１１．１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離した。有機層を濃縮して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ステップ８：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、これをジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 - 8.48 (m, 2H), 7.73 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.19 - 5.06 (m, 2H), 5.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.94 - 4.73 (m, 3H), 4.73 - 4.54 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３８ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５６．３；実測値：６５６．２。
（実施例５３６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンおよび１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼンを使用して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.20 - 5.06 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.60 (ddd, J = 14.1, 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.38, (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３８ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５６．３；実測値：６５６．３。
（実施例５３７）
Ｎ−（５−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
Figure 0006499282
表題化合物は、Ｎ−（５−アミノピリジン−２−イル）アセトアミドを使用して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 - 8.52 (m, 3H), 8.10 (s, 2H), 7.76 - 7.62 (m, 2H), 5.10 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.19 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 15.2 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 2.08 (d, J = 3.9 Hz, 5H), 1.99 (s, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６０．２；実測値：５６０．２。
（実施例５３８）
５−（４−（（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、６−エトキシピリジン−３−アミンを使用して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.63 - 8.35 (m, 3H), 7.98 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.99 (m,1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４７．２；実測値：５４７．１。
（実施例５３９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、３−（モルホリノメチル）アニリンを使用して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.64 - 8.56 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.21 - 4.93 (m, 3H), 4.46 (m, 1H), 4.37 (m, 3H), 3.96 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.16 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.20 (m, 3H), 1.07 - 1.01 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６２．３；実測値：５６２．３。
（実施例５４０）
Ｎ−（５−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 23.9 Hz, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.14 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２１．２；実測値：５２１．３。
（実施例５４１）
５−（４−（（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 31.4 Hz, 3H), 7.98 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.17 - 4.94 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.15 (m,1H), 3.35 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 5H), 1.19 (t, J = 5.5 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０８．２；実測値：５０８．２。
（実施例５４２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンおよび４−フルオロアニリンを使用して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 - 8.50 (m, 2H), 7.73 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.11 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.73 - 4.54 (m, 4H), 4.43 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.19 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３８ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５６．３；実測値：６５６．４。
（実施例５４３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−ニトロピリジン−２−アミンを使用して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.63 - 8.49 (m, 2H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.20 - 4.94 (m, 3H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.19 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３７．２；実測値：５３７．３。
（実施例５４４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンおよび１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンから出発して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 2H), 8.27 (s, 2H), 7.77 - 7.61 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.74 (m, 4H), 4.59 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.60 (m, 7H), 3.32 (m, 4H), 3.22 - 3.03 (m, 4H), 2.09 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３８ＦＮ９Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７２．３；実測値：６７２．４。
（実施例５４５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（イソインドリン−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノイソインドリン−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン（１６０μＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１３８ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温した。３０分後、反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボキシレートを得た。
ステップ２：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解した（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３０７ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１３００μＬ、１６．９９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離した。有機層を濃縮して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ステップ３：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１９０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（６４ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．４９３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、これをジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、反応混合物をアルゴンで脱気した。次いで、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、続いて［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２９０μＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で加熱した。３０分後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボキシレートを得た。
ステップ５：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（イソインドリン−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボキシレート（３１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１００μＬ、１．３０７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.51 (d, J = 23.2 Hz, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.25 - 1.17 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０４．２；実測値：５０４．３。
（実施例５４６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−メトキシ酢酸を使用して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 - 8.49 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.75 (m, 4H), 4.33 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.14 - 3.95 (m, 5H), 3.73 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．３；実測値：６０３．４。
（実施例５４７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸を使用して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 - 8.50 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 5.11 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.44 (m, 2H), 4.34 - 4.13 (m, 4H), 3.41 - 3.25 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.22 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３；実測値：６１７．４。
（実施例５４８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸を使用して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 - 8.43 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 14.8, 7.9 Hz, 4H), 6.99 (m, 2H), 5.05 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.70 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．３；実測値：６４２．４。
（実施例５４９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−（メチルスルホニル）酢酸を使用して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 - 8.49 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 7.05 (s, 2H), 5.13 (m, 3H), 4.98 (m, 1H), 4.76 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 4.56 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.10 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.89 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５１．２；実測値：６５１．４。
（実施例５５０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸を使用して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 29.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 7.03 (m, 2H), 5.06 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.73 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.77 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２９．３；実測値：６２９．４。
（実施例５５１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−オキソピロリジン−３−カルボン酸を使用して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 - 8.53 (m, 2H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.75 (m, 5H), 4.39 (m, 3H), 4.09 - 3.89 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.32 - 3.14 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．３；実測値：６４２．７。
（実施例５５２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸を使用して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 23.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 - 8.49 (m, 2H), 7.68 - 7.54 (m, 4H), 7.04 (s, 2H), 5.10 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.76 (m, 4H), 4.44 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.72 - 3.58 (m, 3H), 3.57 - 3.27 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.79 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．３；実測値：６４２．４。
