EP0923583A1 - Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens - Google Patents

Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens

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EP0923583A1
EP0923583A1 EP97914077A EP97914077A EP0923583A1 EP 0923583 A1 EP0923583 A1 EP 0923583A1 EP 97914077 A EP97914077 A EP 97914077A EP 97914077 A EP97914077 A EP 97914077A EP 0923583 A1 EP0923583 A1 EP 0923583A1
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EP
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mmol
solution
methyl
hydrogen
mixture
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Withdrawn
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EP97914077A
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Dieter Schinzer
Anja Limberg
Oliver M. BÖHM
Armin Bauer
Martin Cordes
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Definitions

  • ERSATZBI_ATT (RULE 26) The invention thus relates to a process for the preparation of epitholone A or B of the general formula 1
  • reaction solution is then reduced to a quarter in vacuo. It is diluted with 130 ml of sat. NaCI solution and adjust to pH 4-5 with 1 M KHS04 solution. It is extracted with diethyl ether. The combined organic phases are dried over MgSO4 and the solvent is distilled off on a rotary evaporator. This gives 2.01 g (8.17 mmol) of 6 - [(terr-rutvlriimethvlsilvhoxvl-hexanoic acid, corresponding to a yield of 90%.
  • 2H26 ⁇ 3Si, FG 246.42 g / mol
  • Connection 5a is made analogously. From 238 mg (1.70 mmol) 3a, 386 mg (1.09 mmol, 64%) 5a are obtained.
  • Connection 6a is established analogously. 96 mg (0.270 mmol) 5a gives 77 mg (0.246 mmol, 91%) ⁇ a.
  • ERSATZB.LATT (RULE 26) (4S, 7H, 8S, 9S, 16S, 13Z) -4,8-di-fert-butyldim ⁇ thylsilyloxy-5 ⁇ 5,7,9-t ⁇ tra-methyl-16- [(£) -1-methyl-2- ( 2-methylthiazol-4-yl) vinyl] -1-oxa-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione 18 and

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Epothilonen und Zwischenprodukte innerhalb des Verfahrens. Epothilon A und B sind Naturstoffe, die durch Mikroorganismen hergestellt werden können und die Taxol-ähnliche Eigenschaften besitzen und somit besonderes Interesse in der Arzneimittelchemie besitzen.

Description

Verfahren zur Herstellung von Epothilonen und Zwischenprodukte innerhalb des Verfahrens
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Epothilonen und Zwischenprodukte innerhalb des Verfahrens.
Epothilone 1 (DE 41 38 042 C2) stellen eine neue Klasse Tubulin-stabilisierender Naturstoffe mit T.axol-artiger Wirkung dar. Besonders ihre cytotoxische Wirkung gegenüber Arzneimittel-resistenten Tumorzellinien ist von enormer Bedeutung für eine potentielle Anwendung in der Krebstherapie [ G. Höfle, N. Bedorf, H. Steinmetz, D. Schomburg, K. Gerth, H. Reichenbach Angew. Chem. 1996, 108, 1671 ; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1567; D. Schinzer "Epothiiones - New Promising Microtubule-stabilizing Natural Products with Taxol-like Biological Activity" , Eur. Chem. Chron. 1996, 1, 7; D. M. Bollag, P. A. McQueney, J. Zhu, O. Heπsens, L. Koupal, J. Liesch, M. Goetz, E. Lazarides, C. M. Woods, Cancer Res. 1995, 55, 2325].
Epothilone 1 (A: R = H, B: R = Me) wurden kürzlich aus Myxobakterien isoliert und sind über Fermentation zugänglich. Bedingt durch die sehr interessanten biologischen Eigenschaften ist die Synthese der Epothilone von größter Bedeutung. Gegenstand der Erfindung ist die Totalsynthese von Epothilon A und B 1.
ERSATZB.LATT (REGEL 26)
Schema 1 Retrosynthetische Analyse,
[D. Schinzer, A ümberg O M Böhm, Chem. Eur J 1996, 2, 1477]
Epothilone 1 sind in konvergenter Reaktionsfuhruπg aus den drei Bausteinen 2, 3 und 4 zuganglich Wie die Retrosynthese in Schema 1 zeigt, werden die Bausteine 2 und 3 in einer stereoselektiven Aldolreaktion verknüpft Eine Veresterung mit Fragment 4 liefert das fast vollständig funktionalisierte Fragment 17, welches in einer Ringschlußmetathese zu Deoxy-epothilon A 19 cyclisiert wird Eine abschließende Epoxydierung liefert schließlich 1 Der Schlusselschπtt in der Synthese ist die stereoselektive Aldolreaktion der Fragmente 2 und 3 (zugänglich aus der kommerziell erhältlichen Heptensaure) Unter kinetisch kontrollierten Reaktionsbedingungeπ in Gegenwart von LDA erhalt man in 70% Ausbeute ausschließlich die gewünschte Verbindung 5 mit den vier korrekt plazierten Asymmetriezentren Es kommt hier offensichtlich durch eine doppelte Stereodifferenzierung zu einer chiralen Übersteuerung der bevorzugten Cra - Selektivität des Aldehyds 3, da beide Reaktionspartner in optisch aktiver Form eingesetzt werden
ERSATZBI_ATT (REGEL 26) Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung von Epitholon A oder B der allgemeinen Formel 1
worin R= Wasserstoff (A) oder eine Methylgruppe (B) bedeuten, wobei ein Thiazolalkyldieπ-alkohol-derivat der Formel 4
OH
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel 9a
worin B= Benzyl-, Tetrahydropyranyl- und/oder eine Silylschutzgruppe(n) und
R= Wasserstoff oder Methyl bedeuten, verestert wird, der erhaltene Ester mittels einer Oiefinmetathese in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators ringgeschlossen, gegebenenfalls die Hydroxylschutzgruppen
ERSATZBI-ATT (REGEL 26) gespalten werden, die neu entstandene Doppelbindung epoxidiert wird und gegebenenfalls die Hydroxylschutzgruppen gespalten werden.
Als Silylschutzgruppen B eignen sich in der Regel alle unterschiedlichen Trialkyl- oder Diaryl-alkyl-silylschutzgruppen, insbesondere die tert.-Butyl-di ethyl-, Trimethylsilyl- und Diphenyl-tert.-butyl-silylgruppen.
Die Dervate 4a und 9a werden verestert, vorzugsweise durch Anwendung von DCCI/DMAP und der so erhaltene Ester mit den zwei endständigen Alkengruppen wird durch Oiefinmetathese, vorzugsweise durch Anwendung von RuCI2(=CHPh)(PCy3)2 (Grubbs-Katalysator) ringgeschlossen (J. Org. Chem. 1996, 61 , 3942 - 3943; Tetrahedron 1996, 52, 7251 - 7264; J. Am. Chem. Soc.,1995, 117, 12364 - 12365; J. Am. Chem. Soc.,1995, 117, 2943 - 2944 und Tetrahedron Lett.; 1994, 35, 3191 - 3194, J. Am. Chem. Soc.,1996, 118, 6634 - 6640 und J. Am. Chem. Soc.,1995, 118, 100 - 110.
Die Epoxidierung der neu entstandenen Doppelbindung erfolgt vorzugsweise mittels Persäure, z. B. Perchlorsäuresäure, oder Peroxid, z. B. Cumolhydroperoxid oder Dimethyldioxiran.
