KR20170040805A - 히스톤 데메틸라제를 억제하기 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

히스톤 데메틸라제를 억제하기 위한 화합물 및 방법 Download PDF

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마크 라벨
잉 양
니르자 사라스와트
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시릴 존 쿡
람크리시나 레디 바키티
루이 장
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Abstract

본 출원은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 및 IIIg를 갖는 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다. 본 출원의 화합물은 히스톤 데메틸라제 (HDME)의 활성을 조정할 수 있으며, 게놈 조절이상이 발병기전에 수반된 질환, 예를 들어, 암의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00385

여기서 Q, R1, R18, R19, M, A 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

히스톤 데메틸라제를 억제하기 위한 화합물 및 방법 {COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING HISTONE DEMETHYLASES}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2014년 8월 27일에 출원된 미국 가출원 번호 62/042,717의 우선권 및 이익을 주장하며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 출원의 분야
본 출원은 히스톤 데메틸라제 (HDME)의 활성을 조정할 수 있는 화합물에 관한 것이며, 상기 화합물은 게놈 조절이상이 발병기전에 수반된 질환, 예컨대 암의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
진핵 세포의 DNA는 히스톤 단백질 주위의 DNA를 감싸 염색질의 기본 유닛인 뉴클레오솜을 형성함으로써 염색질로 패키징된다. 염색질의 중요한 기능 중 하나는 정렬된 염색질 구조를 변화시킴으로써 활성 및 침묵 전사의 영역을 결정하는 것이다. 이러한 변화는 세포 기능에 대해 극심한 효과를 갖는데, 이는 이들이 분화, 증식 및 아폽토시스와 같은 근본적인 과정에 영향을 미치기 때문이고, 집합적으로 "후성적"인 것으로서 종종 지칭되는데, 이는 이들이 유전자 서열의 변화를 수반하지 않는 유전적 변화로 이어질 수 있기 때문이다 (Quina, A.S. et al. (2006), Biochem. Pharmacol. 72; 1563-1569).
이들 고도로 제어된 염색질 변화는 뉴클레오솜에서 DNA와 연관된 변경 히스톤 단백질에 의해 매개된다. 가장 주목할만하게, 히스톤 H3 및 히스톤 H4의 N-말단 히스톤 꼬리는, 메틸화, 아세틸화, 인산화 및 유비퀴틴화에서의 변화를 포함하는 이러한 공유 변화를 겪는다. 히스톤 상의 이들 기의 첨가 또는 제거는 특이적 효소, 예를 들어, 메틸 기의 경우에 히스톤 메틸 트랜스퍼라제 및 히스톤 데메틸라제, 아세틸 기의 경우에 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 및 히스톤 데아세틸라제에 의해 매개된다. 이들 "후성적" 효소의 활성 또는 발현이 정확하게 제어 및 조절되지 않는 사건에서, 이는 질환으로 이어질 수 있다. 암은, 특히, 세포 분화, 증식 및 아폽토시스에서의 후성학의 역할로 인해 조절이상 후성적 효소 활성과 관련하여 매우 중요한 영역이지만, 후성학은 또한 다른 질환 예컨대 대사, 염증성, 신경변성 및 심혈관 질환에서 역할을 할 수 있다. 따라서 후성적 효소의 이상 작용의 선택적 조정은 인간 질환의 치료를 위한 큰 장래성을 보유할 수 있다 (Kelly, T.K. et al. (2010), Nat. Biotechnol. 28; 1069-1078, 및 Cloos, P. et al. (2008), Genes. Dev. 22; 115-1140).
PCT/EP2013/070457 (WO2014/053491)은 히스톤 데메틸라제 (HDME) 억제제 또는 활성 조정제를 개시하고 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
본 출원의 실시양태는 히스톤 데메틸라제의 활성을 조정할 수 있으며, 게놈 조절이상이 발병기전에 수반된 질환, 예를 들어, 암의 예방 및/또는 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 추가의 예로서, 영양실조 또는 불량한 영양은 유해 후성적 효과를 갖는 것으로 여겨지며, 따라서 본 출원의 화합물은 불량한 영양의 이러한 효과를 치료하는데 있어서 유익한 효과를 가질 수 있다. 게다가, 후성적 변화는 행동과 연관된 것으로 밝혀진 바 있다. 따라서, 본 출원에 따른 화합물은 행동 변형에 유용할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로 이러한 화합물은 상이한 메틸라제가 구조, 기능 및 작용 메카니즘의 조사 시 유사한 화합물에 의해 억제되는 정도를 탐구하는데 유용할 수 있다.
본 출원의 화합물은 히스톤 데메틸라제의 활성을 조정할 수 있다. 본 출원은 히스톤 탈메틸화가 역할을 하는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물을 투여함으로써, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 특색으로 한다. 본 출원의 방법은 히스톤 데메틸라제의 활성을 억제함으로써 HDME-의존성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 히스톤 데메틸라제의 억제는 게놈 조절이상이 발병기전에 수반된 질환, 예를 들어, 암의 예방 및 치료에 대한 신규 접근법, 행동 변형을 제공한다.
따라서, 제1 측면에서, 본 출원의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물에 관한 것이며, 여기서 화학식 I 내의 각각의 가변기는 본원에 정의 및 예시된 바와 같다.
<화학식 I>
Figure pct00001
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 임의의 화학식 II, III, IV, V, VI, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물이며, 여기서 화학식 II, III, IV, V, VI, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf 및 IIIg 내의 각각의 가변기는 본원에 정의 및 예시된 바와 같다.
<화학식 II>
Figure pct00002
<화학식 III>
Figure pct00003
<화학식 IV>
Figure pct00004
<화학식 V>
Figure pct00005
<화학식 VI>
Figure pct00006
<화학식 IIIa>
Figure pct00007
<화학식 IIIb>
Figure pct00008
<화학식 IIIc>
Figure pct00009
<화학식 IIId>
Figure pct00010
<화학식 IIIe>
Figure pct00011
<화학식 IIIf>
Figure pct00012
<화학식 IIIg>
Figure pct00013
한 측면에서, 본 출원은 HDME-의존성 질환의 치료, 예컨대 암의 치료에 유용한 의약으로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 HDME-의존성 질환의 치료, 예컨대 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 HDME-의존성 질환의 치료, 예컨대 암의 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 HDME-의존성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1종의 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HDME-의존성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 출원의 HDME 조정 화합물은 단독으로 또는 다른 화합물, 예컨대 다른 HDME 조정 화합물, 또는 다른 치료제와 조합되어 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 HDME를 억제함으로써 HDME-의존성 질환의 치료에 사용될 수 있다. HDME를 억제하는 것은 암 및 다른 증식성 질환의 예방 및 치료에 대한 접근법을 제공한다. 단독으로 또는 항신생물성 화합물과 조합하여 투여 시, 본 출원의 화합물은 HDME-의존성 질환의 치료 효능을 증가시킨다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 출원이 속하는 분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 단수 형태는 또한 복수 형태를 포함한다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 출원의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기 기재된다. 본원에 언급된 모든 공개물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 참조로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 출원에 대한 선행 기술에 해당하지 않는다. 상충되는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 예는 단지 예시를 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 출원의 다른 특색 및 이점은 실시예와 관련되어 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 출원의 화합물의 상기 정의는 표현 "본 출원의 화합물", "본 출원의 화합물들", "화학식 I의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물들"에 의해 본원에서 지칭된다. 이러한 참조는 그의 언급된 측면에서 상기 화학식 뿐만 아니라 본원에 논의된 각각의 및 모든 실시양태를 포괄하도록 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 반대로 언급되지 않는 한, 이러한 참조는 또한 본 출원의 화합물의 이성질체, 이성질체의 혼합물, 동위원소 변형체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 출원은 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00014
여기서
Q는 CO2H, CO2R20, -CH=NR12, -W, -CH2NHR13, -CH=O 및 -CH(OR17)2로부터 선택되고;
M은 CH 또는 N이고;
A는 -C(R2)2C(O)-, -C(R2)2C(R2)2C(O)-, C3-10 알킬, -Z-C3-10 시클로알킬렌, -Z-헤테로시클릴렌, -Z-헤테로아릴렌 및 -Z-아릴렌으로부터 선택되고, 여기서 C3-10 알킬, -Z-시클로알킬렌, -Z-헤테로시클릴렌, -Z-헤테로아릴렌 및 -Z-아릴렌은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되거나, 또는 A 및 Y는 C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Y는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되고;
R1은 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R1은 A-Y 및 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R18은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -F, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2 및 Y는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-10 시클로알킬 또는 C3-10 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
Z는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 시클로알킬, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-H, -OR7, 할로겐, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR6R7, 및 -COOR7로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-H, -OR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR6R7, 및 -COOR7로부터 선택되고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R8로 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개 이상의 R8로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 C6-14 아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
Q가 -CH=NR12인 경우에, R12는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되고;
Q가 -CH2NHR13인 경우에, R13은 -H, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, 및 -Z-모노시클릭-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 1개 이상의 R8로 임의로 치환되거나; 또는 R13은 -CR14R15NR6R7, -CR14R15CN, 또는 -CR14R15OR7이고, 여기서 각각의 R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 C6-14 아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되거나; 또는 R14 및 R15는 개재 탄소 원자와 함께, 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10-시클로알케닐 고리를 형성하고;
Q가 W인 경우에, W는 1,3-디아자시클로알크-2-일 기 (이는 R16으로 N-치환되며, 1개 이상의 R3으로 임의로 추가로 치환되며, 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 함유함); 1,3-티아자시클로알크-2-일 기 (이는 R16으로 N-치환되며, 1개 이상의 R3으로 임의로 추가로 치환되며, 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 함유함); 및 1,3-옥사자시클로알크-2-일 기 (이는 R16으로 N-치환되며, 1개 이상의 R3으로 임의로 추가로 치환되며, 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 함유함)로부터 선택되고, 여기서 모든 3종의 경우에 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R16은 -H, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7 및 - C(O)C(O)OR7로부터 선택되고;
Q가 -CH(OR17)2인 경우에, 각각의 R17은 독립적으로 R3이거나; 또는 여기서 2개의 R17은 개재 -O-CH-O-와 함께, 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며, 1 내지 2개의 옥소 기를 임의로 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R18은 -H, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 시클로알킬, 및 C3-7 옥시알킬로부터 선택되거나; 또는 R18 및 A는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R18 및 Y는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R18 및 R1은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; Y 또는 A에 부착함으로써 시클로판 구조를 임의로 형성할 수 있고;
Q가 CO2R20인 경우에, R20은 C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-8 알킬, C3-10 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 본 출원은
Q는 CO2H, CO2R20, -CH=NR12, -W, -CH2NHR13, -CH=O 및 -CH(OR17)2로부터 선택되고;
M은 CH 또는 N이고;
A는 -C(R2)2C(O)-, -C(R2)2C(R2)2C(O)-, C3-10 알킬, -Z-C3-10 시클로알킬렌, -Z-헤테로시클릴렌, -Z-헤테로아릴렌 및 -Z-아릴렌으로부터 선택되고, 여기서 C3-10 알킬, -Z-시클로알킬렌, -Z-헤테로시클릴렌, -Z-헤테로아릴렌 및 -Z-아릴렌은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되거나, 또는 A 및 Y는 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Y는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, C5-10 헤테로시클릴, C5-14 헤테로아릴 및 C6-14 아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되고;
R1은 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R1은 A-Y와 함께, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 질소-함유 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R18은 함께, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 질소-함유 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -F, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R2 치환기는 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2 및 Y는 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R3은 함께, 스피로 기를 형성할 수 있고;
Z는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 시클로알킬, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-H, -OR7, 할로겐, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR6R7, 및 -COOR7로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-H, -OR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR6R7, 및 -COOR7로부터 선택되고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R8로 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개 이상의 R8로 임의로 치환된 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, C5-10 헤테로시클릴, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-14 아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
Q가 -CH=NR12인 경우에, R12는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되고;
Q가 -CH2NHR13인 경우에, R13은 -H, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, 및 -Z-모노시클릭-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 1개 이상의 R8로 임의로 치환되거나; 또는 R13은 -CR14R15NR6R7, -CR14R15CN, 또는 -CR14R15OR7이고, 여기서 각각의 R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, C5-10 헤테로시클릴, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-14 아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되거나; 또는 여기서 R14 및 R15는 개재 탄소 원자와 함께, 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10-시클로알케닐 고리를 형성하고;
Q가 W인 경우에, W는 1,3-디아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16으로 N-치환되며, 1개 이상의 R3으로 임의로 추가로 치환되며, 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 함유함); 1,3-티아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16으로 N-치환되며, 1개 이상의 R3으로 임의로 추가로 치환되며, 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 함유함); 및 1,3-옥사자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16으로 N-치환되며, 1개 이상의 R3으로 임의로 추가로 치환되며, 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 함유함)로부터 선택되고, 여기서 모든 3종의 경우에 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R3은 함께, 스피로 기를 형성할 수 있고;
R16은 -H, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7 및 - C(O)C(O)OR7로부터 선택되고;
Q가 -CH(OR17)2인 경우에, 각각의 R17은 독립적으로 R3이거나; 또는 여기서 2개의 R17은 개재 -O-CH-O-와 함께, 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며, 1 내지 2개의 옥소 기를 임의로 함유하는 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R18은 -H, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 시클로알킬, 및 C3-7 옥시알킬로부터 선택되거나; 또는 R18 및 A는 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R18 및 Y는 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R18 및 R1은 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; Y 또는 A에 부착함으로써 시클로판 구조를 임의로 형성할 수 있고;
Q가 CO2R20인 경우에, R20은 C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-8 알킬, C3-10 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된 것인
화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, M은 N이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -C(R2)2C(O)-, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, A는 -Z-헤테로아릴렌이다. 한 실시양태에서, A는 -Z-아릴렌이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, Y는 -H, -OR7, -NR6R7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Y는 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Y는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Y는 -H이다. 한 실시양태에서, Y는 에틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 아릴, 및 헤테로아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R3은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된 -Z-아릴이다. 한 실시양태에서, R3은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, Z는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합이다. 한 실시양태에서, Z는 메틸렌이다. 한 실시양태에서, Z는 에틸렌이다. 한 실시양태에서, Z는 프로필렌이다. 한 실시양태에서, Z는 부틸렌이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R1은 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R1은 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R1은 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R1은 -H이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R18은 -H, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-7 알케닐, 및 C2-7 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R18은 -H 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R18은 -H이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개 이상의 -Z-NR6R7 또는 -Z-OR7로 임의로 치환된, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개 이상의 -Z-OR7로 임의로 치환된 C1-8 알킬이다. 한 실시양태에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개의 -OH로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸이다. 한 실시양태에서, R19는 -CH2OH이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Q는 CO2H이다. 한 실시양태에서, Q는 W이다. 한 실시양태에서, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, Q는 CO2H이고, R1은 -H이고, R18은 -H이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, Q는 CO2H이고, R1은 -H이고, R18은 -H이고, A는 -Z-헤테로아릴렌이고, Z는 단일 결합이다. 한 실시양태에서, Q는 CO2H이고, R1은 -H이고, R18은 -H이고, A는 -Z-헤테로아릴렌이고, Z는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, Q는 CO2H이고, R1은 -H이고, R18은 -H이고, A는 -Z-헤테로아릴렌이다. 한 실시양태에서, Q는 CO2H이고, R1은 -H이고, R18은 -H이고, A는 -Z-헤테로아릴렌이고, R3은 -Z-아릴이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, Q는 CO2H이고, R1은 -H이고, R18은 -H이고, A는 -Z-헤테로아릴렌이고, R3은 -Z-아릴이고, Y는 -H이다. 한 실시양태에서, Q는 CO2H이고, R1은 -H이고, R18은 -H이고, A는 -Z-헤테로아릴렌이고, R3은 -Z-아릴이고, Y는 C1-8 알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, Q는 CO2H이고, R19는 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, Q는 CO2H이고, R19는 -CH2OH이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, Q는 W이고, R19는 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, Q는 W이고, R19는 -CH2OH이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, Q는 CO2R20이고, R19는 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, Q는 CO2R20이고, R19는 -CH2OH이다.
한 실시양태에서, 본 출원은 화학식 I을 가지며, 추가로 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00015
여기서
D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고;
E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-아릴 또는 Z-헤테로아릴이고;
각각의 R23은 독립적으로 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, C5-10 헤테로시클릴, C5-14 헤테로아릴 및 C6-14 아릴로부터 선택되고;
각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, 카르바모일 및 -OH로부터 선택되고;
n은 0 내지 3이고;
Q, R6, R7, R19, 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, n은 0이다. 한 실시양태에서, n은 1이다. 한 실시양태에서, n은 2이다. 한 실시양태에서, n은 3이다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 이미다졸릴이다. 한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 피리디닐이다. 한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된
Figure pct00016
이다.
한 실시양태에서, 각각의 R23은 -H, OR7, 또는 C1-8 알킬이다.
한 실시양태에서, R23은 -H 또는 C1-8 알킬이다.
한 실시양태에서, R23은 -H이다.
한 실시양태에서, R23은 OR7이다. 한 실시양태에서, R23은 OCH3이다. 한 실시양태에서, R23은 O-Z-아릴이다. 한 실시양태에서, R23은 O-Z-페닐이다. 한 실시양태에서, R23은 O-CH2-페닐이다.
한 실시양태에서, R23은 C1-8 알킬이다. 한 실시양태에서, R23은 C1-6-알킬이다. 한 실시양태에서, R23은 C1-4 알킬이다. 한 실시양태에서, R23은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다. 한 실시양태에서, R23은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 또는 부틸이다. 한 실시양태에서, R23은 메틸이다. 한 실시양태에서, R23은 에틸이다. 한 실시양태에서, R23은 프로필이다. 한 실시양태에서, R23은 이소-프로필이다. 한 실시양태에서, R23은 부틸이다.
한 실시양태에서, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-아릴이다. 한 실시양태에서, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-페닐이다. 한 실시양태에서, E는 1개의 R24로 임의로 치환된 Z-페닐이다.
한 실시양태에서, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-티오페닐이다.
한 실시양태에서, 각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 각각의 R24는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 각각의 R24는 독립적으로 -F 및 -Cl로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 각각의 R24는 -F이다. 한 실시양태에서, 각각의 R24는 -Cl이다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-아릴이다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고, 여기서 각각의 R23은 -H, OR7, 또는 C1-8 알킬이고, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-아릴이고, 여기서 각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고, 여기서 각각의 R23은 -H, OR7, 또는 C1-8 알킬이고, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고, 여기서 각각의 R23은 -H, OR7, 또는 C1-8 알킬이고, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-아릴이고, 여기서 각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고, n은 1이다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고, 여기서 각각의 R23은 -H, OR7, 또는 C1-8 알킬이고, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-아릴이고, 여기서 각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고, n은 2이다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고, 여기서 각각의 R23은 -H, OR7, 또는 C1-8 알킬이고, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고, n은 1이다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고, 여기서 각각의 R23은 -H, OR7, 또는 C1-8 알킬이고, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고, n은 2이다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, Z는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합이다. 한 실시양태에서, Z는 메틸렌이다. 한 실시양태에서, Z는 에틸렌이다. 한 실시양태에서, Z는 프로필렌이다. 한 실시양태에서, Z는 부틸렌이다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고, 여기서 각각의 R23은 -H, OR7, 또는 C1-8 알킬이고, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-아릴이고, 여기서 각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고, n은 1이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고, 여기서 각각의 R23은 -H, OR7, 또는 C1-8 알킬이고, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-아릴이고, 여기서 각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고, n은 2이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고, 여기서 각각의 R23은 -H, OR7, 또는 C1-8 알킬이고, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고, n은 1이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고, 여기서 각각의 R23은 -H, OR7, 또는 C1-8 알킬이고, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고, n은 2이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개 이상의 -Z-NR6R7 또는 -Z-OR7로 임의로 치환된, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개 이상의 -Z-OR7로 임의로 치환된 C1-8 알킬이다. 한 실시양태에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개의 -OH로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸이다. 한 실시양태에서, R19는 -CH2OH이다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Q는 CO2H이다. 한 실시양태에서, Q는 W이다. 한 실시양태에서, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 II를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고, 여기서 각각의 R23은 -H, OR7, 또는 C1-8 알킬이고, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-아릴이고, 여기서 각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고, n은 1이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고, 여기서 각각의 R23은 -H, OR7, 또는 C1-8 알킬이고, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-아릴이고, 여기서 각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고, n은 2이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고, 여기서 각각의 R23은 -H, OR7, 또는 C1-8 알킬이고, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고, n은 1이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고, 여기서 각각의 R23은 -H, OR7, 또는 C1-8 알킬이고, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고, n은 2이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 출원은 화학식 I을 가지며, 추가로 화학식 III을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pct00017
여기서
Z는 N 또는 CRZ이고;
RN, RC, 및 RZ는 각각 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
Q, R19, R4, R5, R6, R7, 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, Z는 N이다. 한 실시양태에서, Z는 CRZ이다.
한 실시양태에서, RN은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-6 알케닐, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택된다.
한 실시양태에서, RC는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, 및 -Z-SR7로부터 선택된다.
한 실시양태에서, RZ는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-C(=O)-R7, 및 -Z-COOR7로부터 선택된다.
한 실시양태에서, n은 1이다. 한 실시양태에서, n은 2이다.
한 실시양태에서, Z는 N이고, RN은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-6 알케닐, -Z-아릴, 및, -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, RC는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, n은 1이다.
한 실시양태에서, Z는 N이고, RN은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-6 알케닐, -Z-아릴, 및, -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, RC는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, n은 2이다.
한 실시양태에서, Z는 CRZ이고, RN은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-6 알케닐, -Z-아릴, 및, -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, RC는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, RZ는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-C(=O)-R7, 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, n은 1이다.
한 실시양태에서, Z는 CRZ이고, RN은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-6 알케닐, -Z-아릴, 및, -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, RC는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, RZ는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-C(=O)-R7, 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, n은 2이다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, Z는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합이다. 한 실시양태에서, Z는 메틸렌이다. 한 실시양태에서, Z는 에틸렌이다. 한 실시양태에서, Z는 프로필렌이다. 한 실시양태에서, Z는 부틸렌이다.
한 실시양태에서, Z는 N이고, RN은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-6 알케닐, -Z-아릴, 및, -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, RC는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, n은 1이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, Z는 N이고, RN은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-6 알케닐, -Z-아릴, 및, -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, RC는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, n은 2이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, Z는 CRZ이고, RN은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-6 알케닐, -Z-아릴, 및, -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, RC는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, RZ는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-C(=O)-R7, 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, n은 1이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, Z는 CRZ이고, RN은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-6 알케닐, -Z-아릴, 및, -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, RC는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, RZ는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-C(=O)-R7, 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, n은 2이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개 이상의 -Z-NR6R7 또는 -Z-OR7로 임의로 치환된, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개 이상의 -Z-OR7로 임의로 치환된 C1-8 알킬이다. 한 실시양태에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개의 -OH로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸이다. 한 실시양태에서, R19는 -CH2OH이다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Q는 CO2H이다. 한 실시양태에서, Q는 W이다. 한 실시양태에서, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 III을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, Z는 N이고, RN은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-6 알케닐, -Z-아릴, 및, -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, RC는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, n은 1이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Z는 N이고, RN은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-6 알케닐, -Z-아릴, 및, -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, RC는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, n은 2이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Z는 CRZ이고, RN은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-6 알케닐, -Z-아릴, 및, -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, RC는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, RZ는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-C(=O)-R7, 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, n은 1이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Z는 CRZ이고, RN은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-6 알케닐, -Z-아릴, 및, -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, RC는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, RZ는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-C(=O)-R7, 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, n은 2이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 출원은 화학식 I을 가지며, 추가로 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00018
여기서
R30 및 R31은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
Q, R19, R4, R5, R6, R7, 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, R30은 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 또는 -Z-헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R30은 C1-6 알킬, -Z-아릴, 또는 -Z-헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R30은 C1-6 알킬이다.
한 실시양태에서, R30은 -Z-아릴 또는 -Z-헤테로아릴이며, 각각은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R30은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된 -Z-아릴이다. 한 실시양태에서, R30은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된 -Z-페닐이다. 한 실시양태에서, R30은 1개 이상의 -F 또는 -Cl로 임의로 치환된 -Z-페닐이다. 한 실시양태에서, R30은 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 -Z-페닐이다. 한 실시양태에서, R30은 1개의 -F로 임의로 치환된 -Z-페닐이다. 한 실시양태에서, R30은 1개 이상의 -Cl로 임의로 치환된 -Z-페닐이다. 한 실시양태에서, R30은 1개의 -Cl로 임의로 치환된 -Z-페닐이다. 한 실시양태에서, R30은 2개의 -Cl로 임의로 치환된 -Z-페닐이다.
한 실시양태에서, R30은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된 -Z-헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, R31은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-OR7, 할로겐, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R31은 -H, C1-6 알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-OR7, 또는 -Z-SR7이다.
한 실시양태에서, R31은 -H이다.
한 실시양태에서, R31은 C1-6 알킬이다. 한 실시양태에서, R31은 메틸이다. 한 실시양태에서, R31은 에틸이다. 한 실시양태에서, R31은 프로필이다.
한 실시양태에서, R31은 C2-6 알케닐이다.
한 실시양태에서, R31은 C1-4 히드록시알킬이다.
한 실시양태에서, R31은 C3-10 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R31은 C3-6 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R31은 시클로프로필이다. 한 실시양태에서, R31은 시클로부틸이다.
한 실시양태에서, R31은 -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-OR7, 또는 -Z-SR7이다.
한 실시양태에서, R31은 -Z-아릴이다.