（実施例５５３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸を使用して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 22.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 5.16 (m, 3H), 4.99 (m, 1H), 4.76 (m, 4H), 4.41 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.97 - 3.73 (m, 4H), 3.51 - 3.27 (m, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.16 (s, 6H), 1.11 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３１．３；実測値：６３１．４。
（実施例５５４）
５−（４−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンから出発して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (m, 3H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.17 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.19 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２９．２；実測値：５２９．３。
（実施例５５５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 5.09 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.59 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.97 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６４．２；実測値：５６４．３。
（実施例５５６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）モルホリンから出発して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (d, J = 27.4 Hz, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.59 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 1.96 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８２．２；実測値：５８２．３。
（実施例５５７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン酸を使用して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 - 8.49 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.13 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.76 (m, 4H), 4.51 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.56 - 3.36 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.85 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３３．３；実測値：６３３．４。
（実施例５５８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１７０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．８２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１３５℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４２ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６１．７；実測値：６６１．４。
ステップ２：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（５２．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６１．６；実測値：５６１．２。
ステップ３：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および２−シアノ酢酸（１３．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２８．７；実測値：６２８．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (br, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.17-3.95 (br, 3H), 3.84 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 2.01 (m, 2 H), 1.21 (s, 1H).
（実施例５５９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２３．９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。追加の２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１０．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により、および逆カラム（Ｃ１８）により精製して、所望の生成物を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４０．７；実測値：６４０．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (S, 1H), 10.15 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.06 (m, 3H), 5.40 (s, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.13 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 1.96 (br, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.21 (s, 2H), 0.82 (m, 1H).
（実施例５６０）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３３６ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３７３ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１．６１ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１４５℃で１５分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４１Ｆ２Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７９．７；実測値：６７９．８。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．２４８ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）で処理した。４０分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｆ２Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７９．６；実測値：５７９．３。
ステップ３：（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１２．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５Ｆ２Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３７．７；実測値：６３７．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (br, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.68-7.10 (br, 3H), 6.90 (m, 1H), 5.48-4.80 (br, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.20-3.90 (br, 3H), 3.84-3.55 (br, 5H), 3.45 (m, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 2.01 (m, 2 H).
（実施例５６１）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＬ−乳酸（１４．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５１．７；実測値：６５１．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (br, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.68-7.10 (br, 3H), 6.90 (m, 1H), 5.38 (br, 1H), 5.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.54 (m, 3H), 4.20-3.45 (br, 7H), 3.47 (m, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 2.14 (m, 2 H), 1.21 (m, 3H).
（実施例５６２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシプロパン酸（水中３０％、４２．８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３３．７；実測値：６３３．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (br, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.49-7.17 (br, 1H), 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.57 (m, 3H), 4.44 (m, 2H), 4.20-4.10 (br, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.97 (m, 4H), 2.57 (m, 1H), 2.40 (m, 4H), 1.97 (m, 2 H), 1.23 (m, 2H), 0.86 (m, 1H).
（実施例５６３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−メチルチアゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−アミンの調製：０℃のジクロロメタン（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ＋２ｍＬ洗液）中の４−メチルチアゾール−５−アミンＨＣｌ塩（１８７．０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。この後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２２８．７；実測値：２２８．０。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 2.31 (s, 3H).
ステップ２：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−メチルチアゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−アミン（９０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）および２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１７６ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１２５℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ７Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７０．５；実測値：４７０．１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br, 1H), 8.86 (m, 2H), 8.64 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.41-3.85 (br, 3H), 3.78-3.20 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.40 (m, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.22 (m, 1H).
（実施例５６４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：メチル４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製：０℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（６６７ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ＋５ｍＬ洗液）中のメチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．６２ｇ、４ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６９．７；実測値：２６９．０。
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）中のメチル４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２７９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１１５℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５３．６；実測値：５５３．２。
ステップ３：メチル４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１５．６８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５３．４；実測値：４５３．２。
ステップ４：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：メチル４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５７ｍ、１．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＬＣ＿ＭＳで完了についてモニターした。次いで、混合物を０．２ｍＬのＨ２Ｏ、０．２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨおよび０．２ｍＬの水で順次クエンチし、室温で１時間撹拌した。少量の硫酸ナトリウムおよびＣｅｌｉｔｅを添加し、濾過した。濾液をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２５．４；実測値：４２５．２。
ステップ５：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＬ−乳酸（２２．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９７．５；実測値：４９７．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.06 (d, J = 29.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 5.12 (m, 4H), 4.49 (m, 4H), 4.29-3.90 (br, 1H), 3.85 (d, J = 16.5 Hz, 3H), 3.75-3.32 (br, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.99 (br, 2H), 1.22 (m, 3H).
（実施例５６５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：メチル４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの調製：０℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（６６５ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ＋５ｍＬ洗液）中のメチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．６２ｇ、４ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６９．７；実測値：２６９．１。