Weiter beinhaltet die Erfindung Desoxy-epothilone gemäß allgemeiner Formel 19a
worin B= Wasserstoff, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Tetrahydropyranyl- und/oder eine Silylschutzgruppe(n) und R=Wasserstoff oder Methyl bedeuten, ( 2-(2,2-Dimethyl-[1 ,3]dioxan-4-yl)-2-methyl-pentan-3-on) 2, 2-Methyl-6-heptenal 3
H
und 2,6-Dimethyl-6-heptenai 3a,
und Verbindungen der allgemeinen Formel 9a
worin B= Benzyl-, Tetrahydropyranyl- und/oder eine Silylschutzgruppe(π) und
R=Wasserstoff oder Methyl, bedeuten, und die Bedeutung von B im Molekül unterschiedlich sein kann, und Verbindungen der allgemeinen Formel 4a
4a
OB worin
B=Wasserstoff, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Tetrahydropyranyl- oder eine Silylschutzgruppe bedeutet und (4S,6S)-2-(2,2-dimethyl-[1 ,3] dioxan-4-yl)-5-hydroxy-
ERSATZBL. ATT (REGEL 26) sowie Stereoisomere der beanspruchten Verbindungen.
8
Schema 2. a) LDA, THF, - 78 °C, 70%; b) Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS), MeOH, RT, 36 h, 88%; c) 12 Äq. /BuMe2SiOTf (Tf = Trifluormethansulfoπat), 6 Äq. 2,6-Lutidin, CH2CI2, - 78 °C, 96%; d) 0.2 Äq. CSA (Camphersulfonsäure), MeOH, CH2CI2, 0 °C, 5 h, 82%; e) 1 Äq. Pyridiniumdichromat (PDC), DMF, RT, 36 h, 79%.
Die Spaltung des Acetonids 5 zum Triol 6 gelingt glatt in Gegenwart von Pyridinium- p-toluolsulfonat (PPTS). Eine sich anschließende Trisilylierung mit TBSOTf und Lutidin als Hilfsbase liefert die gewünschte Verbindung 7. Um die Oxidation zur Säure 9 zu ermöglichen, muß selektiv die primäre Silylgruppe abgespalten werden. Dies gelingt glatt in Gegenwart von Camphersulfonsäure (CSA) und generiert Verbindung 8. Eine abschließende Oxidation mit Pyridiniumdichromat (PDC) produziert Fragment 9, welches die C1 -C12-Untereinheit von 1 darstellt. 10 11 12
15
Schema 3. a) TBSCI, Imidazol, DMF, RT, 10 h, 98%; b) O3, PPh3, CH2CI2, - 78 °C, 70%; c) 1.5 Äq. Diethyl (2-methylthiazol-4-yl)methanphosphonat, πBuLi, THF, - 78 °C -> RT, 75%; d) HF, MeCN, einige Glassplitter, 0 °C, 87%; e) Dess-Martin- Periodinaπ, CH2CI2, RT, 1 h, 78%; f) 1.85 Äq. PPh3MeBr/NaNH2, THF, RT, 20 min., 83%; g) 2.5 Äq. Tetrabuty.ammoniumfluord (TBAF), Molsieb 4 A, THF, - 78 °C -> RT, 99%.
Der über eine Sharpless Resolution zugängliche (S)-Alkohol 10 [D. Schinzer, A. Limberg, O. M. Böhm, Chem. Eur. J. 1996, 2, 1477] wurde zunächst mit TBSCI silyliert, anschließend zum Methylketon 12 ozonisiert und in einer stereoselektiven Horner-Wadsworth-Emmons Reaktion zum tricyclischen Olefin 13 umgesetΛ Eine selektive Desilylierung mit HF in Acetonitril liefert Verbindung 14. Die Desilylierung zu 14 funktioniert nur in Gegenwart einiger Glassplitter; offensichtlich wird die Reaktion durch H2SiF6 katalysiert. Dess-Martin Oxidation, gefolgt von einer Wittig-
ERSATZB.LATT (REGEL 26) Olefinierung generiert Verbindung 16, die in einer abschließenden Desilylierung mit TBAF in THF Segment 4 liefert.
Die Veresterung der Bausteine 9 und 4 in Gegenwart von DCC und 4-DMAP erzeugt Verbindung 17, welche in stereochemisch homogener Form isoliert wird.
Epothilon C: 19
Schema 4. a) 1.3 eq. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 0.2 eq. 4-Dimethyl.aminopyridin (4- DMAP), CH2CI2, RT, 12 h, 80%; b) Cl2[RuCHPh](PCy3)2, CH2CI2, RT, 12 h, 94% {Z: E = 1 : 1); c) HF, MeCN, E.2O, RT, 12 h, 65%, d) Dimethyldioxiran, CH2CI2, - 35 °C, 2 h, 48%. Ringschlußmetathese mit Cl2[RuCHPh](PCy3)2 in CH2CI2 liefert 18 als Diastereomerengemisch (Z: E = 1 : 1 ) in 94% Ausbeute. Den Abschluß der Totalsynthese bilden die Desilylierung mit HF in Acetonithl/Ether zu 19 und eine regio- und stereoselektive Epoxydierung mit Dimethyldioxiran zu 1. Das Hauptprodukt dieser Reaktion ist (-)-Epothilon A, das chromatographisch und spektroskopisch mit einer authetischen Probe identisch ist.
Insgesamt wurde eine streng konvergente Synthese beschrieben, welche viele Optionen zu Analoga offenhält, was im Hinblick auf die biologische Aktivität bedeutsam ist. Die gesamte Synthese kommt mit einem Schutzgruppentyp aus (TBS), welche in selektiven Reaktionen geknüpft oder abgespalten werden. Die stereoselektive Aldolreaktion ist hoch und stellt ein weiteres beeindruckendes Beispiel der chiralen Übersteuerung der Aldehydselektivität mit einem chiralen Enolat dar. Die Ringschlußmetathese zu 18 gelingt in 94% isolierter Ausbeute, liefert jedoch ein 1 : 1 Gemisch der Z- und E-Isomere. Das biologisch deutlich wirksamere Epothilon B 1 (R = Me) ist über den gleichen Herstellungsweg zugänglich.
11
Herstellung von 2
Arbeitsvorschriften zur Synthese von Segment 2
( 2-(2,2-Dimethyl-[1 ,3]dioxan-4-yl)-2-methyl-pentan-3-on) p. Schinzer, A. Limberg, O. M. Böhm, Chem. Eur. J. 1996, 2, 1477].
Das 3-[(terf-Butyldimethylsilyl)oxy]propanal 42 wird ausgehend von Propan-1 ,3-diol 40 hergestellt, indem zunächst nach einer Methode von P.G. McDougal , J.G. Rico, Y. Oh, B.D. Condon, J. Org. Chem. 1986, 51, 3388-3390, zum 3-[(tert- Butyldimethylsilyl)oxy]-1 -propanol 41 monosilyliert wird , das anschließend mit DMSO/ Oxalyichlorid zum Aldehyd 42 oxidiert wird (A. Jenmalm, W. Berts, Y. Li, K. Luthmann, I. Csöregh, U. Hacksell, J. Org. Chem. 1994, 59, 1139-1148).
