EA024123B1 - Тетрагидропиридопиримидиновые производные - Google Patents

Тетрагидропиридопиримидиновые производные Download PDF

Info

Publication number
EA024123B1
EA024123B1 EA201291317A EA201291317A EA024123B1 EA 024123 B1 EA024123 B1 EA 024123B1 EA 201291317 A EA201291317 A EA 201291317A EA 201291317 A EA201291317 A EA 201291317A EA 024123 B1 EA024123 B1 EA 024123B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrrolidin
pyrimidin
methoxy
tetrahydropyrido
methanone
Prior art date
Application number
EA201291317A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291317A1 (ru
Inventor
Найджел Грэхэм Кук
Пауло Фернандес Гомес Душ Сантуш
Надеж Гравело
Кристина Хебах
Клеменс Хегенауэр
Грегори Холлингворт
Александр Бакстер Смит
Николя Солдерманн
Франк Штовассер
Росс Стренг
Никола Туфилли
Анетте Фон Матт
Ромайн Вольф
Фредерик Зекри
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201291317A1 publication Critical patent/EA201291317A1/ru
Publication of EA024123B1 publication Critical patent/EA024123B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным тетрагидропиридопиримидиновым производным формулы (I)где Y, R, Rи m представляют собой как определено в описании. Данные соединения являются пригодными для лечения расстройства или заболевания, которое опосредовано активностью PI3K ферментов.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к получению и применению новых тетрагидропиридопиримидиновых производных в качестве потенциальных лекарственных средств в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли с ценными лекарственными свойствами, такими как, например, метаболическая стабильность и подходящие фармакокинетические свойства, для модулирования, в частности ингибирования, активности или функционирования семейства фосфоинозитид 3' ОН киназ (далее в настоящем изобретении ΡΙ3Κ).
Уровень техники изобретения
Изобретение относится к лечению или отдельно, или в комбинации с одним или более другими фармакологически активными соединениями Р13К-опосредованных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, аллергические заболевания, заболевания дыхательных путей, такие как астма и ХОБЛ, отторжение трансплантата, рак гемопоэтического происхождения или твердые опухоли.
Настоящее изобретение также относится к лечению или отдельно, или в комбинации с одним или более другими фармакологически активными соединениями, включая способы лечения состояний, заболеваний или расстройств, в которых одна или более из функций В-клеток, такая как продуцирование антител, презентация антигена, синтез цитокинов или лимфоидный органогенез, являются нарушенными или нежелательными, включая ревматоидный артрит, пузырчатку обыкновенную, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, рассеянный склероз, тяжелую миастению, синдром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию, АИСА-связанный васкулит, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, хроническую аутоиммунную крапивницу, аллергию (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, АМЕ (антитело-опосредованное отторжение трансплантата), опосредованное В-клетками гиперострое, острое и хроническое отторжение трансплантата и рак гематопоэтического происхождения, включая, но не ограничиваясь ими, множественную миелому, острый миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз; лимфолейкоз; миелоидный лейкоз; неходжкинскую лимфому, лимфому, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию; миелофиброз с миелоидной метаплазией и макроглобулинемию Вальденстрема.
Сущность настоящего изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к тетрагидропиридопиримидиновым соединениям формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемым солям
где Υ выбран из О или ΝΕ3;
Е1 выбран из пиридила, пиримидинила или -С(О)-Е4, где
Е4 выбран из С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-С8-алкила, С3-С12-циклоалкила, гетероарила, С1-С8-алкокси, или И,И-ди-С1-С8алкиламино, где С1-С8-алкил в И,И-ди-С1-С8-алкиламино может быть незамещенным или замещен гидрокси; где С3-С12-циклоалкил может быть незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или гидроксила, С1-С8-алкокси;
где гетероциклил выбран из 11-пирролинила, 2-пирролинила, 3-пирролинила, тетрагидропиранила, пиперидинила, тетрагидротиопиранила, морфолинила или пиперазинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-С8алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси или С1-С8-алкилкарбонила;
где гетероциклил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода и где N и/или 8 гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления;
где гетероарил выбран из фуранила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, 1,3,4-оксодиазолила, пиридила, пиримидинила или пиразинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из С1-С8-алкила или гидроксила; где гетероарил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где N и/или 8 гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления;
Е2 выбран из пиридила пиримидинила или хинолинила, каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-С8-алкила, галогенС1-С8-алкила, С1-С8-алкокси или амино;
Е3 представляет собой Н; и т выбран из 0 или 1.
- 1 024123
Описание чертежей
Фиг. 1 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму цитратной соли примера 1.
Фиг. 2 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму фумаратной соли примера 1.
Фиг. 3 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму нападизилатной соли примера 1.
Фиг. 4 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму фосфатной соли примера 67.
Фиг. 5 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму НС1 соли примера 67.
Фиг. 6 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму гиппуратной соли примера 67.
Фиг. 7 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму безводной формы примера 1.
Фиг. 8 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму тригидрата примера 1.
Фиг. 9 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму безводной формы примера 67. Подробное описание настоящего изобретения
Предполагается, что любая формула, приведенная в настоящем изобретении, представляет гидраты, сольваты и полиморфы данных соединений, и их смеси.
Если не указано особо, термин соединения по настоящему изобретению относится к соединениям формулы (I) и их таутомерам.
Как применяют в настоящем изобретении, формы единственного числа, применяемые в контексте настоящего изобретения, особенно в контексте формулы изобретения, интерпретируются как включающие и единичные формы, и множественные формы, если не указано иначе в настоящем изобретении или явно противоречит по смыслу.
Все способы, описанные в настоящем изобретении, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если не указано особо в настоящем изобретении или иначе явно противоречит по смыслу. Применение любого и всех примеров или языка примеров, например, такой как, приведенных в настоящем изобретении, предполагается просто для более хорошего освещения настоящего изобретения и не представляет ограничения объема настоящего изобретения иначе, чем заявлено.
Настоящее изобретение может быть более полно понято согласно следующему описанию, включая следующий словарь терминов и заключительные примеры. Как применяют в настоящем изобретении, термины включая, состоящий и содержащий применяют в настоящем изобретении в их открытом, неограничивающем смысле. Когда упоминаются соединения формулы I, подразумевается, что они включают также таутомеры и Ν-оксиды соединений формулы I.
Таутомеры, такие как таутомеры кето- и енольной форм, лактамной и лактимной форм, амидной формы и формы имидокислоты или енаминовой формы и иминовой формы, могут быть представлены, например, в К1 или К2 части соединений формулы I. Атомы азота тетрагидропиридопиримидинового остова соединений формулы I, а также гетероциклильные и гетероарильные остатки, содержащие атомы азота, могут образовывать Ν-оксиды.
При применении множественной формы для соединений, солей и подобных, она также подразумевает одно соединение, соль или подобное.
Общие термины, применяемые в настоящем изобретении ниже и выше, предпочтительно имеют в контексте настоящего изобретение следующие значения, если не указано особо.
Как применяют в настоящем изобретении, термин алкил относится к полностью насыщенному разветвленному, включая одно или несколько разветвлений, или неразветвленному углеводородному фрагменту, содержащему вплоть до 20 атомов углерода. Если не предусмотрено иное, алкил относится к углеводородным фрагментам, содержащим 1-16 атомов углерода, 1-10 атомов углерода, 1-7 атомов углерода или 1-4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и подобные. Обычно, алкильные группы содержат 1-7, более предпочтительно 1-4 атомов углерода.
Как применяют в настоящем изобретении, термин галогеналкил относится к алкилу, как определено в настоящем изобретении, который замещен одной или более галогеновыми группами, как определено в настоящем изобретении. Галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать один йод, бром, хлор или фтор в алкильной группе. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать два или более одинаковых галогеновых атомов или комбинацию различных галогеновых атомов в алкиле. Обычно полигалогеналкил содержит вплоть до 12, или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогеновых групп. Неограничивающие примеры галогеналкилов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил относится к алкилу, содержащему вместо всех атомов водорода атомы галогена.
Как применяют в настоящем изобретении, термин гетероциклил или гетероциклический относится к 3-7-членному моноциклическому или 7-10-членному насыщенному или частично насыщенному кольцу или кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и δ, где N и δ могут также быть необязательно окисленными до различных степеней окисления. Гетеро- 2 024123 циклил может быть присоединен к гетероатому или атому углерода. Г етероциклил может включать конденсированные кольца или кольца, соединенные мостиковой связью, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают оксиранил, азиридинил, оксетанил, тиэтанил, ацетитинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидротиофенил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, азепанил, тиепанил и оксепанил.
Как применяют в настоящем изобретении, термин гетероарил относится к 4-, 5-, 6- или 7членному моноциклическому, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членному бициклическому или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членному трициклическому ненасыщенному кольцу или кольцевой системе, несущей максимально возможное количество сопряженных двойных связей в кольце (кольцах), которые содержат по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и δ, где N и δ могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления. Гетероарил может быть присоединен к гетероатому или атому углерода. Гетероарил может включать конденсированные кольца или кольца, соединенные мостиковой связью, а также спироциклические кольца. Примеры гетероарила включают фуранил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,3тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил и 1,3,5-триазинил.
Как применяют в настоящем изобретении, термин циклоалкил относится к насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам с 3-12 атомами углерода. Если не предусмотрено иное, циклоалкил относится к циклическим углеводородным группам, содержащим от 3 до 10 кольцевых атомов углерода или от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Типичные бициклические углеводородные группы включают октагидроиндил, декагидронафтил. Типичные трициклические углеводородные группы включают бицикло[2,1,1]гексил, бицикло[2,2,1]гептил, бицикло[2,2,1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3,1,1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло [3,1,1] гептил, бицикло[2,2,2]октил. Примеры тетрациклических углеводородных групп включают адамантил.
Как применяют в настоящем изобретении, термин окси относится к -О- линкерной группе.
Как применяют в настоящем изобретении, термин карбокси или карбоксил представляет собой -СООН.
Как применяют в настоящем изобретении, все заместители пишутся в ряд, показывая порядок функциональных групп, из которых они состоят. Функциональные группы определены в настоящем изобретении выше.
Лечение включает профилактическое (превентативное) и терапевтическое лечение, а также замедление развития заболевания или расстройства.
Комбинация относится или к фиксированной комбинации в единичной лекарственной форме, или к набору частей для комбинированного введения, где соединение формулы (I) и партнер комбинации (например, другое лекарственное средство, как объясняется ниже, также называемое терапевтический агент или соагент) можно вводить независимо одновременно или раздельно через интервалы времени, особенно когда данные интервалы времени допускают, чтобы партнеры комбинации проявляли совместный, например, синергетический эффект. Подразумевается, что термины совместное введение или комбинированное введение или подобные, как применяют в настоящем изобретении, включают введение выбранного партнера комбинации одному нуждающемуся в лечении субъекту, например, пациенту, и предполагается, что они включают режимы лечения, в которых данные агенты необязательно вводят тем же путем введения или в одно и то же время. Термин фармацевтическая комбинация, как применяют в настоящем изобретении, обозначает продукт, который является результатом смешения или комбинирования более чем одного активного ингредиента и включает и фиксированные, и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация обозначает то, что и активные ингредиенты, например, соединение формулы (I), и партнер комбинации вводят пациенту одновременно в виде единичной лекарственной формы или дозы. Термин нефиксированная комбинация обозначает то, что и активные ингредиенты, например, соединение формулы (I), и партнер комбинации вводят пациенту в виде отдельных лекарственных форм или одновременно, параллельно или последовательно без конкретных ограничений времени, где данное введение обеспечивает терапевтически эффективными концентрациями двух соединений в теле пациента. Последнее также применимо к коктейльтерапии, например, введению трех или более активных ингредиентов.
Различные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в настоящем изобретении. Ясно, что признаки, описанные в каждом варианте осуществления, можно комбинировать с другими описанными признаками, получая дополнительные варианты осуществления.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли, выбранному из соединения формулы (И1)
- 3 024123
где К4 и К2 представляют собой как определено выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли, выбранному из соединения формулы (1е')
где К4 и К2 представляют собой как определено выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формул (I), (Ш') или (1е') и/или его фармацевтически приемлемой соли, где К1, если он присутствует, представляет собой -С(О)-К4, где К4 выбран из гетероциклила, С4-С8-циклоалкила или гетероарила; где С4-С8-циклоалкил может быть незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из фтора, гидроксила, С1-С4-алкокси; где гетероциклил выбран из пирролидинила, тетрагидропиранила, пиперидинила, тетрагидротиопиранила, морфолинила или пиперазинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-С4-алкила, гидроксила, С1-С4-алкилкарбонила; где гетероциклил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где N и/или δ гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления; где гетероарил выбран из фуранила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридила, пиразинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 12 заместителями, независимо выбранными из С1-С4-алкила, гидроксила; где гетероарил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где N и/или δ гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формул (I), (Ш') или (1е') и/или его фармацевтически приемлемой соли, где К1, если он присутствует, представляет собой -С(О)-К4, и К4 выбран из С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси или Ν,Ν-ди-©-^алкиламино, где С1-С8-алкил в Ν,Ν-ди-С^С^алкиламино может быть незамещенным или замещен гидрокси.
В другом варианте осуществления отдельные соединения согласно настоящему изобретению являются соединениями, приведенными в параграфе примеров ниже.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из {(5}-3-[6-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
13—[6— <6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-с1 ]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
1(5)-3-[6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-сЗ]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил)(тетрагидропиран-4-ил)метанона ;
I3-[6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-<3 ]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
2-метокси-5-{4-[(3)-1-(тетрагидропиран-4карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3сЗ] пиримидин-6-ил} никотинонитрила ;
2-метокси-5-(4-[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,З-сЗ]пиримидин-6- 4 024123 ил}никотинонитрила;
1-((5}-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил}пропан-1-она;
1- {3-[6-(5,6-диметоксипиридин-З-ил)-5,6, 7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил}пропан-1-она;
{(3}-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
{3-(6-(5,б-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
2- амино-5-{4-[(3)-1-(тетрагидропиран-4карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3ό]пиримидин-6-ил}никотинонитрила;
2-амино-5-{4-[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,З-ά]пиримидин-бил1никотинонитрила;
(3)-(3-(6-(5-фтор-б-метоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,З-ά] пиримидин-4-илокси) пирролидин-1ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
(3-(6-(5-фтор-б-метоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
(3)-2-метокси-5-(4-(1-(2-метоксиацетил)пирролидин-3илокси)-7,8-дигидропиридо[4,З-ά]пиримидин-6(5Н)ил)никотинонитрила;
2-метокси-5-(4 -(1-(2-метоксиацетил)пирролидин-3-илокси)7,8-дигидропиридо[4,З-ά]пиримидин-6(5Н)-ил)никотинонитрила;
(5)-5-(4-(1-(циклопентанкарбонил)пирролидин-3-илокси)-7,8 дигидропиридо[4,З-ά]пиримидин-6(5Н)-ил)-2метоксиникотинонитрила;
5-(4-(1-(циклопентанкарбонил)пирролидин-3-илокси)-7,8дигидропиридо[4,З-ά]пиримидин-6(5 Н)-ил)-2метоксиникотинонитрила;
- 5 024123 (2,4-диметилоксазол-5-ил)- {(5)-3-(6-(б-метокси-5метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}метанона;
(2, 4-диметилоксазол-5-ил)-{3-[б-(6-метокси-5-метилпиридин
3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}метанона;
фуран-3-ил-{(5)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 ил}метанона;
фуран-3-ил-{3-[6-{6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил]метанона;
фуран-3-ил-{(5)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 ил}метанона;
фуран-3-ил-{3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил]метанона;
{(5)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(3метил-ЗН-имидазол-4-ил)метанона;
{3-[6-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(3метил-ЗН-имидазол-4-ил)метанона;
{(5)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(2метилоксазол-4-ил)метанона;
{3-[б-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(2метилоксазол-4-ил)метанона;
(3-метоксициклобутил)-{(5)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин
3-ил)-5,6, 7, 8-тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}метанона;
(3-метоксициклобутил)-{3-(6-{6-метокси-5-метилпиридин-3ил)-5,б,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил(метанона;
- 6 024123 ({ (3) -3-[б-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил}оксазол-4-илметанона;
({3-[6-{б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил}оксазол-4-илметанона;
1-(4-{(3)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1карбонил}пиперидин-1-ил)этанона;
1-(4-{3-[б-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3—<Д ]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1карбонил}пиперидин-1-ил)этанона;
{(3)-3-[6-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(4 метилоксазол-5-ил)метанона;
{3—[6—{6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}- (4 метилоксазол-5-ил)метанона;
5-{(3)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1карбонил}-1Н-пиридин-2-она;
5-]3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1карбонил}-1Н-пиридин-2-она;
{(3)-3-[6-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}- (1 метил-1Н-имидазол-4-ил)метанона;
{3-[6-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил]-(1 метил-1Н-имидазол-4-ил)метанона;
{(3)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил}оксазол-4-илметанона;
{3-[6-(5, 6-диметоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил}оксазол-4-илметанона;
- 7 024123 {(3)-3-[б-(5,б-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-ό]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил)оксазол-5-илметанона;
{ 3-[6-(5,6-диметоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,3—с1] пиримидин-4-илокси] пирролидин-1ил)оксазол-5-илметанона;
{(3)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}—(2— метилоксазол-4-ил)метанона;
{3-[6-(5,6-диметоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(2метилоксазол-4-ил)метанона;
{ (3)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3—<3]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)метанона;
{3-[6-(5, 6-диметоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил)(2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)метанона;
{(3)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(2,4-диметилоксазол-5-ил)метанона ;
{3-[6-(5, 6-диметоксипиридин-З-ил)-5, 6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил)(2,4-диметилоксазол-5-ил)метанона;
(4,4-дифторциклогексил)-{(3)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3 ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил)метанона;
(4,4-дифторциклогексил)-{3-[6-(5,6-диметоксипиридин-З-ил)
5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-с! ]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 ил}метанона;
2-метокси-5-ί 4-[(3)-1-(2-тетрагидропиран-4илацетил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3ά]пиримидин-6-ил}никотинонитрила;
2-метокси-5-{4-[1-(2-тетрагидропиран-4илацетил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3ά] пиримидин-6-ил} никотинонитрила ?
- 8 024123
5-(4-((3)-1-(2,4-диметилоксазол-5-карбонил)пирролидин-3илокси] -7,8-дигидро-5Н-пиридо [4,3-0] пиримидин - 6-ил} -2метоксиникотинонитрила;
5-(4-[1-(2,4-диметилоксазол-5-карбонил)пирролидин-3илокси] -7, 8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-ά]пиримидин-б-ил}-2метоксиникотинонитрила;
5-(4-((3)-1-(2,2-диметилтетрагидропиран-4карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,30]пиримидин-6-ил)-2-метоксиникотинонитрила;
5-(4-(1-(2,2-диметилтетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин
3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо(4,3-ά]пиримидин-6-ил)-2метоксиникотинонитрила;
{(5)-3-[б-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-0] пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил} — (5— метилоксазол-4-ил)метанона;
{3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(5метилоксазол-4-ил)метанона;
( (3)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(5метилизоксазол-4-ил)метанона;
{3-[б-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(5метилизоксазол-4-ил)метанона;
((3)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(3метилизоксазол-4-ил)метанона;
{3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(3метилизоксазол-4-ил)метанона;
{ (3)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил)-(3метилизоксазол-4-ил)метанона;
{3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(3метилизоксазол-4-ил)метанона;
- 9 024123 изоксазол-3-ил-{(3)-3-(6-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 ил}метанона;
изоксазол-3-ил-{3-[6-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)5, 6, 7,8-тетрагидропиридо [4,З-ό] пиримидин-4 -илокси] пирролидин-1 ил]метанона;
изоксазол-5-ил-{(5)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 ил}метанона;
изоксазол-5-ил-{3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 ил}метанона;
2-метокси-5-{4-[(8)-1-(тиазол-4-карбонил)пирролидин-3илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,З-ά]пиримидин-6ил} никотинонитрила ,*
2-метокси-5-(4-(1-( тиазол-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]
7.8- дигидро-5Н-пиридо[4,З-ά]пиримидин-6-ил}никотинонитрила;
2-метокси-5-{4-((5)-1-(1-метил-1Н-пиразол-4карбонил}пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3ά]пиримидин-6-ил}никотинонитрила;
2-метокси-5-(4-(1-(1-метил-1Н-пиразол-4карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3ό]пиримидин-6-ил}никотинонитрила;
2-метокси-5-{4-[(5)-1-(1-метил-1Н-пиразол-3карбонил)лирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3ά] пиримидин-6-ил} никотинонитрила;
2-метокси-5-{4-[1-(1-метил-1Н-пиразол-3карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3ά]пиримидин-6-ил(никотинонитрила;
(2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)-{(5)-3-(6-(6-метокси-5метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}метанона;
(2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)-{3-[6-(6-метокси-5метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил]метанона;
(1,1-диоксогексагидро-11атЪс(а*6*-тиопиран-4-ил) - { (5)-3-(6
- 10 024123 (б-метокси-5-трифторметилпиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил)метанона;
(1,1-диоксогексагидро-11атЬ0а*6*-тиопиран-4-ил)-{3-[6-(6метокси-5-трифторметилпиридин-З-ил)-5, 6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил)метанона;
(2)-(2,4-диметилоксазол-5-ил)(3-(6-(6-метокси-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)метанона;
(2,4-диметилоксазол-5-ил)(3-(6-(6-метокси-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3пиримидин-4-илокси) пирролидин-1-ил) метанона ;
(2)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 ил)(тиазол-5-ил)метанона;
(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,3—<Д] пиримидин-4-илокси) пирролидин-1ил)(тиаэол-5-ил)метанона;
(5)-(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[4,3-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 ил)(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метанона;
(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά] пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил} (1метил-1Н-пиразол-5-ил)метанона;
4-((3)-3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 карбонил)пирролидин-2-она;
4-(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1карбонил)пирролидин-2-она;
(8)-(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 ил)(пиридин-3-ил)метанона;
(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1- 11 024123 ил)(пиридин-3-ил)метанона;
(5) -(1Н-имидазол-4-ил)(3-(б-(6-метокси-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ό]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)метанона;
(1Н-имидазол-4-ил)(3-(6-(б-метокси-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ό]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)метанона;
5-((3)-3-(б-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 карбонил)пирролидин-2-она;
5-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1карбонил)пирролидин-2-она;
(5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[4,3-ό]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 ил)(пиридин-4-ил)метанона;
(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1ил)(пиридин-4-ил)метанона;
(3)-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)(3-(6-(б-метокси-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ό]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)метанона;
(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)(3-(6-(б-метокси-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ό]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)метанона;
(3)-(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 ил)(1Н-пиразол-4-ил)метанона;
(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)(ΙΗпиразол- 4 -ил)метанона;
(3)-(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 ил)(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанона;
(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)лиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)(5- 12 024123 метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанона;
(5)-(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 ил)(пиразин-2-ил)метанона;
(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1ил)(пиразин-2-ил)метанона;
(5)-(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 ил)(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанона;
(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)(1метил-1Н-имидазол-4-ил)метанона;
{ (3)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил} - (1метил-1Н-пиразол-4-ил)метанона;
{3-[б-(б-метокси-5-трифторметилпиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-<3 ]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}- ίίметил-1Н-пиразол-4-ил) метанона;
{ (3)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил}тиазол-4-илметанона;
{3-[б-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил}тиазол-4-илметанона;
{(3)-3-(6-( 5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4, З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
(3-(6-( 5-хлор-6-метоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}~ (тетрагидропиран-4-ил)метанона;
(5)-(3-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1ил) (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}метанона;
(3-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1- 13 024123 ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)азетидин-1ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
{{5)-3-[6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
{3-[6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
[(3)-3-(б-хинолин-З-ил-5,б,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά] пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил]-(тетрагидропиран-4ил)метанона;
[3-(6-хинолин-3-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά] пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил]-(тетрагидропиран-4ил)метанона;
(3)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 ил)-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
(3)-1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 ил)-3,З-диметилбутан-1-она;
1-(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)-3,3 диметилбутан-1-она;
1-{(3)-3-[б-(б-метокси-5-трифторметилпиридин-З-ил)5,6,7, 8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 ил}пропан-1-она;
1— {3—[б—(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил}пропан-1-она;
2- метокси-5-[4-((5)-1-пропионилпирролидин-З-илокси)-7,8дигидро-5Н-пиридо[4,З-ά]пиримидин-6-ил]никотинонитрила;
- 14 024123
2-метокси-5-[4-(1-пропионилпирролидин-З-илокси)-7,8дигидро-5Н-пиридо[4,З-ά]пиримидин-6-ил]никотинонитрила;
(3)-6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(1(пиридин-2-ил)пирролидин-З-илокси)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидина;
б-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(1-(пиридин 2-ил)пирролидин-З-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидина ;
(3)-6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(1(пиримидин-2-ил)пирролидин-З-илокси)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидина;
6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(1(пиримидин-2-ил)пирролидин-З-илокси)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидина;
(8)-1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин 1-ил)пропан-1-она;
1- (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1ил)пропан-1-она;
(3)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5,6,7, 8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин 1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
(3)-2-метокси-5- (4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)пирролидин-3-иламино)-7,8-дигидропиридо[4,3ά]пиримидин-6(5Н)-ил)никотинонитрила;
2- метокси-5-(4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)пирролидин-3-иламино)-7,8-дигидропиридо[4,3ά]пиримидин-6(5Н)-ил)никотинонитрила;
(3)-1-(4-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин 1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанона;
1-(4-(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)- 15 024123
5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанона;
(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил){(3)-3-(6-(6-метокси 5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-ил)метанона;
(2,2-диметилтетрагидро-2н-пиран-4-ил)(3-(6-{б-метокси-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-ил)метанона;
(3)-(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин1-ил)(оксазол-5-ил)метанона;
(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1ил)(оксазол-5-ил)метанона;
((3)-3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин1-ил)((1з,4Е)-4-метоксициклогексил)метанона;
(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1ил)((1з,4К)-4-метоксициклогексил)метанона;
((3)-3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин1-ил)((1г,43)-4-метоксициклогексил)метанона;
(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1ил)((1г,43)-4-метоксициклогексил)метанона;
((1з,4П)-4-гидроксициклогексил)((5)-3-(6-(6-метокси-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-ил)метанона;
((1з,4К)-4-гидроксициклогексил)(3-(6-(6-метокси-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-ил)метанона;
((1г,43)-4-гидроксициклогексил)((3)-3-(6-(6-метокси-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-ил)метанона;
((1г,43}-4-гидроксициклогексил)(3-(6-(б-метокси-5- 16 024123 (трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ό]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-ил)метанона;
(5)-(3-(6-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-ил) ίίметил- 1Н -имида зол- 4 -ил) метанона;
(3-(6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-ил)(1метил-1Н-имидазол-4-ил)метанона;
(3)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1ил)(оксазол-5-ил)метанона;
(3-(6-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7, 8тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1ил)(оксазол-5-ил)метанона;
(3)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1ил)(оксазол-4-ил)метанона;
(3-(6-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1ил)(оксазол-4-ил)метанона;
(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)((5)-3-(6-(6-метокси 5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин4-иламино)пирролидин-1-ил)метанона;
(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)(3-(6-(6-метокси-5метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4иламино)пирролидин-1-ил)метанона;
(8)-1-(3-(6-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1ил)пропан-1-она;
1-(3-(6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1ил)пропан-1-она;
(5)-(3-(6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
(3-(6-(5-хлор-б-метоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8- 17 024123 тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
(3)-(3-(6-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
(3-(6-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
(тетрагидропиран-4-ил)-{(5)-3-(6-(5-(трифторметил)пиридин 3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4иламино)пирролидин-1-ил)метанона;
(тетрагидропиран-4-ил)-(3-(6-(5-(трифторметил)пиридин-3ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4иламино)пирролидин-1-ил)метанона ?
(5)-(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5,6,7,Э-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 ил) (4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)(4метилпиперазин-1-ил)метанона;
(5)-(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 ил)(морфолино)метанона;
(3-(б-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1ил) (морфолино)метанона;
(3)-(4-гидроксилиперидин-1-ил)(3-(6-(6-метокси-5(трифторметил)лиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)метанона;
4-гидроксипиперидин-1-ил)(3-(6-(б-метокси-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)метанона;
(3)-Ν-(2-гидроксизтил)-3-(6-(б-метокси-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидин-4-илокси)-Ν-метилпирролидин-1-карбоксамида;
Ν-(2-гидроксиэтил)-3-(6-(6-метокси-5- 18 024123 (трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-4-илокси)-Ы-метилпирролидин-1-карбоксамида;
(5)-1-(4-(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 карбонил)пипераэин-1-ил)этанона;
1- (4-(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[4,3-Й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 карбонил)пиперазин-1-ил)этанона;
(5)-2-метокси-5-(4-(1-(морфолин-4-карбонил)пирролидин-3илокси)-7,8-дигидропиридо[4,3-Й]пиримидин-6(5Н) — ил)никотинонитрила;
2- метокси-5-(4-(1-(морфолин-4-карбонил)пирролидин-3илокси)-7,8-дигидропиридо[4,З-ά]пиримидин-6(5Н)ил)никотинонитрила;
(5)-(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 ил)(оксазол-4-ил)метанона;
(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1ил)(оксазол-4-ил)метанона;
1-(4-((5)-3-(6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 карбонил}пиперидин-1-ил)этанона;
1-(4-{3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8 тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1карбонил}пиперидин-1-ил)этанона;
{(3)-3-[6-(б-метокси-5-трифторметилпиридин-З-ил)-5,б,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(3метил-ЗН-имидазол-4-ил)метанона;
{3-[6-(б-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(3метил-ЗН-имидазол-4-ил)метанона;
{(5)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,б,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил)оксазол-5-илметанона;
{3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил}оксазол-5-илметанона;
{(5)-3-[6-(б-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)(тетрагидропиран-4-ил)метанона; или (3-[6- (б-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанона.
- 19 024123
Соединения формулы (I) могут иметь различные изомерные формы. Как применяют в настоящем изобретении, термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для указанного соединения по настоящему изобретению, и включают геометрические изомеры. Ясно, что заместитель можно присоединять через хиральный центр атома углерода. Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения.
Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Термин применяют для обозначения рацемической смеси при необходимости. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые содержат, по меньшей мере, два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимию показывает согласно К-δ системе Кана-Ингольда-Прелога. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимию каждого хирального атома можно показать или К или δ. Разделенные соединения, чья абсолютная конфигурация неизвестна, можно обозначить (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающее), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны натриевой Ό линии. Определенные соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или более асимметрических центров или осей и могут давать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые можно определить, касательно абсолютной стереохимии, как (К)- или (δ)-. Предполагается, что настоящее изобретение включает все данные возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные (К)- и (δ)изомеры можно получить, применяя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или разделять, применяя общепринятые способы. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е- или Ζ-конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Предполагается, что все таутомерные формы также включены.
Как применяют в настоящем изобретении, термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые обычно не являются биологически или иначе нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислые и/или основные соли за счет наличия амино и/или карбоксильной групп или аналогичных им групп.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно получить с неорганическими и органическими кислотами, например, ацетатную, аспартатную, бензоатную, безилатную, бромидную/гидробромидную, бикарбонатную/карбонатную, бисульфатную/сульфатную, камфорсульфонатную, хлоридную/гидрохлоридную, хлортеофиллинатную, цитратную, этандисульфонатную, фумаратную, глюцептатную, глюконатную, глюкуронатную, гиппуратную, гидройодидную/йодидную, изетионатную, лактатную, лактобионатную, лаурилсульфатную, малатную, малеатную, малонатную, манделатную, мезилатную, метилсульфатную, нафтоатную, напсилатную, никотинатную, нитратную, октадеканоатную, олеатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, фосфатную/гидрофосфатную/дигидрофосфатную, полигалактуронатную, пропионатную, стеаратную, сукцинатную, сульфосалицилатную, тартратную, тозилатную и трифторацетатную соли.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислота, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, толуолсульфокислоту, сульфосалициловую кислоту и подобные. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований можно получить с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, аммониевые соли и соли металлов из колонок 1-12 периодической таблицы. В определенных вариантах осуществления соли получены из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают аммониевые, калиевые, натриевые, кальциевые и магниевые соли.
Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и подобные. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно получить из исходного соединения, основной или кислой молекулы, общепринятыми химическими способами. Обычно данные соли можно получить реакцией форм свободной кислоты данных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Να, Са, Мд или К или
- 20 024123 подобные), или реакцией форм свободных оснований данных соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Данные реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе, или в смеси обоих. Обычно применение неводной смеси, подобной эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу, является желательным, где пригодно. Список дополнительных подходящих солей можно найти, например, в РепипдЮп'к РЬаттасеибса1 8с1спсс5. 201й сб.. Маск РиЬйкФпд Сотрапу, ЕаЧоп. Ра., (1985); и в НапбЬоок о£ РЬагтасеибса1 ЗаПз: РгореШек, 8е1есбоп, апб Ике Ьу 81аЫ апб ХУегтиб! (^беу-УСН, ^еткеш, Сегтапу, 2002).
Для целей выделения или очистки также возможно применение фармацевтически неприемлемых солей, например, пикратов или перхлоратов. Для терапевтического применения применяют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения.
Принимая во внимание близкое родство новых соединений формулы (I) в свободной форме и соединений в виде их солей, включая те соли, которые можно применять в качестве промежуточных соединений, например, при очистке или обнаружении новых соединений, любую ссылку на соединения или соединение формулы (I) в настоящем изобретении, выше или ниже, следует понимать как ссылку на соединение в свободной форме и/или также на одну или более ее солей, в зависимости от конкретного случая и подручных средств, а также на один или более сольватов, например, гидратов.
Соединения по настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут быть способны образовывать сокристаллы с подходящими образователями сокристаллов. Данные сокристаллы можно получить из соединений формулы (I) известными способами получения сокристаллов. Данные способы включают измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или контакт в растворе соединений формулы (I) с образователем сокристаллов в условиях кристаллизации и выделение образовавшихся таким образом сокристаллов. Подходящие образователи сокристаллов включают образователи сокристалов, описанные в ХУО 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение, кроме того, относится к сокристаллам, содержащим соединение формулы (I).
Любой асимметрический атом (например, углерод или подобный) соединения (соединений) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например, (К)-, (δ)- или (К,8)-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом содержит, по меньшей мере, 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток (К)- или (8)-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными связями, если это возможно, присутствуют в цис-(2)- или транс-(Е)-форме.
Соответственно, как применяют в настоящем изобретении, соединение по настоящему изобретению может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде практически чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Смеси изомеров, получаемые согласно настоящему изобретению, можно разделить способом, известным специалисту в данной области техники, на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделить, например, распределением между полифазной системой растворителей, перекристаллизацией и/или хроматографическим разделением, например, на силикагеле или, например, жидкостной хроматографией среднего давления на колонке с обратной фазой, и рацематы можно разделить, например, образованием солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и разделением смеси таким образом полученных диастереоизомеров, например, посредством фракционной кристаллизации, или колоночной хроматографией на оптически активном материале.
Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений можно разделить на оптические антиподы известными способами, например, разделением их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождением оптически активного кислого или основного соединения. Таким образом, в частности, основное соединение можно применять для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-л-толуолвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфокислотой. Рацемические продукты можно также разделить хиральной хроматографией, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), применяя хиральный адсорбент.
Соединения по настоящему изобретению получают или в виде свободной формы, в виде их соли, или в виде их пролекарственных производных.
Когда и основная группа, и кислая группа присутствуют в одной молекуле, соединения по настоящему изобретению могут также образовывать внутренние соли, например, цвиттерионные молекулы.
Настоящее изобретение относится во втором аспекте к получению соединения формулы I. Соединения формулы I или их соли получают согласно способам, известным рег ке, хотя ранее не описано получение соединений формулы I.
- 21 024123
Общие способы реакций
Схема А
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I (способ А), включающему стадии а, б, е, Ь и с.
Соединение формулы I получают на стадии Ь удалением РС2 из соединения формулы (Е), где РС2 представляет собой подходящую защитную группу, предпочтительно бензильную группу, и другие заместители представляют собой как определено выше:
с последующей реакционной стадией с) с К2-На1, где К2 определен выше, и На1 представляет собой галоген, в частности йод или бром; в обычных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, применяя лиганд, такой как Х-Р1ю5, ди-трет-бутил(2'метилбифенил-2-ил)фосфин или 2-ди-трет-бутилфосфино-2'-(Х,Х-диметиламино)бифенил с палладиевым катализатором, таким как Рб2(бЬа)3 или Рб2(бЬа)3-СНС13 или Рб(ОАс)2, предпочтительно Рб2(бЬа)3 с Х-РЙО5, в присутствии основания, такого как предпочтительно С§2СО3 или трет-ВиОХа, в органическом растворителе, таком как эфир, предпочтительно диоксан или ТНР. Реакцию предпочтительно перемешивают при температуре приблизительно 80-120°С, предпочтительно 120°С. Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.
Получение соединения формулы (Е) включает стадию б удаления РС1 из соединения формулы (С), где РС1 представляет собой подходящую защитную группу, например, ВОС, и другие заместители представляют собой как определено выше:
с последующей стадией реакции конденсации е) с К'-АсС
Стадия е1, где К1 представляет собой -С(О)-К4, где К4 определен выше, и Ас! представляет собой активирующую группу или гидроксигруппу: реакция конденсации представляет собой образование амида, карбамида или карбаминового эфира. Существует много известных способов получения амидов, карбамида или карбаминового эфира. Стадию реакции конденсации можно осуществлять с Ас!, представ- 22 024123 ляющим активирующую группу, предпочтительно в одностадийном способе или с Ас1. представляющим гидроксигруппу, включая или одностадийный, или двухстадийный способ. Что касается примеров реакций образования амидной связи, см. Мап1а1Ьей1, С.А.С.Ы апй РаЦие, V., Ат1йе Ъоий йэттайоп апй рерййе соирйпд, Тейайейгоп, 2005, 61(46), рр10827-10852, и приводимые в ней ссылки. Что касается примеров получения карбамидов, см. §айот1, С.; Маддц К. Асусйс апй сусйс итеак, Заепсе о£ Зуп1йе818 (2005), 18, 665-758; Са11ои, 18аЬе11е. ип5утте1пса1 итеаз Зуп1йейс те1йойо1од1е8 апй аррйсайоп ш йгид йезщц Огдашс Ргерагайоп8 апй Ргосейиге8 1п1етпайопа1 (2007), 39(4), 355-383. Что касается примеров получения карбаматов, см. Айат8, РЫйр; Вагоп, Ртапк А. Е81ет8 о£ сатЬатю аай, Сйетюа1 Ре\ае\У8 (1965), 65(5), 567602. Таким образом, предполагается, что примеры, приводимые в настоящем изобретении, не являются исчерпывающими, но просто иллюстративными.
Стадия е2, где К1 выбран из фенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,2,3триазинила, 1,2,4-триазинила или 1,3,5-триазинила, и Ас! представляет собой галоген, в частности йод или бром: реакцию конденсации осуществляют в присутствии аминового основания, такого как Ν,Νдиизопропилэтиламин. Реакцию осуществляют в присутствии органического растворителя или предпочтительно без растворителя при микроволновом нагревании, например, при 160°С в течение 20 мин. Альтернативно, реакцию можно осуществлять в обычных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, применяя лиганд, такой как Х-Рйо8 или 2-ди-трет-бутилфосфино-2'-(^№диметиламино)бифенил с палладиевым катализатором, таким как Рй2(йЬа)3 или Рй2(вЬа)3-СНС13 или Рй(ОАс)2, предпочтительно Рй2(йЬа)3 с XРйо8, в присутствии основания, такого как предпочтительно С82СО3 или трет-ВиО№, в органическом растворителе, таком как эфир, предпочтительно диоксан или ТНР. Реакцию предпочтительно перемешивают при температуре приблизительно 80-120°С, предпочтительно 120°С. Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.
Соединение формулы (С) получают, включая стадию а конденсации соединения формулы (А), где РС2 представляет собой подходящую защитную группу, например, бензильную группу, и X представляет собой галоген, в частности хлор или гидрокси; с соединением формулы (В), где РС1 представляет собой подходящую защитную группу, например, ВОС, и другие заместители представляют собой как определено выше:
Стадия а1, где УН представляет собой ОН и X представляет собой галоген: реакцию проводят в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия (№ОН) или трет-бутоксид калия (!ВиОК), и полярного органического растворителя, такого как ТНР, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан, в условиях инертного газа при комнатной температуре.
Стадия а2, где УН представляет собой ΝΡ.3Ή и X представляет собой галоген: реакцию проводят в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, или подходящего аминового основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, при повышенной температуре (например, 120°С) в течение 20-48 ч. Стандартные условия включают применение 1,0 эквивалента соединения формулы (А), 1,0 эквивалента соединения формулы (В) и 1,5 эквивалента основания при 120°С в течение 48 ч.
Стадия а3, где УН представляет собой ΝΚ3Ή и X представляет собой гидрокси: применяют основание, способствующее фосфониевой реакции конденсации, в силу чего соединение формулы (А) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, реагирует с фосфониевой солью, такой как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР), в присутствии основания, такого как 1,8-диаза-7-бицикло[5.4.0]ундецен (ОВИ), с последующим добавлением соединения формулы (В). Реакционную смесь предпочтительно перемешивают при температуре 20-90°С в течение 18-72 ч. Реакцию можно предпочтительно осуществлять в атмосфере инертного газа, например, азота или аргона. Стандартные условия включают 1 эквивалент соединения формулы (А), 1,0-1,5 эквивалента ВОР, 2,0-4,0 эквивалента ОВИ и 2,0-3,0 эквивалента соединения формулы (В) в ацетонитриле при 65°С в течение 72 ч в атмосфере аргона.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I, включающему стадии а, й и е, как определено выше, исходя из соединения формулы (А), где РС2 представляет собой К2 (способ А-а).
- 23 024123
Способ получения соединения формулы (А), где РС2 представляет собой К2, включает стадии Г, д, й, ΐ и необязательно к.
Стадия ί) Кватернизация соединения формулы (Р), К8=алкил, например, бензил, с соединением общей формулы К9-На1, где К9 представляет собой алкил, в частности метил, и На1 представляет собой галоген, в частности йод или бром, в стандартных условиях, применяя в частности ацетон в качестве органического растворителя, приводит к образованию соединения общей формулы (С).
Стадия д) Соединение формулы (Н) получают реакцией К2-№Н с соединением общей формулы (С). Реакцию проводят, применяя основание, такое как в частности К2СО3, в органическом растворителе, таком как в частности 2/1 смесь этанола и воды, и нагревая реакционную смесь при 80-100°С, в частности 80°С.
Стадия й) Соединение формулы (I) получают реакцией соединения формулы (Н) с основанием, таким как в частности ΝαΗ, и соединением общей формулы (К10О)2СО, где К10 представляет собой алкил, в частности метил. Реакционную смесь перемешивают при высокой температуре (90°С).
Стадия ΐ) Соединение формулы (А), Х=ОН, получают образованием пиримидинового кольца, реакцией соединения формулы (I) с формамидинацетатом в присутствии основания, такого как метоксид натрия, и в органическом растворителе, таком как метанол, при повышенной температуре, такой как 90°С, в течение 2-18 ч.
Стадия к) Соединение формулы (А), Х=С1, получают реакцией соединения формулы (А), Х=ОН, с фосфорилхлоридом в присутствии основания, такого как тризтиламин, в органическом растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре, такой как 100°С, в течение 12-18 ч.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I (способ В) , включающему стадии а, й, с, ά и е.
Соединение формулы I получают на стадии ά удаления РС1 из соединения формулы (Ώ), где РС1 представляет собой подходящую защитную группу, предпочтительно ВОС группу, и другие заместители представляют собой как определено выше:
с последующей реакционной стадией стадия е) с К1-Ас1.
Стадия е1, где К1 представляет собой -С(О)-К4, где К4 определен выше и Ас! представляет собой активирующую группу или гидроксигруппу: реакция конденсации представляет собой образование амида, карбамида или карбаминового эфира. Существует много известных способов получения амидов, карбамида или карбаминового эфира. Стадию реакции конденсации можно осуществлять с Ас!, представляющим активирующую группу, предпочтительно в одностадийном способе или с Ас!, представляющим гидроксигруппу, включая или одностадийный, или двухстадийный способ. Что касается примеров реакций образования амидной связи, см. Мап!а1йе!й, С.А.С/Ν апй Ра1цие, V., Аш1йе йопй Гогшайоп апй рерййе соирйпд, Тейайейгоп, 2005, 61(46), рр10827-10852, и приводимые в ней ссылки. Что касается примеров получения карбамидов, см. 8аг!оп, С.; Мадд1, К. Асусйс апй сусйс игеаз, 8с1епсе оГ 8уп!йез1з (2005), 18, 665-758; Са11ои, 1зайе11е. ипзушше1г1са1 игеаз 8уп1йейс ше!йойо1од1ез апй аррйсайоп т йгид йез1дп, Огдатс Ргерагайопз апй Ргосейигез 1п!егпаИопа1 (2007), 39(4), 355-383. Что касается примеров получения карбаматов, см. Айатз, РйШр; Вагоп, Ргапк А. Ез1егз оГ сагйашю ас1й, Сйеш1са1 Кехземз (1965), 65(5), 567602. Таким образом, предполагается, что примеры, приводимые в настоящем изобретении, не являются исчерпывающими, но просто иллюстративными.
Стадия е2, где К1 выбран из фенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,2,3- 24 024123 триазинила, 1,2,4-триазинила или 1,3,5-триазинила и Ас! представляет собой галоген, в частности йод или бром: реакцию конденсации осуществляют в присутствии аминового основания, такого как Ν,Νдиизопропилэтиламин. Реакцию осуществляют в присутствии органического растворителя или предпочтительно без растворителя при микроволновом нагревании, например, при 160°С в течение 20 мин. Альтернативно, реакцию можно осуществлять в стандартных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, применяя такой лиганд, как Х-РРоз или 2-ди-трет-бутилфосфино-2'-(Х,Х-диметиламино)бифенил с палладиевым катализатором, таким как Рб2(бЬа)з или Рб2(бЬа)з-СНС1з или Рб(ОАс)2, предпочтительно Рб2(бЬа)з с Х-РРоз, в присутствии основания, такого как предпочтительно СЗ2СО3 или трет-ВиОХа, в органическом растворителе, таком как эфир, предпочтительно диоксан или ТНР. Реакцию предпочтительно перемешивают при температуре приблизительно 80-120°С, предпочтительно 120°С. Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.
Получение соединения формулы (Б) включает стадию Ь удаления РС2 из соединения формулы (С), где РС2 представляет собой подходящую защитную группу, например, бензильную группу, и другие заместители представляют собой как определено выше
с последующей реакционной стадией с) с К2-На1, где К2 определен выше, и На1 представляет собой галоген, в частности йод или бром; в стандартных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, применяя такой, лиганд как Х-РРоз или 2-ди-трет-бутилфосфино2'-(Х,Х-диметиламино)бифенил с палладиевым катализатором, таким как Рб2(бЬа)з или Рб2(бЬа)з-СНС1з или Рб(ОАс)2, предпочтительно Рб2(бЬа)з с Х-РРоз, в присутствии основания, такого как предпочтительно СЗ2СО3 или трет-ВиОХа, в органическом растворителе, таком как эфир, предпочтительно диоксан или ТНР. Реакцию предпочтительно перемешивают при температуре приблизительно 80-120°С, предпочтительно 120°С. Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.