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中のメチル４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１１５℃で４０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５３．６；実測値：５５３．３。
ステップ３：メチル４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．３５ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）で処理した。６０分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５３．４；実測値：４５３．３。
ステップ４：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：メチル４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（８１．９ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．５４ｍ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、混合物を０．２ｍＬの水、０．２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨおよび０．２ｍＬの水で順次クエンチし、室温で１時間撹拌した。少量の硫酸ナトリウムおよびＣｅｌｉｔｅを添加し、濾過した。濾液をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２５．４；実測値：４２５．２。
ステップ５：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（２５．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＬ−乳酸（１５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９７．５；実測値：４９７．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (d, J = 34.2 Hz, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 5.12 (m, 4H), 4.56 (m, 4H), 4.17-3.93 (br, 1H), 3.84 (m, 3H), 3.70-3.45 (br, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.99 (br, 2H), 1.21 (m, 3H).
（実施例５６６）
５−（４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３６３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン、ジＨＣｌ塩（４１２．５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３４ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。この後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２２５．７；実測値：２２５．１。
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中のメチル４−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２３４ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１．９９ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１１５℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０９．６；実測値：５０９．４。
ステップ３：５−（４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．３８ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）で処理した。６０分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ８Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０９．４；実測値：４０９．３。
ステップ４：５−（４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：５−（４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０．５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびＬ−乳酸（３５．５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１１２．４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８１．５；実測値：４８１．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 34.2 Hz, 1H), 8.57 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 5.13 (m, 3H), 4.55-3.90 (br, 3H), 3.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.70-3.40 (br, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.21 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 1.98 (br, 2H), 1.23 (m, 3H).
（実施例５６７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
５−（４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、９７．８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９７．５；実測値：４９７．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 5.11-3.90 (br, 5H), 3.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.70-3.35 (br, 2H), 3.25-3.00 (br, 1H), 2.40-2.20 (br, 1H), 2.21 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.98 (br, 2H), 1.23 (s, 1H).
（実施例５６８）
５−（４−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：０℃のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２５０．３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。この後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３９．７；実測値：２３９．１。
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２４５．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１．９９ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１１５℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２３．６；実測値：５２３．４。
ステップ３：５−（４−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２５６．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ８Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２３．５；実測値：４２３．３。
ステップ４：５−（４−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：５−（４−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＬ−乳酸（３６．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１１４．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９５．５；実測値：４９５．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, J = 38.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.98 (d, J = 35.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 5.12-4.13 (br, 5H), 4.20-3.40 (br, 4H), 3.28 (m, 1H), 2.13 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.98 (br, 2H), 1.41 (m, 3H), 1.21 (m, 3H).
（実施例５６９）
５−（４−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
５−（４−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（３０．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１１４．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で６０分間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８１．５；実測値：４８１．６。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, J = 38.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.98 (d, J = 35.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 5.13-4.25 (br, 3H), 4.15-3.40 (br, 6H), 3.20 (br, 1H), 2.13 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.98 (br, 2H), 1.41 (m, 3H).
（実施例５７０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（２−メチルチアゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−アミンの調製：０℃のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３３３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルチアゾール−５−アミン（２３０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。この後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２２８．７；実測値：２２８．５。
ステップ２：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（２−メチルチアゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−アミン（２２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１５．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１２５℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）、次いで逆相（Ｃ１８）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ７Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８４．５；実測値：４８４．６。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (br, 1H), 8.88 (m, 1H), 8.71 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.42 (S, 1H), 5.13 (m, 3H), 4.48-3.90 (br, 3H), 3.80-3.45 (br, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.61 (m, 3H), 1.99 (br, 2H), 1.22 (m, 3H).
（実施例５７１）
５−（４−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−アミンの調製：０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．８２５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジメチルチアゾール−５−アミン（０．６４ｇ、５ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３１ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。この後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２４２．７；実測値：２４２．３。
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−アミン（１４４ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２６９．９ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１２５℃で４０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ７Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２６．６；実測値：５２６．３。
ステップ３：５−（４−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．１７５ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ７ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２６．５；実測値：４２６．３。
ステップ４：５−（４−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：５−（４−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＬ−乳酸（１８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で６０分間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ７Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９８．６；実測値：４９８．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (br, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 5.12 (m, 3H), 4.47-3.50 (br, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.57 (m, 3H), 2.27 (m, 3H), 1.98 (br, 2H), 1.21 (m, 4H).
（実施例５７２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：エチル５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレートの調製：０℃のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３３０．５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル５−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（３４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、さらなる２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。この後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８６．７；実測値：２８６．１。