한 실시양태에서, R31은 -Z-헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, R31은 -Z-NR6R7이다.
한 실시양태에서, R31은 -Z-OR7이다.
한 실시양태에서, R31은 -Z-SR7이다.
한 실시양태에서, n은 1이다. 한 실시양태에서, n은 2이다.
한 실시양태에서, R30은 C1-6 알킬, -Z-아릴, 또는 -Z-헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, R31은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-OR7, 할로겐, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, n은 1이다.
한 실시양태에서, R30은 C1-6 알킬, -Z-아릴, 또는 -Z-헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, R31은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-OR7, 할로겐, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, n은 2이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, Z는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합이다. 한 실시양태에서, Z는 메틸렌이다. 한 실시양태에서, Z는 에틸렌이다. 한 실시양태에서, Z는 프로필렌이다. 한 실시양태에서, Z는 부틸렌이다.
한 실시양태에서, R30은 C1-6 알킬, -Z-아릴, 또는 -Z-헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, R31은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-OR7, 할로겐, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, n은 1이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, R30은 C1-6 알킬, -Z-아릴, 또는 -Z-헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, R31은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-OR7, 할로겐, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, n은 2이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, R30은 -Z-아릴이고, 여기서 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, R31은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-OR7, 할로겐, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, n은 1이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, R30은 -Z-아릴이고, 여기서 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, R31은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-OR7, 할로겐, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, n은 2이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개 이상의 -Z-NR6R7 또는 -Z-OR7로 임의로 치환된, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개 이상의 -Z-OR7로 임의로 치환된 C1-8 알킬이다. 한 실시양태에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개의 -OH로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸이다. 한 실시양태에서, R19는 -CH2OH이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Q는 CO2H이다. 한 실시양태에서, Q는 W이다. 한 실시양태에서, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, R30은 C1-6 알킬, -Z-아릴, 또는 -Z-헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, R31은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-OR7, 할로겐, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, n은 1 이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R30은 C1-6 알킬, -Z-아릴, 또는 -Z-헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, R31은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-OR7, 할로겐, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, n은 2이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R30은 -Z-아릴이고, 여기서 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, R31은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-OR7, 할로겐, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, n은 1 이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R30은 -Z-아릴이고, 여기서 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, R31은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-OR7, 할로겐, 및 -Z-SR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고, n은 2 이고, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 출원은 화학식 I을 가지며, 추가로 화학식 V를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 V>
Figure pct00019
여기서
R32, R33, 및 R34는 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
Q, R19, R4, R5, R6, R7, 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, R32는 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-6 알케닐, -Z-아릴, 또는 -Z-헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, R33은 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, 또는 -Z-SR7이다.
한 실시양태에서, R34는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-C(=O)-R7, 또는 -Z-COOR7이다.
한 실시양태에서, R32는 C1-6 알킬이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이다.
한 실시양태에서, R32는 C2-6 알케닐이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-아릴이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-헤테로아릴이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-아릴이고, R33은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C1-4 히드록시알킬이고, R34는 -H이다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-아릴이고, R33 및 R34는 각각 C1-6 알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, Z는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합이다. 한 실시양태에서, Z는 메틸렌이다. 한 실시양태에서, Z는 에틸렌이다. 한 실시양태에서, Z는 프로필렌이다. 한 실시양태에서, Z는 부틸렌이다.
한 실시양태에서, R32는 C1-6 알킬이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이고, Z는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, R32는 C1-6 알킬이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이고, Z는 단일 결합이다.
한 실시양태에서, R32는 C2-6 알케닐이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이고, Z는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, R32는 C2-6 알케닐이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이고, Z는 단일 결합이다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-아릴이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이고, Z는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-아릴이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이고, Z는 단일 결합이다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-헤테로아릴이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이고, Z는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-헤테로아릴이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이고, Z는 단일 결합이다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-아릴이고, R33은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C1-4 히드록시알킬이고, R34는 -H이고, Z는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-아릴이고, R33은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C1-4 히드록시알킬이고, R34는 -H이고, Z는 단일 결합이다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-아릴이고, R33 및 R34는 각각 C1-6 알킬이고, Z는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-아릴이고, R33 및 R34는 각각 C1-6 알킬이고, Z는 단일 결합이다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개 이상의 -Z-NR6R7 또는 -Z-OR7로 임의로 치환된, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개 이상의 -Z-OR7로 임의로 치환된 C1-8 알킬이다. 한 실시양태에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개의 -OH로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸이다. 한 실시양태에서, R19는 -CH2OH이다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Q는 CO2H이다. 한 실시양태에서, Q는 W이다. 한 실시양태에서, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, R32는 C1-6 알킬이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이고, Z는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R32는 C1-6 알킬이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이고, Z는 단일 결합이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R32는 C2-6 알케닐이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이고, Z는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R32는 C2-6 알케닐이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이고, Z는 단일 결합이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-아릴이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이고, Z는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-아릴이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이고, Z는 단일 결합이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-헤테로아릴이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이고, Z는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-헤테로아릴이고, R33 및 R34는 둘 다 -H이고, Z는 단일 결합이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-아릴이고, R33은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C1-4 히드록시알킬이고, R34는 -H이고, Z는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-아릴이고, R33은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C1-4 히드록시알킬이고, R34는 -H이고, Z는 단일 결합이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-아릴이고, R33 및 R34는 각각 C1-6 알킬이고, Z는 C1-4 알킬렌이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R32는 -Z-아릴이고, R33 및 R34는 각각 C1-6 알킬이고, Z는 단일 결합이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택되고, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 출원의 화합물은 화학식 VI을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물일 수 있다.
<화학식 VI>
Figure pct00020
여기서
M은 CH 또는 N이고;
A는 -C(R2)2C(O)-, -C(R2)2C(R2)2C(O)-, C3-10 알킬, -Z-C3-10 시클로알킬렌, -Z-헤테로시클릴렌, -Z-헤테로아릴렌 및 -Z-아릴렌으로부터 선택되고, 여기서 C3-10 알킬, -Z-시클로알킬렌, -Z-헤테로시클릴렌, -Z-헤테로아릴렌 및 -Z-아릴렌은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되거나, 또는 A 및 Y는 C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Y는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되고;
R1은 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R1은 A-Y 및 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R18은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -F, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2 및 Y는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
Z는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 시클로알킬, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-H, -OR7, 할로겐, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR6R7, 및 -COOR7로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-H, -OR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR6R7, 및 -COOR7로부터 선택되고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R8로 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개 이상의 R8로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 C6-14 아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R18은 -H, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 시클로알킬, 및 C3-7 옥시알킬로부터 선택되거나; 또는 R18 및 A는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R18 및 Y는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R18 및 R1은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; Y 또는 A에 부착함으로써 시클로판 구조를 임의로 형성할 수 있고;
여기서
R21은 (R22)2N- 또는 R22O이고, 여기서 R22는 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -F, 술폰아미드 모이어티, 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 및 아릴옥시이고; 여기서 (R22)2N-에서 1개의 R22는 임의로 -H이다.
한 실시양태에서, 본 출원의 화합물은
M은 CH 또는 N이고;
A는 -C(R2)2C(O)-, -C(R2)2C(R2)2C(O)-, C3-10 알킬, -Z-C3-10 시클로알킬렌, -Z-헤테로시클릴렌, -Z-헤테로아릴렌 및 -Z-아릴렌으로부터 선택되고, 여기서 C3-10 알킬, -Z-시클로알킬렌, -Z-헤테로시클릴렌, -Z-헤테로아릴렌 및 -Z-아릴렌은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되거나, 또는 A 및 Y는 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Y는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, C5-10 헤테로시클릴, C5-14 헤테로아릴 및 C6-14 아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되고;
R1은 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R1은 A-Y와 함께, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 질소-함유 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R18은 함께, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 질소-함유 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -F, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R2 치환기는 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2 및 Y는 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R3은 함께, 스피로 기를 형성할 수 있고;
Z는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 시클로알킬, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-H, -OR7, 할로겐, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR6R7, 및 -COOR7로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-H, -OR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR6R7, 및 -COOR7로부터 선택되고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R8로 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개 이상의 R8로 임의로 치환된 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, C5-10 헤테로시클릴, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-14 아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R18은 -H, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 시클로알킬, 및 C3-7 옥시알킬로부터 선택되거나; 또는 R18 및 A는 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R18 및 Y는 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R18 및 R1은 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; Y 또는 A에 부착함으로써 시클로판 구조를 임의로 형성할 수 있고;
여기서 R21은 (R22)2N- 또는 R22O이고, 여기서 각각의 R22는 독립적으로 본원에 제공된 전구약물의 예 중 임의의 것과 일치할 수 있는 것인
화학식 VI을 가질 수 있다. 특히, 각각의 R22는 독립적으로 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 및 아릴옥시로부터 선택될 수 있고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 아릴옥시는 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -F, 술폰아미드 모이어티, 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; (R22)2N-에서 1개의 R22는 -H일 수 있고, 바람직하게는 -H이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, M은 N이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -C(R2)2C(O)-, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, A는 -Z-헤테로아릴렌이다. 한 실시양태에서, A는 -Z-아릴렌이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, Y는 -H, -OR7, -NR6R7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Y는 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Y는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Y는 -H이다. 한 실시양태에서, Y는 에틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 아릴, 및 헤테로아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R3은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된 -Z-아릴이다. 한 실시양태에서, R3은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, Z는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Z는 단일 결합이다. 한 실시양태에서, Z는 메틸렌이다. 한 실시양태에서, Z는 에틸렌이다. 한 실시양태에서, Z는 프로필렌이다. 한 실시양태에서, Z는 부틸렌이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, R1은 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R1은 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R1은 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R1은 -H이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, R18은 -H, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-7 알케닐, 및 C2-7 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R18은 -H 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R18은 -H이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개 이상의 -Z-NR6R7 또는 -Z-OR7로 임의로 치환된, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개 이상의 -Z-OR7로 임의로 치환된 C1-8 알킬이다. 한 실시양태에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개의 -OH로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸이다. 한 실시양태에서, R19는 -CH2OH이다.
한 실시양태에서, R21은 (R22)2N-이다.
한 실시양태에서, R21은 (R22)2N-이고, 1개의 R22는 -H이다.
한 실시양태에서, R21은 (R22)2N-이고, 1개의 R22는 -H이고, 다른 R22는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 또는 C3-10 시클로알킬이다.
한 실시양태에서, R21은 (R22)2N-이고, 1개의 R22는 -H이고, 다른 R22는 C1-8 알킬 또는 C3-10 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R21은 (R22)2N-이고, 1개의 R22는 -H이고, 다른 R22는 C1-8 알킬이다. 한 실시양태에서, R21은 (R22)2N-이고, 1개의 R22는 -H이고, 다른 R22는 C3-10 시클로알킬이다.
한 실시양태에서, R21은 R22O이다.
한 실시양태에서, R22는 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -F, 술폰아미드 모이어티, 및 C3-6 시클로알킬 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C1-8 알킬이다.
한 실시양태에서, R22는 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 C1-8 알킬이다.
한 실시양태에서, R22는 메틸이다.
한 실시양태에서, R22는 에틸이다.
한 실시양태에서, R22는 프로필이다.
한 실시양태에서, R22는 2-프로필이다.
한 실시양태에서, R22는 부틸이다.
한 실시양태에서, R22는 2-부틸이다.
한 실시양태에서, R22는 이소-부틸이다.
한 실시양태에서, R22는 tert-부틸이다.
한 실시양태에서, R22는 1개 이상의 -F로 치환된 메틸이다.
한 실시양태에서, R22는 1개 이상의 -F로 치환된 에틸이다.
한 실시양태에서, R22는 1개 이상의 -F로 치환된 프로필이다.
한 실시양태에서, R22는 1개 이상의 -F로 치환된 2-프로필이다.
한 실시양태에서, R22는 1개 이상의 -F로 치환된 부틸이다.
한 실시양태에서, R22는 1개 이상의 -F로 치환된 2-부틸이다.
한 실시양태에서, R22는 1개 이상의 -F로 치환된 이소-부틸이다.
한 실시양태에서, R22는 1개 이상의 -F로 치환된 tert-부틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, R21은 (R22)2N-이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, R21은 (R22)2N-이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, R21은 (R22)2N-이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, R21은 (R22)2N-이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, R21은 R22O이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, R21은 R22O이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, R21은 R22O이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, R21은 R22O이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, R1은 -H이고, R18은 -H이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, R1은 -H이고, R18은 -H이고, A는 -Z-헤테로아릴렌이고, Z는 단일 결합이다. 한 실시양태에서, R1은 -H이고, R18은 -H이고, A는 -Z-헤테로아릴렌이고, Z는 C1-4 알킬렌이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, R1은 -H이고, R18은 -H이고, A는 -Z-헤테로아릴렌이다. 한 실시양태에서, R1은 -H이고, R18은 -H이고, A는 -Z-헤테로아릴렌이고, R3은 -Z-아릴이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, R1은 -H이고, R18은 -H이고, A는 -Z-헤테로아릴렌이고, R3은 -Z-아릴이고, Y는 -H이다. 한 실시양태에서, R1은 -H이고, R18은 -H이고, A는 -Z-헤테로아릴렌이고, R3은 -Z-아릴이고, Y는 C1-8 알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, R19는 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, R19는 -CH2OH이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, R19는 메틸이고, R21은 (R22)2N-이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, R19는 -CH2OH이고, R21은 (R22)2N-이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, R19는 메틸이고, R21은 R22O이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, R19는 -CH2OH이고, R21은 R22O이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, R19는 메틸이고, R21은 (R22)2N-이고, 여기서 1개의 R22는 -H이고, 다른 R22는 C1-8 알킬 또는 C3-10 시클로알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, R19는 -CH2OH이고, R21은 (R22)2N-이고, 여기서 1개의 R22는 -H이고, 다른 R22는 C1-8 알킬 또는 C3-10 시클로알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, R19는 메틸이고, R21은 R22O이고, 여기서 R22는 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 C1-8 알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI을 갖는 임의의 화합물에서, M은 CH이고, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고, Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고, R1은 -H이고, 각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, R18은 -H이고, Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, R19는 -CH2OH이고, R21은 R22O이고, 여기서 R22는 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 C1-8 알킬이다.
한 실시양태에서, 본 출원은 화학식 I을 가지며, 추가로 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 IIIa>
Figure pct00021
<화학식 IIIb>
Figure pct00022
<화학식 IIIc>
Figure pct00023
<화학식IIId>
Figure pct00024
<화학식 IIIe>
Figure pct00025
<화학식 IIIf>
Figure pct00026
<화학식 IIIg>
Figure pct00027
Q 및 R19는 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개 이상의 -Z-NR6R7 또는 -Z-OR7로 임의로 치환된, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개 이상의 -Z-OR7로 임의로 치환된 C1-8 알킬이다. 한 실시양태에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 1개의 -OH로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸 및 -CH2OH로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R19는 메틸이다. 한 실시양태에서, R19는 -CH2OH이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Q는 CO2H이다. 한 실시양태에서, Q는 W이다. 한 실시양태에서, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2H, W, 및 CO2R20으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2H이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 W이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 메틸이고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, 또는 IIIg를 갖는 임의의 화합물에서, R19는 -CH2OH이고, Q는 CO2R20이다.
한 실시양태에서, 본 출원의 임의의 화합물 또는 화학식에서, Y는 하기이다.
Figure pct00028
여기서 n은 1 내지 3이다.
한 실시양태에서, 본 출원의 임의의 화합물 또는 화학식에서, Y는 하기이다.
Figure pct00029
여기서 n은 1 내지 3이다.
한 실시양태에서, 본 출원의 임의의 화합물 또는 화학식에서, Y는 하기이다.
Figure pct00030
여기서 n은 1 내지 3이고, 각각의 m은 독립적으로 0 내지 2이다.
한 실시양태에서, 본 출원의 임의의 화합물 또는 화학식에서, Y는 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며, 이들 중 임의의 것은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 출원의 임의의 화합물 또는 화학식에서, Y는 -H이다.
한 실시양태에서, 본 출원의 임의의 화합물 또는 화학식에서, Y는 C1-8 알킬이다.
한 실시양태에서, 본 출원의 임의의 화합물 또는 화학식에 대해, Q는 하기이다.
Figure pct00031
여기서 R25 및 R26은 -H이거나, 또는 함께, 1,3-디아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16으로 N-치환되며, 1개 이상의 R3으로 임의로 추가로 치환되며, 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 함유함); 1,3-티아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16으로 N-치환되며, 1개 이상의 R3으로 임의로 추가로 치환되며, 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 함유함); 1,3-옥사자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16으로 N-치환되며, 1개 이상의 R3으로 임의로 추가로 치환되며, 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 함유함)를 형성하고, 여기서 모든 3종의 경우에 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-10 시클로알킬 또는 C3-10 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 출원의 임의의 화합물 또는 화학식에 대해, Q는
Figure pct00032
Figure pct00033
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 출원의 임의의 화합물 또는 화학식에 대해, Q는
Figure pct00034
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 출원의 임의의 화합물 또는 화학식에 대해, Q는 하기이다.
Figure pct00035
한 실시양태에서, 본 출원의 임의의 화합물 또는 화학식에 대해, Q는 -CH=NR12이고, 여기서
R12는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 및 -Z-COOR7로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R12는 -Z-OR7, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 출원의 임의의 화합물 또는 화학식에 대해, Q는 CH2NHR13이고, 여기서
R13은 -H, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-모노시클릭-헤테로아릴, -CR14R15NR6R7, 및 -CR14R15CN으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R13은 -H, -C(O)R7, C1-8 알킬, C3-10 시클로알킬, -CR14R15NR6R7, 및 -CR14R15CN으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 출원의 임의의 화합물 또는 화학식에 대해, 각각의 R7은 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 히드록시알킬로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 출원의 임의의 화합물 또는 화학식에서, -A-Y는 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 비시클릭 헤테로아릴 및 모노시클릭 아릴로부터 선택된 1-3개의 시클릭 모이어티를 포함하는 모이어티이다.
한 실시양태에서, 본 출원의 화합물은 하기 구조 중 어느 하나를 갖는 화합물이다:
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또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물.
또 다른 측면에서, 본 출원은 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1종의 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 활성 물질을 포함한다.
전구약물
본 출원의 화합물은 전구약물로서 제공될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 - 특정 생리학적 조건에 노출 시 - 본 출원의 화합물을 유리시키며, 이어서 목적하는 생물학적 작용을 나타낼 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 전형적인 예는 카르복실산, 특히 본 출원의 화합물의 피리딘 카르복실산 기의 불안정성 에스테르이며, 이는, 예를 들어, 잠재성 카르복실산 기를 유리시킬 수 있다. 또 다른 예는 아민, 특히 본 출원의 화합물의 피리딘 아민 기의 카르밤산이며, 이는 잠재성 아민을 유리시킬 수 있다.
카르복실산 기 (특히 피리딘 카르복실산)의 에스테르의 예시적인 예는 C1-6 알킬 에스테르, 예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 2-프로필 에스테르, 페닐 에스테르, 2-아미노에틸 에스테르, 예컨대 (5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, 4-메톡시페닐 에스테르, 2-(에톡시카르보닐)페닐 에스테르, {4-[(에톡시카르보닐)(메틸)아미노]페닐} 메틸 에스테르, 2-(디메틸아미노)에틸 에스테르, 3-(디메틸아미노)프로필 에스테르, [(에톡시카르보닐)아미노]페닐메틸 에스테르, 2,6-디메톡시페닐 에스테르, 2,6-디메틸페닐 에스테르, 4-tert-부틸페닐 에스테르, 4-옥소펜탄-2-일 에스테르, 4-(트리플루오로아세트아미도)부탄-2-일 에스테르, 4-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)부탄-2-일 에스테르, 5-(트리플루오로아세트아미도-펜트-1-엔-3-일 에스테르, 5-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)펜트-1-엔-3-일 에스테르, 1,3-비스(헥사데카노일옥시) 프로판-2-일 에스테르, 2,3-비스(헥사데카노일옥시)프로필 에스테르, 4-옥소-4-(프로판-2-일옥시)-1-(트리플루오로아세트아미도)부탄-2-일 에스테르, 1-옥소-1-(프로판-2-일옥시)-5-(트리플루오로아세트아미도)펜탄-3-일 에스테르, 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르, 2,6-비스(프로판-2-일옥시)페닐 에스테르, 2-플루오로에틸 에스테르, 2,2-디플루오로에틸 에스테르 등이다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 한 실시양태에서, 탄화수소 쇄는 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-8-알킬)를 함유한다. 한 실시양태에서, 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-6-알킬)이다. 한 실시양태에서, 1 내지 4개의 탄소 원자 (C1-4-알킬)이다. 한 실시양태에서, "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, 펜탄-2-일, 펜탄-3-일, 헥실, 이소헥실, 4-메틸-펜탄-2-일, 헵틸 및 옥틸을 포함한다. 한 실시양태에서, "알킬"은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸을 포함하는 C1-4-알킬 기를 나타낸다. 상응하게, 용어 "알킬렌"은 상응하는 비라디칼 (-알킬-)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, "시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자 (C3-10-시클로알킬)를 함유한다. 한 실시양태에서, 3 내지 8개의 탄소 원자 (C3-8-시클로알킬)이다. 한 실시양태에서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하는, 3 내지 6개의 탄소 원자 (C3-6-시클로알킬)이다. 게다가, 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 또한 융합된, 가교된, 스피로 및 혼합된 시클로알킬 기를 포함한 폴리시클릭 기, 예컨대, 예를 들어, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 데칼리닐 및 아다만틸을 포함할 수 있다. 상응하게, 용어 "시클로알킬렌"은 상응하는 비라디칼 (-시클로알킬-)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, "시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자 (C3-10-시클로알킬)를 함유한다. 한 실시양태에서, 3 내지 8개의 탄소 원자 (C3-8-시클로알킬)이다. 한 실시양태에서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하는, 3 내지 6개의 탄소 원자 (C3-6-시클로알킬)이다. 게다가, 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 또한 폴리시클릭 기, 예컨대, 예를 들어, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 데칼리닐 및 아다만틸을 포함할 수 있다. 상응하게, 용어 "시클로알킬렌"은 상응하는 비라디칼 (-시클로알킬-)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 디-엔, 트리-엔 및 폴리-엔을 포함한, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 또는 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 한 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자 (C2-8-알케닐)를 포함한다. 한 실시양태에서, 2 내지 6개의 탄소 원자 (C2-6-알케닐)이다. 한 실시양태에서, 2 내지 4개의 탄소 원자 (C2-4-알케닐)이다. 한 실시양태에서, 알케닐 기의 예는 에테닐; 1- 또는 2-프로페닐; 1-, 2- 또는 3-부테닐 또는 1,3-부트-디에닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥세닐 또는 1,3-헥스-디에닐 또는 1,3,5-헥스-트리에닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-옥테닐 또는 1,3-옥타디에닐 또는 1,3,5-옥타트리에닐 또는 1,3,5,7-옥테이트트라에닐 또는 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐을 포함한다. 상응하게, 용어 "알케닐렌"은 상응하는 비라디칼 (-알케닐-)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 디-인, 트리-인 및 폴리-인을 포함한, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 한 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자 (C2-8-알키닐)를 포함한다. 한 실시양태에서, 2 내지 6개의 탄소 원자 (C2-6-알키닐)이다. 한 실시양태에서, 2 내지 4개의 탄소 원자 (C2-4-알키닐)이다. 한 실시양태에서, 알키닐 기의 예는 에티닐; 1- 또는 2-프로피닐; 1-, 2- 또는 3-부티닐 또는 1,3-부트-디이닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥시닐 또는 1,3-헥스-디이닐 또는 1,3,5-헥스-트리닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-옥티닐 또는 1,3-옥트-디이닐 또는 1,3,5-옥트-트리닐 또는 1,3,5,7-옥트-테트라닐을 포함한다. 상응하게, 용어 "알키닐렌"은 상응하는 비라디칼 (-알키닐-)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br), 및 아이오도 (-I)를 지칭한다. 따라서 트리할로메틸 기는 예를 들어 트리플루오로메틸 기, 또는 트리클로로메틸 기를 나타낸다. 한 실시양태에서, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로 또는 클로로를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오로로 1회 이상 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 플루오로알킬 기는 1개의 플루오로로 치환된다. 한 실시양태에서, 플루오로알킬 기는 2개의 플루오로로 치환된다. 한 실시양태에서, 플루오로알킬 기는 3개 이상의 플루오로로 치환된다. 한 실시양태에서, 본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 퍼플루오린화되며, 이는 모든 수소 원자가 플루오로 원자에 의해 대체된 것인 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 플루오로알킬 기는 트리플루오로메틸이다. 한 실시양태에서, 플루오로알킬 기는 펜타플루오로에틸이다. 한 실시양태에서, 플루오로알킬 기는 헵타플루오로프로필이다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 "알킬-O-" 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 알킬 기가 히드록시로 1회 이상 치환된 것인 알킬 기 (본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 한 실시양태에서, 히드록시알킬은 HO-CH2-, HO-CH2-CH2- 및 CH3-CH(OH)-를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "옥시"는 "-O-" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 "=O" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아민"은 1차 (R-NH2, R ≠ H), 2차 (R2-NH, R2 ≠ H) 및 3차 (R3-N, R ≠ H) 아민을 지칭한다. 치환된 아민은 수소 원자 중 적어도 1개가 치환기에 의해 대체된 것인 아민을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "카르바모일"은 " H2N(C=O)-" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 달리 나타내지 않는 한, 수소 원자의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도된 카르보시클릭 방향족 고리계를 포함한다. 아릴은 게다가 비-, 트리- 및 폴리시클릭 고리계를 포함한다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 플루오레닐, 비페닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 펜탈레닐, 아줄레닐 및 비페닐레닐을 포함한다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 페닐, 나프틸 또는 인다닐이다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 페닐이다. 사용된 임의의 아릴은 임의로 치환될 수 있다. 