Соединение формулы (С) получают, как описано выше для способа А.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I, включающему стадии а, Ь и с, как определено выше, исходя из соединения формулы (В), где РС1 представляет собой К1 (способ В-а).
Термин активирующая группа, как применяют в настоящем изобретении, относится к группе, которая может активировать производное карбоновой кислоты, угольной кислоты или карбаминовой кислоты, для конденсации с аминовым фрагментом, давая амидную, карбамидную или карбаминовую эфирную связь, соответственно. Данными группами являются хлориды или группы, образующиеся в результате реакции кислотной компоненты с активирующим агентом. Подходящие активирующие агенты известны специалисту в данной области техники, примерами таких активирующих реагентов являются карбодиимидные производные, пентафторфенилэфирные производные, триазольные производные, имидазольные производные.
Защитная группа - в способах, описанных выше, функциональные группы, которые присутствуют в исходных веществах и предполагается, что они не принимают участия в реакции, присутствуют в защищенной форме, при необходимости, и защитные группы, которые присутствуют, отщепляют, посредством чего исходные соединения могут также существовать в форме солей при условии, что присутствует солеобразующая группа и реакция в солевой форме является возможной. В дополнительных стадиях способа, осуществляемых при необходимости, функциональные группы исходных соединений, которые не должны принимать участие в реакции, могут присутствовать в незащищенной форме или могут быть защищены, например, одной или более защитными группами. Затем защитные группы полностью или частично удаляют согласно одному из известных способов. Защитные группы и способы, которыми они вводятся и удаляются, описаны, например, в Рго!есРуе Сгоирз ΐη Огдашс СРеш1з!гу, Р1епит Ргезз, Ьопбоп, №\ν Уогк 1973 и в Ме!Робеп бег огдатзсРеп СРет1е, I кшЬеп-Уеук 4!Р ебРюп, Уо1. 15/1, СеогдТр1ете-Уег1а§, 8!и!!§аг! 1974, и в ТРеобога Сгеепе, Рго!есРуе Сгоирз т Огдашс 8уп!Рез1з, 1оРп УПеу & 8опз, №\ν Уогк 1981. Характерная особенность защитных групп заключается в том, что они могут легко удаляться, т.е. без протекания нежелательных побочных реакций, например, сольволизом, восстановлением, фотолизом или альтернативно в физиологических условиях.
Кроме того, настоящее изобретение включает любые варианты настоящих способов, в которых промежуточный продукт, получаемый на любой их стадии, можно применять в качестве исходного соединения, и осуществляют оставшиеся стадии, или в которых исходные соединения образуются ш зРи в условиях реакции, или в которых компоненты реакции применяют в форме их солей или оптически чис- 25 024123 тых антиподов.
Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения можно также превратить друг в друга согласно способам, обычно известным специалисту в данной области техники.
Промежуточные соединения и конечные продукты можно обрабатывать и/или очищать согласно стандартным способам, например, применяя хроматографические способы, распределительные способы, (пере-) кристаллизацию и подобные.
Приведенное далее в общем является применимым ко всем способам, приводимым в настоящем изобретении выше или ниже.
Все приведенные выше стадии способов можно осуществлять в условиях реакции, которые являются известными специалисту в данной области техники, включая условия, приведенные конкретно, в отсутствие или, обычно, в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые являются инертными для реагентов, применяемых и растворяемых в них, в отсутствие или в присутствии катализаторов, конденсирующих агентов или нейтрализующих агентов, например, ионообменных веществ, таких как катионобменные вещества, например, в Н+ форме, в зависимости от характера реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, в диапазоне температур от приблизительно -100°С до приблизительно 190°С, включая, например, от приблизительно -80°С до приблизительно 150°С, например от -80 до -60°С, при комнатной температуре от -20 до 40°С или при температуре кипения растворителя, при атмосферном давлении или в закрытой колбе, при необходимости под давлением, и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота.
На всех стадиях реакций смеси изомеров, которые образуются, можно разделить на отдельные изомеры, например, диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые требуемые смеси изомеров, например, рацематы или смеси диастереоизомеров, например, аналогично способам, описанным в настоящем изобретении выше.
Растворители, из которых можно выбрать растворители, которые являются пригодными для любой конкретной реакции, включают растворители, приведенные конкретно или, например, воду, эфиры, такие как низший алкил-низшие алканоаты, например, этилацетат, эфиры, такие как алифатические эфиры, например, диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например, тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например, пиридин или Ы-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан, или смеси данных растворителей, например водные растворы, если не указано особо в описании способов. Данные смеси растворителей можно также применять для обработки, например, хроматографией или распределением.
Соединения, включая их соли, можно также получить в форме гидратов, или их кристаллы могут, например, содержать растворитель, применяемый для кристаллизации. Могут присутствовать различные кристаллические формы.
Настоящее изобретение также относится к тем формам способа, в которых соединение, получаемое в качестве промежуточного соединения на любой стадии способа, применяют в качестве исходного соединения, и осуществляют оставшиеся стадии способа, или в которых исходное вещество образуется в условиях реакции или применяют в виде производного, например, в защищенной форме или в виде соли, или соединение, получаемое способом согласно настоящему изобретению, получают в условиях способа и обрабатывают дополнительно ίη δίΐιι.
Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, применяемые для получения соединений по настоящему изобретению являются или имеющимися в продаже, или их можно получить способами органического синтеза, известными специалисту в данной области техники (НоиЬеп-\Уеу1 4'1' Εά. 1952, МеШойз о£ Огдаше §упΙΐκδίδ, ТЫете, Уо1ише 21).
Члены фосфоинозитид-3 киназного (ΡΙ3Κ) семейства участвуют в клеточном росте, дифференциации, выживаемости, ремоделировании цитоскелета и перемещении внутриклеточных органелл во многих различных типах клеток (Оккепйаид апй ХУутапп. Ыайге Кеу. 1ттипо1. 3:317 (2003).
В настоящее время у млекопитающих обнаружено восемь ΡΙ3Κ, разделенных на три основных класса (Ι, ΙΙ и ΙΙΙ) на основе их последовательности онтогенеза, структуры, адаптерных молекул, экспрессии, способу активации и предпочтительного субстрата.
ΡΙ3Κ5 представляет собой липидную киназу, принадлежащую к классу I ΡΙ3Κ семейства (ΡΙ3Κ α, β, γ и δ), которые генерируют сигналы вторичных мессенджеров после рецепторов, сопряженных с тирозинкиназами.
ΡΙ3ΚΔ представляет собой гетеродимер, состоящий из адапторного белка и р110δ каталитической
- 26 024123 субъединицы, которая превращает фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (РΐбIη8Р2) в фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (Р1Лп8Р3). Эффекторные белки взаимодействуют с Р1Шп8Р3 и запускают специфические сигнальные пути, участвующие в клеточной активации, дифференциации, миграции и выживании клеток.
Экспрессия р1105 и р110у каталитических субъединиц предпочтительна для лейкоцитов. Экспрессия также наблюдается в клетках гладких мышц, миоцитах и эндотелиальных клетках. Напротив, р110а и р110В экспрессируются всеми типами клеток (Магопе с1 а1. ВюсНшиса с1 ВюрНуыса Лс1а 1784:159 (2008)).
РВК5 связана с развитием и функционированием В-клеток (ОккепЬаид е1 а1. 8с1епсе 297:1031 (2002)).
В-клетки также играют важную роль в патогенезе ряда аутоиммунных и аллергических заболеваний, а также в процессе отторжения трансплантата (МаШп апб СЬап, Аппи. Кеу. Iттипо1. 24:467 (2006)).
Хемотаксис участвует во многих аутоиммунных или воспалительных заболеваниях, в ангиогенезе, инвазии/метастазе, нейродегенерации или заживлении ран (Сегагб е1 а1. №1. Iттипо1. 2:108 (2001)). Временные отчетливые явления миграции лейкоцитов в ответ на хемокинез полностью зависят от РВК5 и РВКу (Пи е1 а1. В1ооб 110:1191 (2007)).
РВКа и РВКВ играют важную роль в поддержании гомеостаза, и фармакологическое ингибирование данных молекулярных целей связано с терапией рака (Мака е1 а1. Ехрей Орш. ТЬег. Тагдек 12:223 (2008)).
РВКа участвует в инсулиновой сигнализации и путях клеточного роста (Роикак е1 а1. №1иге 441:366 (2006)). Ожидают, что ингибитор, селективный к РВК5 изоформе, будет избегать побочных эффектов, таких как гипергликемия и нарушение метаболизма или роста.
Настоящее изобретение относится в третьем аспекте к применению соединений по настоящему изобретению в качестве фармацевтических средств. В частности, соединения формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами, как описано в настоящем изобретении выше и ниже. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено в настоящем изобретении, в качестве фармацевтического средства/для применения в качестве фармацевтического средства;
соединению формулы (I), как определено в настоящем изобретении, в качестве лекарственного средства/для применения в качестве лекарственного средства;
соединению формулы (I), как определено в настоящем изобретении, для применения в терапии; соединению формулы (I), как определено в настоящем изобретении, для предотвращения и/или лечения состояний, заболеваний или расстройств, которые опосредованы активностью РВК ферментов, предпочтительно активностью РВК5 изоформы;
применению соединения формулы (I), как определено в настоящем изобретении, для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения состояний, заболеваний или расстройств, которые опосредованы активностью РВК ферментов, предпочтительно активностью РВК5 изоформы;
применению соединения формулы (I), как определено в настоящем изобретении, для предотвращения и/или лечения состояний, заболеваний или расстройств, которые опосредованы активностью РВК ферментов, предпочтительно активностью РВК5 изоформы;
применению соединения формулы I, как определено в настоящем изобретении, для ингибирования РВК ферментов, предпочтительно РВК5 изоформы;
применению соединения формулы (I), как определено в настоящем изобретении, для лечения расстройства или заболевания, выбранного из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, заболеваний дыхательных путей, таких как астма и ХОБЛ, отторжения трансплантата, рака гематопоэтического происхождения или солидных опухолей;
применению соединения формулы (I), как определено в настоящем изобретении, для лечения расстройства или заболевания, где продукция антител, презентация антигена, синтез цитокинов или лимфоидный органогенез является нарушенным или нежелательным, включая ревматоидный артрит, пузырчатку обыкновенную, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, рассеянный склероз, тяжелую миастению, синдром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию, АNСА-связанный васкулит, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, хроническую аутоиммунную крапивницу, аллергию (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, АМК (антитело-опосредованное отторжение трансплантата), опосредованное В-клетками гиперострое, острое и хроническое отторжение трансплантата и рак гематопоэтического происхождения, включая, но не ограничиваясь ими, множественную миелому, острый миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, лимфолейкоз, миелоидный лейкоз, неходжкинскую лимфому, лимфому, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию; миелофиброз с миелоидной метаплазией и макроглобулинемию Вальденстрема;
применению соединения формулы (I), как определено в настоящем изобретении, для лечения расстройства или заболевания, выбранного из ревматоидного артрита (КА), пузырчатки обыкновенной (РУ),
- 27 024123 идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ΙΤΡ), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР), аутоиммунной гемолитической анемии (ΑΙΗΑ), приобретенной гемофилиии типа А (АНА), системной красной волчанки (8ЬЕ), множественного склероза (М8), тяжелой миастении (МС), синдрома Шегрена (88), АЫСА-связанного васкулита, криоглобулинемии, хронической аутоиммунной крапивницы (САИ), аллергии (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдрома Гудпасчера, отторжения трансплантата и рака гематопоэтического происхождения;
способу регулирования активности ΡΙ3Κ ферментов, предпочтительно ΡΙ3Κ5 изоформы, у субъекта, включающему стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, как определено в настоящем изобретении;
способу лечения расстройства или заболевания, опосредованного ΡΙ3Κ ферментами, предпочтительно ΡΙ3Κδ изоформой, включающему стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι), как определено в настоящем изобретении;
способу ингибирования ΡΙ3Κ ферментов, предпочтительно ΡΙ3ΚΔ изоформы, в клетке, включающему контакт указанной клетки с эффективным количеством соединения формулы Ι, как определено в настоящем изобретении.
Как применяют в настоящем изобретении, термин субъект относится к животному. Обычно животное представляет собой млекопитающее. Субъект также относится, например, к приматам (например, людям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и подобным. В определенных вариантах осуществления субъект представляет собой примата. В еще других вариантах осуществления субъект представляет собой человека.
Как применяют в настоящем изобретении, термин ингибировать или ингибирование относится к снижению или подавлению указанного состояния, симптома или расстройства, или заболевания, или значительному снижению исходной активности биологической активности или процесса.
Как применяют в настоящем изобретении, термин лечить или лечение любого заболевания или расстройства относится, в одном варианте осуществления, к облегчению заболевания или расстройства (т.е., замедлению или остановке или ослаблению развития заболевания или, по меньшей мере, одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить или лечение относится к ослаблению или улучшению по меньшей мере одного физического параметра, включая параметры, которые могут быть незаметны у пациента. В еще другом варианте осуществления, лечить или лечение относится к регулированию заболевания или расстройства, или физически (например, стабилизацией видимых симптомов), физиологически (например, стабилизацией физических параметров), или обоими. В еще другом варианте осуществления лечить или лечение относится к предотвращению или замедлению возникновения или развития или прогрессирования заболевания или расстройства.
Как применяют в настоящем изобретении, субъект является нуждающимся в лечении, если данный субъект мог бы извлечь пользу биологически, с медицинской точки зрения или улучшить качество жизни в результате данного лечения.
Термин введение субъекту соединения обозначает обеспечение соединением настоящего изобретения и его пролекарством нуждающегося в лечении субъекта. Введение в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами включает одновременное (параллельное) и последовательное введение в любом порядке и любым путем введения.
Настоящее изобретение относится к применению новых тетрагидропиридопиримидиновых производных для предотвращения и/или лечения состояний, заболеваний или расстройств, которые опосредованы активностью ΡΙ3Κ ферментов.
Соответственно, настоящее изобретение относится к лечению, или отдельно или в комбинации, с одним или более другими фармакологически активными соединениями, ΡI3Κ-связанных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, аутоиммунные расстройства, воспалительные заболевания, аллергические заболевания, заболевания дыхательных путей, такие как астма и ХОБЛ, отторжение трансплантата, рак гематопоэтического происхождения или солидные опухоли.
Настоящее изобретение также относится к лечению, или отдельно, или в комбинации, с одним или более другими фармакологически активными соединениями, включая способы лечения состояний, заболеваний или расстройств, в которых одна или более функций В-клеток, таких как продуцирование антител, антигеновая репрезентация, синтез цитокинов или лимфоидный органогенез, являются нарушенными или нежелательными, включая ревматоидный артрит, пузырчатку обыкновенную, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, рассеянный склероз, тяжелую миастению, синдром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию, АЫСА-связанный васкулит, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, хроническую аутоиммунную крапивницу, аллергию (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, АМК (антитело-опосредованное отторжение трансплантата), опосредованное В-клетками гиперострое, острое и хроническое отторжение трансплантата и рак гематопоэтического происхождения, включая, но не ограничиваясь ими, множественную миелому, острый миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, лимфолейкоз, миелоидный лейкоз, неходжкинскую лимфому, лимфому, истинную полицитемию,
- 28 024123 эссенциальную тромбоцитемию; миелофиброз с миелоидной метаплазией и макроглобулинемию Вальденстрема.
Настоящее изобретение включает способы лечения состояний, заболеваний или расстройств, в которых одна или более функций нейтрофилов, такие как высвобождение супероксида, стимулированный экзоцитоз или хемотаксическая миграция, являются нарушенными или нежелательными, включая ревматоидный артрит, сепсис, легочные или респираторные заболевания, такие как астма, воспалительный дерматоз, такой как псориаз, и другие.
Настоящее изобретение включает способы лечения состояний, заболеваний или расстройств, в которых одна или более функций базофилов и тучных клеток, такие как хемотаксическая миграция или аллергенЧдЕ-опосредованное нарушение, являются нарушенными или являются нежелательными, включая аллергические заболевания (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), а также другие заболевания, такие как ХОБЛ, астма или эмфизема.
Настоящее изобретение включает способы лечения состояний, заболеваний или расстройств, в которых одна или более функций Т клеток, такая как синтез цитокинов или клеточно-опосредованная цитотоксичность, являются нарушенными или нежелательными, включая ревматоидный артрит, множественный склероз, острое или хроническое отторжение клеточной ткани или трансплантируемых органов или рак гематопоэтического происхождения.
Кроме того, настоящее изобретение включает способы лечения нейродегенеративных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и агрегации тромбоцитов.
Кроме того, настоящее изобретение включает способы лечения заболеваний кожи, таких как поздняя кожная порфирия, полиморфный фотодерматоз, дерматомиозит, солнечная крапивница, красный плоский лишай слизистой рта, панникулит, склеродерма, уртикарный васкулит.
Кроме того, настоящее изобретение включает способы лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как саркоидоз, анулярная гранулема.
В других вариантах осуществления состояние или расстройство (например, РВК-опосредованное) выбрано из группы, состоящей из полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, миелофиброза с миелоидной метаплазией, астмы, ХОБЛ, ОРДС, синдрома Леффлера, эозинофильной пневмонии, паразитарных заболеваний (в частности многоклеточными), заражения (включая тропическую эозинофилию), бронхолегочного аспергиллеза, узелкового полиартрита (включая синдром Черджа-Строса), эозинофильной гранулемы, заболеваний, связанных с эозинофилами, влияющих на дыхательные пути, вызванных реакцией на лекарственный препарат, псориаза, контактного дерматита, атопического дерматита, очаговой алопеции, мультиформной эритемы, дерматита Дюринга, склеродермы, витилиго, аллергического васкулита, крапивницы, буллезного пемфигоида, красной волчанки, пузырчатки, приобретенного буллезного эпидермолиза, аутоиммунных гематологических расстройств (например, гемолитической анемии, апластической анемии, чистой формы серповидно-клеточной анемии и идиопатической тромбоцитопении), системной красной волчанки, полихондрита, склеродермии, гранулематоза Вегенера, дерматомиозита, хронического активного гепатита, миастении, синдрома Стивенса-Джонсона, идиопатической спру, аутоиммунных воспалительных заболеваний кишечника (например, язвенного колита и болезни Крона), эндокринной офтальмопатии, болезни Грейвса, саркоидоза, альвеолита, хронического аллергического пневмонита, множественного склероза, первичного желчного цирроза печени, увеита (переднего и заднего), интерстициального фиброза легкого, псориатического артрита, гломерулонефрита, сердечнососудистых заболеваний, атеросклероза, гипертонии, тромбоза глубоких вен, инсульта, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, тромбоэмболии, эмболии легочной артерии, тромболитических заболеваний, острой артериальной ишемии, периферической тромботических окклюзий и болезни коронарной артерии, реперфузионных повреждений, ретинопатии, такой как диабетическая ретинопатия или ретинопатия, вызванная гипербарическим кислородом, и состояний, характеризующихся повышенным внутриглазным давлением или секрецией водянистой влаги глаза, таких как глаукома.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению являются пригодными для лечения, предотвращения или улучшения аутоиммунного заболевания и воспалительных заболеваний, в частности, воспалительных заболеваний с этиологией, включающей аутоиммунный компонент, таких как артрит (например, ревматоидный артрит, хронический прогредиентный артрит и деформирующий артрит) и ревматические заболевания, включая воспалительные состояния и ревматические заболевания, включая остеопороз, воспалительную боль, спондилоартропатию, включая анкилозирующий спондилоартрит, синдром Рейтера, реактивный артрит, псориатический артрит и энтеропатический артрит, гиперчувствительность (включая и гиперчувствительность дыхательных путей, и кожную гиперчувствительность) и аллергии. Специфические аутоиммунные заболевания, для которых можно применять антитела по настоящему изобретению, включают аутоиммунные гематологические расстройства (включая, например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, чистую форму серповидно-клеточной анемии и идиопатическую тромбоцитопению), приобретенную гемофилию А, синдром холодовой агглютинации, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Шегрена, системную красную волчанку, воспалительные заболевания мышц, полихондрит, склеродому, васкулит, связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, ^М-опосредованную невропатию,
- 29 024123 синдром опсоклонуса-миоклонуса, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, тяжелую миастению, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, пузырчатку обыкновенную, листовидную пузырчатку, идиопатический спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (включая, например, язвенный колит, болезнь Крона и синдром раздраженного кишечника), эндокринную офтальмопатию, болезнь Грейвса, саркоидоз, множественный склероз, оптикомиелит, первичный желчный цирроз печени, юношеский диабет (сахарный диабет типа I), увеит (передний, промежуточный и задний, а также панувеит), сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легкого, псориатический артрит и гломерулонефрит (с и без нефротического синдрома, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию с минимальными изменениями), опухоли, воспалительные заболевания кожи и роговицы, миозит, ослабление костных имплантатов, метаболические нарушения, такие как атеросклероз, сахарный диабет и дислипидемия.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению являются пригодными для лечения состояний или расстройств, выбранных из группы, состоящей из первичной кожной Вклеточной лимфомы, иммунобуллезного заболевания, пузырчатки обыкновенной, листовидной пузырчатки, паранеопластической пузырчатки, буллезного пемфигоида, пемфигоида слизистых оболочек, приобретенного буллезного эпидермолиза, хронической реакции трансплантата против хозяина, дерматомиозита, системной красной волчанки, васкулита, васкулита небольших сосудов, уртикарного васкулита с гипокомплементемией, васкулита, связанного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, криоглобулинемии, синдрома Шницлера, макроглобулинемии Вальденстрема, отека Квинке, витилиго, системной красной волчанки, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, множественного склероза, синдрома холодовой агглютинации, аутоиммунной гемолитической анемии, васкулита, связанного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, реакции трансплантат против хозяина, криоглобулинемии и тромботической тромбоцитопенической пурпуры.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к процессу или способу лечения одного из расстройств или заболеваний, приведенных в настоящем изобретении выше, особенно заболевания, которое реагирует на ингибирование ΡΙ3Κ ферментов. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемую соль можно вводить как есть или в виде фармацевтических композиций, профилактически или терапевтически, предпочтительно в количестве, эффективном против указанных заболеваний, теплокровному животному, например, человеку, для которого требуется данное лечение, причем соединения в частности применяют в виде фрамацевтических композиций.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как есть или в виде фармацевтической композиции, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем, для терапевтического и также профилактического лечения одного или более из заболеваний, приведенных в настоящем изобретении выше, опосредованных РВК ферментами.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, особенно соединения формулы I, которое считается предпочтительным, или его фармацевтически приемлемой соли, для получения фармацевтической композиции для терапевтического и также профилактического лечения одного или более из заболеваний, приведенных в настоящем изобретении выше, особенно расстройства или заболевания, выбранного из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, заболеваний дыхательных путей, таких как астма и ХОБЛ, отторжения трансплантата, рака гематопоэтического происхождения или солидных опухолей.
Настоящее изобретение относится в четвертом аспекте к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (т.е. содержащей или состоящей из) соединение, как определено в настоящем изобретении, и один или более носителей/вспомогательных веществ; фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, как определено в настоящем изобретении, и один или более фармацевтически приемлемых носителей/вспомогательных веществ.
Как применяют в настоящем изобретении, термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все из растворителей, диспергатора, агентов для нанесения покрытия, поверхностно-активных веществ, антиоксидантов, консервантов (например, антибактериальных агентов, антигрибковых агентов), изотонических агентов, агентов, замедляющих всасывание, солей, консервантов, лекарственных средств, стабилизаторов лекарственных средств, связующих, вспомогательных веществ, разрыхлителей, смазывающих веществ, подсластителей, ароматизаторов, красителей и подобных, и их комбинаций, как известно специалисту в данной области техники (см., например, ЕспипЦоп'х РНагтасси11са1 8οίепсех. 18Ш Εά. Маск Ргшйид Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329). За исключением случаев, когда любой общепринятый носитель является несовместимым с активным ингредиентом, предполагается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию
- 30 024123 можно формулировать для конкретных способов введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить в твердой форме (включая без ограничений капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая без ограничений растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции можно подвергнуть общепринятым фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или они могут содержать общепринятые инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные вещества, а также вспомогательные лекарственные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, подсластители, эмульгаторы и буферы и т.д.
Обычно фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с
a) разбавителями, например лактозой, глюкозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) смазывающими агентами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также
c) связующими, например алюмосиликатом магния, крахмальным клейстером, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозной натрия и/или поливинилпирролидоном, при желании
ά) разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и/или
е) абсорбирующими веществами, красителями, ароматизаторами и подсластителями.
Таблетки могут быть покрытые или пленкой, или энтеросолюбильной оболочкой согласно способам, известным в данной области техники.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предполагаемые для перорального применения, получают согласно любому способу, известному в области получения фармацевтических композиций, и данные композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для обеспечения фармацевтически первоклассными и приятными на вкус препаратами. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются подходящими для получения таблеток. Данные вспомогательные вещества представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, например, крахмал, желатин или камедь; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не покрывают или покрывают известными способами для задерживания распадения и поглощения в желудочно-кишечном тракте и посредством этого обеспечивают пролонгированным действием в течение более продолжительного периода времени. Например, можно применять задерживающие вещества, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены твердыми желатиновыми капсулами, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягкими желатиновыми капсулами, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Определенные инъецируемые композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории предпочтительно получают из жирных эмульсий или суспензий. Приведенные композиции можно стерилизовать, и/или они могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие агенты или эмульгаторы, вещества, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Приведенные композиции получают согласно общепринятым способам смешения, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и они могут содержать приблизительно 0,1-75% или содержать приблизительно 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для трансдермального применения содержат эффективное количество соединения по настоящему изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для трансдермальной доставки, содержат всасываемые фармакологически приемлемые растворители, помогающие прохождению через кожу хозяина. Например, устройствами для трансдермальной доставки являются бинт, содержащий поддерживающую часть, емкость, содержащую соединение необязательно с носителями, необязательно материал, контролирующий скорость, для доставки соединения на кожу хозяина при контролируемой или заранее определенной скоростью в течение продолжительного периода времени, и средства для закрепления устройства на коже.
Подходящие композиции для местного применения, например, на кожу и глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, крема, гели или распыляемые составы, например, для доставки аэрозолем или подобным. Данные системы для местной доставки будут в частности подходить для кожного примене- 31 024123 ния, например, для лечения рака кожи, например, для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и подобных. Таким образом, они, в частности, являются пригодными в местных, включая косметические, составах, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферы и консерванты.
Как применяют в настоящем изобретении, местное применение может также относиться к ингаляции или интраназальному применению. Их удобно доставлять в форме сухого порошка, или отдельно, в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, или частиц смешанных компонентов, например, с фосфолипидами, из порошкового ингалятора или в виде аэрозольного спрея из емкости под давлением, насоса, струей, распылителя или небулайзера, с или без применения подходящего пропеллента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать разложению определенных соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению можно получить, применяя безводные или содержащие небольшое количество влаги ингредиенты и условия с низкой влажностью или влагосодержанием. Безводную фармацевтическую композицию можно получить и хранить так, чтобы сохранять безводные условия. Соответственно, безводные композиции упаковывают, применяя вещества, о которых известно, что они препятствуют воздействию воды, так что их можно включать в подходящие наборы для рецептур. Примеры подходящих упаковок включают, но не ограничиваются ими, герметизированную фольгу, пластмассовые упаковки, емкости для единичных доз, например, ампулы, блистерные упаковки и контурные упаковки.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые содержат один или более агентов, которые снижают скорость, с которой соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента будет разлагаться. Данные агенты, которые называют в настоящем изобретении стабилизаторы, включают, но не ограничиваются ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН-буферы или солевые буферы и т.д.
Примеры физиологически приемлемых носителей включают буферы, такие как фосфатные, цитратные и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту; низкомолекулярный (менее 10 остатков) полипептид; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины, гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон, аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин, моносахариды, дисахариды и другие сахара, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как ЕЭТА; сахарные спирты, такие как маннит или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий, и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как Τ0ΕΕΝ®, полиэтиленгликоль (РЕС) и РЬИКО№С8®.
Подходящие вспомогательные вещества/носители могут представлять собой любое твердое, жидкое, полутвердое или, в случае аэрозольной композиции, газообразное вспомогательное вещество, которое является обычно доступным специалисту в данной области техники.
Твердые фармацевтические вспомогательные вещества включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко и т.п.
Жидкие и полутвердые вспомогательные вещества можно выбрать из глицерина, пропиленгликоля, воды, этанола и различных масел, включая масла нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.д. Предпочтительные жидкие носители, в частности для растворов для инъекций, включают воду, физиологический раствор, водную декстрозу и гликоли.
Сжатые газы можно использовать для диспергирования соединения формулы (I) в виде аэрозоля. Инертные газы, подходящие для данной цели, представляют собой азот, двуокись углерода и т.д. Другие подходящие фармацевтические вспомогательные вещества и препараты на их основе описывают в КешшдХоп'з Рйагшасеийса1 8шепсез, под редакцией Е. 0. Матйп (Маск РиййзИпд Сотрапу, 181й ей., 1990).
Доза активного ингредиента зависит от заболевания, которое будут лечить, и от вида, его возраста, веса и индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических показателей и способа введения. Количество соединения в составе может изменяться во всем диапазоне, применяемом специалистом в данной области техники. Обычно состав будет содержать, на основе весовых процентов (% по весу), от приблизительно 0,01 до 99,99% по весу соединения формулы (I) относительно всего состава, причем остаток веса составляет одно или более подходящих фармацевтических вспомогательных веществ.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), как определено в настоящем изобретении, в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтическим приемлемым носителем (таким как вспомогательное вещество и/или разбавитель), можно получить общепринятым способом, например, посредством общепринятого смешения, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для введения теплокровному животному, особенно людям или промышленно значимым млеко- 32 024123 питающим, страдающим от заболевания, которое реагирует на ингибирование Р13К ферментов, содержащей эффективное количество соединения формулы I для ингибирования Р13К ферментов или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым носителем. В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактического или, особенно, терапевтического лечения расстройства или заболевания, выбранного из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, заболеваний дыхательных путей, таких как астма и ХОБЛ, отторжения трансплантата, рака гематопоэтического происхождения или солидных опухолей; у теплокровного животного, особенно человека или промышленно значимого млекопитающего, требующего данного лечения.
Настоящее изобретение относится в пятом аспекте к комбинациям, содержащим соединение формулы I и один или более дополнительных активных ингредиентов. Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, в частности, фармацевтической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и один или более терапевтически активных агентов, например, иммунодепрессантов, иммуномодулирующих, противовоспалительных или химиотерапевтических агентов, например, как показано ниже;
комбинированной фармацевтической композиции, приспособленной для одновременного или последовательного введения, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено в настоящем изобретении; терапевтически эффективное количество (количества) одного или более партнеров комбинации, например, иммунодепрессанта, иммуномодулирующего, противовоспалительного или химиотерапевтического агента, например, как показано ниже; один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ;
комбинированной фармацевтической композиции, как определено в настоящем изобретении, (ί) в качестве фармацевтического средства, (ίί) для применения в лечении заболевания, опосредованного РЕ3К ферментами, (ίίί) в способе лечения заболевания, опосредованного РЕ3К ферментами.
Под комбинацией подразумевают или фиксированную комбинацию в одной единице дозирования, или набор частей для комбинированного введения, где соединение формулы (I) и партнер комбинации можно вводить независимо одновременно или раздельно в пределах интервалов времени, которые в частности позволяют партнерам комбинации проявлять кооперативный, например, синергетический эффект.
Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологическую или медицинскую ответную реакцию у субъекта, например, снижение или ингибирование ферментативной или белковой активности, или облегчать симптомы, облегчать состояния, замедлять или задерживать развитие заболевания или предотвращать заболевание и т.д. В неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении субъекту, является эффективным для (1) по меньшей мере, частичного улучшения, ингибирования, предотвращения и/или облегчения состояния или расстройства или заболевания, (ί) опосредованного нарушением регуляции РЕ3К дельта, или (ίί) связанного с нарушением регуляции РЕ3К дельта, или (ίίί) характеризующегося нарушением регуляции РВК дельта; или (2) снижения или ингибирования активности РЕ3К дельта.
В другом неограничивающем примере термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, при введении в клетку или ткань, или неклеточный биологический материал или среду, будет эффективным для, по меньшей мере, частичного снижения или ингибирования РЕ3К дельта.
Соединения формулы I можно вводить в виде единственного активного ингредиента или в сочетании с, например, в качестве вспомогательного вещества, другими лекарственными средствами, например, иммуносупрессорными или иммуномодулирующими агентами или другими противовоспалительными агентами, например, для лечения или предотвращения алло- или ксенотрансплантатного острого или хронического отторжения или воспалительных или аутоиммунных заболеваний, или химиотерапевтическим агентом, например, антипролиферативным агентом для опухолевых клеток. Например, соединения формулы I можно применять в комбинации с ингибитором кальциневрина, например, циклоспорином А или РК 506; тТОК ингибитором, например, рапамицином, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицином, ССП79, АВТ578, АР23573, ТАРА-93, биолимузом-7 или биолимузом-9; аскомицином, обладающим иммунносупрессивными свойствами, например, АВТ-281, АЗМ981 и т.д.; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиопреном; метотрексатом; лефлуномидом; мизорибином; микофеноловой кислотой или солью; микофенолатом мофетила; 15-дезоксиспергуалином или иммуносупрессорным гомологом, аналогом или его производным; РКС ингибитором, например, как описано в \УО 02/38561 или \УО 03/82859, например, соединением примера 56 или 70; 1АК3 киназным ингибитором, например, №бензил-3,4-дигидроксибензилиденцианоацетамидом а-циано-(3,4-дигидрокси)-П-бензилциннамамидом (тирфостин АС 490), продигиозином 25-С (РNυ156804), [4-(4'-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолином] (^Ш-Р131), [4-(3'-бром-4'-гидроксилфенил)-амино-6,7-диметоксихиназолином] (ЛУЖ-РС^у [4-(3',5'- 33 024123 дибром-4'-гидроксилфенил)амино-6,7-диметоксихиназолином] \УН1-Р97, ККХ-211, 3-{(3К,4К)-4-метил3 -[метил-(7Н-пирроло [2,3 -б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 -ил} -3 -оксопропионитрилом, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, например, моноцитрата (также называемого СР-690550), или соединением, как описано в \УО 04/052359 или \УО 05/066156; иммуносупрессорными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к лейкоцитным рецепторам, например, МНС, СЭ2, СО3, СЭ4, СЭ7, СЭ8, СП25, СП28, СП40, СП45, СП52, СП58, СП80, СП86, или их лигандам; другими иммуномодулирующими соединениями, например, рекомбинантными связывающими молекулами, содержащими, по меньшей мере, часть внеклеточного домена СТЬА4 или его мутанта, например, по меньшей мере, внеклеточную часть СТЬА4 или его мутанта, соединенную с не-СТЬА4 белковой последовательностью, например, СТЬА41§ (например, обозначенной АТСС 68629), или ее мутантом, например, ΕΕΆ29Υ; ингибиторами адгезивных молекул, например, ЬРА-1 антагонистами, 1САМ1 или -3 антагонистами, УСАМ-4 антагонистами или УЪА-4 антагонистами; или антигистаминовыми агентами; или противокашлевыми средствами, или бронхорасширяющим агентом; или блокаторами ангиотензиновых рецепторов; или противоинфекционным агентом.
Когда соединения формулы I вводят в сочетании с другой иммуносупрессорной/иммуномодулирующей, противовоспалительной, химиотерапевтической или противоинфекционной терапией, дозы вводимого совместно иммуносупрессорного/иммуномодулирующего, противовоспалительного, химиотерапевтического или противоинфекционного соединения будут, конечно, изменяться в зависимости от типа применяемого совместно лекарственного средства, например, является ли оно стероидным ингибитором или ингибитором кальциневрина, от конкретного применяемого лекарственного средства, от заболевания, подвергаемого лечению, и так далее.
Соединение формулы (I) можно также с пользой применять в комбинации с каждым другим или в комбинации с другими терапевтическими агентами, особенно другими антипролиферативными агентами. Данные антипролиферативные агенты включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; активные агенты относительно микротрубочек; алкилирующие агенты; ингибиторы гистондеацетилазы; соединения, которые вызывают клеточную дифференциацию; ингибиторы циклооксигеназы; ММР ингибиторы; тТОК ингибиторы; противоопухолевые антиметаболиты; платиновые соединения; соединения, нацеленные/снижающие белковую или липидную киназную активность, и дополнительные антиангиогенные соединения; соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность белковой или липидной фосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического отклика; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы Каз онкогенных изоформ; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеосом; агенты, применяемые для лечения гематологических злокачественных опухолей; соединения, которые направлены, снижают или ингибируют активность Р1!-3; Нзр90 ингибиторы; темозоломид (ТЕМООАЬ®); и лейковорин.
Термин ингибитор ароматазы, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединению, которое ингибирует синтез эстрогена, т.е. превращение субстратов, андростенедиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно. Термин включает, но не ограничивается ими, стероиды, особенно атаместан, экземестан и форместан; и, в частности, нестероиды, особенно аминоглютетимид, роглетимид, пиридоглютемид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой АКОМА8ГХ. Форместан можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ЬЕХГАКОХ. Фадрозол можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой АРЕМА. Анастрозол можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой АКРМГОЕХ. Летрозол можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой РЕМАКА или РЕМАК. Аминоглютетимид можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ОКГМЕТЕХ. Комбинация по настоящему изобретению, содержащая химиотерапевтический агент, который представляет собой ингибитор ароматазы, является, в частности, пригодной для лечения опухолей, положительных в отношении рецепторов гормонов, например, опухолей молочной железы.
Термин антиэстроген, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединению, которое препятствует действию эстрогенов на уровне эстрогеновых рецепторов. Термин включает, но не ограничивается ими, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена. Тамоксифен можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ХОЬУАЭЕХ. Гидрохлорид ралоксифена можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ЕУ!8ТА. Фулвестрант можно формулировать, как описано в патенте США № 4659516, или его можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой РА8ЬОПЕХ. Комбинация по настоящему изобретению, содержащая химиотерапевтический агент, который является антиэстрогеном, является, в частности, пригодной для лечения опухолей, положительных в отношении эстрогенового рецептора, например, опухолей молочной железы.
Термин антиандроген, как применяют в настоящем изобретении, относится к любому веществу, которое способно ингибировать биологические эффекты андрогеновых гормонов и включает, но не ог- 34 024123 раничивается им, бикалутамид (ΟΑδΘΌΕΧ), который можно формулировать, например, как описано в патенте США № 4636505.
Термин агонист гонадорелина, как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, абареликс, гозерелин и ацетат гозерелина. Гозерелин описывают в патенте США № 4100274 и его можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ΖΘΕΑΌΕΧ. Абареликс можно формулировать, например, как описано в патенте США № 5843901.
Термин ингибитор топоизомеразы I, как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный камптотециновый конъюгат ΡΝυ-166148 (соединение А1 в \УО 99/17804). Иринотекан можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой САМРТО8АК. Топотекан можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой НУСАМТШ.
Термин ингибитор топоизомеразы II, как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, антрациклины, такие как доксорубицин, включая липосомальную рецептуру, например, САЕЬУХ, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, неморубицин; антрахиноны, митоксантрон и лозоксантрон; и подофиллотоксины, этопозид и тенипозид. Этопозид можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ЕТОРОРНО8. Тенипозид можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой УМ 26-ВК1§ТОЬ. Доксорубицин можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой АОК1ВЬА§ТШ или ΑΌΚΙΑΜΥΟΝ. Эпирубицин можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой РАКМОКиВ1СШ. Идарубицин можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ΖΑVΕ^Оδ. Митоксантрон можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой NОVΑNТКОN.
Термин активный агент относительно микротрубочек относится к агентам, стабилизирующим или дестабилизирующим микротрубочки, и ингибиторам полимеризации микротрубочек, включая, но не ограничиваясь ими, таксаны, например, паклитаксел и доцетаксел; алкалоид барвинка, например, винбластин, особенно винбластинсульфат; винкристин, особенно винкристинсульфат, и винорелбин; дискодермолиды; колхицин; и эпотилоны и их производные, например, эпотилон В или Ό или их производные. Паклитаксел можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, ТАХОЬ. Доцетаксел можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ТАХОТЕКЕ. Винбластинсульфат можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой УШВЬ-А8ТШ К.Р. Винкристинсульфат можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой РАКМТЗТШ. Дискодермолид можно получить, например, как описано в патенте США № 5010099. Также включенными являются эпотилоновые производные, которые описывают в \УО 98/10121, патенте США № 6194181, \УО 98/25929, \УО 98/08849, \УО 99/43653, \УО 98/22461 и \УО 00/31247. Особенно предпочтительными являются эпотилон А и/или В.
Термин алкилирующий агент, как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевину (ΒΟΝυ или глиадель). Циклофосфамид можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой С.УС.ЪО8Т1И Ифосфамид можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой НОЬОХАК
Термин ингибиторы гистоновой деацетилазы или НЭАС ингибиторы относится к соединениям, которые ингибируют гистоновую деацетилазу и которые обладают антипролиферативной активностью. Термин включает соединения, описанные в \УО 02/22577, особенно ^гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил) [2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид, ^гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и их фармацевтически приемлемые соли. Он дополнительно, в частности, включает субероиланилидгидроксамовую кислоту (§АНА).
Термин противоопухолевый антиметаболит включает, но не ограничивается ими, 5-фторурацил или 5-Ρυ; капецитабин; гемцитабин; ДНК деметилирующие агенты, такие как 5-азацитидин и децитабин; метотрексат и эдатрексат; и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ХЕЬОНА. Гемцитабин можно вводить, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ΟΕΜΖΑК. Также включенным является моноклональное антитело, трастузумаб, которое можно вводить, например, в форме, в которой оно продается, например, под торговой маркой НЕКСЕРТШ.
Термин платиновое соединение, как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, карбоплатину, цис-платину, цисплатину и оксалиплатину. Карбоплатину можно вводить, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой САКВОРЬАТ. Оксалиплатину можно вводить, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой ЕЬОХАТПХ
Термин соединения, нацеленные на снижающие белковую или липидную киназную активность; или белковую или липидную фосфатазную активность; или дополнительные антиангиогенные соединения, как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, ингибиторы белко- 35 024123 вых тирозинкиназ, и/или сериновых, и/или треониновых киназ, или ингибиторы липидных киназ, например,
a) соединения, нацеленные на снижающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста тромбоцитов (ΡΌΟΡΚ), такие как соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют активность ΡΌΟΡΚ, особенно соединения, которые ингибируют ΡΌΟΡ рецептор, например, Ы-фенил-2пиримидинаминовое производное, например, иматиниб, 8И101, §иббб8 и СРВ-111;
b) соединения, нацеленные на снижающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (РСРК);
c) соединения, нацеленные на снижающие или ингибирующие активность рецептора I инсулиноподобного фактора роста (1СР-1К), такие как соединения, которые направлены, снижают или ингибируют активность 1СР-1К, особенно соединения, которые ингибируют 1СР-1К рецептор, такие как те соединения, которые описаны в АО 02/092599;
б) соединения, нацеленные на снижающие или ингибирующие активность семейства Тгк рецепторных тирозинкиназ;
е) соединения, нацеленные на снижающие или ингибирующие активность семейства Ах1 рецепторных тирозинкиназ;
Р) соединения, нацеленные на снижающие или ингибирующие активность с-Ме! рецептора; д) соединения, нацеленные на снижающие или ингибирующие активность КЙ/8СРК рецепторной тирозинкиназы;
й) соединения, нацеленные на снижающие или ингибирующие активность С.'-кП рецепторных тирозинкиназ - (часть РОСРР семейства), такие как соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность семейства с-Кй рецепторных тирозинкиназ, особенно соединения, которые ингибируют с-Кй рецептор, например, иматиниб;
ί) соединения, нацеленные на снижающие или ингибирующие активность членов с-АЬ1 семейства и их продуктов слияния генов, например, ВСК-АЬ1 киназ, такие как соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность членов с-АЫ семейства и их продуктов слияния генов, например, Ы-фенил-2-пиримидинаминовое производное, например, иматиниб, ΡΌ180970, АС957, Ы§С 680410 или ΡΌ173955 от кагкеОауй;
_)) соединения, нацеленные на снижающие или ингибирующие активность членов семейства протеинкиназ С (ТКС) и КаР семейства серин/треониновых киназ, членов МЕК, 8КС, 1АК, РАК, ΡΌΚ и Ка8/ΜΛΡΚ семейства, или ΡΙ(3) киназного семейства, или киназного семейства, родственного ΡΙ(3)киназам, и/или членов циклинзависимого киназного семейства (СОК) и представляют собой, в частности, те стауроспориновые производные, которые описаны в патенте США № 5093330, например, мидостаурин; примеры дополнительных соединений включают, например, иСЫ-01; сафингол; ВАУ 43-9006; бриостатин 1; перифозин; илмофозин; КО 318220 и КО 320432; СО 6976; Ιδίδ 3521; ΕΥ333531/ΕΥ379196; изохинолиновые соединения, такие как те, что описаны в АО 00/09495; РТ1; ΡΌ184352; или ΟΛΝ697 (К13К ингибитор);
k) соединения, нацеленные на снижающие или ингибирующие активность ингибиторов белковой тирозинкиназы, такие как соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность ингибиторов белковой тирозинкиназы, включают иматинибмезилат (СЬЕЕУЕС) или тирфостин. Тирфостин является предпочтительно низкомолекулярным (Мг<1500) соединением или его фармацевтически приемлемой солью, особенно соединением, выбранным из бензилиденмалонитрильного класса или 8арилбензолмалонитрильного или бисубстратного хинолинового класса соединений, более конкретно любым соединением, выбранным из группы, состоящей из тирфостина А23/КС-50810, АС 99, тирфостина АС 213, тирфостина АС 1748, тирфостина АС 490, тирфостина В44, (+) энантиомера тирфостина В44, тирфостина АС 555, АС 494, тирфостина АС 556, АС957 и адафостина, адамантилового эфира (4-{[(2,5дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты, N80 680410, адафостина; и
l) соединения, нацеленные на снижающие или ингибирующие активность семейства факторов роста эпидермиса рецепторных тирозинкиназ (ЕСРК, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4 в виде гомо- или гетеродимеров), такие как соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность семейства рецепторов эпидермального фактора роста, в частности, соединения, белки или антитела, которые ингибируют члены семейства ЕСР рецепторных тирозинкиназ, например, ЕСР рецептор, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3 и ЕгЬВ4, или которые связываются с ЕСР или ЕСР родственными лигандами, и являются, в частности, теми соединениями, белками или моноклональными антителами, в общем и конкретно описанными в АО 97/02266, например, соединениями примера 39, или в ЕР 0564409; АО 99/03854; ЕР 0520722; ЕР 0566226; ЕР 0787722; ЕР 0837063; и.8. патент № 5747498; АО 98/10767; АО 97/30034; АО 97/49688; АО 97/38983 и, особенно, АО 96/30347, например, соединением, известным как СР 358774; АО 96/33980, например, соединением ΖΌ 1839; и АО 95/03283, например, соединением ΖΜ105180, например, трастузумабом (НЕКСЕΡТIN), цетуксимабом, пресса, тарцева, О81-774, С1-1033, ЕКВ-569, СА-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6,3; и 7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидиновыми производными, которые описаны в АО 03/013541.
Дополнительные антиангиогенные соединения включают соединения, обладающие другим меха- 36 024123 низмом своей активности, например, неродственным ингибированию белковых и липидных киназ, например, талидомид (ТНЛЬОМГО) и ΤΝΡ-470.