ステップ２：エチル５−（（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（１１ｍＬ）中のエチル５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート（３０８．６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４９５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１２５℃で４０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ７Ｏ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７０．６；実測値：５７０．３。
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：エチル５−（（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．６７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、混合物を０．３ｍＬの水、０．２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨおよび０．３ｍＬの水で順次クエンチし、室温で１時間撹拌した。少量の硫酸ナトリウムおよびＣｅｌｉｔｅを添加し、濾過した。濾液をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ７Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２８．６；実測値：５２８．３。
ステップ４：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．１４５ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（ＰＨ約８）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ７Ｏ２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２８．５；実測値：４２８．２。
ステップ５：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＬ−乳酸（１７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、５４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ７Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５００．５；実測値：５００．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br, 1H), 8.87 (m, 4H), 7.68 (m, 1H), 5.11 (m, 4H), 4.70 (m, 2H), 4.43-3.90 (br, 3H), 3.51 (br, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.99 (br, 2H), 1.21 (m, 3H).
（実施例５７３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：（Ｓ）−１−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール：１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの耐圧容器に入れ、５ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させ、これに（Ｓ）−２−メチルオキシラン（５ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ、１４．８当量）を添加し、反応物を密封し、１００℃で６時間加熱した。ＬＣＭＳは完全な転化を示したので、反応物を室温に冷却し、続いてロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製物を１０％メタノール／ジクロロメタンに溶解し、１×１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム、１×１００ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配を使用するＩＳＣＯ精製システム上でフラッシュした。（Ｓ）−１−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オールを無色シロップ状物（９７７ｍｇ、７６％）として単離した。
ステップ２：（Ｓ）−１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール：（Ｓ）−１−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの１：１の酢酸エチルおよびエタノールに溶解し、これに１００ｍｇの炭素上湿潤パラジウムを添加し、次いでＰａｒｒ容器に入れ、６０ｐｓｉの水素圧で６時間水素化した。ＬＣＭＳは完全な還元を示したので、容器を取り出し、反応溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。試料が真空下で固化して、（Ｓ）−１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オールを薄黄色結晶性固体（５０５ｍｇ、９５％）として得た。
ステップ３：（Ｓ）−１−（４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール：２５０丸底フラスコに、（Ｓ）−１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１９１ｍｇ、１，２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０当量、３．８２ｍｍｏｌ、５２８ｍｇ）を入れ、これに、０℃に予冷した５ｍＬのジメチルアセトアミドを添加した。１５分後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示したので、１００ｍＬの水を反応物に添加し、粗製物を１００ｍＬの５％メタノール／ジクロロメタン中に抽出した。試料を１×１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム、１×１００ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配を使用するＩＳＣＯシステム上でフラッシュした。所望の生成物の（Ｓ）−１−（４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オールを薄黄色固体（２５２ｍｇ、５７％）として回収した。
ステップ４：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：（Ｓ）−１−（４−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール（３５５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１．１当量、５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム［０］（０．１％、１１８ｍｇ）を丸底フラスコに添加し、これに、２０ｍＬのジメトキシエタンおよび１０ｍＬの２Ｎ炭酸ナトリウムを添加し、反応を１２５℃で１時間進行させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示したので、室温に冷却した後、粗溶液を分液漏斗に移し、これに、１００ｍＬの水および１００ｍＬの１０％メタノール／ジクロロメタンを添加した。粗試料を有機層中に抽出し、次いでこれを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、０〜２５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を使用するＩＳＣＯ上でフラッシュした。所望の生成物の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートをオフホワイトの泡状物（４４０ｍｇ、６８％）として得た。
ステップ５：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を９．０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、これに、１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、試料を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳはＢｏｃ基の完全な脱保護を示したので、すべての溶媒を除去した。粗製物を１００ｍＬの１０％メタノール／ジクロロメタンに溶解し、２×１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム、１×１００ｍＬのブラインで洗浄することにより遊離塩基化し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。試料を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空で乾燥させて、所望の生成物の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをオフホワイトの固体（６９ｍｇ、８０％）として得た。
ステップ６：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、これに、（Ｓ）−乳酸（１８８ｕＬのジメチルホルムアミド中１Ｍ溶液、２当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２当量、０．１８８ｍｍｏｌ、７１ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３当量、０．２８ｍｍｏｌ、４９ｕＬ）を添加し、室温で２時間反応させた。ＬＣＭＳは完了を示したので、１００ｍＬの水および１００ｍＬの１０％メタノール／ジクロロメタンを添加し、粗製物を有機物中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、０〜２５％メタノール／ジクロロメタンを用いるＩＳＣＯ上でフラッシュして、所望の目標物質の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを薄黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.79 - 7.37 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 5.33 - 4.78 (m, 3H), 4.61 - 3.45 (m, 5H), 3.45 - 3.21 (m, 12H), 3.11 (bs, 4H), 2.53 (bs, 4H), 2.34 (m, 2H), 2.07 - 1.67 (m, 2H), 1.44 - 1.13 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０４．３；実測値：６０５．５。
（実施例５７４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（４４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、これに、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３当量、０．３１２ｍｍｏｌ、５４ｕＬ）、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸（２当量、２２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）および（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ、２当量、０．２０８ｍｍｏｌ、７９ｍｇ）を添加し、反応を２時間進行させた。その後、ＬＣＭＳは遊離ピペリジンの完全消費を示したので、反応を１００ｍＬの水の添加によりクエンチした。粗製物を１００ｍＬの１０％メタノール／ジクロロメタン中に抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで０〜３０％メタノール／ジクロロメタンの勾配を使用するＩＳＣＯ精製システムを用いてシリカゲル上でフラッシュした。所望の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを薄黄色固体として回収した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.02 - 8.44 (m, 3H), 8.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.40 (m, 2H), 5.34 - 4.84 (m, 3H), 4.87 - 3.85 (m, 4H), 3.75-3.34 (m, 3H), 2.51 (bs, 2H), 2.00 (bs, 2H), 1.44 (m, 6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１０．２；実測値：５１１．２。
（実施例５７５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、これに、ラセミ体の２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２当量、５４ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３当量、９６ｕＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）および（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ、２当量、１４０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を２時間進行させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示したので、次いで１００ｍＬの水を添加して、反応をクエンチした。粗製物を１００ｍＬの１０％メタノール／ジクロロメタン中に抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで０〜１５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を使用するＩＳＣＯ精製システムを用いてシリカゲル上でフラッシュして、８４ｍｇのラセミ体のケタール（６８％）を薄黄色固体として得た。
ステップ２：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（８４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を９．０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、これに、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で２時間反応させた。ＬＣＭＳによりケタールの完全な脱保護が確認されたので、すべての溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、粗製物を１０％メタノール／ジクロロメタンに溶解し、１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、試料を濾過し、濃縮し、０〜３０％メタノール／ジクロロメタンの勾配を使用するＩＳＣＯ精製システムを用いてシリカゲルで精製した。所望のラセミ体ジオールの２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７１ｍｇ、９０％）を薄黄色固体として回収した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 - 7.34 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.36 - 4.65 (m, 4H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 4.05 (d, J = 59.3 Hz, 2H), 3.87 - 3.38 (m, 3H), 3.37 - 3.09 (m, 2H), 2.86 (bs, 4H), 2.50 - 2.34 (bs, 3H), 2.27 (bs, 4H), 1.99 (s, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３２．３；実測値：６３３．４。
ステップ３：ステップ２からの上記化合物、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（メタノール）に溶解し、勾配（ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ、９０：１０）を使用するキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ）で精製して、表題化合物を薄黄色固体（後に溶出する異性体）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 - 7.30 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.31 - 4.85 (m, 3H), 4.80 - 4.22 (m, 5H), 4.08 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.21 (m, 4H), 2.85 (bs, 4H), 2.42 (bs, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.98 (s, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３２．３；実測値：６３３．０。