Darstellung von 1-[(fert-Butyldimethylsilyl)oxy]-4,4-dimethyl-hex-5-en-3-ol 43
(H.C. Brown, P.K. Jadhav, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1215-1218; P.K. Jadhav, K.S. Bhat und P. Thirumalai, H.C. Brown, J. Org. Chem. 1986, 51, 432-439)
Zu einer auf -25°C gekühlten Suspension von lpc2BH (7.34 mmol, hergestellt aus (-)- -Pinen [99 %, 97 %ee] H.C. Brown, M.C. Desai, P.K. Jadhav, J. Org. Chem. 1982, 47, 5065-5069; H.C. Brown, B. Singaram, J. Org. Chem. 1984, 49, 945-947) in 2.6 ml THF wird 500 mg (7.34 mmol, 1 equiv) 3-Methyl-1 ,2-butadien langsam zugetropft und die Realrtionsmischung 6 h bei -25°C gerührt. Das THF wird anschließend abgepumpt bei RT (14 mm Hg/1 h), (0.5 mm/2h) und der Rückstand in 10.5 ml Diethylether gelöst. Die Lösung wird auf -78°C gekühlt und 1.382 g (7.34 mmol, l equiv) Aldehyd 42 zugetropft. Man löst 12 h bei -78°C rühren und läßt dann auf RT erwärmen. Die Reaktionmischung wird mit 10.7 ml 3 N NaOH-Lösung versetzt, danach mit 4.4 ml 30 %iger H2θ2-Lösung und 2 h unter Rückfluß erhitz. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 15 ml H2O und 15 ml ges. NaCI-Lösung gewaschen, Über MgS04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch mit Pentan:Ether = 2:1 gereinigt und man erhält 800 mg (3.098mmol) des Alkohol 43, entsprechend einer Ausbeute von 42 %. Die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses erfolgte durch GC-analytische Untersuchung der diastereomeren Verbindungen, die bei der Veresterung des Alkohols mit (1 R)-(-)-Camphansäurechlorid erhalten werden und ergab einen ee- Wert von 92 %.
Allgemeine Daten: C-^HaoC^Si, FG = 258.47 g/mol 3C-NMR (100 MHz, CDCI3): 145.69 (d), 112.27 (t), 78.52 (d), 63.29 (t), 41.19 (s), 33.39 (t), 25.89 (q), 22.85 (q), 22.43 (q), 18.17 (s), -5.52 (q)
Darstellung von 4-(1 ,1-Dimethyl-allyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan 44
Es werden 278 mg (1.076 mmol) des Alkohols 43 in 13 ml Aceton gelöst und 200 mg (2.51 mmol, 2.3 eqiuv) wasserfreies CUSO4 zugegeben. Dann werden 40 Tropfen einer Lösung von 0.1 ml Eisessig in 1 ml CH2CI2 zugetropft und 12 h bei RT gerührt. Falls sich DC-chromatographisch noch Edukt nachweisen läßt, wird weitere Säurelösung zugegeben, bis die Umsetzung vollständig ist. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf ges. NaHCθ3-Lösung gegossen und die wässrige Phase mit DE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO.4 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch mit Pentan:Ether = 2:1 gereinigt. Man erhält 161 mg (0.87 mmol) des Acetonids 44 entsprechend einer Ausbeute von 81 %.
Allgemeine Daten: C11 H20O2. FG = 184.28 g/mol
13C-NMR (100 MHz, CDCI3): 145.10 (d), 111.88 (t), 98.19 (s), 75.32 (d), 60.10 (t),
39.97 (s), 29.80 (q), 25.88 (t), 22.86 (q), 22.45 (q), 19.11 (q)
Darstellung von 2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-2-methyl-propionaldehyd 45
Es werden 286 mg (1.55 mmol) des Acetonids 44 in 18 ml THF gelöst und 14 ml wässriger Phosphatpuffer pH 7 zugegeben. Zu der kräftig gerührten Reaktionmischung wird 400 μl (0.031 mmol, 0.02 equiv) Osθ4-Lösung (2.5 %ig in terf-Butanol) zugetropft. Nach 10 Minuten werden 996 mg (4.656 mmol, 3 equiv) Nalθ4 portionsweise über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Die Mischung wird kräftig bei RT gerührt und nach 24 und 48 h jeweils weitere 332 mg (je 1.55 mmol, 2x1.0 equiv) Nalθ4 addiert. Nach 55 h werden die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über gSθ4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch mit PentamDE = 1 :1 gereingt. Man erhält 221 mg (1.19 mmol) des Aldehyds 45 entsprechend einer Ausbeute von 76 %.
ERSATZBIATT (REGEL 26) Allgemeine Daten: CιoH-| 803. FG = 186.25 g/mol
"•3C-NMR (100 MHz, CDCI3): 206.09 (d), 98.43 (s), 72.94 (d), 59.75 (t), 48.84 (s),
29.57 (q), 25.57 (t), 18.96 (q), 18.62 (q), 16.46 (q)
Darstellung von 2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yI)-2-methyl-pentan-3-ol -46
Eine Lösung von 268 mg (1.44 mmol) des Aldehyds 45 in 4 ml Diethylether wird bei 0 °C mit 528 μl (1.58 mmol, 1.1 equiv) einer 3 M Lösung von EtMgBr in Ether versetzt. Man läßt 2 h bei 0°C rühren, erwärmt auf RT und läßt eine weitere Stunde rühren. Zur Aufarbeitung wird mit ges. wässriger NH4CI-Lösung versetzt und dann soviel Wasser zugegeben bis der Niederschlag in Lösung geht. Die wässrige Phase wird mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgS04 getrocknet und eingengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch mit Pentan:Ether = 1 :1 gereinigt. Man erhält 251 mg (1.16 mmol) des Alkohols 46, entsprechend einer Ausbeute von 80 %.
Allgemeine Daten: C12H24O3, FG = 216.31 g/mol
13C-NMR (100 MHz, C6D6): 98.41 (s), 79.95 (d), 76.65 (d), 60.10 (t), 40.60 (s),
Diastereomer 1 : 30.04 (q), 25.73 (t), 24.64 (t), 20.03 (q), 19.25 (q), 15.99 (q), 11.67
(q)
13C-NMR (100 MHz, C6D6): 98.57 (s), 78.85 (d), 76.46 (d), 60.08 (t), 39.93 (s),
Diastereomer 2: 30.02 (q), 25.41 (t), 25.08 (t), 20.85 (q), 20.30 (q), 18.90 (q), 11.95
(q)
Darstellung von 2-(2,2-Dimethyl-[1 ,3]dioxan-4-yl)-2-methyl-pentan-3-on 2:
W.P. Griffith, S.V. Ley, G.P. Whitcombe, A.D. White, J. Chem. Soc, Chem.Commun. 1987, 1625-1627
Es werden 70 mg (0.32 mmol) des Alkohols 46 in 5 ml CH2CI2 gelöst und 6 4 Ä Molsiebkugeln und 66 mg (0.48 mmol, 1.5 equiv) 4-Methylmorpholin N-oxid (NMO) zugegeben. Nach 10 Minuten Rühren werden 6 mg Tetrapropylammonium- perruthenoat(VII) (TPAP) (0.016 mmol, 0.05 equiv) addiert und 4 h bei RT gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt und direkt säulenchromatographisch mit Pentan: Ether = 1 :1 gereingt. Man erhält 60 mg (0.28 mmol) des Ethylketons 2, entsprechend einer Ausbeute von 86 %. Allgemeine Daten: C12H22O3, FG = 214.30 g/mol
13<S-NMR (100 MHz, C6D6): 213.23 (s), 98.42 (s), 74.18 (d), 59.82 (t), 50.44 (s),
31.70 (t), 30.03 (q), 25.55 (t), 20.97 (q), 19.35 (q), 19.04 (q), 8.16 (q)
Synthese von 2-Methyl-6-heptenal 3 und 3a
Die Herstellung erfolgt in Anlehnung zur Synthese von 6-tert- Butyldimethylsilyloxy-2-methyl-hexanal 50 [D. Schinzer, A. Limberg, 0. M. Böhm, Chem. Eur. J. 1996, 2, 1477].