Соединения, которые направлены на снижают или ингибируют активность белковой или липидной фосфатазы, представляют собой, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А, ΡΤΕΝ или СОС25, например, окадаиковую кислоту или ее производное.
Соединения, которые вызывают процессы клеточной дифференциации, представляют собой, например, ретиноевую кислоту, α-, γ- или δ-токоферол или α-, γ- или δ-токотриенол.
Термин ингибитор циклооксигеназы, как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, например, Сох-2 ингибиторы, 5-алкилзамещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (СЕЬЕВКЕХ), рофекоксиб (УЮХХ), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусную кислоту, например, 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусную кислоту или лумиракоксиб.
Термин бисфосфонаты, как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, ризедроновую и золедроновую кислоту. Этридоновую кислоту можно вводить, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой ΌΙΌΚΟΝΕΕ. Клодроновую кислоту можно вводить, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой ΒΟΝΕΡΟ8. Тилудроновую кислоту можно вводить, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой δΚΕΕΙΌ. Памидроновую кислоту можно вводить, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой ΑΚΕΌΙΑ™. Алендроновую кислоту можно вводить, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой РО8АМАХ. Ибандроновую кислоту можно вводить, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой ВОМЭКАПАТ. Ризедроновую кислоту можно вводить, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой АСТОМЕЬ. Золедроновую кислоту можно вводить, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой 2ОМЕТА.
Термин тТОК ингибиторы относится к соединениям, которые ингибируют мишень рапамицина в клетках млекопитающих (тТОК) и которые обладают антипролиферативной активностью, таким как сиролимуз (Каратипе®), эверолимуз (Сейюап™), ССЕ779 и АВТ578.
Термин ингибитор гепараназы, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые нацелены на, снижают или ингибируют разрушение гепаринсульфата. Термин включает, но не ограничивается им, ΡΙ-88.
Термин модификатор биологического ответа, как применяют в настоящем изобретении, относится к лимфокину или интерферонам, например, интерферону γ.
Термин ингибитор Как онкогенных изоформ, например, Н-Как, Κ-Как или Ν-Как, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые направлены на, снижают или ингибируют онкогенную активность Как, например, ингибитору фарнезилтрансферазы, например, Ь-744832, ΌΚ8Ο557 или К115777 (/згпекпч).
Термин ингибитор теломеразы, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые направлены на, снижают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность теломеразы, представляют собой, в частности, соединения, которые ингибируют теломеразный рецептор, например, теломестатин.
Термин ингибитор метионинаминопептидазы, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые направлены на, снижают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, представляют собой, например, бенгамид или его производное.
Термин ингибитор протеасомы, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые направлены на, снижают или ингибируют активность протеасомы. Соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность протеасомы, включают, например, Ρδ-341 и ΜΕΝ 341.
Термин ингибитор матриксной металлопротеиназы или ММР ингибитор, как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, коллагенпептидомиметические и непептидомиметические ингибиторы, тетрациклиновые производные, например, гидроксаматный пептидомиметический ингибитор батимастат и его перорально биодоступный аналог маримастат (ВВ-2516), приномастат (АС3340), метастат (Νδί 683551) ВМ8-279251, ВАУ 12-9566, ТАА211, ΜΜΙ270Β или ААТ996.
Термин агенты, применяемые в лечении гематологических злокачественных опухолей, как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, ΡΜδ-подобные тирозинкиназные ингибиторы, например, соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие активность ΡΜδ-подобных тирозинкиназных рецепторов (РИ-3К); интерферон, 1-Ъ-О-арабинофуранозилцитозин (ага-с) и бисульфан; и АЬ-Κ ингибиторы, например, соединения, которые нацелены на, снижают или ингибируют киназу анапластической лимфомы.
Соединения, которые нацелены на снижают или ингибируют активность ΡΜδ-подобных тирозин- 37 024123 киназных рецепторов (Р11-3К), представляют собой, в частности, соединения, белки или антитела, которые ингибируют членов Р11-3К рецепторного киназного семейства, например, РКС412, мидостаурин, стауроспориновое производное, 8Ш1248 и ΜΡΝ518.
Термин Н8Р90 ингибиторы, как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, соединения, нацеленные на снижающие или ингибирующие естественную АТФазную активность Н8Р90; разрушающие, нацеленные на, снижающие или ингибирующие Н8Р90 клиент-белки убиквитин-протеасомным путем. Соединения, нацеленные на, снижающие или ингибирующие естественную АТФазную активность Н8Р90, представляют собой, в частности, соединения, белки или антитела, которые ингибируют АТФазную активность Н8Р90, например, 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17ААС), гелданамициновое производное, другие родственные гелданамицину соединения, радицикол и НОАС ингибиторы.
Термин антипролиферативные антитела, как применяют в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, трастузумаб (НетсерЬп™), трастузумаб-ОМ1, эрлотиниб (Татсеуа™), бевацизумаб (Луакбп™), ритуксимаб (КЬихап®), РКО64553 (анти-СЭ40) и 2С4 антитело. Под антителами понимают, например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифические антитела, образованные, по меньшей мере, из двух интактных антител, и фрагменты антител, при условии, что они обладают требуемой биологической активностью.
Для лечения острой миелоцитарной лейкемии (АМЬ), соединения формулы (I) можно применять в комбинации со стандартными терапиями лейкемии, особенно в комбинации с терапиями, применяемыми для лечения АМЬ. В частности, соединения формулы (I) можно вводить в комбинации, например, с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными средствами, пригодными для лечения АМЬ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ага-С, УР-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатина и РКС412.
Структуру активных агентов, определяемую кодовым №, генерическое или торговое названия можно получить из современного издания стандартного справочника ТЬе Мегск Фбех или из баз данных, например, Ра1еп1к ЬИегпаЦопак например, !М8 \Уог1б РиЬЬсаЬопк.
Приведенные выше соединения, которые можно применять в комбинации с соединением формулы (I), можно получить и вводить, как описано в данной области техники, как в документах, приведенных выше.
Соединение формулы (I) можно также с пользой применять в комбинации с известными терапевтическими способами, например, введением гормонов или особенно облучением.
Соединение формулы (I) можно, в частности, применять в качестве радиосенсибилизатора, особенно для лечения опухолей, которые обладают низкой чувствительностью к радиотерапии.
Под комбинацией понимают или фиксированную комбинацию в одной единице дозирования, или набор частей для комбинированного введения, где соединение формулы (I) и партнер комбинации можно вводить независимо одновременно или раздельно в пределах интервалов времени, которые в частности позволяют, чтобы партнеры комбинации проявляли кооперативный, например, синергетический эффект, или любую их комбинацию.
Подразумевается, что термины совместное введение или комбинированное введение или подобные, как применяют в настоящем изобретении, включают введение выбранного партнера комбинации одному нуждающемуся в лечении субъекту (например, пациенту), и предполагается, что они включают режимы лечения, в которых агенты необязательно вводят одинаковым путем введения или одновременно. Термин фармацевтическая композиция, как применяют в настоящем изобретении, обозначает продукт, который является результатом смешения или комбинирования более чем одного активного ингредиента и включает и фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация обозначает то, что активные ингредиенты, например, соединение формулы I и партнер комбинации, оба вводятся одновременно в виде одной формы или дозы. Термин нефиксированная комбинация обозначает то, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (I) и партнер комбинации, оба вводятся пациенту в виде отдельных форм одновременно, параллельно или последовательно без конкретного ограничения времени, где данное введение обеспечивает терапевтически эффективными концентрациями двух соединений в теле пациента. Последнее также применяют для коктейль-терапии, например, введения трех или более активных ингредиентов.
Описание экспериментов
Поскольку получение исходных соединений конкретно не описывают, соединения являются известными или их можно получить аналогично способам, известным в данной области техники или как описано в настоящем изобретении ниже.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение без какого-либо ограничения.
Сокращения:
АсОН - уксусная кислота;
Водн. - водный;
Аг - арил;
- 38 024123
ВОС - трет-бутилкарбонат;
ВОР - гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония; уш.с - уширенный синглет;
СЭС13 - хлорформ-ά;
СЭ1 - 1,1'-карбонилдиимидазол;
СН2С12 - дихлорметан;
СН3СЫ - ацетонитрил;
С§2СО3 - карбонат цезия; д - дуплет;
дд - дуплет дуплетов;
ΌΙΡΕΆ - Ν-этилдиизопропиламин;
ΌΜΕ - 1,4-диметоксиэтан;
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид;
ΌΒυ - 1,8-диаза-7-бицикло[5,4,0]ундецен;
ДМСО - диметилсульфоксид;
Дт - дуплет триплетов;
ЕЭС - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид; экв. - эквивалент;
ЕЮАс - этилацетат;
РСС - колоночная флэш-хроматография; ч - часы;
НВТи - гексафторфосфат (2-(1Н-бензотриазоле-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония;
НС1 - хлористо-водородная кислота;
НОВТ - бензтриазол-1-ол;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
НТ - высокая пропускная способность;
Н2О - вода;
Нуйо Нуйо §ирег Се1 - среда;
йо1Ше® 8СХ-2 - макропористый полистирол с сульфогруппами;
К - кельвин;
К2СО3 - карбонат калия;
ЬС - жидкостная хроматография;
Μ - молярный;
ΜеСN - ацетонитрил;
МеОЭ - метанол-04;
МеОН - метанол;
2-Ме-ТНР - 2-метилтетрагидрофуран;
М§§О4 - сульфат магния;
МГц - мегагерц;
Μδ - масс-спектроскопия;
м - мультиплет;
мбар - миллибар;
мл - миллилитр;
мм - миллиметр;
мМ - миллимолярный;
мин - мина;
т\у - микроволновый;
№ГОН - гидроксид натрия;
№-128О4 - сульфат натрия;
№-1НСО3 - гидрокарбонат натрия;
№Ю-трет-Ви - трет-бутоксид натрия;
ΝΕΐ3 - триэтиламин;
ΝΉ3 - аммиак;
NН4ОН - концентрированный раствор аммиака в воде, обладающий относительной плотностью
0,88;
ΝΜΡ - Ν-метилпирролидинон;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
ОВЭ - оптимальная плотность упаковки;
РД(ОАс)2 - ацетат палладия;
РД(ОН)2/С - гидроксид палладия на угле;
РД2(ДЬа)3 - трис(дибензилиденацетон)дипалладий;
- 39 024123
Рй2(йЬа)3-СНС13 - комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия с хлороформом;
РЬ-НСО3 МР - макропористый полистирол с гидрокарбонатными группами;
РЬ®О3Н МР - макропористый полистирол с сульфогруппами; кт (КТ) - комнатная температура;
Р1 - время удерживания; с - синглет;
δСX-2 - макропористый полистирол с сульфогруппами; т - триплет;
ТВМЕ - трет-бутилметиловый эфир; трет-ВиОК - трет-бутоксид калия; трет-ВиО№ - трет-бутоксид натрия;
ТЕЛ - трифторуксусная кислота;
ТНР - тетрагидрофуран;
ИРЬС- ультраэффективная жидкостная хроматография;
Х-РЙО8 - дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин.
Применяемым микроволновым оборудованием является Вю1аде [ηίΙίαΙΟΓ®.
Все соединения называют, применяя ΑιιΙοΝοιη.
Применяемые ^СΜδ способы.
ЬС способ 1 (КЬ (1)): время удерживания (К1) получали на Аф1еп1 ВЭЖХ системе с А8сей18®Ехрге88 колонкой С18 30x2,1 мм, 2,7 мкм ^ире1со), применяя градиент (Н2О+0,05% муравьиная кислота+3,75 мМ ацетат аммония)/(СН3СN+0,04% муравьиная кислота) 90/10-5/95 в течение 3,7 мин и 1,2 мл/мин в качестве потока растворителя и затем 5/95 в течение 0,7 мин с 1,4 мл/мин в качестве потока растворителя и 40°С для температуры сушильного шкафа. Способ детекции УФ 220-400 нм - Μδ.
ЬС способ 2 (К (2)): время удерживания (К1) получали на Аф1еп1 ВЭЖХ системе с А8сей18®Ехрге88 колонкой С18 30x2,1 мм, 2,7 мкм ^ире1со), применяя градиент (Н2О+0,05% муравьиная кислота+3,75 мМ ацетат аммония)/(СН3СN+0,04% муравьиная кислота) 95/5-5/95 в течение 3,7 мин и 1,2 мл/мин в качестве потока растворителя и затем 5/95 в течение 0,7 мин с 1,4 мл/мин в качестве потока растворителя и 40°С для температуры сушильного шкафа. Способ детекции УФ 220-400 нм - Μδ.
ЬС способ 3 (К (3)): время удерживания (К1) получали на Аф1еп1 ВЭЖХ системе с А8сей18®Ехрге88 колонкой С18 30x2,1 мм, 2,7 мкм ^ире1со), применяя градиент (Н2О+0,05% муравьиная кислота+3,75 мМ ацетат аммония)/(СН3СN+0,04% муравьиная кислота) 99/1 в течение 0,5 мин и 1,2 мл/мин в качестве потока растворителя, затем 99/1-5/95 в течение 1,7 мин и 1,2 мл/мин в качестве потока растворителя и затем 5/95 в течение 0,7 мин с 1,4 мл/мин в качестве потока растворителя и 40°С для температуры сушильного шкафа. Способ детекции УФ 220-400 нм - Μδ.
ЬС способ 4 (К1(4)): время удерживания (К1) получали на Аф1еп1 ВЭЖХ системе с А8сепЙ8®Ехрге88 колонкой С18 30x2,1 мм, 2,7 мкм ^ире1со), применяя градиент (Н2О+0,05% муравьиная кислота+3,75 мМ ацетат аммония)/(СН3С№0,04% муравьиная кислота) 90/10-5/95 в течение 1,7 мин и 1,2 мл/мин в качестве потока растворителя и затем 5/95 в течение 0,7 мин с 1,4 мл/мин в качестве потока растворителя и 40°С для температуры сушильного шкафа. Способ детекции УФ 220-400 нм - Μδ.
ЬС способ 5 (К (5)): время удерживания (К1) получали на Аф1еп1 ВЭЖХ системе с А8сей18®Ехрге88 колонкой С18 30x2,1 мм, 2,7 мкм ^ире1со), применяя градиент (Н2О+0,05% ТРА)/(СН3С№0,04% ТРА) 95/5-5/95 в течение 3,7 мин и 1,2 мл/мин в качестве потока растворителя и затем 5/95 в течение 0,7 мин с 1,4 мл/мин в качестве потока растворителя и 40°С для температуры сушильного шкафа. Способ детекции УФ 220-400 нм - Μδ.
ЬС способ 6 (К (6)): время удерживания (К1) получали на Аф1еп1 ВЭЖХ системе с А8сей18®Ехрге88 колонкой С18 30x2,1 мм, 2,7 мкм ^ире1со), применяя градиент (Н2О+ТРА)/ (СН3С№0,04% ТРА) 99/1 в течение 0,5 мин и 1,2 мл/мин в качестве потока растворителя, затем 99/1-5/95 в течение 1,7 мин и 1,2 мл/мин в качестве потока растворителя и затем 5/95 в течение 0,7 мин с 1,4 мл/мин в качестве потока растворителя и 40°С для температуры сушильного шкафа. Способ детекции УФ 220-400 нм - Μδ.
ЬС способ 7 (КГ1): Время удерживания (КЬ) получали на \Уа1ег8 Аф1еп1 ВЭЖХ системе с А8сей18®Ехрге88 колонкой С18 30x2,1 мм, 2,7 мкм ^ире1со), применяя градиент (Н2О+0,05% ТРА)/ (СН3С®+0.04%| ТРА) 90/10-5/95 в течение 1,7 мин и 1,2 мл/мин в качестве потока растворителя и затем 5/95 в течение 0,7 мин с 1,4 мл/мин в качестве потока растворителя и 40°С для температуры сушильного шкафа. Способ детекции УФ 220-400 нм - Μδ.
ЬС способ 8 (К1 (8)): Время удерживания (КЬ) получали на \Уа1ег8 ВЭЖХ аШапсе-НТ системе с ХТегга колонкой Μδ С18, 50x4,6 мм, 5 мкм, обращенно-фазовая, применяя градиент (Н2О+0,1% ТРА)/ (СН3С№0,1% ТРА) 95/5-0/100 в течение 8,0 мин и 2,0 мл/мин в качестве потока растворителя и 45°С для температуры сушильного шкафа. Способ детекции УФ 220-400 нм - Μδ.
Способ очистки: препаративная обращенно-фазовая ОШоп ВЭЖХ.
Способ А: колонка δικιΗ® ргер С18 ОВЭ 5 мкм, 30x100 мм от ХУАТЕКХ с Н2О+0,1% ТРА и ацетонитрил+0,1% ТРА в качестве подвижной фазы. Способ детекции УФ 220-400 нм.
- 40 024123
Способ В: колонка АИапйк ргер Т3 ΘΒΌ 5 мкм, 30x150 мм от ^ΆΤΕΚδ, с Н2О+0,1% ТРА и ацетонитрил+0,1% ТРА в качестве подвижной фазы. Способ детекции УФ 220-400 нм.
Способ С: колонка ХТегга КР18 ΘΒΌ 5 мкм, 19x50 мм от ^ΑΤΕΚδ, с Н2О+0,1% ТРА и ацетонитрил+0,1% ТРА в качестве подвижной фазы. Способ детекции УФ 220-400 нм.
Рентгеновская дифракция на порошке.
Измерительные приборы:
Способ Х1
Прибор
Облучение
Детектор
Диапазон сканирования
Вгикег АХ5, 08 Адуапсе СиКа {30 кВ, 40 мА)
Ρ5Ώ (Уапбес) детектор 2°-40° (2 тета величина)
Способ Х2
Прибор
Облучение
Детектор
Диапазон сканирования
Вгикег 08 ΟΑϋΡΞ ϋΐδσονβΓ
СиКа (40 кВ, 40 мА) ΗΙ-5ΤΑΚ Агеа детектор 6°-40° (2 тета величина)
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение 1: 5-бром-2-метокси-3-трифторметилпиридин.
К 2-метокси-3-(трифторметил)пиридину (20,0 г, 113,0 ммоль) и 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолиден-2,4-диону (43,6 г, 152,0 ммоль) добавляли ТРА (80 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере аргона. ТРА удаляли в вакууме (50 мбар, 45°С), и остаток суспендировали в трет-бутилметиловом эфире (200 мл). Полученное в результате бесцветное твердое вещество удаляли фильтрацией и промывали трет-бутилметиловым эфиром (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и суспендировали в ЕЮАс (50 мл). Нерастворимое бесцветное твердое вещество удаляли фильтрацией и промывали ЕЮАс (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, разбавляли гептан/трет-бутилметиловый эфир (5/1, 20 мл), и нерастворимое бесцветное твердое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле с гептан/ЕЮАс, 100/0-90/10. Неочищенный продукт фильтровали через слой ЫаНСО3 (20 г), и фильтрат упаривали в вакууме, получая масло золотого цвета (27,9 г). Масло растворяли в гептане (20 мл) и очищали фильтрованием через слой силикагеля (80 г), элюируя гептаном, получая 5-бром-2-метокси-3(трифторметил)пиридин в виде бесцветного масла (22,5 г, 74% выход). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, 298К): 5 ч/млн 4,03 (с, 3Н) 7,95 (д, 1Н) 8,4 (д, 1Н).
Промежуточное соединение 2: 1-((§)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-пропан-1-он. (8)-Пирролидин-3-ол (10,0 г, 81,0 ммоль), триэтиламин (23,6 мл, 170,0 ммоль) и СН2С12 (150 мл) смешивали в грушевидной колбе, получая суспензию бежевого цвета. Смесь охлаждали до -10°С и добавляли по каплям в течение 15 мин пропионилхлорид (7,06 мл, 81,0 ммоль), поддерживая температуру между -10 и 0°С. Полученную в результате суспензию бежевого цвета перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Добавляли МеОН (9,8 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 1 часа, получая раствор коричневого цвета. Смесь упаривали в вакууме, получая остаток бежевого цвета, который перемешивали в диэтиловом эфире (200 мл) и фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, получая 1-((8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пропан-1-он в виде масла желтого цвета (11,23 г, 95% выход). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, 298К): δ ч/млн 0,92-1,02 (м, 3Н) 1,67-1,97 (м, 2Н) 2,13-2,28 (м, 2Н) 3,18-3,52 (м, 4Н) 4,17-4,32 (м, 1Н) 4,85-4,97 (м, 1Н), ЬСМЗ: [М+Н]+=144,0.
Промежуточное соединение 3: ((3)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанон.
- 41 024123
Гидрохлорид (8)-пирролидин-3-ола (3,69 г, 29,9 ммоль) и триэтиламин (6,65 г, 9,16 мл, 65,7 ммоль) помещали в СН2С12 (15 мл). Суспензию охлаждали до -3°С. К данной смеси медленно добавляли раствор тетрагидропиран-4-карбонилхлорида (4,67 г, 29,9 ммоль) в СН2С12 (15 мл). Затем полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 3-10°С. Затем реакционную смесь концентрировали, получая порошок. К данному порошку добавляли ЕЮАс (100 мл). Твердые вещества фильтровали и промывали ЕЮАс. Затем извлеченный фильтрат концентрировали, получая ((5)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанон в виде порошка бежевого цвета (6,77 г, 98% выход). 1НЯМР (400 МГц, Метанол-а4, 298Κ): δ ч/млн 1,59-2,15 (м, 6Н) 2,69-2,86 (м, 1Н) 3,43-3,75 (м, 6Н) 3,94-4,00 (м, 2Н) 4,37-4,48 (м, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=199,9, К! (6)=0,86 мин.
Промежуточное соединение 4: трет-бутиловый эфир [(8)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты.
К энергично перемешиваемому раствору тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонилхлорида (0,455 г, 3,06 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли одновременно порциями насыщ. ЫаНСО3 (водн.) (10 мл) и раствор трет-бутилового эфира (8)-пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (570 мг, 3,06 ммоль) при комнатной температуре.
Полученную в результате двухфазную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Органический слой отделяли фильтрацией через пробирку для разделения фаз, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с СН2С12/МеОН, получая трет-бутиловый эфир [(8)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты в виде бесцветной смолы (0,623 г, 68% выход) ЬСМ8: [М+Н]+=2 99,6, К4(7)=0,73 мин.
Промежуточное соединение 5: (8)-3-аминопирролидин-1-ил-(тетрагидропиран-4-ил)метанон.
К трет-бутиловому эфиру (8)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 4) (0,623 г, 2,09 ммоль) в СН2С12 (2,0 мл) добавляли ТРА (2,0 мл), и полученную в результате смесь оставляли при комнатной температуре в течение 8 ч. Упаривали в вакууме и элюировали через 18о1и4е® 8СХ-2 картридж, элюируя метанолом, затем 2М аммиаком в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме, получая [(8)-3-аминопирролидин-1-ил-(тетрагидропиран-4-ил)метанон в виде бесцветного твердого вещества (0,34 г, 82% выход) ЬСМ8: [М+Н]+=199,0, К.!” = 0,1 мин.
Промежуточное соединение 6: йодид 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-1-метил-3Н-имидазол-3ил.
1-(Пиперазин-1-ил)этанон (143 мг, 1,12 ммоль) и ί'ΌΙ (199 мг, 1,23 ммоль) кипятили с обратным холодильником в ТНР (10 мл) в атмосфере аргона в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры, разбавляли СН2С12 (20 мл) и водой (5 мл), и органический слой фильтровали через пробирку для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Растворяли в ацетонитриле (5 мл) в стеклянной пробирке и добавляли метилйодид (0,279 мл, 4,46 ммоль). Пробирку закрывали крышкой и выдерживали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель упаривали в вакууме, и остаток растирали с гептан/ЕЮАс, 10/1 (10 мл), получая йодид 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-1-метил-3Н-имидазол-3-ил в виде бесцветной смолы (400 мг), которую применяли без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 7: трет-бутиловый эфир (8)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Ρά(ОΗ)2/С (1,2 г, 1,71 ммоль) продували аргоном, добавляли трет-бутиловый эфир (8)-3-(6-бензил5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-а]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (10,95 г, 26,7
- 42 024123 ммоль), растворенный в метаноле (25 мл), с последующим добавлением формиата аммония (1,68 г, 26,7 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Очистка флэшхроматографией на силикагеле (СН2С12, затем ТВМЕ, затем ТВМЕ/МеОН 100/0-90/10, затем ΤΒМΕ/МеОН/NН4ОН 85/15/5) давала трет-бутиловый эфир (8)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (7,39 г, 87% выход) в виде липкого масла желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-й4, 298К) δ ч/млн 1,46-1,46 (м, 9Н) 2,10-2,30 (м, 2Н) 2,78-2,83 (м, 2Н) 3,11-3,14 (м, 2Н) 3,41-3,60 (м, 3Н) 3,65-3,72 (м, 1Н) 3,78 (с, 2Н) 5,68 (м, 1Н) 8,52 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=321,2, Е12 = 0,87 мин.
Альтернативное получение промежуточного соединения 7: Рй(ОН)2/С (1,54 г, 2,2 ммоль) продували азотом, добавляли трет-бутиловый эфир (8)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (8,5 г, 20,67 ммоль), растворенный в метаноле (50 мл), с последующим добавлением формиата триэтиламмония (7,9 г, 53,7 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, и фильтрат распределяли между 2-Ме-ТНР (50 мл) и водой (20 мл). Верхний органический слой собирали, и нижнюю водную фазу повторно экстрагировали 2-Ме-ТНР (10 мл). Все органические слои объединяли и концентрировали в вакууме, получая трет-бутиловый эфир (8)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (6,2 г, 94% выход) в виде смолы желтого цвета.
трет-Бутиловый эфир (8)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (8)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (0,94 г, 5,01 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли в атмосфере аргона №-)Н (0,23 г, 5,78 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин, затем добавляли 6-бензил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин (1 г, 3,85 ммоль), и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь гасили Н2О, экстрагировали СН2С12. Органический слой фильтровали и упаривали досуха. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 1/1) давала трет-бутиловый эфир (8)-3(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,35 г, 85% выход) в виде смолы желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06. 298К) δ ч/млн 1,39 (с, 9Н) 2,002,20 (м, 2Н) 2,35-2,81 (м, 4Н) 3,36-3,63 (м, 6Н) 3,70 (уш.с, 2Н) 5,50-5,59 (м, 1Н) 7,25-7,37 (м, 5Н) 8,56 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=411, 6, Е1 = 1,00 мин.
Альтернативное получение трет-бутилового эфира (8)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й] пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (8)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (6,21 г, 33,16 ммоль) и 6-бензил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина (9 г, 34,65 ммоль) в 2-Ме-ТНР (100 мл) добавляли в атмосфере азота трет-ВиОК (8,17 г, 72,95 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Смесь гасили Н2О. Органический слой промывали солевым раствором. Полученный в результате органический раствор концентрировали в вакууме, получая третбутиловый эфир (8)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (12,6 г, 89% выход) в виде смолы желтого цвета.
Промежуточное соединение 8: 6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-((8)-пирролидин-3-илокси)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин.
5-Бром-2,4-диметоксипиримидин (89 мг, 0,41 ммоль), Х-РНох (46 мг, 0,09 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (29 мг, 0,03 ммоль), карбонат цезия (203 мг, 0,62 ммоль) смешивали и продували 10 мин аргоном. К данной смеси добавляли трет-бутиловый эфир (8)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й] пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7) (100 мг, 0,31 ммоль) в диоксане (4 мл), пробирку закрывали крышкой, и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 4,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли ЕЮАс (20 мл) и промывали насыщ. №-1НСО3, (водн.) (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Растворяли в диоксане (4 мл) и добавляли в стеклянную
- 43 024123 пробирку, содержащую 5-бром-2,4-диметоксипиримидин (89 мг, 0,41 ммоль), Х-РЬок (46 мг, 0,09 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (29 мг, 0,03 ммоль), карбонат цезия (203 мг, 0,62 ммоль). Пробирку закрывали крышкой, и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 4,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли ЕЮАс (20 мл) и промывали насыщ. NаНСОз (водн.) (10 мл), затем солевым раствором (10 мл), сушили (Ν;·ι2δΟ4) и концентрировали в вакууме, получая трет-бутиловый эфир (8)-3-(6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты, которую применяли без дополнительной очистки.
трет-Бутиловый эфир (8)-3-(6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты растворяли в СН2С12 (2,0 мл) и добавляли ТРА (1 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистка препаративной обращенно-фазовой СПкоп ВЭЖХ и последующая нейтрализация объединенных фракций РЬ-НСО3 картриджем и лиофилизация давали 6(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-((8)-пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин в виде порошка желтого цвета (11 мг, 10% выход на 2 стадии). ЬСМ8: [М+Н]+=359,1, К!(2)=0,79 мин.
Промежуточное соединение 9: 2-амино-5-[4-((8)-пирролидин-3-илокси)-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3б] пиримидин-6-ил] никотинонитрил.
трет-Бутиловый эфир (δ)-3 -(5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7) (84 мг, 0,263 ммоль), 2-[5-бром-3-(циано)-2пиридинил]-, 1,3-бис(1,1-диметилэтиловый) эфир имидодикарбоновой кислоты (115 мг, 0,289 ммоль), XРЬок (376 мг, 0,079 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (24 мг, 0,026 ммоль), карбонат цезия (171 мг, 0,526 ммоль) смешивали в стеклянной пробирке и продували 10 мин аргоном. К данной смеси добавляли диоксан (4,0 мл), пробирку закрывали крышкой, и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 1,5 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли ЕЮАс (20 мл) и промывали насыщ. NаНСΟ3 (водн.) (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили (№2δΟ4) и концентрировали в вакууме, получая ^-трет-бутил 3-(6-(6-(бис(третбутоксикарбонил)амино)-5-(циано)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси) пирролидин-1-карбоксилат, который применяли без дополнительной очистки. ^-трет-бутил 3-(6-(6(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(циано)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин4-илокси)пирролидин-1-карбоксилат растворяли в СН2С12 (2,0 мл) и добавляли ТРА (1 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистка препаративной обращенно-фазовой СПкоп ВЭЖХ и последующая нейтрализация объединенных фракций РЬ-НСО3 картриджем и лиофилизация давали 2-ямино-5-[4-((8)пирролидин-3-илокси)-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-6-ил]никотинонитрил в виде порошка желтого цвета (17 мг, 19% выход на 2 стадии). ЬСМ8: [М+Н]+=338,3, К!(3)=1,16 мин.
Ψ
2-[5-Бром-3-(циано)-2-пиридинил]-, 1,3-бис(1,1-диметилэтиловый)эфир имидодикарбоновой кислоты.
К 2-амино-5-бромникотинонитрилу (0,785 г, 3,96 ммоль), триэтиламину (0,553 мл, 3,96 ммоль) и 4диметиламиноиридину (20 мг, 0,164 ммоль) в СН2С12 (25 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,16 г, 9,91 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Упаривали досуха в вакууме и растирали в гептане (25 мл) в течение 72 ч. Полученный в результате осадок фильтровали и промывали гептаном (10 мл), получая 2-[5-бром-3-(циано)-2-пиридинил]-, 1,3-бис(1,1диметилэтиловый) эфир имидодикарбоновой кислоты в виде твердого остатка бежевого цвета (1,1 г, 70% выход). 'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;. 298К) 1,51 (с, 18Н) 8,16 (д, 1Н) 8,77 (д, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=398/400,1, К1(4) = 1,43 мин.
Промежуточное соединение 10: трет-бутиловый эфир (δ)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8- 44 024123 тетрагидропиридо [4,3 -ά] пиримидин-4-илокси] пирролидин-1 -карбоновой кислоты.
В стеклянную пробирку добавляли трет-бутиловый эфир (8)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7) (1,00 г, 3,12 ммоль), 5-бром-2,3-диметоксипиридин (0,82 г, 3,75 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,46 г, 4,68 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,11 г, 0,13 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-2'-^^-диметиламино)бифенил (0,06 г, 0,18 ммоль) и безводный толуол (10 мл). Пробирку продували потоком аргона в течение 15 с и закрывали крышкой. Смесь грели при перемешивании в течение 18 ч при 80°С. Охлаждали и фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с ЕЮАс/МеОН, 98/2-92/18, получая трет-бутиловый эфир (8)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин1-карбоновую кислоту в виде пены бледно-желтого цвета (1,05 г, 74% выход). ЬСМ8: [М+Н]+=458,1, К1(4)=1,02 мин.
Промежуточное соединение 11: трет-бутиловый эфир (8)-3-[6-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
В стеклянную пробирку добавляли трет-бутиловый эфир (8)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7) (630 мг, 1,97 ммоль), 5-бром-2-метоксиникотинонитрил (419 мг, 1,97 ммоль), карбонат цезия (1281,0 мг, 3,93 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (180 мг, 0,20 ммоль), Х-Рйоз (319 мг, 0,67 ммоль) и безводный диоксан (10,0 мл). Пробирку продували потоком аргона в течение 15 с и закрывали крышкой. Смесь грели при перемешивании в течение 1 ч при 110°С, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Разбавляли СН2С12 (100 мл) и водой (30 мл) и фильтровали через слой целита. Органический слой отделяли фильтрацией через пробирку для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Очищали флэш-хроматографией на силикагеле с гептан/ЕЮАс, 80/20-0/100, получая трет-бутиловый эфир (8)-3-[6-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде смолы коричневого цвета (350 мг, 39% выход) ЬСМ8: [М+Н] +=453,6, К1 = 1,29 мин.
Промежуточное соединение 12: трет-бутиловый эфир (8)-3-[6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
В стеклянную пробирку добавляли трет-бутиловый эфир (8)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7) (150 мг, 0,47 ммоль), 5-бром-3-фтор-2-метоксипиридин (96 мг, 0,47 ммоль), карбонат цезия (305 мг, 0,94 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (43 мг, 0,05 ммоль), Х-Рйоз (76 мг, 0,16 ммоль) и безводный диоксан (2,0 мл). Пробирку продували потоком аргона в течение 15 с и закрывали крышкой. Смесь грели при перемешивании в течение 1,5 ч при 110°С, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Разбавляли СН2С12 (25 мл), фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Очищали обращенно-фазовой СПзоп ВЭЖХ (способ А) , получая трифторацетат трет-бутилового эфира (8)-3-[6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде смолы коричневого цвета (45 мг, 17% выход) ЬСМ8: [М+Н] +=446, 4, К14=1,41 мин.
Промежуточное соединение 13: трет-бутиловый эфир (8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
В стеклянную пробирку добавляли трет-бутиловый эфир (8)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7) (150 мг, 0,47 ммоль), 5-бром-2-метокси-3-(трифторметил)пиридин (промежуточное соединение 1)(120 мг, 0,47 ммоль), карбонат цезия (305 мг, 0,94 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (43 мг, 0,05 ммоль), XРйоз (76 мг, 0,16 ммоль) и безводный диоксан (2,0 мл). Пробирку продували потоком аргона в течение 15 с и закрывали крышкой. Смесь грели при перемешивании в течение 1 ч при 110°С, и затем перемешива- 45 024123 ли при комнатной температуре в течение 18 ч. Разбавляли СН2С12 (10 мл) и водой (2 мл), фильтровали через слой целита. Органический слой отделяли фильтрацией через пробирку для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Очищали обращенно-фазовой С118оп ВЭЖХ (способ А), получая трифторацетат трет-бутилового эфира (З)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде смолы коричневого цвета (90 мг, 32% выход) ЬСМЗ: [М+Н]+=496, 5, К1 '=1,43 мин.
Промежуточное соединение 14: 4-метокси-6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин.
В стеклянную пробирку добавляли 4-метокси-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин (\УО 2008/130481, стр. 47) (0,570 г, 3,45 ммоль), 5-бром-2-метокси-3-метилпиридин (0,697 г, 3,45 ммоль), карбонат цезия (2,25 г, 6,90 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,316 г, 0,345 ммоль), X-Рйо8 (0,493 г, 1,04 ммоль) и безводный диоксан (5 мл). Пробирку продували потоком аргона в течение 15 секунд и закрывали крышкой. Смесь грели при перемешивании в течение 1 ч 45 мин при 110°С, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Очищали флэшхроматографией на силикагеле гептан/ЕЮАс, 100/0-0/100, затем ЕЮАс/МеОН, 90/10, получая 4-метокси6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин в виде смолы коричневого цвета (0,36 г, 36% выход) ЬСМЗ: [М+Н]+=287, 0, К1 = 0,80 мин.
Промежуточное соединение 15: 6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-метокси-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й] пиримидин.
В стеклянную пробирку добавляли 4-метокси-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин (\УО 2008/130481, стр. 47) (0,273 г, 1,65 ммоль), 5-бром-3-хлор-2-метоксипиридин (0,368 г, 1,65 ммоль), третбутоксид натрия (318 мг, 3,31 ммоль), диацетоксипалладий (0,037 г, 0,17 ммоль), X-Рйо8 (0,079 г, 0,17 ммоль) и безводный толуол/трет-бутанол, 5/1 (6 мл). Пробирку продували потоком аргона в течение 15 с и закрывали крышкой. Смесь грели при перемешивании в течение 2 ч при 110°С, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Разбавляли СН2С12 (10 мл) и водой (2 мл), фильтровали через слой целита. Органический слой отделяли фильтрацией через пробирку для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Очищали флэш-хроматографией на силикагеле гептан/ЕЮАс 100/0-0/100, получая 6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-метокси-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин в виде твердого остатка желтого цвета (95 мг, 19% выход) ЬСМЗ: [М+Н]+=307,0/308,9, КГ = 1, 62 мин.
Промежуточное соединение 16: 4-метокси-6-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й] пиримидин.
В стеклянную пробирку добавляли 4-метокси-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин (0,273 г, 1,65 ммоль), 3-бром-5-(трифторметил)пиридин (0,373 г, 1,65 ммоль), карбонат цезия (1,08 г, 3,31 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,076 г, 0,083 ммоль), X-Рйо8 (0,079 г, 0,165 ммоль) и безводный диоксан (5 мл). Пробирку продували потоком аргона в течение 15 с и закрывали крышкой. Смесь грели при перемешивании в течение 1,5 ч при 110°С. Фильтровали через слой целита, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией на силикагеле гептан/ЕЮАс, 100/0-0/100, получая 4-метокси6-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин в виде смолы оранжевого цвета (195 мг, 34% выход) ' Н ЯМР (ДМСО-й6, 298К) 2,95 (т, 2Н) 3,77 (т, 2Н) 4,02 (с, 3Н) 4,37 (с, 2Н) 7,677,71 (м, 1Н) 8,30-8,34 (м, 1Н) 8,63 (с, 1Н) 8,67-8,71 (1Н, м). ЬСМЗ: [М+Н]+=311,2, КС 0, 94 мин.
Промежуточное соединение 17: 6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-4-ол.
К 4-метокси-6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидину (про- 46 024123 межуточное соединение 14) (360 мг, 1,26 ммоль) в МеОН (2,0 мл) в стеклянной пробирке добавляли 2М №ГОН(водн.) (2,0 мл). Пробирку закрывали крышкой и грели при 90°С в течение 24 ч. Подкисляли ледяной АсОН до рН 6, упаривали в вакууме, и остаток экстрагировали СН2С12 (2x30 мл). Для каждой экстракции СН2С12 слой декантировали с твердого остатка. СН2С12 слои смешивали и элюировали через 1ЗО1и!е® 8СХ-2 картридж, элюируя метанолом, затем 2М аммиаком в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме, получая 6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-ол в виде смолы коричневого цвета (260 мг, 76% выход) ЬСМ8: [М+Н]+=273,1, К!(3)=1,33 мин.
Промежуточное соединение 18: 6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3б]пиримидин-4-ол.
К 6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-метокси-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидину (промежуточное соединение 15) (95 мг, 0,31 ммоль) в МеОН (5,0 мл) в стеклянной пробирке добавляли 2М №)ОН (водн.) (3,0 мл). Пробирку закрывали крышкой и грели при 90°С в течение 24 ч. Подкисляли ледяной АсОН до рН 6, упаривали в вакууме, и остаток экстрагировали СН2С12 (1x50 мл при перемешивании). Для каждой экстракции СН2С12 слой декантировали с твердого остатка. СН2С12 слои смешивали. Затем твердый остаток промывали водой (10 мл) и фильтровали. Данный отфильтрованный остаток смешивали с СН2С12 слоями и упаривали в вакууме, получая 6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-ол в виде твердого остатка желтого цвета (90 мг, 107% выход) ЬСМ8: [М+Н]+=293,0/294,8, К!(3) =1,38 мин.
Промежуточное соединение 19: 6-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3б]пиримидин-4-ол.
К 4-метокси-6-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидину (промежуточное соединение 16) (190 мг, 0,612 ммоль) в МеОН (2,0 мл) в стеклянной пробирке добавляли 2М ХаОН(водн.) (2,0 мл). Пробирку закрывали крышкой и грели при 90°С в течение 24 ч. Подкисляли ледяной АсОН до рН 6, упаривали в вакууме, и остаток экстрагировали СН2С12 (2x30 мл с обработкой ультразвуком). Для каждой экстракции СН2С12 слой декантировали с твердого остатка. СН2С12 слои смешивали и элюировали через 1зо1и!е® 8СХ-2 картридж, элюируя метанолом, затем 2М аммиаком в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме, получая 6-(5-(трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-ол в виде твердого остатка желтого цвета (167 мг) ЬСМ8: [М+Н]+=297,2, К!(4)=0,69 мин.
Промежуточное соединение 20: трет-бутиловый эфир (5)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К 6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-олу (промежуточное соединение 17) (178 мг, 0,654 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл) добавляли ВОР (376 мг, 0,854 ммоль) и ΌΒυ (0,197 мл, 1,31 ммоль). Полученный в результате раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 2 мин, затем добавляли (8)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат (365 мг, 1,96 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл), и грели смесь при 75°С в течение 72 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и очищали обращенно-фазовой СПзоп ВЭЖХ (способ А), получая трифторацетат трет-бутилового эфира (8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (60 мг, 17% выход) в виде смолы коричневого цвета. ЬСМ8: [М+Н]+=441,2, К!(3) = 1,50 мин.
Промежуточное соединение 21: трет-бутиловый эфир (8)-3-[6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К 6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-олу (промежу- 47 024123 точное соединение 18) (90 мг, 0,31 ммоль) в ацетонитриле (3,0 мл) добавляли ВОР (177 мг, 0,40 ммоль) и БВи (0,15 мл, 0,99 ммоль).
Полученный в результате раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 2 мин, затем добавляли (8)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат (0,17, 0,93 ммоль) и грели смесь при 70°С в течение 96 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и очищали обращенно-фазовой Οΐίδοη ВЭЖХ (способ А), получая трифторацетат трет-бутилового эфира (8)-3-[6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (50 мг, 35% выход) в виде смолы коричневого цвета. ^Μδ: [М+Н]+=461,1/463,0, Кб'1' = 0,93 мин.
Промежуточное соединение 22: трет-бутиловый эфир (8)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,30]пиримидин-4-иламино)пирролидин-'1-карбоновой кислоты.
6-Бензил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин (5,0 г, 19,06 ммоль), (8)-трет-бутил 3аминопирролидин-1-карбоксилат (4,11 г, 20,96 г) и триэтиламин (3,98 мл, 28,6 ммоль) грели в герметично закрытой пробирке при 120°С в течение 42 ч. Смесь охлаждали, разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (100 мл), и полученную в результате суспензию перемешивали в течение 10 мин. Смесь разбавляли водой (50 мл), и органический слой отделяли. Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили (№28Од) и упаривали в вакууме, получая смолу коричневого цвета. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле ЕЮАс^еОН, 98/2-82/18, получая трет-бутиловый эфир (δ)3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде пены бледно-желтого цвета (7,36 г, 93% выход). Ή-ЯМР (400 МГц, СБС^, 298К): δ ч/млн 1,48 (с, 9Н) 2,10-2,31 (м, 2Н) 2,80-2,96 (м, 4Н) 3,15-3,87 (м, 8Н) 4,44-4,77 (м, 1Н) 5,62-5,73 (м, 1Н) 7,29-7,45 (м, 5Н) 8,50 (с, 1Н). Κ'Μδ: [М+Н]+=410,0, Κΐ(6)=1,39 мин.
Альтернативное получение промежуточного соединения 22: ^)-трет-Бутил-3-аминопирролидин-1карбоксилат (50 г, 192,5 ммоль) добавляли к 6-бензил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидину (39,440 г, 211,8 ммоль) в ΝΜΡ (200 мл) растворе, с последующим добавлением К2СО3 (39,9 г, 288,8 ммоль). Смесь грели при 120°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали, распределяли между водой (300 мл) и этилацетатом (500 мл). Нижнюю водную фазу выбрасывали, и верхний органический слой промывали солевым раствором (150 мл) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный трет-бутиловый эфир ^)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-<1]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде пены бледно-желтого цвета (76,44 г, 97% выход).
Промежуточное соединение 23: трет-бутиловый эфир (5)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-0] пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира ^)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4иламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 22) (30,1 г, 73,5 ммоль) в ΜеОН (100 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (3,3 г), затем формиат аммония (4,63 г, 73,5 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли формиат аммония (0,38 г, 6,02 ммоль) и продолжали кипячение с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через слой целита, промывая ΜеОН (50 мл), затем СНзС1з (50 мл). Фильтрат упаривали в вакууме, получая масло коричневого цвета. Растворяли в СНзС1з (100 мл), добавляли твердый №НСО3 (10 г) и фильтровали через слой целита. Фильтрат упаривали в вакууме, получая масло коричневого цвета. Растворяли в ЕЮАс (50 мл) и осаждался твердый остаток, который фильтровали, получая трет-бутиловый эфир ^)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1карбоновой кислоты в виде твердого остатка бежевого цвета(15,55 г, 66% выход). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, 298К): δ ч/млн 1,40 (с, 9Н) 1,81-1,98 (м, 1Н) 2,05-2,17 (м, 1Н) 2,92 (т, 2Н) 3,10-3,46 (м, 5Н) 3,49-3,63 (м, 3Н) 4,47-4,63 (м, 1Н) 6,46 (д, 1Н, Ν-Н) 8,25 (с, 1Н). ^Μδ: [М+Н]+=320,0, Κΐ(6) = 1,29 мин.
Альтернативное получение промежуточного соединения 23: Р0(ОН^/С (6,60 г, 5,3 ммоль) продували азотом, добавляли трет-бутиловый эфир ^)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4иламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 22), растворенный в метаноле
- 48 024123 (164 мл), с последующим добавлением формиата триэтиламмония (28,4 г, 188,0 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из метил трет-бутилового эфира (200 мл) и гептана (50 мл), получая трет-бутиловый эфир (8)-3-(5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде твердого ос-
Промежуточное соединение 24: трет-бутиловый эфир (8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
В стеклянную пробирку добавляли трет-бутиловый эфир (8)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 23) (3,5 г, 10,96 ммоль), 5-бром-2-метокси-3-(трифторметил)пиридин (промежуточное соединение 1) (3,09 г, 12,05 ммоль), трет-бутоксид натрия (1,58 г, 16,44 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,502 г, 0,548 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-2'-(Х,Ы-диметиламино)бифенил (0,225 г, 0,657 ммоль) и безводный трет-бутанол (6 мл). Пробирку продували потоком аргона в течение 15 с и закрывали крышкой. Смесь грели при перемешивании в течение 5 ч при 100°С. Охлаждали и распределяли между ЕЮАс (100 мл) и водой (20 мл), и фильтровали двухфазную смесь через слой целита. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Очищали колоночной флэш-хроматографиеи через Βίο1аде® аминосиликагель, элюируя гептан/ЕЮАс, 100/0-0/100, затем ЕЮАс/МеОН (90/10), получая третбутиловый эфир (8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде пены желтого цвета (4,00 г, 74% выход). ЬСМ8: [М+Н]+=495,2, Κί(3) =1,59 мин.