（実施例５７６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
実施例５７５からの化合物、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをメタノールに溶解し、勾配（ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ、９０：１０）を使用するキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ）上で精製して、表題化合物（最初に溶出する（Ｒ）−エナンチオマー）を薄黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.84 - 7.31 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.30 - 4.66 (m, 3H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.51 - 3.86 (m, 4H), 3.48 (p, J = 6.2, 5.6 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 22.3, 8.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.49 - 2.32 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.13 - 1.71 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３２．３；実測値：６３３．０。
（実施例５７７）
２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（８８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、これに、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３当量、０．４５６ｍｍｏｌ、７９ｕＬ）、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸（２当量、３２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）および（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ、２当量、０．３０４ｍｍｏｌ、１１６ｍｇ）を添加し、反応を２時間進行させた。その後、ＬＣＭＳは遊離ピペリジンの完全消費を示したので、反応を１００ｍＬの水の添加によりクエンチした。粗製物を１００ｍＬの１０％メタノール／ジクロロメタン中に抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで０〜３０％メタノール／ジクロロメタンの勾配を使用するＩＳＣＯ精製システムを用いてシリカゲル上でフラッシュした。所望の２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを薄黄色固体として回収した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 56.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.57 - 5.06 (m, 2H), 4.79 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.67 - 3.98 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.72 - 3.41 (m, 5H), 2.99 (s, 4H), 2.72 - 2.29 (m, 4H), 2.18 (s, 1H), 1.41 - 1.09 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６６．３；実測値：６６７．２。
（実施例５７８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ステップ１：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルは、実施例５７５と非常に類似の手順に従って調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 24.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 - 8.48 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 - 5.02 (m, 2H), 5.02 - 4.66 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.50 - 4.23 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.97 (bs, 4H), 2.40 (bs, 4H), 1.95 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４８．３；実測値：６４９．７。
ステップ２：次いで、ラセミ混合物をキラルカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, J = 24.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 - 8.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 54.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36 - 4.86 (m, 3H), 4.81 - 4.22 (m, 7H), 4.22 - 3.68 (m, 3H), 3.68 - 3.35 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.97 (s, 4H), 2.40 (s, 4H), 1.94 (d, J = 25.2 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ８の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４８．３；実測値：６４９．５。
（実施例５７９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
実施例５７８（ステップ１）からのラセミ化合物を（メタノール）に溶解し、勾配（ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ、９０：１０）を使用するキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ）で精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 - 8.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 55.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.31 - 4.64 (m, 4H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.49 - 3.63 (m, 7H), 3.63 - 3.37 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.98 (s, 4H), 2.44 (d, J = 23.1 Hz, 4H), 1.94 (d, J = 25.6 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ８の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４８．３；実測値：６４９．５。
（実施例５８０）
２−（（（４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例５７５と同じ方法で合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 - 8.45 (m, 2H), 7.78 - 7.39 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 5.37 (m, 1H), 5.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.50 - 4.31 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.73 - 3.36 (m, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.48 - 2.31 (bs, 4H), 2.13 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３６．３；実測値：６３７．０。
（実施例５８１）
２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ラセミの実施例５８０を（ＭｅＯＨ）に溶解し、勾配（ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ、９０：１０）を使用するキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ）上で精製して、表題化合物（２番目に溶出する異性体）を薄黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 - 8.44 (m, 2H), 7.82 - 7.43 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 5.32 (d, J = 35.4 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.41 (bs, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.71 - 3.37 (m, 3H), 3.15 (s, 4H), 2.41 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.22 (d, J = 31.7 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３６．３；実測値：６３７．０。
（実施例５８２）
２−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ラセミの実施例５８０を（ＭｅＯＨ）に溶解し、勾配（ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ、９０：１０）を使用するキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ）上で精製して、表題化合物（最初に溶出する異性体）を薄黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.79 - 7.39 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.32 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.38 (m, 4H), 3.26 - 3.00 (m, 4H), 2.41 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.02 (d, J = 84.1 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３６．３；実測値：６３７．０。
（実施例５８３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、次いで５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解した。その溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３当量、５０ｕＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−乳酸（２当量、１９３ｕＬのジメチルホルムアミド中１Ｍ溶液）および（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ、２当量、２２３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、２時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応の完了が確認されたので、次いで１００ｍＬの１０％メタノール／ジクロロメタンおよび１００ｍＬの水を添加し、粗試料を有機層中に抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、ＩＳＣＯシステムを用いて０〜２５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで分離した。所望の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを薄黄色固体として得た（２５ｍｇ、４４％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 7.77 - 7.40 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 5.28 - 4.88 (m, 3H), 4.62 - 4.28 (m, 1H), 4.28 - 3.83 (m, 2H), 3.53 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.32 (m, 3H), 3.09 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.14 - 1.63 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９０．３；実測値：５９０．８。
（実施例５８４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ラセミ体の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを実施例５７５と同様の方法で調製し、次いで勾配（ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ、９０：１０）を使用するキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ）上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.81 - 7.40 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 5.80 - 5.29 (m, 1H), 5.29 - 4.66 (m, 3H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 4.51 - 3.86 (m, 5H), 3.87 - 3.35 (m, 3H), 3.14 (s, 4H), 2.50 - 2.30 (m, 4H), 1.99 (s, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１８．３；実測値：６１９．３。
（実施例５８５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ラセミ体の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを実施例５７５と同様の方法で調製し、次いで勾配（ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ、９０：１０）を使用するキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ）上で精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.78 - 7.37 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 5.33 - 4.64 (m, 4H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.50 - 3.83 (m, 4H), 3.82 - 3.35 (m, 4H), 3.26 - 3.02 (m, 4H), 2.50 - 2.29 (m, 4H), 2.17 - 1.70 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１８．３；実測値：６１９．３。
（実施例５８６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シアノプロパン酸（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１２．３；実測値：６１２．３。
（実施例５８７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−シアノシクロプロパンカルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例５８６と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３４ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２４．２；実測値：６２４．３。
（実施例５８８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例５８６と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４４．３；実測値：６４４．１。