상응하게, 용어 "아릴렌"은 상응하는 비라디칼 (-아릴-)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 1 내지 3개의 헤테로원자이다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 14개의 총 원자를 함유하며, 여기서 1개 이상의 원자는 O, S 및 N으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 총 원자를 함유하며, 여기서 1개 이상의 원자는 O, S 및 N으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 7개의 총 원자를 함유하며, 여기서 1개 이상의 원자는 O, S 및 N으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5개의 총 원자를 함유하며, 여기서 1개 이상의 원자는 O, S 및 N으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 6개의 총 원자를 함유하며, 여기서 1개 이상의 원자는 O, S 및 N으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 게다가 비-, 트리- 및 폴리시클릭 기를 포함하며, 여기서 기 중 적어도 1개의 고리는 방향족이며, 고리 중 적어도 1개는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴은 또한 1개 이상의 옥소 모이어티로 치환된 고리계를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 N-히드록시테트라졸릴, N-히드록시트리아졸릴, N-히드록시이미다졸릴, 푸라닐, 트리아졸릴, 피라닐, 티아디아지닐, 벤조티오페닐, 디히드로-벤조[b]티오페닐, 크산테닐, 이소인다닐, 아크리디닐, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프테리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 카르바졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3,a]피라지닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 시클로펜타피리디닐, 시클로펜타-이미다졸릴, 벤조푸릴, 푸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 아자인돌릴, 피라졸리닐 및 피라졸리디닐을 포함한다. 부분 수소화 유도체의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸 및 1-옥탈린이다. 상응하게, 용어 "헤테로아릴렌"은 상응하는 비라디칼 (-헤테로아릴-)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 1 내지 3개의 헤테로원자이다. 헤테로아릴은 게다가 비-, 트리- 및 폴리시클릭 기를 포함하며, 여기서 기 중 적어도 1개의 고리는 방향족이며, 고리 중 적어도 1개는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴은 또한 1개 이상의 옥소 모이어티로 치환된 고리계를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 N-히드록시테트라졸릴, N-히드록시트리아졸릴, N-히드록시이미다졸릴, 푸라닐, 트리아졸릴, 피라닐, 티아디아지닐, 벤조티오페닐, 디히드로-벤조[b]티오페닐, 크산테닐, 이소인다닐, 아크리디닐, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프테리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 카르바졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3,a]피라지닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 시클로펜타피리디닐, 시클로펜타-이미다졸릴, 벤조푸릴, 푸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 아자인돌릴, 피라졸리닐 및 피라졸리디닐을 포함한다. 부분 수소화 유도체의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸 및 1-옥탈린이다. 상응하게, 용어 "헤테로아릴렌"은 상응하는 비라디칼 (-헤테로아릴-)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 비-방향족 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 1 내지 3개의 헤테로원자이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 3 내지 14개의 총 원자를 함유하며, 여기서 1개 이상의 원자는 O, S 및 N으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 3 내지 10개의 총 원자를 함유하며, 여기서 1개 이상의 원자는 O, S 및 N으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 5 내지 7개의 총 원자를 함유하며, 여기서 1개 이상의 원자는 O, S 및 N으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 5개의 총 원자를 함유하며, 여기서 1개 이상의 원자는 O, S 및 N으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 6개의 총 원자를 함유하며, 여기서 1개 이상의 원자는 O, S 및 N으로부터 선택된다. 헤테로시클릴은 게다가 융합된, 가교된, 스피로 및 혼합된 헤테로시클릴 기를 포함한 비-, 트리- 및 폴리시클릭 비-방향족 기를 포함하며, 고리 중 적어도 1개는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 포함한다. 헤테로시클릴은 또한 1개 이상의 옥소 모이어티로 치환된 고리계를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭 기의 예는 옥세탄, 피롤리디닐, 피롤릴, 3H-피롤릴, 옥솔라닐, 푸라닐, 티올라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 3H-피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 옥사닐, 2-H-피라닐, 4-H-피라닐, 티아닐, 2H-티오피라닐, 피리다지닐, 1,2-디아진아닐, 피리미디닐, 1,3-디아진아닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디아진아닐, 1,4-옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-옥사티아닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 시클로펜타피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 4H-크로메닐, 1H-이소크로메닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 1H-피롤리지닐, 4H-퀴놀리지닐 및 아자-8-비시클로[3.2.1]옥탄이다. 상응하게, 용어 "헤테로시클릴렌"은 상응하는 비라디칼 (-헤테로시클릴-)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 비-방향족 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 1 내지 3개의 헤테로원자이다. 헤테로시클릴은 게다가 비-, 트리- 및 폴리시클릭 비-방향족 기를 포함하며, 고리 중 적어도 1개는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유한다. 헤테로시클릴은 또한 1개 이상의 옥소 모이어티로 치환된 고리계를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭 기의 예는 옥세탄, 피롤리디닐, 피롤릴, 3H-피롤릴, 옥솔라닐, 푸라닐, 티올라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 3H-피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 옥사닐, 2-H-피라닐, 4-H-피라닐, 티아닐, 2H-티오피라닐, 피리다지닐, 1,2-디아진아닐, 피리미디닐, 1,3-디아진아닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디아진아닐, 1,4-옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-옥사티아닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 시클로펜타피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 4H-크로메닐, 1H-이소크로메닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 1H-피롤리지닐, 4H-퀴놀리지닐 및 아자-8-비시클로[3.2.1]옥탄이다. 상응하게, 용어 "헤테로시클릴렌"은 상응하는 비라디칼 (-헤테로시클릴-)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "N-헤테로시클릭 고리"는 적어도 1개의 질소 원자를 가지며, 질소 원자를 통해 결합되는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 지칭한다. 한 실시양태에서, N-헤테로시클릭 고리의 예는 피롤리디닐, 피롤릴, 3H-피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 3H-피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴 등을 포함한다.
이성질체
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 기하 이성질체 (즉, 시스-트랜스 이성질체), 광학 이성질체 또는 입체이성질체, 예컨대 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물의 정의가 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물의 구조 화학식에 상응하는 각각의 및 모든 개별 이성질체, 예컨대 시스-트랜스 이성질체, 입체이성질체및 호변이성질체 뿐만 아니라 이들의 라세미 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물의 정의는 또한 임의의 비, 예를 들어, 가능한 이성질체 중 1종의 풍부 (즉 거울상이성질체 과잉률 또는 부분입체이성질체 과잉률) 및 다른 이성질체의 상응하는 더 적은 비의 화학 구조의 모든 R- 및 S-이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다.
부분입체이성질체, 즉, 비-중첩가능한 입체화학적 이성질체는, 통상적인 수단 예컨대 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리될 수 있다. 광학 이성질체는 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로의 처리에 의한 부분입체이성질체 염의 형성에 의한 라세미 혼합물의 분해에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는, 제한 없이, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산을 포함한다. 부분입체이성질체의 혼합물은 결정화에 이은 이들 염으로부터의 광학 활성 염기의 유리에 의해 분리될 수 있다. 광할 이성질체의 분리를 위한 대안적 방법은 거울상이성질체의 분리를 극대화하도록 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 칼럼을 사용하는 것을 포함한다. 또 다른 이용가능한 방법은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물을 활성화 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트와 반응시킴으로써 공유 부분입체이성질체 분자의 합성을 수반한다. 합성된 부분입체이성질체는 통상적인 수단 예컨대 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리되고, 이어서 가수분해되어 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 제공할 수 있다. 본 출원의 광학 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 마찬가지로 광학 활성 출발 물질을 이용함으로써 및/또는 키랄 촉매를 이용함으로써 수득될 수 있다. 이들 이성질체는 유리 산, 유리 염기, 에스테르 또는 염 형태일 수 있다. 키랄 분리 기술의 예는 문헌 [Chiral Separation Techniques, A Practical Approach, 2nd ed. by G. Subramanian, Wiley-VCH, 2001]에 주어져 있다.
제약상 허용되는 염
본 출원의 화합물은 의도된 투여에 적합한 임의의 형태, 특히 예컨대 본 출원의 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물로 제공될 수 있다.
제약상 허용되는 염은 임상적 및/또는 수의학적 용도에 허용될 수 있는 것으로 간주되는 본 출원의 화합물의 염을 지칭한다. 전형적인 제약상 허용되는 염은 본 출원의 화합물과 무기 또는 유기 산 또는 유기 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 그러한 염을 포함한다. 이러한 염은 각각 산 부가염 및 염기 부가염으로서 공지되어 있다. 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 반대-이온 또한 다수의 반대-이온은 전체 염이 제약상 허용되는 한 및 반대-이온이 전체 염에 목적하지 않는 특질을 부여하지 않는 한 중요한 성질의 것은 아닌 것으로 인지될 것이다. 이들 염은 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985] 및 보다 최근의 현행판 및 문헌 [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology]에 기재 및 논의되어 있는 것이다.
제약상 허용되는 부가염의 예는 무기 산, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 아이오딘화수소산, 메타인산 또는 인산; 및 유기 산 예를 들어, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 트리플루오로아세트산, 말산, 락트산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 캄포르황산, 이소티온산, 뮤신산, 겐티스산, 이소니코틴산, 사카르산, 글루쿠론산, 푸로산, 글루탐산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 에탄술폰산, 판토텐산, 스테아르산, 술피닐산, 알긴산 및 갈락투론산; 및 아릴술폰산, 예를 들어 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산; 및 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로 형성된 염기 부가염 및 유기 염기 예컨대 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인으로 형성된 산 부가염; 및 분자내 형성된 염을 포함한다.
용매화물
본 출원의 화합물은 제약상 허용되는 용매 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 분해할 수 있거나 분해할 수 없는 형태로 제공될 수 있다. 분해할 수 있는 형태는 또한 수화 형태 예컨대 1-수화물, 2수화물, 반수화물, 3수화물, 4수화물 등을 포함할 수 있다.
동위원소 변형
원소 기호 및 원소 명칭은 명명된 원소의 동위원소를 포함하기 위해 본원에 사용된다. 특히, 1개, 일부 또는 모든 수소는 중수소일 수 있다. 방사성 동위원소는, 예를 들어 투여 후에 화합물 또는 그의 대사 산물의 운명의 추적을 용이하게 하는데 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물을 제조하는 방법
본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 화학적 합성의 통상적인 방법, 예를 들어, 작업 실시예에 기재된 것들에 의해 및 용이하게 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 출발하여 제조될 수 있다. 본 출원에 기재된 방법을 위한 출발 물질은 공지되어 있거나, 상업적으로 입수가능한 화학물질로부터 통상적인 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 본원에 기재된 반응의 최종 생성물은 통상적인 기술에 의해, 예를 들어, 추출, 결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다.
일반적으로, 본 출원의 화합물은 합성 경로 A, B, C 또는 D에 따라 제조될 수 있다. 이들 합성 경로는, 본 출원의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지에 대해 비제한적 예로서 주어진다.
합성 경로
합성 경로 A
Figure pct00055
합성 경로 B
Figure pct00056
합성 경로 C
Figure pct00057
합성 경로 D
Figure pct00058
본 출원의 화합물을 제조하기 위한 유용한 일반적 절차는 일반적 절차 A-U를 포함한다. 이들 절차는, 본 출원의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지에 대해 비제한적 예로서 주어진다.
일반적 절차
일반적 절차 A (에스테르 가수분해)
에스테르는 용매 예컨대 MeOH-THF-H2O (1:1:1) 중에 용해되고, 알칼리 수산화물 예컨대 KOH (1.0 당량 (eq))가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 교반되었다. 용매는 진공 하에 제거되어 생성물의 알칼리 염을 제공하였다. 생성물은 임의로 탈보호되고, 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 B (환원성 아미노화)
용매 예컨대 1,2-디클로로에탄 중 알데히드 및 임의로 보호된 관능기 (1.3 당량)를 갖는 아민의 용액은 실온에서 1-24시간 동안 교반된 후, NaBH (AcO)3 (2 당량)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 교반되었다. 생성물은 임의로 탈보호되고, 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 C (스즈키-미야우라 교차 커플링)
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)2Cl2) (0.03 당량), 포타슘 알키닐 트리플루오로보레이트 (2.0 당량) 및 트리에틸아민 (Et3N) (1.5 당량)은 용매 예컨대 THF 중 브로마이드의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 환류되었다. 용매는 진공 하에 제거되고, 생성물은 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 D (아민의 Boc 보호)
디-tert-부틸카르보네이트 (Boc2O) (1.2 당량) 및 NaHCO3 (4.0 당량)은 THF/H2O 중 아민의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 교반되었다. 증발로 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 E (니트릴, 아지드 및 옥심의 환원)
용매 예컨대 MeOH 중 니트릴, 아지드 또는 옥심 및 Pd/C의 슬러리는 H2의 존재 하에 교반되었다. 생성물은 여과에 의해 단리되고, 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 F (술포네이트의 친핵성 치환)
친핵체, 예컨대 아지드 (2.0 당량)는 용매 예컨대 디메틸포름아미드 중 술포네이트 에스테르의 용액에 첨가되고, 생성물은 반응 혼합물의 농축에 의해 단리되었다. 용매 예컨대 디클로로메탄을 사용하여 연화처리하고, 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 G (술포네이트 에스테르의 형성)
용매 예컨대 디클로로메탄 중에 용해된 알콜은 술포닐 클로라이드 (2 당량) 및 트리에틸아민 (2 당량)으로 처리되었다. 생성물은 수성 후처리에 의해 단리되고, 필요한 경우에 크로마토그래피되었다.
일반적 절차 H (옥심의 형성)
히드록실아민 히드로클로라이드 (1.3 당량) 및 Na2CO3 (0.5 당량)은 0℃에서 용매 예컨대 H2O 중 알데히드의 현탁액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 교반되었다. 0℃에서 여과하여 표제 화합물을 제공하거나 또는 생성물은 후처리 후에 단리되고, 필요한 경우에 크로마토그래피되었다.
일반적 절차 I (벤질계 알콜의 산화)
벤질계 알콜의 혼합물은 용매 예컨대 톨루엔 또는 디클로로메탄 중 MnO2, 데스-마르틴 퍼아이오디난에 의해 또는 스원 산화에 의해 산화될 수 있다. 여과, 수성 후처리 및 필요한 경우에 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 제공할 수 있다.
일반적 절차 J (프탈이미드에서 1급 아민)
히드라진 1수화물 (1.5 당량)은 용매 예컨대 EtOH (에탄올) 중 알킬 프탈이미드의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 3시간 동안 환류되었다. 혼합물은 0℃에서 여과되고, 여과물을 여과하여 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 필요한 경우에 크로마토그래피되었다.
일반적 절차 K (미츠노부 반응)
아조디카르보닐 화합물 (1.3 당량), 예컨대 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, PPh3 (1.3 당량) 및 적합한 친핵체 예컨대 프탈이미드 (1.3 당량)는 용매 예컨대 THF 중 알콜의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 교반되었다. 혼합물은 0℃에서 여과되고, 후처리되어 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 L (2 (또는 6)-메틸 피리딘으로부터의 2 (또는 6)-히드록시메틸)
m-CPBA (메타-클로로퍼옥시벤조산) (1.2 당량)는 0℃에서 DCM (디클로로메탄) 중 2-메틸 피리딘의 용액에 첨가되고, 이어서 생성된 혼합물은 실온에서 교반되었다. 수성 후처리로부터의 생성된 잔류물은 DCM 및 TFAA (트리플루오로아세트산 무수물) (10 당량) 중에 용해되었다. 이어서, 혼합물은 실온에서 교반되었다. 수성 후처리로 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 M (알콜로부터의 알킬 에테르)
NaH (미네랄 오일 중 60%, 1.5 당량) 및 알킬 할라이드 예컨대 메틸 아이오다이드 (3.0 당량)는 DMF (디메틸포름아미드) 중 1급 알콜의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었다. 수성 후처리로 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 N (방향족 화합물의 치환)
-78℃에서 용매 예컨대 THF 중 방향족 화합물의 용액에 n-부틸리튬 (1 당량)에 이어서 새로이 증류된 DMF (1 당량)가 첨가되고, 생성된 혼합물은 0℃에서 교반되었다. 수성 후처리로 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 O (1,5-치환된 이미다졸의 합성)
무수 용매 예컨대 DMF 중 알킬 알데히드, 알킬아민 및 토실 메틸이소시아나이드의 혼합물은 실온에서 교반되었다. 수성 후처리로 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 P (트리아졸의 합성)
[(t-부톡시카르보닐)아미노]아세트산, 아민 및 다른 적합한 시약으로부터 문헌 절차 (참조: Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 1939 - 1957)로부터 제조되었다.
일반적 절차 Q (보호기의 제거)
산 예컨대 염산, 트리플루오로아세트산 또는 아세트산은 용매 예컨대 물, THF 또는 DCM 중 메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트의 용액에 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 내지 밤새 교반되었다. 생성물은 농축에 의해 단리되고, 필요한 경우에 칼럼 크로마토그래피되었다.
일반적 절차 R (시아노 삽입)
용매 예컨대 DCM 중 화합물 예컨대 2-메톡시-5-펜에톡시피리딘 1-옥시드는 시약 예컨대 디메틸카르바모일 클로라이드 및 트리메틸실릴 클로라이드로 12시간 동안 처리되었다. 생성물은 수성 후처리에 의해 단리되고, 필요한 경우에 크로마토그래피되었다.
일반적 절차 S (N-옥시드의 형성)
산화제 예컨대 m-CPBA (메타-클로로퍼옥시벤조산)는 0℃에서 용매 예컨대 디클로로메탄 중 2-메톡시-5-(2-페닐에톡시)피리딘의 용액에 첨가되고, 이어서 생성된 혼합물은 실온에서 교반되었다. 생성물은 수성 후처리에 의해 단리되고, 필요한 경우에 크로마토그래피되었다.
일반적 절차 T (N 또는 O-알킬화)
용액 예컨대 DMF 또는 THF 중 6-메톡시피리딘-3-올에 염기 예컨대 K2CO3 및 (2-브로모에틸)벤젠이 첨가되었다. 혼합물은 가열되거나 밤새 실온에 있을 수 있다. 생성물은 수성 후처리에 의해 단리되고, 필요한 경우에 크로마토그래피되었다.
일반적 절차 U (실릴 에테르의 형성)
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드는 0℃에서 용매 예컨대 디클로로메탄 중 알콜 (메틸 2,6-비스(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트), 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘의 용액에 첨가되고, 실온에서 밤새 교반되었다. 생성물은 수성 후처리에 의해 단리되고, 필요한 경우에 크로마토그래피되었다.
본 출원의 화합물을 제조하는데 유용할 수 있는 다른 방법은 방법 A 내지 Q, AA 내지 EE, VV 내지 ZZ, 및 AB 내지 AS를 포함한다. 이들 방법은, 본 출원의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지에 대해 비제한적 예로서 주어진다.
본 출원의 화합물로의 경로에서의 중간체의 생성에 유용한 방법은 실시예 1에 기재된다.
화학식 I의 화합물의 제조: Q는 C(O)R21임
<반응식 1>
Figure pct00059
방법 A
화학식 I의 화합물은 용매 예컨대 DMSO, 알콜 또는 테트라히드로푸란 및 염기 예컨대 LiOH, KOH 또는 NaOH의 사용에 의해, 실온에서, 또는 최대 수시간 동안 가열함으로써, 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
방법 B
화학식 I의 화합물은 용매 예컨대 물, DMSO, 알콜 또는 테트라히드로푸란 및 수성 산의 사용에 의해, 실온에서, 또는 최대 수시간 동안 가열함으로써, 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 2>
Figure pct00060
방법 C
R1은 적합한 아민 보호기 (즉, tert-부톡시 카르보닐 (Boc))이거나 또는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물은 용매 예컨대 톨루엔 또는 테트라히드로푸란 중에 염기 예컨대 탄산세슘 또는 포타슘 tert-부톡시드, 촉매 예컨대 Pd 착물 및 임의로 염 예컨대 염화리튬 및 일산화탄소의 존재 하에 실온에서 또는 수시간 동안 가열함으로써 반응식 2에 따라 할라이드 또는 트리플레이트 (ii) (X= 할로겐, OTf)로부터 제조될 수 있다. 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
화학식 I의 화합물의 제조: Q는 CH2NHR13임
<반응식 3>
Figure pct00061
방법 D
R'는 적합한 보호기 또는 R1인 화학식 I의 화합물은 용매 예컨대 알콜, DCE, DCM, 물 또는 톨루엔 중 실온에서 또는 최대 수시간 동안 가열하여 직교 보호된 반응성 부위를 임의로 함유하는 아민, 및 환원제 예컨대 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBH3 또는 Et3SiH와 혼합함으로써, 및 촉매 예컨대 산 또는 루이스 산을 임의로 첨가함으로써 원-포트로 또는 단계적 절차에 의해 반응식 3에 따라 중간체 (iii)으로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 4>
Figure pct00062
방법 E
R'는 적합한 보호기 또는 R1인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 알콜 중 적합한 촉매, 예컨대 목탄 상 팔라듐 상 환원제, 예컨대 수소 분위기의 사용에 의해 반응식 4에 따라 직교 보호된 반응성 부위를 임의로 함유하는 옥심 (iv)으로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 5>
Figure pct00063
방법 F
화학식 I의 화합물은 방법 D와 유사하게 반응식 5에 따라 중간체 (v)로부터 제조될 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00064
방법 G
화학식 I의 화합물은 적합한 용매 예컨대 톨루엔 또는 테트라히드로푸란, 염기 예컨대 탄산세슘 또는 포타슘 t-부톡시드, 적합한 촉매 예컨대 Pd2(dba)3, 임의로 적합한 염 예컨대 염화리튬 및 바람직한 친전자체 예컨대 아릴 브로마이드 또는 헤테로아릴 브로마이드를 사용하여 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 실온에서 또는 수시간, 예컨대 2 내지 5시간 동안 가열함으로써 생성된다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
방법 H
화학식 I의 화합물은 방법 D에 따라 반응식 6에 따라 아민으로부터 제조될 수 있다.
방법 I
화학식 I의 화합물은 용매 예컨대 DMF 또는 THF, 염기 예컨대 수소화나트륨 또는 탄산세슘 및 적합한 친전자성 종 예컨대 에폭시드, 헤테로방향족 클로라이드, 지방족, 알릴 또는 벤질계 브로마이드, 클로라이드 또는 술포네이트 또는 카르보닐 클로라이드의 사용에 의해 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 7>
Figure pct00065
방법 J
R'는 적합한 보호기 또는 R1인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 에테르 또는 테트라히드로푸란 중 환원제, 예컨대 수소화알루미늄리튬 또는 보란-착물의 사용에 의해 반응식 7에 따라 직교 보호된 반응성 부위를 임의로 함유하는 아미드 (vii)로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
화학식 I의 화합물의 제조: Q는 CH=NR12임
<반응식 8>
Figure pct00066
방법 K
R'는 적합한 보호기 또는 R1인 화학식 I의 화합물은 용매 예컨대 알콜, DCE, DCM, 물 또는 톨루엔 중에 실온에서 또는 최대 수시간 동안 가열하여 직교 보호된 반응성 부위를 임의로 함유하는 아민과 혼합함으로써, 및 촉매 예컨대 루이스 산을 임의로 첨가함으로써 반응식 8에 따라 중간체 (viii)로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
화학식 I의 화합물의 제조: Q는 CH=O임
<반응식 9>
Figure pct00067
방법 L
R'는 적합한 보호기 또는 R1인 화학식 I의 화합물은 스원 또는 대안적으로 알데히드로의 알콜의 데스-마르틴 산화에 의해 반응식 9에 따라 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 10>
Figure pct00068
방법 M
R'는 적합한 보호기 또는 R1인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 예컨대 톨루엔 중 환원제, 예컨대 DIBAL-H의 사용에 의해 반응식 10에 따라 직교 보호된 반응성 부위를 임의로 함유하는 에스테르 (x)로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 11>
Figure pct00069
방법 N
R'는 적합한 보호기 또는 R1인 I의 화합물은 할로겐 금속 교환에 의해, 예를 들어, 알킬 리튬 시약으로의 처리에 의해, 이어서 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 DMF의 첨가에 의해 저온, 예를 들어, -78℃에서, 직교 보호된 반응성 부위를 임의로 함유하는 할라이드 (xi)로부터 반응식 11 (X는 할로겐 원자를 나타냄)에 따라 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
화학식 I의 화합물의 제조: Q는 CH(OR17)2임
<반응식 12>
Figure pct00070
방법 O
화학식 I의 화합물은 루이스 산 또는 산, 예컨대 HCl 또는 피리디늄 톨루엔-4-술포네이트의 존재 하에, 임의로 트리알킬 오르토포르메이트와 반응시킴으로써 또는 건조제 예컨대 무기 건조 염의 존재 하에, 또는 물의 공비 제거 하에, 방법에 따라 실온에서 또는 수시간 동안 가열하여 알콜 중에 교반함으로써, 반응식 12에 따라 중간체 (xii)로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
화학식 I의 화합물의 제조: Q는 W이고, R16은 H임
방법 P
화학식 I의 화합물은 임의로 산 예컨대 HCl 또는 피리디늄 톨루엔-4-술포네이트의 존재 하에, 임의로 건조제 예컨대 무기 건조 염, 분자체의 존재 하에 또는 물의 공비 제거 하에, 방법에 따라 실온에서 또는 수시간 동안 가열하여 디아민, 아미노 알콜 또는 아미노 티올 중에 교반함으로써, 반응식 12에 따라 중간체 (xii)로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
화학식 I의 화합물의 제조: Q는 W이고, R3은 H가 아님
방법 Q
Q는 W이고, R16은 -H인 화학식 I의 화합물은 적합하게 활성화된 아실 기 예컨대 아실 할라이드 또는 아실 무수물과 실온에서 반응시킴으로써 또는 용매 예컨대 디클로로에탄 또는 THF 중에 수시간 동안 가열함으로써 상기 언급된 화합물로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
화학식 I의 화합물로의 경로에서의 시약 및 중간체의 제조
<반응식 13>
Figure pct00071
방법 AA
중간체 (i)은 용매 예컨대 알콜, DCE, DCM, 물 또는 톨루엔 중에 실온에서 또는 최대 수시간 동안 가열하여 직교 보호된 반응성 부위를 임의로 함유하는 아민, 및 환원제 예컨대 NaBH4 , NaBH(OAc)3, NaCNBH3, 또는 Et3SiH와 혼합함으로써, 및 촉매 예컨대 산 또는 루이스 산을 임의로 첨가함으로써 원-포트로 또는 단계적 절차에 의해 반응식 13에 따라 중간체 (xiii)으로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 14>
Figure pct00072
방법 BB
중간체 (ii)는 방법 AA와 유사하게 반응식 14에 따라 중간체 (xiv)로부터 제조될 수 있다.
<반응식 15>
Figure pct00073
방법 CC
R'는 적합한 보호기 또는 R1인 중간체 (ia)는 용매 예컨대 DMF 또는 THF, 염기 예컨대 장애 3급 아민, 탈수제 예컨대 EDCI 또는 DCC 및 아민의 사용에 의해, 및 실온 또는 실온 초과의 온도에서 최대 수시간의 기간 동안 혼합함으로써 반응식 15에 따라 (xv)로부터 제조될 수 있다. 임의로, 상기 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 16>
Figure pct00074
방법 DD
중간체 (iia)는 방법 CC와 유사하게 반응식 16에 따라 (xvi)으로부터 제조될 수 있다.
<반응식 17>
Figure pct00075
방법 EE
R'는 적합한 보호기 또는 Rl이고, R"는 직교 보호기인 중간체 (xv)는 (xvii)로부터 반응식 17에 따라 제조될 수 있다. R"는 실온에서 수시간 동안 용매 예컨대 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 예컨대 R': CF3CO-의 존재 하에 R": tert-Bu의 제거에 의해 선택적으로 제거될 수 있다. 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 18>
Figure pct00076
방법 FF
중간체 (xvi)은 방법 EE와 유사하게 반응식 18에 따라 (xviii)로부터 제조될 수 있다.
<반응식 19>
Figure pct00077
방법 GG
중간체 (xx)는 용매 예컨대 알콜, DCE, DCM, 물 또는 톨루엔 중에 실온에서 또는 최대 수시간 동안 가열하여 아민 (R': R1 또는 적합한 보호기)을 알데히드 및 환원제 예컨대 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBH3, 또는 Et3SiH와 혼합함으로써, 및 촉매 예컨대 산 또는 루이스 산을 임의로 첨가함으로써 원-포트로 또는 단계적 절차에 의해 반응식 19에 따라 중간체 (xix)로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
방법 HH
중간체 (xx)은 용매 예컨대 DMF 또는 THF, 임의로 염기 및 적합한 친전자성 종 예컨대 에폭시드, 지방족, 알릴계 또는 벤질계 브로마이드 클로라이드 또는 술포네이트의 사용에 의해 반응식 19에 따라 (xix)로부터 제조될 수 있다. 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 20>
Figure pct00078
방법 II
중간체 (xxii)는 방법 GG와 유사하게 반응식 20에 따라 (xxi)로부터 제조될 수 있다.
방법 JJ
중간체 (xxii)는 방법 HH와 유사하게 반응식 20에 따라 (xxi)로부터 제조될 수 있다.
<반응식 21>
Figure pct00079
방법 KK
중간체 (xxiv)는 용매 예컨대 알콜, DCE, DCM, 물 또는 톨루엔 중에 실온에서 또는 최대 수시간 동안 가열하여 직교 보호된 반응성 부위를 임의로 함유하는 알데히드 또는 케톤, 및 환원제 예컨대 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBH3, 또는 Et3SiH와 혼합함으로써 및 촉매 예컨대 산 또는 루이스 산을 임의로 첨가함으로써 원-포트로 또는 단계적 절차에 의해 반응식 21에 따라 중간체 (xxiii)으로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 22>
Figure pct00080
방법 LL
중간체 (xxvi)은 방법 KK와 유사하게 반응식 22에 따라 중간체 (xxv)로부터 제조될 수 있다.
<반응식 23>
Figure pct00081
방법 MM
중간체 (xxviii) (R': R1 또는 적합한 보호기)은 용매 예컨대 톨루엔 또는 테트라히드로푸란, 알키닐 트리할로겐 보레이트, 염기 예컨대 트리에틸아민, 탄산세슘 또는 포타슘 tert-부톡시드 및 촉매 예컨대 팔라듐 착물의 사용에 의해, 실온에서 또는 최대 수시간 동안 가열함으로써 반응식 23에 따라 중간체 (xxvii)로부터 제조될 수 있다. 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 24>
Figure pct00082
방법 NN
중간체 (xxx)은 방법 D와 유사하게 반응식 24에 따라 중간체 (xxix)로부터 제조될 수 있다.
<반응식 25>
Figure pct00083
방법 OO
Pg는 적합한 보호기, 예컨대 TBMDS 또는 TIPS를 나타내는 것인 중간체 (xxxii)는 방법 D와 유사하게 반응식 25에 따라 중간체 (xxxi)로부터 제조될 수 있다.
<반응식 26>
Figure pct00084
방법 PP
R'는 적합한 보호기 또는 R1인 중간체 (xxxiv)는 용매 예컨대 DMF 또는 THF, 염기 예컨대 장애 3급 아민, 탈수제 예컨대 EDCI 또는 DCC 및 아민의 사용에 의해, 및 실온에서 또는 실온 초과의 온도에서 최대 수시간의 기간 동안 혼합함으로써 반응식 26에 따라 제조될 수 있다. 임의로, 상기 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 27>
Figure pct00085
방법 QQ
중간체 (xxxvi)은 방법 PP와 유사하게 중간체 (xxxv)로부터 반응식 27에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 28>
Figure pct00086
방법 RR
중간체 (xxxviii)은 R'는 적합한 보호기 또는 R1이고, R"는 직교 보호기인 중간체 (xxxvii)로부터 반응식 28에 따라 제조될 수 있으며, 이는 실온에서 수시간 동안 용매 예컨대 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 예컨대 R': CF3CO의 존재 하에 R": tert-Bu의 제거에 의해 선택적으로 제거될 수 있다. 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다
<반응식 29>
Figure pct00087
방법 SS
중간체 (xxxx)은 방법 RR과 유사하게 반응식 29에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 30>
Figure pct00088
방법 TT
중간체 (xxxxii)는 방법 RR과 유사하게 반응식 30에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 31>
Figure pct00089
방법 UU
중간체 (xxxxiv)는 방법 D와 유사하게 반응식 31에 따라 알데히드 및 중간체 (xxxxiii)으로부터 제조될 수 있다.
중간체 (xxxxiv)는 방법 I와 유사하게 반응식 31에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 32>
Figure pct00090
방법 VV
중간체 (xxxxvi)은 방법 UU와 유사하게 반응식 32에 따라 제조될 수 있다.
중간체 (xxxxvi)은 방법 I와 유사하게 반응식 32에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 33>
Figure pct00091
방법 WW
중간체 (xxxxviii)은 방법 UU와 유사하게 반응식 33에 따라 제조될 수 있다.
중간체 (xxxxviii)은 방법 I와 유사하게 반응식 33에 따라 제조될 수 있다
<반응식 34>
Figure pct00092
방법 XX
중간체 (L)은 방법 D와 유사하게 반응식 34에 따라 알데히드 및 중간체 (xxxxix)로부터 제조될 수 있다.
중간체 (L)은 또한 방법 I와 유사하게 반응식 34에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 35>
Figure pct00093
방법 YY
중간체 (LII)는 방법 D와 유사하게 반응식 35에 따라 알데히드로부터 제조될 수 있다.
중간체 (LII)는 방법 I와 유사하게 반응식 35에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 36>
Figure pct00094
방법 ZZ
중간체 (LIV)는 방법 D와 유사하게 반응식 36에 따라 알데히드로부터 제조될 수 있다.
중간체 (LIV)는 방법 I와 유사하게 반응식 36에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 37>
Figure pct00095
AB 방법
중간체 (LVI)은 방법 D와 유사하게 반응식 37에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 38>
Figure pct00096
방법 AC
중간체 (LVIII)은 방법 D와 유사하게 반응식 38에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 39>
Figure pct00097
방법 AD
중간체 (LX)은 방법 D와 유사하게 반응식 39에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 40>
Figure pct00098
방법 AE
중간체 (LXII)는 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중 환원제, 예컨대 DIBAL-H의 사용에 의해, 반응식 40에 따라 직교 보호된 반응성 부위를 임의로 함유하는 에스테르 (LXI)로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 41>
Figure pct00099
방법 AF
중간체 (LXIV)는 적합한 용매, 예컨대 에테르 또는 테트라히드로푸란 중 환원제, 예컨대 수소화알루미늄리튬 또는 보란-착물의 사용에 의해, 반응식 41에 따라 직교 보호된 반응성 부위를 임의로 함유하는 에스테르 (LXIII)로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 42>
Figure pct00100
방법 AG
중간체 (LXVI)은 방법 N을 사용하여 반응식 42에 따라 제조될 수 있다.
중간체 (LXVI)은 용매 예컨대 톨루엔 또는 테트라히드로푸란, 염기 예컨대 탄산세슘 또는 포타슘 t-부톡시드, 촉매 예컨대 Pd2(dba)3, 임의로 염 예컨대 염화리튬 및 바람직한 친핵체 예컨대 일산화탄소의 사용에 의해 실온에서 또는 수시간 동안 가열함으로써 반응식 42에 따라 제조될 수 있다. 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 43>
Figure pct00101
방법 AH
중간체 (LXVIII)은 방법 DD와 유사하게 반응식 43에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 44>
Figure pct00102
방법 AI
중간체 (LXX)은 용매 예컨대 DMF 또는 THF, 염기 예컨대 탄산세슘 및 친전자체 예컨대 알킬 할라이드, 헤테로방향족 할라이드, 알케닐 할라이드 등의 사용에 의해, 및 실온에서 또는 실온 초과의 온도에서 수시간 동안 혼합함으로써 반응식 44에 따라 제조될 수 있다. 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피 또는 연화처리가 이용된다.
방법 AJ
중간체 (LXX)은 실온에서 또는 환류 하에 알콜 중 아세트산 촉매작용의 사용에 의해 반응식 44에 따라 제조될 수 있다. 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피 또는 연화처리가 이용된다.
<반응식 45>
Figure pct00103
방법 AK
중간체 (LXXII)는 용매 예컨대 알콜 또는 물 중 히드록실아민과의 반응에 의해 4-포르밀 피리딘으로부터 반응식 45에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 46>
Figure pct00104
방법 AL
중간체 (LXXIV)는 용매 예컨대 알콜, DCE, DCM, THF 물, 또는 톨루엔 중 실온에서 또는 최대 수시간 동안 가열하여 직교 보호된 반응성 부위를 임의로 함유하는 아민과의 반응에 의해, 및 촉매 예컨대 루이스 산을 임의로 첨가함으로써 4-포르밀 피리딘으로부터 반응식 46에 따라 제조될 수 있다. 용매 예컨대 아세토니트릴 중 TMSCN과 후속적으로 반응시킨다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 47>
Figure pct00105
방법 AM
중간체 (LXXVI)은 용매 예컨대 습윤 톨루엔 또는 테트라히드로푸란, 염기 예컨대 탄산세슘 또는 포타슘 t-부톡시드, 촉매 예컨대 Pd2(dba)3, 임의로 염 예컨대 염화리튬 및 바람직한 친핵체 예컨대 일산화탄소의 사용에 의해 실온에서 또는 수시간 동안 가열함으로써 반응식 47에 따라 제조될 수 있다. 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
<반응식 48>
Figure pct00106
방법 AN
중간체 (LXXVIII)은 방법 M과 유사하게 중간체 (LXXVII)로부터 반응식 48에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 49>
Figure pct00107
방법 AO
중간체 (LXXX)은 방법 N과 유사하게 중간체 (LXXIX)로부터 반응식 49에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 50>
Figure pct00108
방법 AP
중간체 (LXXXII)는 방법 N과 유사하게 중간체 (LXXXI)로부터 반응식 50에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 51>
Figure pct00109
방법 AQ
중간체 (LXXXIV)는 방법 M과 유사하게 중간체 (LXXXIII)로부터 반응식 51에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 52>
Figure pct00110
방법 AR
중간체 (LXXXVI)은 용매 예컨대 알콜 또는 물 중 히드록실아민과의 반응에 의해 중간체 (LXXXV)로부터 반응식 52에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 53>
Figure pct00111
방법 AS
중간체 (LXXXVIII)은 적합한 용매, 예컨대 알콜 중 적합한 촉매, 예컨대 목탄 상 팔라듐 상 환원제, 예컨대 수소 분위기의 사용에 의해 반응식 53에 따라 직교 보호된 반응성 부위를 임의로 함유하는 옥심 (LXXXVII)로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요한 경우에 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 이용된다.
생물학적 검정을 위한 방법
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 시험관내 알파리사(AlphaLISA) 검정에서 시험된다. 효소를 효소 완충제 중에 용해시키고, 인큐베이션한 후, 이들을 효소 완충제 중 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물의 DMSO 용액에 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 추가의 기간 동안 인큐베이션한 후, 기질 용액을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 다시 인큐베이션한다. 수용자 비드 및 원액으로부터의 현탁된 후성적 완충제를 첨가하고, 현탁액을 다시 인큐베이션한 후, 후성적 완충제 중 스트렙타비딘 공여자 비드의 현탁액을 첨가한다. 추가의 인큐베이션 기간 후, 플레이트를 판독한다. 결과는 하기 표 1에 제시된다. 화합물 32 및 116은 각각 화합물 4 및 93으로 대사될 수 있다.
<표 1> HDME 억제**
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
**nd = 결정되지 않음
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 감염 및 비-감염된 세포에서의 IC50 값 결정을 위한 히스톤 리신 데메틸라제 면역형광 검정에서, 인간 골육종 암 세포주에서 H3K4의 탈메틸화를 억제하기 위한 본 출원의 화합물의 능력을 입증하도록 시험된다. U2OS 세포를 수확하고, 배지 및 본 출원의 화합물을 함유하는 멀티 웰 플레이트에 시딩한다. 세포와 함께 화합물을 인큐베이션한 후, 세포를 세척하고, 고정에 의해 수확하고, 다시 세척한다. 후속적으로, 세포를 투과화하고, 차단을 실온에서 수행한다. aH3K4me3 1차 항체와 함께 인큐베이션한 후, 세포를 세척하고, 2차 항체와 함께 인큐베이션하고, 다시 세척한다. 최종적으로, PBS를 첨가하고, 고처리량 영상화 및 분석을 수행한다.