Альтернативное получение промежуточного соединения 24: в стеклянную колбу добавляли третбутиловый эфир (8)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 23) (6,331 г, 15,86 ммоль), 5-бром-2-метокси-3-(трифторметил)пиридин (промежуточное соединение 1) (4,465 г, 17,442 ммоль), трет-бутоксид натрия (2,29 г, 23,78 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,726 г, 0,793 ммоль), ди-трет-бутил(2'-метилбифенил-2ил)фосфин (0,297 г, 0,951 ммоль) и безводный трет-бутанол (30 мл). Колбу продували потоком азота в течение 15 с и закрывали крышкой. Смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕЮАс (100 мл) и водой (20 мл). Двухфазную смесь фильтровали через слой целита. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме, получая неочищенный трет-бутиловый эфир (8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде пены желтого цвета (7,46 г, 95% выход).
Промежуточное соединение 25: трет-бутиловый эфир (8)-3-[6-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
В стеклянную пробирку добавляли трет-бутиловый эфир (8)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 23) (566 мг, 1,77 ммоль), 5-бром-2-метоксиникотинонитрил (453 мг, 2,13 ммоль), карбонат цезия (1155 мг, 3,54 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (162 мг, 0,18 ммоль), Х-Рйо8 (287 мг, 0,60 ммоль) и безводный трет-бутанол (5 мл). Пробирку продували потоком аргона в течение 15 с и закрывали крышкой. Смесь грели при перемешивании в течение 18 ч при 110°С. Охлаждали и распределяли между СН2С12 (20 мл) и водой (10 мл), и фильтровали двухфазную смесь через слой целита. Органический слой отделяли фильтрацией через пробирку для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле гептан/ЕЮАс, 100/0-0/100, затем ЕЮАс/МеОН (90/10), получая третбутиловый эфир (8)-3-[6-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде смолы коричневого цвета (234 мг, 29% выход). ЬСМ8: [М+Н]+=452,1, Κί(4)=0,90 мин.
Примеры получения
- 49 024123
a) трет-Бутиловый эфир (§)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты ΙΙΙ сперва получали реакцией 6-бензил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина с трет-бутиловым эфиром (§)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия (КаН), и полярного органического растворителя, такого как ТНР или диоксан, в атмосфере инертного газа при комнатной температуре.
b) Ν-Дебензилирование проводят при стандартных условиях гидрирования с переносом водорода, применяя допустимые палладиевые катализаторы, предпочтительно гидроксид палладия на угле, ЕйСОН^/С, и допустимую формиатную соль, предпочтительно формиат аммония, и органический растворитель, такой как предпочтительно метанол. Реакцию предпочтительно осуществляют в условиях кипячения с обратным холодильником.
c) Реакцию кросс-сочетания по Бухвальду-Хартвигу между трет-бутиловым эфиром (8)-3-(5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислотой Ιν и арилбромидом общей формулы К2-Х, где Х=бром или йод, проводят при стандартных условиях реакции БухвальдаХартвига, применяя такой лиганд как Х-ΡΙιοκ или 2-ди-трет-бутилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил с палладиевым катализатором, таким как Ρά2(άЪа)3 или Ρά2(άЪа)3·СНС13 или Ρά(ΟΑс)2, предпочтительно Ρά2(άЪа)з с Х-ΡΙιοκ, основание, такое как предпочтительно Ск2СО3 или предпочтительно третВнОШ, и органический растворитель, такой как предпочтительно диоксан или предпочтительно ТНР. Реакцию предпочтительно перемешивают при температуре приблизительно 80-120°С, предпочтительно 120°С. Реакцию можно предпочтительно осуществлять в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. ά) Ν-ВОС деблокирование проводят при стандартных условиях ВОС деблокирования, применяя допустимую кислоту, предпочтительно трифторуксусную кислоту или НС1 и подходящий органический растворитель, такой как СН2С12 или диэтиловый эфир. Реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре.
е) Реакция соединений общей формулы V с хлорангидридом кислоты формулы К4С(О)С1 или карбоновой кислотой формулы К4С(О)ОН. Специалисту в данной области техники ясно, что существует много известных способов получения амидов. Например, см. Мап1а1ЪеШ, С.А.О.К и Ра1цие, V., Атйе Ъопй Гогтайоп апй рерййе соир1ш§, ТеЦаНейгоп, 2005, 61(46), рр10827-10852, и ссылки, приводимые в ней. Таким образом, предполагается, что примеры, относящиеся к настоящему изобретению, не являются исчерпывающими, но просто иллюстративными.
Применяли следующие общие способы ί-ν:
ΐ. К энергично перемешиваемому раствору хлорангидрида кислоты (1,3 экв.) в СН2С12 добавляли одновременно порциями избыток насыщ. NаНСΟ3 (водн.) и раствор амина общей формулы V (1,0 экв.) в СН2С12 при комнатной температуре. Полученную в результате двухфазную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), концентрировали в вакууме и очищали или обращенно-фазовой хроматографией, хроматографией с нормальной фазой или кристаллизацией.
ΐΐ. К амину общей формулы V (1,0 экв.) в СН2С12 добавляли хлорангидрид кислоты (1,1 экв.) и триэтиламин (3,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и впоследствии распределяли между водой и подходящим органическим растворителем и очищали или обращенно-фазовой хроматографией, хроматографией с нормальной фазой или кристаллизацией.
ϊϊΐ. К карбоновой кислоте (1,0 экв.) и НВТИ (1,2 экв.) в ΌΜΡ добавляли триэтиламин (4,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 20 мин, и затем добавляли амин общей формулы V (1,0 экв.) в ΌΜΡ. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и впоследствии распределяли между водой и подходящим органическим растворителем. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), концентрировали в вакууме и очищали или обращенно-фазовой хроматографией, хроматографией с нормальной фазой или кристаллизацией.
- 50 024123 ίν. К карбоновой кислоте (1,0 экв.) и амину общей формулы νΙ (1,0 экв.) в ЭМР добавляли ЭСС (1,2 экв.) в ЭМР. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и концентрировали в вакууме и очищали или обращенно-фазовой хроматографией, хроматографией с нормальной фазой или кристаллизацией.
ν. К карбоновой кислоте (1,1 экв.) и амину общей формулы νΙ (1,0 экв.) в СН2С12 добавляли бензтриазол-1-ол (1,1 экв.) и ЕЭС (1,6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и впоследствии распределяли между водой и подходящим органическим растворителем. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), концентрировали в вакууме и очищали или обращенно-фазовой хроматографией, хроматографией с нормальной фазой или кристаллизацией.
a) Ν-ВОС деблокирование проводят при стандартных условиях ВОС деблокирования, применяя допустимую кислоту, предпочтительно трифторуксусную кислоту, и органический растворитель, предпочтительно СН2С12. Реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре.
b) Реакция соединения общей формулы ΙΧ с хлорангидридом кислоты формулы К4С(О)С1 или карбоновой кислотой формулы К4С(О)ОН, применяя общие способы ί-ν, как описано на схеме 1, стадия е. Специалисту в данной области техники ясно, что существует большое количество известных способов получения амидов. Например, смотри Мап1а1ЬеШ. ί’.ΛΌ.Ν и Ракще. V., Аш10е Ьопй Еогшайоп апй рерййе соир1ш§, Те1гаЬейгоп, 2005, 61(46), рр10827-10852 и ссылки, приводимые в ней. Таким образом, предполагается, что примеры, относящиеся к настоящему изобретению, не являются исчерпывающими, но просто иллюстративными.
c) Удаление бензильной защитной группы проводят, применяя стандартную методологию, как описано в Ггоесйпд дгоирк ίη Огдашс 8уйЬе818 Т.'ЭД'. Сгеепе и Р. \Уи1/, 3гй еййоп, 1999, 1оЬп \УПеу апй 8опк. Стандартные условия включают 1,0 экв. соединения общей формулы X (8,0 экв. формиата аммония и 20% (те/те) гидроксида палладия Ρά^^^ (катализатор), нагреваемого при кипячении с обратным холодильником в метаноле.
ά) Реакцию кросс-сочетания по Бухвальду-Хартвигу между соединением общей формулы ΧΙ и соединениями общей формулы К2-Х, где Х=бром или йод, проводят при стандартных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, применяя такой лиганд, как Х-ГНок или 2-ди-трет-бутилфосфино-2'-^^диметиламино)бифенил, с палладиевым катализатором, таким как Ρά2(άЬа)3 или Ρά2(άЬа)3·СΗС13 или Ρά(ОΑс)2, предпочтительно Ρά2(ά^·ι)3 с Х-ЕНок, основание, такое как предпочтительно Ск2СО3 или предпочтительно трет-ВиО№, и органический растворитель, такой как предпочтительно диоксан или предпочтительно ТНР. Реакцию предпочтительно перемешивают при температуре приблизительно 80-150°С, предпочтительно 120°С. Реакцию можно предпочтительно осуществлять в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.
Схема 3
XVI XV
Соединения общей формулы ΧνΙΙ можно получить аналогичным способом, как описано для стадий
- 51 024123 а-е на схеме 1, исходя из 6-бензил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина (I) и трет-бутил 3гидроксиазетидин-1 -карбоксилата (XII).
Схема 4
a) трет-Бутиловый эфир (8)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты XIX вначале получали реакцией 6-бензил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина с трет-бутиловым эфиром (8)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, при повышенной температуре (например, 120°С) в течение 24-48 ч. Стандартные условия включают 1,0 экв. 6бензил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина, 1,0 экв. трет-бутилового эфира (8)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты и 1,5 экв. триэтиламина при 120°С в течение 48 ч.
b) Удаление бензильной защитной группы проводят, применяя стандартную методологию, как описано в РгоЮсбпд дгоирк ίη Огдатс 8уп1Бе818 Т.'ЭД'. Сгеепе апб Р. \Уи1/. 3гб ебПюп, 1999, Мп \УПеу апб δοη8. Стандартные условия включают 1,0 экв. трет-бутилового эфира (8)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты XIX, 1,1-8,0 экв. формиата аммония и 20% (^/^) гидроксида палладия Рб(ОН)2/С (катализатор), нагреваемые при кипячение с обратным холодильником в метаноле.
c) трет-Бутиловый эфир (8)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1карбоновой кислоты XX реагирует с галогенидом К2^ (где К2 определен выше, и X представляет собой галоген и предпочтительно бром или йод), в присутствии подходящего основания, такого как третбутоксид натрия или карбонат цезия, и подходящей каталитической системы, такой как Рб2(бЬа)3 с 2-дитрет-бутилфосфино-2’-^^-диметиламино)бифенилом или Рб2(бЬа)3 с X-Р1ю5. в подходящем растворителе, таком как безводный трет-бутанол или безводный диоксан, при нагревании при повышенной температуре (например, 100°С). Реакцию можно предпочтительно осуществлять в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. Стандартные условия включают 1 экв. трет-бутилового эфира (8)-3-(5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты XX, 1-1,5 экв. КТ^, 1,5-2,0 экв. трет-бутоксида натрия, 5-10 мольных % Рб2(бЬа)3 и 5-10 мол.% 2-ди-трет-бутилфосфино-2'^^-диметиламино)бифенила в безводном трет-бутаноле при 100°С в течение 5-24 ч в атмосфере аргона.
б) Ν-Вос деблокирование проводят при стандартных условиях Вос деблокирования подходящей кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как СН2С12, при комнатной температуре. Стандартные условия включают 1 экв. соединения общей формулы XII в избытке трифторуксусной кислоты в СН2С12 при комнатной температуре в течение 1-3 ч.
е) Реакция соединений общей формулы XXII с хлорангидридом кислоты формулы К4С(О)С1 или карбоновой кислотой формулы К4С(О)ОН, применяя стандартные способы ί-ν, как описано на схеме 1, стадия е. Специалисту в данной области техники ясно, что существует большое количество известных способов получения амидов. Например, см. МапЫЬеШ, С.А.С^ и Ра1цие, V., Аш1бе Ьопб Гогтабоп апб рерббе соирБпд, Те1гаНебгоп, 2005, 61(46), рр10827-10852, и ссылки, приводимые в ней. Таким образом, предполагается, что примеры, относящиеся к настоящему изобретению, не являются исчерпывающими, но просто иллюстративными.
- 52 024123
Схема 5
a) 4-Метокси-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин (\УО 2008/130481, р 47) реагирует с галогенидом К2-Х (где К2 определен выше, и X представляет собой галоген и предпочтительно бром или йод), в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия или трет-бутоксид натрия, и подходящей каталитической системы, такой как Рб2(бЬа)3 с Х-РЬок или Рб(ОАс)2 с Х-РЬок, в подходящем растворителе, таком как диоксан или ТНР, нагреваемыми при повышенной температуре (например, 110°С). Реакцию можно предпочтительно осуществлять в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. Стандартные условия включают 1 экв. 4-метокси-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина, 11,5 экв. К2-Х, 1,5-2,0 экв. карбоната цезия, 5-10 мол.% Рб2(бЬа)3 и 5-10 мол.% Х-РЬок в диоксане при 110°С в течение 5-24 ч в атмосфере аргона.
b) Соединения общей формулы ХХУ реагируют с водным гидроксидом натрия в подходящем растворителе, таком как метанол или диоксан, при повышенной температуре (например, 100°С) в течение 18-24 ч. Стандартные условия включают 1 экв. соединений общей формулы ХХУ в избытке 2н. гидроксида натрия (водн.) в метаноле при 100°С в течение 18 ч.
c) Соединения общей формулы XXI можно получить, применяя основание, способствующее реакции конденсации в присутствии фосфония, посредством чего соединения общей формулы ХХУ! в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, реагируют с фосфониевой солью, такой как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР), в присутствии основания, такого как 1,8-диаза-7-бицикло[5.4.0]ундецен (ΌΒυ), с последующим добавлением (8)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата. Реакционную смесь предпочтительно перемешивают при температуре 2090°С в течение 18-72 ч. Реакцию можно предпочтительно осуществлять в атмосфере инертного газа, например, азота или аргона. Стандартные условия включают 1 эквивалент соединений общей формулы ХХУ[, 1,0-1,5 экв. ВОР, 2,0-4,0 экв. ΌΒυ и 2,0-3,0 экв. (8)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1карбоксилата в ацетонитриле при 65°С в течение 72 ч в атмосфере аргона. Стадии б) и е) можно осуществлять аналогичным способом, описанным для стадий б) и е) на схеме 1. Стадию ί) можно осуществлять, применяя основание, способствующее реакции конденсации в присутствии фосфония, аналогичным способом как на стадии с) в схеме 5. Стандартные условия включают 1 экв. соединений общей формулы ХХУЕ 1,0-1,5 экв. ВОР, 2,0-4,0 экв. ΌΒυ и 2,0-3,0 экв. амина общей формулы ХУЛ в ацетонитриле при 90°С в течение 24 ч в атмосфере аргона.
a) Спирт общей формулы ХХУШ реагирует с 6-бензил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидином при стандартных условиях депротонированием вторичного спирта, применяя гидрид натрия (№-1Н) и органический растворитель ТНР, в атмосфере инертного газа при комнатной температуре.
b) Ν-дебензилирование проводят при стандартных условиях гидрирования с переносом водорода, применяя допустимые палладиевые катализаторы, предпочтительно гидроксид палладия Рб(ОН)2, и до- 53 024123 пустимую формиатную соль, предпочтительно формиат аммония, и органический растворитель, такой как предпочтительно метанол. Реакцию предпочтительно осуществляют в условиях кипячения с обратным холодильником.
с) Реакцию кросс-сочетания по Бухвальду-Хартвигу между соединением общей формулы XI и соединениями общей формулы К2-Х проводят при стандартных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, применяя такой лиганд, как Х-ΡΙιοδ или 2-ди-трет-бутилфосфино-2'-^^-диметиламино)бифенил, с палладиевым катализатором, таким как Ρ62(6ό;·ι)3, или Ρб2(бЬа)з·СНС1з или Ρб(ОАс)2, предпочтительно Ρ62(6ό;·ι)3 с Χ-ΡΙιοδ. основание, такое как предпочтительно С§2СО3 или предпочтительно трет-ВиО№-1. и органический растворитель, такой как предпочтительно диоксан или предпочтительно ТНР. Реакцию предпочтительно перемешивают при температуре приблизительно 80-150°С, предпочтительно 120°С. Реакцию можно предпочтительно осуществлять в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.
a) Соединение общей формулы VI реагирует с фосгеном в подходящем растворителе, таком как СН2С12, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, при температуре 0-25°С в течение 1-2 ч. Реакцию можно предпочтительно осуществлять в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. Стандартные условия включают 1,0 экв. соединения общей формулы VI, 1,0-5,0 экв. фосгена, 3,0-4,0 экв. триэтиламина в СН2С12 в атмосфере аргона в течение 1 ч.
b) Соединение общей формулы XXIX реагирует с амином Κ5Κ6ΝΗ в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как СН2С12 или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре 10-30°С в течение 1-18 ч. Реакцию можно предпочтительно осуществлять в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. Стандартные условия включают 1,0 экв. соединения общей формулы XXIX, 1,0-1,2 экв. Κ5Κ6ΝΉ, 3,0-4,0 экв. триэтиламина в СН2С12 в атмосфере аргона в течение 2 ч.
c) Соединение общей формулы VI реагирует с карбамоилхлоридом В5Р6Ж.’ОС1 в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как СН2С12 или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре 0°С-25°С в течение 1-18 ч. Реакцию можно предпочтительно осуществлять в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. Стандартные условия включают 1,0 экв. соединения общей формулы VI, 1,0-1,2 экв. К5К®СОС1, 3,0-4,0 экв. триэтиламина в СН2С12 в атмосфере аргона в течение 18 ч.
б) Соединения общей формулы VI реагируют с соединениями общей формулы XXXI в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как СН2С12 или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре 0-25°С в течение 1-18 ч. Реакцию можно предпочтительно осуществлять в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. Стандартные условия включают 1,0 экв. соединения общей формулы VI, 1,0-1,2 экв. соединения общей формулы XXXI, 1,0-2,0 экв. триэтиламина в СН2С12 в атмосфере аргона в течение 18 ч.
е) Соединения общей формулы VI реагируют с соединениями формулы К7ОСОС1 в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как СН2С12 или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре 0-25°С в течение 1-18 ч. Реакцию
- 54 024123 можно предпочтительно осуществлять в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. Стандартные условия включают 1,0 экв. соединения общей формулы VI, 1,0-1,2 экв. соединений общей формулы К7ОСОС1, 3,0-4,0 экв. триэтиламина в СН2С12 в атмосфере аргона в течение 18 ч.
Схема 8
XXVIII
a) Кватернизация третичного амина общей формулы ХХХШ (где К8=алкил, например, бензил) с соединением общей формулы К9-Х (где К9=алкил, например, метил, и Х=бром или йод) при стандартных условиях, применяя в частности ацетон в качестве органического растворителя.
b) Алкилирование амина общей формулы Κ2-ΝΉ2 четвертичным амином ХХХШ проводят, применяя основание, такое как в частности К2СО3, и органический растворитель, такой как в частности 2/1 смесь этанола и воды, и нагревая реакционную смесь при 80-100°С, в частности 80°С.
c) Соединение общей формулы ХХХУ реагировало с основанием, таким как в частности №-)Н. и соединением общей формулы (К10О)2СО (где К10=алкил, например, диметиловый эфир карбоновой кислоты). Реакционную смесь перемешивают при высокой температуре (90°С).
б) Образование пиримидинового кольца осуществляют реакцией соединения общей формулы ХХХУ! с формамидинацетатом с основанием, таким как метоксид натрия, и органическим растворителем, таким как метанол, при повышенной температуре, такой как 90°С, в течение 2-18 ч.
е) Соединение общей формулы ХХУ реагировало с фосфорилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в органическом растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре, такой как 100°С, в течение 12-18 ч.
I) Спирт общей формулы ХХУШ реагирует с соединением общей формулы ХХХУП при стандартных условиях депротонированием вторичного спирта, применяя гидрид натрия (№-)Н) и органический растворитель ТНР в атмосфере инертного газа при комнатной температуре.
Когда указывается, что соединения получали способом, описанным для более раннего примера, специалисту в данной области техники ясно, что время реакции, число эквивалентов реагентов и температуры реакции можно изменять для каждой конкретной реакции, и что, тем не менее, может быть необходимо или желательно применять отличные условия обработки или очистки.
Пример 1. {(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин4-илокси]пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанон.
Получение примера 1 - способ 1а (согласно схеме 8).
Гидрид натрия (60% в диспергирующем масле, 17,88 мг, 0,447 ммоль) добавляли в атмосфере аргона к раствору промежуточного соединения 3 (75 мг, 0,378 ммоль) в 2 мл сухого ТНР. Суспензию перемешивали в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Добавляли 4-хлор6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин (100 мг, 0,344 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь гасили Н2О, экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №-ь8О+ фильтровали и упаривали досуха. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН 95/5) давала {(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанон в виде смолы светло-желтого цвета (115 мг, 74% выход). ’Н-ЯМР (400 МГц, Метанол-б4, 298К) δ ч/млн 1,59-1,87 (м, 4Н) 2,20 (с, 3Н) 2,27-2,43 (м, 2Н) 2,742,91 (м, 1Н) 2,97-3,03 (м, 2Н) 3,42-4,14 (м, 15Н) 5,75-5,86 (м, 1Н) 7,39-7,43 (м, 1Н) 7,63-7,68 (м, 1Н) 8,578,61 (м, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=454,2, К1(3) = 1,46 мин.
- 55 024123
4-хлор-6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7',8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин.
Смесь 6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-ола (650 мг, 2,387 ммоль), фосфороксихлорида (0,334 мл, 3,58 ммоль), триэтиламина (0,665 мл, 4,77 ммоль) и толуола (12 мл) грели при 100°С в течение 16 ч. Смесь нейтрализовали добавлением твердого бикарбоната натрия, фильтровали, и раствор концентрировали в вакууме. Оставшийся черный остаток растворяли в СН2С12 и воде, слои разделяли, и органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая твердый остаток темно-коричневого цвета. Твердый остаток растирали в этилацетате, фильтровали и сушили при высоком вакууме, получая 4-хлор-6-(6метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин (630 мг, 91% выход) в виде твердого остатка коричневого цвета. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, 298К) δ ч/млн 2,15 (с, 3Н) 3,03 (т, 2Н) 3,53 (т, 2Н) 3,82 (с, 3Н) 4,26 (с, 2Н) 7,49 (дд, 1Н) 7,74 (д, 1Н) 8,85 (с, 1Н). ЬСМЗ: [М+Н]+=291,1, К!(4)=0,97 мин.
6-(6-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-ол.
Смесь метилового эфира 6'-метокси-5'-метил-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-3карбоновой кислоты (900 мг, 3,23 ммоль), формамидинацетата (521 мг, 4,85 ммоль), метоксида натрия (5,4 ммоль) в метаноле (2,395 мл, 12,94 ммоль) и метанола (4 мл) грели при 90°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли в СН2С12, нейтрализовали уксусной кислотой (0,741 мл, 12,94 ммоль) и гасили Н2О. Слои разделяли, и водный слой промывали дважды СН2С12, органические слои смешивали, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая твердый остаток желтого цвета. Твердый остаток растирали в этилацетате, получая 6-(6метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-ол (669 мг, выход 76%) в виде порошка белого цвета. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, 298К) δ ч/млн 2,14 (с, 3Н) 2,72 (т, 2Н) 3,39 (т, 2Н) 3,81 (с, 3Н) 3,90 (с, 2Н) 7,42 (д, 1Н) 7,67 (д, 1Н) 8,07 (с, 1Н) 12,46 (уш.с, 1Н). ЬСМЗ: [М+Н]+=273, 1, К!(3) = 1,30 мин.
XI,
Метиловый эфир 6'-метокси-5'-метил-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-3-карбоновой кислоты.
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60%, 153 мг, 6,36 ммоль) в диметилкарбонате (3,82 мл, 45,4 ммоль) при комнатной температуре медленно добавляли 6'-метокси-5'-метил-2,3,5,6-тетрагидро[1,3']бипиридинил-4-он (1 г, 4,54 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (90°С) в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь распределяли между СН2С12 и водой, и осторожно добавляли раствор 1н. НС1. Водный слой отделяли и промывали дополнительной порцией СН2С12. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали флэшхроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат 3/1), получая метиловый эфир 6'-метокси-5'-метил-4оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-3-карбоновой кислоты (97 5 мг, выход 77%) в виде твердого остатка белого цвета. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, 298К) (смесь наблюдаемых кето и енольного таутомеров) δ ч/млн 2,12 (с, 6Н) 2,36-2,69 (м, 4Н) 3,26-3,96 (м, 20Н) 7,34-7,77 (м, 4Н) 11,84 (с, 1Н). ЬСМЗ: [М+Н]+=279,1, К!(3) = 1,51 мин (таутомер 1) и 1,70 мин (таутомер 2).
Χι а„
6'-Метокси-5'-метил-2,3,5,6-тетрагидро-[1,3']бипиридинил-4-он.
Суспензию йодидной соли 1-бензил-1-метил-4-оксо-пиперидиния (ссылка: Тойо1ат, К.; Огд. Ьей., νθ1. 1, № 8, 1999) (3,61 г, 10,86 ммоль) в воде (10 мл) добавляли медленно к кипящему раствору 2метокси-5-амино-3-пиколина (1 г, 7,24 ммоль) и карбоната калия (0,140 г, 1,013 ммоль) в этаноле (20 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между СН2С12 и водой. Органический слой отделяли и промывали дополнительной порцией СН2С12. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат 1/1), получая 6'метокси-5'-метил-2,3,5,6-тетрагидро-[1,3']бипиридинил-4-он (1,15 г, выход 72%) в виде смолы светложелтого цвета. Ί1-ЯМР (400 МГц, ДМСО, 298К) δ ч/млн 2,12 (с, 3Н) 2,42 (т, 4Н) 3,46 (т, 4Н) 3,80 (с, 3Н) 7,40 (д, 1Н) 7,71 (д, 1Н). ЬСМЗ: [М+Н]+=221,1, К!(3)=1,41 мин.
- 56 024123
Получение примера 1 - способ 1Ь (согласно схеме 1).
Стадия 3.
К смеси 6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-4-((δ)-пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидина (639 мг, 1,87 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли хлорангидрид кислоты, тетрагидро2Н-пиран-4-карбонилхлорид, (306 мг, 2,06 ммоль) и триэтиламин (0,522 мл, 3,74 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистка препаративной обращенно-фазовой Сйкоп ВЭЖХ и последующая нейтрализация объединенных фракций экстракцией СН2С12/1н №ГОН. отделение органического слоя через пробирку для разделения фаз и упаривание давали {(δ)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4ил)метанон (432 мг, 51% выход) в виде порошка белого цвета. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, 298К) δ ч/млн 1,50-1,65 (м, 4Н) 2,10-2,32 (м, 5Н) 2,62-2,78 (м, 1Н) 2,85-2,95 (м, 2Н) 3,30-3,95 (м, 13Н) 4,0-4,20 (м, 2Н) 5,61-5,72 (м, 1Н) 7,42 (уш., 1Н) 7,68 (м, 1Н) 8,60-8,61 (м, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=454,2, К1(1)=1,42 мин.
6-(6-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)-4-((δ)-пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3б]пиримидин.
Стадия 2.
трет-Бутиловый эфир (δ)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б] пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты (2,05 г, 4,63 ммоль) растворяли в ТРА/СН2С12 (1/2) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток разбавляли СН2С12, органический слой промывали 1н №ЮН, затем солевым раствором, сушили над ^^О^ фильтровали и упаривали, получая 6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-4-((δ)пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ, 298К) δ ч/млн 2,20-2,30 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 3,00-3,06 (т, 2Н), 3,09-3,18 (м, 1Н), 3,22-3,37 (м, 3Н), 3,45-3,50 (т, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,10 (с, 2Н), 4,20-4,65 (уш.с, 1Н), 5,63-5,69 (м, 1Н), 7,21-7,252 (м, 1Н), 7,70-7,74 (м, 1Н), 8,60 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=341,9, К1(7)=0,61 мин.
трет-бутиловый эфир (δ)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б] пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Х-РЬок (0,96 г, 2,01 ммоль, 0,3 экв.), Рб2(бЬа)3 (0,615 г, 0,672 ммоль, 0,1 экв.), Ск2СО3 (4,38 г, 13,44 ммоль, 2 экв.) смешивали и продували 10 мин аргоном. К данной смеси добавляли раствор третбутилового эфира (δ)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7) (2,15 г, 6,72 ммоль) в диоксане (6 мл) и 5-бром-2-метокси-3метилпиридин (1,76 г, 8,73 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали через Нуйо, добавляли АсОЕ1, и органический слой промывали солевым раствором, сушили над ^^О^ фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в диоксане (6 мл) и добавляли в стеклянную пробирку, содержащую 5-бром-2-метокси-3-метилпиридин (1,76 г, 8,73 ммоль), Х-РЬок (0,96 г, 2,01 ммоль), Рб2(бЬа)3 (0,615 г, 0,672 ммоль), Ск2СО3 (4,38 г, 13,44 ммоль). Пробирку закрывали крышкой, и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали через Нуйо, добавляли АсОЕЬ и органический слой промывали солевым раствором, сушили над ^^О^ фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12, затем ТВМЕ, затем ТВМЕ/МеОН 99/1-90/10) давала третбутиловый эфир (δ)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде пены желтого цвета (2,05 г, 69% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, 298К) δ ч/млн 1,35-1,44 (уш.с, 9Н) 2,07-2,23 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,87-2,93 (м, 2Н), 3,39-3,68 (м, 6Н), 3,81 (с, 3Н), 4,03-4,08 (м, 2Н), 5,56-5,63 (м, 1Н), 7,41-7,46 (м, 1Н), 7,67-7,73 (м, 1Н), 8,60 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=342,2, К1(2)=0,94 мин.
Кристаллизация соединения примера 1 нагреванием и охлаждением в ацетонитриле 1 часть соединения примера 1 (экв. 100 мг) смешивали с 5 частями ацетонитрила (0,5 мл для каждых 100 мг соединения) при перемешивании. Раствор получали нагреванием до 40-60°С. Затем смесь медленно охлаждали до комнатной температуры. После дополнительного охлаждения в течение ночи (5°С) наблюдали осаж- 57 024123 дение. В случае отсутствия осаждения, объем этанола можно снизить, применяя поток азота и повторяя в течение ночи стадию охлаждения. Смесь центрифугировали для удаления этанола. Твердый остаток сушили в вакууме при 25°С и 70 мбар. Получали кристаллическую безводную форму соединения примера 1 с температурой плавления 131°С. Кристаллическую форму также наблюдали при применении других способов и/или растворителей, таких как нагревание и охлаждение в этаноле, ацетоне, этилацетате, изопропаноле, суспендирование в гептане, или добавление антирастворителя к ТНР или 3-метил-1-бутанолу, применяя гептан в качестве антирастворителя. Полученные результаты показывают воспроизводимость и масштабируемость получения кристаллической формы, а также показывают, что ту же форму можно получить в экспериментальных условиях, отличных от условий, описанных выше.
Список самых репрезентативных пиков из порошковой рентгеновской дифрактограммы безводной формы соединения примера 1 (способ Х2):
Кристаллизация тригидрат формы соединения примера 1 суспендированием в воде. Суспендирование соединения примера 1 в воде, например, 1 части соединения примера 1 в 10 частях воды, при комнатной температуре давало тригидратную форму соединения примера 1. Кристаллы отделяли центрифугированием и сушили при комнатных условиях.
Список самых репрезентативных пиков из порошковой рентгеновской дифрактограммы тригидратной формы соединения примера 1 (способ Х2):
- 58 024123
Получение цитратной соли соединения примера 1.
0,5 г соединения примера 1 (анализ 91,8%) растворяли в 5 мл метилэтилкетона и 0,25 мл воды и грели при 60°С. 213 мг лимонной кислоты добавляли при 50°С, и смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 30 мин. Кристаллизация протекала при 45°С. Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Кристаллы собирали фильтрацией. Осадок на фильтре промывали 3 раза 1 мл метилэтилкетона и затем сушили в течение 16 ч при 50°С и приблизительно 10 мбар вакууме. Элементный анализ цитратной соли показал 1:1 (моногидрат) форму.
Список самых репрезентативных пиков из порошковой рентгеновской дифрактограммы цитратной соли соединения примера 1 (способ XI):
2-Тета в градусах Интенсивность в %
5,7 62
11, 5 100
12,1 4
14,3 4
15,4 12
17,2 21
17, 9 31
19,3 25
20,2 37
20, 7 8
21, 9 5
23,3 11
23, 9 36
25,5 28
27,0 5
27,7 6
29,8 8
30, 3 7
Получение фумаратной соли соединения примера 1 0,5 г соединения примера 1 (анализ 91,8%) растворяли в 15 мл ацетонитрила и 0,2 мл воды и грели при 76°С. 129 мг фумаровой кислоты добавляли при 60°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры в течение 30 мин. Соль осаждалась, и суспензию перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Кристаллы собирали фильтрацией. Осадок на фильтре промывали 3 раза 1 мл ацетонитрила, и затем сушили в течение 16 ч при 50°С и приблизительно 10 мбар вакууме. Элементный анализ фумаратной соли показал 1:1 (моногидрат) форму.
Список самых репрезентативных пиков из порошковой рентгеновской дифрактограммы фумаратной соли соединения примера 1 (способ XI):
Получение нападизилатной соли соединения примера 1 0,5 г соединения примера 1 (анализ 91,8%) растворяли в 5 мл абсолютного этанола и 0,25 мл воды при 60°С. Добавляли 250 мг нафталиндисульфокислоты при 50°С, и смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 30 мин. Кристаллизация протекала при 40°С. Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Кристаллы собирали фильтрацией. Осадок на фильтре промывали 3 раза 1 мл этанола, и затем сушили в течение 16 ч при 50°С и приблизительно 10 мбар вакууме.
Элементный анализ нападизилатной соли показывал 2:1 (моногидрат) форму.
- 59 024123
Список самых репрезентативных пиков из порошковой рентгеновской дифрактограммы нападизилатной соли соединения примера 1 (способ XI):
Примеры 2-9 получали, применяя способы, аналогичные способам, применяемым в примере 1 (способ 1Ь), применяя подходящие исходные соединения.
- 60 024123
Пример 2
к>
Κΐ'11 (мин) 471, 3
ΜΞ: [М+Н]+
1,21
Название: ((5)-3-[6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3—сЗ ]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил)(тетрагидропиран-4-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазный способ С
Получали, применяя стадию 3 способа 1Ь из промежуточного соединения 8 и тетрагидропиран-4-карбонилхлорида ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-64, 298К) δ ч/млн 1,50-1,86 (м, 4Н) 2,20-2,45 (м, 2Н) 2,70-2,87 (м, 1Н) 2,96-2,99 (м, 2Н) 3,354,14 (м, 18Н) 5,69-5,85 (м, 1Н) 7,96 (м, 1Н) 8,58 (м, 1Н)
Пример 3
кз°
Κΐ
7ТГ (мин)
1,42
М3: [М+Н]+
465,2
Название: 2-метокси-5-{4-[(5)-1-(тетрагидропиран-4карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3й]пиримидин-6-ил}никотинонитрил
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя стадии 2-3 способа 1Ь из промежуточного соединения 11 и тетрагидропиран-4-карбонилхлорида Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе, 298К) δ ч/млн 1,50-1,64 (м, 4Н) 2,10-| 2,31 (м, 2Н) 2,62-2,77 (м, 1Н) 2,87-2,95 (м, 2Н) 3,29-3,96 (м, 13Н) 4,08-4,21 (м, 2Н) 5,58-5,73 (м, 1Н) 8,06-8,09 (м, 1Н)
8,23-8,27 (м, 1Н) 8,60-8,64 (м, 1Н)
Пример 4 1 υχ о-О - (мин) М3: [М+Н]+ 414,2
А О / Χν 1,27
1 ЛА
N
Название: 1-((3)-3-(6-(5,6-диметоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3—с! ]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил}пропан-1-он
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
- 61 024123
Получали, применяя стадии 2-3 способа 1Ь из промежуточного соединения 10 и пропионилхлорида
2Н ямр (400 МГц, СбС13-с1, 298К) δ ч/млн 1, 10- -1,20 (м, ЗН)
2, 19-2,49 (м, 4Н) 3,02-3,08 (м, 2Я) 3,45-3,52 (м, 2Н) 3,56-
3, 68 (м. 2Н) 3,72-3,90 (м, 2Н) 3, 91 (с, ЗН) 3,99 (с, ЗН)
4, 07-4,12 (м. 2Н) 5,75-5,78 (м. 1Н) 6,89-7,01 (м, 1Н) 7,44-
7, 46 (м, 1Н) 8,60-8,62 {м, 1Н}
Пример 5 νο 1 г > °τνίι о',к? ОД Кб111 (мин) 1,25 М5: [М+Н]+ 470,2
Название: {(5)-3-[6-(5,б-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8 тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил)(тетрагидропиран-4-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя стадии 2-3 способа 1Ь из промежуточного соединения 10 и тетрагидропиран-4-карбонилхлорида
4' ЯМР (4 00.....МГц, СбС1з-б, 298К) δ ч/млн 1,56-1, 68 (м^ 2Н?
1,88-2,00 (м, 2Н) 2,20-2,38 (м, 2Н) 2,53-2,70 (м, 1Н> 3,053,10 (м, 2Н) 3,39-3,54 (м, 4Н) 3,59-3,82 (м, 4Н) 3,91 (с, ЗН) 3,99 (с, ЗН) 4,01-4,10 (м, 4Н) 5,62-5,78 (м, 1Н) 6,89-6,90 (м, 1Н> 7,40-7,43 (м, 1Н> 8,60-8,65 (м, 1Н)
Название: 2-амино-5-{4-[(5)-1-(тетрагидропиран-4карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3— ά] пиримидин-6-ил}никотинонитрил
Получали, применяя стадию 3 способа 1Ь из промежуточного соединения 9 и тетрагидропиран-4-карбонилхлорида
- 62 024123
Способ очистки: 1 - хроматография с нормальной фазой
СН2С12/МеОН в качестве растворителя 2 - Обращенно-фазовьгй способ А
У ЯМР (400 МГц, СОС13-а, 298К) δ ч/млн 1,45-1,75 (м^ 2Н?
1,86-2,02 (м, 2Н) 2,20-2,40 (м, 2Н) 2,50-2,75 (м, 1Н) 3,023,09 (м, 2Н) 3,38-4,20 (м, 12Н) 4,96 {с, 1Н) 5,70-5,78 (м,
1Н) 7,39 (м, 1Н) 8,13-8,14 (м, 1Н) 8,62-8,64 (м, 1Н)
Пример 7 кб™- М3: [М+Н] 4-
(мин)
УО 1 Υχ 1,41 458,1
Название: {(5)-3-[6-(5-фтор-б-метоксипиридин-З-ил)-5,б,7,8тетрагидропиридо[4,З-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил](тетрагидропиран-4-ил)метанон
Способ очистки: В1обаде 11д ΚΡ-ΝΗ картридж, элюируя гептан/ЕбОАс 100/0-0/100
Получали, применяя стадии 2-3 способа 1Ь из промежуточного соединения 12 и тетрагидропиран-4-карбонилхлорида 1Н ЯМР (400 МГц, СбС13, 298К) δ ч/млн 1,56-1,74 (м, 2Н) 1,872,02 (м, 2Н) 2,19-2,42(м, 2Н) 2,51-2,74 (м, 1Н) 3,01-3,09 (м, 2Н) 3,39-4,20 (м, 15Н) 5,70-5,79 (м, 1Н) 7,13-7,20 (м, 1Н)
7,63-7,69 (м, 1Н) 8,59-8,66 (м, 1Н)
Пример 8 V Рб(1> (мин) М3: [М+Н]+
1 г—N О'У 425,1
,ΛΥ Λ N 1,35
Название: 2-метокси-5-[4-[(5)-1-(2-метокси-ацетил)пирролидин3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-ά]пиримидин-6ил}никотинонитрил
- 63 024123
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А Получали, применяя стадии 2-3 способа 1Ь из промежуточного соединения 11 и метоксиацетилхлорида
~ГН ЯМР (400 МГгъ ДМСО-б6, 2 98Ю 5 ч/млн 2,11-2,32 (ьъ 2Н) 2,88-2,95 (м, 2Н) 3,26-3,32 (м, Зн> 3,46-3,84 (м, 6Н) 3,913,95 (м, ЗН) 3,98-4,08 (м, 2Н) 4,13-4,19 (м, 2Н) 5,59-5,71 (м, 1Н) 8,07-8,10 (м, 1Н> 8,25-8,28 (м, 1Н) 8,61-8,62 (м, 1Н)
Пример 9 УО ό Λ О.о (мин) 3,79 М3: [М+Н]+ 449, 1
Название: 5-[4-((5) -1-циклопентанкарбонилпирролидин-З- илокси)-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,З-ά]пиримидин-6-ил]-2- метоксиникотинонитрил
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А Получали, применяя стадии 2-3 способа 1Ь из промежуточного соединения 11 и циклопентанкарбонилхлорида
Пример 10. (2,4-Диметилоксазол-5-ил)-{^)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 -ил}метанон.
Стадия 1.
Смесь 2,4-диметилоксазол-5-карбоновой кислоты (36,4 мг, 0,258 ммоль), НТВИ (98 мг, 0,258 ммоль), ЭРЕА (86 мкл, 0,49 ммоль) в ΌΜΕ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли раствор 6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-4-(^)-пирролидин-3-илокси)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина (полученного в примере 1, способ 1Ь, стадия 2) (80 мг, 0,23 ммоль) и ЭРЕА (86 мкл, 0,49 ммоль) в ΌΜΕ (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь непосредственно очищали препаративной обращеннофазовой ОШоп ВЭЖХ, и последующая нейтрализация объединенных фракций над РЬ-НСО3 МР давала (2,4-диметилоксазол-5-ил)-{^)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й] пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}метанон (91 мг, 84% выход) в виде лиофилизированного порошка белого цвета. !Н-ЯМР (400 МГц, Метанол-04, 298К) δ ч/млн 2,17 (с, 3Н) 2,27-2,52 (м, 8Н) 2,95-3,03 (м, 2Н) 3,44-3,55 (м, 2Н) 3,70-4,26 (м, 9Н) 5,76-5,92 (м, 1Н) 7,40 (уш.с, 1Н) 7,64 (уш.с, 1Н) 8,55-8,62 (м, 1Н). ΕΤ’Μδ: [М+Н]+=465,2, КЬ(1) = 1,51 мин.
Примеры 11-49 и 51-53 получали, применяя способы, аналогичные способам, применяемым в примере 10, стадия 1, применяя подходящие исходные соединения.
Пример 11 °ύνί °'θ КС111 (мин) 1, 57 ΜΞ: [М+Н]+ 436,2
Название: фуран-3-ил-((Я)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3- ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4, З-ά]пиримидин-4- илокси]пирролидин-1-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А Получали, применяя фуран-3-карбоновую кислоту
:К ЯМР (400 МГц, Метанол-Й4, 298К) δ ч/млн 2,17 (с, ЗН) 2,30- 2,45 (м, 2Н) 2, 93-3,05 (м, 2Н) 3,45-3,54 (м, 2Н) 3,72-4,21 (м, 9Н) 5,79-5,86 (м, 1Н) 6, 78-6, 82 (ω, 1Н) 7,37-7,44 (м, 1Н) 7,56-7,61 (м, 1Н) 7,61-7,69 (м, 1Н) 8,01-8,12 (м, 1Н) 8,54-8, 62 (м, 1Н)
- 64 024123
Пример 12
г-Ν
..о
РФ ттг (мин)
1, 36
М3: [М+Н]+
437,2
Название: ((3)-3-(6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил}оксазол-5-илметанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А Получали, применяя оксазол-5-карбоновую кислоту *Н ЯМР (400 МГц, Метанол-04, 298К) δ ч/млн 2,17 (с, ЗН) 2,302,39 (м, 1Н) 2,41-2,50 (м, 1Н) 2,95-3,03 (м, 2Н) 3,45-3,52 (м, 2Н) 3,76-4,32 (м, ЭН) 5,79-5,94 (м, 1Н) 7,40 (уш.с, 1Н) 7,62-7,66 (м, 1Н) 7,75-7,82 (м, 1Н) 8,34-8,40 (м, 1Н) 8,568,61 (м, 1Н)
Пример 13 \
ΝКЕ ттг
М3: [М+Н]+ од.