（実施例５８９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、実施例５８６と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４４．３；実測値：６４４．１。
（実施例５９０）
３−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１３４と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．４；実測値：５８５．２。
（実施例５９１）
（Ｓ）−３−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを使用し、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりにグリコール酸を使用して、実施例１３４と同じ方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．３；実測値：５７１．１。
実施例５９２〜６１０：以下の実施例は、下記の一般手順を使用して調製した：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の対応するアルコール（３当量）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、３当量）を一度に添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを添加した（１当量）。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下でエバポレートした。固体を分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、最終生成物を得た。
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
Figure 0006499282
（実施例６１１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
表題化合物は、３−ブロモピリジンを使用して、実施例４８０で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３４ＦＮ９Ｏ２の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０８．３、実測値：６０８．３。
（実施例６１２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例４６１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 - 8.45 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 2H), 5.32-5.15 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.13 - 3.69 (m, 1H), 3.65 - 3.38 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 4H), 2.44 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.40 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.04 (ddd, J = 55.6, 30.8, 12.6 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ１０Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４１．３、実測値：６４１．３
（実施例６１３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
Figure 0006499282
ＤＭＳＯ中の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱ブロック中１２０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、形成された固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
前ステップからの油状物質をＤＣＭおよびＴＦＡで溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、固体をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に懸濁させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのｒｂｆ内で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、所望の生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０２．３；実測値：６０２．３
（実施例６１４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
４ｍｌのＤＭＦ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸（８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、沈殿を生じさせた。固体を濾別して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートを得た。
前ステップからの固体をＤＣＭおよびＴＦＡで溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートした。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３０．３；実測値：６３０．３
（実施例６１５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
−７８℃のＭＴＢＥ（１２ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−ピロリジン（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）および（−）−スパルテイン（６８４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４Ｍ、１．２ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を、温度を−６８℃未満に保ちながら滴下添加した。得られた溶液を−７４℃で３時間エージングした。ＺｎＣｌ２の溶液（エーテル中１．９Ｍ、２３８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、温度を−６８℃未満に保って素早く撹拌しながら反応混合物に滴下添加した。得られた薄色懸濁液を−７４℃で３０分間エージングし、次いで２０℃に加温した。得られた均質な溶液を２０℃で３０分間エージングし、次いでこれに臭化アリール（４１６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、続いてＰｆ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびｔＢｕ２Ｐ−ＨＢＦ４（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を一度に入れた。混合物を室温で終夜エージングした。得られた混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。濾液を１Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで水で２回洗浄した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
０℃のＤＭＦ中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液（アルゴンでフラッシュした）に、ＤＭＦ中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて添加し、氷浴中で１時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
アルゴン雰囲気中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５５６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）混合物に、脱気溶媒の混合物（１，４−ジオキサンおよび水 ２：１）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、加熱ブロック中１０４℃で６０分間加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、ＤＣＭおよびＴＦＡで溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、固体をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に懸濁させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートした。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66 - 8.52 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.38-4.92 (m, 3H), 4.61 - 4.29 (m, 3H), 4.23 - 3.84 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.15-1.76 (m, 6H), 1.19 (dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３２．３；実測値：５３２．３
（実施例６１６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
メタノール中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中１Ｎ ＨＣｌで希釈し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＤＣＭを添加した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートした。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 4.99 (d, J = 50.4 Hz, 3H), 4.74 - 4.49 (m, 3H), 4.45-4.22 (m, 4H), 4.16 - 3.78 (m, 3H), 3.22-3.10 (m, 3H), 2.42-2.05 (m, 6H), 1.14 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８８．３；実測値：５８８．３。
（実施例６１７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、キラルＨＰＬＣにより実施例５５７から分離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３３．３；実測値：６３３．４。
（実施例６１８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、キラルＨＰＬＣにより実施例５５７から分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 6.91 (m, 3H), 5.26 (m, 1H), 5.04 (m, 3H), 4.41 (m, 4H), 3.91 (m, 2H), 3.42 (m, 6H), 3.07 (m, 6H), 2.35 (m, 4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３３．３；実測値：６３３．４。
（実施例６１９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006499282
表題化合物は、（Ｒ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンから出発して、実施例５３５と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 24.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 - 8.47 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.03 (s, 2H), 5.12 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.47 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.59 - 3.12 (m, 6H), 2.99 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.19 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．３；実測値：６０３．４。
生物学的アッセイ：
ＴＢＫ１およびＩＫＫε：
ＩＫＫεおよびＴＢＫ１の酵素活性を、ビオチン化セリン／トレオニンペプチド基質の酵素依存性リン酸化をモニターする、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して測定した。リン酸化（phopshorylated）ペプチドの量の増加は、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの増加をもたらす。ＴＢＫ１およびＩＫＫεは、全長組換えタンパク質として発現させ、精製した。アッセイのための検出試薬は、Ｃｉｓｂｉｏから購入した。ＴＢＫ１およびＩＫＫε酵素は、２Ｘ Ｋｍ ＡＴＰ（４０〜８０μＭ）および１μＭのペプチド、ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７）、０．１ｍＭのオルトバナデート、０．０２％ＮａＮ３、０．０１％ＢＳＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％（ｖ／ｖ）ｔｒｉｔｏｎＸ、１ｍＭのジチオスレイトール、０．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの存在下で、各酵素について下記の濃度：２．５ｎＭのＴＢＫ１および０．３ｎＭのＩＫＫεで、初速度条件下でアッセイした。２５℃での２４０分のアッセイ反応時間の後、反応をＥＤＴＡで終了させた。
リン酸化ペプチドの量を、１２５ｎＭのストレプトアビジンＸＬ６６５およびユウロピウムクリプテート標識抗ホスホモノクローナル抗体の添加によって決定し、得られたＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｅｘ：３４０ｎｍ；Ｅｍ：６１５／６６５ｎｍ；１００μｓの遅延および２００μｓの読み取りウィンドウ）で記録した。データを陽性（１μＭのスタウロスポリン）および陰性（ＤＭＳＯ）対照に基づいて正規化し、４パラメーター等式への用量応答曲線のフィットからＩＣ５０値を計算した。すべてのＩＣ５０値は、最低で４つの決定の幾何平均値を表す。これらのアッセイは一般に、報告した平均の３倍以内の結果を生じさせた。
ｈＪＡＫ２：
ｈＪＡＫ２の酵素活性を、ビオチン化セリン／トレオニンペプチド基質（ＰＴＫ）の酵素依存性リン酸化をモニターするＬＡＮＣＥ（登録商標）均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して測定した。リン酸化ペプチドの量の増加は、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの増加をもたらす。ｈＪＡＫ２を、全長組換えタンパク質として発現させ、精製した。アッセイの検出試薬は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。ｈＪＡＫ２酵素は、２Ｘ Ｋｍ ＡＴＰ（３０μＭ）および１μＭのペプチド、５０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのジチオスレイトール、０．０１％ＢＳＡ、０．０５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの存在下で、下記の濃度の酵素：０．３ｎＭのｈＪＡＫ２で、初速度条件下でアッセイした。２５℃での４０分のアッセイ反応時間の後、反応を、ＥＤＴＡおよびＬＡＮＣＥ検出緩衝液で終了させた。
リン酸化ペプチドの量を、２０ｎＭのＳＡ−ＡＰＣおよび１ｎＭのユウロピウムクリプテート標識抗ホスホＰＴＫモノクローナル抗体ＰＹ６６を添加することによって決定し、得られたＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｅｘ：３４０ｎｍ；Ｅｍ：６１５／６６５ｎｍ；１００μｓの遅延および２００μｓの読み取りウィンドウ）で記録した。データを陽性（１μＭのスタウロスポリン）および陰性（ＤＭＳＯ）対照に基づいて正規化し、４パラメーター等式への用量応答曲線のフィットからＩＣ５０値を計算した。すべてのＩＣ５０値は、最低で４つの決定の幾何平均値を表す。これらのアッセイは一般に、報告した平均の３倍以内の結果を生じさせた。
結果：
下記の表１は、本明細書に記載されている化合物についてのＩＫＫε−ＩＣ５０（ｎＭ）、ＴＢＫ１−ＩＣ５０（ｎＭ）およびＪＡＫ２（ｎＭ）値を示す。
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上記の記載は、特定の実施形態および態様を記載する一方、様々な修正物および代替物を作り出すことができることを当業者は認識する。したがって、上記の特定の実施形態および態様は単に例示的であることを意味し、本発明の範囲を限定することを意味せず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のすべて、およびありとあらゆるその同等物を与えられるべきである。上記の参考文献のそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。