ERSATZB.LATT (REGEL 26)
Arbeitsvorschriften zur Darstellung von Segment 3:
Das Natrium-6-hydroxyhexanoat wird nach einer Vorschrift von Wulff, Krüger und Röhle Chem. Ber. 1971 , 704, 1387-1399 aus ω-Caprolacton hergestellt.
Darstellung von 6-[(tert-Butyldimethyisilyl)oxy]-hexansäuresilylester
Eine Mischung aus 2.00 g (12.97 mmol) des Natτium-6-hydroxyhexanoats , 25 ml DMF, 5.87 g (38.93 mmol, 3 equiv) TBDMSCI und 5.3 g (77.85 mmol, 6 equiv) Imidazol wird 48 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird flashfiltriert und anschließend mit Pentan:DE = 4:1 säulen-chromatographisch gereingt Man erhält 3.99 g (11.1 mmol) der bissilylierten Verbindung 6-[(terf-Butyldimethyl- silyl)oxy]-hexansäuresilylester, entsprechend einer Ausbeute von 85 %.
Allgemeine Daten: C-|8H4θθ3Si2 , FG = 360.69 g/mol
13C-NMR (100 MHz, CDCI3): 174.17 (s), 63.00 (t), 36.02 (t), 32.53 (t), 25.95 (q),
25.55 (q), 25.40 (t), 24.91 (t), 18.33 (s), 17.57 (s), -4.83 (q), -5.32 (q)
Darstellung von 6-[(ferf-ButyIdimethylsilyl)oxy]-hexansäure nach D.R. Morton, J.L Thompson, J. Org. Chem. 1978, 43, 2102-2106. Eine Lösung von 3.25 g (9.02 mmol) der bissilylierten Verbindung 6-[(te/τ- Butyldimethyl-silyl)oxy]-hexansäuresilylester in 130 ml Methanol und 44 ml THF wird mit einer Lösung von 4.4 g (31.8 mmol, 3.5 equiv) K2CO3 in 44 ml H2O versetzt und 1 h bei RT gerührt. Danach wird das Volumen der Reaktionsissung im Vakuum auf ein Viertel reduziert. Man verdünnt mit 130 ml ges. NaCI-Lösung und stellt mit 1 M KHS04-Lösung auf pH 4-5 ein. Es wird mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSÜ4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Man erhält 2.01 g (8.17 mmol) von 6-[(terr- Rutvlriimethvlsilvhoxvl-hexansäure. entsprechend einer Ausbeute von 90 %. Allgemeine Daten: C-|2H26θ3Si, FG = 246.42 g/mol
"I3C-NMR (100 MHz, CDCI3): 180.09 (s), 62.90 (t), 34.05 (t), 32.37 (t), 25.93 (q),
25.31 (t), 24.46 (t), 18.32 (s), -5.33 (q)
Darstellung von 6-[(fert-Butyldimethylsilyl)oxy]-hexanoylchIorid
J. Tanaka, Bull. Chem. Jpn. 1992, 65, 2851-2853.
Eine Lösung von 0.5 g (2.03 mmol) 6-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-hexansäure in 4 ml Benzol wird mit 362 mg (3.04 mmol, 1.5 equiv) SOCI2 versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen und destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Um das überschüssige SOCI2 aus der Real tionsmischung zu entfernen, wird der Rückstand wieder mit Benzol versetzt und erneut abdestilliert. Man erhält 494 mg (1.865 mmol, 92%) des 6-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]- hexanoylchlorids . Dieses Rohprodukt wird ohne Aufreinigung und Charakterisierung weiter umgesetzt.
*(.S)-4-lsopropyl-3-propenoyl-oxazolidin-2-on 20
Darstellung in Anlehnung an: D. A. Evans, K. T. Chapman, J. Bisha J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1238; A. Studer, T. Hintermann, D. Seebach Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1185. Zu einer Lösung von 1 ,299 g (10.0 mmol) (S)-4-lsopropyl-oxazolidin-2-on in 15 ml absolutem THF werden bei -78 °C langsam 6,88 ml einer 1 ,6M Lösung von n-BuLi in Hexan (11.0 mmol) gegeben. Man rührt die Lösung 30 min bei -78 °C, gibt tropfenweise 1 ,22 ml (15.0 mmol) Acrylsäurechlorid hinzu, läßt auf Raumtemperatur kommen und hydrolysiert mit 50 ml gesättigter NH4CI-Lösung. Es wird dreimal mit je 50 ml Et2θ extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSO.4 wird das Lösungsmittel entfernt. Durch Flash-chromatographische Reinigung mit Pentan/Et2θ (10:1) erhält man 1 ,63 g (8.9 mmol, 89%) £0 •
ERSATZBI.ATT (REGEL 26) (S)-4-lsopropyl-3-(6-methylhept-6-enoyl)-oxazolldin-2-on 21a
Darstellung in Anlehnung an:
A. Studer, T. Hintermann, D. Seebach Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1185 47 mg (1.9 mmol) Mg-Drehspäne werden bei Raumtemperatur (bzw. unter gelegentlichem Erwärmen) in 1 ,5 ml absolutem THF mit 283 mg (1.9 mmol) 4-Brom- 2-methyl-1 -buten gerührt, bis alles Mg in Lösung gegangen ist. Diese Grignard- Lösung wird bei -30 °C mit einer Suspension von 197 mg (1.00 mmol) CuBr-Me2S in 1 ,5 ml absolutem THF versetzt Man rührt 30 mm bei dieser Temperatur, gibt 117 mg (0.64 mmol) 20 in 2 ml absolutem THF hinzu, rührt 16 h bei -10 °C und hydrolysiert mit 10 ml gesättigter NH4CI-Losung Es wird dreimal mit je 20 ml Et2θ extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSθ4 wird das Losungsmittel entfernt Durch Flash- chromatographische Reinigung mit Pentan/Et2θ (15 1) erhalt man 128 mg (0.51 mmol, 79%) 21a
Hept-6-enoylchlorid
Eine Losung von 2.58 g (20 13 mmol) Hept-6-ensaure in 10 ml CH2CI2 wird mit 5,11 g (40.26 mmol, 2 eq ) Oxalylchlorid versetzt, dann 1 h bei RT und 1 h bei 40°C gerührt. Man läßt abkühlen und destilliert das Losungsmittel bei 5 mbar ab. Man erhält 2.95 g (20.13 mmol, 100%) des Säurechloπds Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.