“И?г-Ν
...о (мин)
1, 13
450,2
Название: {(5)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(З-метил-ЗН-имидазол-4-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А Получали, применяя З-метил-ЗН-имидазол-4-карбоновую кислоту 3Н ЯМР (400 МГц, Метанол-04, 298К) б ч/млн 2,17 (с, ЗН) 2,302,45 (м, 2Н) 2,93-3,05 (м, 2Н) 3,43-3,55 (м, 2Н) 3,74-4,24 (м, 12Н) 5,82 (уш.с, 1Н) 7,35-7,56 (м, 2Н) 7,66 (м, 1Н)
- 65 024123
Название: ((5)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,б,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(2-метилоксазол-4-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя 2-метилоксазол-4-карбоновую кислоту :Н ЯМР (400 МГц, Метанол-04, 298К) δ ч/млн 2,17 Гс/ ЗН> 2,272,43 (м, 2Н) 2, 43-2,50 (м, ЗН) 2,95-3,02 (м, 2Н) 3,45-3,53 (м, 2Н) 3,72-4,33 (м, 9Н) 5, 78-5, 89 (м, 1Н) 7,37-7,43 (м,
1Н) 7,61-7,67 (м, 1Н) 8,25-8,31 (м, 1Н) 8,57-8,60 (м, 1Н)
Название: (3-метоксициклобутил)-{(5)-3-[6-(б-метокси-5 метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин4-илокси]пирролидин-1-ил}метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя 3-метоксициклобутанкарбоновую кислоту '-(1 ЯМР (400 МГц, Метанол-64, 298К) δ ч/млн 1,99-2,55 (м, 9Н)
2,78-2,95 (м, 1Н), 2,95-3,02 (м, 2Н) 3,20-3,23 (м, ЗН) 3,473,52 (м, 2Н) 3,52-4,10 (м, ЮН) 5,73-5,81 (м, 1Н) 7,38-7,42 (м, 1) 7,63-7,67 (м, 1Н) 8,57 (с, 1Н)
- 66 024123
Название: ({(5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-б]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}оксазол-4-илметанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя оксазол-4-карбоновую кислоту ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-64, 298К) δ ч/млн 2,17 Гс, ЗН) 2,292,37 (м, 1Н) 2,37-2,44 (м, 1Н) 2,94-3,03 (м, 2Н) 3,45-3,53 (м, 2Н) 3,75-4, 38 (м, ЭН) 5, 79-5, 89 (м, 1Н) 7,38-7, 42 (м,
1Н) 7,62-7,66 (м, 1Н) 8,19-8,26 (м, 1Н) 8, 44-8,48 (м, 1Н)
Название: 1-(4-((5)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-карбонил}пиперидин-1-ил)этанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя 1-ацетилпиперидин-4-карбоновую кислоту ХН ЯМР (400”мГц, Метанол-64, 298К) δ ч/млн 1,49-1,89 (м, 4Н)
2,06-2,13 (м, ЗН) 2,18 (с, ЗН) 2,23-2,43 (м, 2Н) 2,61-2,93 (м, 2Н) 2, 95-3,04 (м, 2Н) 3,15-3,25 (м, 1Н) 3, 42-3,53 (м, 2Н) 3,55-4,12 (м, ЮН) 4,46-4,59 (м, 1Н) 5,74-5,86 (м, 1Н) 7,38-7,45 (м, 1Н) 7,62-7,67 (м, 1Н) 8,56-8,61 (м, 1Н>
Название: {(5)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил)(4-метилоксазол-5-ил)метанон
- 67 024123
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А Получали, применяя 4-метилоксазол-5-карбоновую кислоту 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-64, 298К) δ ч/млн 2,17 (су ЗН) 2,292,47 (м, 5Н) 2,95-3,3,03 (м, 2Н) 3,45-3,52 (м, 2Н) 3,73-4,30 (м, 9Н) 5,79-5,90 (м, 1Н) 7,41 (м, 1Н) 7,65 (уш.с, 1Н) 8,198,24 (м, 1Н) 8,55-8,61 (м, 1Н)
Название: 5-{(5)-3-[ б-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)
5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиридин-2-он
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя б-оксо-1,б-дигидропиридин-З-карбоновую кислоту
Т ЯМР (400 МГц, Метанол-Й4, 298К) δ ч/млн 2,19 (с, ЗН) 2,302,40 (м, 2Н) 2,95-3,05 (м, 2Н) 3,45-3,55 (м, 2Н) 3,74-4,22 (м, 9Н) 5, 73-5, 85 (м, 1Н) 6,50-6, 56 (м, 1Н) 7,39- 7,45 (м,
1Н) 7,60-7,70 (м, 1Н) 7,78-7,90 (м, 2Н) 8,50-8,60 (м, 1Н)
Название: ((5)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8 тетрагидропиридо[4,3-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту 'Н ЯМР (400 МГц, Метанол-04, 298К) δ ч/млн 2,17 (с, ЗН) 2,282,41 (м, 2Н) 2,94-3,02 (м, 2Н) 3,45-3,52 (м, 2Н) 3,73-4,35
- 68 024123 (Μ, 12Η) 5,80-5,85 (ω, ΙΗ) 7, 38-7,43 (м, ΙΗ) 7,60-7,69 (μ,
3Η) 8,55-8,61 {μ, ΙΗ)
Пример 21 у-Ъ АтЛ ОУ Тй™- (мин) М3: [М+Н]+ 453,1
1,23
Название: ί(3) -3-[6- (5,б-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8 тетрагидропиридо[4,3-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил}оксазол-4-илметанон
Способ очистки: хроматография с нормальной фазой с
ЕЮАс/МеОН в качестве растворителя
Получали, применяя промежуточное соединение 10 и способ 1Ь стадии 2 примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя оксазол-4-карбоновую кислоту
ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, 298К) δ ч/млн 2,10-2,37 (м^ 2Н?
2,81-2,99 (м, 2Н) 3,46-4,27 (м, 14Н) 5,58-5,77 (м, 1Н) 7,087,20 (м, 1Н) 7,30-7,42 (м, 1Н) 8,43-6,54 (м, 1Н) 8,55-8,69 (м, 2Н)
Пример 22 О θ'-ч м3 1 ΓΝ> ТГ™- (мин) М3: [М+Н]+
1,18 453,1
Название: { (5)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8 тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил}оксазол-5-илметанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 10 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя оксазол-5-карбоновую кислоту 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ, 373К) δ ч/млн 2,22-2,42 (ϋρ 2Н?
2,80-3,00 (м, 2Н) 3,50-4,30 (м, 14Н) 5,63-5,83 (м, 1Н) 7,06- 69 024123
7,09 (м, ] 8,57 (с, 11 ,Н) 7,38-7,40 1) (м, ΙΗ) 7,69 (с, ΙΗ) 8,40 (с, ΙΗ)
Пример 23 Ο Ν«Ζ Ήνο Η6(Ι) (мин) М3: [Μ+Η]+
1 Ск г-Ν ..ο 467,2
0 ΛΝ 1,3
Название : {(5)-3-[6-(5,б-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8 тетрагидропиридо[4,З-Й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(2-метилоксазол-4-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 10 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 2-метилоксазол-4-карбоновую кислоту :Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ, 298К) δ ч/млн 2,11^2,36 (м? 2ЙУ
2,40-2,44 (м, ЗН) 2,81-2,97 (м, 2Н) 3,40-4,28 (м, 14Н) 5,625,78 (м, 1Н) 7,11-7,21 (м, 1Н) 7,29-7,41 (м, 1Н) 8,42-8,52 (м, 1Н) 8,59-8,67 (м, 1Н)
Название: {(5)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-З-ил)-5,6,7,8 тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил];2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 10 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 2,2-диметилтетрагидропиран-4-карбоновую кислоту 3Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-ά6, 298К) δ ч/млн 0, 97-1,24 (ьй бЙУ
1,28-1,58 (м, 4Н> 2,08-2,34 (м, 2Н) 2,72-2,97 (м, ЗН) 3,434,12 (м, 16Н) 5,55-5,76 (м, 1Н) 7,14-7,20 (м, 1Н) 7,31-7,37
- 70 024123 (м, ΙΗ) 8,59-8,64 (м, ΙΗ)
Пример 25 но'* 1’ М3: [М+Н]+
1 0. (мин) 1,32 481,2
о N
Название: {(5)-3-[6-(5,б-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8 тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(2,4-диметилоксазол-5-ил)метанон
Способ очистки; Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 10 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 2,2-диметилтетрагидропиран-4-карбоновую кислоту ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб, 298К) δ ч/млн 2,11-2,48 (ΰζ 8Η?
2,83-2,98 (м, 2Н) 3,43-4,18 (м, 14Н) 5,56-5,89 (м, 1Н) 7,127,20 (м, 1Н) 7,32-7,40 (м, 1Н) 8,57-8,67 (м, 1Н)
Пример 26 уо; 1 г > Су тг™- (мин) 1,57 М3: [М+Н]+ 504,3
Название; (4,4-дифторциклогексил)- {(5)-3-[б-(5,б диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 10 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 4,4-дифторциклогексанкарбоновую кислоту 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, 298К) δ ч/млн X,49-2,35 йъ ЮН)
2,61-2,67 (м, 1Н) 2,84-2,99 (м, 2Н) 3,42-3,83 (м, 12Н) 4,004,19 (м, 2Н) 5, 57-5,78 (м, 1Н) 7,11-7,25 (м, 1Н) 7,29-7,43 (м, 1Н) 8,52-8,68 (м, 1Н)
- 71 024123
Пример 27
Название: 2-метокси-5-{4-[(5)-1-(2-тетрагидропиран-4илацетил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3б]пиримидин-6-ил}НИКОтинонитрил
Способ счистки; Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 11 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя (тетрагидропиран-4-ил)уксусную кислоту
8,07-8,11 (м,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб, 298К) δ ч/млн 1,11-1,28 (м, 2Н)
1,49-1,64 (м, 2Н) 1,67-1,99 (м, 1Н) 2,07-2,29 (м, 4Н) 2,862,95 (м, 2Н) 3,19-3,30 (м, 2Н) 3,42-3,88 (м, 8Н) 3,90-3,96 (м, ЗН) 4,09-4,19 (м, 2Н) 5, 57-5,70 (м, 1Н)
1Н) 8,22-8,28 (м, 1Н) 8,58-8,65 (м, 1Н)
Пример 28 (1>
Название;
5-{4-[(5)-1-(2,4-диметилоксазол-5карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3б]пиримидин-6-ил}-2-метоксиникотинонитрил
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 11 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 2,4-диметилоксазол-5-карбоновую кислоту
Ή ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-бб, 298К) δ ч/млн 2,16-2,4 6 (м^ 5ЙТ
2,30 (с, ЗН) 2,85-2,96 (м, 2Н) 3,50-4,20 (м, 8Н> 3,92 (с,
ЗН) 5,64-5, 80 (м, 1Н) 8,04-8,12 (м, 1Н) 8,22-8,30 (м, 1Н)
- 72 024123
8,62 (с, ΙΗ)
Название: 5—{4—[(5)-1-(2,2-диметилтетрагидропиран-4 карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3б]пиримидин-б-ил}-2-метоксиникотинонитрил
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 11 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 2,2-диметилтетрагидропиран-4-карбоновую кислоту
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6, 298К) δ ч/млн 1,00 -1,24 (м,
1,28-1,73 (м, 4Н) 2,10-2,34 (м, 2Н) 2, 62-2,97 (М, ЗН) 3
3,84 (м, 8Н) 3, 94 (с, ЗН) 4,09-4,20 (м, 2Н) 5,58-5,75
1Н) 8,05-8,11 (М, 1Н) 8,20-8,29 (м, 1Н) 8,59-8, 65 (м, 1Н)
Название: [ {5)-3-[ 6- ( б-метокси-5-метилпиридин-З-ил) -5, 6, 7,8 тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(5-метилоксазол-4-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя 5-метилоксазол-4-карбоновую кислоту ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06, 298К) δ ч/млн 2,10-2,32 2Н?
2,13 (с, ЗН) 2,52-2,54 (м, ЗН) 2,85-2,93 (м, 2Н) 3,42-3,50 (м, 2Н) 3,61-4,22 {м, 6Н) 3,81 (с, ЗН) 5, 64-5,72 (м, 1Н) 7,41-7,45 (м, 1Н) 7,67-7,71 (м, 1Н) 8,27-8,33 (м, 1Н) 8,598,64 (м, 1Н)
- 73 024123
Название: {(5)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,б,7,8тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}(5-метилиэоксазол-4-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя 5-метилизоксазол-4-карбоновую кислоту ’-Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, 298К) δ ч/млн 2,10-2,31 (м^ 2ЙТ
2,14 (с, ЗН) 2,54-2,59 (м, ЗН) 2,83-2,97 (м, 2Н) 3,41-3,53 (м, 2Н) 3,59-4,15 (м, 6Н) 3,81 (с, ЗН) 5, 65-5,73 (м, 1Н) 7,40-7,48 (м, 1Н) 7,67-7,74 (м, 1Н) 8,56-8,66 (м, 1Н) 8,838,95 (м, 1Н)
Пример 32 Нби| (мин) МЗ: [М+Н]+
1 Л Азе 1, 53 451, 1
Название: {(5)-3-[б-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,б,7,8 тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}{З-метилизоксазол-4-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя З-метилизоксазол-4-карбоновую кислоту *Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-б6, 293К) δ ч/млн 2,08-2,37 (м7 8ЙГ
2,82-2,95 (м, 2Н) 3,40-3,53 (м, 2Н> 3,55-4,16 (м, 9Н) 5,655,75 (м, 1Н) 7,41-7,48 (м, 1Н) 7,68-7,73 (м, 1Н) 8,57-8,65 (м, 1Н) 9,28-9,40 (м, 1Н>
- 74 024123
Название: изоксазол-3-ил-{(5)-3-[6-(6-метокси-5метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[ 4,З-ά]пиримидин4-илокси]пирролидин-1-ил}метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя изоксазол-3-карбоновую кислоту ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-06, 298К) δ ч/млн 2,13 (м^ ЗН) 2,212,31 (м, 2Н) 2,86-2,94 (м, 2Н) 3,43-3,50 (м, 2Н) 3,66-4,15 (м, 9Н) 5, 67-5,73 (м, 1Н) 6,84-6,91 (м, 1Н) 7,42-7,46 (м,
1Н) 7,67-7,74 (м, 1Н) 8,57-8,64 {м, 1Н) 9,05-9,13 (м, 1Н)
Пример 34 О. V0'!]* 1 κϊ™- МЗ: [М+Н]+
ми 1 °τΊ (мин) 1,5 437,2
Название: изоксазол-5-ил-((5)-3-[6-{б-метокси-5метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4, З-ά]пиримидин4-илокси]пирролидин-1-ил}метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя изоксазол-5-карбоновую кислоту 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб, 298К) δ ч/млн 2,08-2,16 (м^ ЗН?
2,19-2,36 (м, 2Н) 2,85-2,95 (м, 2Н) 3,42-3,49 (м, 2Н) 3,664,23 (м, 9Н) 5,66-5,78 (м, 1Н) 7,06-7,13 (м, 1Н) 7,41-7,46 (м, 1Н) 7,68-7,74 (м, 1Н) 8,59-8, 64 (м, 1Н) 8,73-8,79 (м,
1Н)
- 75 024123
Пример 3 5 оч Αι Ν - (мин) МЗ: [Μ+Η]+
.О 1,5 464,1
Название: 2-метокси-5-{4- {(5)-1-(тиазол-4 карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3— ά]пиримидин-б-ил[никотинонитрил
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 11 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя тиазол-4-карбоновую кислоту 1Н ЯМР (4 00 МГц, СОС13-Й, 298К) 5 ч/млн 2, 30-2,37 ('мГ 2~нТ
3,07-3,12 (м, 2Н) 3,46-3,53 (м, 2Н) 3,81-4,43 (м, ЭН) 5,805,85 (м, 1Н) 7,55-7,59 (м, 1Н) 8,09-8,13 (м, 1Н) 8,18-8,23 (м, 1Н) 8,63-8,69 (м, 1Н) 8,75-8,85 (м, 1Н)
Пример 36 1 г> °τνίι °',<7 ко™ (мин) 1,35 МЗ: [М+Н]+ 461,2
Название: 2-метокси-5-{4-[(5)-1-(1-метил-1Н-лиразол-4 карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3ά]пиримидин-6-ил)никотинонитрил
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 11 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту ΣΗ ЯМР (400 МГц, СОС1з-с1, 298К) δ ч/млн 2,24-2,47 Гм) 2Н?
3,03-3,17 (м, 2Н) 3,45-3,58 (м, 2Н) 3,87-4,20 (м, 12Н) 5,755,85 (м, 1Н) 7,54-7,60 (м, 1Н) 7,73-7,90 (м, 2Н) 8,09-8,14 (м, 1Н) 8,61-8,68 (м, 1Н)
- 76 024123
Пример 37 УП ! гм х °τνίι Кб'11 (мин) 1,47 М3: [М+Н]+ 461,2
Название: 2-метокси-5-{4 — Е(5)-1-(1-метил-1Н-пиразол-3 карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3<3] пиримидин-6-ил}никотинонитрил
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 11 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту ХН ЯМР (400 МГц, С6С13-6, 298К) δ ч/млн 2,24-2,41 йъ 2Н?
3,07-3,14 (м, 2Н) 3,44-3,58 (м, 2Н> 3,74-4,44 (м, 12Н) 5,775,86 (м, 1Н) 6,78-6,84 (м, 1Н) 7,33-7,39 (м, 1Н) 7,54-7,59 (м, 1Н) 8,08-8,14 (м, 1Н) 8,63-8,70 (м, 1Н)
Название: (2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)-{(5)-3-(6-(6 метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя 2,2-диметилтетрагидропиран-4-карбоновую кислоту :Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе, 298К) δ ч/млн 1,02-1,21 (м^ 6ЙГ
1,27-1,71 (м, 4Н) 2,08-2,32 (м, 5Н) 2,67-2,94 (м, ЗН) 3,414,08 (м, 13Н) 5,60-5,73 (м, 1Н) 7,41-7,46 (м, 1Н) 7,65-7,72 (м, 1Н) 8,58-8,65 (м, 1Н)
- 77 024123
Название: (1,1-диоксогексагидро-11атЪс1а*б*-тиопиран-4-ил){(5)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 13 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 1,1-диоксогексагидро-11атЬс1а*6*-тиопиран-4карбоновую кислоту 3Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-06, 298К) δ ч/млн 1,90-2,37 6Н?
2,72-3,27 (м, 7Н) 3,43-3,81 (м, бН) 3,89-3,97 (м, ЗН) 4,134,20 (м, 2Н) 5,61-5,75 (м,1Н) 7,80-7,86 (м, 1Н) 8,15-8,22 (м, 1Н) 8,60-8,65 (м, 1Н)
Название: (2,4-диметилоксазол-5-ил)-{(3)-3-[6-(б-метокси-5 трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 13 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 2,4-диметилоксазол-5-карбоновую кислоту 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с!,;, 298К) δ ч/млн 2,13-2,45 (м^ 8Н?
2,89-2,96 (м, 2Н) 3,54-4,21 (м, 11Н) 5,64-5,79 (м, 1Н) 7,817,85 (м, 1Н) 8,218-8,22 (м, 1Н) 8,61-8,65 (м, 1Н)
- 78 024123
Название: ((5)-3-[б-(б-метокси-5-трифторметилпиридин-З-ил)
5,б,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}тиазол-5-илметанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 13 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя тиазол-5-карбоновую кислоту *Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-сЦ, 298К) δ ч/млн 2,15-2,42 (ы, 2Н?
2,88-2,97 (м, 2Н) 3,53-3,61 (м, 2Н) 3,67-4,11 (м, 7Н) 4,154,24 (м, 2Н) 5,67-5,79 (м, 1Н) 7,81-7,88 (м, 1Н> 8,18-8,23 (м, 1Н) 8,35-8,45 (м, 1Н) 8, 60-8,66 (м, 1Н) 9,22-9,29 (м,
1Н)
Пример 42 \ М3:
ни (мин) [М+Н]+
1 ΓΝ> ρρ, Ϊ 1 Ρ 1,74 504,2
Название: ((5)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)
5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ό]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 13 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту
Υ ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ, 298К) δ ч/млн 2,15-2,35 (м^ 2Н?
2,88-2,97 (м, 2Н) 3,51-4,13 (м, 12Н> 4,13-4,25 (м, 2Н) 5,635,74 (м, ХН) 6,63-6,74 (м, 1Н) 7,43-7,52 <м, 1Н) 7,81-7,89 (м, 1Н) 8,17-8,25 (м, 1Н) 8,57-8,67 (м, 1Н)
- 79 024123
Пример 43 Λ н °кх0 1 г> Ей'1’ (мин) 1,47 МЗ: [М+Н] + 507,2
Название: 4-{(5)-3-[6-(б-метокси-5-трифторметилпиридин-З- ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4- илокси]пирролидин-1-карбонил}пирролидин-2-он
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А Получали, применяя промежуточное соединение 13 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 5-оксо-пирролидин-З-карбоновую кислоту
Д ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе, 298К) δ ч/млн 2,10-2,43 (м, 4Н) 2,89-2,96 (м, 2Н) 3,35-3,79 (м, 9Н) 3,90-3,94 (м, ЗН) 4,154,20 (м, 2Н) 5,60-5,73 (м, 1Н) 7,53-7,62 (м, 1Н) 7,81-7,87 (м, 1Н) 8,17-8,22 (м, 1Н) 8, 60-8,64 (м, 1Н)
Пример 44 УС о-О ррЛА -.а ί кА / ЕЪШ (мин) 1,63 МЗ: [М+Н]+ 501,2
Название: {(5)-3-[6-{6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4- илокси]пирролидин-1-ил}пиридин-3-илметанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А Получали, применяя промежуточное соединение 13 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя никотиновую кислоту
3Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06, 298К) δ ч/млн 2,11-2,37 <м, 2Н) 2,87-2,99 (м, 2Н) 3,51-4,13 (м, 9Н) 4,13-4,29 (м, 2Н) 5,605,75 (м, 1Н) 7,43-7,53 (м, 1Н) 7,81-8,04 (м, 2Н) 8,17-8,28 (м, 1Н) 8,53-8,82 (м, ЗН)
- 80 024123
Название: (1Н-имидазол-4-ил)-{(5)-3-[6-(б-метокси-5 трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 13 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту 3Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-йб, 298К) δ ч/млн 2,12-2,35 Ж 2Н?
2,87-2,95 (м, 2Н) 3,60-4,31 (м, 11Н) 5,63-5,76 (м, 1Н) 7,577,65 (м, 1Н) 7,70-7,78 (м, 1Н) 7,80-7,85 (м, 1Н) 8,16-8,21 (м, 1Н) 8,61-8,65 (м, 1Н)
Пример 4 6 -Н кь(1’ (мин) М5: [М+Н]+
г νν 1,47 507,2
Название: 5-((5)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3 ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-карбонил)пирролидин-2-он
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 13 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 5-оксопирролидин-2-карбоновую кислоту 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6, 298К) δ ч/млн 1,78-2,40 йъ 6НГ
2,89-2,97 (м, 2Н) 3,43-3,86 (м, 6Н) 3,90-3,94 (м, ЗН) 4,154,20 (м, 2Н) 4,30-4,45 (м, 1Н) 5,60-5,75 (м, 1Н> 7,70-7,89 (м, 2Н) 8,16-8,22 (м, 1Н) 3,61-8,63 (м, 1Н)
- 81 024123
Пример 4 7 νο 1 А ττ™- (мин) 1,61 М3: [М+Н]+ 501,2
Название:{(5)-3-[6-(б-метокси-5-трифторметилпиридин-З-ил)- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4- илокси]пирролидин-1-ил}пиридин-4-илме танон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А Получали, применяя промежуточное соединение 13 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя изоникотиновую кислоту
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, 298К) δ ч/млн 2,12-2,36 (м, 2Н) 2,86-2,99 (м, 2Н) 3,46-3,81 (м, 5Н) 3,84-4,13 (м, 4Н) 4,144,28 (м, 2Н) 5, 59-5,74 (м, 1Н) 7,44-7,56 (м, 2Н) 7,82-7,91 (м, 1Н) 8,18-8,27 (м, 1Н) 8,52-8,72 (м, ЗН)
Пример 48 рИА — А гхп Γ Μ Кб'1’ (мин) 1,62 М3: [М+Н]+ 518,2
Название: (1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-{(5)-3-[б-(б- метокси-5-трифторметилпиридин-З-ил)-5,6,7,8- тетрагидропиридо(4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1- ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А Получали, применяя промежуточное соединение 13 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту
ГН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе, 298К) δ ч/млн 2,13-2,35 Οϋ 5Н) 2,89-2,97 (м, 2Н) 3,53-4,06 (м, 12Н) 4,14-4,22 (м, 2Н) 5,645,72 (м, 1Н) 7,80-7,88 (м, 1Н) 7,99-8,11 (м, 1Н) 8,16-8,22 (м, 1Н) 8,58-8,66 (м, 1Н)
- 82 024123
Пример 4 9 УЛ не'1’ (мин) М3: [М+Н]+
У оА
А А А А Ϊ аА 1,51 490,1
Название: {(5)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}-(1Н-пиразол-4-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 13 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту ]Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-ей, 298К) δ ч/млн 2,12-2,39 2ЙГ
2,87-2,97 (м, 2Η) 3,43-4,11 (м, 9Н) 4,12-4,22 (м, 2Н) 5,635,79 (м, 1Н) 7,78-7,94 (м, 2Н) 8,10-8,25 (м, ЗН) 8,59-8,68
Название: {(5)-3-[6-(6-метокеи-5-трифторметилпиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4 илокси]пирролидин-1-ил}-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 13 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновую кислоту
- 83 024123
Название: {(5)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметиллиридин-3-ил)
5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}-пиразин-2-илметанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 13 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя пиразин-2-карбоновую кислоту 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе, 2 98К) δ ч/млн 2,15-2,36 (м^ 2ЙТ
2,87-2,97 (м, 2Н) 3,52-3,64 (м, 2Н) 3,66-4,11 (м, 7Н) 4,124,24 {м, 2Н) 5,67-5,75 (м, 1Н) 7,81-7,87 (м, 1Н) 8,17-8,25 (м, 1Н) 8,56-8,80 (м, ЗН) 8,97-9,02 (м, 1Н)
Название: {($)-3-[6-(б-метокси-5-трифторметилпиридин-З-ил)
5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил(-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 13 и стадию 2, способ 1Ь примера 1, с последующей стадией 1 примера 10, применяя 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе, 298К) δ ч/млн 2,07_2,36 (м} 2ЙТ
2,82-3,05 <м, 2Н) 3,20-4,43 (м, 14Н) 5,60-5,74 (м, 1Н) 7,597,72 (м, 2Н) 7,78-7,87 (м, 1Н) 8,14-8,21 (м, 1Н) 8,59-8,66 <м, 1Н)
Пример 54. {(§)-3-[6-(6-Метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б] пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанон.
К смеси 6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-4-((§)-пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина (получали, применяя стадию 1, пример 91, из промежуточного соединения 13) (44 мг, 0,11 ммоль), 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (15 мг, 0,12 ммоль), бензтриазол- 84 024123
1-ола (19 мг, 0,12 ммоль) в СН2С12 (1,0 мл) добавляли ЕЭС (34 мг, 0,18 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Распределяли между СН2С12 (10 мл) и насыщ. NаНСО3 (водн.) (2,0 мл), и органический слой отделяли фильтрацией через пробирку для разделения фаз. Концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией через Вю1аде® аминосиликагель, элюируя циклогексан/ЕЮАс, 100/0-0/100, получая {(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) метанон в виде лиофилизированного порошка белого цвета (44 мг, 75% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13-б, 298К) δ ч/млн 2,26-2,45 (м, 2Н) 3,04-3,10 (м, 2Н) 3,49-3,57 (м, 2Н) 3,89-4,00 (м, 7Н) 4,01 (с, 3Н) 4,10-4,18 (м, 2Н) 5,78-5,83 (м, 1Н) 7,60-7,62 (м, 1Н) 7,76-7,89 (м, 2Н) 8,04-8,07 (м, 1Н) 8,61-8,66 (м, 1Н) М8: [М+Н]+=504,2, К1(3)=1,59 мин.
Пример 55 получали, применяя способы, аналогичные способам, применяемым в примере 54, применяя подходящие исходные вещества.
Пример 55 Структура К1(1) МЗ: [М+Н]+
1 ο^ν. О (мин) 1,77 507,2
X N
Название: {(5)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)
5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}тиазол-4-илметанон
Способ очистки: флэш-хроматография на ВтоРаде аминосиликагеле, элюируя циклогексан/ЕГОАс 100/0-0/100 Получали, применяя тиазол-4-карбоновую кислоту :Н ЯМР (400 МГц, СОС1з-(3, 298К) δ ч/млн 2,29-2, 40 (м} 2ЙГ
3,05-3,12 (м, 2Н) 3,49-3,56 (м, 2Н) 3,80-4,45 (м, 9Н) 5,805,86 (м, 1Н) 7, 60-7,62 (м, 1Н) 8,04-8,18 (м, 1Н) 8,21-8,25 (м, 1Н) 8, 64-8,68 (м, 1Н) 8,79-8,84 (м, 1Н)
Пример 56. {(8)-3-[6-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин4-илокси]пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанон.
К 6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-((8)-пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б] пиримидину (97 мг, 0,196 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли хлорангидрид кислоты, тетрагидро-2Нпиран-4-карбонилхлорид (36,7 мг, 0,235 ммоль) и триэтиламин (0,035 мл, 0,254 ммоль) при температуре 0-10°С. Реакционную смесь перемешивали при -3°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистка препаративной обращенно-фазовой СПкоп ВЭЖХ и последующая нейтрализация объединенных фракций над РЬ-НСО3 МР давали {(8)-3-[6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,3 -б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 -ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанон (38 мг, 41% выход) в виде лиофилизированного порошка белого цвета. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13-б, 298К) δ ч/млн 1,56-1,68 (м, 2Н) 1,86-2,04 (м, 2Н) 2,20-2,40 (м, 2Н) 2,50-2,72 (м, 1Н) 3,05-3,13 (м, 2Н) 3,38-4,16 (м, 16Н) 5,70-5,78 (м, 1Н) 7,42-7,45 (м, 1Н) 7,78-7,81 (м, 1Н) 8,61-8,66 (м, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=474,2, К1(2)=1,52 мин.
6-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-((8)-пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б] пиримидин.
трет-Бутиловый эфир (8)-3-[6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,8,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты (766,2 мг, 1,66 ммоль) растворяли в ТРА/СН2С12 (1/2) растворе и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концен- 85 024123 трировали в вакууме, остаток разбавляли СН2С12, органический слой промывали 1н. №ЮН, затем солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и упаривали, получая 6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3ил)-4-((8)-пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин. ЬСМ8: [М+Н]+=362,1, К!'3' = 1,28 мин.
трет-Бутиловый эфир (8)-3-[6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й] пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Х-ГНок (0,073 г, 0,154 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (0,100 г, 0,110 ммоль), №О-трет-Ви (0,395 г, 4,11 ммоль) и
5-бром-3-хлор-2-метоксипиридин (0,732 г, 3,29 ммоль) смешивали и продували потоком аргона в течение 10 мин. К данной смеси добавляли при комнатной температуре раствор трет-бутилового эфира (8)-3(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7) (2,15 г, 6,72 ммоль) в ТНР (6 мл), и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 часов. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, добавляли ЕЮАс, смесь фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН 99/1-95/5) давала трет-бутиловый эфир (8)-3-[6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде пены желтого цвета (0,766 г, 60% выход). ЬСМ8: [М+Н]+=462,1, К!(3)=1,84 мин.
Пример 57. {(8)-3-[6-(6-Амино-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанон.
К раствору (8)-трет-бутил 3-(6-(6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(трифторметил)пиридин-3ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 (120 мг, 0,18 ммоль) в СН2С12 (2,0 мл) добавляли ТРА (2,0 мл), и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрировали в вакууме и элюировали через 1ко1и1е® 8СХ-2 картридж, элюируя метанолом, затем 2М аммиаком в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме, получая 5-[4-((8)-пирролидин-3илокси)-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-й]пиримидин-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)амин (61 мг, 90% выход). 5-[4-((8)-пирролидин-3-илокси)-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-й]пиримидин-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)амин (30 мг, 0,079 ммоль) растворяли в СН2С12 (2,0 мл) и добавляли одновременно порциями насыщ. NаΗСО3 (водн.) (2,0 мл) к энергично перемешиваемому раствору тетрагидро-2Нпиран-4-карбонилхлорида (15 мг, 0,10 ммоль) в СН2С12 (2,0 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Разбавляли СН2С12 (10 мл), и органический слой отделяли фильтрацией через пробирку для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Очистка обращенно-фазовой СПкоп ВЭЖХ (способ А) и последующая нейтрализация объединенных фракций элюированием через 1ко1Ше® 8СХ-2 картридж, элюируя метанолом, затем 2М аммиаком в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме, получая {(8)-3-[6-(6амино-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанон в виде порошка бледно-желтого цвета (19 мг, 50% выход) 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13, 298Κ) δ ч/млн 1,56-1,72 (м, 2Н) 1,87-2,03 (м, 2Н) 2,23-2,74 (м, 3Н) 3,04-3,14 (м, 2Н) 3,48-4,13 (м, 12Н) 5,15-5,43 (м, 2Н, Аг^2) 5,73-5,79 (м, 1Н) 7,55-7,64 (м, 1Н) 7,93-8,02 (м, 1Н) 8,61-8,67 (м, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=397,1, К!(3)=1,32 мин.
(8)-трет-бутил 3-(6-(6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,3 -ά] пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 -карбоксилат.
В стеклянную пробирку добавляли трет-бутиловый эфир (8)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7) (100 мг, 0,312 ммоль), 2-[5-бром-3-(трифторметил)-2-пиридинил]-, 1,3-бис(1,1-диметилэтиловый) эфир имидодикарбоновой кислоты (138 мг, 0,312 ммоль), карбонат цезия (203 мг, 0,62 ммоль), трис(дибензилиденацетон)
- 86 024123 дипалладий(0) (29 мг, 0,03 ммоль), X-Рйо8 (51 мг, 0,11 ммоль) и безводный диоксан (2 мл). Пробирку продували потоком аргона в течение 15 с и закрывали крышкой. Смесь грели при перемешивании в течение 1 ч при 110°С, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Охлаждали и распределяли между СН2С12 (10 мл) и водой (2 мл) и фильтровали двухфазную смесь через слой целита. Органический слой отделяли фильтрацией через пробирку для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Очистка обращенно-фазовой СП8оп ВЭЖХ (способ А) давала трифторацетат (З)-трет-бутил 3-(6(6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й] пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбоксилата (в виде смолы желтого цвета (120 мг, 48% выход). ЬСМЗ: [М+Н]+=681,5, К!(4) = 1,49 мин.
Ψ
2-[5-Бром-3-(трифторметил)-2-пиридинил]-, 1,3-бис(1,1-диметилэтиловый) эфир имидодикарбоновой кислоты.
К 5-бром-3-(трифторметил)пиридин-2-амину (1,72 г, 7,14 ммоль), триэтиламину (0,995 мл, 7,14 ммоль) и 4-диметиламиноиридину (20 мг, 0,164 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (3,89 г, 17,84 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Упаривали досуха в вакууме и растирали в гептане (25 мл) в течение 72 ч. Полученный в результате осадок фильтровали и промывали гептаном (10 мл), получая 2-[5-бром-3(трифторметил)-2-пиридинил]-, 1,3-бис(1,1-диметилэтиловый) эфир имидодикарбоновой кислоты в виде твердого остатка бежевого цвета(2,23 г, 71% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13, 298К) 1,35 (с, 18Н) 8,15 (д, 1Н) 8,76 (д, 1Н), ЬСМЗ: [М+Н]+=441/443,1, К!(4)=1,46 мин.
Пример 58. {3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]азетидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанон.
К трет-бутиловому эфиру 3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4-илокси]азетидин-1-карбоновой кислоты (186 мг, 0,312 ммоль) в СН2С12 (2,0 мл) добавляли ТРА (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Упаривали в вакууме, получая дитрифторацетат 4-(азетидин-3-илокси)-(6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина в виде смолы коричневого цвета (110 мг). К энергично перемешиваемому раствору тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонилхлорида (19 мг, 0,128 ммоль) в СН2С12 добавляли одновременно порциями насыщ. NаНСО3 (водн.) (2,0 мл) и раствор дитрифторацетата 4-(азетидин3-илокси)-(6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина (60 мг, 0,099 ммоль) в СН2С12 (2,0 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате двухфазную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Разбавляли СН2С12 (10 мл), органический слой отделяли, сушили (МдЗО4), концентрировали в вакууме и очищали обращеннофазовой СП8оп ВЭЖХ (способ А) и последующей нейтрализацией объединенных фракций элюированием через 18о1и1е® ЗСX-2 картридж, элюируя метанолом, затем 2М аммиаком в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме, получая {3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,3 -й] пиримидин-4-илокси] азетидин-1 -ил} -(тетрагидропиран-4 -ил)метанон в виде твердого остатка желтого цвета (3,0 мг, 5% выход второй стадии) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, 298К) δ ч/млн 1,42-1,67 (м, 4Н) 2,90-2,98 (м, 2Н) 3,55-3,62 (м, 2Н) 3,78-4,32 (м, 13Н) 4,61-4,69 (м, 1Н) 5,42-5,49 (м, 1Н) 7,86-7,90 (м, 1Н) 8,22-8,26 (м, 1Н) 8,58-8,62 (с, 1Н) ЬСМЗ: [М+Н]+=494,6, К! (7)=0,98 мин.
трет-Бутиловый эфир 3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-4-илокси]азетидин-1-карбоновой кислоты.
В стеклянную пробирку добавляли трет-бутиловый эфир 3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)азетидин-1-карбоновой кислоты (110 мг, 0,359 ммоль), 5-бром-2-метокси-3-(трифторметил)пиридин (92 мг, 0,359 ммоль), карбонат цезия (234 мг, 0,718 ммоль), трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0) (33 мг, 0,036 ммоль), X-Рйо8 (58 мг, 0,122 ммоль) и безводный диоксан (2,0 мл). Пробирку продували потоком аргона в течение 15 с и закрывали крышкой. Смесь грели при перемешивании в те- 87 024123 чение 1,5 ч при 110°С, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Разбавляли СН2С12 (50 мл), фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Очищали обращеннофазовой Οίίδοη ВЭЖХ (способ А), получая трифторацетат трет-бутилового эфира 3-[6-(6-метокси-5трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]азетидин-1-карбоновой кислоты в виде смолы коричневого цвета (186 мг, 87% выход) ЬСМ8: [М+Н]+=482,3, Κΐ(7) = 1,56 мин.
трет-Бутиловый эфир 3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)азетидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)азетидин-1-карбоновой кислоты (425 мг, 1,07 ммоль) в Ме0Н (20 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (90 мг), затем формиат аммония (473 мг, 7,51 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через слой целита, промывая МеОН (20 мл), затем СН2С12 (20 мл). Фильтрат упаривали в вакууме и очищали флэш-хроматографией на силикагеле СН2С12/МеОН/0,88 ХН4ОН, 100/0/0-90/10/1, получая трет-бутиловый эфир 3-(5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)азетидин-1-карбоновую кислоту в виде смолы желтого цвета (220 мг, 67% выход) ЬСМ8: [М+Н]+=307, 3, Κί(4)=0,81 мин.
трет-Бутиловый эфир 3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)азетидин-1карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 3-гидроксиазетидин-1-карбоновой кислоты (217 мг, 1,25 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в ТНР (10 мл) и добавляли №Н (58 мг, 1,44 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 15 мин, с последующим добавлением раствора 6-бензил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина (250 мг, 0,963 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, гасили водой (20 мл) и разбавляли СН2С12. Органический слой фильтровали через пробирку для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле гептан/СН2С12, 50/50-0/100, затем ЕЮАс, давала трет-бутиловый эфир 3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси) азетидин-1-карбоновой кислоты в виде смолы желтого цвета (425 мг, 111% выход) ЬСМ8: [М+Н]+=397, 4, К1(4)=0,98 мин.
Пример 59 получали согласно общему способу, описанному на схеме 2.
Пример 59. {(8)-3-[6-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанон.
Стадия 4.
Смесь 5-бром-2-метоксипиримидина (0,218 ммоль), Х-РНоз (28,4 мг, 0,060 ммоль), Рб2(бЬа)3 (18,2 мг, 0,020 ммоль) и Сз2СО3 (129 мг, 0,397 ммоль) продували аргоном перед добавлением раствора (тетрагидропиран-4-ил)-[(8)-3 -(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил]метанона в диоксане (2 мл). Реакционную смесь грели при 120°С в течение 1 ч в герметично закрытой пробирке, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Нуйо. Отделенный органический слой промывали ЫаНСО3 и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали.
Очистка препаративной обращенно-фазовой Οίίδοη ВЭЖХ и нейтрализация объединенных фракций пропусканием через 8СХ-2 картридж (картридж промывали ацетонитрилом, СН2С12 и МеОН, затем раствором ΝΉ3 в МеОН 3,5н применяли для высвобождения ожидаемого продукта) давали {(8)-3-[6-(2метоксипиримидин-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанон (18,7 мг, 21% выход) 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13-б, 298К) δ ч/млн 1,62-1,70 (м, 2Н) 1,87-2,01 (м, 2Н) 2,20-2,41 (м, 2Н) 2,49-2,71 (м, 1Н) 3,07-3,19 (м, 2Н) 3,37-4,19 (м, 16Н) 5,76 (м, 1Н) 8,32 (с, 2Н) 8,65-8,67 (м, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=441,2, Κί(1)=1,12 мин.
- 88 024123
(Тетрагидропиран-4-ил)-[^)-3-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1ил]метанон.
Стадия 3.
[^)-3-(6-Бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)метанон (10,9 г, 25,8 ммоль) растворяли в метаноле (300 мл) и добавляли Рй(ОН)2 на угле (2 г, 14,24 ммоль) и формиат аммония (3,35 г, 51,6 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали и упаривали при высоком вакууме в течение 2 ч, получая (тетрагидропиран-4-ил)-[^)-3(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил]метанон (8,45 г, 95% выход) в виде пены светло-желтого цвета. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, 298К) δ ч/млн 1,44-1,67 (м, 4Н) 2,08-2,32 (м, 2Н) 2,55-2,83 (м, 3Н) 2,96 (т, 2Н) 3,22-3,96 (м, 11Н) 5,53-5,68 (м, 1Н) 8,49-8,59 (м, 1Н). ^Μδ: [Μ+4]+=333,5, КЬ(6)=1,24 мин.
[(δ)-3 -(6-Бензил-5,6,7',8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 -ил] -(тетрагидропиран-4-ил)метанон.
Стадия 2.
К раствору 6-бензил-4-(^)-пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина (420 мг, 1,35 ммоль) в 4 мл СН2С12 добавляли тетрагидропиран-4-карбонилхлорид (0,210 мл, 1,637 ммоль) и ЕΐзN (0,380 мл, 2,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем гасили Н2О, экстрагировали СН2С12, фильтровали и упаривали в вакууме. Очистка флэшхроматографией на силикагеле (СН^^^еОН 95/5) давала [^)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)метанон (420 мг, 73% выход) в виде пены желтого цвета. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, 298К) δ ч/млн 1,37-1,64 (м, 4Н) 1,95-2,29 (м, 2Н) 2,56-2,83 (м, 4Н) 3,28-3,91 (м, 13Н) 5,54-5,68 (м, 1Н) 7,24-7,36 (м, 5Н) 8,54-8,59 (м, 1Н). ^Μδ: ^+^+=423,6, Ηΐ = 0,68.
6-Бензил-4-(^)-пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин.
Стадия 1.
К раствору трет-бутилового эфира ^)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (560 мг, 1,364 ммоль) в 2 мл СН2С12 добавляли ТРА (1,576 мл, 20,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и затем элюировали через 18о1и1е δСX-2 картридж (10 г) для удаления избытка ТРА (ί) ΜеОН, (ίί) NНз/ΜеОН, и основную фракцию упаривали в вакууме, получая 6-бензил-4-(^)-пирролидин-3-илокси)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин (420 мг, количественный выход) в виде смолы желтого цвета. ΕΤ’Μδ: [М+Н]+=311,2, КЬ(3)=0,11.
Примеры 60-62 получали, применяя способы, аналогичные способам, применяемым в примере 59, применяя подходящие исходные соединения.
- 89 024123
- 90 024123
Название: {(5)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин1-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А Получали, применяя промежуточное соединение 1 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-06, 298К) δ ч/млн 1,50-1,66 (м^ 4Н?
2,07-2,46 (м, 2Н) 2,60-2,80 (ω, 1Н) 2,88-2,97 (м, 2Н) 3,303,95 (м, 13Н) 4,08-4,23 (м, 2Н) 5,59-5,74 (м, 1Н) 7,79-7,85 (м, 1Н) 8,16-8,23 (м, 1Н) 8,60-8,65 (м, 1Н)
Название: 1-{(5)-3-£ 6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси]пирролидин1-ил}-3,З-диметил-бутан-1-он
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя стадию 2 примера 59 и 3,3диметилбутирилхлорид, с последующими стадиями 3-4 примера 59, применяя промежуточное соединение 1 ХН ЯМР (400 МГц, СРС13, 298К) δ ч/мли 1,00-1,12 (м, 9Н) 2,132,35 (м, 4Н) 3,08-3,15 (м, 2Н) 3,45-3,93 <м, бН) 4,02 (с, ЗН) 4,03-4,15 (м, 2Н) 5,72-5,79 (м, 1Н) 7,57-7,62 (м, 1Н) 8,038,07 (м, 1Н) 8,64-8,69 (м, 1Н)
Пример 63 получали согласно общему способу, описанному на схеме 2.
Пример 63. 1-{(δ)-3-[6-(6-Метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б] пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}пропан-1 -он.
Стадия 3.
1-[(δ)-3-(5,6,7,8-Тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил]пропан-1-он (47,8 мг, 0,173 ммоль), Х-РЬок (28 мг, 0,059 ммоль) и Рб2(бЬа)3-СНС13 (17,90 мг, 0,017 ммоль) смешивали и продували аргоном в течение нескольких мин перед добавлением дегазированного диоксана. Затем добавляли к реакционной смеси 5-бром-2-метокси-3-трифторметилпиридин (промежуточное соединение 1) (54,5 мг, 0,213 ммоль) и Ск2СО3 (113 мг, 0,346 ммоль), и полученную в результате смесь продували аргоном и грели при 150°С в течение 30 мин в герметичной пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через Нуйо и упаривали. Очистка препаративной обращеннофазовой Сйкоп ВЭЖХ и последующая нейтрализация объединенных фракций над РЬ-НСО3 МР давали 1- 91 024123 {(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}пропан-1-он (26 мг, 33% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, 298К) δ ч/млн 0,94-1,00 (м, 3Н) 2,05-2,17 (м, 4Н) 2,95-3,0 (м, 2Н) 3,45-3,97 (м, 9Н) 4,07-4,11 (м, 2Н) 5,58-5,72 (м, 1Н) 7,81-7,86 (м, 1Н) 8,18-8,23 (м, 1Н) 8,62 (с, 1Н). М8: [М+Н]+=452,2, К!(1)=1,74 мин.
1-[(8)-3-(5,6,7,8-Тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил]пропан-1-он.
Стадия 2.
Рб(ОН)2 (150 мг, 1,070 ммоль) помещали в круглодонную колбу и продували в атмосфере аргона в течение 5 мин. Добавляли раствор 1-[(8)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил]пропан-1-она (560 мг, 1,528 ммоль) в 22 мл МеОН, с последующим добавлением формиата аммония (482 мг, 7,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении (70°С) в течение 2 часов. Смесь фильтровали через слой целита и сушили при высоком вакууме, получая 1-[(8)-3(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил]-пропан-1-он. Без дополнительной очистки (т=420 мг, количественный выход). М8: [М+Н]+=277,5, К!(6)=0,71 мин.
1-[(8)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил] пропан1-он.
Стадия 1.
К раствору 1-((8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пропан-1-она (промежуточное соединение 2) (358 мг, 2,503 ммоль) в 5 мл ТНР добавляли №)Н (108 мг, 2,70 ммоль) в атмосфере Аг. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли 6-бензил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-б] пиримидин (500 мг, 1,925 ммоль) и 5 мл ТНР и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакцию гасили Н2О и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали флэшхроматографией, применяя Хсо Сотратоп систему (12 г 8Ю2) СН2С12/МеОН (95/5). Собранные фракции смешивали, упаривали и сушили при высоком вакууме, получая 1-[(8)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил]пропан-1-он. (т=560 мг, выход 78%). М8:
[М+Н]+=367,6, К!(7)=0,64 мин.
Пример 64 получали, применяя способы, аналогичные способам, применяемым в примере 63, применяя подходящие исходные соединения.
- 92 024123
Пример 65. 6-(6-Метокси-5-трифторметилпиридин-3 -ил)-4-((8)-1 -пиридин-2-илпирролидин-3 илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин.
В стеклянную пробирку добавляли дигидрохлорид 6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-4((8)-пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина (получали, применяя стадию 1 примера 91 из промежуточного соединения 13) (75 мг, 0,16 ммоль), 2-бромпиридин (1 мл, 10,25 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,14 мл, 0,80 ммоль). Пробирку закрывали крышкой, и смесь грели в СВЧпечи при 160°С в течение 20 мин. Очистка обращенно-фазовой СПкоп ВЭЖХ (способ А) и последующая нейтрализация объединенных фракций над РЬ-НСО3 МР давали 6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3ил)-4-((8)-1-пиридин-2-илпирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин в виде твердого остатка светло-коричневого цвета (19 мг, 25% выход). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, 298К) δ ч/млн 2,24-2,44 (м, 2Н) 2,92 (т, 2Н) 3,47-3,69 (м, 5Н) 3,77-3,85 (м, 1Н) 3,88-3,93 (м, 3Н) 4,12-17 (м, 2Н) 5,73-5,81 (м, 1Н) 6,40-6,52 (д, 1Н) 6,56-6,58 (м, 1Н) 7,43-7,54 (м, 1Н) 7,77-7,84 (м, 1Н) 8,02-8,09 (м, 1Н) 8,13-8,20 (м, 1Н) 8,61-8,66 (м, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=473,0, К(4)=0,85 мин.