Claims (45)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006499282

    ［式中：
    Ａは、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、
    Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−
    ＣＮ、および−ＯＲａからなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲ
    ｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ
    ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ
    、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０
    シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ
    ５からなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ
    ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１
    ２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているか、
    またはＲ１およびＲ２は一緒になって、縮合Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、
    ５〜６員ヘテロシクリルまたはＣ５〜６シクロアルキルを形成し、これらのそれぞれが任
    意選択で１〜５個のＲ２０基で置換されており、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、
    −Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
    −ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）（
    Ｒｃ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、
    −Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル
    、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロ
    アルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ
    ２０基で任意選択で置換されており、
    各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、
    Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０ア
    リール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシク
    リル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ
    Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ
    （Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ
    、−ＮＯ２および−ＯＲａからなる群から独立に選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜
    ６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロ
    アリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換され
    ているか、
    またはＲ３および１個のＲ４は一緒になって、縮合Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリ
    ール、５〜６員ヘテロシクリルまたはＣ５〜６シクロアルキルを形成し、これらのそれぞ
    れが任意選択で１〜５個のＲ２０基で置換されており、
    Ｒ５は、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０ア
    リール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテ
    ロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており
    、
    ｎは、０〜２であり、
    各Ｒ２０は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロ
    アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール
    、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ
    Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ
    ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲ
    ｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、もしくは−ＮＯ２であるか、または２個
    のＲ２０基は一緒に接合して、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルもし
    くは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し得、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアル
    キル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、およ
    び５〜１０員ヘテロアリールは、１〜５個のハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
    ロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ
    （Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲ
    ａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ
    Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で任意選択で置換され
    ており、
    各Ｒ２１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロ
    アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール
    、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
    ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ
    ＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたはハロゲンで
    あり、
    各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アル
    ケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリ
    ル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは１
    〜５個のＲ２１で任意選択で置換されているか、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合
    している原子と一緒になって、１〜５個のＲ２１基で任意選択で置換されている３〜１２
    員ヘテロシクリルを形成し、そして
    各Ｒｃは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキ
    ル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または
    ５〜１０員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１〜５個のＲ２１で任意選択で
    置換されている］
    の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. 下記の式（Ｉａ）：
    Figure 0006499282