인간 유방암 세포주의 증식을 억제하기 위한 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물의 화합물의 능력은 MCF7 세포에서의 세포 증식 검정에서 시험된다. 세포를 시딩하고, 인큐베이션한 후, 화합물을 첨가한다. 화합물을 완전 배지 중에 희석하고, 이중으로 플레이트에 첨가한다. 화합물의 첨가 후, 플레이트를 수확하고, 분석한다. 간략하게, ATP 라이트 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 볼텍싱하고, 이어서 암실에서 인큐베이션한 다음, 형광에 대해 분석하여 EC50 값을 결정한다. 증식 검정을 현탁액 뿐만 아니라 부착 세포로 실행한다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 구체적 히스톤 리신 데메틸라제를 발현하도록 형질감염된 인간 골육종 세포주에서 구체적 H3 리신의 탈메틸화를 억제하기 위한 그의 능력을 결정하기 위해 시험된다. U2OS 세포를 형질감염 전에 시딩한다. 형질감염 후, 세포를 수확하고, 배지 및 화합물을 함유하는 멀티 웰 플레이트에 시딩한다. 세포와 함께 화합물을 인큐베이션한 후, 세포를 세척하고, 고정에 의해 수확하고, 다시 세척한다. 후속적으로, 세포를 투과화하고, 차단을 수행한 다음, 세포를 1차 항체와 함께 인큐베이션한다. 1차 항체와 함께 인큐베이션한 후, 세포를 세척하고, 2차 항체와 함께 인큐베이션하고, PBS로 3회 다시 세척한다. 최종적으로, 고처리량 영상화 및 분석을 HA+ (감염된 세포) 및 HA- (비-감염된 세포)로 나눈 개별 세포 상에서 수행하고, IC50 값을 결정한다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 표준 관리 활성 성분과 조합된 시험관내 증식 검정에서 시험된다. 세포를 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물, 및 표준 관리로부터의 활성 성분을 함유하는 표준 배지 중에 적절한 밀도로 시딩한다. 이어서, 세포를 추가의 기간 동안 인큐베이션한 후, 배지를 표준 배지로 임의로 보충하거나 또는 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물, 및 표준 관리로부터의 활성 성분을 함유하는 표준 배지로 임의로 보충한다. 인큐베이션 및 보충 주기를 다수회 반복할 수 있다. 세포 성장 또는 약물 내성을 연속적으로 또는 특정 시점에서 표준 영상화 기술을 사용하거나 또는 세포수 또는 생존율에 대한 표준 검정을 사용하여 모니터링한다. 증식 검정을 현탁액 뿐만 아니라 부착 세포로 실행한다.
치료 방법
추가 측면에서 본 출원은 HDME가 대상체에서 역할을 하는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1종의 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 질환은 본원에 언급된 바와 같은 임의의 질환 또는 장애, 예컨대 섹션 "HDME-의존성 질환"에 언급된 예일 수 있고, 화합물은 단독으로 또는 제약 조성물, 예컨대 섹션 "제약 조성물"에 언급된 예로 투여될 수 있다.
따라서, 본 출원은 또한 HDME-의존성 질환의 치료에 유용한 의약으로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 및 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 상태, 또는 이러한 질환, 장애 또는 상태 중 1종 이상의 증상의 과정의 역전, 완화, 억제 또는 예방을 지칭하며, 증상 또는 합병증의 발병의 예방, 또는 증상 또는 합병증의 완화, 또는 질환, 상태 또는 장애의 제거를 위한 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물의 투여를 포함한다. 바람직하게는 치료는 치유적이거나 호전적이다.
한 실시양태에서, 본 출원은 HDME-의존성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HDME-의존성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. HDME-의존성 질환은 상기 본원에 기재된 바와 같은 임의의 HDME-의존성 질환일 수 있다. 바람직하게는 HDME-의존성 질환은 편평 세포 암종 또는 상기 언급된 암 상태 중 임의의 다른 것이다.
따라서, 본 출원은 또한 HDME-의존성 질환의 치료, 예컨대 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물에 관한 것이다.
추가로, 본 출원은 HDME-의존성 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.
HDME-의존성 질환의 치료 방법의 한 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 1종 이상의 추가의 활성 물질과 조합되어 투여된다. 활성 물질은 임의의 활성 물질이고, 바람직하게는 섹션 "조합 치료"에서 하기 본원에 기재된 바와 같은 활성 물질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 1종 이상의 추가의 활성 물질은 항증식제 또는 항신생물제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
억제 효과
본 출원은 또한 1종 이상의 HDME의 활성을 억제하는 방법에서의 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물에 관한 것이다. 본 출원은 또한 1종 이상의 HDME의 억제에 유용한 의약으로서 사용하기 위한 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물에 관한 것이다. 본 출원은 1종 이상의 HDME의 억제에 사용하기 위한 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물에 관한 것이다. 본 출원은 또한 HDME의 억제를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다. 이 관점에서, 상기 1종 이상의 HDME는 임의의 HDME일 수 있지만, 바람직하게는 1종 이상의 HDME는 JmjC (주몬지(Jumonji)) 패밀리로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 상기 1종 이상의 HDME(들)는 인간 JmjC 패밀리의 HDME이고, 보다 더 바람직하게는 KDM7, PHF8, KDM6, KDM5, KDM4 또는 KDM2 패밀리에 속하는 HDME이다. 한 실시양태에서 HDME는 KDM4C, KDM2B, PHF8, KDM6A, 및 KDM5B로부터 선택된다. 본 방법은 세포를 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 방법은 추가로, 화합물이 세포에서 히스톤의 탈메틸화를 억제하는데 충분한 농도를 생성하기에 유효량으로 존재하도록 제공한다.
본 출원의 화합물은 또한 1종의 HDME에 대해 또 다른 HDME에 비해 선택적일 수 있다. "선택적"은, 특정한 수용체 유형, 하위유형, 부류 또는 하위부류로부터 목적하는 반응을 실시하기에 충분한 화합물의 양이며, 다른 수용체 유형의 활성 시 효과가 유의하게 적거나 실질적으로 효과가 거의 없거나 어떠한 효과도 나타내지 않는 화합물의 양인 화합물의 특성으로서 정의된다. 한 실시양태에서, 선택적 화합물은 다른 HDME 수용체 유형 (예를 들어, KDM7, PHF8, KDM6, KDM5, KDM4, KDM2)에 비해 목적하는 HDME 수용체 또는 수용체들의 활성에 대해 적어도 10배 더 큰 효과를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 선택적 화합물은 다른 수용체 유형에 비해 목적하는 수용체의 활성에 대해 적어도 20배 더 큰 효과, 또는 적어도 50배 더 큰 효과, 또는 적어도 100배 더 큰 효과, 또는 적어도 1,000배 더 큰 효과, 또는 적어도 10,000배 더 큰 효과, 또는 적어도 100,000배 더 큰 효과, 또는 100,000배 초과의 더 큰 효과를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 KDM2에 대해 선택적이다. 한 실시양태에서, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 PHF8에 대해 선택적이다. 한 실시양태에서, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 KDM4에 대해 선택적이다. 한 실시양태에서, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 KDM5에 대해 선택적이다. 한 실시양태에서, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 KDM6에 대해 선택적이다. 한 실시양태에서, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 KDM7에 대해 선택적이다.
한 실시양태에서, 상기 HDME에 의한 히스톤 기질의 탈메틸화에 대한 검정에서, 본 출원의 화합물은 상기 HDME에 의한 상기 탈메틸화를 감소시킬 수 있거나 보다 바람직하게는 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 히스톤 기질은 임의의 히스톤일 수 있지만, 바람직하게는 히스톤 H3 또는 그의 단편이다. 한 실시양태에서, 단편은 H3의 K4, K9, K27, 또는 K36을 포함한다. 바람직하게는, 상기 억제는 상기 탈메틸화 검정의 관점에서 상기 본 출원의 화합물의 IC50으로서 결정된다.
임의의 상기 HDME 중 임의의 상기 히스톤 기질의 탈메틸화의 관점에서 1 μM 또는 그 미만, 보다 바람직하게는 300 nM 미만, 예를 들어 100 nM 미만, 예컨대 50 nM 미만의 IC50을 갖는 바람직한 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물. 한 실시양태에서, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 1 μM 또는 그 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서, 500 nM 미만이다. 한 실시양태에서, 100 nM 미만이다. 한 실시양태에서, 1종의 리신 상에서 적어도 메틸화된 히스톤 H3의 탈메틸화의 관점에서 50 nM 미만이다.
한 실시양태에서, IC50은 하기 본원의 실시예 2에 기재된 바와 같이 결정된다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 1 μM 또는 그 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서, 500 nM 미만이다. 한 실시양태에서, 100 nM 미만이다. 한 실시양태에서, 상기 IC50이 본원의 실시예 중 하나에 의해 기재된 바와 같이 결정될 시 50 nM 미만이다.
특히 바람직한 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 이종이식편 모델에서 시험 시 감소된 종양 크기 및/또는 감소된 전이 수를 유발하는 화합물이다 (Morton and Houghton, Nature Protocols, 2 (2) 247-250, 2007).
제약 조성물
본 출원의 한 측면에서, 활성 성분으로서, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1종의 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합되어 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 희석제 및 부형제는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다.
제약 조성물은 통상적인 기술 예컨대 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins]에 개시된 것들에 따라 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 뿐만 아니라 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제를 사용하여 제제화될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합함으로써 형성된 제약 조성물은 다양한 투여 형태 예컨대 정제, 분말, 로젠지, 시럽, 좌제, 주사액 등으로 용이하게 투여될 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미분된 고체 예컨대 활석 또는 전분이다. 정제에서, 활성 성분은 필요 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압축된다.
제약 조성물은 구체적으로 임의의 적합한 경로 예컨대 경구 및 비경구 (피하, 근육내, 척수강내, 정맥내 및 피내 포함)에 의한 투여를 위해 제조될 수 있다. 바람직한 경로는 일반적 상태 및 치료될 대상체의 연령, 치료될 상태의 성질 및 선택된 활성 성분에 따라 달라질 수 있음이 인지될 것이다.
경구 투여를 위한 제약 조성물은 고체 투여 형태 예컨대 캡슐, 정제, 당의정, 환제, 로젠지, 분말 및 과립을 포함한다. 적절한 경우에, 이들은 코팅 예컨대 장용 코팅으로 제조될 수 있거나 또는 이들은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 제조되어 활성 성분의 제어 방출 예컨대 지속 또는 장기 방출을 제공할 수 있다.
정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 경구, 비-독성, 제약상 허용되는 담체 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 적합하게 조합될 수 있다. 게다가, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 향미제 및 착색제가 적절한 경우에 혼합물에 첨가될 수 있다. 적합한 결합제는 예를 들어 락토스, 글루코스, 전분, 젤라틴, 아카시아 검, 트라가칸트 검, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 윤활제는 예를 들어 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 예를 들어 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐 등을 포함한다. 캡슐을 위한 추가의 부형제는 마크로골 또는 지질을 포함한다.
고체 조성물 예컨대 정제의 제조를 위해, 본 출원의 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 1종 이상의 부형제, 예컨대 상기 기재된 것들 및 다른 제약상 희석제 예컨대 물과 혼합되어 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비-제제 조성물을 만든다. 용어 "균질"은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물이 조성물 전반에 걸쳐 균등하게 분산되어 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태 예컨대 정제 또는 캡슐로 용이하게 세분될 수 있는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물의 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 조성물은 예를 들어 수용액, 시럽, 엘릭시르, 수성 또는 오일 현탁액 및 식용 오일 예컨대 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일을 함유한 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산화제 또는 현탁화제는 합성 또는 천연 검 예컨대 트라가칸트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
비경구 투여를 위한 제약 조성물은 멸균 수성 및 비-수성 주사액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물을 참깨 또는 땅콩 오일, 수성 프로필렌 글리콜 중에, 또는 멸균 수용액 중에 함유하는 용액이 이용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요한 경우에 적합하게 완충시켜, 액체 희석제가 먼저 충분한 염수 또는 글루코스와 등장성이 되도록 해야 한다. 이들 특정한 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적을 위해 적합하다.
멸균 조건 하의 모든 이들 용액의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 달성된다.
데포 주사가능한 조성물은 또한 본 출원의 범주 내인 것으로서 고려된다.
상기 언급된 성분에 더하여, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물의 조성물은 1종 이상의 추가의 성분 예컨대 희석제, 완충제, 향미제, 착색제, 표면 활성제, 증점제, 보존제, 예를 들어, 메틸 히드록시벤조에이트 (항산화제 포함), 유화제 등을 포함할 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물의 적합한 투여량은 환자의 연령 및 상태, 치료될 질환의 중증도 및 진료 의사에게 널리 공지된 다른 인자에 따라 달라질 것이다. 화합물은 예를 들어 상이한 투여 스케줄에 따라, 예를 들어, 2회-1일, 매일 또는 간헐적으로, 예컨대 1주 간격으로 경구로, 비경구로 또는 국소로 투여될 수 있다. 일반적으로 단일 용량은 0.01 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.05 내지 75 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 0.1 내지 25 mg/kg 체중 범위일 것이다. 화합물은 볼루스 (즉, 전체 1일 용량이 한 번에 투여됨)로서 또는 분할 용량으로 1일 2회 이상 투여될 수 있다. 공지된 고려사항 예컨대 치료될 사람의 체중, 연령 및 상태, 통증의 중증도, 및 특정한 투여 경로를 참작하여 통상의 의사에 의해 상기 언급된 투여량 범위를 기준으로 하는 변동이 일어날 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 또한 1종 이상의 추가의 활성 물질을 단독으로, 또는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 단일 또는 다중 용량으로 조합하여 포함하는 제약 조성물로 제조될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 희석제 및 부형제는 상기 본원에 기재된 바와 같고, 1종 이상의 추가의 활성 물질은 임의의 활성 물질, 또는 바람직하게는 하기 본원의 섹션 "조합 치료"에서 기재된 바와 같은 활성 물질일 수 있다.
임상 상태 및 화합물의 다른 용도
본원에 정의된 바와 같은 본 출원에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 HDME-의존성 질환, 장애 또는 상태의 치료에 유용하다. 치료는 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 HDME-의존성 질환을 앓고 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 본 출원에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
히스톤 H3 꼬리 상의 리신 잔기의 메틸화 및 탈메틸화는 전사 활성 및 불활성 염색질을 식별하는 중요한 후성적 마크를 구성한다. 예를 들어, 히스톤 H3 상의 리신 9 (H3K9)의 메틸화는 통상적으로 후성적으로 침묵 염색질과 연관되는 한편 (Fischle, W., et al. (2003), Curr. Opinion Cell Biol. 15, 172-83; Margueron, R., et al. (2005), Curr. Opinion Genet. Dev. 15, 163-76), 히스톤 3 상의 리신 4의 메틸화는 전사 활성 염색질과 연관된다. 유사하게, 히스톤 H3 상의 리신 27 (H3K27) 마크는 그의 디- 및 트리-메틸화 상태에서 억제적인 한편, 리신 36 히스톤 H3 마크는 유전자 활성화와 관련된 것으로 밝혀진다 (Barski, A. et al. (2007), Cell, 129, 823-37; Vakoc, C. et al. (2006) Mol. Cell. Biol. 26, 9185-95; Wagner, E.J. & Carpenter, P.B. (2012) Nature Mol. Cell Biol 13, 115-26). 그러나, 후성적 마크의 메틸화 상태와 전사에 대해 이들이 갖는 효과 사이의 연관성에 대한 이들의 일반적 규칙으로부터 많은 예외가 존재한다.
SUV39H1 녹아웃 마우스의 연구에 의해 문서화된 바와 같이, H3K9 마크의 트리-메틸 변이체의 손실은 염색체 이상을 유발하고, 암에 대한 소인이 된다 (Peters, A.H. et al., Cell 107, 323-37, 2001). JMJD2C 단백질 (KDM4C, GASC1)은 H3K9 마크의 지우개 (히스톤 데메틸라제)로서 확인된 바 있고, 따라서 그의 발현 및 활성이 엄격하게 제어되지 않은 경우에 암을 촉진할 수 있다 (Cloos, P. et al. (2006), Nature 442, 307-11; Klose, R.J. et al. (2006), Nature 442, 312-16; Liu, G. et al. (2009), Oncogene 28, 4491-500). 예를 들어, JMJD2C는 이것이 세포 내에서 과다발현되는 경우에 성장 인자 의존성 성장, 고정 비의존성 성장 및 유방종양괴 형성과 같은 형질전환된 표현형을 유도하는 것으로 제시된 바 있다 (Liu, G. et al. (2009), Oncogene 28, 4491-500). 이들 발견은 편평 세포 암종, 전이성 폐 암종, 전립선암, 유방암 및 여러 다른 것과 같은 인간 종양의 범위에서 JMJD2C의 과다발현에 의해 지지되며 (Yang, Z.Q. et al. (2000) Cancer Res. 60, 4735-39; Yang, Z.Q. et al. (2001) Jpn. J. Cancer Res. 92, 423-28; Hu, N. et al. (2005) Cancer Res. 65, 2542-46; Liu, G. et al. (2009) Oncogene 28, 4491-500; Wissmann, M. et al. (2007) Nat. Cell Biol. 9, 347-53), 종양유전자로서의 JMJD2C의 잠재적 중요성을 나타낸다.
JMJD2A 단백질 (KDM4A, JHDM3A)은 JMJD2C와 유사한 특성을 나타낸다. JMJD2A는 그의 JmjC 촉매 도메인에서 JMJD2C와 고도의 서열 동일성을 나타내며, H3K9 마크의 지우개이며, 또한 전립선암에서 과다발현된 것으로 제시된 바 있다 (Cloos, P. et al., Nature 442, 307-11, 2006). JMJD2A는 에스트로겐 수용체 알파 (ER-알파)와 상호작용하는 것으로 제시된 바 있고, JMJD2A의 과다발현은 에스트로겐-의존성 전사를 증진시키고, JMJD2A의 하향-조절은 정낭 ER-알파 표적 유전자, 시클린 D1의 전사를 감소시켰다 (Kawazu et al., (2011) PLoS One 6; Berry et al., (2012) Int. J. Oncol. 41). 추가적으로, 촉매 불활성 JMJD2A는 ER-알파 매개 전사를 자극하는 그의 능력이 손상되어, JMJD2A의 억제제가 ER-알파 양성 유방 종양의 치료에 유익할 수 있음을 시사한다 (Berry et al., (2012) Int. J. Oncol. 41).
마찬가지로, H3K4 마크의 트리-메틸 변이체의 지우개, JARID1B (KDM5B, PLU1)는 또한 잠재적 종양유전자로서 확인된 바 있다. 암에서 JARID1B는 이환 염색질 부위에서 감소된 전사 활성화로 이어지는 H3K4 트리-메틸화의 제거를 통해 종양 리프레서 유전자의 리프레서로서 작용할 가능성이 가장 크다. JARID1B의 종양원성 잠재력은 세포주에서의 그의 증식의 자극에 의해 입증되며, JARID1B 발현의 shRNA 녹다운 연구에 의해 추가로 검증되며, 이는 MCF7 인간 유방암 세포에서, SW780 및 RT4 방광암 세포에서, A549 및 LC319 폐암 세포에서 및 4T1 마우스 종양 세포 시험관내에서 및/또는 마우스 이종이식편 실험에서 증식의 억제를 나타낸다 (Yamane K. et al. (2007), Mol. Cell 25, 801-12; Hayami S. et al. (2010) Mol. Cancer 9, 59; Catchpole S et al. (2011), Int. J. Oncol. 38, 1267-77). 최종적으로, JARID1B는 전립선암에서 과다발현되며, 악성종양 및 불량한 예후와 연관된다 (Xiang Y. et al. (2007) PNAS 104). 또한, JARID1B의 높은 활성은 에스트로겐 수용체 양성 유방 종양을 갖는 환자에서의 불량한 결과와 연관된다 (Yamamoto S et al. (2014) Cancer Cell 25).
JARID1A (KDM5A, RBP2)는 또한 H3K4 마크의 트리- 및 디-메틸 변이체의 지우개이다. JARID1A는 위암에서 과다발현되고 (Zeng et al., (2010) Gastroenterology 138), 그의 유전자는 자궁경부 암종에서 증폭된다 (Hidalgo et al., (2005) BMC Cancer 5). JARID1A는 에스트로겐에 의해 프로게스테론 수용체 발현 제어를 미세-조정하는 것으로 시사된 바 있다 (Stratmann and Haendler (2011) FEBS J 278). JARID1B와 함께, JARID1A는 연속적 종양 성장에 요구되며, 세포독성 및 표적화 요법에 내성이 있는 암 세포의 느린-성장 집단의 유지에 연루된 바 있다 (Roesch, et al., (2010) Cell 141; Sharma, et al., (2010) Cell 141). JARID1A는 Rb+/- 및 Men1-결손 마우스에서 종양 개시 및 진행에 대해 요구된다 (Lin, et al., (2011) PNAS 108). 파시니(Pasini)로부터의 데이터는 JARID1A가, 세포 운명 결정을 결정하는 유전자의 전사 억제를 통해 중요한 세포 과정 예컨대 배아발생, 세포 증식 및 줄기 세포 자기-재생을 조절하는데 수반되는 폴리콤(Polycomb) 그룹 단백질 표적 유전자에 결합한다는 것을 제시한다 (Pasini et al., (2008) Genes & Dev 22). 추가적으로, JARID1A는 또한 PRC2 복합체에 결합하며, PRC2 표적 유전자의 조절제인 것으로 제시되었다 (Pasini et al., (2008) Genes & Dev 22).
또 다른 잠재적 종양유전자, H3K36 마크의 디-메틸 변이체의 지우개, JHDM1B (KDM2B, FBXL10)는 인간 암에서 고도로 발현되는 것으로 제시된 바 있다 (Tzatsos A et al. (2009), PNAS 106 (8), 2641-6; He, J. et al. (2011), Blood 117 (14), 3869-80). FBXL10의 녹-다운은 마우스 배아 섬유모세포 (MEF)에서 노쇠를 유발하여, 이는 촉매 활성 (그러나 촉매 불활성은 아님) JHDM1B의 발현에 의해 구출될 수 있다 (Pfau R et al. (2008), PNAS 105(6), 1907-12; He J et al. (2008), Nat. Struct. Mol. Biol. 15, 1169-75). JHDM1B는 종양-억제 유전자 Ink4b (p15Ink4b) 상에서 H3K36me2를 탈메틸화하고, 그에 의해 MEF에서 및 백혈병성 세포에서 이러한 노쇠-매개 유전자의 발현을 침묵시킨다 (He, J. et al. (2008), Nat. Struct. Mol. Biol. 15, 1169-75; He, J. et al. (2011), Blood 117 (14), 3869-80). JHDM1B의 촉매 의존은 마우스 AML 모델에서 백혈병의 발생에 요구되는 촉매 활성으로서 히(He) 등에 의해 추가로 제시된다.
후성적 효소의 히스톤 데메틸라제 부류의 억제제 및 특히 잠재적 종양유전자 JARID1B, JARID1A, JMJD2C, JMJD2A 및 JHDM1B는 암 및 다른 증식성 질환에서의 개입에 대한 신규 접근법을 제시할 것이다. 전세계의 수백만명의 사람들에게 영향을 미치는 가장 파괴적인 질환 중 1종인 암에 대한 효과적이고 구체적인 화합물에 대한 높은 필요가 남아있다.
상기 HDME는 임의의 HDME일 수 있지만, 바람직하게는 본 발명의 방법의 HDME는 문헌 [Cloos, P. et al., Genes & Development 22, 1115-1140, 2008 및 Hojfeldt et al. (2013), Nature Reviews Drug Discovery 12, 917-30]에 기재된 바와 같이 JmjC (주몬지) 패밀리로부터 선택되며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 보다 바람직하게는 상기 HDME는 인간 JmjC 패밀리의 HDME이다.
본 출원은 또한 HDME-의존성 질환의 치료, 예컨대 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물에 관한 것이다.
용어 "HDME-의존성 질환"은 적어도 질환의 일부 경우에 상승된 HDME 발현 및/또는 활성을 특징으로 하는 임의의 질환, 또는 HDME의 활성을 저하시킴으로써 호전되는 질환을 의미한다. 따라서, HDME의 억제제, 즉 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물로 치료될 질환은 양성 또는 악성 종양을 포함하는 증식성 또는 과다증식성 질환, 예를 들어 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위 (예를 들어 위 종양), 난소, 식도, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 갑상선, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장암의 암종, 예를 들어, 결장 암종 또는 결장직장 선종, 또는 두경부의 종양, 표피 과다증식, 예를 들어, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 예컨대 상피 특징의 신생물, 예컨대 유방 암종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 증식성 또는 과다증식성 질환일 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 1종 이상의 암의 치료에 유용하다. 용어 "암"은 신생물성 세포, 예컨대 고형 종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등의 증식에 의해 유발된 임의의 암을 지칭한다. 특히, 본 출원의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름스 종양, 신모세포종, 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 (신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종, 장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종, 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종); 혈액: 혈액 (급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 (악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종.
한 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 암의 치료에 유용하다: 백혈병 예를 들어 급성 백혈병 및 만성 백혈병 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML) 및 모발상 세포 백혈병; 림프종 예컨대 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 비-피부 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 백혈병 바이러스 (HTLV)와 연관된 림프종 예컨대 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL), 호지킨병 및 비-호지킨 림프종, 대세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL); 버킷 림프종; 중피종, 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종; 다발성 골수종; 소아기 고형 종양 예컨대 뇌 종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 윌름스 종양, 골 종양, 및 연부-조직 육종, 성인의 통상의 고형 종양 예컨대 두경부암 (예를 들어, 경구, 후두 및 식도), 비뇨생식기암 (예를 들어, 전립선암, 방광암, 신장암, 자궁암, 난소암, 고환암, 직장암 및 결장암), 폐암, 유방암, 췌장암, 흑색종 및 다른 피부암, 위암, 뇌 종양, 간암 및 갑상선암.
한 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 편평 세포 암종의 치료에 유용하다. 바람직하게는 상기 편평 세포 암종은 피부, 입술, 구강, 식도, 방광, 전립선, 폐, 질, 및 자궁경부를 포함한 많은 상이한 기관에서 발생할 수 있는 편평 상피의 암종 유형의 암; 뇌암, 즉 신경모세포종, 교모세포종 및 다른 악성 및 양성 뇌 종양; 유방암, 췌장암 및 다발성 골수종이다.
한 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 뇌암, 성인의 종양 예컨대 두경부암 (예를 들어, 경구암, 후두암 및 식도암), 비뇨생식기암 (예를 들어, 전립선암, 방광암, 신장암, 자궁암, 난소암, 고환암, 직장암 및 결장암) 및 유방암의 치료에 유용하다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물이 치료로서 유용한 다른 암 형태는 문헌 [Stedman's Medical Dictionary (Lippincott Williams & Wilkins, 28th Ed., 2005)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물에 의해 치료될 질환은 지속적 증식성 또는 과다증식성 상태 예컨대 혈관신생, 예컨대 건선; 카포시 육종; 재협착, 예를 들어, 스텐트-유발 재협착; 자궁내막증; 호지킨병; 백혈병; 혈관종; 혈관섬유종; 안질환, 예컨대 신생혈관 녹내장; 신질환, 예컨대 사구체신염; 악성 신경화증; 혈전성 미세혈관병증 증후군; 이식 거부 및 사구체병증; 섬유화 질환, 예컨대 간 경변증; 혈관간 세포-증식성 질환; 신경 조직의 손상; 및 풍선 카테터 처리후 혈관 재폐쇄의 억제를 위한 것, 혈관 보철에서 사용하기 위한 것, 또는 혈관을 개방된 채로 유지시키는 기계 장치, 예컨대, 예를 들어, 스텐트의 삽입 후에 사용하기 위한 것, 면역-억제제로서 사용하기 위한 것, 흉터 없는 상처 치유의 보조제로서 사용하기 위한 것, 및 검버섯 및 접촉성 피부염의 치료를 위한 것으로부터 선택된다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 특히 세포 증식성 또는 과다증식성 질병 및/또는 조절이상 유전자 발현과 연관된 질병을 치료하는데 효과적인 제약 조성물 중 활성제로서 적합하다. 이러한 제약 조성물은 치료 유효량의 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물을 다른 제약상 허용되는 부형제, 담체 및 희석제와 함께 갖는다. 본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 숙주 또는 숙주의 세포, 조직 또는 기관에 투여하여 치료 효과, 예컨대 호전 또는 대안적으로 치유 효과, 예를 들어 항종양 효과, 예를 들어, 악성 암 세포, 양성 종양 세포 또는 다른 증식성 세포, 또는 임의의 다른 HDME-의존성 질환의 증식의 감소 또는 바람직하게는 억제를 달성하는데 필요한 양을 나타낸다.
본 출원의 또 다른 측면은 적어도 1종의 추가의 항신생물성 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 조합된 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1종의 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물이다.
조합 치료
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 1종 이상의 다른 항증식제 또는 항신생물제와 조합되어 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식제는 다른 HDME 억제제, 프로테아솜 억제제, 예컨대 보르테조밉 (발케이드(Valcade)) 및 카르필조밉, 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성제; 알킬화제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사물; 플라틴 화합물; 단백질 티로신 또는 세린 또는 트레오닌 키나제 활성을 표적으로 하는/감소시키는 화합물; 지질 키나제 활성을 표적으로 하는/감소시키는 화합물; 탄수화물 키나제 활성을 표적으로 하는/감소시키는 화합물 및 추가의 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하고, 감소시키거나 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 혈관신생억제 스테로이드; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조정제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아솜 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 작용제; Flt-3의 활성을 표적으로 하고, 감소시키거나 억제하는 화합물; Hsp90 억제제; 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)(R)); 류코보린; 면역 자극제, 예컨대 BCG, IL-2 또는 IFN-a, 항체, 예컨대 항-CTLA-4 모노클로날 항체 이필리무맙 (예르보이(Yervoy)), 리툭시맙 또는 헤르셉틴 및 암 백신; 미토콘드리아 활성의 억제제/조정제 예컨대 메트포르민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 공지된 치료 과정, 예를 들어, 호르몬의 투여 또는 종양 세포 손상 접근법, 특히 이온화 방사선과 조합되어 유리하게 사용될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 또한, 예를 들어, 방사선요법에 대해 불량한 감수성을 나타내는 종양의 치료를 포함한 방사선증감제로서 사용될 수 있다.
용어 "조합"은, 하나의 투여량 단위 형태의 고정 조합물을 의미하거나, 또는 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물 및 조합 파트너가 동일한 시간에 독립적으로 투여될 수도 있거나, 또는 특히 조합 파트너가 협동적인, 예를 들어, 상승작용적, 효과 또는 그의 임의의 조합을 나타내도록 하는 시간 간격을 두고 개별적으로 투여될 수 있는, 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 의미한다.
본원에 사용된 어구 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생산, 즉, 각각 에스트론 및 에스트라디올로의 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄 및, 특히, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 엑세메스탄은, 예를 들어, 상표 아로마신(AROMASIN) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은, 예를 들어, 상표 렌타론(LENTARON) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은, 예를 들어, 상표 아페마(AFEMA) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은, 예를 들어, 상표 아리미덱스(ARIMIDEX) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은, 예를 들어, 상표 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는, 예를 들어, 상표 오리메텐(ORIMETEN) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 출원의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어, 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과에 대해 길항작용을 하는 화합물에 관한 것이다. 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 타목시펜은, 예를 들어, 상표 놀바덱스(NOLVADEX) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는, 예를 들어, 상표 에비스타(EVISTA) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 U.S. 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는, 이는, 예를 들어, 상표 파슬로덱스(FASLODEX) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 출원의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어, 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 예를 들어 U.S. 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 어구 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고세렐린은 U.S. 4,100,274 에 개시되어 있으며, 예를 들어, 상표 졸라덱스(ZOLADEX) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는, 예를 들어, U.S. 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (W0 99/17804 내의 화합물 AI)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸은, 예를 들어, 상표 캄프토사르(CAMPTOSAR) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은, 예를 들어, 상표 하이캄틴(HYCAMTIN) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린 예컨대 독소루비신 (리포솜 제제, 예를 들어, 케릭스(CAELYX) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 아이오속산트론 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에토포시드는, 예를 들어, 상표 에토포포스(ETOPOPHOS) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는, 예를 들어, 상표 VM 26-브리스톨(BRISTOL) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은, 예를 들어, 상표 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은, 예를 들어, 상표 파르모루비신(FARMORUBICIN) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은, 예를 들어, 상표 자베도스(ZAVEDOS) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은, 예를 들어, 상표 노반트론(NOVANTRON) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
어구 "미세관 활성제"는 미세관 안정화제, 미세관 탈안정화제 및 마이크로튜불린 중합 억제제 예컨대, 비제한적으로, 탁산, 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 예컨대 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 예컨대 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 콜키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체에 관한 것이다. 파클리탁셀은, 예를 들어, 탁솔(TAXOL) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은, 예를 들어, 상표 탁소테레(TAXOTERE) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는, 예를 들어, 상표 빈블라스틴 R.P.(VINBLASTIN R.P.) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는, 예를 들어, 상표 파르미스틴(FARMISTIN) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는, 예를 들어, U.S. 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득될 수 있다. WO 98/10121, U.S. 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시되어 있는 에포틸론 유도체가 또한 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 포함된다.
본원에 사용된 어구 "알킬화 화합물"은 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드는, 예를 들어, 상표 시클로스틴(CYCLOSTIN) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는, 예를 들어, 상표 홀록산(HOLOXAN) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
어구 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제로서 공지된 부류의 효소 중 적어도 1종의 예를 억제하는 화합물에 관한 것이며, 상기 화합물은 일반적으로 항증식 활성을 보유한다. 이전에 개시된 HDAC 억제제는, 예를 들어, WO 02/22577에 개시된 화합물, 예컨대, N-히드록시-3-[4-{[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1 H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이는 추가로 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)을 포함한다. 다른 공개적으로 개시된 HDAC 억제제는 부티르산 및 소듐 페닐부티레이트, 탈리도미드, 트리코스타틴 A 및 트라폭신을 포함한 그의 유도체를 포함한다.
용어 "항신생물성 항대사물"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화제, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트 및 폴산 길항제 예컨대 페메트렉세드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카페시타빈은, 예를 들어, 상표 젤로다(XELODA) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 겜시타빈은, 예를 들어, 상표 겜자르(GEMZAR) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어, 상표 헤르셉틴(HERCEPTIN) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있는 모노클로날 항체 트라스투주맙이 포함된다.
본원에 사용된 어구 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카르보플라틴은, 예를 들어, 상표 카르보플라트(CARBOPLAT) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들어, 상표 엘록사틴(ELOXATIN) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "단백질 티로신 또는 세린 또는 트레오닌 키나제 활성을 표적으로 하는/감소시키는 화합물"은 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 포레티닙, 카보잔티닙, 베무라페닙 또는 셀루메티닙 (AZD6244)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 게피티닙은, 예를 들어, 상표 이레사(IRESSA) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 에를로티닙은, 예를 들어, 상표 타르세바(TARCEVA) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 라파티닙은, 예를 들어, 상표 타이커브(TYKERB) 및 타이버브(TYVERB) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 카보잔티닙은, 예를 들어, 상표 코메트리크(COMETRIQ) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 베무라페닙은, 예를 들어, 상표 젤포라프(ZELBORAF) 하에, 예를 들어 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 포레티닙은, 예를 들어, US 2012/0282179에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다. 셀루메티닙 (AZD6244)은, 예를 들어, US 2008/0177082 및 US 2009/0246274에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다. 다른 적합한 단백질 키나제 억제제는 제한 없이 아파타닙 (길로트리프(Gilotrif), 베링거 잉겔하임(Boeringer Ingelheim)), 악시티닙 (인리타(Inlyta), 화이자(Pfizer)), 보수티닙 (보술리프(Bosulif), 와이어쓰(Wyeth)), 크리조티닙 (잘코리(Xalkori), 화이자), 다브라페닙 (타핀라(Tafinlar), GSK), 다사티닙 (스프리셀(Sprycel), 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squib)), 에를로티닙 (타르세바(Tarceva), OSI), 에베롤리무스 (아피니토르(Afinitor), 노파르티스(Novartis)), 게피티닙 (이레사(Iressa), 아스트라제네카(Astrazeneca)), 이브루티닙 (임브루비카(Imbruvica), 파마시클릭스(Pharmacyclics) 및 J&J), 이델라리십 (지델릭(Zydelig), 길리아드(Gilead)), 이머타닙 (글리벡(Gleevec), 노파르티스), 닐로티닙 (타시그나(Tasigna), 노파르티스), 파조파닙 (보트리엔트(Votrient), 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 포나티닙 (이클루식(Iclusig), 아리아드(Ariad)), 레고라페닙 (스티바르가(Stivarga), 바이엘(Bayer)), 룩솔리티닙 (자카피(Jakafi), 인사이트(Incyte)), 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune), 와이어쓰), 소라페닙 (넥사바르(Nexavar), 바이엘), 수니티닙 (수텐트(Sutent), 화이자), 토파시티닙 (크셀잔츠(Xeljanz), 화이자), 템시롤리무스 (토리셀(Torisel), 와이어쓰), 트라메티닙 (메키니스트(Mekinist), GSK), 반데타닙 (카프렐사(Caprelsa), 아이피알 팜즈(IPR Pharms)) 뿐만 아니라 문헌에서 찾아볼 수 있는 다른 제안된 단백질 키나제 억제제를 포함한다.
종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기 및 하기 지칭된 용어 "이온화 방사선"은 전자기선 (예컨대 X선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대 알파 및 베타 입자)로서 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은, 비제한적으로, 방사선 요법에서 제공되며, 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.
본원에 사용된 어구 "혈관신생억제 스테로이드"는 혈관신생을 차단 또는 억제하는 작용제, 예컨대, 예를 들어, 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-[알파]-에피히드로코티솔, 코르텍솔론, 17[알파]-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 지칭한다.
다른 화학요법제는 식물 알칼로이드, 호르몬제 및 길항제; 생물학적 반응 조정제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; 또는 기타 작용제 또는 다른 작용 메카니즘 또는 미지의 작용 메카니즘을 갖는 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성제의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"]의 현행판으로부터 또는 데이터베이스, 예를 들어, 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 취할 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물과 조합되어 사용될 수 있는 상기 언급된 화합물은 관련 기술분야, 예컨대 상기 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
게다가, 본 출원의 화합물은, 적어도 2종의 히스톤 데메틸라제의 패널 및 적어도 2종의 화학식 I의 화합물의 패널을 취하는 단계, 및 각각의 상기 화학식 I의 화합물이 상기 히스톤 데메틸라제 각각의 활성을 억제하는 정도를 결정하는 단계, 및 상기 화합물에 의한 그의 억제의 관점에서 히스톤 데메틸라제들 사이의 유사성의 정도를 반영하는 유사성 지수를 생성하는 단계를 포함하는, 히스톤 데메틸라제의 기능적 및 구조적 유사성을 프로파일링하는 방법에 사용될 수 있다.
실시예
실시예 1: 본 출원의 화합물의 제조
일반적 방법 및 물질
하기 표 2는 본 출원에 따른 화합물의 예를 제시하며, 그의 합성에 이용될 수 있는 경로를 나타낸다. 모든 화학물질은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 알파 에이사(Alfa Aesar), 매트릭스(Matrix), 콤비블록(Combiblock), 오크우드(Oakwood) 및 켐브리지(Chembridge)로부터 구입하였다. 무수 용매는 알드리치 슈어/실(Aldrich Sure/Seal)™ 브랜드였다. 모든 반응은 건조 용매를 사용하여 건조 질소 분위기 하에 수행하였다. 반응은 시그마-알드리치 0.25 mm 실리카 겔 플레이트 (60 Å, 형광 지시자) 상에서 수행된 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링하였다. 스팟은 UV 광 (254 nm) 하에 가시화되었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 실리사이클, 인크.(Silicycle, Inc.)로부터 입수한 바이오타지 SNAP 플래쉬 시스템(Biotage SNAP Flash System), 또는 실리카 겔 60 (입자 크기 0.032-0.063 mm) 상에서 수행하였다. 저해상도 ES (전기분무) 질량 스펙트럼은 마이크로매스 쿼트로 울티마(Micromass Quattro Ultima) 질량 분광계를 사용하여 전기분무 양성 (ES+) 또는 음성 (ES-) 이온 모드로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) AM-300 분광계 상에서 기록되었고, 잔류 비-중수소화 용매를 내부 참조로서 사용하여 보정되었다. 스펙트럼은 스핀웍스(Spinworks) 버전 2.5 (매니토바 대학교, 화학과, 커크 마랏(Kirk Marat) 박사에 의해 개발됨)를 사용하여 프로세싱되었다. 정제용 HPLC는 포토다이오드 어레이 검출기, 워터스(Waters) 600 제어기, 워터스 100 펌프, 및 워터스 717 오토 샘플러를 갖는 워터스 2996 상에서, 254 및 280 nm에서의 UV 검출로 수행하였다. 유량: 15 mL/분, 실행 시간 30분. 용매: 0-100% (H2O-MeOH), TFA (0.1%) 첨가의 존재 및 부재 하에. 사용된 칼럼은 슈펠코(Supelco) C18, 25 cm x 21.2 mm, 입자 크기 10 마이크로미터였다.
<표 2> (#SR = 열거된 합성 경로 번호에 따라 유사하게 제조될 수 있음)
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표 2 내의 화합물의 예시적인 제조는 하기와 같다.
일반적 절차
일반적 절차 A (에스테르 가수분해)
에스테르는 용매 예컨대 MeOH-THF-H2O (1:1:1) 중에 용해되고, 알칼리 수산화물 예컨대 KOH (1.0 당량 (eq))가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 교반되었다. 용매는 진공 하에 제거되어 생성물의 알칼리 염을 제공하였다. 생성물은 임의로 탈보호되고, 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 B (환원성 아미노화)
용매 예컨대 1,2-디클로로에탄 중 알데히드 및 임의로 보호된 관능기 (1.3 당량)를 갖는 아민의 용액은 실온에서 1-24시간 동안 교반된 후, NaBH (AcO)3 (2 당량)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 교반되었다. 생성물은 임의로 탈보호되고, 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 C (스즈키-미야우라 교차 커플링)
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)2Cl2) (0.03 당량), 포타슘 알키닐 트리플루오로보레이트 (2.0 당량) 및 트리에틸아민 (Et3N) (1.5 당량)은 용매 예컨대 THF 중 브로마이드의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 환류되었다. 용매는 진공 하에 제거되고, 생성물은 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 D (아민의 Boc 보호)
디-tert-부틸카르보네이트 (Boc2O) (1.2 당량) 및 NaHCO3 (4.0 당량)은 THF/H2O 중 아민의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 교반되었다. 증발로 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 E (니트릴, 아지드 및 옥심의 환원)
용매 예컨대 MeOH 중 니트릴, 아지드 또는 옥심 및 Pd/C의 슬러리는 H2의 존재 하에 교반되었다. 생성물은 여과에 의해 단리되고, 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 F (술포네이트의 친핵성 치환)
친핵체, 예컨대 아지드 (2.0 당량)는 용매 예컨대 디메틸포름아미드 중 술포네이트 에스테르의 용액에 첨가되고, 생성물은 반응 혼합물의 농축에 의해 단리되었다. 용매 예컨대 디클로로메탄을 사용하여 연화처리하고, 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 G (술포네이트 에스테르의 형성)
용매 예컨대 디클로로메탄 중에 용해된 알콜은 술포닐 클로라이드 (2 당량) 및 트리에틸아민 (2 당량)으로 처리되었다. 생성물은 수성 후처리에 의해 단리되고, 필요한 경우에 크로마토그래피되었다.
일반적 절차 H (옥심의 형성)
히드록실아민 히드로클로라이드 (1.3 당량) 및 Na2CO3 (0.5 당량)은 0℃에서 용매 예컨대 H2O 중 알데히드의 현탁액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 교반되었다. 0℃에서 여과하여 표제 화합물을 제공하거나 또는 생성물은 후처리 후에 단리되고, 필요한 경우에 크로마토그래피되었다.
일반적 절차 I (벤질계 알콜의 산화)
벤질계 알콜의 혼합물은 용매 예컨대 톨루엔 또는 디클로로메탄 중 MnO2, 데스-마르틴 퍼아이오디난에 의해 또는 스원 산화에 의해 산화될 수 있다. 여과, 수성 후처리 및 필요한 경우에 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 제공할 수 있다.
일반적 절차 J (프탈이미드에서 1급 아민)
히드라진 1수화물 (1.5 당량)은 용매 예컨대 EtOH (에탄올) 중 알킬 프탈이미드의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 3시간 동안 환류되었다. 혼합물은 0℃에서 여과되고, 여과물을 여과하여 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 필요한 경우에 크로마토그래피되었다.
일반적 절차 K (미츠노부 반응)
아조디카르보닐 화합물 (1.3 당량), 예컨대 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, PPh3 (1.3 당량) 및 적합한 친핵체 예컨대 프탈이미드 (1.3 당량)는 용매 예컨대 THF 중 알콜의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 교반되었다. 혼합물은 0℃에서 여과되고, 후처리되어 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 L (2 (또는 6)-메틸 피리딘으로부터의 2 (또는 6)-히드록시메틸)
m-CPBA (메타-클로로퍼옥시벤조산) (1.2 당량)는 0℃에서 DCM (디클로로메탄) 중 2-메틸 피리딘의 용액에 첨가되고, 이어서 생성된 혼합물은 실온에서 교반되었다. 수성 후처리로부터의 생성된 잔류물은 DCM 및 TFAA (트리플루오로아세트산 무수물) (10 당량) 중에 용해되었다. 이어서, 혼합물은 실온에서 교반되었다. 수성 후처리로 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 M (알콜로부터의 알킬 에테르)
NaH (미네랄 오일 중 60%, 1.5 당량) 및 알킬 할라이드 예컨대 메틸 아이오다이드 (3.0 당량)는 DMF (디메틸포름아미드) 중 1급 알콜의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었다. 수성 후처리로 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 N (방향족 화합물의 치환)
-78℃에서 용매 예컨대 THF 중 방향족 화합물의 용액에 n-부틸리튬 (1 당량)에 이어서 새로이 증류된 DMF (1 당량)가 첨가되고, 생성된 혼합물은 0℃에서 교반되었다. 수성 후처리로 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 O (1,5-치환된 이미다졸의 합성)
무수 용매 예컨대 DMF 중 알킬 알데히드, 알킬아민 및 토실 메틸이소시아나이드의 혼합물은 실온에서 교반되었다. 수성 후처리로 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 절차 P (트리아졸의 합성)
[(t-부톡시카르보닐)아미노]아세트산, 아민 및 다른 적합한 시약으로부터 문헌 절차 (참조: Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 1939 - 1957)로부터 제조되었다.
일반적 절차 Q (보호기의 제거)
산 예컨대 염산, 트리플루오로아세트산 또는 아세트산은 용매 예컨대 물, THF 또는 DCM 중 메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트의 용액에 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 내지 밤새 교반되었다. 생성물은 농축에 의해 단리되고, 필요한 경우에 칼럼 크로마토그래피되었다.
일반적 절차 R (시아노 삽입)
용매 예컨대 DCM 중 화합물 예컨대 2-메톡시-5-펜에톡시피리딘 1-옥시드는 시약 예컨대 디메틸카르바모일 클로라이드 및 트리메틸실릴 클로라이드로 12시간 동안 처리되었다. 생성물은 수성 후처리에 의해 단리되고, 필요한 경우에 크로마토그래피되었다.
일반적 절차 S (N-옥시드의 형성)
산화제 예컨대 m-CPBA (메타-클로로퍼옥시벤조산)는 0℃에서 용매 예컨대 디클로로메탄 중 2-메톡시-5-(2-페닐에톡시)피리딘의 용액에 첨가되고, 이어서 생성된 혼합물은 실온에서 교반되었다. 생성물은 수성 후처리에 의해 단리되고, 필요한 경우에 크로마토그래피되었다.
일반적 절차 T (N 또는 O-알킬화)
용액 예컨대 DMF 또는 THF 중 6-메톡시피리딘-3-올에 염기 예컨대 K2CO3 및 (2-브로모에틸)벤젠이 첨가되었다. 혼합물은 가열되거나 밤새 실온에 있을 수 있다. 생성물은 수성 후처리에 의해 단리되고, 필요한 경우에 크로마토그래피되었다.
일반적 절차 U (실릴 에테르의 형성)
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드는 0℃에서 용매 예컨대 디클로로메탄 중 알콜 (메틸 2,6-비스(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트), 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘의 용액에 첨가되고, 실온에서 밤새 교반되었다. 생성물은 수성 후처리에 의해 단리되고, 필요한 경우에 크로마토그래피되었다.
합성 경로
합성 경로 A
Figure pct00157
합성 경로 B
Figure pct00158
합성 경로 C
Figure pct00159
합성 경로 D
Figure pct00160
실시예
2-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-6-(프로프-1-인-1-일)피리딘-4-카르복실산 (6):
Figure pct00161
메틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐]({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노}메틸)-6-(프로프-1-인-1-일)피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A로 표제 화합물을 증발 건조 후에 나트륨 염으로서의 갈색 고체로서 수득하였다. 나트륨 염을 HCl (진한) 중에 용해시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물의 HCl 염을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.90 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.75 (s, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 1.92 (s, 3 H). ES-MS: 379 [M+1].
(S)-2-[({5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-7-일}아미노)메틸]-6-메틸피리딘-4-카르복실산
Figure pct00162
(S)-메틸 6-[({5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-7-일}아미노)메틸]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A로 표제 화합물을 증발 건조 후에 칼륨 염으로서의 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.34 (d, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 4.22 (t, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 2.56 (s, 3 H) ppm. ES-MS: 282 [M-1].
2-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실산
Figure pct00163
메틸 2-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 칼륨 염으로서의 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.46 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.08 (t, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.09 (s, 2H) ppm. ES-MS: 370 [M-1].
2-(히드록시메틸)-6-[({[5-메틸-4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실산
Figure pct00164
메틸 2-(히드록시메틸)-6-[({[5-메틸-4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 칼륨 염으로서의 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H) ppm. ES-MS: 394 [M-1].
2-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실산
Figure pct00165
에틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 칼륨 염으로서 수득하였다. HCl (진한) 중에 용해시키고, 진공 하에 증발시켜 HCl 염을 수득하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서의 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.34 (s, 2H) ppm. ES-MS: 371 [M+1].
2-[({[6-메톡시-3-(2-페닐에톡시)피리딘-2-일]메틸}아미노)메틸]-6-메틸피리딘-4-카르복실산
Figure pct00166
메틸 6-[({[6-메톡시-3-(2-페닐에톡시)피리딘-2-일]메틸}아미노)메틸]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 칼륨 염으로서의 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 6H), 6.57 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.52 (s, 3H) ppm. ES-MS: 406 [M-1].
2-(히드록시메틸)-6-[({[5-메틸-4-(4-메틸펜틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실산
Figure pct00167
메틸 2-(히드록시메틸)-6-[({[5-메틸-4-(4-메틸펜틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 칼륨 염으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 0.84 (d, 6H). ES-MS: 362 [M+1].
2-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실산
Figure pct00168
에틸 2-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 칼륨 염으로서 수득하였다. HCl (진한) 중에 용해시키고, 진공 하에 증발시켜 HCl 염을 수득하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서의 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20-6.90 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.30 (s, 2H). ES-MS: 401 [M+1].
2-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실산
Figure pct00169
메틸 2-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 칼륨 염으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.81 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.18-7.04 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.32 (s, 3H) ppm. ES-MS: 386 [M+1].
2-{[({5-에틸-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-메틸피리딘-4-카르복실산
Figure pct00170
메틸 6-{[({5-에틸-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 칼륨 염으로서의 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.64 (q, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.21 (t, 3H) ppm. ES-MS: 384 [M+1].
2-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-메틸피리딘-4-카르복실산
Figure pct00171
메틸 6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 칼륨 염으로서의 무색 검으로서 수득하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서의 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.49 (s, 3H) ppm. ES-MS: 370 [M+1].
2-{[({5-에틸-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실산
Figure pct00172
메틸 2-{[({5-에틸-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 칼륨 염으로서의 무색 검으로서 수득하였다. 수성 TFA 중에 용해시키고, 진공 하에 증발시켜 TFA 염을 수득하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서의 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.87 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.67 (q, 2H), 3.10 (s, 3H) ppm. ES-MS: 400 [M+1].
2-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(티오펜-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실산
Figure pct00173
메틸 2-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(티오펜-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 칼륨 염으로서의 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 4H), 6.83 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.83 (s, 2H) ppm. ES-MS: 468 [M+1].
2-메틸-6-{[({1-[2-(피리미딘-5-일)에틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실산
Figure pct00174
메틸 2-메틸-6-{[({1-[2-(피리미딘-5-일)에틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서의 나트륨 염으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.08 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.69 (s, 3H) ppm. ES-MS: 353 [M+1].
2-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(메틸술파닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-메틸피리딘-4-카르복실산
Figure pct00175
메틸 2-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(메틸술파닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸) 아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 칼륨 염으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.82 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.22 (t, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 3H) ppm.
2-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실산
Figure pct00176
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 칼륨 염으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.08-6.99 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 2.56 (t, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 0.87 (t, 3H) ppm.
2-(히드록시메틸)-6-[({[6-메톡시-3-(2-메틸프로필)피리딘-2-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실산
Figure pct00177
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-[({[6-메톡시-3-(2-메틸프로필)피리딘-2-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A에 의함. 트리플루오로아세트산을 사용하여 중화시키고, 이어서 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.45 (d, 2H), 1.88-1.75 (m, 1H), 0.94 (d, 6H) ppm.
2-[({[5-에틸-4-(4-메틸펜틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실산
Figure pct00178
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-[({[5-에틸-4-(4-메틸펜틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A에 의함. 증발 건조시켜 표제 화합물을 나트륨 염으로서 수득하였다. HCl 중에 용해시키고, 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서의 HCl 염으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.11 (q, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.43 (t, 3H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.86 (d, 6H) ppm.
2-메틸-6-[({[4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실산
Figure pct00179
메틸 2-메틸-6-(((4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸아미노)메틸) 피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A로 표제 화합물을 나트륨 염으로서의 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.49 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 4.18 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.15 (m, 2H) ppm. ES-MS: 366 [M+1].
2-(히드록시메틸)-6-[({[4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실산
Figure pct00180
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-[({[4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A로 표제 화합물을 나트륨 염으로서의 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.44 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.25-7.13 (m, 5H), 4.68 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.12 (m, 2H) ppm. ES-MS: 382 [M+1].
2-[({[5-에틸-4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실산
Figure pct00181
메틸 2-[({[5-에틸-4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A로 표제 화합물을 나트륨 염으로서의 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.32-7.20 (m, 5H), 4.72 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.90 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.32 (s, 3H) ppm. ES-MS: 410 [M+1].
2-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(1-히드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실산
Figure pct00182
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(1-히드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A로 표제 화합물을 나트륨 염으로서의 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.20-7.04 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 4.91 (q, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.58 (d, 3H) ppm. ES-MS: 416 [M+1].
2-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(1-히드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-메틸피리딘-4-카르복실산
Figure pct00183
메틸 6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(1-히드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A로 표제 화합물을 나트륨 염으로서의 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.25-7.10 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 5.04 (q, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.38 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.68 (d, 3H) ppm. ES-MS: 400 [M+1].
2-[({[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}아미노)메틸]-6-메틸피리딘-4-카르복실산
메틸 6-[({[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}아미노)메틸]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A로 표제 화합물을 나트륨 염으로서의 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.70 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (m, 5H), 7.30 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.90 (m, 7H), 2.55 (s, 3H) ppm. ES-MS: 392 [M+1].
2-[({[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}아미노)메틸]-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실산
Figure pct00185
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-[({[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A로 표제 화합물을 나트륨 염으로서의 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.70 (s, 1H) 7.60 (s, 1H), 7.35 (m, 6H), 6.50 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (s, 5H) ppm. ES-MS: 410 [M+1].
2-[({2-[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]에틸}아미노)메틸]-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실산
Figure pct00186
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-[({2-[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]에틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 나트륨 염으로서의 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.80 (s, 1H) 7.60 (s, 1H), 7.30 (m, 6H), 6.50 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.00 (s, 4H) ppm. ES-MS: 422 [M+1].
2-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-[(1Z)-프로프-1-엔-1-일]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-6-메틸피리딘-4-카르복실산
Figure pct00187
메틸 6-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-[(1Z)-프로프-1-엔-1-일]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 나트륨 염으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.03-6.94 (m, 5H), 6.10 (d, 1H), 5.86-5.76 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.84 (d, 3H) ppm. ES-MS: 395 [M+1].
2-{[({5-시클로부틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-6-메틸 피리딘-4-카르복실산
Figure pct00188
메틸 6-{[({5-시클로부틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 나트륨 염으로서의 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.61 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.01 (t, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.37-3.20 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.21-1.93 (m, 4H), 1.86-1.74 (m, 2H) ppm. ES-MS: 409 [M+1].
2-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(메틸술파닐)-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-6-메틸 피리딘-4-카르복실산
Figure pct00189
메틸 6-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(메틸술파닐)-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 나트륨 염으로서의 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (d, 4H), 5.43 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.09 (s, 3H) ppm. ES-MS: 401 [M+1].
2-[({[5-에틸-1-(4-메틸펜틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸}아미노)메틸]-6-메틸피리딘-4-카르복실산
Figure pct00190
메틸 6-[({[5-에틸-1-(4-메틸펜틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸}아미노) 메틸]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서의 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 2.75-2.61 (m, 5H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.65-.1.50 (m, 1H), 1.38-1.19 (m, 5H), 0.90 (d, 6H) ppm. ES-MS: 359 [M+1].
2-{[({1-[1-(4-플루오로페닐)펜트-3-인-1-일]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-6-메틸피리딘-4-카르복실산
Figure pct00191
메틸 6-{[({1-[1-(4-플루오로페닐)펜트-3-인-1-일]-1H-이미다졸-2-일} 메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 나트륨 염으로서의 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34-7.20 (m, 3H), 7.03 (t, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.84 (t, 1H), 4.0-3.77 (m, 4H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.61 (t, 3H) ppm. ES-MS: 407 [M+1].
2-{[({5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸) 피리딘-4-카르복실산
Figure pct00192
메틸 2-{[({5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일} 메틸) 아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 나트륨 염으로서의 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.09-6.88 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.42 (q, 2H), 1.16 (t, 3H) ppm. ES-MS: 399 [M+1].
2-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-6-메틸피리딘-4-카르복실산
Figure pct00193
메틸 6-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서의 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.83 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.14-7.00 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.91 (s, 3H) ppm. ES-MS: 395 [M+1].
2-[({[5-(2-카르바모일에틸)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일]메틸}아미노)메틸]-6-메틸피리딘-4-카르복실산
Figure pct00194
메틸 6-({[(tert-부톡시)카르보닐]({[5-(2-카르바모일에틸)-1-[(4-플루오로 페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일]메틸})아미노}메틸)-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 나트륨 염으로서의 무색 고체로서 수득하였다. TFA 중에 용해시키고, 증발시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서의 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.83 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.17-6.98 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.48 (t, 2H) ppm. ES-MS: 426 [M+1].
2-[({[5-에틸-1-(티오펜-2-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸}아미노)메틸]-6-메틸피리딘-4-카르복실산
Figure pct00195
메틸 6-[({[5-에틸-1-(티오펜-2-일메틸)-1H-이미다졸-2-일] 메틸} 아미노)메틸]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 A. 증발 건조시켜 표제 화합물을 나트륨 염으로서의 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.87 (s, 4H), 2.61-2.50 (m, 5H), 1.21 (t, 3H) ppm. ES-MS: 371 [M+1].
1-[6-(2-{[({5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-6-메틸 피리딘-4-일)-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온
Figure pct00196
tert-부틸 N-({5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-N-({6-메틸-4-[7-(트리플루오로아세틸)-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-일]피리딘-2-일} 메틸)카르바메이트로부터 일반적 절차 Q. 증발 건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서의 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (t, 2H), 6.99 (t, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.25 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.56 (q, 2H), 1.30 (t, 3H), 0.77-0.59 (m, 2H), 0.55-0.40 (m, 2H) ppm. ES-MS: 546 [M+1].
1-(6-{2-[({[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}아미노)메틸]-6-(히드록시메틸)피리딘-4-일}-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온
Figure pct00197
tert-부틸 N-{[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}-N-[(6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-4-[7-(트리플루오로아세틸)-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-일]피리딘-2-일)메틸]카르바메이트로부터 일반적 절차 Q. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서의 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.61-7.26 (m, 7H), 7.58 (d, 1H), 6.96-6.62 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.40-3.08 (m, 2H), 0.72-0.61 (m, 2H), 0.55-0.35 (m, 2H) ppm. ES-MS: 573 [M+1].
중간체
(S)-메틸-6-[({5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-7-일}아미노)메틸]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트:
Figure pct00198
메틸 2-(아미노메틸)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트 및 (S)-5H, 6H, 7H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민으로부터 일반적 절차 B로 표제 화합물을 크로마토그래피에 의해 정제한 후 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 4.30 (t, 1 H), 4.15 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.01 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H) ppm. ES-MS: 298 [M+1].
메틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)((1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-(프로프-1-인-1-일)이소니코티네이트:
Figure pct00199
메틸 2-브로모-6-({[(tert-부톡시)카르보닐]({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 및 포타슘 프로피닐트리플루오로보레이트로부터 일반적 절차 C로 표제 화합물을 크로마토그래피에 의해 정제한 후 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.04 (m, 4 H), 6.92 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.29 (m, 9 H).
메틸-2-브로모-6-({[(tert-부톡시)카르보닐]({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일} 메틸)아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트:
Figure pct00200
메틸 2-브로모-6-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 D로 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.07 (m, 4 H), 6.85 (m, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 1.32 (s, 9 H).
메틸-2-브로모-6-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸} 피리딘-4-카르복실레이트:
Figure pct00201
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 및 메틸 2-(아미노메틸)-6-브로모피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 B로 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.02 (m, 5 H), 6.83 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.86 (s, 2 H).
메틸 2-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00202
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 Q. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.05 (t, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 7H) ppm.
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00203
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 및 {4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메탄아민으로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.05 (t, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 7H), 0.98 (s, 9H), 0.14 (s, 6H) ppm.
메틸 2-(히드록시메틸)-6-[({[5-메틸-4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00204
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-[({[5-메틸-4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 Q. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 5.47 (brs, 2H), 4.80(s, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 7H), 2.67(t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 2H) ppm.
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-[({[5-메틸-4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00205
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 및 [5-메틸-4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄아민으로부터 일반적 절차 B에 의함. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 3H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 9H), 2.67(t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.14 (s, 6H) ppm.
에틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00206
에틸 2-(아미노메틸)-6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-4-카르복실레이트 및 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-카르브알데히드로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 - 6.95 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.41(q, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.14 (s, 6H) ppm.
메틸 6-[({[6-메톡시-3-(2-페닐에톡시)피리딘-2-일]메틸}아미노)메틸]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00207
메틸 6-포르밀-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트 및 [6-메톡시-3-(2-페닐에톡시)피리딘-2-일]메탄아민으로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.61 (s, 3H) ppm.
메틸-2-(히드록시메틸)-6-[({[5-메틸-4-(4-메틸펜틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00208
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-[({[5-메틸-4-(4-메틸펜틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 Q. 수성 후처리하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.8 (brs, 2H), 4.8 (s, 2H), 4.1-3.9 (m, 9H), 2.4 (s, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 1H), 1.3 (m, 2H), 0.85 (d, 6H).