Allgemeine Daten: C7H11 CIO, FG = 146.62 g/mol (S)-3-Hept-6-enoyl- -lsopropyl-oxazolidin-2-on ^
A. Gonzalez, Synth. Comm. 1991 , 21, 1353-1360
Eine Lösung von 2.08 g (16.10 mmol, 1 eq.) (4S)-4-lsopropyl-oxazolidin-2-on in 15 ml THF wird auf -78 °C gekühlt und tropfenweise mit 11.6 ml (18.52 mmol, 1.15 eq.) einer 1.6 M Lösung von n-BuLi-Lösung in Hexan versetzt. Anschließend wird bei -78 °C eine Lösung von 2.95 g (20.13 mmol, 1.25 eq.) Hept-6-enoylchlorid in 10 ml THF zugegeben. Man läßt auf RT erwärmen und gießt die Reaktionslösung auf gesättigte NaCI-Lösung. Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgSθ4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird säulen-chromatographisch mit PE : DE = 3 : 1 gereinigt. Man erhält 3.55 g (14.82 mmol, 92%) des Oxazolidinons 21 als farbloses Öl.
Allgemeine Daten: C13H21 NO3 , FG = 239.31 g/mol
(4S, 2'S)-4-lsopropyl-3-(2-methyl-hept-6-enoyl)-oxazolidin-2-on 22. analog Darst. 25 und
(4S, 2'S)-4-lsopropyl-3-(2,6-dlmethylhept-6-€noyl)-oxazolidln-2-on 22a.
D.A. Evans, A.E. Weber J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6757-6761 Es werden 9.02 ml (9.02 mmol, 1.15 equiv) einer 1 M Lösung von NaHMDS in THF auf -78°C gekühlt und tropfenweise mit einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1.88 g (7.84 mmol) Oxazolidinon 21 in 8 ml THF versetzt. Man läßt 1 h bei -78°C rühren, addiert 5.57 g (39.22 mmol, 5 equiv) Mel gelöst in 2 ml THF und läßt für 4 h bei - 78°C rühren. Anschließend wird mit ges. NH4CI-Lösung gequencht, mit Diethylether
ERSATZBI_ATT (REGEL 26) extrahiert, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch mit PE : DE = 4 : 1 gereinigt. Man erhält 1.51 g (5.96 mmol, 76%) der methylierten Verbindung gg.
Allgemeine Daten: C14H23NO3 , FG = 253.34 g/mol
Verbindung 22a wird analog hergestellt. Aus 2,03 g (8.0 mmol) 21a erhält man 1 ,56 g (5.84 mmol, 73%)
(S)-2-Methyl-hept-6-en-1-ol 23 und (S)-2,6-Dimethylhept-6-en-1-ol 23a
D.A. Evans, A.E. Weber J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6757-6761
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 738 mg (2.91 mmol) der methylierten
Verbindung 22 in 10 ml Diethylether werden langsam 5.83 ml (5.83 mmol, 2 eq.) einer 1 M Suspension von LAH in Diethylether zugegeben. Es wird gequencht durch die Zugabe von 221 ml Wasser, 221 ml 15%iger wässriger NaOH-Lösung und 663 ml Wasser. Anschließend wird über Celite mit Diethylether flashfiltriert und säulenchromatographisch mit Pentan : DE = 3 : 1 gereinigt. Man erhält 299 mg (2.33 mmol, 80%) des Alkohols 23. als farblose Flüssigkeit.
Allgemeine Daten: C-8H16O, FG = 128.21 g/mol
Verbindung 23a wird analog hergestellt. Aus 748 mg (2.80 mmol) 22a. erhält man
331 mg (2.32 mmol, 83%) 23a .
(S)-2-Methyl-hept-6-enal 3. und (S)-2,6-Dimethylhept-6-enal 3a
Eine Lösung von 295 mg Alkohol 23 (2.30 mmol) in 5 ml CH2CI2 wird mit 1.269 g (2.99 mmol, 1.3 eq.) Dess-Martin-Periodinan (1 ,1 ,1 -Triacetoxy-1 ,1 -dihydro-1 ,2- benziodoxol-3(1 /-/)-on) versetzt und 25 Minuten bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird ein Volumenequivalent Phosphatpuffer pH 7 zugegeben. Die wäßrige Phase wird mit CHoCto extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgSC»4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird säulen-chromatographisch mit Pentan : DE = 10 : 1 gereinigt. Man erhält 224 mg (1.77 mmol, 77%) des Aldehyds als farblose Flüssigkeit. Allgemeine Daten: C8H14O, FG = 126.20 g/mol
Verbindung 3a wird analog hergestellt. Aus 284 mg (2.00 mmol) 23a erhält man 199 mg (1.42 mmol, 71%) 3a .
Herstellung von 4:
ERSATZBI_ATT (REGEL 26) Synthese von Segment 4: 3-[(f-Butyidimethylsilyl)oxy]-propanal
Synthese durch Monosilylierung von 1 ,3-Propandiol und anschließende Swern- Oxidation des entstandenen 3-[(f-Butyldimethylsilyl)oxy]-1 -propanols .
Allgemeine Daten: CgH2θ >2Si; FG=188.36; CAS-Nr. [89922-82-7]
13C-NMR (100 MHz, CDCI3): d=202.05 (d), 57.42 (t), 46.58 (t), 25.82 (q), 18.23 (s),
-5.43 (q)
1-[(f-Butyldimethyisilyl)oxy]-3-hydroxy-4-methyl-4-penten 10
Zu 443 mg Mg-Drehspänen (18.2 mmol) und 1.5 ml abs. THF unter N2 werden 0.2 ml 2-Brompropen gegeben, so daß die Reaktion anspringt. Es wird unter gelegentlicher Kühlung eine Lösung von 1.7 ml 2-Brompropen (insgesamt 22 mmol) in 6 ml abs. THF langsam zugetropft, bis alle Mg-Späne gelsst sind. Zu der noch warmen Mischung wird eine Lösung von 2.862 g 1 (15.2 mmol) in 6 ml abs. THF getropft. Es wird 6 h bei RT gerührt. Danach gibt man 25 ml ges. NH4CI-Lsg. zu der Reaktionslösung und läßt 10 Min. rühren. Die Mischung wird in 30 ml ges. NH4CI- Lsg. gegossen und z . weimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden je einmal mit ges. NH4CI-Lsg. und ges. NaCI-Lsg. gewaschen. Man trocknet über MgS04, engt im Vakuum ein und reinigt flashchromatographisch (EtheπPentan = 1 :6). Man erhält 2.749 g 2 (11.9 mmol; 79% d. Th.) als farbloses Öl.
Allgemeine Daten: Ci2H26°2Sj: FG=230.43
13C-NMR (100 MHz, CDCI3): d=147.10 (s), 110.39 (t), 75.21 (d), 62.17 (t), 36.79 (t),
25.89 (q), 18.41 (s), -5.49 (q), -5.53 (q)
(S)-1 ,3-Di-[(tert-Butyldi ethylsilyloxy)]-4-methyl-4-penten H
11
Zu einer Lösung von 1 ,173 g (4.83 mmol) (S)-1-[(fert-Butyldimethylsilyloxy)]-4- methyl-4-penten-3-ol 10 und 855 mg (12.56 mmol, 2.6 eq) Imidazol in 15,0 ml absolutem DMF werden 946 mg (6.28 mmol, 1.3 eq) te/t-Butyldimethylchlorsilan gegeben. Die Mischung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit 50 ml einer wäßrigen 1M KHS04-Lösung und extrahiert viermal mit je 50 ml Et2θ . Die vereinigten Etherextrakte werden über MgSθ4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand durch eine Kieselgel-Säule mit Pentan/Et2θ (20:1 ) flash-chromatographiert. Alternativ zu dieser wäßrigen Aufarbeitung kann die Reaktionsmischung unmittelbar chromatographiert werden. Nach beiden Aufarbeitungsvarianten erhält man 1 ,643 g (4.73 mmol, 98%) T
(S)-3,5-Di-[(tert-Butyidimethylsilyloxy)]-pentan-2-on 12
12
Ozon in 02 wird bei -78 °C durch eine Lösung von 1 ,610 g (4.67 mmol) H in 200 ml absolutem Dichlormethan geleitet (Trockeneis/Aceton-Kältebad).Wenn dünnschicht- chromatographisch in der Lösung Ausgangsverbindung H nicht mehr nachzuweisen ist, werden 3,89 g (14.83 mmol) Triphenylphosphin hinzugefügt, und das Kältebad wird entfernt. Man läßt den Reaktionsansatz langsam auf Raumtemperatur kommen und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Flash-Chromatographie des Rückstandes durch eine Kieselgel-Säule mit Pentan/ Et2θ (50:1) liefert 1 ,135 g (3.27 mmol, 70%) 12 .
ERSATZB.LATT (REGEL 26) Diethyl-(2-methylthiazol-4-yl)-methanphosphonat
P(OEt)2
Die Herstellung erfolgt ausgehend vom literaturbekannten 4-Chlormethyl-2- methylthiazol analog der Vorschrift für 4-Brommethyl-2-methylthiazol. Aus 7,381 g (50 mmol) 4-Chlor-methyl-2-methylthiazol erhält man 9,971 g (40 mmol, 80%) Diethyl-(2-methylthiazol-4-yl)-methanphosphonat.
(S,4^-4-[3,5-Di-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-methyl-pent-1-enyi]-2-methyl- thiazol 13
Zu einer Lösung von 1 ,170 g (4.70 mmol) Diethyl-(2-methylthiazol-4-yl)- methanphosphonat in 15 ml absolutem THF werden bei -78 °C 2,94 ml n-BuLi (1 ,6 m Lösung in Hexan) getropft. Man läßt 45 min bei -78 °C rühren und tropft dann langsam eine Lösung von 1 ,135 g (3.27 mmol) 12 in 10 ml absolutem THF zu, läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt noch 12 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml gesättigter NH4CI-Lösung versetzt und viermal mit je 80 ml Et2θ extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSθ4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand durch eine Kieselgel-Säule mit Pentan/ Dichlormethan (2:3) flash-chromatographiert. Man erhält 1 ,090 g (2.47 mmol, 75%) 13 . (S,4i=)-3-(fert-Butyldimet ylsilyloxy)-4-met yl-5-(2-methyl- thiazol-4-yl)-pent-4→ϊn-1-ol 4
Eine Lösung von 442 mg (1.0 mmol) 13 in 40 ml Acetonitril wird bei -20 °C tropfenweise mit 0,45 ml Fluorwasserstoffsäure (40 %) versetzt. Nach Zugabe von einigen Glassplittern bzw. 0,045 ml Hexafluorokieselsäure (30 %) rührt man bei 0 °C, bis dünnschichtchromatographisch in der Lösung Ausgangsverbindung 13 nicht mehr nachzuweisen ist. Die Reaktionsmischung wird mit 50 ml gesättigter NaHCθ3- Lösung versetzt und viermal mit je 80 ml Et2θ extrahiert. Die vereinigten Etherextralrte werden über MgSθ4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand durch eine Kieseigel-Säule mit Et2θ flash-chromatographiert. Man erhält 284 mg (0.87 mmol, 87%) 14 .
(S,4i≡)-3-(fert-Butyldimethylsilyioxy)-4-methyl-5-(2-methyl- thiazol-4-yl)-pent-4-enal 1_5
Eine Suspension von 478 mg (1.127 mmol, 1.3 eq) Dess-Martin-Periodinan (1 ,1 ,1 - Triacetoxy-1 ,1 -dihydro-1 ,2-benziodoxol-3(1 /-/)-on) in 5,6 ml absolutem CH CI2 wird mit einer Lösung von 284 mg (0.87 mmol) 14 in 5,0 ml absolutem CH2CI2 versetzt und 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungs-mittels im Vakuum wird der Rückstand durch eine Kieseigel-Säule mit Pentan/Et2θ (4:1) flash- chromatographiert. Man erhält 222 mg (0.68 mmol, 78%) 15
ERSATZB.LATT (REGEL 26) (S,4^-4-[3-(fert-Butyldimethylsiiyloxy)-2-methyl-hexa-1,5-dienyl]- 2-methyl-thiazol 16
440 mg (1.06 mmol, 1.85 eq) einer Mischung äquimolarer Mengen von Natriumamid und Methyltriphenylphosphoniumbromid werden 30 min bei Raumtemperatur in 4,0 ml absolutem THF gerührt. Man fügt eine Lösung von 185 mg (0.57 mmol) 15 n 5,0 ml absolutem THF hinzu, rührt noch 20 min, versetz mit 20 ml gesättigter NaHCθ3- Lösung und extrahiert viermal mit je 30 ml Et2θ. Die vereinigten Etherextrakte werden über MgSθ4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand durch eine Kieselgel-Säule mit Pentan/Et2θ (20:1) flash- chromatographiert. Man erhält 151 mg (0.47 mmol, 83%) 16.
2-Methyl-1-(2-methyl-thiazol-4-yl)-hexa-1,5-dien-3-ol 4
1 ,18 ml (1.18 mmol, 2.5 eq) einer 1 TBAF-Lösung in THF werden in 10 ml absolutem THF 20 min mit aktiviertem Molsieb 4Ä bei Raumtemperatur gerührt, um restliches Wasser der TBAF-Lösung zu binden. Zu der resultierenden wasserfreien TBAF-Lösung wird bei -78 °C tropfenweise eine Lösung von 151 mg (0.47 mmol) 16 gegeben. Man läßt langsam unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen und hydrolysiert mit 50 ml gesättigter NH4d-Lösung, wenn dünnschichtchromatographisch in der Lösung Ausgangsverbindung 16. nicht mehr nachzuweisen ist. Es wird dreimal mit je 50 ml Et2θ extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSθ4 wird das Lösungsmittel entfernt. Durch Flash-chromatographische Reinigung mit Pentan/Et2θ (20:1 )erhält man 97 mg (0.465 mmol, 99%) 4 .
ERSATZBL. ATT (REGEL 26) Die Darstellungen von Verbindungen der allgemeinen Formel 4a
OB
(B steht für Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Tetrahydropyranyl- oder eine Silylschutzgruppe; z. B. Trialkyl- oder Diaryl-alkyl-silylschutzgruppen, insbesondere tert.-Butyl-dimethyl-, Trimethylsilyl- und Diphenyl-tert.-butyl-silylgruppen) erfolgt aus
OH durch Anwendung konventioneller Schutzgruppentechnik der Veretherung, siehe auch (D. Schinzer, A. Limberg, O. M. Böhm, Chem. Eur. J. 1996, 2, 1477).