    ［式中、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ４である］
    を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. 下記の式（Ｉｂ）：
    Figure 0006499282

    を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. 下記の式（Ｉｃ）：
    Figure 0006499282

    を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｘ１が、ＣＲ１である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるそ
    の塩。
  6. Ｘ１が、Ｎである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
    。
  7. Ｘ２が、ＣＲ４である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｘ２が、Ｎである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. Ａが、５〜６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容さ
    れるその塩。
  10. Ａが、フェニルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ３が、ピペラジニル基を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物また
    は薬学的に許容されるその塩。
  12. 前記ピペラジニル基が、オキセタニルで置換されている、請求項１１に記載の化合物ま
    たは薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ３が、
    Figure 0006499282

    ［式中：
    ｍは、０〜２であり、
    Ｒ２０’は、Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−ＣＯＮＲａｘＲｂｘ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜
    ６ヘテロアルキルまたはＣ１〜６ヒドロキシアルキルであり、そして
    ＲａｘおよびＲｂｘは、独立に、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アル
    ケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリ
    ル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは
    Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘ
    テロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜
    ６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ
    １〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１
    〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される
    １〜５個の基で任意選択で置換されている］
    である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその
    塩。
  14. ｍが、０である、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  15. 式（Ｉ）における
    Figure 0006499282

    が、
    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｒ３が、Ｈではない、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に
    許容されるその塩。
  17. Ｒ４が、Ｈである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許
    容されるその塩。
  18. Ｒ１が、Ｈである、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  19. Ｒ２が、−ＮＲａＲｂである、請求項１から３および５から１８のいずれか一項に記載
    の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  20. Ｒ２上のＲａおよびＲｂが、これらが結合している原子と一緒に接合し、１〜３個のハ
    ロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＮまたはアミノで任意
    選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成する、請求項１９に記載の化合物
    または薬学的に許容されるその塩。
  21. Ｒ２が、−Ｏ−Ｒ５である、請求項１から３および５から１８のいずれか一項に記載の
    化合物。
  22. Ｒ５が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニル
    メチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピ
    ロリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される、請求項４または２１に記載の化
    合物または薬学的に許容されるその塩。
  23. Ｒ５が、非置換テトラヒドロピラニルである、請求項４または２１に記載の化合物また
    は薬学的に許容されるその塩。
  24. Ｒ２が、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、
    ヒドロキシル３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、シアノＣ１〜６ア
    ルキルカルボニルまたはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシで置換されている
    、Ｎ−ピロリジニルオキシまたはＮ−ピペリジニルオキシである、請求項１に記載の化合
    物または薬学的に許容されるその塩。
  25. Ｒ５基が、１個または２個のフルオロ基で置換されている、請求項４、２１、または２
    ２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  26. Ｒ５が、
    Figure 0006499282

    であり、
    Ｘａが、結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ＲｘおよびＲｙが、Ｈ、ハロおよびメ
    チルからなる群から独立に選択され、
    ＸｂおよびＸｃが、Ｈ、ハロおよびメチルからなる群から独立に選択され、
    Ｘｄが、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６
    ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１０員ヘ
    テロアリールであり、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル
    、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
    ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ
    ＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルおよびハロゲンか
    らなる群から選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている、請求項４または２１
    に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  27. Ｘｄが、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項２６に記載の
    化合物または薬学的に許容されるその塩。
  28. Ｘａが、ＣＨ２である、請求項２６または２７に記載の化合物または薬学的に許容され
    るその塩。
  29. Ｘｂが、フルオロである、請求項２６から２８のいずれか１項に記載の化合物または薬
    学的に許容されるその塩。
  30. Ｒ５が、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、
    シアノＣ１〜６アルキルカルボニルおよびＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ
    からなる群から選択される１個のＲ２０基で置換されている、請求項４または２１に記載
    の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  31. Ｒ２が、
    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    からなる群から選択される、請求項１から３および５から１８のいずれか一項に記載の化
    合物または薬学的に許容されるその塩。
  32. Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  33. Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

    Figure 0006499282

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    Figure 0006499282

    Figure 0006499282
    Figure 0006499282
    および
    Figure 0006499282
    からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  34. Figure 0006499282

    および
    Figure 0006499282

    からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  35. 前記化合物が
    Figure 0006499282

    である、請求項３４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  36. 前記化合物が
    Figure 0006499282

    である、請求項３４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  37. 前記化合物が
    Figure 0006499282
    である、請求項３４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  38. 請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  39. 治療において使用するための組成物であって、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または請求項３８に記載の医薬組成物を含む組成物。
  40. 治療；ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法；ＲＡＳ依存性／変異がんを患っている対象を処置する方法；乳がんもしくは卵巣がんを患っている対象を処置する方法；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法；または関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法において使用するための組成物であって、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または請求項３８に記載の医薬組成物を含む組成物。
  41. ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置するため；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置するため；ＲＡＳ依存性／変異がんを患っている対象を処置するため；乳がんもしくは卵巣がんを患っている対象を処置するため；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法；または関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置するための医薬の製造における、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または請求項３８に記載の医薬組成物の使用。
  42. 前記ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態ががんである、請求項４０に記載の組成物。
  43. 前記ＲＡＳ依存性／変異がんが、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、または黒色腫である、請求項４０に記載の組成物。
  44. 前記ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態ががんである、請求項４１に記載の使用。
  45. 前記ＲＡＳ依存性／変異がんが、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、または黒色腫である、請求項４１に記載の使用。
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