Пример 66. 6-(6-Метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-4-((8)-1-пиримидин-2-илпирролидин-3илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин.
В стеклянную пробирку добавляли дигидрохлорид 6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-4((8)-пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина (получали, применяя стадию 1 примера 91 из промежуточного соединения 13) (75 мг, 0,16 ммоль), 2-бромпиримидин (55 мг, 0,342 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,15 мл, 0,85 ммоль). Пробирку закрывали крышкой, и смесь грели в СВЧ-печи при 160°С в течение 20 мин. Очистка обращенно-фазовой СПкоп ВЭЖХ (способ А) и последующая нейтрализация объединенных фракций над РЬ-НСО3 МР давали 6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-4-((8)-1-пиримидин-2-илпирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин в виде твердого остатка коричневого цвета (17 мг, 21% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, 298К) δ ч/млн 2,23-2,43 (м, 2Н) 2,85-2,99 (т, 2Н) 3,22-3,94 (м, 9Н) 4,08-4,27 (м, 2Н) 5,70-5,80 (м, 1Н) 6,56-6,66 (т, 1Н) 7,76-7,87 (м, 1Н) 8,12-8,27 (м, 1Н) 8,28-8,42 (м, 2Н) 8,59-8,68 (м, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=474,2, К(1) = 1, 91 мин.
Пример 67 получали согласно общему способу, описанному на схеме 4.
Пример 67. 1-{(8)-3-[6-(6-Метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б] пиримидин-4-иламино]пирролидин-1 -ил}пропан-1 -он.
К раствору трет-бутилового эфира (8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 24) (13,4 г, 27,1 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавляли ТРА (41,8 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрировали в вакууме и распределяли между 2М №ЮН (водн.) (300 мл) и СН2С12 (200 мл). Органический слой отделяли, и водную фазу экстрагировали СН2С12 (2x200 мл). Органические слои смешивали, сушили (Мд§О4) и упаривали в вакууме, получая пену коричневого цвета. Пену растворяли в СН2С12 (50 мл) и добавляли одновременно порциями насыщ. NаНСО3 (водн.) (50 мл) к энергично перемешиваемому раствору пропионилхлорида (2,63 г, 28,5 ммоль) в СН2С12 (50 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество пропионилхлорида (0,566 г, 6,12 ммоль) и продолжали энергичное перемешивание в течение 20 мин. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали СН2С12 (100 мл). Органические слои смешивали, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме, получая смолу коричневого цвета. Смолу перемешивали в ЕЮАс (100 мл), и полученный в результате твердый остаток фильтровали (9,4 г). Маточные растворы концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией через Вю1аде® аминосиликагель, элюируя ЕЮАс/МеОН, 100/0-90/10, получая пену желтого цвета, которую затем перемешивали в ЕЮАс (20 мл), и полученный в результате твердый остаток фильтровали (870 мг). Обе порции твердых веществ смешивали и перемешивали в кипящем ЕЮАс (50 мл) в течение 1 ч. Фильтровали, получая 1-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-ил}пропан-1- 93 024123 он в виде бесцветного твердого остатка (9,42 г, 76% выход). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, 298К) δ ч/млн 0,95-1,05 (м, 3Н) 1,87-2,32 (м, 4Н) 2,77-2,86 (м, 2Н) 3,25-3,88 (м, 6Н) 3,93 (с, 3Н) 3,98 (с, 2Н) 4,55-4,80 (м, 1Н) 6,70-6,80 (м, 1Н, Ν-Н) 7,86-7,92 (м, 1Н) 8,27-8,33 (м, 1Н) 8,33-8,37 (м, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=451,0, К!(6) = 1,49 мин.
Альтернативное получение соединения примера 67.
Раствор трет-бутилового эфира (8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 24) (29,04 г, 58,73 ммоль) в 2-Ме-ТНР (100 мл) добавляли по каплям к водному НС1 раствору (150 мл, 31%) в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между водой (300 мл) и изопропилацетатом (100 мл), и верхний органический слой выбрасывали. Водную фазу распределяли между 25% №ЮН (водн.) (200 г) и 2-Ме-ТНР (200 мл), и органический слой собирали и сушили. Триэтиламин (16,32 мл, 117,48 ммоль) добавляли к органическому слою, с последующим добавлением по каплям пропионилхлорида (6,0 г, 64,6 ммоль) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водой (110 мл), и полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме, получая смолу коричневого цвета. Остаток перекристаллизовывали из изопропанола и метил трет-бутилового эфира, получая 1-{(§)-3-[6-(6-метокси-5-Ίрифторметилппрпдин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-ил}пропан-1-он в виде бесцветного твердого остатка (17,2 г, 65% выход).
Кристаллизация соединения примера 67 нагреванием в ацетонитриле/воде 2,0 г соединения примера 67 (4,440 моль) растворяли в 10 мл ацетонитрила и 0,5 мл воды при 75°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры в течение 30 мин, получая в результате суспензию. Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Кристаллы собирали фильтрацией. Осадок на фильтре промывали 2 раза 1 мл ацетонитрила и затем сушили в течение 16 ч при 24°С и приблизительно 10 мбар вакууме. Элементный анализ вещества показал безводную форму.
Список самых репрезентативных пиков из порошковой рентгеновской дифрактограммы безводной формы соединения примера 67 (способ XI):
Получение фосфатной соли соединения примера 67 2,0 г соединения примера 67 (4,440 моль) растворяли в 10 мл ацетонитрила и 0,5 мл воды при 75°С. Добавляли 512 мг ортофосфорной кислоты 85% (4,440 моль) при 70°С. Кристаллизация протекала быстро при 70°С. Суспензию охлаждали до комнатной температуры в течение 30 мин. Суспензию разбавляли 10 мл ацетонитрила и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Кристаллы собирали фильтрацией. Осадок на фильтре промывали 3 раза 1 мл ацетонитрила и затем сушили в течение 16 ч при 24°С и приблизительно 10 мбар вакууме. Элементный анализ фосфатной соли показал 1: 1 (безводную) форму.
Список самых репрезентативных пиков из порошковой рентгеновской дифрактограммы фосфатной соли соединения примера 67 (способ X1):
- 94 024123
Получение гидрохлоридной соли соединения примера 672,0 г соединения примера 67 (4,440 моль) растворяли в 20 мл ацетонитрила и 1,0 мл воды при 70°С. Добавляли 459 мг 37% хлористо-водородной кислоты (4,440 моль) при 70°С.
Кристаллизация протекала быстро при 70°С. Суспензию охлаждали до комнатной температуры в течение 30 мин и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Кристаллы собирали фильтрацией. Осадок на фильтре промывали 3 раза 1 мл ацетонитрила и затем сушили в течение 16 ч при 24°С и приблизительно 10 мбар вакууме. Элементный анализ НС1 соли показал 1:1 (безводную) форму.
Список самых репрезентативных пиков из порошковой рентгеновской дифрактограммы гидрохлоридной соли соединения примера 67 (способ Х1):
Получение гиппуратной соли соединения примера 670,4 г соединения примера 67 (0,888 ммоль) растворяли в 8 мл ацетонитрила и 0,2 мл воды при 70°С. Добавляли 167 мг гиппуровой кислоты (0,888 ммоль) при 70°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры в течение 30 мин. Кристаллизация протекала при 40°С. Суспензию перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Кристаллы собирали фильтрацией. Осадок на фильтре промывали 3 раза 1 мл ацетонитрила и затем сушили в течение 16 ч при 50°С и приблизительно 10 мбар вакууме.
Список самых репрезентативных пиков из порошковой рентгеновской дифрактограммы гиппуратной соли соединения примера 67 (способ Х1):
- 95 024123
Примеры 68-69 получали, применяя способы, аналогичные способам, применяемым в примере 67, применяя подходящие исходные соединения.
Пример 68 ГК> ΚΡαι (мин) М3: [Μ+Η] +
ην·^
ρ ξ I Α ~ ϊ 1,26 507,2
ρ οι
Название: ί(3)-3-[6-(б-метокси-5-трифторметилпиридин-З-ил)
5,6,7,3-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4иламино]пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый ВЭЖХ способ А
Получали, применяя тетрагидропиран-4-карбонилхлорид 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, 298К) δ ч/млн 1,43-1, 67 (м^ 4нУ
1,83-2,35 (м, 2Н) 2,59-2,87 (м, ЗН) 3,26-4,03 (м, 15Н) 4,564,83 (м, 1Н) 6,82-6,92 (м, ΙΗ, Ν-Η) 7,36-7,90 (м, 1Н) 8,268,32 (м, 1Н) 8,37-8,42 (м, 1Н)
Пример 69 УО Ύι Кб11’ (мин) М3: [Μ+Η]+
1,06 464,2
Название: 2-метокои-5-{4-[(5)-1-(тетрагидропиран-4 карбонил)пирролидин-3-иламино]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3ά]пиримидин-6-ил}никотинонитрил
Способ очистки: Обращенно-фазовый ВЭЖХ способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 25 и тетрагидропиран-4-карбонилхлорид /[ ЯМР (400 МГц, МеОН-64, 2 9 8К) δ ч/млн 1,59-1,86 (м} 4Н?
2,07-2,47 (м, 2Н) 2,75-2,98 (м, ЗН) 3,44-4,13 (м, 15Н) 4,645,24 (м, 1Н, сигнал, скрытый пиком воды) 7,94-7,99 (м, 1Н)
8,20-8,26 (м, 1Н) 8,33-8,39 (м, 1Н)
- 96 024123
Пример 70. 1-(4-{(8)-3-[6-(6-Метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά] пиримидин-4-иламино] пирролидин-1 -карбонил} пиперидин-1 -ил)этанон.
трет-Бутиловый эфир (8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 24) (160 мг, 0,32 ммоль) растворяли в СН2С12 (2,0 мл) и добавляли ТРА (1,0 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем упаривали в вакууме, получая дитрифторацетат [6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4ил]-(8)-пирролидин-3-иламина в виде смолы коричневого цвета (160 мг), которую применяли без дополнительной очистки. К дитрифторацетату [6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-ил]-(8)-пирролидин-3-иламина (40 мг, 0,06 ммоль) добавляли 1ацетилпиперидин-4-карбоновую кислоту (12 мг, 0,07 ммоль)), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,05 мл, 0,26 ммоль), СН2С12 (3,0 мл) и затем НВТИ (29 мг, 0,08 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем распределяли между СН2С12 (10 мл) и водой (5 мл). Органический слой фильтровали через пробирку для разделения фаз и упаривали в вакууме. Осуществляли очистку обращенно-фазовой ОПкоп ВЭЖХ (способ А) и последующей нейтрализацией объединенных фракций элюированием через 1ко1и1е® 8СХ-2 картридж, элюируя метанолом, затем 2М аммиаком в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме, получая 1-(4-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбонил}пиперидин-1ил)этанон в виде твердого остатка бледно-желтого цвета (19 мг, 50% выход для второй стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, 298Κ) δ ч/млн 1,20-1,70 (м, 4Н) 1,79-2,35 (м, 5Н) 2,53-2,85 (м, 4Н) 3,04-3,14 (м, 1Н) 3,35-4,79 (м, 14Н) 6,80-6,87 (м, 1Н, Ν-Н) 7,87-7,91 (м, 1Н) 8,26-8,31 (м, 1Н) 8,35-8,41 (м, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=548,2, К1(1) = 1,22 мин.
Примеры 71-80 получали, применяя способы, аналогичные способам, применяемым в примере 70, применяя подходящие исходные соединения.
- 97 024123 ил[метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовая ВЭЖХ способ А
Получали, применяя 2,2-диметилтетрагидропиран-4-карбоновую кислоту ~Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, 298К) б~ч/’млн 1, 05-1,20 (ы] ёнГ
1,30-1,58 (м, 4Н) 1,86-2,35 (м, 2Н) 2,70-2,90 (м, ЗН) 3,344,03 (м, 13Н) 4,55-4,80 (м, 1Н) 6,67-6,76 (м, ΙΗ, Ν-Η) 7,867,89 (м, 1Н) 8,26-8,31 (м, 1Н) 8,32-8,37 <м, 1Н)
Название: {(5)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4 иламино]пирролидин-1-ил[оксазол-5-илметанон
Способ очистки: Обращенно-фазовая ВЭЖХ способ А Получали, применяя оксазол-5-карбоновую кислоту ХН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-сй, 298К) δ ч/млн 1,89-2, 39 (м] 2Н?
2,78-2,86 (м, 2Н) 3,50-4,20 (м, ПН) 4,65-4,84 {м, 1Н) 6,756,83 (м, ΙΗ, Ν-Η) 7,75-7,83 (м, 1Н) 7,86-7,92 (м, 1Н) 8,268,32 (м, 1Н) 8,35-8,38 (м, 1Н) 8,55-8,60 (м, 1Н) [М+Н] +
535,2 (изомер 1)
535,2 (изомер 2)
- 98 024123
цис/ транс не опреде- лены
Название: ( (5)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3- ил)-5,6, 7,8-тетра гидропиридо[4,3-б)пиримидин-4 - иламино)пирролидин-1-ил)((1Н,4Д)-4- метоксициклогексил)метанон ((5)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8- тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1- ил) ((1й, 45)-4-метоксициклогексил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовая ВЭЖХ способ А Получали, применяя 4-метоксициклогексанкарбоновую кислоту (смесь цис/транс)
ХН ЯМР (изомер 1 цис/транс не определено) (400 МГц, ДМСО-й6, 298К) δ ч/млн 1,04-1,47 (м, 4Н) 1,64-2,45 (м, 7Н) 2,77-2,86 (м, 2Н) 3,00-3,77 (м, ЮН) 3,87-4,03 (м, 5Н) 4,53-4,80 (м, 1Н) 6,67-6,78 (м, ΙΗ, Ν-Η) 7,85-7,91 (м, 1Н) 8,26-8,32 (м, 1Н) 8,33-8,38 (м, 1Н) ХН ЯМР (изомер 2 цис/транс не определено) (400 МГц, ДМСО-д6, 298К) δ ч/млн 1,32-1,48 (м, 4Н) 1,55-2,50 (м, 7Н) 2,78-2,84 (м, 2Н) 3,01-3,77 (м, ЮН) 3,87-4,03 (м, 5Н) 4,53-4,80 (м, 1Н) 6,67-6,78 (м, ΙΗ, Ν-Η) 7,85-7,91 (м, 1Н) 8,26-8,32 (м, 1Н) 8,33-8,38 (м, 1Н)
- 99 024123
Пример
КЬ’11 М3:
(мин) [М+Н]+
1,18 521,2
(изомер (изомер
Пример
1)
1,29 (изомер
2)
1)
521,2 (изомер
2) цис/ транс не определены
Название: ((15,4λ)-4-гидроксициклогексил)((5)-3-(6-(6метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,б,7,8тетрагидропиридо[4,3-<1]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1ил)метанон ((1Д,45)-4-гидроксициклогексил)((5)-3-(6-(б-метокси-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ό]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовая ВЭЖХ способ А
Получали, применяя 4-гидроксициклогексанкарбоновую кислоту (смесь цис/транс]
*Н ЯМР (изомер 1 цис/ транс не определено) (4 00 МГц, ДМСО-с16,
298К) δ ч/млн 1,06-1,44 (м, , 4Н) 1,57-2,86 (м, 9Н) 3,01-3,76
<м, 7Н) 3, 88-4,03 (м, 5Н) 4,50-4,78 (м, 2Н) 6,68-6, 78 (м,
ΙΗ, Ν-Η) 7,86-7,91 (м, 1Н) 8,26-8,32 (м, 1Н) 8,33-8,39 (м,
1Н)
Х11 ЯМР (изомер 2 цис/ транс не определено) (400 МГц, ДМСО-(36,
298К) δ ч/млн 1,28-1,52 (м, , 4Н) 1,59-2,85 (м, ЭН) 3,03-3,83
(м, 8Н) 3, 88-4,03 (м, 5Н) 4,55-4,79 (м, 1Н) 6,68-6,77 (м,
ΙΗ, Ν-Η) 7,85-7,91 (м, 1Н) 8,26-8,32 (м, 1Н) 8,33-8,39 (м.
1Н)
- 100 024123
Название: ((5)-3-[6-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,б,7,8 тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-ил)(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовая ВЭЖХ способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 20 и 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновую кислоту ХН ЯМР (4 00 МГц, МеОН-64, 298К) δ ч/млн 2,07-2,44 (м^ 5ЙГ
2,86-2,95 (м, 2Н) 3,44-4,43 (м, 14Η) 4,77-4,67 (м, 1Н) 7,447,48 (м, 1Н) 7, 60-7,70 (м, 2Н) 7,72-7,79 (м, 1Н) 8,32-8,41 (м, 1Н)
Пример 78 να 1 г> °ΧΝΧ А Ον Κΐ!1) (мин) 0, 99 М5: [М+Н]+ 436,2
Название: {(5)-3-[6-(6-метокси-5-метиллиридин-3-ил)-5,6,7,8 тетрагидропиридо[4,З-б]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1ил}оксазол-5-илметанон
Способ очистки: Обращенно-фазовая ВЭЖХ способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 20 и оксазол-5карбоновую кислоту 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16, 298К) δ ч/млн 1, 95-2,35 (м, 5Н)
2,74-2,83 (м, 2Н) 3,35-4,20 (м, 11Н) 4,62-4,83 (м, 1Н) 6,736,81 (м, 1Н) 7,44-7,49 (м, 1Н) 7,75-7,85 (м, 2Н) 8,33-8,38 (м, 1Н) 8,54-8,59 (м, 1Н)
- 101 024123
Название : {(5)-3-[б-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-5,6,7,8 тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1ил}оксазол-4-илметанон
Способ очистки: Обращенно-фазовая ВЭЖХ способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 20 и оксазол-4карбоновую кислоту ХН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-йб, 298К) δ ч/млн 1,93-2, 35 (м) 5ΗΪ
2,75-2,82 (м, 2Н) 3,38-4,27 (м, 11Н) 4,61-4,78 (м, 1Н) 6,746,80 (м, 1Н) 7,45-7,49 (м, 1Н) 7,78-7,84 (ы, 1Н) 8,32-8,37 (м, 1Н) 8,47-8,53 (м, 1Н) 8,61-8,66 (м, 1Н)
Пример 80 УО 1 г> А1Л КС111 (мин) 1,18 М5: (М+Н)+ 461,3
Название: (2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)-{(5)-3-(6-(6 метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-ил(метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовая ВЭЖХ способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 20 и 2,2диметилтетрагидропиран-4-карбоновую кислоту ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, 298К) δ ч/млн 1,05-1,22 (м) 6Й7
1,30-1,58 (м, 4Н) 1,90-2,29 (м, 5Н) 2,75-2,85 (м, ЗН) 3,353,77 (м, 7Н> 3,82 (с, ЗН) 3,87-3,97 (м, ЗН) 4,54-4,79 (м, 1Н) 6,66-6,75 (м, 1Н) 7,47 (д, 1Н) 7,81 (д, 1Н> 8,35 (д, 1Н)
Пример 81. 1-{^)-3-[6-(6-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4 -иламино] пирролидин-1 -ил}пропан- 1-он.
К раствору трифторацетата трет-бутилового эфира (5)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) (60 мг, 0,11 ммоль) в СН2С12 (2,0 мл) добавляли ТРА (2,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрировали в вакууме, получая дитрифторацетат [6-(6метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-ил)]-^)-пирролидин-3-ил) амина (60 мг). Дитрифторацетат [6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]
- 102 024123 пиримидин-4-ил]-(8)-пирролидин-3-ил)амина (30 мг, 0,053 ммоль) растворяли в СН2С12 (2,0 мл) и добавляли одновременно порциями насыщ. NаΗСО3 (водн.) (2,0 мл) к энергично перемешиваемому раствору пропионилхлорида (7 мг, 0,07 ммоль) в СН2С12 (2,0 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Разбавляли СН2С12 (10 мл) и насыщ. NаΗСО3 (водн.) (2,0 мл). Органический слой отделяли фильтрацией через пробирку для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Осуществляли очистку обращенно-фазовой СПкоп ВЭЖХ (способ А) и последующей нейтрализацией объединенных фракций элюированием через 1ко1и1е® 8СХ-2 картридж, элюируя метанолом, затем 2М аммиаком в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме, получая 1-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-ил}пропан-1-он в виде бесцветного порошка (7 мг, 21% выход). !Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4, 298Κ) δ ч/млн 1,20-1,28 (м, 3Н) 2,04-2,44 (м, 7Н) 2,88-2,94 (м, 2Н) 3,48-4,04 (м, 11Н) 4,73-4,88 (м, 1Н) 7,44-7,48 (м, 1Н) 7,73-7,77 (м, 1Н) 8,34-8,38 (м, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=397, 1, К!(3) = 1,32 мин.
Примеры 82-83 получали, применяя способы, аналогичные способам, применяемым в примере 81, применяя подходящие исходные соединения.
пример 62 °ΥΝχ Ύ С| Όν кт11’ (мин) М3: [М+Н] +
1,13 473,2
Название: {{5)-3-[б-(5-хлор-б-метоксипиридин-З-ил)-5,б,7,8 тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-ил](тетрагидропиран-4-ил)метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовая ВЭЖХ способ А
Получали, применяя промежуточное соединение 21 и тетрагидропиран-4-карбонилхлорид
Ή ЯМР (400 МГц, ΜθΟΗ-ά4, 298К] δ ч/млн 1,58-1,87 (м] 4ЙГ
2,04-2,45 (м, 2Н) 2,73-2,96 (м, ЗН) 3,39-4,14 (м, 15Н) 4,714,90 (м, 1Н) 7,67-7,74 (м, 1Н) 7,88-7,93 (м, 1Н) 8,34-8,39 (Μ, 1Н)
Пример 83 1 г> Υχ а Кб1'* (мин) М3: [М+Н]+
0,86 453,6
Название: {(5)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8 тетрагидропиридо[4,3-ά]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-ил)(тетрагидропиран-4-ил}метанон
Способ очистки: Обращенно-фазовая ВЭЖХ способ А, затем способ С
Получали, применяя промежуточное соединение 20 и тетрагидропиран-4-карбонилхлорид ХН ЯМР (400 МГц, ΜεΟΏ-άε, 298К) δ ч/млн 1,57-1,88 [м] 4Н)
2,04-2,45 (м, 5Н) 2, 73-2,96 (м, ЗН) 3,37-4,12 (м, 15Н) 4,734,88 (м, 1Н> 7,45-7,48 (м, 1Н) 7,73-7,77 (м, 1Н) 8,36-8,39 (м, 1Н)
Пример 84. (Тетрагидропиран-4-ил)-{(8)-3-{6-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-ил}метанон.
- 103 024123
К 6-(5-(трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-олу (промежуточное соединение 19) (59 мг) в ацетонитриле (1,0 мл) добавляли ВОР (114 мг, 0,258 ммоль) и ΌΒυ (0,060 мл, 0,398 ммоль). Полученный в результате раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 1 мин, затем добавляли [(8)-3-аминопирролидин-1-ил-(тетрагидропиран-4-ил)метанон (промежуточное соединение 5) (79 мг, 0,398 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл), и грели смесь при 85°С в течение 25 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и очищали обращенно-фазовой СЮоп ВЭЖХ и последующей нейтрализацией объединенных фракций элюированием через 1зо1и1е® 8СХ-2 картридж, элюируя метанолом, затем 2М аммиаком в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме, получая неочищенное заявленное в заголовке соединение, которое дополнительно очищали флэшхроматографией на силикагеле с ЕЮАс/МеОН 100/0-80/20, получая (тетрагидропиран-4-ил)-{(8)-3-{6-(5(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-ил} метанон (19 мг, 6% выход) в виде бесцветного твердого остатка. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, 298К) δ ч/млн 1,47-1,69 (м, 4Н) 1,83-2,37 (м, 2Н) 2,58-2,89 (м, 3Н) 3,23-4,20 (м, 12Н) 4,56-4,82 (м, 1Н) 6,75-6,89 (м, 1Н, Ν-Н) 7,68-7,79 (м, 1Н) 8,28-8,42 (м, 2Н) 8,74-8,83 (м, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=477,6, К1(7)=0,84 мин.
Пример 85. {(8)-3-[6-(6-Метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
К раствору 6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-4-((8)-пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина (получали, применяя стадию 1, пример 91, из промежуточного соединения 13) (23,0 мг, 0,058 ммоль) и триэтиламина (0,016 мл, 0,116 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли гидрохлорид 4-метилпиперазин-1-карбонилхлорида (11,6 мг, 0,058 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Разбавляли СН2С12 (10 мл) и промывали насыщ. NаНСОз (водн.) (2 мл). Органический слой фильтровали через пробирку для разделения фаз и упаривали в вакууме. Очистку проводили обращенно-фазовой СЮоп ВЭЖХ (способ А) и последующей нейтрализацией объединенных фракций элюированием через 1зо1Ше® 8СХ-2 картридж, элюируя метанолом, затем 2М аммиаком в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме, получая {(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (25 мг, 58% выход) в виде порошка желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСк 298К) δ ч/млн 2,17-2,27 (м, 2Н) 2,55 (с, 3Н) 2,65-2,78 (м, 4Н) 3,07 (т, 2Н) 3,45-3,73 (м, 9Н) 3,86-3,95 (м, 1Н) 4,02 (с, 3Н) 4,13 (с, 2Н) 5,66-5,73 (м, 1Н) 7,62 (д, 1Н) 8,06 (д, 1Н) 8,64 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=522,3, К1(1)=1,21 мин.
Пример 86 получали, применяя способы, аналогичные способам, применяемым в примере 85, применяя подходящие исходные соединения.
Пример 86 1 уо о-О нъ11’ (мин) МЗ: [М+Н]+
Р А, А N 1,71 509,2
Название: {(5)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)
5,6/7,8-тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}морфолинп-4-илметанон
Способ очистки: Обращенно-фазовая ВЭЖХ способ А
Получали, применяя морфолин 4-карбонилхлорид ‘Н ЯМР (400 МГц, МеОН-с14, 298К) δ ч/млн 2,21-2,31 Гм, 2нТ
3,03 (т, 2Н) 3,23-3,42 (м, 4Н) 3,43-3,81 (м, 9Н) 3,82-3,88 (м, 1Н1 3,99 (с, ЗН) 4,17 (с, 2Н) 5,72-5,77 (м, 1Н) 7,79 (д, 1Н) 8,13 (д, 1Н) 8,59 (с, 1Н)
- 104 024123
Пример 87. (4-Гидроксипиперидин-1-ил)-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилппридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}метанон.
К СН2С12 (5 мл) в круглодонной колбе добавляли раствор фосгена (20% в толуоле, 0,20 мл, 0,379 ммоль), и полученный в результате раствор охлаждали до 5°С в атмосфере аргона. Добавляли раствор 6(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-4-((8)-пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б] пиримидина (получали, применяя стадию 1, пример 91, из промежуточного соединения 13) (50,0 мг, 0,126 ммоль) и триэтиламин (0,053 мл, 0,380 ммоль) в СН2С12 (1,0 мл), и смесь нагревали до комнатной температуры при перемешивании в атмосфере аргона в течение 1 ч. Упаривали досуха барботированием потока аргона через смесь, получая смолу коричневого цвета. Растворяли в СН2С12 (3 мл), получая (8)-3[6-(6-метокси-5-трифторметилппридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагпдропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбонилхлорид в виде раствора в СН2С12. ЬСМ8: 458,4 [М+1]+, К!(7) = 1,38 мин. Данный раствор применяли без дополнительной очистки. 1,5 мл данного раствора добавляли к раствору пиперидин4-ола (6,4 мг, 0,063 ммоль) и триэтиламина (0,053 мл, 0,380 ммоль) в СН2С12, и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1 ч. Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (0,5 мл), и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Разбавляли СН2С12 (2 мл) и промывали насыщ. NаНСОз (водн.) (2 мл). Органический слой фильтровали через пробирку для разделения фаз и упаривали в вакууме. Осуществляли очистку обращенно-фазовой Сйкоп ВЭЖХ (способ А) и последующей нейтрализацией объединенных фракций элюированием через йойПе® 8СX-2 картридж, элюируя метанолом, затем 2М аммиаком в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме, получая (4-гидроксипиперидин-1ил)-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}метанон в виде порошка бледно-желтого цвета (22 мг, 64% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4, 298К) δ ч/млн 1,35-1,57 (м, 2Н) 1,80-1,94 (м, 2Н) 2,20-2,31 (м, 2Н) 2,94-3,09 (м, 4Н) 3,45-3,87 (м, 10Н) 3,98 (с, 3Н) 4,17 (с, 2Н) 5,70-5,76 (м, 1Н) 7,78 (д, 1Н) 8,13 (д, 1Н) 8,58 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=523,2, К!(1) =1,58 мин.
Пример 88 получали, применяя способы, аналогичные способам, применяемым в примере 87, применяя подходящие исходные соединения.
Пример 88
Р
Ш
ПР(1) МЗ:
(мин) [М+Н]+
1,58 497,2
Название: (2-гидроксиэтил)метиламид (3)-3-[б-(б-метокси-5трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ό]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты Способ очистки: Обращенно-фазовая ВЭЖХ способ А Получали, применяя 2-метиламиноэтанол :Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4, 298К) δ ч/млн 2,20-2,32 (м) 2нТ
2,97 (с, ЗН) 2,98-3,06 (τ, 2Н) 3,27-3,38 (м, 1Н) 3,40-3,80 (м, 8Н) 3, 82-3, 89 (м, 1Н) 3,98 (с, ЗН) 4,18 (с, 2Н) 5,715,76 (м, 1Н) 7,78 (д, 1Н) 8,14 (д, 1Н) 8,58 (с, 1Н)
Пример 89. 1-(4-{(8)-3-[6-(6-Метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон.
К раствору 6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-4-((8)-пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина (получали, применяя стадию 1, пример 91, из промежуточного соединения 13) (25 мг, 0,063 ммоль) и триэтиламина (0,013 мл, 0,095 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли йодид 3(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-1-метил-3Н-имидазол-3-ил (промежуточное соединение 6) (15 мг, 0,063 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 18 ч. Распределяли между СН2С12 (10 мл) и насыщ. NаНСОз (водн.) (2 мл), и органический слой фильтровали через пробирку для разделения фаз и упаривали в вакууме. Осуществляли очистку обращенно-фазовой Сйкоп
- 105 024123
ВЭЖХ (способ А) и последующей нейтрализацией объединенных фракций элюированием через РокНе® 8СX-2 картридж, элюируя метанолом, затем 2М аммиаком в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме, получая 1-(4-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон в виде порошка бледно-желтого цвета (9 мг, 25% выход). Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-б4, 298К) δ ч/млн 2,14 (с, 3Н) 2,242,33 (м, 2Н) 3,04 (т, 2Н) 3,25-3,91 (м, 13Н) 3,99 (с, 3Н) 4,18 (с, 2Н) 5,74-5,78 (м, 1Н) 7,79 (д, 1Н) 8,14 (д, 1Н) 8,60 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=550,2, К1(1)=1,58 мин.
Пример 90. Метиловый эфир (8)-3-[6-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3 -б] пиримидин-4 -илокси] пирролидин-1 -карбоновой кислоты.
К раствору 2-метокси-5-[4-((8)-пирролидин-3-илокси)-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-6ил]никотинонитрила (получали, применяя промежуточное соединение 11 и способ 1Ь, стадия 2, пример 1) (25,0 мг, 0,071 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,29 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли метилхлорформиат (0,006 мл, 0,078 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Разбавляли СН2С12 (2 мл) и промывали насыщ. NаНСО3 (водн.) (1 мл). Органический слой фильтровали через пробирку для разделения фаз и упаривали в вакууме. Очистку проводили обращенно-фазовой СПкоп ВЭЖХ (способ А) и последующей нейтрализацией объединенных фракций элюированием через 18о1и1е® 8СX-2 картридж, элюируя метанолом, затем 2М аммиаком в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме, получая метиловый эфир (8)-3-[6-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты (10 мг, 35% выход) в виде порошка желтого цвета. Ή ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-б6, 298К) δ ч/млн 2,09-2,31 (м, 2Н) 2,91 (т, 2Н) 3,45-3,75 (м, 9Н) 3,93 (с, 3Н) 4,17 (с, 2Н) 5,58-5,65 (м, 1Н) 8,09 (д, 1Н) 8,27 (д, 1Н) 8,61 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]+=411, 1, К1(1)=1,58 мин.
Пример 91. {(8)-3-[6-(6-Метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}оксазол-4-илметанон.
Стадия 2.
К оксазол-4-карбоновой кислоте (27 мг, 0,24 ммоль)) и НВТИ (89 мг, 0,24 ммоль) в ЭМР (1 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,08 мл, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин, и затем добавляли дигидрохлорид 6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-4-((8)-пирролидин-3-илокси)5.6.7.8- тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина (100 мг, 0,214 ммоль) и дополнительное количество Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,08 мл, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Очищали обращенно-фазовой СБкоп ВЭЖХ (способ А) и последующей нейтрализацией объединенных фракций над РЬ-НСО3 МР, получая {(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}оксазол-4-илметанон в виде твердого остатка желтого цвета (38 мг, 36% выход) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, 298К) δ ч/млн 2,11-2,39 (м, 2Н) 2,80-3,01 (м, 2Н) 3,22-4,29 (м, 11Н) 5,59-5,80 (м, 1Н) 7,72-7,94 (м, 1Н) 8,10-8,29 (м, 1Н) 8,41-8,55 (м, 1Н) 8,57-8,77 (м, 2Н). ЬСМ8: [М+Н]+=491,1, К(1)=1,69 мин.
Дигидрохлорид 6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-4-((8)-пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (5)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 1,69 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли 2М безводный НС1 в диэтиловом эфире (25,3 мл, 50,5 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученный в результате осадок фильтровали и промывали диэтиловым эфиром, получая дигидрохлорид 6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-4-((8)пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина в виде твердого остатка желтого цвета (1,01 г, 128% выход). [М+Н]+=396,0, Κΐ(4) = 0,71 мин. Свободное основание можно получить распределением дигидрохлоридной соли между дихлорметаном и 1н. раствором гидроксида натрия (водн.), отде- 106 024123 лением органического слоя и упариванием в вакууме. [М+Н]+=396,0, К1(4)=0,71 мин.
Пример 92 получали, применяя способы, аналогичные способам, применяемым в примере 91, применяя подходящие исходные соединения.
Пример 92
°ч Г Кб*1’ М3:
Ух. 7Λ (мин) [М+Н]+
---Ν ,О
1,58 549,2
Αν N
Название: 1-(4-((5)-3-[6-(б-метокси-5-трифторметилпиридин-Зил)-5,б,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя 1-ацетилпиперидин-4-карбоновую кислоту
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, 298К) δ ч/млн 1,21-1,77 (м, 4Н)
1,92-2,02 (м, ЗН) 2, 08-2,36 (м, 2Н) 2,42-2,30 (м, 2Н> 2,882,98 (м, 2Н) 3,00-3,18 (м, 1Н) 3,39-4,24 (м, 13Н) 5,60-5,74 (м, 1Н) 7,60-7,87 (м, 1Н) 8,15-8,22 (м, 1Н) 8,59-8,65 (м, 1Н)
Пример 93
Е1|Х) М3:
(мин) [М+Н]+
1,37 504,1
Название: ((5)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4 илокси]пирролидин-1-ил}-(З-метил-ЗН-имидазол-4-ил)метанон Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя З-метил-ЗН-имидазол-4-карбоновую кислоту ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе, 298К) б ч/млн 2,14-2,38 (йй 2ΗΪ
2,78-3,08 (м, 2Н) 3,44-4,04 (м, 12Н) 4,08-4,27 (м, 2Н) 5,665,73 (м, 1Н) 7,32-7,57 (м, 1Н> 7,70-7,97 (м, 2Н) 8,13-8,28 (м, 1Н) 8,56-8,69 (м, 1Н)
Пример 94
уа о-О (мин) М3: [М+Н] +
0, 95 490, 9
Л
N
Название: ((5)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил]оксазол-5-илметанон
Способ очистки: Обращенно-фазовый способ А
Получали, применяя оксазол-5-карбоновую кислоту ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, 298К) δ ч/млн 2,28-2,43 (м, 2Н)
2,86-3,00 (м, 2Н) 3,39-4,27 (м, 11Н) 5,60-5,85 (м, 1Н) 7,727,91 (м, 2Н) 8,15-8,30 (м, 1Н) 8,53-8,68 (м, 2Н)
- 107 024123
Пример 95 получали, применяя способы, аналогичные способам, применяемым в примере 1, способ 1а, применяя подходящие исходные соединения согласно схеме 8.
Пример 95 Структура 90 1 γν> °γ% оМ νν КР (мин) 1,39( М3: [М+Н]+ 440,1
Название: (( 5)-3-[б-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8- тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)метанон
Способ очистки: флэш-хроматография на силикагеле с СН2С12/МеОН Получали, применяя йодид 1-бензил-1-метил-4-оксопиперидиния (ссылка: ТогРо1ап1, К.; Огд. ЬеРР., νοί. 1, Но 8, 1999) и 2- метоксипиридин
*Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-Й6, 298К) δ ч/млн 1,48-1,65 (ьц 4Н) 2,05-2,30 (м, 2Н) 2,59-2,78 (м, 1Н) 2,85-2,93 <м, 2Н> 3,254,11 (м, 15Н) 5,59-5,73 (м, 1Н) 6,73-6,79 <м, 1Н) 7,53-7,59 (м, 1Н) 7,86-7,89 (м, 1Н) 8,58-8,64 (м, 1Н)
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть в виде единичной дозы приблизительно 1-2000 мг активного ингредиента (ингредиентов) для субъекта приблизительно 50-70 кг, или приблизительно 1-500 мг или приблизительно 1-250 мг или приблизительно 1-150 мг или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинации зависит от вида субъекта, веса тела, возраста и индивидуального состояния, расстройства или заболевания, которое подвергают лечению, или его тяжести. Терапевт, клинический врач или ветеринар может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, наобходимых для предотвращения, лечения или ингибирования развития расстройства или заболевания.
Вышеприведенные свойства доз можно продемонстрировать в ш νίΙΐΌ и ш νί\Ό испытаниях, применяя преимущественно млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян, или выделенные органы, ткани и их препараты. Соединения по настоящему изобретению можно применять ш νίΙΐΌ в виде растворов, например, водных растворов, и ш νί\Ό или энтерально, парентерально, преимущественно внутривенно, например, в виде суспензии или в водном растворе. Доза ш νίΙΐΌ может находиться в диапазоне от приблизительно 10-3 молярной до 10-9 молярной концентрации. Терапевтически эффективное количество ш νί\Ό может находиться в диапазоне, в зависимости от пути введения, приблизительно 0,1-500 мг/кг, или приблизительно 1-100 мг/кг.
Биологические исследования
Активность соединения согласно настоящему изобретению можно оценить следующими ш νίΙΐΌ и ш νί уо способами.
Биологические анализы
1. Определение ингибирования ферментных ΡΙ3Κ альфа и ΡΙ3Κ дельта изоформ.
1.1. Испытание на липидкиназную активность.
Эффективность соединений примеров 1-117 в качестве ингибиторов ΡΙ3 киназ можно определить следующим образом.
Киназную реакцию проводят в конечном объеме 50 мкл на лунку полуплощади СО8ТАК, 96луночного планшета. Конечные концентрации АТФ и фосфатидилинозитола в анализе составляют 5 мкМ и 6 мкг/мл, соответственно. Реакцию начинают добавлением ΡΙ3 киназы, например ΡΙ3 киназы δ.
р110 δ. Компоненты анализа добавляют на лунку следующим образом:
мкл испытуемого соединения в 5% ДМСО на лунку в колонки 2-1;
суммарную активность определяют добавлением 10 мкл 5% об./об. ДМСО в первые 4 лунки колонки 1 и последние 4 лунки колонки 12;
фоновые величины определяют добавлением 10 мкл контрольного соединения к последним 4 лун- 108 024123 кам колонки 1 и первым 4 лункам колонки 12;
получают 2 мл смеси для анализа на планшет:
1,912 мл НЕРЕ8 буфера для анализа;
8,33 мкл 3 мМ исходного раствора АТФ, получая конечную концентрацию 5 мкМ на лунку;
мкл [33Р]АТФ в день определения активности, получая 0,05 мкКю на лунку;
мкл 1 мг/мл РI исходного раствора, получая конечную концентрацию 6 мкг/мл на лунку;
мкл 1 М исходного раствора МдС12, получая конечную концентрацию 1 мМ на лунку;
мкл смеси для анализа добавляют на лунку;
мл ферментной смеси получают на планшет (х* мкл РЮ киназы р110В в 2 мл киназного буфера).
Ферментную смесь держат на льду в процессе добавления к планшетам для анализа.
мкл ферментной смеси добавляют на лунку для начала реакции.
Затем планшет выдерживают при комнатной температуре в течение 90 мин.
Реакцию прекращают добавлением 50 мкл суспензии ХУСА-8РА гранул (8сшШ1а1юп Ргох1тПу гранулы для анализа, покрытые агглютинином из проростков пшеницы) на лунку.
Планшет для анализа герметично закрывают, применяя Тор8еа1-8 (горячая герметизация для полистирольных микропланшетов, Регк1пЕ1тег ЬА8 [ПеикксЫаиб] СтЬН, Кобдаи, Сегтапу) и выдерживают при комнатной температуре в течение по меньшей мере 60 мин.
Затем планшет для анализа центрифугируют при 1500 об/мин в течение 2 мин, применяя Фиап настольную центрифугу (Фиап Фс., Nапΐек, Ргапсе).
Планшет для анализа считают, применяя Раскагб ТорСоипк, причем каждую лунку считают в течение 20 с.
*Объем фермента зависит от ферментативной активности используемой партии.
В более предпочтительном анализе киназную реакцию проводят в конечном объеме 10 мкл на лунку малообъемного несвязывающего СОКNINС, 384 луночного черного планшета (кат. № #3676). Конечные концентрации АТФ и фосфатидилинозитола (Р^ в анализе составляют 1 мкМ и 10 мкг/мл, соответственно. Реакцию начинают добавлением АТФ.
Компоненты анализа добавляют на лунку следующим способом.
нл испытуемых соединений в 90% ДМСО на лунку, в колонки 1-20, 8 концентраций (1/3 и 1/3,33 стадия серийного разбавления) в одном.
Нижний контроль: 50 нл 90% ДМСО в половину лунок колонок 23-24 (0,45% в конце).
Верхний контроль: 50 нл контрольного соединения (например, соединения примера 7 в \УО 2006/122806) в другую половину колонок 23-24 (2,5 мкМ в конце).
Стандарт: 50 нл контрольного соединения, как только что приводилось, разбавленного как испытуемые соединения в колонках 21-22.
Получают 20 мл буфера на анализ:
200 мкл 1М ТМ8 НС1 рН 7,5 (10 мМ в конце);
мкл 1М МдС12 (3 мМ в конце);
500 мкл 2М Ν;·ιΟ (50 мМ в конце);
100 мкл 10% СНАР8 (0,05% в конце);
200 мкл 100 мМ ОТТ (1 мМ в конце);
18,94 мл ультрачистой воды.
Получают 10 мл РI на анализ:
200 мкл 1 мг/мл 1-альфафосфатидилинозитола (Ыуег Воуше, АуапП Ро1аг Ыр1бк кат. № 840042С М^=909,12), полученного в 3% октилглюкозиде (10 мкг/мл в конце);
9,8 мл буфера;
мл АТФ получают на лунку:
6,7 мкл 3 мМ исходного раствора АТФ, получая конечную концентрацию 1 мкМ на лунку;
мл буфера;
2,5 мл каждого РФК конструкта получают на анализ в РI со следующей конечной концентрацией:
нМ И3К альфа ЕМУ В1075;
нМ бета ЕМУ ВУ949;
нМ дельта ЕМУ ВУ1060;
150 нМ гамма ЕМУ ВУ950;
мкл РРРР3К добавляют на лунку;
мкл 'АТФ' добавляют на лунку для начала реакции.
Затем, планшеты выдерживают при комнатной температуре в течение 60 мин (альфа, бета, дельта) или 120 мин (гамма).
Реакцию прекращают добавлением 10 мкл Ктаке-С1о (Рготеда кат. № #6714).
Планшеты для анализа считывают через 10 мин в 8упегду 2 ридере (ВюТек, Уегтоп! и8А) со временем интегрирования 100 мс и чувствительностью, установленной на 191.
Результат: верхний контроль находится в районе приблизительно 60000 единиц и нижний контроль составляет 30000 или меньше;
- 109 024123 данный люминесцентный анализ дает подходящее Ζ' отношение между 0,4 и 0,7.
Ζ' величина представляет собой универсальную меру корректности анализа. Ζ' между 0,5 и 1,0 считают превосходным анализом.
Для данного анализа приведенные РИК конструкты получают следующим образом.
1.2. Получение генных конструктов.
Два различных конструкта, ВУ 1052 и ВУ 1075, применяют для получения белков Р^ киназы а для скрининга соединений.
ΡΙ3Κα ВУ-1052 р85(18Н2)-С1у линкер-р110а(Б20аа)-С-концевая Ηϊχ метка
РЦР-продукты для 1п1ег 8Н2 домена (ίδΜ) р85 субъединицы и для р110-а субъединицы (с делецией первых 20 аминокислот) получали и сливали ПЦР по методу перекрывающегося сплайсинг-расширения.
18Н2 ПЦР-продукт получали из первой цепочки кДНК, применяя первоначально праймеры §^С130-р01 (5'-ССАСААТАТСАТАСАТТАТАТСААСААТ-3') (δΙΑ) II) ЫО: 1) и §^С130-р02 (5'-ТССТТТ-ААТССТСТТСАТАССТТТСТСААТ-3') (δΙΑ) II) ЫО: 2).
Впоследствии во второй ПЦР реакции, Са1е\уау (ЧпуПгодеп АС, Ваке1, δ№^ΐζе^1апб) рекомбинантные АиВ1 сайты и линкерные последовательности добавляют на 5'-конце и 3'-конце р85 18Н2 фрагмента, соответственно, применяя праймеры ё^С130-р03 (5'-СССАСААСТТТСТАСААААААССАСССТАССААССАСАТАТАСАТАТСССАС ААТАТСАТАСАТТАТАТСААСААТ-3') (δΙΑ) II) ЫО: 3) и §^С152-р04 (5'-ТАССАТААТТССАССАССАССАССССАААТТСССССТССТТТААТССТСТТСА ТАССТТТСТСААТ-3') (δΙΑ) II) ЫО: 4).
р110-а фрагмент также получали из первой цепочки кДНК, применяя первоначально праймеры §^С152-р01 (5'-СТАСТССААТСТТТАСТАССАААТСС-3') (δΙΑ) II) ЫО: 5) и §^С152-р02 (5'-СТТСААТССАТССТСТТТААТТСТСТ-3') (δΙΑ) II) ЫО: 6).
В следующей ПЦР реакции линкерную последовательность и гистидиновую метку добавляют на 5'конце и 3'-конце р110-а фрагмента, соответственно, применяя праймеры дЮ52-р03 (5'-СССССААТТТССССТССТССТССТССААТТАТССТАСТАСТССААТСТТТАСТА ССАААТССА-3') (δΙΑ) II) ЫО: 7) и §^С152-р06 (5'-АССТСССТСАТССТСАТССТСАТСТССТСССТТСААТССАТССТСТТТААТТС ТСТ-3') (δΙΑ) ГО ЫО: 8).