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-[({[5-메틸-4-(4-메틸펜틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00209
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 및 [5-메틸-4-(4-메틸펜틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄아민으로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.8 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.1-3.9 (m, 9H), 2.4 (s, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.5 (m, 1H), 1.3 (m, 2H), 1.0 (s, 9H), 0.85 (d, 6H), 0.1 (s, 6H).
에틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00210
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 및 에틸 2-(아미노메틸)-6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.00-6.80 (m, 5H), 5.10, 5.30 (2s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.45 (2s, 2H), 4.40 (q, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.80 (2s, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
메틸 2-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00211
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 Q. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.89 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.19-7.03 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.95 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00212
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 및 {4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메탄아민으로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.93 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.04-6.96 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.14 (s, 6H) ppm.
메틸 6-{[({5-에틸-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00213
메틸 6-포르밀-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트 및 {5-에틸-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메탄아민으로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.55 (s, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 7H), 2.60 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.28 (t, 3H) ppm.
메틸 6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00214
메틸 6-포르밀-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트 및 {4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메탄아민으로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피로에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.56 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) ppm.
메틸 2-{[({5-에틸-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00215
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-{[({5-에틸-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 Q. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 1.25 (t, 3H) ppm.
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-{[({5-에틸-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00216
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 및 {5-에틸-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메탄아민으로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.59 (q, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.10 (s, 6H) ppm.
메틸 2-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(티오펜-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00217
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(티오펜-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 Q. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.96-3.87 (m, 5H), 3.82 (s, 2H) ppm.
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(티오펜-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00218
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 및 {4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(티오펜-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메탄아민으로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.12 (s, 6H) ppm.
메틸 2-메틸-6-{[({1-[2-(피리미딘-5-일)에틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00219
1-[2-(피리미딘-5-일)에틸]-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 및 메틸 2-(아미노메틸)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.58 (s, 3H) ppm.
메틸 6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(메틸술파닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00220
메틸 6-포르밀-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트 및 {4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(메틸술파닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메탄아민으로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.22 (t, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.90(s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.73 (s, 3H) ppm.
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00221
{4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메탄아민 및 메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-포르밀피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm: 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.02-6.93 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.93 (s, 5H), 3.88 (s, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.24 (bs, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 2H), 0.94 (t, 3H) ppm.
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-[({[6-메톡시-3-(2-메틸프로필)피리딘-2-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00222
[6-메톡시-3-(2-메틸프로필)피리딘-2-일]메탄아민 및 메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-포르밀피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 B에 의함. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 2.38 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.83-1.68 (m, 1H), 0.88 (d, 6H) ppm.
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-[({[5-에틸-4-(4-메틸펜틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00223
[5-에틸-4-(4-메틸펜틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄아민 및 메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-포르밀피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 B에 의함. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 2.72 (q, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.23-1.15 (m, 2H), 0.87 (d, 6H) ppm.
메틸 2-메틸-6-[({[4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00224
메틸 (2-포르밀-6-메틸) 피리딘-4-카르복실레이트 및 (4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민으로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.93 (m, 7H), 2.66 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.15 (m, 2H) ppm.
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-[({[4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00225
메틸 2-(아세톡시메틸)-6-포르밀-4-카르복실레이트 및 (4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민으로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32-7.13 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (d, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (m, 2H) ppm.
메틸 2-[({[5-에틸-4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00226
메틸-2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-[({[5-에틸-4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 Q로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32-7.13 (m, 5H), 4.81 (s, 2H), 3.97-3.88 (m, 9H), 2.14 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.36 (s, 3H) ppm.
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-[({[5-에틸-4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00227
메틸 2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-6-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 및 (5-에틸-4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민으로부터 일반적 절차 B. 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31-7.12 (m, 5H), 4.82 (s, 2H), 3.98-3.84 (m, 9H), 2.66 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.368 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.12 (s, 6H) ppm.
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(1-히드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00228
메틸 2-(아세톡시메틸)-6-포르밀-4-카르복실레이트 및 1-[5-(아미노메틸)-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄-1-올로부터 일반적 절차 B. 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.07-6.94 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.87 (q, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.58 (d, 3H) ppm.
메틸 6-{[({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(1-히드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00229
메틸 2-포르밀-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트 및 1-(5-(아미노메틸)-4-(4-플루오로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄올으로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08-6.95 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 4.87 (q, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.60 (d, 3H) ppm.
메틸 6-[({[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}아미노)메틸]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00230
메틸 2-포르밀-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트 및 (3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일)메탄아민으로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 5H), 7.20 (d, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) ppm.
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-[({[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}아미노)메틸] 피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00231
메틸 2-(아세톡시메틸)-6-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 및 (3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일)메탄아민으로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H) 7.75 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ppm.
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-[({2-[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]에틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00232
메틸 2-(아세톡시메틸)-6-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 및 2-(3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일)에탄-1-아민으로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.12 (m, 4H), 2.19 (s, 3H) ppm.
메틸 6-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-[(1Z)-프로프-1-엔-1-일]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노] 메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00233
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-[(1Z)-프로프-1-엔-1-일]-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 및 메틸 6-(아미노메틸)-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00-6.90 (m, 4H), 5.99 (d, 1H), 5.82-5.71 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.93 (m, 5H), 3.87 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.88 (d, 3H) ppm.
메틸 6-{[({5-시클로부틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00234
메틸 6-(아미노메틸)-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트 및 5-시클로부틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-카르브알데히드로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.05-6.84 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.26-3.11 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.20-1.75 (m, 6H) ppm.
메틸 6-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(메틸술파닐)-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00235
메틸 6-(아미노메틸)-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트 및 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(메틸술파닐)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.60 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.19 (S, 1H), 6.98 (d, 4H), 5.37 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.07 (s, 3H) ppm.
메틸 6-[({[5-에틸-1-(4-메틸펜틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸}아미노) 메틸]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00236
메틸 6-(아미노메틸)-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트 및 5-에틸-1-(4-메틸펜틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.52 (q, 2H), 1.79-1.44 (m, 4H), 1.35-.1.11 (m, 4H), 0.90 (d, 6H) ppm.
메틸 6-{[({1-[1-(4-플루오로페닐)펜트-3-인-1-일]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸 피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00237
메틸 6-(아미노메틸)-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트 및 1-[1-(4-플루오로페닐)펜트-3-인-1-일]-1H-이미다졸-2-카르브알데히드로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34-7.20 (m, 3H), 7.03 (t, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.84 (t, 1H), 4.0-3.77 (m, 7H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.61 (t, 3H) ppm.
메틸 2-{[({5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일} 메틸) 아미노]메틸}-6-(히드록실 메틸)피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00238
메틸 2-(아미노메틸)-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트 및 5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-카르브알데히드로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.07-6.87 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.39 (q, 2H), 1.20 (t, 3H) ppm.
메틸 6-{[({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00239
메틸 2-(아미노메틸)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트 및 1-[(4-플루오로 페닐)메틸]-5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.09-6.82 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) ppm.
메틸 6-({[(tert-부톡시)카르보닐]({[5-(2-카르바모일에틸)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일]메틸})아미노}메틸)-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00240
메틸 6-[({[5-(2-카르바모일에틸)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일]메틸}아미노) 메틸]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 D. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.00 (t, 2H), 6.88 (t, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 1.22 (s, 9H) ppm.
메틸 6-[({[5-(2-카르바모일에틸)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일]메틸}아미노) 메틸]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00241
메틸 2-(아미노메틸)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트 및 3-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-포르밀-1H-이미다졸-5-일}프로판아미드로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.55 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.87 (t, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.45 (t, 2H)ppm.
메틸 6-[({[5-에틸-1-(티오펜-2-일메틸)-1H-이미다졸-2-일] 메틸} 아미노)메틸]-2-메틸 피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00242
메틸 2-(아미노메틸)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트 및 5-에틸-1-(티오펜-2-일메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.63 (S, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.53 (q, 2H), 1.24 (t, 3H) ppm.
tert-부틸 N-({5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-N-({6-메틸-4-[7-(트리플루오로아세틸)-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-일]피리딘-2-일}메틸)카르바메이트
Figure pct00243
1,2-디클로로에탄 중 tert-부틸 N-({5-에틸-1-[(4-플루오로 페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-N-[(6-메틸-4-{5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-일}피리딘-2-일)메틸]카르바메이트의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.08-6.92 (m, 3H), 7.90-6.70 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.08 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.24-2.95 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (q, 2H), 1.42-1.07 (m, 12H), 0.78-0.57 (m, 2H), 0.52-0.29 (m, 2H) ppm.
tert-부틸 N-({5-에틸-1-[(4-플루오로 페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-N-[(6-메틸-4-{5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-일}피리딘-2-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00244
1,2-디클로로에탄 중 tert-부틸 N-({5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-N-[(4-포르밀-6-메틸피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 및 [1-(아미노메틸)시클로프로필]메탄올의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.08-6.92 (m, 3H), 7.90-6.70 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.08 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.24-2.95 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (q, 2H), 1.42-1.07 (m, 12H), 0.78-0.57 (m, 2H), 0.52-0.29 (m, 2H)ppm.
tert-부틸 N-({5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-N-[(4-포르밀-6-메틸피리딘-2-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00245
tert-부틸 N-({5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-N-{[4-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-2-일]메틸}카르바메이트로부터 일반적 절차 I로 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 9.96 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.97 (t, 2H), 6.84 (t, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.31 (q, 2H), 1.40-1.07 (m, 12H) ppm.
tert-부틸 N-({5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-N-{[4-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-2-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00246
tert-부틸 N-({5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-N-{[4-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-2-일]메틸}카르바메이트로부터 일반적 절차 D로 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.98-6.90 (m, 3H), 6.84-6.77 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (q, 2H), 1.31-1.09 (m, 12H) ppm.
(2-{[({5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-6-메틸피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00247
에탄올 중 메틸 6-{[({5-에틸-1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트의 용액에 NaBH4를 첨가하고, 2시간 동안 환류하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01-6.85 (m, 6H), 6.70 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (q, 2H), 1.17 (t, 3H) ppm.
메틸 6-{[({5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일}메틸)아미노]메틸}-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00248
5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 및 메틸 6-(아미노메틸)-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.00-6.85 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.91 (m, 5H), 3.80 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (q, 2H), 1.17 (t, 3H) ppm.
tert-부틸 N-{[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}-N-[(6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-4-[7-(트리플루오로아세틸)-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-일]피리딘-2-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00249
1,2 디클로로에탄 중 tert-부틸 N-{[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}-N-[(6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-4-{5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-일}피리딘-2-일)메틸]카르바메이트의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.03 (m, 9H), 6.55 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.85-4.49 (m, 6H), 4.17-4.01 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.39-3.12 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.77-0.60 (m, 2H), 0.45-0.28 (m, 2H), 0.10 (d, 6H) ppm.
tert-부틸 N-{[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}-N-[(6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-4-{5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-일}피리딘-2-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00250
1,2-디클로로에탄 중 tert-부틸 N-{[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}-N-[(6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 및 [1-(아미노메틸)시클로프로필]메탄올의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 닫힌 형태 (표제 화합물) 및 열린 형태 (이민)의 1:1 혼합물로서의 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 0.5H), 7.66 (d, 0.5H), 7.52 (d, 0.5H), 7.44 (s, 0.5H), 7.39-7.28 (m, 5.5H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 5.18 (d, 0.5H), 5.00-4.96 (m, 2H), 4.81-4.75 (m, 3H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.24 (d, 0.5H), 3.89 (s, 1.5H), 3.88 (s, 1.5H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.47 (d, 0.5H), 3.36 (d, 0.5H), 2.42 (d, 0.5H), 1.44-1.36 (m, 9H), 0.97 (s, 4.5H), 0.96 (s, 4.5H), 0.66-0.34 (m, 4H), 0.13 (s, 3H), 0.11 (s, 3H) ppm.
tert-부틸 N-{[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}-N-[(6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00251
tert-부틸 N-{[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}-N-[(6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)메틸]카르바메이트로부터 일반적 절차 I로 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 10.05 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.98 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.14 (s, 6H) ppm.
tert-부틸 N-{[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}-N-[(6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00252
에탄올 중 메틸 2-[({[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}[(tert-부톡시)카르보닐]아미노)메틸]-6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-4-카르복실레이트의 용액에 NaBH4를 첨가하고, 2시간 동안 환류하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.28 (m, 6H), 7.19 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.74-4.68 (m, 4H), 4.61 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.40 (d, 9H), 0.96 (s, 9H), 0.11 (s, 6H) ppm.
메틸 2-[({[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}[(tert-부톡시)카르보닐]아미노)메틸]-6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00253
메틸 2-[({[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}아미노)메틸]-6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 D. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.41 (d, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.13 (s, 6H) ppm.
메틸 2-[({[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}아미노)메틸]-6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00254
[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메탄아민 및 메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-포르밀피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 B. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.13 (s, 6H) ppm.
시약
(S)-5H, 6H, 7H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민:
Figure pct00255
(S)-7-아지도-5H, 6H, 7H-시클로펜타[b]피리딘으로부터 일반적 절차 E로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 생성물을 본원에 기재된 합성 경로 중 1종 이상에서 시약으로서 사용할 수 있다. 후속 단계에 특징화 없이 사용하였다.
(S)-7-아지도-5H, 6H, 7H-시클로펜타[b]피리딘:
Figure pct00256
(R)-5H, 6H, 7H-시클로펜타[b]피리딘-7-일 메탄술포네이트로부터 일반적 절차 F로 표제 화합물을 수득하였다. 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
(R)-5H, 6H, 7H-시클로펜타[b]피리딘-7-일 메탄술포네이트:
Figure pct00257
(R)-5H, 6H, 7H-시클로펜타[b]피리딘-7-올로부터 일반적 절차 G로 표제 화합물을 수득하였다. 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.51 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 2.93 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H) ppm.
(R)-5H, 6H, 7H-시클로펜타[b]피리딘-7-올:
Figure pct00258
THF 중 (S)-Me-CBS (1 당량)의 용액에 보란-THF (THF 중 1M) (0.2 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF 중 5H, 6H, 7H-시클로펜타[b]피리딘-7-온 (1 당량) (문헌 절차 (Pereira, C.S., et als., Synlett 2013, 24 (7), 837-838)로부터 제조됨)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 보란-THF (THF 중 1M) (1.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 다음, 메탄올로 켄칭하였다. 수성 후처리 및 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후 표제 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 5.32 - 5.22 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.56 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H) ppm.
메틸 2-(아미노메틸)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트:
Figure pct00259
메틸 2-[(히드록시이미노)메틸]-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 E로 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 표제 화합물을 본원에 기재된 합성 경로 중 1종 이상에서 시약으로서 사용할 수 있다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 3.97 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.12 (s (br), 2 H).
메틸 2-[(히드록시이미노)메틸]-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트:
메틸 2-포르밀-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 H로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1 H), 8.18 (s (br), 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H).
메틸 2-포르밀-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트:
Figure pct00260
메틸 2-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 I로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물을 본원에 기재된 합성 경로 중 1종 이상에서 시약으로서 사용할 수 있다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H).
메틸 2-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트:
Figure pct00261
물 중 (NH4)2S2O8의 용액을 메탄올 중 메틸 2-메틸피리딘-4-카르복실레이트의 용액에 환류 하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 수성 후처리 및 DCM으로부터의 재결정화로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.81 (s (br), 1 H), 2.61 (s, 3 H).
메틸 2-(아미노메틸)-6-브로모피리딘-4-카르복실레이트:
Figure pct00262
메틸 2-브로모-6-[(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)메틸]피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 J로 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 표제 화합물을 본원에 기재된 합성 경로 중 1종 이상에서 시약으로서 사용할 수 있다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 3.97 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 2.65 (s (br), 2 H).
메틸 2-브로모-6-[(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)메틸]피리딘-4-카르복실레이트:
Figure pct00263
메틸 2-브로모-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트 및 프탈이미드로부터 일반적 절차 K로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89 (m, 3 H), 7.78 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H).
메틸 2-브로모-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트:
Figure pct00264
메틸 6-브로모-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 L로 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H).
메틸 2-(아미노메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘-4-카르복실레이트:
Figure pct00265
메틸 2-[(히드록시이미노)메틸]-6-(메톡시메틸) 피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 E로 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 표제 화합물을 본원에 기재된 합성 경로 중 1종 이상에서 시약으로서 사용할 수 있다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H), 2.03 (s (br), 2 H).
메틸 2-[(히드록시이미노)메틸]-6-(메톡시메틸)피리딘-4-카르복실레이트:
메틸 2-포르밀-6-(메톡시메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 H로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.98(s, 1 H), 7.86 (s (br), 1 H), 4.67 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H).
메틸 2-포르밀-6-(메톡시메틸)피리딘-4-카르복실레이트:
Figure pct00267
2-(히드록시메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 I로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물을 본원에 기재된 합성 경로 중 1종 이상에서 시약으로서 사용할 수 있다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.06 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.51 (s, 3 H).
메틸 2-(히드록시메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘-4-카르복실레이트:
Figure pct00268
메틸 2-(메톡시메틸)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 L로 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.49 (s, 3 H).
메틸 2-(메톡시메틸)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트:
Figure pct00269
메틸 2-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 M으로 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H).
5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-카르브알데히드:
Figure pct00270
5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸로부터 일반적 절차 N으로 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 표제 생성물을 본원에 기재된 합성 경로 중 1종 이상에서 시약으로서 사용할 수 있다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.73 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.03-6.86 (m, 4 H), 5.58 (s, 2 H), 2.50 (q, 2 H), 1.22 (t, 3 H) ppm. ES-MS: 233 [M+1].
5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸:
Figure pct00271
프로피온알데히드 및 4-플루오로벤질아민으로부터 일반적 절차 O로 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 (s, 1 H), 6.99-6.80 (m, 4 H), 6.74 (s, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 2.31 (q, 2 H), 1.08 (t, 3 H) ppm. ES-MS: 205 [M+1].
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드:
Figure pct00272
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(프로판-2-일)-1H-이미다졸로부터 일반적 절차 N으로 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 표제 화합물을 본원에 기재된 합성 경로 중 1종 이상에서 시약으로서 사용할 수 있다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.75 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.06-6.90 (m, 4 H), 5.63 (s, 2 H), 2.94-2.77 (m, 1 H), 1.22 (d, 6 H) ppm. ES-MS: 247 [M+1].
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(프로판-2-일)-1H-이미다졸:
Figure pct00273
이소-부티르알데히드 및 4-플루오로벤질아민으로부터 일반적 절차 O로 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (s, 1 H), 7.02 (d, 4 H), 6.87 (s, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 2.79-2.64 (m, 1 H), 1.19 (d, 6 H) ppm. ES-MS: 219 [M+1].
5-(부탄-2-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-카르브알데히드:
Figure pct00274
5-(부탄-2-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸로부터 일반적 절차 N으로 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 표제 생성물을 본원에 기재된 합성 경로 중 1종 이상에서 시약으로서 사용할 수 있다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.77 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.08-6.92 (m, 4 H), 5.63 (s, 2 H), 2.71-2.55 (m, 1 H), 1.69-1.48 (m, 2 H), 1.17 (d, 3 H), 0.82 (t, 3 H) ppm. ES-MS: 261 [M+1].
5-(부탄-2-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸:
Figure pct00275
2-메틸부티르알데히드 및 4-플루오로벤질아민으로부터 일반적 절차 O로 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.41 (s, 1 H), 7.02 (d, 4 H), 6.85 (s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 2.56-2.41 (m, 1 H), 1.67-1.48 (m, 2 H), 1.14 (d, 3 H), 0.82 (t, 3 H) ppm. ES-MS: 233 [M+1].
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(펜탄-2-일)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드:
Figure pct00276
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(펜탄-2-일)-1H-이미다졸로부터 일반적 절차 N으로 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 표제 생성물을 본원에 기재된 합성 경로 중 1종 이상에서 시약으로서 사용할 수 있다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.77 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.06-6.92 (m, 4 H), 5.64 (s, 2 H), 2.78-2.63 (m, 1 H), 1.61-1.44 (m, 2 H), 1.30-1.13 (m, 5 H), 0.80 (t, 3 H) ppm. ES-MS: 275 [M+1].
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(펜탄-2-일)-1H-이미다졸:
Figure pct00277
2-메틸발레르알데히드 및 4-플루오로벤질아민으로부터 일반적 절차 O로 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 1 H), 7.02 (d, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 2.63-2.49 (m, 1 H), 1.60-1.35 (m, 2 H), 1.31-1.15 (m, 2 H), 1.12 (d, 3 H), 0.82 (t, 3 H) ppm. ES-MS: 247 [M+1].
{4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메탄아민
Figure pct00278
[(t-부톡시카르보닐)아미노]아세트산 및 (4-플루오로페닐)메탄아민으로부터 일반적 절차 P로 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.60 (br s, 2H) ppm.
[5-메틸-4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄아민
Figure pct00279
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.16 (m, 5H), 3.94 - 3.85 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.51 (br s, 2H) ppm.
[6-메톡시-3-(2-페닐에톡시)피리딘-2-일]메탄아민
Figure pct00280
6-메톡시-3-(2-페닐에톡시)피리딘-2-카르보니트릴로부터 일반적 절차 E. 필요한 경우에 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.49 (d, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 7.76 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.10 (t, 2H) ppm.
6-메톡시-3-(2-페닐에톡시)피리딘-2-카르보니트릴
Figure pct00281
2-메톡시-5-(2-페닐에톡시)피리딘-1-윰-1-올레이트로부터 일반적 절차 R. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.22 (m, 6H), 6.89 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (t, 2H) ppm.
2-메톡시-5-(2-페닐에톡시)피리딘-1-윰-1-올레이트
Figure pct00282
2-메톡시-5-(2-페닐에톡시)피리딘으로부터 일반적 절차 S. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 6.89 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.08 (t, 2H) ppm.
2-메톡시-5-(2-페닐에톡시)피리딘
Figure pct00283
6-메톡시피리딘-3-올로부터 일반적 절차 T. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 6H), 6.68 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.09 (t, 2H) ppm.
[5-메틸-4-(4-메틸펜틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄아민
Figure pct00284
tert-부틸 N-{[(4-메틸펜틸)카르바모티오일]메틸}카르바메이트 및 아세토히드라지드로부터 일반적 절차 P. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.4 (brs, 2H), 3.8 (t, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.5 (m, 1H), 1.2 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.2 (m, 2H), 0.85 (d, 6H).
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
Figure pct00285
{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-4-일}메탄올로부터 일반적 절차 N. 수성 후처리 및 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 9.80 (s, 1H), 6.90-7.20 (m, 5H), 5.50 (s, 2H), 4.55 (s, 2H).
{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-4-일}메탄올
Figure pct00286
1H-이미다졸-4-일메탄올 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠으로부터 일반적 절차 T. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7.40 (s, 1H), 6.90-7.20 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.50 (s, 2H).
에틸 2-(아미노메틸)-6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00287
에틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-시아노피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 E. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
에틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-시아노피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00288
2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-4-(에톡시카르보닐)피리딘-1-윰-1-올레이트로부터 일반적 절차 R. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-4-(에톡시카르보닐)피리딘-1-윰-1-올레이트
Figure pct00289
2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-4-(에톡시카르보닐)피리딘-1-윰-1-올레이트로부터 일반적 절차 S. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
{4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메탄아민
Figure pct00290
[(t-부톡시카르보닐)아미노]아세트산, (4-플루오로페닐)메탄아민 및 아세토히드라지드로부터 일반적 절차 P로 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 6.97 (s, 2H), 6.95 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.26 (s, 3H) ppm.
{5-에틸-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메탄아민
Figure pct00291
[(t-부톡시카르보닐)아미노]아세트산, (4-플루오로페닐)메탄아민 및 프로판 히드라지드로부터 일반적 절차 P로 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 6.98 (s, 2H), 6.95 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.58 (q, 2H), 1.21 (t, 3H) ppm.
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-포르밀피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00292
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 I에 의함. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.16 (s, 6H) ppm.
메틸 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00293
메틸 2,6-비스(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 U. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 0.98 (s, 9H), 0.15 (s, 6H) ppm.
메틸 2,6-비스(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00294
문헌 절차 (참조: Org. Lett. 2014, 16, 2787-2789)로부터 합성하였다. 물 중 (NH4)2S2O8의 용액을 메탄올 중 메틸 피리딘-4-카르복실레이트의 용액에 환류 하에 첨가하였다. 수성 후처리 및 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.23 (s, 2H), 4.16 (s, 4H), 3.24 (s, 3H) ppm.
{4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(티오펜-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메탄아민
Figure pct00295
[(t-부톡시카르보닐)아미노]아세트산, (4-플루오로페닐)메탄아민 및 2-(티오펜-2-일)아세토히드라지드로부터 일반적 절차 P로 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.06 (d, 1H), 6.92 - 6.77 (m, 5H), 6.70 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.81(s, 2H), 1.60 (s, 2H) ppm.
1-[2-(피리미딘-5-일)에틸]-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
Figure pct00296
1H-이미다졸-2-카르브알데히드 및 5-(2-클로로에틸)피리미딘으로부터 일반적 절차 T. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.83 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.64 (t, 2H), 3.11 (t, 2H) ppm.
5-(2-클로로에틸)피리미딘
Figure pct00297
DCM 중 2-(피리미딘-5-일)에탄-1-올의 용액에 SOCl2를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.13 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.08 (t, 2H) ppm.
{4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(메틸술파닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메탄아민
Figure pct00298
tert-부틸 (4-(4-플루오로벤질)-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸카르바메이트로부터 일반적 절차 Q로 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 특징화 없이 사용하였다.
tert-부틸 (4-(4-플루오로벤질)-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸카르바메이트
Figure pct00299
에탄올 중 tert-부틸 (4-(4-플루오로벤질)-5-메르캅토-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸카르바메이트의 용액에 1N NaOH에 이어서 EtOH 중 MeI의 용액을 0℃에서 첨가하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 후처리하고, 필요한 경우에 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.12 (t, 2H), 7.04 (t, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.15-5.08 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) ppm.
tert-부틸 N-({4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-술파닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)카르바메이트
Figure pct00300
표제 화합물을 문헌 [Pct. Int. Appl., 2011130661, 20 Oct 2011]에 개략된 일반적 절차로부터 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.38 (t, 2H), 7.10 (t, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 1.40 (s, 9H) ppm.
{4-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메탄아민
Figure pct00301
[(t-부톡시카르보닐)아미노]아세트산, (4-플루오로페닐)메탄아민 및 부탄히드라지드로부터 일반적 절차 P로 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 특징화 없이 사용하였다.
[6-메톡시-3-(2-메틸프로필)피리딘-2-일]메탄아민
Figure pct00302
6-메톡시-3-(2-메틸프로필)피리딘-2-카르보니트릴로부터 일반적 절차 E. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 2.40 (d, 2H), 1.86-1.70 (m, 3H), 0.91 (d, 6H) ppm.
6-메톡시-3-(2-메틸프로필)피리딘-2-카르보니트릴
Figure pct00303
2-메톡시-5-(2-메틸프로필)피리딘-1-윰-1-올레이트로부터 일반적 절차 R. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.65 (d, 2H), 2.01-1.87 (m, 1H), 0.97 (d, 6H) ppm.
2-메톡시-5-(2-메틸프로필)피리딘-1-윰-1-올레이트
Figure pct00304
2-메톡시-5-(2-메틸프로필)피리딘으로부터 일반적 절차 S. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.39 (d, 2H), 1.91-1.77 (m, 1H), 0.92 (d, 6H) ppm.
2-메톡시-5-(2-메틸프로필)피리딘
Figure pct00305
5-브로모-2-메톡시피리딘 및 이소부틸 보론산으로부터 일반적 절차 C. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.40 (d, 2H), 1.88-1.74 (m, 1H), 0.91 (d, 6H) ppm.
[5-에틸-4-(4-메틸펜틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄아민
Figure pct00306
4-메틸펜탄-1-아민, N-Boc 글리신, 및 프로판히드라지드로부터 일반적 절차 P로 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.00 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 2.73 (q, 2H), 1.75-1.51 (m, 5H), 1.41 (t, 3H), 1.27-1.18 (m, 2H), 0.90 (d, 6H) ppm.
[4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄아민
Figure pct00307
[(t-부톡시카르보닐)아미노]아세트산, 3-페닐프로판-1-아민 및 N-Boc 글리신 및 포르모히드라지드로부터 일반적 절차 P로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.34-7.15 (m, 5H), 4.00 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.16 (m, 2H) ppm.
[5-에틸-4-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄아민
Figure pct00308
[(t-부톡시카르보닐)아미노]아세트산, 3-페닐프로판-1-아민 및 N-Boc 글리신 및 프로판히드라지드로부터 일반적 절차 P로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.32-7.15 (m, 5H), 4.05 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.58 (q, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.31 (t, 3H) ppm.
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-포르밀피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00309
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 I로 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.12 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) ppm.
메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-(히드록시메틸)피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00310
메틸 6-[(아세틸옥시)메틸]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 절차 L로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ppm.
메틸 6-[(아세틸옥시)메틸]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00311
메틸 6-(히드록시메틸)-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트를 DCM 중 아세트산 무수물 및 트리에틸아민으로 실온에서 처리하였다. 수성 후처리로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) ppm.
1-[5-(아미노메틸)-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄-1-올
Figure pct00312
4-메틸펜탄-1-아민, N-Boc 글리신, 및 프로판히드라지드로부터 일반적 절차 P로 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.06 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 4.90 (q, 1H), 3.79 (s, 2H), 1.61 (d, 3H) ppm.
2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로판히드라지드
Figure pct00313
메틸 2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로파노에이트, 히드라진 및 에탄올을 환류 하에 가열하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.70 (br, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.84 (br s, 2H), 1.41 (d, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H) ppm.
메틸 2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로파노에이트
Figure pct00314
메틸 2-히드록시프로파노에이트로부터 일반적 절차 U로 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.31 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.39 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H) ppm.
(3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일)메탄아민
Figure pct00315
3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-카르보니트릴로부터 일반적 절차 E로 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30 (m, 6H) 7.15 (d, 1H) 6.50 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ppm.
3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-카르보니트릴
Figure pct00316
5-(벤질옥시)-2-메톡시피리딘-1-윰-1-올레이트로부터 일반적 절차 R로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30 (m, 6H) 6.85 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.90 (s, 3H) ppm.
5-(벤질옥시)-2-메톡시피리딘-1-윰-1-올레이트
Figure pct00317
5-(벤질옥시)-2-메톡시피리딘으로부터 일반적 절차 S로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, 1H) 7.40 (m, 5H), 6.95 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.10 (s, 3H) ppm.
5-(벤질옥시)-2-메톡시피리딘
Figure pct00318
6-메톡시피리딘-3-올로부터 일반적 절차 T로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H) 7.30 (m, 6H), 6.70 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.90 (s, 3H) ppm.
2-[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]에탄-1-아민
Figure pct00319
2-(3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일)아세토니트릴로부터 일반적 절차 E로 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.00 (m, 2H) ppm.
2-(3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00320
DMSO 중 3-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘의 용액에 NaCN을 첨가하고, 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 수성 후처리 및 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40 (m, 5H), 7.30 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 2H) ppm.
3-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘
Figure pct00321
DCM 중 (3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일)메탄올의 용액에 트리메틸아민을 첨가하였다. SOCl2를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 후처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40(m, 5H), 7.30 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.90 (s, 3H) ppm.
[3-(벤질옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]메탄올
Figure pct00322
3-(벤질옥시)-6-메톡시-2-메틸피리딘으로부터 일반적 절차 L로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (m, 5H), 7.24 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.94 (s, 3H) ppm.
3-(벤질옥시)-6-메톡시-2-메틸피리딘
Figure pct00323
톨루엔 중 3-브로모-6-메톡시-2-메틸피리딘, 벤질 알콜, CuI, 1,10-페난트롤린, Cs2CO3의 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (m, 5H) 7.15 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.50 (s, 3H) ppm.
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-[(1Z)-프로프-1-엔-1-일]-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
Figure pct00324
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-[(1Z)-프로프-1-엔-1-일]-1H-이미다졸로부터 일반적 절차 Q.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.81 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09-6.96 (m, 4H), 6.19-6.03 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 1.95 (d, 3H) ppm.
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-[(1Z)-프로프-1-엔-1-일]-1H-이미다졸
Figure pct00325
DMF 중 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-아이오도-1H-이미다졸 및 트리부틸(1Z)-프로프-1-엔-1-일스탄난으로부터 문헌 절차 (참조: J. Org. Chem. 2007, 72, 3741-3749)로부터 제조하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.11 (s, 1H), 7.06-6.97 (m, 4H), 5.97-5.89 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.85-5.73 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.11-3.97 (m, 4H), 1.86 (d, 3H) ppm.
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-아이오도-1H-이미다졸
Figure pct00326
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-이미다졸 및 아이오딘으로부터 일반적 절차 N.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.19 (s, 1H), 7.08-6.98 (m, 4H), 5.88 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.08-3.96 (m, 4H) ppm.
5-시클로부틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
Figure pct00327
5-시클로부틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸로부터 일반적 절차 N에 의해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 9.76 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05-6.89 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 3.43-3.26 (m, 1H), 2.32-1.84 (m, 6H) ppm.
5-시클로부틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸
Figure pct00328
프로피온알데히드 및 4-메틸펜탄-1-아민으로부터 일반적 절차 O로 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.43 (s, 1H), 7.01 (d, 4H), 6.90 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.30-3.14 (m, 1H), 2.23-1.76 (m, 6H) ppm.
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(메틸술파닐)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
Figure pct00329
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(메틸술파닐)-1H-로부터 일반적 절차 Q.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 9.73 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21-7.08 (m, 2H), 7.07-6.94 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ppm.
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(메틸술파닐)-1H-이미다졸
Figure pct00330
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸 및 디메틸 술피드로부터 일반적 절차 N.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.17-7.07 (m, 2H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.14-3.93 (m, 4H), 2.07 (s, 3H) ppm.
5-에틸-1-(4-메틸펜틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
Figure pct00331
5-에틸-1-(4-메틸펜틸)-1H-이미다졸로부터 일반적 절차 N으로 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 9.70 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 2.61 (q, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.26-1.15 (m, 1H), 0.86 (d, 6H) ppm.
5-에틸-1-(4-메틸펜틸)-1H-이미다졸
Figure pct00332
프로피온알데히드 및 4-메틸펜탄-1-아민으로부터 일반적 절차 O로 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.43 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 2.54 (q, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.25-1.14 (m, 1H), 0.89 (d, 6H) ppm.
1-[1-(4플루오로페닐)펜트-3-인-1-일]-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
Figure pct00333
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)펜트-3-인-1-일]-1H-이미다졸로부터 일반적 절차 Q.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 9.83 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.05 (t, 2H), 6.57 (t, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 1.69 (t, 3H) ppm.
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)펜트-3-인-1-일]-1H-이미다졸
Figure pct00334
TMEDA 및 n-부틸리튬을 -78℃에서 용매, 예컨대 THF 중 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸의 용액에 첨가하였다. 동일한 온도에서 3분 동안 교반하고, 1-브로모부트-2-인을 첨가하고, 교반을 동일한 온도에서 1시간 동안 계속한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 수성 후처리로 표제 화합물을 수득하였으며, 필요한 경우에 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.34 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.05 (t, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.77 (t, 1H), 4.23-3.97 (m, 4H), 3.03-2.93 (m, 2H), 1.71 (t, 3H) ppm.
5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
Figure pct00335
5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸로부터 일반적 절차 N.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.77 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00 (d, 4H), 5.60 (s, 2H), 2.54 (q, 2H), 1.26 (t, 3H) ppm.
5-에틸-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸
Figure pct00336
프로피온알데히드 및 4-플루오로벤질아민으로부터 일반적 절차 O.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.38 (s, 1H), 6.99-6.80 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.31 (q, 2H), 1.08 (t, 3H) ppm.
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
Figure pct00337
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-이미다졸로부터 일반적 절차 N.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 9.76 (s, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.06-6.92 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 2.03 (s, 3H) ppm.
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-이미다졸
Figure pct00338
2-메틸프로프-2-엔알 및 4-플루오로벤질아민으로부터 일반적 절차 O로 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.46 (s, 1H), 7.37-7.14 (m, 2H), 7.13-6.89 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 2.03 (s, 3H) ppm.
3-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-포르밀-1H-이미다졸-5-일}프로판아미드
Figure pct00339
3-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일}프로판아미드로부터 일반적 절차 N.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 9.83 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 4H), 5.68 (s, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.47 (t, 2H) ppm.
3-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일}프로판아미드
Figure pct00340
MeOH 중 7N 암모니아 중 메틸 3-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일}프로파노에이트의 혼합물을 밀봉된 용기에서 85℃로 12시간 동안 가열하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.43 (s, 1H), 7.08-6.92 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 6.66 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.45 (t, 2H) ppm.
메틸 3-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일}프로파노에이트
Figure pct00341
메틸 4-옥소부타노에이트 및 4-플루오로벤질아민으로부터 일반적 절차 O.
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.48 (s, 1H), 7.04 (d, 4H), 6.85 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.57 (t, 2H) ppm.
5-에틸-1-(티오펜-2-일메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
Figure pct00342
[5-에틸-1-(티오펜-2-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]메탄올로부터 일반적 절차 I로 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.73 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.71 (s, 2H), 2.67 (q, 2H), 1.29 (t, 3H) ppm.
[5-에틸-1-(티오펜-2-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]메탄올
Figure pct00343
무수 DMSO 중 메틸 5-에틸-1-(티오펜-2-일메틸)-1H-이미다졸, 파라포름알데히드, 및 분말 분자체의 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 140℃에서 15시간 동안 가열하였다. 수성 후처리 및 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.21 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.50 (q, 2H), 1.21 (t, 3H) ppm.
5-에틸-1-(티오펜-2-일메틸)-1H-이미다졸
Figure pct00344
프로피온알데히드 및 티오펜-2-일-메탄아민으로부터 일반적 절차 O.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.48 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.54 (q, 2H), 1.25 (t, 3H) ppm.
실시예 2: IC50 값 결정을 위한 히스톤 리신 데메틸라제 알파리사 검정.
상이한 효소의 히스톤 리신 데메틸라제 시험관내 활성을 억제하기 위한 본 출원의 화합물의 능력을 결정하였다. (표 3).
검정은 퍼킨엘머(PerkinElmer)에 의해 기재된 프로토콜 (Roy et al. PerkinElmer Technical Note: AlphaLISA #12, Apr. 2011)과 유사하게 수행하였다. 효소 (최종 검정 농도 0.1 - 2.5 nM)를 효소 완충제 중에 용해시키고, 10분 동안 인큐베이션한 후, 5 μL를 효소 완충제 중 화합물의 3% DMSO 용액 5 μL에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 인큐베이션한 후, 기질 용액 5 μL를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 인큐베이션하였다. 10 μL 수용자 비드 및 원액으로부터의 현탁된 후성적 완충제 (퍼킨 엘머 AL008)를 첨가하고, 현탁액을 암실에서 실온에서 인큐베이션한 후, 후성적 완충제 중 스트렙타비딘 공여자 비드 (퍼킨 엘머 6760002)의 10 μL 현탁액을 첨가하였다. 실온에서 암실에서 인큐베이션한 후, 플레이트를 판독하였다. 결과는 표 1에 제시된다. 화합물 32 및 116은 각각 화합물 4 및 93으로 대사될 수 있다.
<표 3>
Figure pct00345
기질:
BK9M2: 비오틴-ARTKQTAR(KMe2)STGGKAPRKQ-NH2 (아나스펙(AnaSpec) 64359) (서열식별번호(SEQ ID.): 1)
BK9M3: 비오틴-ARTKQTAR(KMe3)STGGKAPRKQ-NH2 (캐슬로(Caslo), 덴마크) (서열식별번호: 2)
H3K4M3B: H-ART(Kme3)QTARKSTGGKAPRKQLA-NH-비오틴 (캐슬로, 덴마크) (서열식별번호: 3)
BK27M3: 비오틴-ATKAAR(Kme3)SAPATGGVKKPHRY-NH2 (캐슬로, 덴마크) (서열식별번호: 4)
BH3K36M2: RKAAPATGGVK(Me2)KPHRYRPGTVK-(비오틴) (아나스펙) (서열식별번호: 5)
기질 용액: 기질 (최종 검정 농도 50 - 200 nM), 50 mM Hepes (pH 7.4 - 8.0), 0.003% 트윈(Tween)-20, 0.1% BS, 25 μM L-Asc, 10 μM α-KG. 효소 완충제: 50 mM Hepes (pH 7.4 - 8.0), 0.003-0.01% 트윈-20, 0.1% BSA; 5 μM (NH4)2Fe(SO4)2.
<표 1> HDME 억제**
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
**nd = 결정되지 않음
실시예 3: 세포에서의 IC50 값 결정을 위한 히스톤 리신 데메틸라제 면역형광 검정
인간 골육종 암 세포주에서 H3K4의 탈메틸화를 억제하기 위한 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물의 능력은 본원에 기재된 바와 같이 결정된다.
U2OS 세포를 수확하고, 화합물을 함유하는 배지 내로 멀티 웰 플레이트로 시딩한다. 사용된 배지는 5% FBS 및 pen/strep를 함유하는 DMEM이다. 세포와 함께 화합물을 인큐베이션한 후 20시간째에, 세포를 PBS 중에 1회 세척하고, 포름알데히드 4% 수용액을 사용한 고정에 의해 수확하고, PBS 중에 2회 세척한다. 후속적으로, 세포를 0.2% 트리톤(Triton) X-100을 함유하는 PBS 중에 실온에서 10분 동안 투과화한다. 0.2% 트리톤 X-100 및 5% FBS를 함유하는 PBS 중에 실온에서 45분 동안 차단을 수행한다. 세포를 차단 용액 중에 1:1000 희석된 aH3K4me3 1차 항체 (셀 시그널링(Cell Signaling), #9751S)와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션한다. 1차 항체와 함께 인큐베이션한 후, 세포를 PBS로 3회 세척하고, 세포를 차단 용액 중에 1:1000 희석된 2차 항체 (알렉사 플루오르(Alexa fluor) 594 염소 항 토끼 IgG, 인비트로젠(Invitrogen), A11012) 및 훽스트(Hoechst), 20 μg/ml (시그마, 33342)와 함께 인큐베이션하고, PBS로 다시 3회 세척한다. 최종적으로, PBS를 첨가하고, IN 세포 분석기 1000 (지이 헬스케어(GE Healthcare))에 의해 고처리량 영상화 및 분석을 수행한다. IC50 값은 세포에서의 H3K4me3 마크의 염색의 평균 척도를 기준으로 한다.
실시예 4: EC50 값 결정을 위한 세포 증식 검정
인간 유방암 세포주의 증식을 억제하기 위한 본 출원의 화합물의 능력은 본원에 기재된 바와 같이 결정된다.
MCF7 세포를 흑색 96 웰 플레이트에서 50 μl 배지/웰 중에 1250개 세포/웰로 시딩한다. 세포를 24시간 동안 인큐베이션한 후, 본 출원의 화합물을 첨가한다. 화합물을 완전 배지 (50 μl/웰) 중에 희석하고, 플레이트에 이중으로 첨가한다. 웰 중 배지의 총 부피는 100 μL였고, DMSO의 최종 농도는 0.5%였다. 사용된 완전 배지는 10% FBS 및 pen/strep를 함유하는 DMEM과 글루타맥스(GlutaMAX)이다.
화합물의 첨가 후 120시간째에, 플레이트를 수확하고, ATP라이트 1 단계 (퍼킨 엘머, 카탈로그 번호 6016739)에 의해 제조업체 권장에 따라 분석한다. 간략히, 100 μl ATP 라이트 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 700 rpm에서 2분 볼텍싱하고, 이어서 암실에서 20분 인큐베이션한 다음, 엔스파이어(EnSpire) 2300 다중표지 판독기 (퍼킨 엘머) 상에서 발광에 대해 분석한다. EC50 값은 그래프패드 프리즘 6을 사용하여 계산된다.
실시예 5: 세포에서의 IC50 값 결정을 위한 히스톤 리신 데메틸라제 면역형광 검정
구체적 히스톤 리신 데메틸라제를 발현하도록 형질감염된 인간 골육종 세포주에서 구체적 H3 리신의 탈메틸화를 억제하기 위한 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물의 능력은 본원에 기재된 바와 같이 결정된다.
U2OS 세포를 형질감염 24시간 전에 시딩한다. 형질감염을 제조업체에 의해 권장된 바와 같이 퓨진(Fugene) HD 형질감염 시약으로 수행한다. 형질감염 후 6시간째에, 세포를 수확하고, 화합물을 함유하는 배지 내로 멀티 웰 플레이트로 시딩한다. 사용된 배지는 5% FBS 및 pen/strep를 함유하는 DMEM이다. 세포와 함께 화합물을 인큐베이션한 후 20시간째에, 세포를 PBS 중에 1회 세척하고, 포름알데히드 4% 수용액을 사용한 고정에 의해 수확하고, PBS 중에 2회 세척한다. 후속적으로, 세포를 0.2% 트리톤 X-100을 함유하는 PBS 중에 실온에서 10분 동안 투과화한다. 0.2% 트리톤 X-100 및 5% FBS를 함유하는 PBS 중에 실온에서 45분 동안 차단을 수행한다. 세포를 차단 용액 중에 희석된 1차 항체 1 μg/ml와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션한다. 검정에 사용된 1차 항체는 HA.11 (코반스(Covance), MMS-101P)이고, 마크를 검출하는 항체는 하기 표 4에 명시된다. 1차 항체와 함께 인큐베이션한 후, 세포를 PBS로 3회 세척하고, 차단 용액 중에 1:1000 희석된 2차 항체 (알렉사 플루오르 594 염소 항 토끼 IgG, 인비트로젠, A11012; 알렉사 플루오르 488 당나귀 항 마우스 IgG, 인비트로젠, A21202) 및 훽스트, 20 μg/ml (시그마, 33342)와 함께 인큐베이션하고, PBS로 다시 3회 세척한다. 최종적으로, PBS를 첨가하고, IN 세포 분석기 1000 (지이 헬스케어)에 의해 고처리량 영상화 및 분석을 수행한다. 로봇 소프트웨어는 개별 세포를 분석하고, 이들을 HA+ (감염된 세포) 및 HA- (비-감염된 세포)로 나눈다. IC50 값은 형질감염된 세포에서의 하기 표 4에 명시된 마크의 염색의 평균 척도를 기준으로 한다.
<표 4>
Figure pct00351
실시예 6: 다른 활성 치료제와 조합된 시험관내 증식 검정
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 전구약물은 표준 관리 활성 성분과 조합된 시험관내 증식 검정에서 시험된다. 세포를 화합물 및 활성 성분을 함유하는 표준 배지 중에 적절한 밀도로 시딩한다. 이어서, 세포를 추가의 기간 동안 인큐베이션한 후, 배지를 표준 배지로 임의로 보충하거나 화합물 및 활성 성분을 함유하는 표준 배지로 임의로 보충한다. 인큐베이션 및 보충 주기를 다수회 반복할 수 있다. 세포 성장 또는 약물 내성을 연속적으로 또는 특정 시점에서 표준 영상화 기술을 사용하거나 또는 세포수 또는 생존율에 대한 표준 검정을 사용하여 모니터링한다.
등가물
본 출원은 그의 취지 및 본질적인 특징으로부터 벗어나지 않고 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 실시양태는 모든 관점에서 본원에 기재된 출원을 제한하는 것이 아니라 예시하는 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 본 출원의 범주는 상기 기재에 의해서 보다는 첨부된 청구범위에 의해 나타나고, 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (94)

  1. 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00352

    여기서
    Q는 CO2H, CO2R20, -CH=NR12, -W, -CH2NHR13, -CH=O 및 -CH(OR17)2로부터 선택되고;
    M은 CH 또는 N이고;
    A는 -C(R2)2C(O)-, -C(R2)2C(R2)2C(O)-, C3-10 알킬, -Z-C3-10 시클로알킬렌, -Z-헤테로시클릴렌, -Z-헤테로아릴렌 및 -Z-아릴렌으로부터 선택되고, 여기서 C3-10 알킬, -Z-시클로알킬렌, -Z-헤테로시클릴렌, -Z-헤테로아릴렌 및 -Z-아릴렌은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되거나, 또는 A 및 Y는 C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Y는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되고;
    R1은 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R1은 A-Y 및 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R18은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -F, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2 및 Y는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    Z는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 시클로알킬, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-H, -OR7, 할로겐, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR6R7, 및 -COOR7로부터 선택되고;
    각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-H, -OR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR6R7, 및 -COOR7로부터 선택되고;
    각각의 R6 및 R7은 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R8로 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개 이상의 R8로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
    각각의 R9는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
    각각의 R10 및 R11은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 C6-14 아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    Q가 -CH=NR12인 경우에, R12는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되고;
    Q가 -CH2NHR13인 경우에, R13은 -H, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, 및 -Z-모노시클릭-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 1개 이상의 R8로 임의로 치환되거나; 또는 R13은 -CR14R15NR6R7, -CR14R15CN, 또는 -CR14R15OR7이고, 여기서 각각의 R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 C6-14 아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되거나; 또는 여기서 R14 및 R15는 개재 탄소 원자와 함께, 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10-시클로알케닐 고리를 형성하고;
    Q가 W인 경우에, W는 1,3-디아자시클로알크-2-일 기 (이는 R16으로 N-치환되며, 1개 이상의 R3으로 임의로 추가로 치환되며, 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 함유함); 1,3-티아자시클로알크-2-일 기 (이는 R16으로 N-치환되며, 1개 이상의 R3으로 임의로 추가로 치환되며, 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 함유함); 및 1,3-옥사자시클로알크-2-일 기 (이는 R16으로 N-치환되며, 1개 이상의 R3으로 임의로 추가로 치환되며, 1 또는 2개의 옥소 기를 임의로 함유함)로부터 선택되고, 여기서 모든 3종의 경우에 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R16은 -H, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7 및 - C(O)C(O)OR7로부터 선택되고;
    Q가 -CH(OR17)2인 경우에, 각각의 R17은 독립적으로 R3이거나; 또는 여기서 2개의 R17은 개재 -O-CH-O-와 함께, 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며, 1 내지 2개의 옥소 기를 임의로 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R18은 -H, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 시클로알킬, 및 C3-7 옥시알킬로부터 선택되거나; 또는 R18 및 A는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R18 및 Y는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R18 및 R1은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; Y 또는 A에 부착함으로써 시클로판 구조를 임의로 형성할 수 있고;
    Q가 CO2R20인 경우에, R20은 C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-8 알킬, C3-10 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 -Z-헤테로아릴렌인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 -Z-아릴렌인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -H 또는 C1-8 알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -Z-아릴인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -H인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R18은 -H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 1개 이상의 -Z-NR6R7 또는 -Z-OR7로 임의로 치환된, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 또는 C2-8 알키닐인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 1개의 -Z-OR7로 임의로 치환된 C1-8 알킬인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 메틸인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 -CH2OH인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, M은 CH인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 CO2H인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 II>
    Figure pct00353

    여기서
    D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 Z-헤테로아릴렌이고;
    E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-아릴 또는 Z-헤테로아릴이고;
    각각의 R23은 독립적으로 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, C5-10 헤테로시클릴, C5-14 헤테로아릴 및 C6-14 아릴로부터 선택되고;
    각각의 R24는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, 카르바모일 및 -OH로부터 선택되고;
    n은 0 내지 3이다.
  17. 제16항에 있어서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 이미다졸릴인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 피리디닐인 화합물.
  19. 제16항에 있어서, D는 1 내지 3개의 R23으로 임의로 치환된 트리아졸릴인 화합물.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R23은 독립적으로 -H, -OR7, C1-8 알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R23은 -H인 화합물.
  22. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R23은 -OR7인 화합물.
  23. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R23은 C1-8-알킬인 화합물.
  24. 제16항 내지 제20항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R23은 C1-4-알킬인 화합물.
  25. 제16항 내지 제20항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R23은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 부틸인 화합물.
  26. 제16항 내지 제20항 및 제23항 내지 25항 중 어느 한 항에 있어서, R23은 에틸인 화합물.
  27. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, E는 1 내지 3개의 R24로 임의로 치환된 Z-아릴인 화합물.
  28. 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R24는 C1-6 알킬, -F, -Cl, 또는 -Br인 화합물.
  29. 제16항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R24는 -F인 화합물.
  30. 제16항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 -CH2OH인 화합물.
  31. 제16항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 메틸인 화합물.
  32. 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 CO2H인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 화학식 III을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 III>
    Figure pct00354

    여기서
    Z는 N 또는 CRZ이고;
    RN, RC, 및 RZ는 각각 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
    n은 1 또는 2이다.
  34. 제33항에 있어서, Z는 CRZ인 화합물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, RZ는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-C(=O)-R7, 및 -Z-COOR7로부터 선택된 것인 화합물.
  36. 제33항에 있어서, Z는 N인 화합물.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, RC는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, 및 -Z-SR7인 화합물.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, RN은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-6 알케닐, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택된 것인 화합물.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물.
  40. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인 화합물.
  41. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 -CH2OH인 화합물.
  42. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 메틸인 화합물.
  43. 제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 CO2H인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IV>
    Figure pct00355

    여기서
    R30 및 R31은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
    n은 1 또는 2이다.
  45. 제44항에 있어서, R30은 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 또는 -Z-헤테로아릴인 화합물.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, R30은 C1-6 알킬, -Z-아릴, 또는 -Z-헤테로아릴인 화합물.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R31은 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-OR7, 할로겐, 또는 -Z-SR7인 화합물.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R31은 -H, C1-6 알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-OR7, 또는 -Z-SR7인 화합물.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물.
  50. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인 화합물.
  51. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 -CH2OH인 화합물.
  52. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 메틸인 화합물.
  53. 제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 CO2H인 화합물.
  54. 제1항에 있어서, 화학식 V를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 V>
    Figure pct00356

    여기서
    R32, R33, 및 R34는 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환된다.
  55. 제54항에 있어서, R32는 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-6 알케닐, -Z-아릴, 또는 -Z-헤테로아릴인 화합물.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, R33은 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, 또는 -Z-SR7인 화합물.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R34는 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-C(=O)-R7, 또는 -Z-COOR7인 화합물.
  58. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 -CH2OH인 화합물.
  59. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 메틸인 화합물.
  60. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 CO2H인 화합물.
  61. 화학식 VI을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 VI>
    Figure pct00357

    여기서
    M은 CH 또는 N이고;
    A는 -C(R2)2C(O)-, -C(R2)2C(R2)2C(O)-, C3-10 알킬, -Z-C3-10 시클로알킬렌, -Z-헤테로시클릴렌, -Z-헤테로아릴렌 및 -Z-아릴렌으로부터 선택되고, 여기서 C3-10 알킬, -Z-시클로알킬렌, -Z-헤테로시클릴렌, -Z-헤테로아릴렌 및 -Z-아릴렌은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되거나, 또는 A 및 Y는 C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Y는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되고;
    R1은 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R1은 A-Y 및 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R18은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6R7, -F 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -F, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R2 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2 및 Y는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    Z는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 시클로알킬, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-H, -OR7, 할로겐, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR6R7, 및 -COOR7로부터 선택되고;
    각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-H, -OR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR6R7, 및 -COOR7로부터 선택되고;
    각각의 R6 및 R7은 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R8로 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개 이상의 R8로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
    각각의 R9는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
    각각의 R10 및 R11은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 C6-14 아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 및 아릴은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R18은 -H, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 시클로알킬, 및 C3-7 옥시알킬로부터 선택되거나; 또는 R18 및 A는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R18 및 Y는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R18 및 R1은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R19는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; Y 또는 A에 부착함으로써 시클로판 구조를 임의로 형성할 수 있고;
    여기서
    R21은 (R22)2N- 또는 R22O이고, 여기서 R22는 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -F, 술폰아미드 모이어티, 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬 및 아릴옥시이고; 여기서 (R22)2N-에서 1개의 R22는 임의로 -H이다.
  62. 제61항에 있어서,
    M은 CH이고;
    A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고;
    Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고;
    R1은 H이고;
    각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고;
    R18은 H이고;
    Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고;
    R19는 메틸인
    화합물.
  63. 제61항에 있어서,
    M은 CH이고;
    A는 -Z-헤테로시클릴렌, -Z-아릴렌, 및 -Z-헤테로아릴렌으로부터 선택되고;
    Y는 -H 및 C1-8 알킬로부터 선택되고;
    R1은 H이고;
    각각의 R3은 독립적으로 -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 선택되고;
    R18은 H이고;
    Z는 단일 결합 및 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고;
    R19는 -CH2OH인
    화합물.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R21은 (R22)2N-인 화합물.
  65. 제64항에 있어서, 1개의 R22는 -H이고, 다른 R22는 C1-8 알킬 또는 C3-10 시클로알킬인 화합물.
  66. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R21은 R22O인 화합물.
  67. 제66항에 있어서, R22는 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 C1-8 알킬인 화합물.
  68. 제1항에 있어서, 화학식 IIIa를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IIIa>
    Figure pct00358
  69. 제1항에 있어서, 화학식 IIIb를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IIIb>
    Figure pct00359
  70. 제1항에 있어서, 화학식 IIIc를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IIIc>
    Figure pct00360
  71. 제1항에 있어서, 화학식 IIId를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IIId>
    Figure pct00361
  72. 제1항에 있어서, 화학식 IIIe를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IIIe>
    Figure pct00362
  73. 제1항에 있어서, 화학식 IIIf를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IIIf>
    Figure pct00363
  74. 제1항에 있어서, 화학식 IIIg를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IIIg>
    Figure pct00364
  75. 제68항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 1개 이상의 -Z-NR6R7 또는 -Z-OR7로 임의로 치환된, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택된 것인 화합물.
  76. 제68항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 1개의 -OH로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된 것인 화합물.
  77. 제68항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 CO2H, W, 및 CO2R2로부터 선택된 것인 화합물.
  78. 제1항에 있어서, 하기 중 어느 1종으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct00365

    Figure pct00366

    Figure pct00367

    Figure pct00368

    Figure pct00369

    Figure pct00370

    Figure pct00371

    Figure pct00372

    Figure pct00373

    Figure pct00374

    Figure pct00375

    Figure pct00376

    Figure pct00377

    Figure pct00378

    Figure pct00379

    Figure pct00380

    Figure pct00381

    Figure pct00382

    Figure pct00383

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  79. 제1항에 있어서, 하기 중 어느 1종으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct00384

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  81. 제80항에 있어서, 1종 이상의 추가의 활성 물질을 포함하는 제약 조성물.
  82. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, HDME-의존성 질환의 치료에 유용한 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  83. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, HDME-의존성 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  84. HDME-의존성 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  85. HDME-의존성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HDME-의존성 질환을 치료하는 방법.
  86. 세포를 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항의 화합물과 세포에서 히스톤의 탈메틸화를 억제하는데 충분한 농도를 생성하기에 유효한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, HDME를 억제하는 방법.
  87. 제86항에 있어서, HDME가 KDM7 패밀리, PHF8 패밀리, KDM6 패밀리, KDM5 패밀리, KDM4 패밀리, 또는 KDM2 패밀리의 구성원인 방법.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, HDME가 KDM4C, KDM2B, PHF8, KDM6A, 또는 KDM5B인 방법.
  89. HDME의 억제를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도이며, 여기서 HDME는 KDM7 패밀리, PHF8 패밀리, KDM6 패밀리, KDM5 패밀리, KDM4 패밀리, 또는 KDM2 패밀리의 구성원인 용도.
  90. HDME의 억제를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도이며, 여기서 HDME는 KDM4C, KDM2B, PHF8, KDM6A, 또는 KDM5B인 용도.
  91. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, HDME의 억제에 유용한 의약으로서 사용하기 위한 화합물이며, 여기서 HDME는 KDM7 패밀리, PHF8 패밀리, KDM6 패밀리, KDM5 패밀리, KDM4 패밀리, 또는 KDM2 패밀리의 구성원인 화합물.
  92. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, HDME의 억제에 유용한 의약으로서 사용하기 위한 화합물이며, 여기서 HDME는 KDM4C, KDM2B, PHF8, KDM6A, 또는 KDM5B인 화합물.
  93. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, HDME의 억제에 사용하기 위한 화합물이며, 여기서 HDME는 KDM7 패밀리, PHF8 패밀리, KDM6 패밀리, KDM5 패밀리, KDM4 패밀리, 또는 KDM2 패밀리의 구성원인 화합물.
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