Darstellung von 5 und Verbindungen der allgemeinen Formel 9a (4,S!4R,5S,6S)-2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-5-hydroxy-2,4,6-trimethyl- undec-10-en-3-on 5 und
(4,S,4R,5S,6S)-2-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-5-hydroxy-2,4,6,10-tetramethyl- undec-10-en-3-on 5a analog Schema 2.
C. H. Heathcock, C. T. Buse, W. A. Kleschick, M. C. Pirrung, J. E. Sohn, J. Lampe J. Org. Chem. 1980, 45, 1066
Zu einer Lösung von 153 mg (1.509 mmol, 0.98 eq.) in 1.5 ml THF werden bei 0°C 943 Mikroliter (1.509 mmol, 0.98 eq.) einer 1.6 M Lösung von n-BuLi in Hexan getropft und 30 Minuten gerührt, bevor dann auf -78°C heruntergekühlt wird. Nun werden 330 mg (1.540 mmol, 1 eq.) (S)-2-(2,2-Dimethyl-[1 ,3]dioxan-4-yl)-2-methyl- pentan-3-on Z < gelöst in 1 ml THF langsam zugetropft. Die Lösung wird 1 h bei - 78°C gerührt. Anschließend werden 194 mg (1.540 mmol, 1eq.) (S)-2-Methyl-hept-6- enal 3 zugetropft und 45 Minuten bei -78°C gerührt. Die Reaktionslösung wird durch Zugabe von gesättigter NH4CI-Lösung gequencht und auf RT erwärmt. Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über MgSθ4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch mit Pentan : Diethylether = 3 : 1 gereinigt. Man erhält 369 mg (1.084 mmol, 70%) des Aldolprodukts 5 als farbloses Öl. Allgemeine Daten: C20H36O4 , FG = 340.50 g/mol
Verbindung 5a wird analog hergestellt. Aus 238 mg (1.70 mmol) 3a erhält man 386 mg (1.09 mmol, 64%) 5a .
(3S, 6R, 7S, 8S)-1 ,3,7-Trihydroxy-4,4,6,8-tetramethyl-tridec-12-en-5-on 6 und (3S, 6R, 7S, 8S)-1 ,3,7-Trihydroxy-4,4,6,8,12-pentamethyl-tridec-12-en-5-on
6a
L A. Paquette, D. R. Sauer, D. G. Cleary, M. A. Kinsella, C. M. Blackwell, L G. Anderson J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 7375-7387. Eine Lösung von 100 mg (0.294 mmol) des Aldolprodukts 5_ in 14 ml MeOH wird mit 95 mg (0.378 mmol, 1.3 eq.) PPTS versetzt, 36 h bei RT gerührt und dann durch die Zugabe von 33 Tropfen gesättigter NaHCθ3-Lösung gequencht. Die Mischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in Ether aufgenommen. Es wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch mit Diethylether gereinigt. Man erhält 78 mg (0.260 mmol, 88%) des Triols 6. als farbloses Öl. Allgemeine Daten: C17H32O4 , FG = 300.44 g/mol
Verbindung 6a wird analog hergestellt. Aus 96 mg (0.270 mmol) 5a erhält man 77 mg (0.246 mmol, 91%) §a .
(3S, 6R, 7S, 8S)-1,3,7-Tri-(tert-Butyldimethylsllyloxy)-4,4,6,8-tetramet yl-tridec- 12-en-5-on 7 und (3S, 6R, 7S, 8S)-1,3,7-Tri-(tert-Butyldimethyl-silyloxy)-
4,4,6,8,12-pentamethyl-tridec-12-en-5-on Za
Yuanwei Chen, Pierre Vogel, J. Org. Chem. 1994, 59, 2487-2496
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 225 mg (0.749mmol) des Triols 6. in 13 ml
CH2CI2 werden langsam 963 mg (8.99 mmol, 12 eq.) 2,6-Lutidin und 1188 mg (4.49 mmol, 6eq.) te/τ-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat zugetropft. Man läßt 30
Minuten bei -78°C und 3 h bei 0°C rühren und quencht mit gesättigter NaHC03-
Lösung. Die wäßrige Phase wird mit CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch mit
Pentan : Diethylether = 30 : 1 gereinigt. Man erhält 462 mg (0.719 mmol, 96%) des trisilylierten Produkts 7, als farbloses Öl.
Allgemeine Daten: C35H74θ4Si3 , FG = 643.22 g/mol
Verbindung 7a wird analog hergestellt. Aus 204 mg (0.650 mmol) 6a erhält man 423 mg (0.644 mmol, 99%) Ja..
(3S, 6R, 7S, 8S)-3,7-Di-(fert-Butyldimethylsilyloxy)-1-hydroxy-4,4,6,8-tetra- methyl-tridec-12-en-5-on fl und (3S, 6R, 7S, 8S)-3,7-Di-(fert-Butyldimθthyl- silyloxy)-1 -hydroxy -4,4,6, 8,12-penta-methyl-tridec-12-en-5-on §a
K. C. Nicolaou, K. R. Reddy, G. Skokotas, F. Sato, X.-Y. Xiao J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 7935. Eine Lösung von 156 mg (0.243 mmol) der trisilylierten Verbindung 7_ in 6.5 ml MeOH und 6.5 ml CH2CI2 wird auf 0°C gekühlt und es werden 11 mg Camphersulfonsäure (0.0485 mmol, 0.2 eq.) addiert. Nach 5 h Rühren bei 0°C wird durch die Zugabe von gesättigter NaHC03-Lösung gequencht. Die wäßrige Phase wird mit CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer destilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch mit Pentan : Diethylether = 3 : 1 gereinigt. Man erhält 105 mg (0.199 mmol, 82%) des Alkohols 8. als farbloses Öl.
Allgemeine Daten: C29H6θθ4Si2 , FG = 528.96 g/mol
Verbindung 8a wird analog hergestellt. Aus 152 mg (0.232 mmol) 7a erhält man 101 mg (0.186 mmol, 80%) 8a..
(3S,6R,7S,8S)-3,7-DI-(fert-Butyldimet ylsilyloxy)-4,4,6,8-tetra ethyl-5-oxo- tridec-12-ensäure 9 und (3S,6R,7S,8S)-3,7-DI-(fert-Butyldimethylsilyloxy)- 4,4,6,8, 12-pβntamethyl-5-oxo-trldec-12-ensäure 9a.
E. J. Corey, G. Schmidt, Tetrahedron Lett. 1979, 399-402 Zu einer Lösung von 303 mg (0.573 mmol) Alkohol 8. in 6 ml DMF werden bei 0°C 2371 mg (6.30 mmol, 11 eq.) PDC gelöst in 3 ml DMF zugetropft. Man läßt 36 h bei RT rühren und gießt dann in 50 ml gesättigte NaCI-Lösung, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit CH2CI2. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSθ4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der
ERSATZBI-ATT (REGEL 26) Rückstand wird säulenchromato-graphisch mit Pentan : Diethylether = 2 : 1 gereinigt. Man erhält 247 mg (0.455 mmol, 79%) der Säure 9 als farbloses Öl. Allgemeine Daten: C29H58θsSi2 , FG = 542.94 g/mol, Verbindung 2a wird analog hergestellt. Aus 320 mg (0.590 mmol) §a erhält man 273 mg (0.490 mmol, 83%) Sa
(3S,6R,7S,8S)-3,7-Di-fert-Butyldimethylsilyloxy-4,4,6,8-tetramethyl-5-oxo-tridθc- 12-ensäure-(1 S)-1-[(£)-1-methyl-2-(2-methyl-thlazol-4-yl)-vinyl]-but-3-enyl-ester 17 und
*(3S,6 7,7S,8^-3,7-DI-ter -Butyldlmet ylsilyloxy-4,4,6,8,12-penta-methyl-5-oxo- tridec-12-ensäure-(1 S)-1 -[(£)-1 -methyl-2-(2-methyl-thia. zol-4-yl)-vinyl]-but-3- enyl-ester 17a
Veresterung nach B. Neises, W. Steglich Angew. Chem. 1978, 90, 556. Eine Lösung von 145 mg (0.268 mmol) Säure 9, 56 mg (0.268 mmol) Alkohol 4 und 6,5 mg (0.0536 mmol, 0.2 eq) DMAP in 1 ,5 ml absolutem CH2CI2 wird bei 0 °C mit 72 mg (0.348 mmol, 1.3 eq) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Man rührt 10 min bei 0 °C und 12 h bei Raumtemperatur. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Flash- Chromatographie des Rückstandes mit Pentan/Et2θ (20:1) werden 157 mg (0.214 mmol, 80%) des Esters 17 erhalten.
* Die Darstellung von Ester 17a erfolgt analog. Aus 167 mg (0.30 mmol) 9a und der äquimolaren Menge 4 erhält man 166 mg (0.222 mmol, 74%) 17a .
ERSATZB.LATT (REGEL 26) (4S,7H,8S,9S,16S,13Z)-4,8-Di-fert-ButyldimΘthylsilyloxy-5τ5,7,9-tΘtra-methyl-16- [(£)-1 -methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion 18 und
*(4S,7ff,8S,9S,16S,13Z)-4,8-Di-fert-Butyldimθthylsilyloxy-5,5,7,9,13-penta- mβthyl-16-[(£)-1-mθthyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-1-oxa-cyclohexadec-13- en-2,6-dion
Eine Ar-gesättigte Lösung von 49,3 mg (0.0671 mmol) des Esters \_ in 33,5 ml absolutem CH2CI2 (entsprechend einer Substratkonzentration von 0.002 M) wird mit mit 3,3 mg (6 mol-%) Cl2[Ru=CHPh](PCy3)2 (Cy=Cyclohexyl) 16 h unter einer Argon-Atmosphäre gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Flash- Chromatographie des Rückstandes mit Pentan/Et2θ (20:1) werden 44 mg (0.0630 mmol, 94%) der Verbindung 18 als 1 :1 - Gemisch mit seinem E-isomeren erhalten. * 49,0 mg (0.068 mmol, 68%) eines Gemisches aus 18a und seinem E-Isomeren werden analog aus 74,8 mg (0.100 mmoh 17a erhalten.
(4S,7 7,8S,9S,16S,1^-4,8-Dlhydroxy-5,5,7,9-tetra-methyl-16-[(£)-1-methyl-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)-vinvπ-1-oxa-cvclohexadec-13-en-2.6-dion 19 ("Epothilon C") und
*(4S,7/?,8S,9S,16S,132)-4,8-DIhydroxy-5,5,7,9,13-penta-methyl-16-[(£)-1-methyl- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion 19a ("Epothilon D")
Eine Lösung von 35,3 mg (0.05 mmol) 18 (ZE-Gemisch 1 :1) in 2,4 ml Acetonitril/Et2θ (1 :1) wird bei 0 °C tropfenweise mit 0,27 ml Fluorwasserstoffsäure (40 %) versetzt. Nach Zugabe von einigen Glassplittern bzw. 0,027 ml Hexafluorokieselsäure (30 %) rührt man 17 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit 10 ml gesättigter NaHCθ3-Lösung versetzt und dreimal mit je 20 ml Et2θ extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über MgS04 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand durch eine Kieselgel-Säule mit Et2θ flash-chromatographiert. Man erhält 16,5 mg (0.0325 mmol, 65%) l£als 1 :1-Z:E-Gemisch.
* 20,7 mg (0.042 mmol, 70%) J ta (als Z:E-Gemisch) werden analog aus 43,2 mg (0.06 mmol) 18a erhalten.
Epothilon A 1 und *Epothilon B la
1a R=Me
Eine Lösung von 14,3 mg (0.03 mmol) 19 (1 :1-Z:E-Gemisch. in 2,5 ml CH2CI2 wird bei
-35 °C unter Rühren tropfenweise mit 0,36 ml (0.035 mmol, 1.2 eq) einer frisch hergestellten Lösung von Dimethyldioxiran in Aceton versetz. Man rührt 2 h bei -35 °C, versetzt dann mit 5 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Eisen (ll)-sulfat und extrahiert dreimal mit je 10 ml CH2CI2. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand durch eine Kieselgel-Säule mit Et2θ flash- chromatographiert. Man erhält 7,1 mg (0.0144 mmol, 48%) Epothilon A. * 6,2 mg (0.0123 mmol, 41%) Epothilon B werden analog aus 14,8 mg (0.03 mmol) 19a erhalten.
Die Erfindung betrifft auch Stereoisomere der Verbindungen gemäß der Ansprüche, wie diese üblicherweise innerhalb der Synthese anfallen.

Claims

Patentansprüche
1.) Verfahren zur Herstellung von Epitholon A oder B der allgemeinen Formel 1
worin R= Wasserstoff (A) oder eine Methylgruppe (B) bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein Thiazolalkyldien-alkohol-derivat der Formel 4
OH
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel 9a
worin B= Benzyl-, Tetrahydropyranyl- und/oder eine Silylschutzgruppe(n) und R=Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
BERICHTIGTES BLATT (REGEL 91) ISA/EP verestert wird, der erhaltene Ester mittels einer Oiefinmetathese in Gegenwart eines Edelmetall katalysators ringgeschlossen, gegebenenfalls die Hydroxylschutzgruppen gespalten werden, die neu entstandene Doppelbindung epoxidiert wird und gegebenenfalls die Hydroxylschutzgruppen gespalten werden.
2.) Desoxy-epothilone gemäß allgemeiner Formel 19a
worin B= Wasserstoff, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Tetrahydropyranyl- und/oder eine Silylschutzgruppe(n) und R=Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
3.) 2-(2,2-Dimethyl-[1 ,3]dioxan-4-yl)-2-methyl-pentan-3-on 2
4.) 2-Methy!-6-heptenal 3
H
BERICHTIGTES BLATT (REGEL 91) ISA / EP
5.) 2,6-Dimethyl-6-heptenal 3a
6.) Verbindungen der allgemeinen Formel 9a
worin B= Benzyl-, Tetrahydropyranyl- und/oder eine Silylschutzgruppe(n) und R=Wasserstoff oder Methyl, bedeuten, und die Bedeutung von B im Molekül unterschiedlich sein kann.
7.) Verbindungen der allgemeinen Formel 4a
4a
OB worin
B=Wasserstoff, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Tetrahydropyranyl- oder eine Silylschutzgruppe bedeutet.
8.) (4S,6S)-2-(2,2-dimethyl-[1 ,3] dioxan-4-yl)-5-hydroxy-2,4,6-thmethyl- undecan-3-on _5
9.) Stereoisomere der Verbindungen gemäß Ansprüche 1 - 6.
BERICHTIGTES BLATT (REGEL 91)
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