р85-^δН2/р110-а белок слияния собирали в третьей ПЦР реакции перекрывающимися линкерами на 3'-конце 18Н2 фрагмента и 5'-конце р110-а фрагмента, применяя вышеприведенные д\\С130-р03 праймер и праймер, содержащий перекрывающуюся гистидиновую метку и АНВ2 рекомбинантные последовательности (5'-СССАССАСТТТСТАСААСАААССТСССТТТААССТСССТСАТССТСАТССТСАТСТССТ СС-3') (δΙΑ) ГО ЫО: 9).
Данный конечный продукт рекомбинировали в ОпуЦгодеп) ОК реакции в донорный вектор рООЫВ201, получая ОКР318 исходный клон. Данный клон подтверждали секвенированием и применяли в Са1е\\ау ЬК реакции, перенося вставку в Са1е\уау адаптированный рВ1иеВас4.5 ОпуЦгодеп) вектор для получения зкпрессирующего бакуловирусного вектора ЬК410.
ΡΙ3Κα ВУ-1075 ρ85(ΐ8Η2)-12 ХС1у линкер-р110а(Б20аа)-С-концевая Ηϊχ метка
Конструкт для бакуловирусного ВУ-1075 получали трехчастным лигированием, состоящий из р85 фрагмента и р110-а фрагмента, клонированных в вектор рВ1иеВас4.5. р85 фрагмент получали из плазмидного р1661-2, обработанного ЫНеШре. р110-а фрагмент получали из ЬК410 (смотри выше) в виде δреI/Н^ηбIII фрагмента. Клонирующий вектор рВ1иеВас4.5 ОпуЦгодеп) обрабатывали ЫЬе/НшбШ. Это приводило в результате к конструкту РБЭ 153.8.
р85 компонент (ίδΜ) получали ПЦР, применяя ОКР 318 (описанный выше) в качестве матрицы и один прямой праймер
КАС1028 (5'-ССТАССАТСССАСААТАТСАТАСАТТАТАТСААСААТАТАСС) (δΙΑ) ГО ЫО: 10) и два обратных праймера,
КАС1029 (5'-СССТССАССАССТСССССТССТТТААТССТСТТСАТАССТТТСТС) (δΙΑ) ГО ЫО:
11) и
КАС1039 (5'-ТАСТАСТСССССТССАССАССТСССССТССАССАССТССССС) (δΙΑ) ГО ЫО: 12).
Два обратных праймера перекрываются и вводят 12х С1у линкер и Ы-концевую последовательность р110а гена в δреI сайт. 12х С1у линкер замещает линкер в ВУ1052 конструкте. ПЦР фрагмент клонируют в рСК2.1 ТОРО ([пу11годеп). Из полученных в результате клонов определяют, что р1661-2 является правильным. Данную плазмиду обрабатывают ЫЬе и 8рсЕ и полученный в результате фрагмент выделяют гель-фильтрацией и очищают для субклонирования.
р110-а клонирующий фрагмент получают ферментативным перевариванием клона ЬК410 (см. выше) 8рс I и НшбШ. δреI сайт находится в кодирующей области р110а гена. Полученный в результате фрагмент выделяют гель-фильтрацией и очищают для субклонирования.
Клонирующий вектор, рВ1иеВас4.5 ОпуЦгодеп) получают ферментативным перевариванием ЫЬе и
- 110 024123
ΗίηάΙΙΙ. Разрезанный вектор очищают О1адеп (Цшадеп Ν.ν, Уеп1о, №1йет1апЙ8) колонкой, и затем дефосфорилируют щелочной фосфатазой из кишечника теленка (С1Р) (№те Епд1апй ВюЬаЬк, Ιρδ^ίοΗ. МА). После завершения С1Р реакции разрезанный вектор снова очищают на колонке для получения конечного вектора. 3-частное лигирование проводят, применяя РосНе Ραρίά лигазу и спецификацию поставщика.
ΡΙ3Κβ ВУ-949 р85 (18Н2)-С1у линкер-р110Ь (полноразмерный)-С-концевая Ηϊχ метка
ПЦР продукты для иНег 8Η2 домена (ίδΗ2) р85 субъединицы и для полноразмерной р110-Ь субъединицы получали и сливали ПЦР по методу перекрывающегося сплайсинг-расширения.
ίδΗ2 ПЦР продукт получали из первой цепочки кДНК, применяя первоначально праймеры д^С130-р01 (5'-ССАСААТАТСАТАСАТТАТАТСААСААТ-3') (8ЕЦ ГО N0: 1) и д^С130-р02 (5'ТССТТТ-ААТССТСТТСАТАССТТТСТСААТ-3') (8ЕЦ ГО N0: 2). Впоследствии, во второй ПЦР реакции Са1е\\ау (1пуйтодеп) рекомбинантные АйВ1 сайты и линкерные последовательности добавляют к 5'концу и 3'-концу р85 ίδΗ2 фрагмента, соответственно, применяя праймеры д^С130-р03 (5'-СССАСААСТТТСТАСААААААССАСССТАССААССАСАТАТАСАТАТСССАС ААТАТСАТАСАТТАТАТСААСААТ-3') (8ЕЦ ГО N0: 3) и д^С130-р05 (5'-АСТСААССАТССТССТССТССТССТССТССТТТААТССТСТТСАТАССТТТСТС3') (8ЕЦ ГО N0: 13).
р110-Ь фрагмент также получали из первой цепочки кДНК, применяя первоначально праймеры д^С130-р04 (5'-АТТАААССАССАССАССАССАССАССАТССТТСАСТТТСАТААТСССТССТССТ-3') (8ЕЦ ГО N0: 4), который содержит линкерные последовательности и 5'-конец р110-Ь и детС130-р06 (5'-АССТСССТСАТССТСАТССТСАТСТССТССАСАТСТСТАСТСТТТСССААСТСТСТС-3') (8ЕЦ ГО N0: 14), который содержит последовательности 3'-конца р110-Ь, слитого с гистидиновой меткой. р85-18И2/р110-Ь белок слияния собирают ПЦР реакцией по методу перекрывающегося сплайсинграсширения линкеров на 3'-конце ίδΗ2 фрагмента и 5'-конце р110-Ь фрагмента, применяя вышеприведенные детС130-р03 праймер и праймер, содержащий перекрывающуюся гистидиновую метку и АйВ2 рекомбинантные последовательности (5'-СССАССАСТТТСТАСААСАААССТСССТТТААССТСССТСАТССТСАТССТСАТСТССТ СС-3') (8ЕЦ ГО N0: 15).
Данный конечный продукт рекомбинируют в Са1е\\ау (1пуйтодеп) 0Р реакции в донорный вектор р^ΟNР201. получая 0РР253 исходный клон. Данный клон проверяют секвенированием и применяют в Са1е\\ау ЬР реакции, перенося вставку в Са1е\\ау адаптированный рВ1иеВас4.5 (1пуйтодеп) вектор для получения экпрессирующего бакуловирусного вектора НР280.
ΡΙ3Κ5 ВУ-1060 р85(18Н2)-С1у линкер-р110й(полноразмерный)-С-концевая Ηϊχ метка
ПЦР продукты для иНег 8Η2 домена (ίδΗ2) р85 субъединицы и для полноразмерной р110-й субъединицы получали и сливали ПЦР по методу перекрывающегося сплайсинг-расширения.
ίδΗ2 ПЦР продукт получали из первой цепочки кДНК, применяя первоначально праймеры д^С130-р01 (5'-ССАСААТАТСАТАСАТТАТАТСААСААТ-3') (8ЕЦ ГО N0: 1) и д^С130-р02 (5'ТССТТТ-ААТССТСТТСАТАССТТТСТСААТ-3') (8ЕЦ ГО N0: 2). Впоследствии, во второй ПЦР реакции Са1е\\ау (1пуйтодеп) рекомбинантные АйВ1 сайты и линкерные последовательности добавляют к 5'концу и 3'-концу р85 ίδΗ2 фрагмента, соответственно, применяя праймеры детС130-р03 (5'-СССАСААСТТТСТАСААААААССАСССТАССААССАСАТАТАСАТАТСССАСААТАТСА ТАСАТТАТАТСААСААТ-3') (8ЕЦ ГО N0: 3) и д^С154-р04 (5'-ТССТССТССТССТССТССТССТТТААТССТСТТСАТАССТТТСТС-3') (8ЕЦ ГО N0: 16).
р110-а фрагмент также получали из первой цепочки кДНК, применяя первоначально праймеры д^С154-р01 (5'-АТССССССТССССТССАСТСССССАТ-3') (8ЕЦ ГО N0: 17) и д^С154-р02 (5'СТАСТС-ССТСТТСТСТТТССАСАССТ-3') (8ЕЦ ГО N0: 18).
В последующей ПЦР реакции линкерные последовательности и гистидиновую метку добавляли к 5'-концу и 3'-концу р110-й фрагмента, соответственно, применяя праймеры д^154-р03 (5'-АТТАААССАССАССАССАССАССАССАСССССТССССТССАСТСССССАТС СА-3') (8ЕЦ ГО N0: 19) и д^С154-р06 (5'-АССТСССТСАТССТСАТ-ССТСАТСТССТСССТСССТС ТТСТСТТТССАСАССТТСТ-3') (8ЕЦ ГО N0: 20).
р85-18И2/р110-й белок слияния собирают ПЦР реакцией по методу перекрывающегося сплайсинграсширения линкеров на 3'-конце ίδΗ2 фрагмента и 5'-конце р110-й фрагмента, применяя вышеприведенные детС130-р03 праймер и праймер, содержащий перекрывающуюся гистидиновую метку и АйВ2 рекомбинантные последовательности (5'-СССАССАСТТТСТАСААСАААССТСССТТТААССТСССТС АТССТСАТССТСАТСТССТСС-3') (8ЕЦ ГО N0: 21).
Данный конечный продукт рекомбинируют в Са1е\\ау (1пуйтодеп) 0Р реакции в донорный вектор р^0NР201, получая 0РР319 исходный клон. Данный клон проверяют секвенированием и применяют в Са1е\\ау ЬР реакции, перенося вставку в Са1е\\ау адаптированный рВ1иеВас4.5 (1пуйтодеп) вектор для
- 111 024123 получения экпрессирующего бакуловирусного вектора ЬК415.
ΡΙ3Κγ ВУ-950 р110§(Ы44аа)-С-концевая Ηϊχ метка
Данный конструкт получают у Кодег 01Шашз 1аЬ, МКС ЬаЬога1огу о! Мо1еси1аг Вю1оду, СашЬпйде, ИК (ШуешЪег, 2003). Описание конструкта в: Расо1й М. Е. е1 а1. (2000) Се11 103, 931-943.
1.3. Экспрессия белка и очистка.
Способы получения рекомбинантного бакуловируса и белка для РВК изоформ:
рВ1ие-Вас4.5 (для а, Ь и й изоформ) или рУЪ1393 (для д) плазмиды, содержащие различные Р^ киназные гены, совместно трансфицировали с Васи1оСо1й 0Т геномной ДНК (ΒΌ Вюзшепсез, РгапкНп Ьакез, N1, И8А), применяя способы, рекомендованные поставщиком. Впоследствии, рекомбинантный бакуловирус, полученный после трансфекции, очищают в колонии на 8Г9 клетках насекомых, получая несколько изолятов, экспрессирующих рекомбинантный белок. Положительные клоны отбирают антиШ8 или вестерн-блоттингом с применением анти-изоформного антитела. Для РВК альфа и дельта изоформ, вторую очистку в колонии проводят на первых культурах, клонированных вирусом, РВК. Амплификацию всех бакуловирусных изолятов проводят при низкой множественности заражения (шо1), получая культуру с высоким титром и низким пассажем для получения белка. Бакуловирусы обозначают ВУ1052 (а) и ВУ1075 (а), ВУ949 (β), ВУ1060 (δ) и ВУ950 (γ).
Получение белка включает заражение (пассаж 3 или меньше) суспендированных Тп5 (Тгюйор1из1а ш) или ТштРто (Ехргеззюп 8уз!ешз, ЬЬС, 0оой1апй, СА, И8А) клеток в безбелковой среде при шо1 2-10 в течение 39-48 ч в 2-л стеклянных колбах Эрленмейера (110 об/мин) или волновых биореакторах (22-25 об/мин). Первоначально, в волновые биореакторы с 10-л рабочим объемом высевают при плотности 3е5 клеток/мл до половины объема (5 л). Реактор качают при 15 об/мин в течение фазы роста клеток в течение 72 ч, снабженной 5% кислородом, смешанным с воздухом (0,2 л в мину). Непосредственно перед заражением культуры волновых реакторов анализируют на плотность, жизнеспособность и разбавляют до приблизительно 1,5е6 клеток/мл. 100-500 мл вируса с высоким титром и низким пассажем добавляют через 2-4 ч дополнительного культивирования. Содержание кислорода увеличивают до 35% в течение 39-48-часового периода заражения и обороты в мину платформы для встряхивания увеличивают до 25. В процессе заражения клетки контролируют Уюе11 анализатором жизнеспособности (Вескшап Сои11ег, Нк, Рн11ег1оп, СА, И8А) на жизнеспособность, диаметр и плотность. Показания №уа биоанализатора (ΝϋνΆ Вюшейюа1 Согр., 0аПйаш, МА, И8А) различных параметров и метаболитов (рН, О2 насыщение, глюкоза и т.д.) получают каждые 12-18 ч перед собиранием клеток. Клетки волновых биореакторов собирают в пределах 40 ч после заражения. Клетки собирают центрифугированием (4°С при 1500 об/мин), и впоследствии выдерживают на льду в процессе объединения осадка после центрифугирования для лизиса и очистки. Сбор осадка осуществляют с небольшими количествами холодной среды Грейса без добавок (те/о протеазные ингибиторы).
Протокол очистки ΡΙ3Κ альфа для ΗΤ8 (ВУ1052)
РВК альфа очищают в три хроматографические стадии:
аффинная хроматография с иммобилизованным металлом на Νί 8ерйагозе смоле (СЕ НеаНйсате, принадлежащей Сепега1 Е1ес1пс Сошрапу, Ра1тйе1й, СТ, И8А), гель-фильтрация, применяя 8ирегйех 200 26/60 колонку (СЕ НеаНйсате), и, наконец, катионобменная стадия на 8Р-ХЬ колонке (СЕ НеаНйсате). Все буферы охлаждают до 4°С, и лизис проводят на льду. Колоночное фракционирование проводят быстро при комнатной температуре.
Стандартно замороженные клетки насекомых лизируют в гипертоническом лизирующем буфере и наносят на приготовленную ГМАС колонку. Смолу промывают 3-5 объемами колонки лизирующего буфера, с последующими 3-5 объемами колонки буфера для промывки, содержащего 45 мМ имидазола, и затем целевой белок элюируют буфером, содержащим 250 мМ имидазола. Фракции анализируют Соошазз1е прокрашенными 8Э8-РАСЕ гелями, и фракции, содержащие целевой белок, объединяют и наносят на подготовленную СРС колонку. Фракции из СРС колонки анализируют Соошазз1е прокрашенными 8Э8-РАСЕ гелями, и фракции, содержащие целевой белок, объединяют. Объединенные фракции с СРС колонки разбавляют в буфере с низким содержанием соли и наносят на подготовленную 8Р-ХЬ колонку. Колонку промывают буфером с низким содержанием соли до достижения устойчивого А280 фонового поглощения, и элюируют, применяя градиент 20 объемов колонки от 0 мМ ΝηΟ до 500 мМ №С1. Снова, фракции из 8Р-ХЬ колонки анализируют Соошазз1е прокрашенными 8Э8-РАСЕ гелями, и фракции, содержащие целевой белок, объединяют. Конечные объединенные фракции подвергают диализу в буфере для хранения, содержащем 50% глицерин, и хранят при -20°С. Конечные объединенные фракции анализируют на активность в фосфоинозитолкиназном анализе.
Протокол очистки ΡΙ3Κ бета для ΗΤ8 (ВУ949)
РВК бета очищают в две хроматографические стадии: аффинная хроматография с иммобилизованным металлом ОМАС) на Νί 8ерйагозе смоле (СЕ НеаННсате) и гель-фильтрация (СРС), применяя 8ирегйех 200 26/60 колонку (СЕ НеаНйсате). Все буферы охлаждают до 4°С, и лизис проводят с охлаждением на льду. Колоночное фракционирование быстро проводят при комнатной температуре.
Стандартно замороженные клетки насекомых лизируют в гипертоническом лизирующем буфере и
- 112 024123 наносят на приготовленную ГМАС колонку. Смолу промывают 3-5 объемами колонки лизирующего буфера, с последующими 3-5 объемами колонки буфера для промывки, содержащего 45 мМ имидазола, и затем целевой белок элюируют буфером, содержащим 250 мМ имидазола. Фракции анализируют Соота551е прокрашенными 8Э8-РАСЕ гелями, и фракции, содержащие целевой белок, объединяют и наносят на подготовленную СРС колонку. Фракции из СРС колонки анализируют Соотахх1е прокрашенными 8Э8-РАСЕ гелями, и фракции, содержащие целевой белок, объединяют. Конечные объединенные фракции подвергают диализу в буфере для хранения, содержащем 50% глицерин, и хранят при -20°С. Конечные объединенные фракции анализируют на активность в фосфоинозитолкиназном анализе.
Протокол очистки ΡΙ3Κ гамма для ИТ8 (ВУ950)
РСК гамма очищают в две хроматографические стадии: аффинная хроматография с иммобилизованным металлом ОМАС) на Νί 8ерНагохе смоле (СЕ НеаИЬсаге) и гель-фильтрация (СРС), применяя 8ирегбех 200 26/60 колонку (СЕ НеаИЬсаге). Все буферы охлаждают до 4°С, и лизис проводят с охлаждением на льду. Колоночное фракционирование быстро проводят при комнатной температуре.
Стандартно замороженные клетки насекомых лизируют в гипертоническом лизирующем буфере и наносят на приготовленную !МАС колонку. Смолу промывают 3-5 объемами колонки лизирующего буфера, с последующими 3-5 объемами колонки буфера для промывки, содержащего 45 мМ имидазола, и затем целевой белок элюируют буфером, содержащим 250 мМ имидазола. Фракции анализируют Соота551е прокрашенными 8Э8-РАСЕ гелями, и фракции, содержащие целевой белок, объединяют и наносят на подготовленную СРС колонку. Фракции из СРС колонки анализируют Соотахх1е прокрашенными 8Э8-РАСЕ гелями, и фракции, содержащие целевой белок, объединяют. Конечные объединенные фракции подвергают диализу в буфере для хранения, содержащем 50% глицерин, и хранят при -20°С. Конечные объединенные фракции анализируют на активность в фосфоинозитолкиназном анализе.
Протокол очистки ΡΙ3Κ дельта для ИТ8 (ВУ1060)
РСК дельта очищают в три хроматографические стадии: аффинная хроматография с иммобилизованным металлом на Νί 8ерЬагохе смоле (СЕ НеаНЬсаге), гель-фильтрация, применяя 8ирегбех 200 26/60 колонку (СЕ НеаНЬсаге), и, наконец, анионообменная стадия на С-НР колонке (СЕ НеаИЬсаге). Все буферы охлаждают до 4°С, и лизис проводят на льду. Колоночное фракционирование проводят быстро при комнатной температуре.
Стандартно замороженные клетки насекомых лизируют в гипертоническом лизирующем буфере и наносят на приготовленную !МАС колонку. Смолу промывают 3-5 объемами колонки лизирующего буфера, с последующими 3-5 объемами колонки буфера для промывки, содержащего 45 мМ имидазола, и затем целевой белок элюируют буфером, содержащим 250 мМ имидазола. Фракции анализируют Соота551е прокрашенными 8Э8-РАСЕ гелями, и фракции, содержащие целевой белок, объединяют и наносят на подготовленную СРС колонку. Фракции с СРС колонки анализируют Соотахх1е прокрашенными 8Э8-РАСЕ гелями, и фракции, содержащие целевой белок, объединяют. Объединенные фракции с СРС колонки разбавляют в буфере с низким содержанием соли и наносят на подготовленную С-НР колонку. Колонку промывают буфером с низким содержанием соли до достижения устойчивого А280 фонового поглощения, и элюируют, применяя градиент 20 объемов колонки от 0 мМ ΝηΟ до 500 мМ №С1. Снова, фракции с С-НР колонки анализируют Соотах51е прокрашенными 8Э8-РАСЕ гелями, и фракции, содержащие целевой белок, объединяют. Конечные объединенные фракции подвергают диализу в буфере для хранения, содержащем 50% глицерин, и хранят при -20°С. Конечные объединенные фракции анализируют на активность в фосфоинозитолкиназном анализе.
Юзо определяют стандартной аппроксимацией кривой с четырьмя параметрами, которая сопровождается аппроксимацией в ехсе1. Логистическое уравнение с четырьмя параметрами применяют для расчета Ю50 величин (ГОВ8 ХЬГП) процентного ингибирования каждого соединения для 8 концентраций (обычно 10, 3,0, 1,0, 0,3, 0,1, 0,030, 0,010 и 0,003 мкМ). Альтернативно Ю50 величины рассчитывают, применяя ИЬхХЬГп модель 204, которая представляет собой логистическую модель с четырьмя параметрами.
Еще альтернативно, для анализа на истощение АТФ, соединения формулы I, которые будут испытывать, растворяют в ДМСО и непосредственно распределяют в белые 384-луночные планшеты по 0,5 мкл на лунку. Для запуска реакции 10 мкл 10 нМ РК киназы и 5 мкг/мл 1-альфафосфатидилинозитола (РП добавляют в каждую лунку, с последующим добавлением 10 мкл 2 мкМ АТФ. Реакцию проводят до приблизительно 50% истощения АТФ, и затем прекращают добавлением 20 мкл Кшахе-С1о раствора (Рготеда Согр., МаШхоп, И8А). Прекращенную реакцию выдерживают в течение 5 мин, и затем оставшийся АТФ определяют люминесценцией. Затем определяют Κ\0 величины.
Некоторые соединения примеров 1-49 и 51-95 обладают некоторой степенью селективности относительно различных паралогов РСК α, β, γ и δ.
Соответственно, соединения примеров 1-49 и 51-95 обладают некоторой степенью селективности относительно изоформы РС^, например, как показано в ίη νίΙΐΌ и ίη У1уо испытаниях относительно различных паралогов РСК а и β.
Диапазон активности, выраженный как ^о, в данных анализах предпочтительно находится между
- 113 024123 нМ и 5000 нМ, более предпочтительно между 1 нМ и приблизительно 1000 нМ.
2. Клеточные анализы.
2.1 Ак! 1/2 (8473) фосфорилирование в Ка!-1 клетках, опосредованное фосфоинозитид-3 киназой (Р13К).
Ка!-1 клетки, стабильно экспрессирующие миристоилированную форму каталитической субъединицы человеческой фосфоинозитид-3 киназы (Р13К) альфа, бета или дельта, наносили в 384-луночные планшеты при плотности 7500 (Р13К альфа), 6200 (Р13К бета) или 4000 (Р13К дельта) клеток в 30 мкл готовой питательной среды (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла (ИМЕМ с высоким содержанием глюкозы), снабженной 10% (ν/ν) фетальной бычьей сывороткой, 1% (ν/ν) МЕМ с заменимыми аминокислотами, 10 мМ НЕРЕ8, 2мМ Ь-глютамина, 10 мкг/мл пиромицина и 1% (ν/ν) пенициллин/стрептомицин), и выдерживали при 37% С/5% СО2/95% влажности в течение 24 ч. Соединения разбавляли в 384-луночных планшетах для соединений, получая 8-точечные серийные разбавления для 40 испытуемых соединений в 90% ДМСО, а также 4 контрольных соединений плюс 16 верхних контролей и 16 нижних (ингибированных) контролей. Предварительно разбавленные планшеты получали распределением пипеткой 250 нл растворов соединений в 384-луночные полипропиленовые планшеты, применяя Нитттд\уе11 нанолитровую пипетку-дозатор. Соединения предварительно разбавляли добавлением 49,75 мкл готовой питательной среды. 10 мкл предварительно разбавленного раствора соединения переносили в клеточный планшет, применяя 384-луночный пипеточный дозатор, получая в результате конечную ДМСО концентрацию 0,11%. Клетки выдерживали в течение 1 ч при 37% С/5% СО2/95% влажности. Кондиционированную среду удаляли, клетки лизировали в 20 мкл буфера для лизиса для А1рка8сгееп® 8игеР1ге® детекции.
Для детекции р-АКТ(8ег473) применяли 8игеР1ге® р-Ак! 1/2 (8ег473) набор для анализа (Регк1пЕ1тег, и.8.А). 5 мкл клеточного лизата переносили в 384-луночные малообъемные Ргох1р1а1ез для детекции, применяя 384-луночный пипеточный дозатор. Добавление А1рка8сгееп® 8игеРие® реагентов осуществляли согласно протоколу изготовителя. Сначала добавляли 5 мкл смеси буфера для реакции и буфера для активации, содержащей А1рка8сгееп® акцепторные гранулы, планшет герметично закрывали и выдерживали на планшетном шейкере в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем добавляли 2 мкл буфера для разбавления, содержащего А1рЬа8сгееп® донорные гранулы, и планшет выдерживали на планшетном шейкере, как выше, в течение дополнительных 2 ч. Планшет считывали на А1рЬа8сгееп® совместимом планшет-ридере, применяя стандартные А1рЬа8сгееп® настройки.
2.2. Определение активации мышиных В-клеток.
Признано, что Р13^ модулирует функционирование В-клеток, когда клетки стимулируют через Вклеточный рецептор (ВСК) (Оккепкаид е! а1. 8аепсе 297:1031 (2002). Для оценки ингибирующей способности соединений на В-клеточную активацию, положительную регуляцию маркеров активации СИ86 и СИ69 на мышиных В-клетках, полученных из антитела селезенки мыши, измеряли после стимуляции анти-1дМ. СИ69 является хорошо известным маркером активации для В- и Т-клеток (8апско е! а1. Тгепбз 1ттипо1. 26:136 (2005). СИ86 (также известный как В7-2) преимущественно экспрессируется на антигенпрезентирующих клетках, включая В-клетки. Покоящиеся В-клетки экспрессируют СИ86 с низкой концентрацией, но концентрация повышается после стимуляции, например, ВСК или 1Ь-4 рецептора. СИ86 на В-клетке взаимодействует с СИ28 на Т-клетках. Данное взаимодействие требуется для оптимальной Т-клеточной активации и для получения оптимального 1дС1 ответа (Саггепо е! а1. Аппи Кеу 1ттипо1. 20:29 (2002)).
Селезенку Ва1Ь/с мышей собирали, выделяли спленоциты и промывали дважды КРМ1, содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (РВ8), 10 мМ НЕРЕ8, 100 единиц/мл пенициллин/стрептомицин. КРМ1, дополненную таким способом, впоследствии называли средой. Клетки доводили до 2,5х106 клеток/мл в среде и 200 мкл клеточной суспензии (5х106 клеток) добавляли в подходящие лунки 96луночных планшетов.
Затем клетки стимулировали добавлением 50 мкл анти-1дМ тАЬ в среде (конечная концентрация: 30 мкг/мл). После выдерживания в течение 24 ч при 37°С, клетки прокрашивали следующими коктейлями антител: антимышиное СИ86-Р1ТС, антимышиное СИ69-РегСР-Су5,5, антимышиное СИ19-РегСР для оценки В-клеток, и антимышиное СИ3-Р1ТС, антимышиное СИ69-РЕ для оценки Т-клеток (2 мкл каждого антитела/лунка). Через один час при комнатной температуре (КТ) в темноте клетки переносили в планшеты с 96 глубокими лунками. Клетки промывали один раз 1 мл РВ8, содержащей 2% РВ8, и после повторного суспендирования в 200 мкл образцы анализировали на РАС8 СакЬиг проточном цитометре. Лимфоциты разделяли на Р8С/88С точечной диаграмме согласно размеру и гранулярности и дополнительно анализировали на экспрессию СИ19, СИ3 и маркеров активации (СИ86, СИ69). Данные рассчитывали из точечных диаграмм в виде процентов клеток, прокрашенных положительно для маркеров активации в СИ19+ или СИ3+ популяции, применяя ВИ Се110ез1 программное обеспечение.
Для оценки ингибирующей способности соединений, соединения вначале растворяли и разбавляли в ДМСО, с последующим разбавлением 1:50 в среде. Спленоциты Ва1Ь/с мышей выделяли, повторно суспендировали и переносили в 96-луночные планшеты, как описано выше (200 мкл/лунка). Разбавлен- 114 024123 ные соединения или растворитель добавляли к планшетам (25 мкл) и выдерживали при 37°С в течение 1 ч. Затем культуры стимулировали 25 мкл антиЧдМ тАЬ/лунка (конечная концентрация 30 мкг/мл) в течение 24 ч при 37°С и прокрашивали антимышиным СЭ8 6-ИТС и антимышиным СЭ19-РегСР (2 мкл каждого антитела/лунка). СЭ86 экспрессию на СЭ19 положительных В-клетках определяли количественно проточной цитометрией, как описано выше.
3. Определение синтеза антител к эритроцитам овцы (ЗКВС).
Вкратце ОРА крысам инъецировали внутривенно эритроциты овцы в 0 день и обрабатывали перорально в течение четырех последующих дней (0 день - 3 день) исследуемыми соединениями. Суспензии клеток овцы получали на 4 день и лимфоциты помещали на мягкий агар в присутствии индикаторных клеток (ЗКВС) и комплемента. Лизис индикаторных клеток в результате секреции ЗКВС-специфического антитела (преимущественно IдМ подкласс) и присутствия комплемента давал бляшки. Количество бляшек в планшете считали и выражали в виде числа бляшек на селезенку.
Иммунизация: группы из пяти женских особей ОРА крыс иммунизировали в 0 день 2х108/мл ЗКВС (полученных у ЬаЬога1огу Ашта1 Зегу1се8 ЬАЗ, ИоуагЙ8 Рйагта АС) в объеме 0,5 мл на крысу внутривенной инъекцией.
Обработка соединениями: животных обрабатывали соединением, суспендированным в 0,5% СМС, 0,5% Т\уееп80 в течение 4 последующих дней (дни 0, 1, 2 и 3), начиная со дня иммунизации. Соединение вводили перорально дважды в день с 12-часовыми интервалами между дозами в применяемом объеме 5 мл/кг веса тела.
Получение суспензий клеток селезенки: на 4 день животных усыпляли СО2. Селезенки удаляли, взвешивали и размещали в пластмассовых пробирках, содержащих 10 мл холодного (4°С) сбалансированного солевого раствора Хенкса (НВЗЗ; СЬсо, рН 7,3, содержащего 1 мг Рйепо1гей/100 мл) для каждой крысиной селезенки. Селезенки гомогенизировали стеклянным гомогенизатором Поттера, оставляли на льду в течение 5 мин, и 1 мл кондиционированной среды переносили в новую пробирку. Клетки промывали один раз 4 мл НВЗЗ, затем кондиционированную среду выбрасывали, и осадок в пробирке повторно суспендировали в 1 мл НВЗЗ. Число лимфоцитов на селезенку определяли автоматическим счетчиком клеток, и суспензии клеток селезенки доводили до концентрации клеток 30х 106/мл.
Анализ бляшкообразования: чашки Петри с мягким агаром получали с 0,7% агарозой (ЗЕКVА) в НВЗЗ.
Кроме того, один мл 0,7% агарозы получали в пластмассовых пробирках и хранили при 48°С в водяной бане. 50 мкл 30х106/мл суспензии клеток селезенки и 50 мкл ЗКВС при 40х108/мл добавляли, быстро смешивали ^ойех) и выливали на приготовленные агарозные чашки. Чашки Петри слегка поворачивали для достижения равномерного распределения клеточной смеси на агарозном слое. Чашки оставляли при комнатной температуре в течение 15 мин и затем выдерживали при 37°С в течение 60 мин. Затем добавляли 1,4 мл комплемента морской свинки (Наг1ап; 10%), и выдерживание продолжали в течение следующих 60 мин при 37°С. ЗКВС-специфические антитела высвобождались адсорбированными Вклетками, связанными с антигеном (ЗКВС) в их окрестности. Данные комплексы антиген-антитело активировали комплемент и приводили к лизису ЗКВС, оставляя яркое пятно (бляшку) в красном слое эритроцитов. Бляшки считали с помощью микроскопа.
Применяли следующую формулу для определения ингибирования бляшкообразования:
% ингибирование=С*100^-100, где V=среднее количество бляшек/селезенка для группы с пустышкой; С=среднее количество бляшек/селезенка для группы, обработанной соединением.
Ссылки:
И.К. 1ете & А.А. Ыогйш (1963) Р1ацие йэгтайоп ш адаг Ьу 8шд1е апйЬойу-ргойистд се118. Зшепсе 140:405.
КК. 1ете, А.А. Ыогйш & С. Непгу (1963) Тйе адаг р1ацие (есйтсще £ог гесодш/тд апйЬойу-ргойистд се118. Тп: Се11 Воипй АпйЬой1е8, В. Ато8 & Н. Корго\У8кк Ей8., \У181аг Тгек Рге88, РйЛайе1рЫа рр,109-125.
- 115 024123
Биологические данные Ферментативный анализ
Пример ΡΙ3Κ альфа (мкМ) ΡΙ3Κ дельта (мкМ)
1 2,0378 0,015
2 3,391 0, 009
3 2,386 0,015
4 1,764 0,033
5 0,749 0,020
б 0,987 0,044
7 1,973 0,013
8 2,494 0, 027
9 2,906 0,009
10 0,668 0, 009
11 1,199 0,011
12 0,952 0,012
13 1,802 0,013
14 1,832 0,013
15 1,631 0,014
16 1,684 0,016
17 7,678 0,017
18 0,871 0,033
19 3,056 0,033
20 1,839 0,048
21 0,320 0,008
22 0,580 0,008
23 0,129 0,010
24 0,374 0,009
25 0,820 0,026
26 0,368 0,021
27 3, 410 0,040
28 1,214 0, 004
29 2,585 0,011
30 2,831 0,040
31 3,024 0,021
32 2,036 0, 023
33 1, 967 0,018
34 1,648 0,014
35 4,232 0,049
36 4, 103 0,025
37 7,021 0,031
38 3,306 0,016
39 0,434 0,009
40 0,260 0, 006
41 0, 515 0,014
42 0,863 0,013
43 0,728 0,016
44 1,189 0,016
45 0,860 0,018
46 0,803 0,027
47 0,656 0,025
48 0,518 0,029
49 0,388 0,034
51 0,912 0,044
52 1,024 0,046
53 0,504 0,006
54 0,384 0, 005
55 0, 661 0,005
56 0,860 0,013
57 0,590 0,025
58 3,060 0,030
59 9,100 0,028
60 3,333 0,045
- 116 024123
Клеточные анализы
Пример клеточный Р13К5/1С50 [мкмоль л-11 тСР86/1С50 СО86 [нмоль л-1]
1 0,153 94, 9
5 0,455 125
20 0,2538 120
28 0,268 71, 6
65 0,191 570
67 0,047 48,3
68 0,053 14,9
71 0,035 24,7
81 0,246 86, 5
82 0,116 46,2
8КВС анализ
бляшки/селезенка
Пример 1 10 мг/кг Ыс1 12608+4986
Носитель (0,5% СМС 0,5% Тмееп80) 168363+49142
Далее идут дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения:
Вариант осуществления 1: тетрагидропиридопиримидиновое соединение формулы (I) и/или его таутомеры и/или Ν-оксиды и/или фармацевтически приемлемые соли:
- 117 024123 где Υ выбран из О или ΝΕ3’;
К1 выбран из фенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,2,3-триазинила, 1,2,4триазинила, 1,3,5-триазинила, или -С(О)-К4, где К4 выбран из С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8алкила, С1-С8-алкилсульфонил-С1-С8-алкила, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклил-С1-С8алкила, С3-С12-циклоалкила, С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкила, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилС1-С8-алкила, гидрокси, С1-С8-алкокси, амино, ^С1-С8-алкиламино или КАди-СУСУалкиламино, где С1-С8-алкил в АС'УСУалкиламино и НАди-С'УСУалкиламино может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси;
где С3-С12-циклоалкил в С3-С12-циклоалкиле и С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкиле может быть незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-С8алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8алкила, амино, АСУСУалкиламино, КАди-СУСУалкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С3-алкилкарбонила;
где гетероциклил выбран из оксиранила, азиридинила, оксетанила, тиэтанила, ацетитинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила, 2,3дигидротиофенила, 1-пирролинила, 2-пирролинила, 3-пирролинила, тетрагидропиранила, пиперидинила, тетрагидротиопиранила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила, азепанила, тиепанила или оксепанила; каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, АСУСУалкиламино, КАди-СУСУалкиламино, С1С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8- алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкоксиС1-С8-алкилкарбонила;
где гетероциклил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где N и/или δ гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления;
где гетероарил выбран из фуранила, тиофенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила,
1,3,4-оксадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила,1,3,4-тиадиазолила,
1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила или 1,3,5-триазинила; каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, ΝΑι®8алкиламино, КАди-СУСУалкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидроксиС1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероарил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где N и/или δ гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления;
К2 выбран из фенила, нафтила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, хинолинила или изохинолинила, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, АСУСУалкиламино, N,N-,^-01С8-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила;
К3 выбран из Н, С1-С4-алкила или галоген-С1-С4-алкила; и т выбран из 0 или 1.
Вариант осуществления 2: соединение согласно варианту осуществления 1, формулы (1Ь) и/или его таутомеры и/или Аоксиды и/или фармацевтически приемлемые соли:
где К1 выбран из фенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,2,3-триазинила,
1,2,4-триазинила, 1,3,5-триазинила, или -С(О)-К4, где К4 выбран из С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8алкила, С1-С8-алкилсульфонил-С1-С8-алкила, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклил-С1-С8алкила, С3-С12-циклоалкила, С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкила, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилС1-С8-алкила, гидрокси, С1-С8-алкокси, амино, АСУСУалкиламино или КАди-СУСУалкиламино, где С1-С8-алкил в АС'УСУалкиламино и НАди-С'УСУалкиламино может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1 -С4-алкокси;
где С3-С12-циклоалкил в С3-С12-циклоалкиле и С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкиле может быть незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-С8- 118 024123 алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8алкила, амино, ^С1-С8-алкиламино, ^^ди-С1-С8-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила;
где гетероциклил выбран из оксиранила, азиридинила, оксетанила, тиэтанила, ацетитинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила, 2,3дигидротиофенила, 1-пирролинила, 2-пирролинила, 3-пирролинила, тетрагидропиранила, пиперидинила, тетрагидротиопиранила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила, азепанила, тиепанила или оксепанила; каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, ^С1-С8-алкиламино, ^^ди-С1-С8-алкиламино, С1С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкоксиС1-С8-алкилкарбонила;
где гетероциклил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где Ν и/или 8 гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления;
где гетероарил выбран из фуранила, тиофенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила,
1,3,4-оксадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила,
1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила или 1,3,5-триазинила; каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, Ν-С^С^ алкиламино, Ν, ^ди-С1-С8-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероарил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где Ν и/или 8 гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления;
К2 выбран из фенила, нафтила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, хинолинила или изохинолинила, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С:-С8алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, ^С1-С8-алкиламино, Ν,Ν-ди-С:С8-алкиламино, С^С^алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С^С^алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила.
Вариант осуществления 3: соединение согласно варианту осуществления 1 или 2, формулы (!Ь'):
и/или его таутомеры и/или Ν-оксиды и/или фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 4: соединение согласно варианту осуществления 1, формулы (Ш) и/или его таутомеры и/или Ν-оксиды и/или фармацевтически приемлемые соли:
где К1 выбран из фенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,2,3-триазинила,
1,2,4-триазинила, 1,3,5-триазинила, или -С(О)-К4, где К4 выбран из С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8алкила, С1-С8-алкилсульфонил-С1-С8-алкила, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклил-С1-С8алкила, С3-С12-циклоалкила, С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкила, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилС1-С8-алкила, гидрокси, С1-С8-алкокси, амино, ^С1-С8-алкиламино или Ν, ^ди-С1-С8-алкиламино, где С1-С8-алкил в ^С1-С8-алкиламино и ^^ди-С:-С8-алкиламино может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси;
где С3-С12-циклоалкил в С3-С12-циклоалкиле и С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкиле может быть незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-С8алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С:-С8-алкила, гидроксила, С:-С8-алкокси, С:-С8-алкокси-С1-С8алкила, амино, ^С1-С8-алкиламино, ^^ди-С1-С8-алкиламино, С:-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила;
где гетероциклил выбран из оксиранила, азиридинила, оксетанила, тиэтанила, ацетитинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила, 2,3дигидротиофенила, 1-пирролинила, 2-пирролинила, 3-пирролинила, тетрагидропиранила, пиперидинила,
- 119 024123 тетрагидротиопиранила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила, азепанила, тиепанила или оксепанила; каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, ^С1-С8-алкиламино, ^^ди-С1-С8-алкиламино, С1С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкоксиС1-С8-алкилкарбонила;
где гетероциклил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где Ν и/или 8 гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления;
где гетероарил выбран из фуранила, тиофенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила,
1,3,4-оксадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила,
1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила или 1,3,5-триазинила; каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, ^Ц-С8алкиламино, ^^ди-С1-С8-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидроксиС1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила;
где гетероарил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где Ν и/или 8 гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления;
К2 выбран из фенила, нафтила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, хинолинила или изохинолинила, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, ^С1-С8-алкиламино, Ν,Ν-ди-С!С8-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила.
Вариант осуществления 5: соединение согласно варианту осуществления 1 или 4, формулы (Ш'):
и/или его таутомеры и/или Ν-оксиды и/или фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 6: соединение согласно варианту осуществления 1, формулы (М) и/или его таутомеры и/или Ν-оксиды и/или фармацевтически приемлемые соли:
где К4 выбран из С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8алкила, С1-С8-алкилсульфонил-С1-С8-алкила, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклил-С1-С8алкила, С3-С12-циклоалкила, С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкила, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилС1-С8-алкила, гидрокси, С1-С8-алкокси, амино, ^С1-С8-алкиламино или ^^ди-С1-С8-алкиламино, где С1-С8-алкил в ^С1-С8-алкиламино и ^^ди-С1-С8-алкиламино может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси;
где С3-С12-циклоалкил в С3-С12-циклоалкиле и С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкиле может быть незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-С8алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8алкила, амино, ^С1-С8-алкиламино, ^^ди-С1-С8-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила;
где гетероциклил выбран из оксиранила, азиридинила, оксетанила, тиэтанила, ацетитинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила, 2,3дигидротиофенила, 1-пирролинила, 2-пирролинила, 3-пирролинила, тетрагидропиранила, пиперидинила, тетрагидротиопиранила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила, азепанила, тиепанила или оксепанила; каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, ^С1-С8-алкиламино, ^^ди-С1-С8-алкиламино, С1С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкоксиС1-С8-алкилкарбонила;
где гетероциклил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где Ν и/или 8 гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления;
- 120 024123 где гетероарил выбран из фуранила, тиофенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила,
1,3,4-оксадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила,
1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила или 1,3,5-триазинила; каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, Ν^-ί^алкиламино, ^^ди-С1-С8-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидроксиС1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила;
где гетероарил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где Ν и/или 8 гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления; и
К2 выбран из фенила, нафтила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, хинолинила или изохинолинила, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, С-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, ^С1-С8-алкиламино, Ν,Ν-ди-С!С8-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила.
Вариант осуществления 7: соединение согласно варианту осуществления 1, формулы ^е) и/или его таутомеры и/или Ν-оксиды и/или фармацевтически приемлемые соли:
где К4 выбран из С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8алкила, С1-С8-алкилсульфонил-С1-С8-алкила, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклил-С1-С8алкила, С3-С12-циклоалкила, С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкила, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилС1-С8-алкила, гидрокси, С1-С8-алкокси, амино, ^С1-С8-алкиламино или ^^ди-С1-С8-алкиламино, где С1-С8-алкил в ^С1-С8-алкиламино и Ν, ^ди-С1-С8-алкиламино может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси;
где С3-С12-циклоалкил в С3-С12-циклоалкиле и С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкиле может быть незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-С8алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8алкила, амино, ^С1-С8-алкиламино, ^^ди-С1-С8-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила;
где гетероциклил выбран из оксиранила, азиридинила, оксетанила, тиэтанила, ацетитинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила, 2,3дигидротиофенила, 1-пирролинила, 2-пирролинила, 3-пирролинила, тетрагидропиранила, пиперидинила, тетрагидротиопиранила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила, азепанила, тиепанила или оксепанила; каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, ^С1-С8-алкиламино, ^^ди-С1-С8-алкиламино, Сг С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкоксиС1-С8-алкилкарбонила;
где гетероциклил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где Ν и/или 8 гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления;
где гетероарил выбран из фуранила, тиофенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила,
1,3,4-оксадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила,
1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила или 1,3,5-триазинила; каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, Ν^-^алкиламино, N,N-ди-С1-С8-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидроксиС1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила;
где гетероарил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где Ν и/или 8 гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления; и
К2 выбран из фенила, нафтила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, хинолинила или изохинолинила, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, N-С1-С8-алкиламино, Ν,Ν-ди-С!- 121 024123
С8-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила.
Вариант осуществления 8: соединение согласно варианту осуществления 1, формулы (Ιά')
и/или его таутомеры, и/или Ν-оксиды, и/или фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 9: соединение согласно варианту осуществления 1, формулы (Ιβ')
и/или его таутомеры, и/или Ν-оксиды, и/или фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 10: соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-9, где К2 выбран из нафтила, пиридила или пиримидинила; каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, С1-С8-алкила, галогенС1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, ΝС1-С8-алкиламино, ^№ди-С1-С8-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила.
Вариант осуществления 11: соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-10, где К1, если он присутствует, представляет собой -С(О)-К4, где К4 выбран из гетероциклила, С4-С8-циклоалкила или гетероарила;
где С3-С]2-циклоалкил может быть незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из фтора, С1-С4-алкила, гидроксила, С1-С4-алкокси;
где гетероциклил выбран из пирролидинила, тетрагидропиранила, пиперидинила, тетрагидротиопиранила, морфолинила или пиперазинила; каждый из которых является незамещенным или замещенным
1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-С4-алкила, гидроксила, С1-С4алкилкарбонила;
где гетероциклил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где N и/или 8 гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления;
где гетероарил выбран из фуранила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридила, пиразинила; каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С4-алкила, гидроксила;
где гетероарил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где Ν и/или 8 гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления.
Вариант осуществления 12: соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-10, где
К1, если он присутствует, представляет собой -С(О)-К4, и
К4 выбран из С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси или ^№ди-С1-С8алкиламино, где С1-С8-алкил в ^^ди-С1-С8-алкиламино может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси.
Вариант осуществления 13: соединение формулы (Ι), как определено в любом из вариантов осуществления 1-12, в виде соли, выбранной из
a) цитрата, фумарата или нападизилата; или
b) фосфата, гидрохлорида или гиппурата.
Вариант осуществления 14: соединение формулы (Ι), как определено в любом из вариантов осуществления 1-13, для применения в качестве фармацевтического средства.
Вариант осуществления 15: комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι), как определено в любом из вариантов осуществления 1-13, и один или более терапевтически активных агентов.
Вариант осуществления 16: применение соединения формулы (Ι), как определено в любом из вариантов осуществления 1-13, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний или расстройств, которые опосредованы активностью ΡΙ3Κ ферментов, предпочтительно активностью ΡΙ3ΚΔ изоформы.
Вариант осуществления 17: фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι), как определено в любом из вариантов осуществления 1-13, и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Вариант осуществления 18: способ модулирования активности ΡΙ3Κ ферментов, предпочтительно ΡΙ3ΚΔ изоформы у субъекта, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного ко- 122 024123 личества соединения формулы (Ι), как определено в любом из вариантов осуществления 1-13.
Вариант осуществления 19: способ лечения расстройства или заболевания, опосредованного ΡΙ3Κ ферментами, предпочтительно ΡΙ3Κδ изоформой, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι), как определено в любом из вариантов осуществления 1-13.
Вариант осуществления 20: способ согласно варианту осуществления 19, где расстройство или заболевание выбрано из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, заболеваний дыхательных путей, таких как астма и ХОБЛ, отторжения трансплантата; синтез антител, презентация антигена, синтез цитокинов или лимфоидный органогенез является нарушенным или нежелательным, включая ревматоидный артрит, пузырчатку обыкновенную, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, рассеянный склероз, тяжелую миастению, синдром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию, АЫСА-связанный васкулит, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, хроническую аутоиммунную крапивницу, аллергию (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, АМК (антитело-опосредованное отторжение трансплантата), опосредованное В-клетками гиперострое, острое и хроническое отторжение трансплантата и рак гематопоэтического происхождения, включая, но не ограничиваясь ими, множественную миелому, лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз; лимфолейкоз; миелоидный лейкоз; неходжкинскую лимфому, лимфому, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию; миелофиброз с миелоидной метаплазией и макроглобулинемию Вальденстрема.
Вариант осуществления 21: способ согласно варианту осуществления 19, где расстройство или заболевание выбрано из ревматоидного артрита (КА), пузырчатки обыкновенной (Ρν), идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ΉΡ), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР), аутоиммунной гемолитической анемии (АГНА), приобретенной гемофилиии типа А (АНА), системной красной волчанки (8ЬЕ), рассеянного склероза (М8), тяжелой миастении (МО), синдрома Шегрена (88), ΑNСΑсвязанного васкулита, криоглобулинемии, хронической аутоиммунной крапивницы (САИ), аллергии (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдрома Гудпасчера, отторжения трансплантата и рака гематопоэтического происхождения.
Вариант осуществления 22: применение соединения формулы (Ι), как определено в любом из вариантов осуществления 1-13, для лечения расстройства или заболевания у субъекта, опосредованного активностью ΡΙ3Κ ферментов, предпочтительно активностью ΡΙ3ΚΔ изоформы.
Вариант осуществления 23: применение соединения формулы (Ι), как определено в любом из вариантов осуществления 1-13, для лечения расстройства или заболевания, выбранного из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, заболеваний дыхательных путей, таких как астма и ХОБЛ, отторжения трансплантата; синтез антител, презентация антигена, синтез цитокинов или лимфоидный органогенез является нарушенным или нежелательным, включая ревматоидный артрит, пузырчатку обыкновенную, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, рассеянный склероз, тяжелую миастению, синдром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию, АЫСА-связанный васкулит, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, хроническую аутоиммунную крапивницу, аллергию (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, АМК (антитело-опосредованное отторжение трансплантата), опосредованное В-клетками гиперострое, острое и хроническое отторжение трансплантата и рак гематопоэтического происхождения, включая, но не ограничиваясь ими, множественную миелому, лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз; лимфолейкоз; миелоидный лейкоз; неходжкинскую лимфому, лимфому, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию; миелофиброз с миелоидной метаплазией и макроглобулинемию Вальденстрема.
Вариант осуществления 24: применение соединения формулы (Ι), как определено в любом из вариантов осуществления 1-13, для лечения расстройства или заболевания, выбранного из ревматоидного артрита (КА), пузырчатки обыкновенной (Ρν), идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ΉΡ), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР), аутоиммунной гемолитической анемии (АНА), приобретенной гемофилиии типа А (АНА), системной красной волчанки (8ЬЕ), рассеянного склероза (М8), тяжелой миастении (МО), синдрома Шегрена (88), ΑNСΑ-связанного васкулита, криоглобулинемии, хронической аутоиммунной крапивницы (САИ), аллергии (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдрома Гудпасчера, отторжения трансплантата и рака гематопоэтического происхождения.
Вариант осуществления 25: способ получения соединения формулы (Ι) согласно варианту осуществления 1, включающий стадии способа А:
Ъ) деблокирование соединения формулы (Е):
- 123 024123
где РО2 представляет собой подходящую защитную группу и К1, Υ и т представляют собой как определено для соединения формулы (I),
с) с последующей реакцией с К2-На1, где К2 представляет собой как определено для соединения формулы (I), и На1 представляет собой галоген, при стандартных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, применяя лиганд с палладиевым катализатором, в присутствии основания, в органическом растворителе;
где получение соединения формулы (Е) включает стадию ά) удаления РО1 из соединения формулы (С):
(С) где РО1 представляет собой подходящую защитную группу, и другие заместители представляют собой как определено выше,
е) с последующей реакцией конденсации с К1-Ас!, где когда К1 представляет собой -С(О)-К4, где К4 представляет собой как определено для соединения формулы (I), и Ас! представляет собой активирующую группу или гидроксигруппу, реакция конденсации представляет собой образование амида, карбамида или карбаминового эфира, или где когда К1 выбран из фенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,2,3триазинила, 1,2,4-триазинила или 1,3,5-триазинила, и Ас! представляет собой галоген, реакцию конденсации осуществляют в присутствии аминового основания или, альтернативно, реакцию осуществляют при стандартных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, применяя лиганд с палладиевым катализатором в присутствии основания;
где получение соединения формулы (С) включает стадию а) конденсации соединения формулы (А)
где X представляет собой галоген, и РО2 представляет собой как определено выше; с соединением формулы (В)
где заместители представляют собой как определено выше, где когда Υ4 представляет собой ОН и X представляет собой галоген, реакцию проводят в присутствии подходящего основания, или где когда Υ4 представляет собой ΝΕ/Ή и X представляет собой галоген, реакцию проводят в присутствии подходящего основания, или где когда Υ4 представляет собой ΝΕΑ и X представляет собой гидрокси, применяют основание, катализирующее реакцию конденсации с применением фосфония;
или, альтернативно, включает стадии а), ά) и е) способа А, как определено выше, исходя из соединения формулы (А), где РО2 представляет собой К2;
или, альтернативно, включает стадии способа В: ά) деблокирование соединения формулы (Ό)
- 124 024123 где РС1 представляет собой подходящую защитную группу, и другие заместители представляют собой как определено выше,
е) с последующей реакцией конденсации с К1-Ас!, где когда К1 представляет собой -С(О)-К4, где К4 представляет собой как определено для соединения формулы (I), и Ас! представляет собой активирующую группу или гидроксигруппу, реакция конденсации представляет собой образование амида, карбамида или карбаминового эфира, или где когда К1 выбран из фенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,2,3-триазинила, 1,2,4триазинила или 1,3,5-триазинила и Ас! представляет собой галоген, реакцию конденсации осуществляют в присутствии аминового основания или, альтернативно, реакцию осуществляют при стандартных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, применяя лиганд с палладиевым катализатором в присутствии основания;
где получение соединения формулы (Ό) включает стадию
Ь) удаления РС1 из соединения формулы (С):
где РС1 представляет собой подходящую защитную группу, и другие заместители представляют собой как определено выше,
с) с последующей реакцией конденсации с К2-На1, где К2 представляет собой как определено для соединения формулы (I) и На1 представляет собой галоген, при стандартных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, применяя лиганд с палладиевым катализатором, в присутствии основания, в органическом растворителе;
где соединение формулы (С) получают, как описано выше;
или альтернативно включает стадии а), Ь) и с) способа В, как определено выше, исходя из соединения формулы (В), где РС1 представляет собой К1, или при необходимости превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), превращение соли полученного соединения формулы (I) в свободное основание или другую соль, превращение полученного свободного соединения формулы (I) в его соль и/или разделение полученной смеси изомеров соединения формулы I на отдельные изомеры.

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Тетрагидропиридопиримидиновое соединение формулы (I) и/или его таутомеры и/или фармацевтически приемлемые соли:
    где Υ выбран из О или ЫК3;
    К1 выбран из пиридила, пиримидинила или -С(О)-К4, где К4 выбран из С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-С8-алкила, Сз-Сю-циклоалкила, гетероарила, СюС8-алкокси или КЫ-ди-С1-С8-алкиламино, где С1-С8-алкил в Ы,Ы-ди-С£-С8-алкиламино может быть незамещенным или замещен гидрокси; где С3-С12-циклоалкил может быть незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или гидроксила, СюС8-алкокси;
    где гетероциклил выбран из 1-пирролинила, 2-пирролинила, 3-пирролинила, тетрагидропиранила, пиперидинила, тетрагидротиопиранила, морфолинила или пиперазинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-С8алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси или С1-С8-алкилкарбонила;
    где гетероциклил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где N и/или З гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления;
    где гетероарил выбран из фуранила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, 1,3,4-оксодиазолила, пиридила, пиримидинила или пиразинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из С1-С8-алкила или гидроксила; где гетероарил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где N и/или З гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления;
    - 125 024123
    К2 выбран из пиридила, пиримидинила или хинолинила, каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-С8-алкила, галогенС1-С8-алкила, С1-С8-алкокси или амино;
    К3 представляет собой Н и т выбран из 0 или 1.
    и/или его таутомеры, и/или фармацевтически приемлемые соли.
    и/или его таутомеры, и/или фармацевтически приемлемые соли.
    4. Соединение по любому из пп.1-3, где
    К1, если он присутствует, представляет собой -С(О)-К4, где
    К4 выбран из гетероциклила, С4-С8-циклоалкила или гетероарила;
    где С4-С8-циклоалкил может быть незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из фтора, гидроксила, С1-С4-алкокси;
    где гетероциклил выбран из пирролидинила, тетрагидропиранила, пиперидинила, тетрагидротиопиранила, морфолинила или пиперазинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-С4-алкила, гидроксила, С1-С4-алкилкарбонила;
    где гетероциклил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода и где Ν и/или δ гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления;
    где гетероарил выбран из фуранила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридила, пиразинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, незазисимо выбранными из С1-С4-алкила, гидроксила;
    где гетероарил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода и где Ν и/или δ гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления.
    5. Соединение по любому из пп.1-3, где
    К1, если он присутствует, представляет собой -С(О)-К4, и
    К4 выбран из С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси или Ν,Ν-ди-С^С^алкиламино, где С1-С8-алкил в Ν,Ν-ди-С^С^алкиламино может быть незамещенным или замещен гидрокси.
    6. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из {(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1 -ил} -(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
    { 3-[6-(6-метокси-5 -метилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
    {(8)-3-[6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
    {3-[6-(2,5-диметоксипиримидин-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
  2. 2-метокси-5-{4-[(§)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо [4,3 -ά] пиримидин-6 -ил}никотинонитрила;
    2-метокси-5-{4-[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3ά] пиримидин-6-ил} никотинонитрила;
    1-{(8)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-ил}пропан-1-она;
    1-{3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}пропан-1-она;
    {(8)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
    {3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
    - 126 024123
    2-амино-5-{4-[(8)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо [4,3 -б] пиримидин-6 -ил}никотинонитрила;
    2-амино-5-{4-[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-б] пиримидин-6 -ил} никотинонитрила;
    (8)-(3-(6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси) пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
    (3-(6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,3-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)пирроллдин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
    (8)-2-метокси-5-(4-(1-(2-метоксиацетил)пирролидин-3-илокси)-7,8-дигидропиридо[4,3-б]пиримидин-6(5Н)-ил)никотинонитрила;
    2- метокси-5-(4-(1-(2-метоксиацетил)пирролидин-3-илокси)-7,8-дигидропиридо[4,3-б]пиримидин6(5Н)-ил) никотинонитрила;
    (8)-5-(4-( 1 -(циклопентанкарбонил)пирролидин-3 -илокси)-7,8-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин6(5Н)-ил)-2-метоксиникотинонитрила;
    5-(4-( 1 -(циклопентанкарбонил)пирролидин-3 -илокси)-7,8-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-6(5Н)ил)-2-метоксиникотинонитрила;
    (2,4-диметилоксазол-5-ил)-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}метанона;
    (2,4-диметилоксазол-5-ил)-{3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б] пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}метанона;
    фуран-3-ил-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин4-илокси] пирролидин-1-ил}метанона;
    фуран-3 -ил-{ 3-[6-(6-метокси-5 -метилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидрспиридо [4,3-б]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}метанона;
    {(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1 -ил} -оксазол-5 -ил-метанона;
  3. 3- (6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 -ил}-оксазол-5 -ил-метанона;
    {(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1 -ил} -(3 -метил-3Н-имидазол-4-ил)метанона;
    { 3-[6-(6-метокси-5 -метилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-ил}-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)метанона;
    {(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-ил}-(2-метилоксазол-4-ил)метанона;
    { 3-[6-(6-метокси-5 -метилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-ил}-(2-метилоксазол-4-ил)метанона;
    (3-метоксициклобутил)-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б] пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}метанона;
    (3-метоксициклобутил)-{3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б] пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}метанона;
    ({(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-ил}оксазол-4-илметанона;
    ({3-[6-(6-метокси-5 -метилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-ил}оксазол-4-илметанона;
    1-(4-{(8)-3-[6-{6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-карбонил}пиперидин-1-ил)этанона;
    1-(4-{3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-карбонил}пиперидин-1-ил)этанона;
    {(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1 -ил} -(4-метилоксазол-5 -ил)метанона;
    { 3-[6-(6-метокси-5 -метилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-илокси] пирролидин- 1 -ил}-(4-метилоксазол-5 -ил)метанона;
    5-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-карбонил}-1Н-пиридин-2-она;
    5-{3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-карбонил}-1Н-пиридин-2-она;
    {(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-ил}-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанона;
    { 3-[6-(6-метокси-5 -метилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-ил}-( 1 -метил-1Н-имидазол-4-ил)метанона;
    {(8)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирроладин-1-ил}оксазол-4-илметанона;
    - 127 024123 {3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}оксазол-4-илметанона;
    {(8)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 -ил}оксазол-5 -илметанона;
    {3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидрспиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 -ил}оксазол-5 -илметанона;
    {(8)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидрспиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 -ил} -(2-метилоксазол-4-ил)метанона;
    {3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(2-метилоксазол-4-ил)метанона;
    {(8)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)метанона;
    {3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)метанона;
    {(8)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 -ил} -(2,4-диметилоксазол-5-ил)метанона;
    {3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(2,4-диметилоксазол-5-ил)метанона;
    (4,4-дифторциклогексил)-{(8)-3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б] пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}метанона;
    (4,4-дифторциклогексил)-{3-[6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}метанона;
    2-метокси-5-{4-[(8)-1-(2-тетрагидропиран-4-илацетил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Нпиридо [4,3-ά] пиримидин-6 -ил} никотинонитрила;
    2-метокси-5-{4-[1-(2-тетрагидропиран-4-илацетил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо [4,3 -ά] пиримидин-6 -ил}никотинонитрила;
    5-{4-[(8)-1-(2,4-диметилоксазол-5-карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-б] пиримидин-6-ил}-2-метоксиникотинонитрила;
    5-{4-[1-(2,4-диметилоксазол-5-карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-й]пиримидин-6-ил}-2-метоксиникотинонитрила;
    5-{4-[(8)-1-(2,2-диметилтетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Нпиридо [4,3-ά] пиримидин-6 -ил}-2 -метоксиникотинонитрила;
    5-{4-[1-(2,2-диметилтетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо [4,3 -ά] пиримидин-6 -ил} -2-метоксиникотинонитрила;
    {(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1 -ил} -(5 -метилоксазол-4-ил)метанона;
    { 3-[6-(6-метокси-5 -метилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3^]пиримидин-4-илокси] пирролидин- 1 -ил}-(5 -метилоксазол-4-ил)метанона;
    {(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3^]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1 -ил} -(5 -метилизоксазсл-4-ил)метанона;
    { 3-[6-(6-метокси-5 -метилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3^]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанона;
    {(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3^]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1 -ил} -(3 -метилизоксазол-4-ил)метанона;
    { 3-[6-(6-метокси-5 -метилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3^]пиримидин-4-илокси] пирролидин-1-ил}-(3-метилизоксазол-4-ил)метанона;
    изоксазол-3-ил-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3^]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}метакона;
    изоксазол-3-ил-{3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3^]пиримидин4-илокси] пирролидин-1-ил}метанона;
    изоксазол-5-ил-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3^]пиримидин-4 -илокси] пирролидил-1 -ил}метанона;
    изоксазол-5-ил-{3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3^]пиримидин4-илокси] пирролидин-1-ил}метанона;
    2-метокси-5-{4-[(8)-1-(тиазол-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3^]пиримидин-6-ил }никотинонитрила;
    2-метокси-5-{4-[1-(тиазол-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3^]пиримидин-6-ил}никотинонитрила;
    2-метокси-5-{4-[(8)-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Нпиридо [4,3-ά] пиримидин-6 -ил} никотинонитрила;
    2-метокси-5-{4-[1 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-карбонил)пирролидин-3 -илокси] -7,8-дигидро-5Н-пиридо [4,3 -ά] пиримидин-6 -ил}никотинонитрила;
    - 128 024123
    2-метокси-5-{4-[(8)-1-(1-метил-1Н-пиразол-3-карбонил)пирролидин-3-илокси]-7,8-дигидро-5Нпиридо [4,3-й] пиримидин-6 -ил} никотинонитрила;
    2-метокси-5-{4-[1 -(1 -метил-1Н-пиразол-3 -карбонил)пирролидин-3 -илокси] -7,8-дигидро-5Н-пиридо [4,3 -й] пиримидин-6 -ил}никотинонитрила;
    (2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}метанона;
    (2,2-диметилтетрагидролиран-4-ил)-{3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 -ил}метанона;
    (1,1 -диоксогексагидро-1-Л6-тиопиран-4-ил)-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3 -ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}метанона;
    (1,1-диоксогексагидро-1-Л6-тиопиран-4-ил)-{3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}метанона;
    (8)-(2,4-диметилоксазол-5-ил)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)метанона;
    (2,4-диметилоксазол-5-ил)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)метанона;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(тиазол-5-ил)метанона;
    (3 -(6-(6-метокси-5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(тиазол-5-ил)метанона;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метанона;
    (3 -(6-(6-метокси-5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метанона;
  4. 4-((8)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин4-илокси)пирролидин-1-карбонил)пирролидин-2-она;
    4- (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-карбонил)пирролидин-2-она;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(пиридин-3-ил)метанона;
    (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(пиридин-3-ил)метанона;
    (8)-(1Н-имидазол-4-ил)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)метанона;
    (1Н-имидазол-4-ил) (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)метанона;
  5. 5- ((8)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин4-илокси)пирролидин-1-карбонил)пирролидин-2-она;
    5-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-карбонил)пирролидин-2-она;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(пиридин-4-ил)метанона;
    (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(пиридин-4-ил)метанона;
    (8)-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 -ил)метанона;
    (1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)метанона;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(1Н-пиразол-4-ил)метанона;
    (3 -(6-(6-метокси-5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил) (1Н-пиразол-4-ил)метанона;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанона;
    (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанона;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(пиразин-2-ил)метанона;
    (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(пиразин-2-ил)метанона;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4- 129 024123 илокси)пирролидин-1-ил)(1 -метил-1Н-имидазол-4-ил)метанона;
    (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(1 -метил-1Н-имидазол-4-ил)метанона;
    {(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанона;
    {3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанона;
    {(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}тиазол-4-илметанона;
    {3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}тиазол-4-илметанона;
    {(8)-3-[6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4-илокси] пирроладин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
    {3-[6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
    (8)-(3-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
    (3-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
    (3 -(6-(6-метокси-5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидрспиридо [4,3-6]пиримидин-4илокси)азетидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
    {(8)-3-[6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидрспиридо[4,3-6]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 -ил} -(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
    {3-[6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 -ил} -(тетрагидропиран-4-ил)метанона;
    [(8)-3-(6-хинолин-3-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил](тетрагидропиран-4-ил)метанона;
    [3-(6-хинолин-3-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил](тетрагидропиран-4-ил)метанона;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
    (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
    (8)-1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин4-илокси)пирролидин-1 -ил)-3,3 -диметилбутан- 1-она;
    1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4илокси)пирролидин-1 -ил) -3,3 -диметилбутан- 1-она;
    1-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4илокси] пирролидин-1 -ил} пропан-1 -она;
    1- {3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4илокси] пирролидин-1 -ил} пропан-1 -она;
    2- метокси-5-[4-((8)-1-пропионилпирролидин-3-илокси)-7,3-дигидро-5Н-пиридо[4,3-6]пиримидин-6ил] никотинонитрила;
    2-метокси-5-[4-(1-пропионилпирролидин-3-илокси)-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-6]пиримидин-6ил] никотинонитрила;
    (8)-6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(1-(пиридин-2-ил)пирролидин-3-илокси)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидина;
  6. 6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(1-(пиридин-2-ил)пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,3-6]пиримидина;
    (8)-6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(1-(пиримидин-2-ил)пирролидин-3-илокси)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидина;
    6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(1-(пиримидин-2-ил)пирролидин-3-илокси)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,3-6]пиримидина;
    (8)-1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин4-иламино)пирролидин-1-ил)пропан-1-она;
    1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4иламино)пирролидин-1-ил)пропан-1-она;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4иламино)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
    (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-лл)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4иламино)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
    (8)-2-метокси-5-(4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)пирролидин-3-иламино)-7,8-дигидро- 130 024123 пиридо[4,3-б]пиримидин-6(5Н)-ил)никотинонитрила;
    2-метокси-5-(4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)пирролидин-3-иламино)-7,8-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-6(5Н)-ил)никотинонитрила;
    (8)-1-(4-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанона;
    1-(4-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин4-иламино)пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанона;
    (2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)((8)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-ил)метанона;
    (2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1 -ил)метанона;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4иламино)пирролидин-1-ил)(оксазол-5-ил)метанона;
    (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4иламино)пирролидин-3-ил)(оксазол-5-ил)метанона;
    ((8)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4иламино)пирролидин-1 -ил)(( 18,4К)-4-метоксициклогексил)метанона;
    (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4иламино)пирролидин-1 -ил)(( 18,4К)-4-метоксициклогексил)метанона;
    ((8)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4иламино)пирролидин-1-ил)((1г,4§)-4-метоксициклогексил)метанона;
    (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4иламино)пирролидин-1-ил)((1г,4§)-4-метоксициклогексил)метанона;
    ((18,4К)-4-гидроксициклогексил)((8)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1 -ил)метанона;
    ((18,4К)-4-гидроксициклогексил)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1 -ил)метанона;
    ((1г,4§)-4-гидроксициклогексил)((8)-3 -(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1 -ил)метанона;
    ((1г,4§)-4-гидроксициклогексил)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1 -ил)метанона;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино) пирролидин-1-ил)(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанона;
    (3 -(6-(6-метокси-5 -метилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидрспиридо [4,3-б]пиримидин-4-иламино) пирролидин-1-ил)(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанона;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино) пирролидин-1 -ил)(оксазол-5 -ил)метанона;
    (3 -(6-(6-метокси-5 -метилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-иламино) пирролидин-1 -ил)(оксазол-5 -ил)метанона;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино) пирролидин-1-ил)(оксазол-4-ил)метанона;
    (3 -(6-(6-метокси-5 -метилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-иламино) пирролидин-1-ил)(оксазол-4-ил)метанона;
    (2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)((8)-3-(6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1 -ил)метанона;
    (2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)(3-(6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1 -ил)метанона;
    (8)-1-(3-(6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4иламино)пирролидин-1-ил)пропан-1-она;
    1-(3-(6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидролиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино) пирролидин-1-ил)пропан-1-она;
    (8)-(3-(6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино) пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
    (3-(6-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-иламино) пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
    (3 -(6-(6-метокси-5 -метилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-4-иламино) пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона;
    (тетрагидропиран-4-ил)-{(8)-3-{6-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б] пиримидин-4-иламино}пирролидин-1 -ил}метанона;
    (тетрагидропиран-4-ил)-{3-{6-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пи- 131 024123 римидин-4-иламино}пирролидин-1-ил}метанона;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
    (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(морфолино)метанона;
    (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(морфолино)метанона;
    (8)-(4-гидроксипиперидин-1-ил)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 -ил)метанона;
    (4-гидроксипиперидин-1-ил)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-ил)метанона;
    (8)^-(2-гидроксиэтил)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4-илокси)-^метилпирролидин-1-карбоксамида;
    ^(2-гидроксиэтил)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-4-илокси)-^метилпирролидин-1-карбоксамида;
    (8)-1-(4-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)этанона;
    1- (4-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин4-илокси)пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)этанона;
    (8)-2-метокси-5-(4-(1-(морфолин-4-карбонил)пирролидин-3-илокси)-7,8-дигидропиридо[4,3-й]пиримидин-6(5Н)-ил)никотиконитрила;
    2- метокси-5-(4-(1-(морфолин-4-карбонил)пирролидин-3-илокси)-7,8-дигидропиридо[4,3-й]пиримидин-6(5Н)-ил)никотинонитрила;
    (8)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(оксазол-4-ил)метанона;
    (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)пирролидин-1-ил)(оксазол-4-ил)метанона;
    1-(4-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 -карбонил}пиперидин-1 -ил)этанона;
    1 -(4-{3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-карбонил}пиперидин-1-ил)этанона;
    {(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}-[3-метил-3Н-имидазол-4-ил)метанона;
    { 3-[6-(6-метокси-5 -трифторметилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4илокси]пирролидин-1-ил}-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)метанона;
    {(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси] пирролидин-1 -ил}оксазол-5 -илметанона;
    { 3-[6-(6-метокси-5 -трифторметилпиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4илокси] пирролидин-1 -ил}оксазол-5 -илметанона;
    {(8)-3-[6-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидрспиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1 -ил} -(тетрагидропиран-4-ил)метанона; и {3-[6-(6-метоксипиридин-3 -ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)пирролидин-1ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанока.
  7. 7. Соединение, представляющее собой {(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1 -ил} -(тетрагидропиран-4-ил)метанон и/или его фармацевтически приемлемую соль.
  8. 8. Соединение представляющее собой {(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,3 -й] пиримидин-4-илокси] пирролидин-1 -ил} -(1 -метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон и/или его фармацевтически приемлемую соль.
  9. 9. Соединение представляющее собой 1-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-ил}пропан-1-он и/или его фармацевтически приемлемую соль.
  10. 10. Соединение представляющее собой {(8)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанон и/или его фармацевтически приемлемую соль.
  11. 11. Соединение представляющее собой 1-{(8)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-ил}пропан-1-он и/или его фармацевтически приемлемую соль.
  12. 12. Соединение формулы (Ι), как определено в любом из пп.1-11, в виде соли, выбранной из а) цитрата, фумарата или нападизилата или
    - 132 024123
    Ь) фосфата, гидрохлорида или гиппурата.
  13. 13. Соединение представляющее собой цитрат{(З)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [4,3 -й] пиримидин-4-илокси] пирролидин-1 -ил} -(тетрагидропиран-4-ил)метанона.
  14. 14. Соединение по п.13, где соединение представляет собой цитрат в форме моногидрата, характеризующийся следующими пиками из порошковой рентгеновской дифрактограммы при углах 2-Θ 5,7; 11,5; 12,1; 14,3; 15,4; 17,2; 17,9; 19,3; 20,2; 20,7; 21,9; 23,3; 23,9; 25,5; 27,0; 27,7; 29,8 и 30,3.
  15. 15. Соединение представляющее собой фумарат{(З)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5,6,7,8тетрагидрспиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанона.
  16. 16. Соединение по п.15, где соединение представляет собой фумарат в форме моногидрата, характеризующийся следующими пиками из порошковой рентгеновской дифрактограммы при углах 2-Θ 6,0; 6,5; 9,8; 12,3; 13,1; 15,6; 17,7; 19,1; 19,7; 23,9; 24,7; 24,9; 25,2; 26,4 и 27,0.
  17. 17. Соединение представляющее собой нападизилатную соль {(З)-3-[6-(6-метокси-5-метилпиридин3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси]пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4ил)метанона.
  18. 18. Соединение по п.17, где соединение представляет собой нападизилатную соль в форме моногидрата, характеризующийся следующими пиками из порошковой рентгеновской дифрактограммы при углах 2-Θ 4,3; 8,5; 9,4; 12,2; 12,9; 13,5; 15,0; 15,6; 16,0; 17,7; 18,9; 19,3; 20,0; 20,8; 21,2; 22,0; 23,0; 24,5 и 26,5.
  19. 19. Соединение представляющее собой фосфат 1-{(З)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-ил}пропан-1-она.
  20. 20. Соединение по п.19, где соединение представляет собой фосфат в безводной форме, характеризующийся следующими пиками из порошковой рентгеновской дифрактограммы при углах 2-Θ 5,2; 9,8; 10,3; 11,6; 14,9; 15,5; 15,9; 16,6; 19,5; 20,7; 21,5; 22,1; 23,3; 25,8; 26,4; 27,2 и 28,2.
  21. 21. Соединение представляющее собой гидрохлоридную соль 1-{(З)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-ил}пропан-1она.
  22. 22. Соединение по п.21, где соединение представляет собой гидрохлоридную соль в безводной форме, характеризующийся следующими пиками из порошковой рентгеновской дифрактограммы при углах 2-Θ 5,6; 11,0; 11,3; 11,8; 14,7; 17,1; 18,7; 19,4 22,0; 22,6; 23,1; 23,7; 24,9 и 25,5.
  23. 23. Соединение представляющее собой гиппуратную соль 1-{(З)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-ил}пропан-1она.
  24. 24. Соединение по п.23, где соединение представляет собой гиппуратную соль в безводной форме, характеризующийся следующими пиками из порошковой рентгеновской дифрактограммы при углах 25,2; 7,5; 10,3; 10,9; 11,8; 13,1; 16,1; 16,7; 17,7; 18,4; 21,2; 23,2; 24,2; 26,2.
  25. 25. Комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-24, и один или более терапевтически активных агентов для лечения заболеваний или расстройств, которые опосредованы активностью РНК ферментов и выбраны из ревматоидного артрита (КА), пузырчатки обыкновенной (Γν), идиопатической тромбоцитопенической пурпуры ^ТР), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР), аутоиммунной гемолитической анемии (А1НА), приобретенной гемофилиии типа А (АНА), системной красной волчанки (ЗЬЕ), рассеянного склероза (МЗ), тяжелой миастении (МС), синдрома Шегрена (ЗЗ), АЫСА-связанного васкулита, криоглобулинемии, хронической аутоиммунной крапивницы (САИ), аллергии (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдрома Гудпасчера, отторжения трансплантата и рака гематопоэтического происхождения.
  26. 26. Применение соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-24, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний или расстройств, которые опосредованы активностью РГ3К ферментов и выбраны из ревматоидного артрита (КА), пузырчатки обыкновенной (Р'У), идиопатической тромбоцитопенической пурпуры ОТР), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР), аутоиммунной гемолитической анемии (А1НА), приобретенной гемофилиии типа А (АНА), системной красной волчанки (ЗЬЕ), рассеянного склероза (МЗ), тяжелой миастении (МС), синдрома Шегрена (ЗЗ), АЫСАсвязанного васкулита, криоглобулинемии, хронической аутоиммунной крапивницы (САИ), аллергии (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдрома Гудпасчера, отторжения трансплантата и рака гематопоэтического происхождения.
  27. 27. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-24, и один или более фармацевтически приемлемых носителей для лечения заболеваний или расстройств, которые опосредованы активностью РНК ферментов и выбраны из ревматоидного артрита (КА), пузырчатки обыкновенной (Р'У), идиопатической тромбоцитопенической пурпуры ^ТР), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР), аутоиммунной гемолитической анемии (АША), приобретенной гемофилиии типа А (АНА), системной красной волчанки (ЗЬЕ), рассеянного склероза (МЗ), тяжелой миастении (МС), синдрома Шегрена (ЗЗ), АЫСА- 133 024123 связанного васкулита, криоглобулинемии, хронической аутоиммунной крапивницы (САЦ), аллергии (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдрома Гудпасчера, отторжения трансплантата и рака гематопоэтического происхождения.
  28. 28. Способ модулирования активности И3К ферментов, выбранных из ревматоидного артрита (КА), пузырчатки обыкновенной (РУ), идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР), аутоиммунной гемолитической анемии (АША), приобретенной гемофилии и типа А (АНА), системной красней волчанки (8ИЕ), рассеянного склероза (М8), тяжелой миастении (МС), синдрома Шегрена (88), АNСА-связанного васкулита, криоглобулинемии, хронической аутоиммунной крапивницы (САЦ), аллергии (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдрома Гудпасчера, отторжения трансплантата и рака гематопоэтического происхождения у субъекта, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-24.
  29. 29. Способ лечения расстройства или заболезания, опосредованного РВК ферментами, выбранных из ревматоидного артрита (КА), пузырчатки обыкновенной (РУ), идиопатической тромбоцитопенической пурпуры ТТР), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР), аутоиммунной гемолитической анемии (АША), приобретенной гемофилиии типа А (АНА), системной красной волчанки (8ИЕ), рассеянного склероза (М8), тяжелой миастении (МС), синдрома Шегрена (88), АNСА-связанного васкулита, криоглобулинемии, хронической аутоиммунной крапивницы (САЦ), аллергии (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдрома Гудпасчера, отторжения трансплантата и рака гематопоэтического происхождения, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-24.
  30. 30. Применение соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-24, для лечения расстройства или заболевания у субъекта, опосредованного активностью РВК ферментов, выбранных из ревматоидного артрита (КА), пузырчатки обыкновенной (РУ), идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (НР), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР), аутоиммунной гемолитической анемии (АША), приобретенной гемофилиии типа А (АНА), системной красной волчанки (8ИЕ), рассеянного склероза (М8), тяжелой миастении (МС), синдрома Шегрена (88), АNСА-связанного васкулита, криоглобулинемии, хронической аутоиммунной крапивницы (САЦ), аллергии (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдрома Гудпасчера, отторжения трансплантата и рака гематопоэтического происхождения.
  31. 31. Применение соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-24, для лечения расстройства или заболевания, выбранного из ревматоидного артрита (КА), пузырчатки обыкновенной (РУ), идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (НР), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР), аутоиммунной гемолитической анемии (АША), приобретенной гемофилиии типа А (АНА), системной красной волчанки (8ИЕ), рассеянного склероза (М8), тяжелой миастении (МС), синдрома Шегрена (88), АNСА-связанного васкулита, криоглсбулинемии, хронической аутоиммунной крапивницы (САЦ), аллергии (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдрома Гудпасчера, отторжения трансплантата и рака гематопоэтического происхождения.
EA201291317A 2010-07-06 2011-07-06 Тетрагидропиридопиримидиновые производные EA024123B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36158910P 2010-07-06 2010-07-06
PCT/EP2011/061393 WO2012004299A1 (en) 2010-07-06 2011-07-06 Tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291317A1 EA201291317A1 (ru) 2013-05-30
EA024123B1 true EA024123B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=44532774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291317A EA024123B1 (ru) 2010-07-06 2011-07-06 Тетрагидропиридопиримидиновые производные

Country Status (39)

Country Link
US (10) US8653092B2 (ru)
EP (1) EP2590974B1 (ru)
JP (1) JP5770842B2 (ru)
KR (1) KR101560066B1 (ru)
CN (1) CN102971317B (ru)
AR (3) AR084970A1 (ru)
AU (1) AU2011275777C1 (ru)
BR (1) BR112013000275B1 (ru)
CA (1) CA2802132C (ru)
CL (1) CL2013000033A1 (ru)
CO (1) CO6670566A2 (ru)
CR (1) CR20130004A (ru)
DK (1) DK2590974T3 (ru)
DO (1) DOP2013000027A (ru)
EA (1) EA024123B1 (ru)
EC (1) ECSP13012420A (ru)
ES (1) ES2494718T3 (ru)
GT (1) GT201300009A (ru)
HR (1) HRP20140778T1 (ru)
IL (1) IL223795A (ru)
JO (1) JO2939B1 (ru)
MA (1) MA34361B1 (ru)
MX (1) MX2012015088A (ru)
MY (1) MY166026A (ru)
NI (1) NI201300002A (ru)
NZ (1) NZ604302A (ru)
PE (1) PE20130650A1 (ru)
PH (1) PH12013500031A1 (ru)
PL (1) PL2590974T3 (ru)
PT (1) PT2590974E (ru)
RS (1) RS53490B1 (ru)
SG (1) SG186187A1 (ru)
SI (1) SI2590974T1 (ru)
TN (1) TN2012000578A1 (ru)
TW (1) TWI534145B (ru)
UA (1) UA112517C2 (ru)
UY (1) UY33486A (ru)
WO (1) WO2012004299A1 (ru)
ZA (1) ZA201209117B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
JO3733B1 (ar) 2011-04-05 2021-01-31 Bayer Ip Gmbh استخدام 3,2-دايهيدروايميدازو[1, 2 -c]كوينازولينات مستبدلة
AU2012277391A1 (en) 2011-06-27 2013-12-19 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
CA2857302C (en) * 2011-12-15 2020-08-25 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of pi3k
IN2014CN04174A (ru) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
US9737521B2 (en) 2012-11-08 2017-08-22 Rhizen Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical compositions containing a PDE4 inhibitor and a PI3 delta or dual PI3 delta-gamma kinase inhibitor
CN104918940B (zh) 2012-11-16 2017-03-08 默沙东公司 人磷脂酰肌醇3‑激酶δ的嘌呤抑制剂
EP2920171B1 (en) * 2012-11-16 2018-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
EP2742940B1 (en) 2012-12-13 2017-07-26 IP Gesellschaft für Management mbH Fumarate salt of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-l-aza-bicyclo-[2.2.2]octane for adminstration once daily, twice daily or thrice daily
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015162584A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Crystalline forms of the sulfate salt of n-[5-(3-imidazol-1-yl-4-methanesulfonyl-phenyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-acetamide
GB201506786D0 (en) * 2015-04-21 2015-06-03 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic use
WO2016177655A1 (en) * 2015-05-04 2016-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines as inhibitors of hbsag (hbv surface antigen) and hbv dna production for the treatment of hepatitis b virus infections
IL259576B (en) 2015-12-04 2022-09-01 Novartis Ag grna molecule containing tracr and crrna, pharmaceutical composition containing it and method for preparing cells for immunotherapy
JP7132123B2 (ja) * 2016-02-10 2022-09-06 ノバルティス アーゲー 原発性シェーグレン症候群の治療のためのｐｉ３ｋの活性阻害剤または機能阻害剤の使用
CA3054621A1 (en) 2017-03-22 2018-09-27 Novartis Ag Compositions and methods for immunooncology
US10421765B2 (en) 2017-05-26 2019-09-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of ATR kinase
DK3651768T3 (da) 2017-07-13 2024-03-18 Univ Texas Heterocykliske inhibitorer af atr-kinase
US10800774B2 (en) 2017-08-17 2020-10-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of ATR kinase
CN112218631B (zh) 2018-03-16 2023-12-22 德州大学系统董事会 Atr激酶的杂环抑制剂
CN114315826B (zh) * 2021-11-30 2023-05-16 西安交通大学 一种吡啶并嘧啶类化合物及其应用
KR20230160977A (ko) 2022-05-17 2023-11-27 에이치앤오바이오시스(주) 항암 치료에 사용되는 5종 이상의 생약 추출물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006119504A2 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Renovis, Inc. Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
WO2008130481A1 (en) * 2007-04-17 2008-10-30 Renovis, Inc. 2-cyanophenyl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1197466B (de) 1962-03-22 1965-07-29 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6, 7, 8-Tetrahydropyrido-[4, 3-d]pyrimidinen
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5300645A (en) 1993-04-14 1994-04-05 Eli Lilly And Company Tetrahydro-pyrido-indole
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69522717T2 (de) 1995-03-30 2002-02-14 Pfizer Inc., New York Chinazolinderivate
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
ATE212993T1 (de) 1995-07-06 2002-02-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HU228446B1 (en) 1996-04-12 2013-03-28 Warner Lambert Co Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof
DE69734513T2 (de) 1996-06-24 2006-07-27 Pfizer Inc. Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
EP0923583A1 (de) 1996-08-30 1999-06-23 Novartis AG Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
EP0938597B1 (en) 1996-09-06 2003-08-20 Obducat Aktiebolag Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
WO1998010767A2 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
ES2312695T3 (es) 1996-11-18 2009-03-01 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epotilones e y f.
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US5939421A (en) * 1997-07-01 1999-08-17 Signal Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline analogs and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
IL138113A0 (en) 1998-02-25 2001-10-31 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6303342B1 (en) 1998-11-20 2001-10-16 Kason Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilones C and D
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
ES2332770T3 (es) 2000-11-07 2010-02-12 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida como inhibidores de la proteina quinasa c.
TWI238824B (en) 2001-05-14 2005-09-01 Novartis Ag 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
PE20040079A1 (es) 2002-04-03 2004-04-19 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
EP1578411A4 (en) 2002-12-09 2007-05-02 Univ Texas PROCESS FOR THE SELECTIVE INHIBITION OF JANUS TYROSINE KINASE3 (JAK3)
MXPA05007010A (es) 2002-12-27 2005-08-18 Angeletti P Ist Richerche Bio Tetrahidro-4h-pirido[1,2-a]pirimidinas y compuestos relacionados utiles como inhibidores de la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana.
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
DK1704145T3 (da) 2004-01-12 2012-09-24 Ym Biosciences Australia Pty Selektive kinaseinhibitorer
CA2553969A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP4163738B2 (ja) 2004-06-11 2008-10-08 日本たばこ産業株式会社 癌の治療用の５−アミノ−２，４，７−トリオキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド’２，３−ｄ！ピリミジン誘導体及び関連化合物
US20060128710A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2136639B1 (en) * 2007-04-02 2016-03-09 Evotec AG Pyrid-2-yl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
US20100298289A1 (en) 2007-10-09 2010-11-25 Ucb Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
ES2553340T3 (es) 2007-12-12 2015-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de carboxamida, sulfonamida y amina para trastornos metabólicos
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
WO2010033495A2 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Schering Corporation Functionally selective azanitrile alpha2c adrenoreceptor agonists
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US8759362B2 (en) 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
US8546388B2 (en) 2008-10-24 2013-10-01 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic TRPV1 receptor ligands
JP2010105951A (ja) 2008-10-29 2010-05-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ６−アルキル置換テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン誘導体
TW201102391A (en) 2009-03-31 2011-01-16 Biogen Idec Inc Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
WO2010120991A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Wyeth Llc 5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds, their use as mtor, pi3, and hsmg-1 kinase inhibitors, and their syntheses
US20100280067A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Pakala Kumara Savithru Sarma Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
JP5918693B2 (ja) 2009-05-05 2016-05-18 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法
WO2010138430A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkoxy tetrahydro-pyridopyrimidine pde10 inhibitors
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
WO2011085129A2 (en) 2010-01-06 2011-07-14 Errico Joseph P Methods and compositions of targeted drug development
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
WO2011103715A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Task channel antagonists
US8497265B2 (en) 2010-05-13 2013-07-30 Amgen Inc. Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as PDE10 inhibitors
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
CA2857302C (en) 2011-12-15 2020-08-25 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of pi3k

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006119504A2 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Renovis, Inc. Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
WO2008130481A1 (en) * 2007-04-17 2008-10-30 Renovis, Inc. 2-cyanophenyl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARONE ET AL.: "Targeting phosphoinositide 3-kinase-Moving towards therapy", BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA (BBA) - PROTEINS & PROTEOMICS, ELSEVIER, NETHERLANDS, vol. 1784, no. 1, 12 October 2007 (2007-10-12), pages 159-185, XP022425232, ISSN: 1570-9639, DOI: 10.1016/J.BBAPAP. 2007.10.003 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
CR20130004A (es) 2013-04-17
KR20130041068A (ko) 2013-04-24
EP2590974A1 (en) 2013-05-15
CL2013000033A1 (es) 2013-05-10
US20250059181A1 (en) 2025-02-20
BR112013000275B1 (pt) 2020-12-01
PT2590974E (pt) 2014-09-01
UA112517C2 (uk) 2016-09-26
US8653092B2 (en) 2014-02-18
ES2494718T3 (es) 2014-09-16
WO2012004299A1 (en) 2012-01-12
PL2590974T3 (pl) 2014-10-31
JO2939B1 (en) 2016-03-15
EA201291317A1 (ru) 2013-05-30
US20220267318A1 (en) 2022-08-25
MX2012015088A (es) 2013-02-12
NZ604302A (en) 2014-11-28
AU2011275777A1 (en) 2012-12-20
NI201300002A (es) 2013-04-15
ECSP13012420A (es) 2013-03-28
US20180265509A1 (en) 2018-09-20
AR118919A2 (es) 2021-11-10
BR112013000275A2 (pt) 2016-06-14
US20190040061A1 (en) 2019-02-07
US20200392132A1 (en) 2020-12-17
SI2590974T1 (sl) 2014-08-29
RS53490B1 (sr) 2015-02-27
CO6670566A2 (es) 2013-05-15
TWI534145B (zh) 2016-05-21
IL223795A (en) 2015-11-30
SG186187A1 (en) 2013-01-30
US20140128370A1 (en) 2014-05-08
PH12013500031A1 (en) 2015-04-15
UY33486A (es) 2012-02-29
US20170267678A1 (en) 2017-09-21
JP5770842B2 (ja) 2015-08-26
TW201206930A (en) 2012-02-16
EP2590974B1 (en) 2014-05-21
AU2011275777B2 (en) 2014-07-31
AR115927A2 (es) 2021-03-10
US20190218217A1 (en) 2019-07-18
CN102971317B (zh) 2016-01-20
HRP20140778T1 (hr) 2014-09-12
MA34361B1 (fr) 2013-07-03
US20120065183A1 (en) 2012-03-15
CA2802132C (en) 2019-02-26
AU2011275777C1 (en) 2015-02-05
ZA201209117B (en) 2013-09-25
JP2013535411A (ja) 2013-09-12
DOP2013000027A (es) 2013-09-30
PE20130650A1 (es) 2013-06-15
TN2012000578A1 (en) 2014-04-01
MY166026A (en) 2018-05-21
DK2590974T3 (da) 2014-07-28
AR084970A1 (es) 2013-07-24
CN102971317A (zh) 2013-03-13
HK1179966A1 (en) 2013-10-11
GT201300009A (es) 2015-06-02
US9499536B2 (en) 2016-11-22
CA2802132A1 (en) 2012-01-12
KR101560066B1 (ko) 2015-10-13
US20170022199A1 (en) 2017-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250059181A1 (en) Tetrahydro-Pyrido-Pyrimidine Derivatives
AU2020274011B2 (en) Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
US12036209B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
KR101862493B1 (ko) Fgfr4 억제제로서의 고리-융합된 비시클릭 피리딜 유도체
JP2022516401A (ja) Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
TW202108141A (zh) Fgfr抑制劑及其使用方法
JP2021519337A (ja) Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
EA029473B1 (ru) Применение ингибиторов pi3k для лечения острой и церебральной малярии
CN121419983A (zh) 基于小脑蛋白的kras降解protac及其相关用途
US20180215761A1 (en) Tgf beta receptor antagonists
AU2014253493B2 (en) Tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
US20230365531A1 (en) Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumo virus
EA048652B1 (ru) Ингибиторы sos1
HK40062277A (en) Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
HK40062277B (en) Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM