SA109300195B1 - تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان - Google Patents

تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان Download PDF

Info

Publication number
SA109300195B1
SA109300195B1 SA109300195A SA109300195A SA109300195B1 SA 109300195 B1 SA109300195 B1 SA 109300195B1 SA 109300195 A SA109300195 A SA 109300195A SA 109300195 A SA109300195 A SA 109300195A SA 109300195 B1 SA109300195 B1 SA 109300195B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
solid
carrier
agent
chloro
Prior art date
Application number
SA109300195A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicola Frances Bateman
Paul Richard Gellert
Kathrynl Jene Hil
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40792932&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA109300195(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SA109300195B1 publication Critical patent/SA109300195B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية تحتوي على ملح hydrogen sulphate لـ : 6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazole-5-carboxylic acid. وذوابات solvates ، وصور متبلرة وصور غير متبلرة crystalline forms and amorphous forms منها، وباستخدام التركيبات المذكورة كدواء؛ وبعمليات لتحضير التركيبات المذكورة.

Description

_ ¥ — تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان ‎A Novel Anti-Cancer Pharmaceutical Composition‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية تحتوي على ملح ‎hydrogen sulphate‏ من : : ‏ل‎ (2-hydroxy-ethoxy)-amide 6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3 H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 0 (يشار إليه من الآن فصاعداً باسم "العامل 8860 ")؛ وأكثر تحديداً بتركيبات قابلة للتوصيل عن طريق الفم ‎oral‏ تحتوي على العامل؛ وباستخدام التركيبات المذكورة كدواء؛ وبعمليات لتحضير التركيبات المذكورة. يتم الكشف عن العامل في طلب البراءة الدولي 70097/09707455 ويعتبر مثبط قوي ل ‎MEK‏ :)1( ‏للمركب بالبنية من الصيغة‎ hydrogen sulphate ‏عن ملح‎ Ble ‏يكون العامل‎ ٠١
HO N 0 << Cl
H
—N F Br \=N 9.١
+
يمتلك العامل نشاطاً مضاداً للتكاثر ويتوقع أن يكون مفيداً في علاج أمراض أو حالات طبية مسببة بمفرده أو جزئياً بواسطة ‎MEK‏ وبصفة خاصة حالات سرطان ‎cancer‏ مثل سرطان المخ ‎brain‏ أو سرطان الرئة ‎lung‏ أو سرطان خلية حرشفية ‎squamous cell‏ سرطان المثانة ‎bladder‏ أو سرطان معدي ‎gastric‏ أو سرطان بنكرياسي ‎pancreatic‏ أو سرطان الثدي ‎breast‏ أو سرطان © الرأس ‎head‏ أو سرطان الرقبة ‎neck‏ أو سرطان كلوي ‎renal‏ أو سرطان الكلى ‎kidney‏ أو سرطان المبيض ‎ovarian‏ أو سرطان البروستات ‎prostate‏ أو سرطان القولون والمستقيم ‎colorectal‏ أو سرطان المرئ ‎oesophageal‏ أو سرطان الخصية ‎testicular‏ أو سرطان نسائي ‎gynecological‏ أو سرطان الغدة الدرقية ‎thyroid cancer‏ أو ‎malignant melanoma‏ قد يتم أيضاً استخدام العامل في علاج اضطراب مفرط التكاثر غير سرطاني ‎treatment of a non-cancerous hyperproliferative‏ ‎Jie disorder | ٠‏ فرط تتنسج حميد للجلد ‎le) benign hyperplasia of the skin‏ سبيل المثال؛ الصدفية ‎psoriasis‏ )؛ أو معاودة التضيق ‎restenosis‏ ؛ أو البروستاتا ‎prostate‏ (على سبيل المثال؛ التضخم البروستاتي الحميد ‎(benign prostatic hypertrophy (BPH)‏ ولعلاج أمراض أخرى مسببة بواسطة ‎(MEK‏ بما في ذلك التهاب البنكرياس ‎pancreatitis‏ أو مرض الكلية ‎Lay) kidney disease‏ في ذلك التهاب كلوي كبيبي ‎proliferative glomerulonephritis‏ ومرض كلوي محدث نتيجة للداء ‎٠‏ السكري ‎diabetes-induced renal disease‏ ( أو معالجة ألم في كائن ثديي ‎treatment of pain ina‏ ‎.mammal‏ قد تشتمل ‎Jie‏ هذه الأمراض على تولد أوعية ‎ays vasculogenesis‏ ومرض التهابي
مزمن ‎Jie‏ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎«rheumatoid arthritis‏ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ ؛ ومرض الأمعاء الالتهابي ‎inflammatory bowel disease‏ » وأمراض الجلد ‎skin‏ ‎Jia diseases‏ الصدفية ‎psoriasis‏ ؛ والإكزيما ‎eczema‏ ؛ ووذمة ‎scleroderma Alla‏ « والداء ‎٠‏ السكري ‎diabetes‏ « والاعتلال الشبكي السكري ‎diabetic retinopathy‏ ؛ والاعتلال الشبكية للنضج ‎retinopathy of prematurity‏ ¢ والضمور ‎all‏ المتعلق بالسن ‎age-related macular‏ rot
Kaposi's ‏وسرطانة كابوسي‎ » miclanoinay + hemangioma ‏ووزم وعاء دموي‎ + degeneration ‏؛‎ lung ‏وسرطان الرئة‎ + breast ‏وسرطان الثدي‎ ¢ ovarian ‏وسرطان المبيض‎ ¢ sarcoma «colon ‏وسرطان القولون‎ ¢ prostate ‏وسرطان البروستاتا‎ ¢ pancreatic ‏والسرطان البنكرياسي‎ .epidermoid cancer ‏وسرطان بشرري‎ : 1 (2-hydroxy-ethoxy)-amide ‏لقد تم تصنيف صورة القاعدة الحرة من العامل (أي؛‎ © 6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3 H-benzoimidazole-5-carboxylic acid ‏فئة ؛ (طبقاً نظام التصنيف الصيدلاني الحيوي كما هو معين بواسطة الدليل‎ BCS ‏باسم مركب‎ ‏للصناعة: ويفر لدراسات الإتاحة الحيوية والتكافؤ الحيوي في الكائن الحي للإطلاق الفوري لصور‎ ‏على أساس نظام تصنيف الصيدلانيات الحيوية) والذ يبين أن‎ dla oral ‏جرعة عن طريق الفم‎ Ve ‏هذه المركبات‎ Jie ‏ونفاذية منخفضة. تبدي‎ Jow solubility ‏لها ذوبانية/معدل ذوبان منخفض‎ ‏بصورة نمطية إتاحة حيوية منخفضة و/أو متغيرة وفي الواقع تكون الإتاحة الحيوية لصورة القاعدة‎ (DQ ‏تقريباً في‎ TA) ‏الحرة للعامل من صيغة قرص تقليدي ضعيفة نسبياً‎ : ‏لقد قام مود عوا الطلب بتعريف صورة ملح خاصة من قبل من‎ : ‏ل‎ (2-hydroxy-ethoxy)-amide ٠ 6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3 H-benzoimidazole-5 -carboxylic acid
وألتي ‎Cl‏ خصائص ‎Aba‏ لانية ‎Bayt‏ مما ‎[PARE‏ مناسبة بصفة خاصة للاستخدام في أدوية . لقد تم الكشف عن صورة الملح الخاصة هذى ‎(sires‏ ملح ‎١ :١( hydrogen sulphate‏ عقار: ‎(H2SO4‏ من 301106-(/2-700<7-6107) ل : ‎6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3 -methyl-3 H-benzoimidazole-5-carboxylic‏ ‎acid o‏ ‎li)‏ إليه من الآن فصاعداً باسم "العامل")؛ في الطلب الدولي 55 ‎.٠007/097917‏ يكون الملح متبلر ولقد وجد أنه يمتلك بصورة مدهشة خصائص صيدلانية محسنة عند مقارنته مع صورة القاعدة الحرة للعامل وأملاح أخرى من ‎(2-hydroxy-ethoxy)-amide‏ ل : ‎6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3 -methyl-3 H-benzoimidazole-5-carboxylic‏ ‎acid.
Ye‏ بصفة خاصة تم اكتشاف أن يكون معدل الذوبان لهذا الملح وأيضاً إتاحته الحيوية عالية بصفة خاصة عند مقارنته مع صورة القاعدة الحرة للعامل وأملاح أخرى من : ‎J (2-hydroxy-cethoxy)-amide‏ : ‎6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3 -methyl-3H-benzoimidazole-5-carboxylic‏ ‎acid.
Yo‏ من أجل صياغة مركب ‎day Ala lad‏ متل العامل 6 في صورة جرعة مقبولة بصورة مناسبة فإنه يجب أن يمتلك المركب الفعال ‎dad‏ بالإضافة إلى امتلاك خصائص صيدلانية حيوية مقبولة؛ ‎Jia‏ الذوبانية ‎solubility‏ وخصائص الذوبان ‎dissolution properties‏ ؛ ثبات مقبول وخصائص تداول بصورة مناسبة. في هذه السمة؛ تحدث مشكلة خاصة مع العامل. تكون صورة القاعدة الحرة ‎Youn‏
ب_ " _ للعامل ‎Ble‏ عن مركب قاعدي بصورة ضعيفة وله مجموعتين أساسيتين بقيمة ‎pKa‏ بمقدار ‎YY‏ ‏و ‎AY‏ تقريباً. تعبر القيمة يكام عن قوة الأحماض والقاعدة؛ أي الميل لحمض لفقد بروتون أو قاعدة لاكتساب بروتون )1923 ,718 ,)47( ‎(Bronsted JN.
Rec. trav.
Chim.‏ يكون العامل (أي؛ ملح ‎hydrogen sulphate‏ ( مسئول بصفة خاصة عن الذوبان في صورة قاعدته الحرة أثناء تجهيز © الصياغة و/أو التخزين. يكون ‎Jie‏ هذا التحويل غير مرغوب لأن لصورة القاعدة الحرة للعامل خصائص صيدلانية أكثر ضعفاً؛ وبصفة خاصة ‎Lud‏ يتعلق بالذوبانية ‎solubility‏ ومعدل الذوبان. في الواقع يجب أن يتم تجنب مثل هذه التحويلات حيث سوف يتم التوقع أن يسبب خفص في الإتاحة الحيوية و/أو يؤدي إلى زيادة التغير بين أو داخل المريض في تركيزات البلازماء وكلا منها ينمن أن تؤدي إلى معالجة أقل من مثالية للمرضى.
«( hydrogen sulphate ‏توجدء لذلك؛ حاجة لتركيبات صيدلانية تحتوي على العامل (أي؛ ملح‎ ٠ ‏الحفاظ على ثبات العامل أثناء التجهيز لضمان أنه يتم تحقيق‎ led ‏وبصفة خاصة تركيبات يتم‎ ‏امتصاص مقبول و/أو إتاحة حيوية للعامل عند إعطاء الجرعة.‎ ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏أولى للاختراع الحالي يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على العامل ومحتوى حامل؛‎ ded ‏طبقاً‎
‎VO‏ حيث يتكون المحتوى الحامل ‎carrier matrix‏ بالضرورة من مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً واحدة أو أكثر مختارة مما يلي:
‏(أ) ‎¢d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate‏ و (ب) ‎glycerides‏ معالجة بواسطة ‎polyglycolised‏ ¢ و ‎(z)‏ مركبات ‎¢polyethelylene glycols (PEGs)‏ و ‎ER‏
ل
(د) دهون صلبة ‎¢hard fats‏ ّ وحيث يتم تشتيت العامل داخل المحتوى الحامل ‎matrix‏ «عخصق.
لقد اكتشفنا بصورة مدهشة أنه يمكن أن يتم الحفاظ على ثبات العامل في تركيبات الاختراع الحالي.
تكون الكثير من المواد التي تكون مناسبة لتكوين المحتوى الحامل ‎carrier matrix‏ معروفة في
© المجال بصورة تقليدية؛ على سبيل المثال؛ عوامل استحلاب ‎emulsifiers‏ وعوامل تثبيت
وعوامل تعزيز امتصاص ‎absorption enhancers‏ ويتم استخدامها لتحسين حركيات
الذوبان ‎improve the dissolution kinetics‏ والإتاحة الحيوية ‎lial‏ ضعيفة الذوبان
‎bioavailability of poorly soluble drugs‏ . على أي حال؛ لقد اكتشف مودعوا الطلب بصورة
‏مدهشة أنه يمكن أن يتم ‎Lad‏ استخدام مثل هذه السواغات ‎excipients‏ كحاويات حاملة خاملة ‎inert carrier matrices Ye‏ لتثبيت ‎solubilizers‏ العامل في صورته ‎hydrogen sulphate‏ أثناء التجهيز
‏الصيدلاني والتخزين طويل المدى.
‏تبعاً لذلك؛ توفر تركيبات الاختراع الحالي وسيلة تثبيت ‎solubilizers‏ العامل في صورته ‎hydrogen‏
‎sulphate‏ أثناء التجهيز الصيدلاني والتخزين طويل المدى التالي وكنتيجة لذلك ضمان أنه يتم
‏تحقيق امتصاص مقبول و/أو إتاحة حيوية للعامل عند إعطاء الجرعة.
‎٠‏ تتعلق ميزة إضافية للاختراع الحالي بعملية تصنيع مستخدمة لتحضير تركيبات مناسية للاختراع. بينما يمكن أن تتضمن معظم عمليات الصياغة ‎chal)‏ مثل تلك المستخدمة لصياغة صور جرعة قرص تقليدي؛ عدد كبير من خطوات مستنفدة للوقت ومعقدة؛ ومن الممكن أن تؤدي إلى عدم ثبات العامل؛ ‎Analy‏ يمكن أن يتم تحضير تركيبات الاختراع الحالي بواسطة عمليات بسيطة وممكنة القياس نسباً.
‎carrier matrix ‏المحتوى الحامل‎ ٠٠
‏م
م يشتمل المحتوى الحامل على مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً واحدة أو أكثر معينة من قبل. قد يشتمل المحتوى الحامل على مادة حاملة مقبولة صيدلانياً مفردة مختارة من المجموعات المعينة من قبل؛ أو بصورة ‎Aly‏ قد تشتمل على خليط. يتم اختيار المادة الحاملة المقبولة صيدلانياً من أي من المجموعات التالية: ‎ ¢d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (00 8‏ (ب) ‎glycerides‏ معالجة بواسطة ‎polyglycolised‏ ؛ و (ج) مركبات ‎¢polyethelylene glycols (PEGs)‏ و )3( دهون صلبة ‎thard fats‏ يعثير ‎d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate‏ (معروف خلاف ذلك باسم ‎٠‏ فيتامين ‎(E TPGS‏ هو مشتق قابل للذوبان في الماء من مصدر طبيعي لفيتامين ‎E‏ وله طبيعة مزدوجة؛ مماثلة إلى ازدواج ألفة؛ للألفة المائية والألفة للدهن ‎‘hydrophilicity and lipophilicty‏ يتم الحصول على فيتامين ‎E TPGS‏ بواسطة أسترة ‎d-a-tocopheryl acid J esterification‏ ‎succinate‏ بواسطة ‎polyethylene glycol‏ (أنظر ‎U.S.
Parmacopeia 25- National Formulary‏ 0). يكون فيتامين 17065 ‎BE‏ معروف ‎Ged‏ لاستخدامه في تطبيقات صيدلانية ‎Jie‏ عامل ‎٠‏ استحلاب وعامل ذوبان ومعزز امتصاص وقد يتم ذكره في الطلب الدولي رقم 45/371715 و الطلب الامريكي رقم 851845© و الطلب _الدولي رقم 77487/< كأمثلة. أنظر ‎load‏ ‎Eastman Vitamin E TPGS" Eastman Brochure, Eastman Chemical Co., Kingsport, "‏ ‎Tenn. (November 2002)‏ لمعلومات إضافية حول استخدام فيتامين ‎E TPGS‏ في_مثل هذه التطبيقات. ‎Ye‏ تكون ‎glycerides‏ معالجة بواسطة ‎polyglycolised‏ عبارة عن خلائط من أحماض دهنية ‎fatty‏ ‎Fi‏
‎esters; acids‏ من ‎polyoxyethylene‏ مع أحماض دهنية ‎fatty acids‏ . في هذه الخلائط؛ تكون الأحماض الدهنية مشبعة أو غير مشبعة وتكون ‎glycerides‏ عبارة عن ‎mono-, di- or tri-‏ ‎glycerides‏ أو خلائط ‎lee‏ بأي نسب. تشتمل أمثلة من ‎glycerides‏ معالجة بواسطة 0 مناسبة على سبيل المثال وليس الحصر على : ‎macrogoglycerides 8‏ 0101 (على سبيل المثال ‎«(Labrasol‏ و ‎Je) oleoyl macrogolglycerides‏ سبيل المثال ‎¢(Labrafil M2125 CS‏ و ‎linoleoyl‏ ‎macrogolglycerides‏ (على سبيل المثال ‎¢(Lauroyl Macrogol- 32 glycerides‏ و ‎lauroy!‏ ‎macrogolglycerides‏ على سبيل المثال 50/13 ‎Gelucire‏ (أنظر 2008 ‎PhEur 6" Edition‏ لتفصيلات إضافية عن هذه ‎glycerides‏ المعالجة بواسطة 0 ). في مجموعة ‎٠‏ تركيبات ‎ald‏ يكون ‎glycerides‏ المعالجة بواسطة ‎ polyglycolised‏ الموجودة في المحتوى الحامل ‎carrier matrix‏ قيمة اتزان أليف للماء- إلى- أليف ‎hydrophilic-to-lipophillic (all‏ أكبر من ‎.٠١‏ في مجموعة تركيبات خاصة إضافية؛ تكون ‎glycerides‏ المعالجة بواسطة 0 ]ع1 الموجودة في المحتوى الحامل ‎ALE‏ للتشتيت في الماء ‎dispersible in water‏ . في مجموعة تركيبات خاصة إضافية» تكون ‎glycerides‏ المعالجة بواسطة ‎polyglycolised‏ عبارة ‎٠‏ عن ‎lauroyl macrogolglycerides‏ أو ‎stearoyl macrogolglycerides‏ . في مجموعة تركيبات ‎Lala‏ إضافية ‎Lal‏ تكون 176©1088ع المعالجة بواسطة ‎polyglycolised‏ عبارة عن ‎lauroyl‏ ‎macrogolglycerides‏ . في مجموعة تركيبات خاصة إضافية ‎ad‏ تكون ‎glycerides‏ المعالجة بواسطة ‎ polyglycolised‏ عبارة عن ‎.Gelucire 50/13 0 Lauroyl Macrogol- 32 glycerides‏ في مجموعة تركيبات خاصة إضافية ‎La‏ تكون ‎glycerides‏ المعالجة بواسطة ‎polyglycolised‏ ‎He ٠‏ عن ‎.Lauroyl Macrogol- 32 glycerides‏ تكون ‎Lauroyl Macrogol- 32 glycerides‏ ‎Yon‏
- ١١ glycerides ‏عبارة عن‎ { Acconon” C-44. EP Gelucire 44/14 daa ‏(موردة تجارياً على‎ ‏وأحماض‎ mono-, di- and triglycerides ‏مشبعة مكونة من‎ polyglycolised ‏معالجة بواسطة‎
Lauroyl glycerides ‏تكون‎ .polyethylene glycol (PEG) ‏من‎ di-fatty acids ‏دهنية ثتائية‎ ‏شبه صلبة/صلبة في درجة حرارة الغرفة؛ ذات درجة انصهار £6 م ويتم الحصول‎ Macrogol- 32 10+ polyethylene glycol ‏مع‎ mill ‏عليها من تفاعل زيت توى‎ © ‏بصورة بديلة معروفة باسم مركبات ماكروجول‎ cPolyethylene glycols USP (PEG) ‏تكون مركبات‎
PEGs ‏تكون‎ . oxyethylene ‏عبارة عن بوليمرات أليفة للماء من‎ (PhEur ‏ام‎ Edition 2008 ‏(أنظر‎ ‏ذات وزن جزيئي أكبر من 900 دالتون بصفة عامة شبه صلبة أو صلبة في درجة حرارةٍ الجو‎ ‏في الاختراع الحالي هو 900 إلى‎ PEGs ‏المحيط. يكون مدى الوزن الجزيئي المتوسط المناسب ل‎
PEG ‏و‎ PEG 900 ‏دالتون. تشتمل منتجات مناسبة متاحة تجارياً ولكن ليست قاصرة على‎ Voorn ٠ ‏في مجموعة خاصة من‎ .PEG ‏و20000‎ PEG ‏و6000‎ PEG ‏و2000‎ PEG ‏و1450‎ 1000 ‏مدى وزن جزيئي متوسط‎ carrier matrix ‏الموجود في المحتوى الحامل‎ PEG(s) ‏التركيبات؛ يكون ل‎
PEG ‏في مجوعة صيغ خاصة إضافية لهذا النموذج؛ يكون لهذا ال‎ ٠ ‏بين 9050 و0٠ 00©؟ دالتون‎ ‏لهذا النموذج؛‎ Lad ‏دالتون. في مجوعة صيغ خاصة إضافية‎ 00١ ‏متوسط وزن جزيئي حوالي‎ ‏دالتون. تكون الدهون الصلبة عبارة عن‎ 7٠000٠0 ‏يكون لهذا ال 0 متوسط وزن جزيئي حوالي‎ ٠ ‏ثلاثية؛ والتي تكون غير‎ glycerides ‏ثنائية‎ glycerides s ‏أحادية‎ glycerides ‏خلائط صلبة من‎ ‏مناسبة ولكن ليست‎ hard fats ‏قابلة للذوبان في الماء بصفة خاصة. تشتمل أمثلة لدهون صلبة‎
USP-NF ‏(أنظر‎ Glucire 39/01 ‏و‎ (USP-NF “Hard fat” ‏(أنظر‎ Gelucire 33/01 ‏قاصرة على‎ .(EP 3" edition and USP24/NF19 “Hard fat” ‏(أنظر‎ Gelucire 43/01 ‏و‎ (and EP “Hard fat” ‏مقبولة‎ carrier ‏من مادة حاملة‎ carrier matrix ‏طبقاً لأحد نماذج الاختراع؛ يتكون المحتوى الحامل‎ Ye ‏صيدلانياً واحدة أو أكثر مختارة مما يلي:‎
‎td-alpha-tocophery! polyethylene glycol 1000 succinate 0‏ و (ب) ‎glycerides‏ معالجة بواسطة ‎polyglycolised‏ ؛ و )2( مركبات ‎¢polyethelylene glycols (PEGs)‏ حيث يتم تشتيت العامل داخل المحتوى الحامل ‎.carrier matrix‏ © في نموذج إضافي للاختراع؛ يكون المحتوى الحامل عبارة عن فيتامين ‎ETPGS‏ ‏في نموذج إضافي أيضاً ‎cg Lia‏ يكون المحتوى الحامل عبارة عن ‎glyceride‏ معالج بواسطة ‎polyglycolised‏ . بصورة تقليدية؛ يكون ‎glycerides‏ المعالج بواسطة ‎ polyglycolised‏ عبارة عن ‎glycerides‏ ‎Lauroyl Macrogol- 32‏ أو 50/13 ‎«Gelucire‏ وبصفة خاصة ‎Lauroyl Macrogol- glycerides‏ ‎٠‏ 320 في نموذج إضافي للاختراع؛ يشتمل المحتوى الحامل على خليط من فيتامين ‎TPGS‏ 8 و ‎ glycerides‏ معالج بواسطة ‎polyglycolised‏ واحد على الأقل ‎٠‏ بصورة ملائمة؛ يكون ‎glyceride‏ ‏المعالج بواسطة ‎ polyglycolised‏ الوجود في هذا النموذج عبارة عن ‎Lauroyl ~~ glycerides‏ ‎Macrogol- 32‏ وبصورة مناسبة تكون ‎Lauroyl Macrogol- 32 glycerides‏ موجودة بكمية لتكوين ‎-١ ٠‏ 260 بالوزن من مكون المحتوى الحامل للتركيبة؛ وبصورة ملائمة ‎=F ٠‏ £00 تقريباً» وبصورة أكثر ملائمة أيضاً ‎٠‏ 75 بالوزن تقريباً من مكون المحتوى الحامل للتركيبة. بصورة مفضلة؛ تكون ‎Lauroyl Macrogol- 32 glycerides‏ هي ‎glyceride‏ المعالج بواسطة ‎polyglycolised‏ الوحيد الموجود في هذا النموذج.
في نموذج إضافى للاختراع » يشتمل المحتوى الحامل ‎carrier matnx‏ على خليط من فيتامين ‎FE‏ ‎PEG 5 TPGS‏ وواحد على الأقل . بصورة ملائمة؛ يكون لل ‎PEG‏ الواحد على الأقل في هذا النموذج وزن ‎(ida‏ متوسط بين 900 و9000 دالتون وبصورة مناسبة يكون ‎PEG‏ موجود بكمية لتكوين ‎-١‏ 270 بالوزن من مكون المحتوى الحامل للتركيبة وبصورة ملائمة *- £10 ‎clas‏ وبصورة
© أكثر ملائمة أيضاً ‎7٠١‏ بالوزن تقريباً من مكون المحتوى الحامل للتركيبة. بصورة مفضلة؛ يكون ال ‎PEG‏ واحد فقط موجود في هذا النموذج. في ‎fra ic gana‏ خاصة لهذا النموذج؛ يكون لهذا ال ‎PEG‏ متوسط وزن جزيني ‎Teo‏ دالتون . في ‎fa dc gana‏ خاصة أيضاً لهذا النموذ ج يكون لل ‎PEG‏ متوسط وزن ‎Yeon PES‏ دالتون . في مجموعة ‎fa‏ خاصة أيضاً لهذا النموذ ‎oz‏ يكون لل ‎PEG‏ متوسط وزن جزيئي ‎٠٠٠١‏ دالتون.
‎٠‏ يجب الفهم أن التعبير ‎Ts‏ كما هو مستخدم في هذه المواصفة من قبل ليشير إلى نسبة السواغات ‎excipients‏ مثل ‎Lauroyl Macrogol- 32 glycerides‏ أو ‎PEG‏ في مكون المحتوى الحامل ‎carrier matrix‏ للتركيبة يشير إلى + 77 بالوزن من مكون المحتوى الحامل. بصورة مناسبة تحتوي التركيبة على من ‎٠0‏ إلى 799 بالوزن؛ وبصفة خاصة من 60 إلى 795 بالوزن ‎lui‏ وبصفة خاصة جداً من 10 إلى 795 بالوزن تقريباً من المحتوى الحامل ‎carrier‏
‎matrix | ٠ ‏في مجموعة تركيبات خاصة للاختراع الحالي 6 تحتوي التركيبة على من .4— 10 بالوزن من‎ ‏بالوزن تقريباً من المحتوى الحامل.‎ 795 Tas ‏المحتوى الحامل وبصفة خاصة‎ ‏في مجموعة تركيبات خاصة للاختراع الحالي؛ تحتوي التركيبة على من 88- 750 بالوزن من‎ ‏بالوزن تقريباً من المحتوى الحامل.‎ ٠ fas ‏وبصفة خاصة‎ carrier matrix ‏المحتوى الحامل‎
‎C= AY -‏ في مجموعة تركيبات خاصة أيضاً للاختراع الحالي؛ تحتوي التركيبة على من ‎Ve‏ 788 بالوزن من المحتوى الحامل وبصفة خاصة جداً 780 بالوزن تقريباً من المحتوى الحامل. في مجموعة تركيبات خاصة أيضاً للاختراع ‎Jal‏ تحتوي التركيبة على من 15- 780 بالوزن من المحتوى الحامل وبصفة خاصة جداً 7976 بالوزن تقريباً من المحتوى الحامل. © يجب الفهم أن التعبير ‎"Lu‏ عندما يتعلق بنسبة المحتوى ‎Jalal‏ في التركيبة يشير إلى يشير إلى
‎IY +‏ بالوزن من التركيبة الكلية. لذلك على سبيل المثال؛ إذا قيل أن التركيبة تحتوي على 7970 بالوزن تقريباً من المحتوى ‎Jalal)‏ فإن هذا يشتمل على أن التركيبة تحتوي على ما بين ‎SA‏ ‏7 الوزن من المحتوى الحامل. في مجموعة تركيبات خاصة أيضاً للاختراع الحالي؛ تحتوي التركيبة على ‎JAY =VA‏ على سبيل
‎Ve‏ المثال ‎VA AY‏ الوزن من المحتوى الحامل. ‎Agent Jalal!‏ بصورة نمطية سوف يكون العامل موجوداً داخل المدى من ‎١‏ إلى ‎75٠0‏ وبصورة مناسبة من ‎١ iss‏ إلى 7275 وبصفة خاصة من حوالي © إلى 7750 بالوزن من التركيبة. في مجموعة تركيبات ‎hala‏ سوف يكون العامل موجوداً بكمية حوالي 75 بالوزن من التركيبة النهائية. في
‎V0‏ مجموعة تركيبات خاصة إضافية؛ سوف يكون العامل موجوداً بكمية حوالي ‎7٠١‏ بالوزن من التركيبة النهائية في مجموعة تركيبات خاصة إضافية ‎clad‏ سوف يكون العامل موجوداً بكمية حوالي ‎77١‏ بالوزن من التركيبة النهائية. في مجموعة تركيبات خاصة إضافية ‎(liad‏ سوف يكون العامل موجوداً بكمية حوالي 770 بالوزن من التركيبة النهائية. في مجموعة تركيبات خاصة إضافية أيضاً؛ سوف يكون العامل موجوداً بكمية من ‎١5‏ إلى ١77؛‏ وعلى سبيل المثال 770.17
‏م
‎١ —‏ ل بالوزن من التركيبة النهائية. : يجب الفهم أن التعبير "حوالي” عند التعلق بنسبة العامل الموجود في التركيبة يشير إلى + ‎IX‏ ‏بالوزن من التركيبة الكلية. بصورة مناسبة قد تحتوي وحدة جرعة للتركيبة طبقاً للاختراع على من ‎١01‏ مجم إلى 9060 مجم © من العامل. بصورة مناسبة سوف تحتوي كل جرعة علاجية للتركيبة على كمية كافية من العامل لتوفير جرعة يومية من العامل في وحدة واحدة أو أكثر . تشتمل كميات مناسبة للعامل في واحداث الجرعة في النماذج المختلفة؛ على سبيل المثال 0 مت ‎(Ve, Yo (YANO ¢YY,Y‏ فت تالا مترخااء لاركف ملا ,دك ‎(ATA‏ فخرات ل كخك متكلك لتك ذالم رامل ‎(VEY‏ دراء ‎$AE 7,5 (FAY‏ مجم أو أعلى اعتماداً على الجرعة المطلوبة والصورة ‎٠‏ الخاصة للتركيبة الصيدلانية. في نموذج خاص تحتوي وحدة جرعة للتركيبة على من ‎١‏ مجم إلى ‎Yo.‏ مجم من العامل وبصفة خاصة من ‎Ce‏ مجم إلى ‎١‏ مجم _ من العامل؛ وعلى سبيل المثال ‎(YY,‏ مالا ‎ALY‏ ‎ATA (Au vo‏ دخرا ‎٠١‏ 1رخءاء 116,30 أو ‎١١١‏ مجم تقريباً من العامل» وبصفة خاصة أو ‎VATE‏ أو ‎SEALY‏ 5لار أو ‎ATA‏ مجم من العامل. يتم تعيين التعبير ‎a‏ كما 0 هو مستخدم مباشرة في هذه المواصفة من قبل على أنه + ؟ مجم من الكمية الوزنية المحددة. في نموذ ‎z‏ خاص تحتوي وحدة جرعة للتركيبة على ‎.,Yo‏ مجم من العامل . في نموذج خاص تحتوي وحدة جرعة للتركيبة على ‎٠١‏ مجم من العامل . قد يتم استخدام العامل في صورة مختلفة؛ ويتم اشتمالها كلها داخل مجال الاختراع. تشتمل هذه ال
‎Vo —‏ —-— على صور غير متبارة ‎amorphous‏ أو صوز ‎crystalline Hie‏ وصور لا مائية ‎anhydrous‏ ‏وأيضاً ذوابات ‎solvates‏ أو 5 . في مجموعة صيغ خاصة؛ يكون العامل ‎crystalline lie‏ 241 ويكون في صورة لا مائية. لقد اكتشفنا أنه يمكن أن يتم تثبيت ‎solubilizers‏ العامل في محتوى حامل مناسب ‎old‏ ستخدام الحالي ‎LS.‏ هو مستخدم في هذه المواصفة؛ يعني التعبير 'تثبيت ‎solubilizers‏ " أن المكون الفعال ‎6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3 H-benzoimidazole-5-carboxylic‏ ‎(2-hydroxy-ethoxy)-amide acid‏ الموجود في التركيبة بعد التجهيز و/أو التخزين يكون موجوداً أساساً على هيئة ملح ‎hydrogen‏ ‎sulphate‏ ؛ أي؛ حيث يتم تضاد العامل إلى صورة القاعدة الحرة للعامل ‎٠.‏ سوف يدرك الشخصر ‎٠‏ الماهر في المجال بسهولة أنه يمكن أن يتم الحصول على دلالة لكمية صورة القاعدة الحرةٍ للعامل وكمية العامل (أي صورة ‎(hydrogen sulphate‏ في تركيبة باستخدام تقنيات على سبيل المثال ‎XRPD‏ وطيف 101418 ل 7”! ‎Als‏ صلبة ويمكن أن يتم أيضاً متابعته بواسطة اختبار ذويان. كما هو مستخدم في هذه المواصفة؛ يشرح التعبير ‎dispersed ida‏ " نظام من طورين ‎two-‏ ‎dua phase system‏ يتكون أحد أ لأطوار من العامل موزع في طور ‎second phase ob‏ والذي ‎VO‏ يشتمل على محتوى حامل؛ ويكون العامل هو الطور المشتت ‎dispersed phase‏ ويكون المحتوى الحامل المشتمل على الطور هو الطور المستمر ‎.continuous phase‏ في مجموعة صيغ خاصة؛ يكون العامل المكوّن "للطور المشتت " في صورة جسيمات مجزأة بدقة ‎finely divided particles‏ 5 التي يتم توزيعها في كل مكان من "الطور الثاني ‎Jalal”‏ على المحتوى الحامل. في مجموعة صيغ خاصة؛ يتم تشتيت أكثر من 7580 بالوزن من الكمية الكلية للعامل الموجود في
التركيبة. في مجموعة صيغ خاصة أيضاً؛ يتم تشتيت أكثر من 7490 ومن المفضل أكثر من
59 بالوزن من الكمية الكلية للعامل الموجود في التركيبة. سوف يدرك الشخص الماهر أنه يمكن
أن يتم ‎ash‏ نسبة العقار الموجود في صورة مشتت صلب باستخدام تقنيات مثل القياس الحراري
بالمسح التبايني ‎«(DSC)‏ والتحليل الحراري بمقياس ‎JE‏ النوعي ‎(TGA)‏ والقياس الحراري الدقيق 2 بالمسح التبايني وطيف ‎J NMR‏ 19 حالة صلبة . سوف يدرك الشخص الماهر أيضاً أنه يمكن أن
يتم تحديد البللورية للعقار في الصيغة باستخدام تقنيات؛ على سبيل المثال حيود الأشعة السينية ‎Xe‏
.ray diffraction
في مجموعات تركيبات خاصة للاختراع الحالي ؛ قد يتغير حجم الجسيم للعامل المشتت من حوالي
7980 ‏ميكرون. بصورة مفضلة يكون للعامل المشتت توزيع حجم جسيم بحيث يكون ل‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏الجسيمات قطر أقل من 10 ميكرون.‎ ge ٠
في أحد نماذج الاختراع؛ يتم تشتيت العامل داخل المحتوى الحامل ولا تكون مذيبات أو إضافات
موجودة. يمكن أن يتم تحضير تركيبات هذا النموذج بتحميل عالي بصفة خاصة من العامل ويكون
هذا ‎Tue‏ لأن المكونات الإضافية ‎Jax‏ في الغالب عيوب؛ ‎Jie‏ خطر سمية زائد بصورة محتملة
وحجم زائد لصورة الجرعة؛ يمكن أن يساهم ‎JS‏ منهما في مطاوعة وقبول العلاج ضعيفة للمريض.
‎٠‏ طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على:
‏)0( العامل ؛ و
‎¢ carrier matrix ‏محتوى حامل‎ (Y )
‏حيث يكون للمحتوى الحامل أي من المعاني المعينة في هذه المواصفة من قبل؛ وحيث يتم تشتيت
‏اا
‎Y —‏ \ — العامل داخل المحتوى الحامل ‎carrier matrix‏ وتكون التركيبة شبه ‎Ailes‏ أو صلبة ‎semi-solid or‏ ‎solid‏ في درجة حرارة الجو المحيط. كما هو مستخدم في هذه المواصفة؛ يشرح التعبير ‎and‏ صلب" مكون أو تركيبة؛ والذي يكون له صلابة ولزوجة متوسطة بين صلب وسائل. لا تتدفق جرعة شبه صلبة كمسحوق ولا تكون سائلة © في درجة حرارة الجو المحيط (أي ذات درجة انصهار أعلى من درجة حرارة الجو المحيط). وكما هو مستخدم في هذه المواصفة؛ يعني التعبير "يصلب" تكون مادة صلبة أو شبه صلبة ‎٠.‏ يجب الفهم أن درجة حرارة الجو المحيط على أنها تعني درجة حرارة في المدى ‎١8‏ إلى ؟7م. طبقاً ‎dad‏ إضافية للاختراع الحالي يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على: )1( العامل؛ و : ‎(Y) ٠‏ محتوى حامل مكون أساساً من فيتامين 7708 ‎(E‏ ‏حيث يتم تشتيت العامل داخل الفيتامين 1765 12 وتكون التركيبة شبه صلبة أو صلبة ‎semi-solid‏ ‎or solid‏ في درجة حرارة الجو المحيط. طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على: ‎)١(‏ العامل؛ و ‎(Y) ٠‏ محتوى حامل مكون أساساً من ‎glyceride‏ معالج بواسطة ‎polyglycolised‏ ؛ حيث يتم تشتيت العامل داخل ع170©:0ع المعالج بواسطة ‎polyglycolised‏ وتكون التركيبة شبه صلبة أو صلبة ‎semi-solid or solid‏ في درجة حرارة ‎gall‏ المحيط. طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على: ‎Youn‏
. ) ‏العاما‎ ١١ ‏العامل؛ و‎ )( ‏يتم تشتيت‎ dus ¢Macrogol-32 glyceride 3 E TPGS ‏مكون أساساً من فيتامين‎ Jala ‏محتوى‎ ‎semi-solid or ‏وتكون التركيبة شبه صلبة أو صلبة‎ carrier matrix ‏العامل داخل المحتوى الحامل‎ ‏درجة حرارة الجو المحيط.‎ solid ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على:‎ © ‏العامل؛ و‎ (1)
EB TPGS ‏محتوى حامل مكون أساساً من فيتامين‎ )7( semi-solid or ‏حيث يتم تشتيت العامل داخل المحتوى الحامل وتكون التركيبة شبه صلبة أو صلبة‎ ‏في درجة حرارة الجو المحيط.‎ solid ‏في نموذج خاص يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على:‎ ٠ ‏جزء من العامل؛ و‎ (Yo ‏إلى‎ ١# ‏(وبصفة خاصة من‎ Yo ‏إلى‎ ١5 ‏من‎ )١( ‏جزء من محتوى حامل؛‎ (A ‏إلى‎ VO ‏(وبصفة خاصة من‎ Ao ‏إلى‎ ٠١ ‏(؟) من‎ ‏يكون للمحتوى الحامل أي‎ Vee = (Y) + )١( ‏حيث تكون كلا الأجزاء بالوزن ومجموع الأجزاء‎ ‏من المعاني المعنية في هذه المواصفة من قبل ويتم تشتيت العامل داخل المحتوى الحامل وتكون‎ ‏في درجة حرارة الجو المحيط.‎ semi-solid or solid ‏التركيبة شبه صلبة أو صلبة‎ ٠ ‏في نموذج خاص يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على:‎ ‏جزء من العامل؛ و‎ (Yo ‏إلى‎ Yo ‏إلى 56 (وبصفة خاصة من‎ YO ‏من‎ )١( ‏م‎
‎١8 —‏ - ا من 50 إلى, ‎dias) YO‏ خاصة م٠‏ 6 ‎1١‏ م7 . . 0 ‎EE‏ ‎i GR)‏ [ونصيقة خاصة مص ‎sd) ١‏ ¥ | جزء م محدوى حامل ؛ حيث تكون كلا الأجزاء بالوزن ومجموع الأجناء )1( + )1( = ‎0٠٠١‏ يكون للمحتوى الحامل أي من المعاني المعنية في هذه المواصفة من قبل ويتم تشتيت العامل داخل المحتوى الحامل ‎carrier‏ ‎matrix‏ وتكون التركيبة شبه صلبة أو صلبة ‎semi-solid or solid‏ في درجة حرارة ‎gall‏ المحيط. © في نموذج خاص يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على: ‎١ )‏ ( من ‎Yo‏ إلى ‎Yo‏ (وبصفة خاصة من أ إلى ‎(VY‏ جزء من العامل 9¢ (؟) من 5 إلى ‎Yo‏ (وبصفة خاصة من 18 إلى ‎(VY‏ جزء من محتوى حامل؛ حيث تكون كلا الأجزاء بالوزن ومجموع الأجناء )1( + (1) = ‎0٠٠١‏ يكون للمحتوى الحامل أي من المعاني المعنية في هذه المواصفة من قبل ويتم تشتيت العامل داخل المحتوى الحامل وتكون ‎٠‏ التركيبة شبه صلبة أو صلبة في درجة حرارة الجو المحيط. في نموذج خاص يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على: )0 من ‎١5‏ إلى ‎Yo‏ (وبصفة خاصة من ‎١8‏ إلى ‎(YY‏ جزء من العامل؛ و ‎(Y)‏ من ‎Vo‏ إلى ‎Ao‏ (وبصفة خاصة من ‎VA‏ إلى ‎(AY‏ جزء من فيتامين ‎(E TPGS‏ حيث تكون كلا الأجزاء بالوزن ومجموع الأجزاء )1( + ‎Veo = (Y)‏ ‎٠‏ حيث يتم تشتيت العامل ‎Jala‏ المحتوى الحامل ‎carrier matrix‏ وتكون التركيبة شبه صلبة أو صلبة ‎semi-solid or solid‏ في درجة حرارة الجو المحيط. في نموذج خاص يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على: 69.11
ل )0 من ©؟ إلى ‎TO‏ (وبصفة خاصة من 8/؟ إلى ‎{TY‏ جزء من العامل؛ و )7( من 18 إلى ‎Vo‏ (وبصفة خاصة من ‎TA‏ إلى ‎(YT‏ جزء من فيتامين 1008 8؛ حيث تكون كلا الأجزاء بالوزن ومجموع الأجزاء ‎ee = (1) + )١(‏ حيث يتم تشتيت العامل داخل المحتوى الحامل وتكون التركيبة شبه صلبة أو صلبة في درجة حرارة © الجو المحيط. في نموذج خاص يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على: ‎(V)‏ من ‎١9‏ إلى ‎VY‏ على سبيل المثال ‎70,1١‏ جزء من العامل؛ و (؟) من 5 إلى ‎AY‏ على سبيل المثال 79,87 جزء من فيتامين 7008 ‎(E‏ حيث تكون كلا الأجزاء بالوزن ومجموع الأجزاء ‎Vow = (Y) + )١(‏ ‎٠‏ حيث يتم تشتيت العامل داخل المحتوى الحامل وتكون التركيبة شبه صلبة أو صلبة في درجة حرارة الجو المحيط. في نموذج خاص يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على: )"( من ‎Yo‏ إلى ‎Yo‏ (وبصفة خاصة من ‎YA‏ إلى ‎(TY‏ جزء من العامل؛ و ‎Vo‏ (7) من 10 ‎YO‏ (وبصفة خاصة من 18 إلى ‎(YY‏ جزء من محتوى حامل مكون من خليط من فيتامين ‎glyceride 5 <E TPGS‏ معالج بواسطة ‎aals polyglycolised‏ على الأقل؛ تح
‎yy —‏ حيث تكون كلا الأجزاء بالوزن ومجموع الأجزاء (1) + (؟) حا وحيث يتم تشتيت العامل داخل الفيتامين ‎E TPGS‏ والجليسريد المعالج بواسطة ‎polyglycolised‏ ‏الواحد على الأقل وتكون التركيبة شبه صلبة أو صلبة ‎semi-solid or solid‏ درجة حرارة الجو المحيط. © الصياغة ‎formulation‏ ‏بصورة اختيارية؛ قد يتم الاشتمال على سواغات إضافية ‎additional excipients‏ في التركيبة طبقاً للاختراع الحالي بشرط ألا يؤثر اشتمال مثل هذه السواغات ‎excipients‏ بصورة غير مقبولة على ثبات صورة الملح للعامل داخل التركيبة. تبعاً ‎ld‏ سوف يدرك شخص ماهر في المجال أنه في نماذج معينة للاختراع» يمكن أن يتم تشتيت العامل الموجود في تركيبة الاختراع في خليط مكون ‎٠‏ .من المحتوى الحامل وسواغات إضافية ‎Jie‏ ما يتم شرحه في بعض الأمثلة الخاصة التالية في هذه المواصفة فيما بعد. تشتمل سواغات إضافية ؛ والتي قد تكون موجودة على سبيل المثال على مواد حافظة ‎preservatives‏ ومواد مثبتة 175 وعوامل استحلاب ‎emulsifiers‏ ومضادات أكسدة ‎anti-oxidants‏ ومواد تحلية ‎sweeteners‏ وعوامل إكساب طعم ‎flavouring agents‏ وعوامل ضبط رقم هيدروجيني ‎pH adjusting agents‏ وأحماض تشتيت ‎aids‏ 0150©:5100(على سبيل المثال مواد ‎Vo‏ خافضة للتوتر السطحي ‎Jie ¢ surfactants‏ زيت خروع معالج بواسطة إيثوكسي ‎ethoxylated‏ ‎«castor oil (Cremophor EL)‏ أو زيت خروع مهدرج معالج بواسطة ‎ethoxylated (oS su)‏ ‎polysorbate 80 hydrogenated castor oil (Cremophor RH40)‏ ) وعوامل معدلة للزوجة ‎Jie (5585 viscosity modifiers‏ هذ السواغات الإضافية ‎additional excipients‏ معروفة جيداً لذوي المهارة في المجال ويتم شرحها؛ على سبيل ‎Jad)‏ في: ‎Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4" Edition, American Pharmaceutical Ye.‏ ‎Yoni‏
XY —
Association; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3 Edition, Lachman et ai. 1986; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1, 2™ Edition, Lieberman, Hebert
A. etal, 1989; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T, 3 edition, 1995; and Remington's Pharmaceutical Sciences, 20 Edition, 2000 ‏؛‎ oral ‏بصورة مناسبة تكون التركيبة طبقاً للاختراع الحالي في صورة مهيأة للإعطاء عن طريق الفم‎ © ‏لأنو1امناسب‎ dispersion Jib ‏أو مشتت‎ capsule formulation ‏على سبيل المثال صيغة كبسولة‎ ‏تكون صيغ كبسولة مناسبة معروفة جيداً وتشتمل؛ على سبيل‎ . oral ‏للإعطاء عن طريق الفم‎
Jala ‏موجودة‎ solid, liquid or semi-solid ‏المثال؛ على تركيبات صلبة أو سائلة أو شبه صلبة‎ ‏قابل‎ cellulose ethers ¢ soft or hard gelatin capsules ‏كبسولات جيلاتين طرية أو صلبة‎ ‏أو كبسولات نشا.‎ ) hypromellose ‏للذوبان في الماء (على سبيل المثال؛‎ Ye ‏لذلك. تكون سمة إضافية للاختراع عبارة عن تركيبة صيدلانية مهيأة للإعطاء عن طريق الفم‎ Tas (Jala ‏تشتمل على العامل ومحتوى‎ oral ‏حيث يكون للمحتوى الحامل المعاني المعينة في هذه المواصفة من قبل؛ وحيث يتم تشتيت العامل‎ .carrier matrix ‏داخل المحتوى الحامل‎ ‎٠‏ تكون سمة إضافية ‎Lad‏ للاختراع عبارة عن تركيبة كبسولة صيدلانية تشتمل على العامل ومحتوى حامل؛ حيث يكون للمحتوى الحامل المعاني المعينة في هذه المواصفة من قبل؛ وحيث يتم تشتيت العامل داخل المحتوى الحامل. قد يتم تحضير التركيبات طبقاً للاختراع الحالي باستخدام طرق تقليدية معروفة جيداً في الفن الصيدلاني. على سبيل المثال في أحد النماذج الخاصة؛ يتم تسخين المكون (المكونات) للمحتوى ‎Ye‏ الحامل حتى الانصهار ويتم تدريجياً دمج العامل؛ والذي قد يتم خفض حجمه على سبيل المثال بواسطة الطحن وتكوين جسيمات بحجم ميكرون إلى الخليط المنصهر مع تحريك/ تقليب ثابت ‎9.13
‎Cyr -‏ لضمان توزيع متجانس. يمكن أن يتم عندئذ ملء الخليط المنهصر في كبسولات صلبة أو طريقة واتاحة التبريد وتكوين سائل لزج ‎viscous liquid‏ أو ‎ALS‏ صلبة أو شبه صلبة ‎solid or semi-solid‏ داخل الكبسولة. يمكن أن يتم إحكام جسم وغطاء الكبسولة بواسطة طرق تقليدية معروفة في المجال؛ على سبيل المثال؛ تجميع. © بصورة بديلة؛ قد يتم تحضير تركيبات الاختراع بواسطة طرق تقليدية أخرى؛ على سبيل المثال» بتق مصهور أو تحبيب مصهور أنظر : ‎A.
Royce, J, Drug Dev.
Ind.
Pharm. 22 (1996) 917-924, G.
Verreck, Bull. tech.‏ ‎Gattefossé (2004) 85-95 and J.
Breitenbach, Eur.
J.
Pharm.
Biopharm. 54 (2002) 107-‏ .117 ‎٠‏ لتفصيلات طرق تصنيع مناسبة. يمتلك العامل نشاط مضاد للتكاثر وتبعاً لذلك تكون التركيبات طبقاً للاختراع الحالي مفيدة في علاج الحالات مثل تلك المشروحة في طلب البراءة الدولي ‎458/٠‏ 7117 والذي يكشف عن العامل (أي ملح ‎hydrogen sulphate‏ ( وأيضاً في الطلب الدولي ‎[oF‏ 84 الذي يتم فيه تمثيل صورة القاعدة الحرة للعامل. على سبيل المثال؛ تكون تركيبة الاختراع مفيدة لعلاج الكثير من ‎Ye‏ حالات السرطان البشري الشائعة ‎malignant melanoma Jie‏ أو سرطان المخ ‎brain‏ أو سرطان الرئة ‎lung‏ أو سرطان الخلية الحرشفية ‎squamous cell‏ أو سرطان المثانة ‎bladder‏ أو السرطان المعدي ‎gastric‏ أو السرطان البنكرياسي ‎pancreatic‏ أو سرطان الثدي ‎breast‏ أو سرطان الرأس 0 أو سرطان الرقبة ‎neck‏ السرطان الكلوي ‎renal‏ سرطان الكلية ‎kidney‏ أو سرطان المبيض ‎ovarian‏ أو سرطان البروستاتا ‎prostate‏ أو سرطان القولون والمستقيم ‎colorectal‏ أو أ سرطان المريء ‎esophageal‏ أو سرطان الخصية ‎testicular‏ أو سرطان نسائي ‎gynecological‏ أو سرطان الغدة الدرقية ‎thyroid cancer‏ يتم التوقع علاوة على ذلك أنه سوف تكون تركيبات
Cvs ‏الاختراع مفيدة لعلاج الأمراض الأخرى المتضمنة تكاتر خلوي مفرط مثل فرط تنسج حميد للجلد‎ ‏أو معاودة التضيق‎ » psoriasis ‏الصدفية‎ (JG) ‏على سبيل‎ « benign hyperplasia of the skin ‏تشتمل أمثلة‎ benign prostatic hypertrophy (BPH) ‏أو التضخم البروستاتي الحميد‎ restenosis ‏والتي قد تتم أيضاً معالجتها باستخدام العامل؛ على التهاب‎ MEK ‏أخرى لأمراض مسببة بواسطة‎ ‏(بما في ذلك التهاب كلوي كبيبي‎ kidney disease ‏مرض الكلية‎ pancreatitis ‏البنكرياس‎ © diabetes-induced ‏السكري‎ ¢ all ‏ومرض كلوي محدث نتيجة‎ proliferative glomerulonephritis ‏أو معالجة ألم في كائن ثديي. علاوة على ذلك؛ قد يتم أيضاً استخدام العامل لمنع‎ ) renal disease ‏غرس خلية جرثومية في كائن ثديي» أو علاج مرض متعلق بتولد الأوعية أو نشأة الأوعية في كائن‎ ‏هذه الأمراض على تولد أوعية ورم ومرض التهابي مزمن مثل التهاب‎ Jie Jail ‏ثديي. قد‎ ‏ومرض‎ « atherosclerosis ‏؛ والتصلب العصيدي‎ rheumatoid arthritis ‏المفاصل الروماتويدي‎ ٠ ‏الصدفية‎ Jie skin diseases ‏وأمراض الجلد‎ » inflammatory bowel disease ‏الأمعاء الالتهابي‎ ‏؛‎ diabetes ‏والداء السكري‎ + scleroderma Alia ‏ووذمة‎ ¢ eczema ‏والإكزيما‎ « psoriasis retinopathy of ‏والاعتلال الشبكية للنضج‎ « diabetic retinopathy ‏والاعتلال الشبكي السكري‎ ‏؛ وورم وعاء‎ age-related macular degeneration ‏والضمور البقعي المتعلق بالسن‎ ¢ prematurity ‏وسرطان المبيض‎ « Kaposi's sarcoma ‏؛ وسرطانة كابوسي‎ melanoma sy ¢ hemangioma ‏دموي‎ Vo ¢ pancreatic ‏والسرطان البنكرياسي‎ ¢ lung ‏؛ وسرطان الرئة‎ breast ‏؛ وسرطان التدي‎ ovarian .epidermoid cancer ‏وسرطان بشروي‎ ccolon ‏؛ وسرطان القولون‎ prostate ‏وسرطان البروستاتا‎ ‏توفر سمة إضافية للاختراع الحالي تركيبة صيدلانية طبقاً للاختراع كما هو معين في هذه‎ ‏المواصفة من قبل للاستخدام كدواء.‎ ‏خصائص مضادة‎ Be ‏_يمتلك العامل الموجود في تركيبات الاختراع خصائص مضادة للتكاثر‎ ٠ ‏تبعاً لذلك يتم التوقع أن تكون‎ MEK ‏من نشاطه التثبيطي ل‎ Lan ‏يتم الاعتقاد أنها‎ Ally ‏للسرطان؛‎ ‏حي‎
‎Yo —‏ — تركيبة الاختراج مفيدة في علاج الأمراض والحالات الطبية المسببة بمفردها أو جزئياً بواسطة ‎(MEK‏ أي قد يتم استخدام تركيبة الاختراع لإحداث تأثير تثبيطي ل ‎MEK‏ في حيوان من ذوات الدم الحار ‏ في حاجة إلى ‎Jie‏ هذه المعالجة. بذلك توفر تركيبة الاختراع طريقة لعلاج ‎IS‏ ‏الخلايا الخبيثة متميزة بواسطة تثبيط ‎(MEK‏ أي قد يتم استخدام تركيبة الاختراع لإنتاج تاثير مضاد © للتكاثر مسبب بمفرده أو جزئياً بواسطة تثبيط ‎MEK‏ تبعاً لذلك يتم التوقع أن تكون تركيبة الاختراع مفيدة في علاج سرطان بواسطة توفير تأثير مضاد للتكاثر؛ وبصفة خاصة حالات السرطان الحساسة ل ‎Jie MEK‏ حالات السرطان المشروحة في هذه المواصفة من قبل. في نموذج للاختراع يتم توفير؛ تركيبة صيدلانية طبقاً للاختراع كما هو معين في هذه المواصفة من قبل للاستخدام في إنتاج تأثير مضاد للتكاثر في حيوان من ذوات الدم الحار (من المفضل ‎٠‏ إنسان). في نموذج آخر يتم توفير تركيبة صيدلانية طبقاً للاختراع كما هي معينة في هذه المواصفة من قبل للاستخدام في علاج سرطان . في نموذج إضافي أيضاً يتم توفير تركيبة صيدلانية طبقاً للاختراع للاستخدام في منع أو علاج أورام؛ والتي تكون حساسة إلى تثبيط ‎MEK‏ ‏توفر سمة إضافية للاختراع الحالي استخدام تركيبة طبقاً للاختراع كما هو معين في هذه المواصفة ‎Yo‏ من قبل في تصنيع دواء للاستخدام في إنتاج تأثير مضاد للتكاثر في حيوان من ذوات الدم الحار (من المفضل إنسان). ‎ig‏ سمة إضافية للا ختراع ‎Jal‏ طريقة لمنع خفض غير مقبول في الإتاحة الحيوية للعامل في مريض في حاجة إلى العامل تشتمل على إعطاء المريض المذكور عن طرق الفم ‎oral‏ تركيبة صيدلانية طبقاً للاختراع الحالي كما هو معين في هذه المواصفة من قبل. ا
!اج توفر سمة إضافية للاختراع الحالي استخدام تركيبة صيدلانية طبقاً للاختراع كما هو معين في هذه المواصفة من قبل في تصنيع دواء لمنع خفض غير مقبول في الإتاحة الحيوية للعامل. قد يتم إعطاء التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي بمفردها على هيئة علاج فردي أو يمكن أن يتم إعطاؤها بالإضافة إلى مواد ومعالجات أخرى واحدة أو أكثر ‎٠‏ قد يتم تحقيق مثل هذا العلاج © المشترك عن طريق إعطاء متزامن أو تتابعي أو منفصل لمكونات العلاج كل على حدة. في مجال علم الأورام الطبية يكون من الممارسة المعتادة استخدام توليفة من صور مختلفة من العلاج لمعالجة كل مريض بسرطان. في علم الأورام الطبية قد يكون المكون (المكونات) الآخر لمثل هذا العلاج المشترك بالإضافة إلى تركيبات الاختراع الحالي عبارة عن: جراحة أو علاج إشعاعي ‎radiotherapy‏ أو علاج كيماوي ‎chemotherapy‏ . قد يغطي ‎Jie‏ هذا العلاج الكيماوي فئات من ‎Vo‏ عامل علاجي مثل: - عوامل أخرى مضادة لتولد الأوعية ‎Jie‏ تلك التي تثبط تأثيرات عامل النمو البطاني الوعائي ‎He)‏ سبيل المثال؛ جسم ‎alias‏ مضاد لعامل نمو الخلايا البطانية الوعائية ‎bevacizumab‏ ‎[Avastin]‏ وتلك التي تعمل بواسطة آليات مختلفة من تلك المعينة في هذه المواصفة من قبل (على سبيل المثال ‎linomide‏ ء مثبطات وظيفة 3 ‎angiostatin sy integrin‏ + و ‎razoxin‏ « و ‎thalidomide Ye‏ ؛ ومتبطات ‎MMP-2‏ (محتوى ‎metalloprotienase‏ ١)؛‏ ومثبطات ‎MMP-9‏ (محتوى ‎metalloprotienase‏ 1)؛ ومثبطات ‎(cyclooxygenase II) COX-II‏ وبما في ذلك عوامل مستهدفة وعائية ‎(Je)‏ سبيل المثال؛ ‎combretastatin phosphate‏ ومركبات مكشوف عنها في طلبات البراءة ‎Adsl‏ ب ./لتتفبى ب ./إختتاف تاق 4174/01 و 717/07 وعوامل الإتلاف الوعائي المشروحة في نشرة طلب البراءة الدولي 6/959 ‎oY‏ يتم دمج كشف الوثيقة ‎٠٠‏ بالكامل في هذه المواصفة بصفة مرجع (على سبيل ‎(Jd‏ ‎Youn‏
VE
¢{{(N-acctylcolchinol-O-phosphate tamoxifen, toremifene, ‏مضادات الإستروجين (على سبيل المثال‎ Jie ‏عوامل ركود الخلايا‎ - ‏سبيل المثال‎ Ae) oestrogen ‏مخفضات مستقبل‎ (raloxifene, droloxifene, iodoxyfene ‏ومضادات‎ ¢ antiprogestogens ‏ومضادات‎ (anastrozole, letrazole, vorazole, exemestane flutamide, nilutamide, bicalutamide, cyproterone ‏سبيل المثال‎ (sis )antiandrogens o goserelin acetate, luprolide, ‏(على سبيل المثال‎ LHRH ‏ومساعدات ومضادات‎ )©:© ‏وعوامل ضد الغزو (على‎ «(finasteride ‏ومثبطات 50-6000188 (على سبيل المثال‎ «(buserelin
Lite ‏ومثبطات وظيفية مستقبل‎ marimastat (Jie metalloproteinase ‏سبيل المثال مثبطات‎ ‏(تشتمل عوامل نمو مثل هذه على سبيل‎ «sai ‏ومثبطات وظيفية عامل‎ (urokinase plasminogen ‏على‎ lial ‏_المثال على عامل نمو مشتق من صفائح وعامل نمو خلية كبدية)؛ تشتمل مثل هذه‎ ٠ ‏أجسام مضادة لعامل النمو؛ وأجسام مضادة لمستقبل عامل نموء (على سبيل المثال الجسم المضاد‎ cetuximab erbbl ‏والجسم المضاد المضاد ل‎ [Herceptin' ![ trastuzumab erbb2 ‏المضاد ل‎ ‏على سبيل المثال متبطات‎ tyrosine kinase ‏ومثبطات‎ farnesyl transferase ‏[225])؛ ومثبطات‎ : Jie EGFR ‏لعائلة‎ tyrosine kinase ‏عائلة عامل النمو البشروي (على سبيل المثال مثبطات‎
N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine Vo (gefitinib), N-(3 -ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine (erlotinib, 051-774( and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3- morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)) and serine/threonine kinase inhibitors); ‏و‎ Yr van
‎YA —‏ - - عقافير مضادة للتكائر/ مضادة للورم وتوليفات متها + كما هو م.. مستخدم في علم ‎i‏ لأوزام الطبيةء ‎Jie‏ مضادات الأيض ‎antimetabolites‏ (على سبيل المثال مضادات فولات ‎Jie antifolates‏ ‎methotrexate‏ » ومركبات ‎5-fluorouracil, tegafur, purine and Jie fluoropyrimidines‏ ‎‘(adenosine analogues, cytosine arabinoside‏ وأجسام مضادة مضادة للورم (على سبيل المثال © مركبات ‎adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin Jie anthracyclines‏ ‎¢(and idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin‏ ومشتقات بلاتين ‎Je)‏ سبيل المتال ‎¢(cisplatin, carboplatin‏ وعوامل ألكلة ‎alkylating agents‏ (على سبيل المثال ‎nitrogen‏ ‎mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan, cyclophosphamide, ifosfamide,‏ ‎¢(nitrosoureas, thiotepa‏ ومركبات 5 مثل ‎¢(taxotere taxol‏ ومثبطات ‎topoisomerase‏ ‎٠‏ (على سبيل المثال مركبات ‎etoposide and teniposide, amsacrine, Jie epipodophyllotoxins‏ ‎(topotecan, camptothecin and also irinotecan‏ ؛ وأيضاً إنزيمات ‎Je)‏ سبيل المثال ‎¢(asparaginase‏ ومثبطات إنزيم تخليق ثيميديلات ‎le)thymidylate synthase‏ سبيل المثال ‎¢(raltitrexed‏ ‏وتشتمل أنوا ع إضافية من العامل العلاجي الكيماوي على: ‎Vo‏ - معدلات الاستجابة الحيوية (على سبيل المثال ‎¢(interferon‏ و - أجسام مضادة ‎Je)‏ سبيل المثال ‎¢(edrecolomab‏ و - علاجات مضادة للإحساس ‎antisense therapies‏ « على سبيل المثال تلك التي يتم توجيهها إلى الأهداف المدونة من ‎alias (ISIS 2503 Jie «JB‏ إحساس مضاد ل ‎tras‏ و محاولات علاج 2 جيني » بما في ذلك على سبيل المثال محاولات إحلال جينات زائغة ‎Jie‏ محاولات
3 زائغ أو ‎BRCAL‏ أن ‎BRCA2‏ أو 7 زائغة (علاج عقار أولي لإنزيم موجه للجين) ‎Jie‏ ‏تلك باستخدام ‎cytosine deaminase, thymidine kinase or a bacterial nitroreductase enzyme‏ ومحاولات ازيادة تحمل المريض لعلاج كيماوي ‎chemotherapy‏ أو علاج إشعاعي ‎radiotherapy‏ ‎Jie‏ علاج جيني لمقاومة ‎lie‏ متعدد ‎multi drug resistance gene therapy‏ ؛ و 8 - محاولات علاج مناعي ‎immunotherapy‏ « بما في ذلك على سبيل المثال محاولات خارج الكائن الحي وفي الكائن الحي لزيادة المناعة لخلايا ورم مريض؛ ‎Ju Jie‏ العدوى بواسطة ‎cytokines‏ ‏متل 4 ‎interleukin 2, interleukin‏ أو عامل تحفيز مستعمرة بلعمية خلية حبيبية؛ ومحاولات لتقليل وهن ‎oT WAS‏ ومحاولات باستخدام خلايا مناعية منقولة العدوى مثل خلايا شجرية منقول إليها . العدوى بواسطة ‎cytokine‏ ¢ ومحاولات باستخدام سلالات خلايا ورم منقول إليها العدوى بواسطة ‎cytokine Ve‏ ومحاولات باستخدام أجسام مضادة مضادة للنوع اليود ‎.antibodies‏ - مثبطات تفتل ‎mitotic inhibitors‏ ¢ على سبيل المثال ‎vinblastine‏ ¢ و - عوامل ألكلة ‎١ alkylating agents‏ على سبيل المثال ‎cis-platin, carboplatin and‏ ‎cyclophosphaniide‏ ¢ و - مضادات الأيض ‎anti-metabolites‏ » على سبيل المثال ‎5-fluorouracil, cytosine arabinside‏ ‎١ and hydroxyurea ٠‏ أو على سبيل المثال أحد مضادات الأيض المفضلة المكشوف عنها في البراءة الأوروبية 0774797 -١ب‏ (صادرة في ‎١١‏ أبريل» ‎)١581‏ مثل : ‎N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino-2-‏ ‎thenoyl)-L-glutamic acid‏ ¢ - مثبطات عامل ‎sa‏ ¢ ومثبطات دورة خلية؛ واقحام مضادات حيوية؛ على سبيل المثال مضادات ‎٠٠‏ إستروجين ‎anti-estrogens‏ مثل ‎«(tamoxifen) Nolvadex™‏ أو على سبيل المثال مضادات الا
ال أندروجين ‎anti-androgens‏ مثل ل ‎Casodex ™ (4’-cyano-3 -(4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3’-‏ ‎(trifluoromethyl)propionanilide)‏ ‏بصورة خاصة؛ يتم استخدام تركيبات صيدلانية للاختراع في علاقة مع كمية فعالة من مادة واحدة © أو أكثر مختارة من عوامل مضادة لتولد الأوعية ‎anti-angiogenesis agents‏ ¢ ومثبطات تحويل طاقة الإشارة ‎signal transduction inhibitors‏ ¢ وعوامل مضادة للتكاثر ‎.antiproliferative agents‏ في نموذج خاص؛ يمكن أن يتم استخدام عوامل مضادة لتولد الأوعية؛ ‎Jie‏ مثبطات ‎MMP-2‏ ‏(محتوى - 2 ‎¢(metalloprotienase‏ ومثبطات ‎MMP-9‏ (محتوى - 9 ‎«(metalloprotienase‏ ‏ومثبطات ‎«(cyclooxygenase 11) Cox-II‏ في علاقة مع تركيبة صيدلانية للاختراع الحالي. تشتمل ‎Ve‏ أمثلة لمثبطات ‎Cox-II‏ مفيدة على ‎rofecoxib 5 ¢ valdecoxib «(alecoxib) CELEBREX™‏ يتم شرح أمثلة لمتبطات محتوى ‎metalloprotienase‏ في الطلب الدولي رقم 91/771977 (منشور في ؛ 7 أكتوبر؛ 7 و الطلب الدولي رقم 95/778587 (منشور في ‎١7‏ مارس» 1995). وطلب البراءة الأوروبي رقم 081/4447 ‎Wm‏ (منشورة ‎(193A li ٠6‏ والبراءة الأوروبية رقم ‎foVA‏ ١٠٠حاب‏ (صادرة في ‎phd Yo‏ ؛١٠٠)؛‏ و 94/097599 (منشورة في ‎YU‏ فبراير؛ ‎)١59580 V0‏ و 44/3455 (منشور في ‎١١‏ أغسطسء؛ ‎»)١٠344‏ و 18لا 4/37 (منشور في + أغسطس ‎(149A‏ و 38/705133 (منشور في ‎VT‏ يوليو ‎(133A‏ وطلب البراءة الأوروبية 75 (منشور في ‎١7‏ يوليو؛ 994١)؛‏ وطلب البراءة الأوروبية 9719788 (منشور في ‎YA‏ ‏يوليو؛ 19445)؛ و 90/051914 (منشور في ‎TY‏ مايوء 1900( و 0791/44 (منشور في ‎١‏ أكتوبرء 4 ) 5 ‎OYAAR/A‏ (منشور في ‎7١‏ أكتوبر 1999( و 19572397/95 (منشور ‎Y.‏ في ‎VV‏ يونيو؛ 999١)؛‏ والطلب الدولي ‎PCT‏ رقم 7594لا ‎٠‏ (منشور في ‎YA‏ فبراير» ‎)١94849‏ ‏ااي
+ وطلب البراءة الأوروبية ‎١48185441‏ (صاد في ‎١١‏ مايوء 70054) وطلب البراءة البريطاني رقم 14174771 (مودع في ؟ يونيو؛ 994١)؛‏ والطلب الأمريكي المؤقت رقم ‎VEANETE Te‏ (مودع في ‎١١‏ أغسطس» ‎»)١999‏ والبراءة الأمريكية رقم 0837449 (صادرة في 156 ‎ly‏ 1994)؛ والبراءة الأمريكية رقم ‎887151٠١‏ (صادرة في ‎ln ١9‏ 1438( وطلب البراءة الأوروبية 8 2807/8050 (منشورة في ‎TO‏ يونيو؛ ‎(VARY‏ يتم دمجها كلها بكامل محتواها بصفة مرجع. تكون مثبطات 1,0,0-2 5 ‎MMP-9‏ مفضلة هي تلك التي لها نشاط قليل أو معدوم لتثبيط 1240-1 وأكثر تفضيلاً؛ تكون تلك التي تثبط بصورة انتقائية ‎MMP-2‏ و/أو ‎MMP-9‏ بالنسبة لمركبات محتوى - ميتالوبروتينيز الأخرى (أي ‎MMP-7 MMP-6 «MMP-5 MMP-4 (MMP-3 MMP-1‏ ‎<MMP-12 <MMP-11 <MMP-10 <MMP-8‏ و ‎MMP-I3‏ ). ‎٠‏ بعض الأمثلة المحددة لمثبطات ‎MMP‏ المفيدة للاختراع الحالي عبارة عن ‎RO 32 (AG-3340‏ ¢3555 و13-0830 ‎.RS‏ ‏سوف يتم بالضرورة تغير جرعة العامل المطلوبة في تركيبة الاختراع للعلاج الدوائي أو الوقائي لمرض محدد أو حالة طبية (على سبيل ‎(Jbl‏ مرض تكاثري ‎(proliferative disease‏ اعتماداً على سبيل ‎(JE‏ على العائل المعالج وخطورة المرض المراد معالجته. سوف تكون كمية المركب ‎٠‏ الفعال المعطاة معتمدة عل الشخص المراد معالجته» وخطورة الاضطراب أو الحالة؛» ومعدل الإعطاءء أو التخلص من المركب وتحفظ الطبيب المعالج. على أي حال؛ تكون جرعة فعالة في المدى من حوالي ‎١.009‏ إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم لكل كيلو ‎pha‏ من وزن لجسم كل يوم؛ ومن الفضل حوالي ‎١‏ إلى حوالي ‎TO‏ مجم/كجم/يوم» في جرعة مفردة أو جرعات مقسمة. بالنسبة لإنسان ‎Vo‏ ‏كجم؛ سوف يقدر هذا بكمية حوالي ‎١.7‏ إلى ‎١٠0٠١‏ مجم/يوم؛ ومن الفضل حوالي 78 إلى ‎Youu‏ ‎٠‏ مجم/يوم. في بعض الحالات؛ قد تكون مستويات جرعة أقل من الحد لأدنى للمدى المذكور من قبل أكثر من كافية؛ بينما في حالات أخرى مازال قد يتم استخدام جرعات أكبر بدون إحداث أثر جانبي ا
ضار بشرط أن يدم ‎NN‏ 8 لكسيم مثل هذه الجرعات | لأكبر إلى عد جرعات صغيرة للإاعطاء طوال اليوم ‎٠‏ سوف تحتوي وحدة جرعة من التركيبة في العادة؛ على سبيل المثال؛ على ‎Ose ١‏ مجم من المكون الفعال ؛ ومن المفضل 0— ‎Yo.‏ مجم من المكون الفعال ‎٠.‏ من المفضل يتم تصور جرعة يومية في المدى ‎T=, Vi‏ مجم/كجم. © يتم فيما يلي توضيح الاختراع بواسطة لأمثلة غير المحددة ‎AEN‏ حيث ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يكون "العامل" عبارة عن ملح ‎hydrogen sulphate‏ من ‎(2-hydroxy-ethoxy)-amide‏ لحمض : ‎6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3 -methyl-3 H-benzoimidazole-5-carboxylic‏ ‎.acid‏ ‏شرح مختصر للرسومات ‎De‏ شكل ‎:١‏ يبين بيانات حيود الأشعة السينية ‎shows X-ray‏ بالمسحوق ‎powder‏ لتركيبات تحتوي على كميات متغيرة من الصورة ثلاثية القاعدة من العامل والعامل (أي؛ ملح ‎«(hydrogen sulphate‏ حيث يبين المحور ‎x‏ قيم ‎WH =Y‏ ويبين المحور بن ‎Lin‏ (عدات) . توفر البيانات دلالة لمستوى الاكتشاف للصورة ثلاثية القاعدة للعامل في تركيبة باستخدام حيود الأشعة السينية بالمسحوق. شكل ؟: يبين نماذج حيود الأشعة السينية ‎shows Xoray‏ بالمسحوق ‎powder‏ لتركيبات الاختراع ‎Yo‏ الحالي بعد التصنيع؛ حيث يبين المحور ‎X‏ قيم "- تيتا ويبين المحور تي ‎Lin‏ (عدات). توضح البيانات أن يكون العامل ‎(sl)‏ ملح ‎(hydrogen sulphate‏ ممكن الاكتشاف في التركيبات. شكل ‎oY‏ يبين أطياف ‎PF SS- NMR‏ مستخدمة لتحديد الحد التقريبي للصورة ثلاثية القاعدة من العامل في تركيبة فيتامين ‎E TPGS‏ باستخدام ‎JF SS- NMR‏ شكل ؛: يبين أطياف ‎PF SS- NMR‏ لتركيبة المثال ‎Y -١‏ توضح الأطياف غياب مستوى ممكن 6.13
— سخ الاكتشاف للصورة ثلائية ‎Be {ali‏ من العامل في التركيية . شكل ‎ro‏ يبين أطياف ‎UF SS- NMR‏ لتركيبة المثال ‎LF -١‏ توضح الأطياف غياب مستوى ‎Sen‏ ‏الاكتشاف للصورة ثلاثية القاعدة من العامل في التركيبة. ‎١ asd‏ لتفصيلي © مثال رقم ‎:١‏ تحضير تركيبات الاختراع الحالي تم تحضير التركيبات المبينة في جدل ‎١‏ بواسطة تسخين المحتوى الحامل ‎carrier matrix‏ إلى درجة حرارة بين ‎١‏ إلى ول م بمساعدة فرن. ثم تثبيت ‎solubilizers‏ درجة الحرارة لمدة ساعتين تقريباً لضمان أن يتم بالكامل صهر كل المادة. تمت عندئذ بالتدريج إضافة العامل وتقليبه ميكانيكياً إلى المحتوى الحامل باستخدام قضيب تقليب مغنطيسي ‎magnetic stir bar‏ أو وسيلة مجانسة ‎٠‏ عالية القص ‎‘high-shear homogeniser‏ تم الحفاظ على النظام في درجة حرارة عالية بدرجة كافية للحفاظ على الخليط في حالة مصهورة أثنا ء التقليب»؛ والذي تم استمراره حتى تم الحصول على خليط متجانس بصورة نظرية. تغيرت أزمنة التقليب اعتماداً على التركيبة الخاصة ولكن كانت بصفة عامة في المدى من ؟ إلى ‎Vo‏ ©؟ دقيقة. تم عندئذ ملء الخليط الناتج في كبسولات ‎HPMC‏ واتاحة تبريدها إلى درجة حرارة الجو المحيط. تم إحكام الكبسولات وتخزينها بصفة عامة تحت ظروف مبردة حتى الاستخدام. جدول ‎١‏ ‏العامل المحتوى الحامل المثال ِ (مجم لكل (مجم لكل كبسولة) ‎v.11‏
كبسولة) ا ‎١‏ ‎٠ | |‏ \ ‎aos‏ ‎vo eon‏ ‎ri os‏ ‎١‏ نكمي مجم فيتامين ‎(poe VY, ) E TPGS‏ ‎V1,£4) Gelucire 44/14‏ مجم) ‎١ o —\‏ مجم فيتامين ‎E TPGS‏ /ارلا أ مجم) ‎PEG 20000‏ )11,34 مجم) ‎¥.,Y0 1-3‏ مجم فيتامين ‎Y,YA) E TPGS‏ أ مجم) ‎١ , 45 A) PEG 6000‏ مجم) مثال رقم ؟: ثبات تركيبات الاختراع الحالي بواسطة حيود الأشعة السينية بالمسحوق ‎(XRPD)‏ ‏يمكن أن يتم توفير دلالة لثبات العامل (أي؛ ملح ‎hydrogen sulphate‏ ) فى تركيبة بواسطة يدم ٍ ‎.XRPD‏ ‏تكون هذه التقنية قادرة على اكتشاف ‎AS‏ من صورة القاعدة الحرة المتبلرة ‎crystalline free-base‏ © للعامل وصورة ملح ‎hydrogen sulphate‏ المتبلرة ‎crystalline‏ للعامل داخل التركيبة في نفس الوقت. تم تركيب عينات التركيبات على تركيبات رقاقة سيليكون وتحليلها باستخدام مقياس حيود الأشعة السينية ‎.Siemen’s 05000 X-ray‏ تم تعريض العينات لمدة ؛ ثوان لكل 07 2 0 فوق المدى 7 إلى 46 2 ‎OY‏ بأسلوب مسح ‎Ve‏ مستمرء ثيتا- ثيتا. تم تحديد الحد التقريبي لاكتشاف صورة القاعدة الثلاثية المتبلرة ‎crystalline free-base‏ للعامل إلى تخ
0 العامل المتبلر ‎crystalline agent‏ (أي؛ ملح ‎hydrogen sulphate‏ ).وتم تحليل هذه التركيبات بواسطة ‎Gan XRPD‏ شكل رقم ‎١‏ أنه كانت صورة القاعدة الثلاثية المتبلرة للعامل ممكنة الاكتشاف إلى مستوى 77,5 وزن/وزن قاعدة حرة في تركيبة مكونة أساساً من فيتامين ‎ETPGS‏ والتي احتوت بصورة إسمية ‎Lad‏ على 771,7 وزن/وزن من العامل. تم الحصول على نماذج ‎XRPD‏ لكل © التركيبات المشروحة في الأمثلة رقم ‎١ -١‏ و١-‏ ؟ و١-‏ © بعد تصنيعها فوراً. توضح هذه النماذج (المبينة في شكل ؟) وجود العامل (أي؛ ملح ‎hydrogen sulphate‏ ) فقط. مثال رقم ‎oF‏ ثبات تركيبات الاختراع الحالي بواسطة التحليل الطيفي ل ‎NMR‏ حالة صلبة يمكن أن يتم توفير دلالة لثبات العامل في تركيبات الاختراع بواسطة استخدام التحليل الطيفي ل ‎dlls NMR‏ صلبة ‎(YF SS- NMR) UF‏ تكون هذه التقنية قادرة على اكتشاف ‎IS‏ من صورة ‎Ne‏ القاعدة الثلاثية المتبلرة ‎Jalal‏ والعامل المتبلر ‎crystalline agent‏ (أي؛ ملح ‎(hydrogen sulphate‏ ‎Jala‏ التركيبة. تعطي صورة القاعدة الثلاثية والعامل (أي؛ ملح ‎(hydrogen sulphate‏ قمم ‎fluorine‏ ‏منفصلة ومميزة في الطيف. يمكن أن يتم تكامل هذه القمم بالطريقة العادية لإشارات ‎NMR‏ وتكون نسب القمم متناسبة إلى نسبة صورتي الحالة الصلبة الموجودتين» أي؛ صورة القاعدة الثلاثية للعامل والعامل (أي؛ صورة ‎(hydrogen sulphate‏ تم تتفيذ تحليل التركيبات بواطة وضع عينة 8 _مادة في جزء دوار 4 مم ‎MAS‏ (دوران زاوية سحرية). تم تسجل أطياف ‎FV] UF NMR‏ ميجا هرتز] مع فك إقران نبضة مركبة ‎[TPPMIS] 'H‏ على مقياس الطيف 400 ‎Avance‏ باستخدام المسبار 4 مم ‎(Bruker Biospin) HEX‏ تم لف كل العينات عند ‎VY‏ كيلو ‎Jig‏ باستخدام برنامج النبض ‎"aringdec’‏ (حلقة مضادة مع فك إقران) ‎٠‏ يجب أن تتم ملاحظة أنه يمكن أن تؤدي قوى الاحتكاك المرتبط مع تقنية دوران الزاوية السحرية إلى تسخين العينة؛ حتى ‎٠١‏ م- 70م تقريباً ‎٠‏ أعلى درجة حرارة الجو المحيط. تم تحديد الحد التقريبي لاكتشاف صورة القاعدة الثلاثية للعامل والعامل داخل تركيبة الاختراع اا
ا لام بواسطة تحضير صيغ بكميات نسبية متغير من صورة القاعدة الثلاثية المتبلرة للعامل والعامل المتبلر ‎crystalline agent‏ (أي؛ صورة ملح ‎hydrogen sulphate‏ ). تم عندئذ تحليل هذه الصيغ بواسطة ‎UF SS NMR‏ تبين أطياف ال ‎NMR‏ الموضحة في شكل © أنه كانت صورة القاعدة الثلاثية للعامل والعامل ممكنة الاكتشاف إلى مستوى 11 وزن/وزن قاعدة حرة في تركيبة مكونة ‎oo‏ أساساً من فيتامين 70058 1 والتي احتوت ‎Lad‏ على ‎YAS‏ وزن/وزن من العامل (أي؛ ملح ‎hydrogen sulphate‏ ). تم اختبار الصيغ المشروحة في الأمثلة ‎-١‏ ¥ و١-‏ ؟ بواسطة ‎PF SS- NMR‏ بعد التصنيع ولم يتم وجود دليل على وجود صورة القاعدة الحرة ‎(Jalal‏ أنظر شكل ؛ وشكل #. تمت ملاحظة تسخين بعض العينات بتحليل هذه العينات؛ والتي قد أدت إلى ظهور قمة متساوية الخواص عند - ‎VY ٠‏ جزء في المليون. بدون الرغبة في التقيد بأي نظرية خاصة؛ قد يتم عزو القمة إلى وجود ‎(2-hydroxy-ethoxy)-amide‏ ل : ‎6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3 H-benzoimidazole-5-carboxylic‏ ‎acid‏ ‎٠5‏ _مذاب في فيتامين ‎TPGS‏ © والذي قد أصبح مصهوراً عند تسخين العينة. مثال رقم 4 : ثبات التركيبات أثناء التسخين ‎Stability of compositions on storage‏ لقد بينت دراسات ثبات على التركيبات المشروحة في الأمثلة ‎-١‏ ؟ و١-‏ © لمدة حتى ‎١١‏ شهر أنها تكون ثابتة عند درجات حرارة مرتفعة ونسب رطوبة عالية بينما يتم اشتمالها في زجاجات ‎polyethylene‏ عالية الكثافة بيضاء ‎(HDPE)‏ (محكمة بالحث ومحتوية على مجفف). لم تتم ‎٠١‏ ملاحظة تغيرات كبيرة في بيانات الثبات للتركيبات في الأمثلة ‎-١‏ ؟ ‎Fo)‏ بعد ‎VY‏ شهر تخزين في زجاجات ‎HDPE‏ في درجة ‎Yo‏ م/710 ‎ashy‏ نسبية ‎Relative Humidity (RH)‏ أنظر البيانات في جدول ‎١‏ وجدول 7. الاي
— بح — جدول ‎١‏ تركيبة من المثال رقم ‎-١‏ ؟ مخزنة في زجاجات ‎HDPE‏ محكمة بالحث محتوية على ‎Chins‏ في درجة 10 ‎RH 7710/2 Teg RH 16 ep‏ ‎YY‏ 5 : ‘ ; الاختبار البداية ‎YY HE i‏ شهر ‎Te‏ مه 1 / م ‎RH RH‏ الوصف كبسولات سادة؛ لا تغيير لا تغيير بيضاء؛ مقيدة الشوائب العضوية الكلية + ¢%.« )£( ‎«nv (2) «nt‏ )3( بواسطة ‎HPLC‏ (المساحة 7) ‎co‏ 080 | متي 087 | ‎(Sri‏ ‎tos‏ 5 ‎fy 12 = Fo‏ ‎(iT) Tm‏ كيان متعدد الشكل بواسطة لم ‎wich‏ . صورة لم ‎sich‏ . صورة لم ‎sch‏ . صورة ‎XRPD‏ قاعدة حرة للعامل قاعدة حرةٍ للعامل قاعدة حرة للعامل معبر عنها على هيئة مجم مكافئ قاعدة حرة ‎Free Base equivalent‏ . محللة باستخدام تدرج © كروماتوجراف سائل طور معكوس ‎gradient reversed phase liquid chromatography‏ .مع اكتشاف ‎(UV‏ باستخدام 005-80 ‎YMC-Pack‏ ؟ ميكرو متر؛ عمود ‎cae 5,1715960 (id)‏ عينة مخففة ‎methanol (TH /٠١‏ 250 طور متحرك أ: ‎ZV امد/ت...١ HFBA‏ ماء(حجم/حجم/حجم)»؛ طور متحرك ب: ‎CANJZY 1/7 0١ HFBA‏ (حجم/حجم/حجم). التدرج: صفر دقيقة- 7760 ب»؛ ‎٠١,9‏ دقيقة- ‎AFT‏ ب؛ ‎١6,5‏ دقيقة = ‎JF‏ ب #, ؟ دقيقة = ‎co fae 0٠‏ 4 ؟دقيقة = ‎IY.‏ ب. معاملات 11010: معدل التدفق ‎٠,7 = Flow rate‏ ملأدقيقة؛ درجة حرارة العمود = ‎٠‏ م؛ الطول الموجي = ‎TOA‏ نانو متر؛ حجم الحقن = ‎٠١‏ ميكرو لتر. تشتمل الشوائب العضوية ‎organic impurities‏ الكلية على شوائب عضوية عند > ‎.٠06‏ تشير أعداد الأقواس إلى عدد الشوائب العضوية المكتشفة عند > ‎٠,٠6‏ .
جدول ؟ تركيبة من المثال رقم ‎-١‏ ؟ مخزنة في زجاجات ‎HDPE‏ محكمة بالحث محتوية على مجفف في درجة ‎Yo SRH 1: /s Yo‏ م/ 1 ‎RH‏ ‎SY SY‏ الاختبار البداية ا "م م21 ‎RH /%0/a¥e | RH‏ الوصف كبسولات سادق لا تغيير ل تغيير بيضاء» مقيدة الشوائب العضوية الكلية = 1 )¢( لا )1( لاه )1( بواسطة ‎HPLC‏ (المساحة 7) ليان مطاوع مع ‎USF‏ | مطابع مع 058 لط عد ‎fae co‏ ‎foe 0‏ ‎um‏ الاء 1 ‎i‏ ‏كيان متعدد 4 ‎KK‏ بواسطة لم اي 0 صورة لم د . صورة لم ‎sh‏ . صورة ‎XRPD‏ قاعدة حرة للعامل | قاعدة ‎sym‏ العامل ‎١‏ قاعدة حرة للعامل 1 معبر عنها على هيئة مجم مكافئ قاعدة حرة ‎Free Base equivalent‏ . محللة باستخدام تدرج كروماتوجراف سائل طور معكوس ‎gradient reversed phase liquid chromatography‏ مع اكتشاف ‎(UV‏ باستخدام 005-80 لاع770-0؛ ؟ ميكرو ‎«jie‏ عمود ‎(id)‏ 17186,؟ مم؛ عينة مخففة ‎methanol «TH 7٠١‏ 750. طور متحرك أ: ‎HFBA‏ 0.01 7/مط1 ‎l/l)‏ ‏(حجم/حجم/حجم) طور متحرك ب: ‎ACN/ZY 1/7 0.01 HFBA‏ (حجم/حجم/حجم). التدرج: ‎٠‏ صفر دقيقة- 770 ‎٠١# co‏ دقيقةح ‎ATT‏ ب 16,5 دقيقة = ‎ATT‏ ب ‎١#‏ دقيقة = 7.0 بء 4 ؟دقيقة = ‎٠١‏ ب. معاملات ‎HPLC‏ معدل التدفق ‎Addy de V,Y = Flow rate‏ درجة حرارة العمود = ‎4٠0‏ م؛ الطول الموجي = ‎YOA‏ نانو ‎ie‏ حجم الحقن = ‎٠١‏ ميكرو لتر. تشتمل الشوائب العضو ية ‎organic impurities‏ الكلية على شوائب عضوية عند > 0 ‎Lye‏ تشير تن
أعداد الأقواس إلى عدد الشوائب العضوية المكتشفة عند > # ب مثال رقم ©: ذوبان تركيبات الاختراع الحالي تم تطوير طريقة ذوبان في المعمل لاختبار أدا الصيغ الموجودة داخل كبسولات ‎HPMC‏ تم تنفيذ الذوبان مرثين أو ثلاثة مرات على الصيغ المدونة فيما يلي في جدول 7. © يتم إجراء ذوبان الكبسولات طبقاً للإجراء العام لجهاز دستور أدوية الولايات المتحدة ]1 (مجداف). لتركيز ‎(2-hydroxy-ethoxy)-amide‏ لحمض : ‎6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3 -methyl-3 H-benzoimidazole-5-carboxylic‏ ‎acid‏ ‎٠‏ - بواسطة مقارنة مساحة قمة استجابة ‎HPLC‏ له إلى تلك لمحلول قياسي محضر عند مستوى مكافئ إلى إطلاق ‎7٠٠١‏ للمركب. تستخدم الطريقة قنينات ذوبان لوعاء ‎Add‏ زجاجي واضح؛ ويتم استخدام أحواض كبسولة حلزونية صلب_مقاوم للصداً لحفظ الكبسولات. يتم استخدام ‎Gee‏ مل رقم هيدروجيني ‎pH‏ 7 محلول منظم فوسفات ‎mOs‏ 735 مول/لتر في درجة 77م وسرعة مجداف ‎٠‏ لفة في الدقيقة. ‎Yo‏ جدول ؟: نتائج الذوبان ‎Dissolution results‏ الذوبان في ‎*٠‏ ٍِ الذوبان في ‎or‏ ‏صيغة من ل" ‎Arua‏ من مم ال دقيقة )7( دقيقة (7) تر )1 ‎fan) [mm fi‏ ‎Youn‏
]| ال ‎sulphate‏ )) مثال ‎Y‏ 49 مقارنة ¥ )© 7 وزن/وزن قاعدة حرة؛ 55 ) و دقيقة) ‎YAY‏ عامل (أي؛ ملح ‎hydrogen‏ ‎sulphate‏ )) مثال ‎Tv‏ 5 مقارنة 1 ( ا وزن/وزن قاعدة ف حرة) ‎eo‏ هع امن سسا ا سانانا ان اها ‎TT‏ ‏»اه ‏بالإضافة إلى التركيبات المشروحة في الأمثلة ‎١-١‏ إلى ‎-١‏ ؟ و١-ا#‏ إلى ‎SV -١‏ تصنيع بعض صيغ المقارنة الإضافية باستخدام خلائط من قاعدة حرة متبارة ‎crystalline free-base‏ وعامل متبلر ‎crystalline agent‏ (أي؛ ملح ‎(hydrogen sulphate‏ تم تشتيت الخليط ‎mixture‏ ‏0 من الصورتين في فيتامين 1008 ‎E‏ طبقاً لطرق مشابهة لتلك المشروحة في المثال رقم ‎١ ©‏ وملئه في كبسولات ‎HPMC‏ تبين بيانات الذوبان لصيغ المقارنة أن الذوبان قل عندما قلت صورة القاعدة الحرة للعامل في التركيبة. تمت ملاحظة هبوط ‎7/١١7‏ في ‎٠٠‏ دقيقة لصيغة تحتوي على 77 وزن/وزن صورة قاعدة حرة من العامل. تبين البيانات المتولدة بواسطة تحليل القاعدة الحرة المحتوية على صيغ المقارنة أن طريقة الذوبان تعطي دلالة لمستوى صورة القاعدة ‎yall‏ من العامل الموجودة داخل التركيبات. تبين نتائج الذوبان للتركيبات المشروحة في الأمثلة ‎١ -١‏ إلى ‎Yoo)‏ ‎٠‏ و١-‏ # إلى ‎-١‏ 7 أنه يتم تحقيق 795 ذوبان أو أكثر ‎dee‏ يدل على أن المركب موجود أساساً في صورة ملح ‎hydrogen sulphate‏ له (أي على هيئة العامل). مثال رقم ‎on‏ تحضير تركيبات إضافية للاختراع الحالي
— \ $ — تم تحضير التركيبات المبينة فى جدول ؟ بواسطة تسخين المحتوى العامل ‎carrier matrix‏ فى جهاز فرن في درجة ‎Ve‏ م لمدة ساعة واحدة على الأقل. تمت عندئذ تدريجياً إضافة العامل وتقليبه ميكانيكياً ‎mechanically stirred‏ في المحتوى الحامل باستخدام قضيب تقليب مغنطيسي ‎magnetic‏ ‎stir bar‏ أو وسيلة مجانسة عالية القص ‎homogeniser‏ «بدعطو-طعنط.ء تم الحفاظ على النظام في © درجة حرارة عالية بدرجة كافية للحفاظ على الخليط في حالة مصهورة أثناء التقليب. تم ‎chal‏ ‏التقليب حتى تم الحصول على باستخدام قضيب تقليب مغنطيسي أو وسيلة مجانسة عالية القص. تم الحفاظ على النظام في درجة حرارة عالية بدرجة كافية للحفاظ على الخليط في حالة مصهورة أثنا ء التقليب»؛ والذي تم استمراره حتى تم الحصول على خليط متجانس بصورة نظرية. تغير الزمن المأخوذ لتحقيق هذا اعتماداً على التركيبة ولكن كان ‎٠١‏ دقائق على الأقل وقد أمكن أن يكون 0" ‎٠‏ دقيقة. تراوحت الأنظمة في الوزن الكلي من 7,75 جرام إلى ‎WS) pha Vo‏ هو مبين في جدول ‎i ¢‏ ثم ملء الخليط الناتج في كبسولات ‎HPMC‏ واتاحة تبريدها إلى درجة حرارة الجو المحيط ‎culiad n ig‏ . تم تخزين الكبسولات إما في درجة حرارة الغرفة أو تحت ظروف مبردة حتى الاستخدام. جدول ؛ الوزن ‎Jal‏ العامل المحتوى الحامل الكلي (مجم لكل كبسولة) (مجم لكل كبسولة) للدفعة المحضرة ‎Yo YO y =‏ مجم فيتامين ‎ETPGS‏ (4,725/ مجم) ما ‎٠ +) Tween 80‏ مجم) ‎V0 Y =A‏ مجم فيتامين ‎Yo) E TPGS‏ 4 مجم) ملا ‎Y+,+ +) Cremophor EL‏ مجم) ‎Vo v1‏ ؟ مجم فيتامين ‎(pe AY ,Y0) E TPGS‏ م ‎Y'+,+ +) Pluronic F-68‏ مجم) ‎Yet‏
— 7 $ ب ا ‎YO‏ ؟ مجم | فيتامين ‎AS,YO) ETPGS‏ مجم) علا ! = / ب إٍْ ‎T+, +) PEG 1000‏ مجم) ‎١ 1‏ مجم فيتامين ‎E TPGS‏ )° 7 مجم) دا ‎YY, +) PEG 1000‏ مجم) ‎١ Yo T="‏ مجم فيتامين ‎E TPGS‏ )° “خب ‎٠١‏ مجم) © ابا ‎٠5,0 +) PEG 1000‏ مجم) ‎PEG‏ ‎١ ١ AA) 6000‏ مجم) - لا 8 مجم فيتامين ‎VVY,Y0) ETPGS‏ مجم) | دلا ‎PEG 1000‏ )+ 1,5 مجم) مجم(1ط.م دفعة ‎.)١‏ فيتامين ‎١١ 5,79( ETPGS‏ مجم) ‎٠8‏ ؟ مجم(1ه دفعة 7) | فيتامين ‎١١5,175( ETPGS‏ مجم) ‎٠8‏ ؟ ‎API)pae‏ دفعة ‎(T‏ | فيتامين ‎119,Y0) ETPGS‏ مجم) مين ‎TN) ETFS‏ مجم ‎١١ *:12( TRGS i‏ مجم) قاين ‎TEA) TG‏ مجم مين 01008 ‎TTA)‏ مجر ‎coi‏ 81008 (15ر229 مجم) مثال رقم ‎:١‏ ذوبان التركيبات في أوساط ذوبان ‎dissolution media‏ برقم هيدروجيني ‎pH‏ 1,0 تم استخدام طريقة ذوبان في المعمل تستخدم أوساط ذوبان برقم هيدروجيني ‎pH‏ 1,0 لاختبار أداء تركيبات موجودة داخل كبسولات ‎JHPMC‏ حسنت طريقة الذوبان برقم هيدروجيني ‎pH‏ 1,5 المزودة تمييز وجود صورة القاعدة الحرة للعامل في التركيبات عند مقارنتها مع طريقة الذوبان © المشروحة في المثال رقم 0 تنفيذ الذوبان مرتين أو ثلاثة مرات على الصيغ المدونة في جدول ؟ وأيضاً على صيغة المثال رقم ‎N=)‏ ‏تم إجراء ذوبان الكبسولات طبقاً للإجراء العام لجهاز دستور أدوية الولايات المتحدة ]1 (مجداف). ا
دس يتم سحب عينات من وسط الأوبان عند نقاط زمنية مختلفة بعد إضافة كبسولة ويتم التفدير الكمي لتركيز ‎(2-hydroxy-ethoxy)-amide‏ ل : ‎6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3 -methyl-3H-benzoimidazole-5-carboxylic‏ ‎acid‏ ‏© بواسطة مقارنة مساحة قمة استجابة ‎HPLC‏ له إلى تلك لمحلول قياسي محضر عند مستوى مكافئ إلى إطلاق ‎2٠٠١٠‏ للمركب. تستخدم الطريقة قنينات ذوبان لوعا ء قمة زجاجي واضح؛ ويتم استخدام أحواض كبسولة حلزونية صلب مقاوم للصداً لحفظ الكبسولات. يتم استخدام ‎٠٠٠١‏ مل من أوساط ذوبان برقم هيدروجيني ‎pH‏ 1,5 في درجة ١م‏ ويتم استخدام سرعة مجداف ‎٠٠‏ لفة في الدقيقة. يتم تحضير أوساط ذوبان ‎ody dissolution media‏ هيدروجيني ‎pH‏ 1,0 بواسطة إضافة 4 ‎١,7‏ ‎Ve‏ جرام حبات ‎sodium hydroxide‏ و/الار4 ‎١‏ جرام ‎sodium dihydrogenphosphate hydrous‏ (أو ‎(dihydrogenphosphate anhydrous 1/١ 5‏ و ‎sodium chloride ٠,57‏ إلى © لتر ماء منزوع الأيونات ‎deionised water‏ . يتم عندئذ ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 1,0 بواسطة ‎hydrochloric‏ ‎١ acid‏ مولار أو ‎١ sodium hydroxide‏ مولار. بالإضافة إلى التركيبات المشروحة في جدول 4؛ تم تصنيع بعض صيغ المقارنة الإضافية ‎Ve‏ باستخدام ‎Lida‏ من قاعدة ‎Ba‏ متبلرة ‎crystalline free-base‏ وعامل متبلر ‎crystalline agent‏ (أي؛ ملح ‎hydrogen sulphate‏ ). تم تشتيت الخليط ‎ge mixture dispersed‏ الصورتين في فيتامين ‎E TPGS‏ طبقاً لطرق مشابهة لتلك المشروحة في المثال رقم 5 وملئه في كبسولات 10]. يتم بيان التركيبات المحددة لصيغ المقارنة في جدول 0 جدول 10 صيغ المقارنة ض ‎٠‏ ‎¥en‏
— ¢ ¢ — ]| الحرة» مجم (7 وزن/ ‎Casas) (ws‏ ‎Cl‏ 1" م" فيتامين ‎E TPGS‏ ‎yY4,V . Lo . Lo‏ ‎ont)‏ 7 وزن/ ‎(cos‏ (719:77 وزن/ وزن) (0 ‎١١‏ مجم) ‎٠ yo C2‏ . أ فبتا : ‎E TPGS‏ ‎y‏ مجم 5 مجم ينامي ‎Lo . Lo‏ : تلاح نا ‎KY) (cos Jos 7000)‏ وزن/ وزن) ‎١ 75( ١‏ مجم) 03 دي مجم ذا ‎١‏ مجم فيتامين ‎E TPGS‏ ‎Lo‏ . ف : تلمح نا (9 1000 وذن/ ‎(es‏ | (710:11 وزن/ وزن) ‎VV)‏ مجم) ‎VT 04‏ يا فيتامين 10605 ‎E‏ ‏مجم ‎١٠‏ مجم يدامين ل ل تارك نا ) ¥ 20 / وزن/ وزن) ) ¢ ‎١‏ و٠‏ ل 7 وزن/ وزن) ) مجم) تبين بيانات الذوبان لصيغ المقارنة (جدول 1) أن الذوبان قل عندما ‎cual)‏ كمية صورة القاعدة الحرة للعامل في التركيبة. تتم ملاحظة هبوط 740 في الذوبان في ‎٠0‏ دقيقة لصيغة تحتوي على 70,4 وزن/وزن صورة قاعدة حرة من العامل. علاوة على ذلك سبب وجود 70.07 وزن/ وزن قاعدة حرة للعامل هبوط 71 في الذوبان في ‎To‏ ‏© دقيقة. تبين البيانات المتولدة بواسطة تحليل القاعدة الحرة المحتوية على صيغ المقارنة أن طريقة ‎lsd‏ برقم هيدروجيني ‎pH‏ 4,8 توفر دلالة ‎Bua‏ لمستوى صورة القاعدة الحرة من العامل الموجودة داخل التركيبات. جدول 3 نتائج الذوبان لتركيبات مقارنة في أوساط ذوبان برقم هيدروجيني ‎pH‏ 1,0 صيغة الذويان في ‎٠١‏ دقيقة )1( ‎Youu‏
يتم في جدول ‎(V)‏ بيان نتائج الذوبان للتركيبات المشروحة في جدول (1) ‎Lads‏ لصيغة المثال 7-1 يتم تحقيق أكثر من 41 7 ذوبان في ‎qe‏ دقيقة لكل الصيغ؛ مما ‎Ca‏ أن العامل يكون موجوداً إلى حد كبير في صورة ملح ‎hydrogen sulphate‏ له في هذه التركيبات. جدول ‎oY‏ نتائج الذوبان في أوساط ذوبان برقم هيدروجيني ‎pH‏ 1,0 الذوبان عند ‎Te‏ دقيقة . المثال : المثال | ذوبان عند 60 دقيقة (7) 0 ‎o‏ ‎¥en‏

Claims (1)

  1. - عناصر_ الحماية : ‏من‎ hydrogen sulphate ‏تركيبة صيدلانية تشتمل على ملح‎ -١ ١ : ‏ل‎ (2-hydroxy-ethoxy)-amide 0 6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3 -methyl-3 H-benzoimidazole-5- v carboxylic acid : carrier ‏بالضرورة من مادة حاملة‎ carrier matrix ‏ومحتوى حامل»؛ حيث يتكون المحتوى الحامل‎ 5 ‏مقبولة صيدلانياً واحدة أو أكثر مختارة مما يلي:‎ 1 ¢d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (0 ‏ل‎ ‎A‏ (ب) ‎glycerides‏ معالجة بواسطة ‎polyglycolised‏ ؛ و ‏4 (ج) مركبات ‎¢polyethelylene glycols (PEGs)‏ و ‎٠‏ (د) دهون صلبة ‎thard fats‏ ‎١١‏ وحيث يتم تشتيت ملح ‎hydrogen sulphate‏ من ‎(2-hydroxy-ethoxy)-amide‏ ل: ‎6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3 H-benzoimidazole-5- WY‏ ل ‎carboxylic acid‏ 4 داخل المحتوى التحامل ‎.carrier matrix‏ ‎carrier matrix ‏حيث يتكون المحتوى الحامل‎ »)١( ‏تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية‎ - * ١ ‏أساساً من مجموعة واحدة أو أكثر من المجموعات التالية:‎ Y ‎ ¢d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (0 ‏ل‎ ‏؛ (ب) ‎glycerides‏ معالجة بواسطة ‎polyglycolised‏ ؛ و
    ‎. polyethylene glycol ‏(ج) مركبات‎ © carrier ‏أو (؟)؛ حيث يتكون المحتوى اتحامل‎ (V) ‏تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية‎ - FY ‏أساساً من واحدة أو كلا من التالي:‎ matrix ~~ ¥ ¢d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (00 ¥
    . polyglycolised ‏معالجة بواسطة‎ glycerides (wo) 4 carrier matrix ‏حيث يكون المحتوى الحامل‎ » ( ١ ) ‏؛ - تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية‎ ١ glycerides ‏أو‎ d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate ‏عبارة عن‎ ¥ .Lauroyl Macrogol-32 *؟‎ )0 - تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يكون المحترى الحامل ‎carrier matrix‏ ‎١‏ عبارة عن ‎d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate‏ و ‎Lauroyl glycerides‏ ‎Macrogol- 32 3‏ وحيث يكون ‎Lauroyl Macrogol- 32 glycerides‏ موجودة بكمية لتكوين + ؟- 4 ©7508 بالوزن تقريباً من مكون المحتوى الحامل ‎carrier matrix‏ للتركيبة. carrier matrix ‏تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث يكون المحتوى الحامل‎ - ١ ١ .d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate ‏عن‎ Ble d-alpha-tocopheryl ‏تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية )1( حيث يكون‎ - ١ ‏تقريباً من‎ cosh 7955 —To ‏موجود بكمية لتكوين‎ polyethylene glycol 1000 succinate Y ‏للتركيبة.‎ carrier matrix ‏المحتوى الحامل‎ Sa ¥ ‎١‏ + - تركيبة صيدلانية طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(VY)‏ حيث يتم تشتيت أكثر من
    1.0/ بالوزن من الكمية الكلية من ملح ‎hydrogen sulphate‏ من: ‎Youn‏
    : 1 (2-hydroxy-ethoxy)-amide 1 6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3 -methyl-3 H-benzoimidazole-5- £ carboxylic acid ° 1 الموجود في التركيبة داخل المحتوى لحامل. ‎١‏ 4 - تركيبة صيدلانية طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(A)‏ حيث تحتوي التركيبة على
    ؟ .ما بين © إلى ‎7٠‏ بالوزن من ملح ‎hydrogen sulphate‏ من : ‎: ‏لحمض‎ (2-hydroxy-ethoxy)-amide | V ‎6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3 -methyl-3 H-benzoimidazole-3- ¢‏ ‎carboxylic acid. °‏ ‎٠١ ١‏ - تركيبة صيدلانية طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى )3( حيث تكون التركيبة شبه " صلبة أو صلبة ‎semi-solid or solid‏ في درجة حرارة ‎gall‏ المحيط. ‎١١ ١‏ - تركيبة صيدلانية طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى (١٠)؛‏ حيث يتم تشتيت ملح ‎hydrogen sulphate Y‏ من ‎(2-hydroxy-ethoxy)-amide‏ ل: ‎6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3 -methyl-3 H-benzoimidazole-5- v‏ ‎carboxylic acid 4‏ © في صورة جسيمات مجزأة بدقة ‎Alls finely divided particles‏ يتم توزيعها في كل مكان من ‎١‏ الطور ‎phase‏ المشتمل على المحتوى الحامل ‎.carrier matrix‏ ‎١١ ١‏ - تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث تشتمل على: ‎)١( "‏ من ‎٠١‏ إلى ‎YO‏ جزء من ملح ‎hydrogen sulphate‏ من ‎(2-hydroxy-ethoxy)-amide‏ ل ‏الي
    - sa —
    : 3 6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3 -methyl-3 H-benzoimidazole-5- ¢ carboxylic acid ©
    1 و
    ‎(VY) Y‏ من #لا إلى 85 جزء من فيتامين ‎TPGS‏ ]؛
    ‎Vow = (Y) + )١( ‏حيث تكون كلا الأجزاء بالوزن ومجموع الأجزاء‎ A
    ‏4 حيث يتم تشتيت ملح ‎hydrogen sulphate‏ من ‎(2-hydroxy-ethoxy)-amide‏ ل:
    ‎6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3/1-benzoimidazole-5- ٠١ carboxylic acid 1 ‏درجة‎ 4 semi-solid or solid ‏وتكون التركيبة شبه صلبة أو صلبة‎ E TPGS ‏داخل فيتامين‎ ١ ‏حرارة الجو المحيط.‎ ١
    ‎١“ ١‏ - تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث تشتمل على:
    ‎)١( "‏ من ‎١8‏ إلى ‎YY‏ جزء من ملح ‎hydrogen sulphate‏ من :
    ‎: ‏ل‎ (2-hydroxy-ethoxy)-amide ِ
    ‎6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3 -methyl-3 H-benzoimidazole-5- ¢ carboxylic acid ° ‏و‎ 1
    ‎(E TPGS ‏جزء من فيتامين‎ AY ‏من “لا إلى‎ )١( ١
    ‎؛٠00‎ - (Y) + )١( ‏بالوزن ومجموع الأجزاء‎ shal) ‏حيث تكون كلا‎ A
    ‎: ‏ل‎ (2-hydroxy-ethoxy)-amide ‏من‎ hydrogen sulphate ‏يتم تشتيت ملح‎ Cus 3 6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3/-benzoimidazole-5- ٠١ carboxylic acid ١
    ‏ند
    ارج
    ‎Geli Jala OY‏ 05 “1 وتكون التركيبة شبه صلبة أو صلبة ‎semi-solid or solid‏ في درجة ‎١٠‏ حرارة الجو المحيط.
    ‎VE)‏ تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث تشتمل على:
    ‎)١( ¥‏ من 14 - ‎YY‏ جزء من ملح ‎hydrogen sulphate‏ من ‎(2-hydroxy-ethoxy)-amide‏ ل :
    ‎6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3 -methyl-3 H-benzoimidazole-5- 1
    ‎carboxylic acid ¢ 3 o
    ‎¢E TPGS ‏جزء من فيتامين‎ AY -979 ‏من‎ (Y) 1
    ‎Dee 7 (Y) + (0) ‏حيث تكون كلا الأجزاء بالوزن ومجموع الأجزاء‎ V
    ‎A‏ حيث يتم تشتيت ملح ‎hydrogen sulphate‏ من ‎(2-hydroxy-ethoxy)-amide‏ ل:
    ‎6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3 -methyl-3 H-benzoimidazole-5- 1 carboxylic acid Ye ‏في درجة‎ semi-solid or solid ‏وتكون التركيبة شبه صلبة أو صلبة‎ EB TPGS ‏داخل فيتامين‎ ١١ ‏حرارة الجو المحيط.‎ ١
    ‎١ ١‏ - تركيبة صيدلانية طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(VE)‏ حيث تكون التركيبة * عبارة عن تركيبة كبسولة عن طريق الفم ‎coral‏
    ‎١١١‏ - عملية لتحضير تركيبة صيدلانية ‎lds‏ لعنصر الحماية (١)؛‏ تشتمل على الخطوات " التالية: ‎ov‏ () خلط وصهر ‎mixing and melting‏ مكونات المحتوى الحامل ‎¢carrier matrix‏ و
    — \ م —
    ‎z‏ (ب) خلط العامل في المحتوى الحامل ‎carrier matrix‏ من أجل الحصول على خابط متجانس؛ و
    ‏1 ملء المنتج من الخطوة (ب) في كبسولة واتاحة برودة الخليط لتكوين سائل لزج ‎viscous liquid‏ ‎١‏ أو ‎ALS‏ شبه صلبة أو ‎ALS‏ صلبة ‎Jala semi-solid or solid mass‏ الكبسولة.
    ‎١7 ١‏ - تركيبة صيدلانية طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى )10( للاستخدام كدواء في ¥ علاج ‎Aa‏ ممكنة العلاج بواسطة ملح ‎hydrogen sulphate‏ من :
    ‎: ‏ل‎ (2-hydroxy-ethoxy)-amide 1
    ‎6-(4-bromo-2-chloro-phenylamino)-7-fluoro-3 -methyl-3 H-benzoimidazole-5- ¢ carboxylic acid. ° ‏إلى )10( للاستخدام كدواء في‎ )١( ‏تركيبة صيدلانية طبقاً لأي من عناصر الحماية‎ - ١8 ١ . medicament in the treatment of cancer ‏علاج سرطان‎ ¥
SA109300195A 2008-03-28 2009-03-25 تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان SA109300195B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4037208P 2008-03-28 2008-03-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA109300195B1 true SA109300195B1 (ar) 2013-04-20

Family

ID=40792932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA109300195A SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2009-03-25 تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان

Country Status (31)

Country Link
US (10) US20090246274A1 (ar)
EP (1) EP2271321B1 (ar)
JP (2) JP5547710B2 (ar)
KR (1) KR101650958B1 (ar)
CN (1) CN102046156B (ar)
AR (2) AR071100A1 (ar)
AU (1) AU2009229204B2 (ar)
BR (1) BRPI0909267B8 (ar)
CA (1) CA2718653C (ar)
CL (1) CL2009000765A1 (ar)
CO (1) CO6311068A2 (ar)
CY (1) CY1113279T1 (ar)
DK (1) DK2271321T3 (ar)
EC (1) ECSP10010578A (ar)
ES (1) ES2387942T3 (ar)
HK (2) HK1149476A1 (ar)
HR (1) HRP20120657T1 (ar)
IL (1) IL208206A0 (ar)
MX (1) MX2010010671A (ar)
MY (1) MY157492A (ar)
NZ (1) NZ588849A (ar)
PE (1) PE20091755A1 (ar)
PL (1) PL2271321T3 (ar)
PT (1) PT2271321E (ar)
RS (1) RS52409B (ar)
SA (1) SA109300195B1 (ar)
TW (1) TWI433840B (ar)
UA (1) UA101654C2 (ar)
UY (1) UY31737A (ar)
WO (1) WO2009118562A1 (ar)
ZA (1) ZA201006766B (ar)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
SG11201502452RA (en) 2012-10-02 2015-05-28 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
JP6514117B2 (ja) 2013-02-27 2019-05-15 エピセラピューティクス アーペーエス ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
AR099890A1 (es) 2014-03-31 2016-08-24 Epitherapeutics Aps Inhibidores de histona demetilasas
WO2016033169A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 Epitherapeutics Aps Compounds and methods for inhibiting histone demethylases

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6022852A (en) 1993-10-22 2000-02-08 Hexal Ag Pharmaceutical composition containing cyclosporin A
ES2170143T3 (es) 1994-04-07 2002-08-01 Smithkline Beecham Plc Composiciones que comprenden halofantrina en una forma especial.
CA2221145A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Abbott Laboratories Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
US5891469A (en) 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
KR20040004416A (ko) 1997-01-30 2004-01-13 노파르티스 아게 오일을 함유하지 않은 사이클로스포린 ａ 함유 제약 조성물
US5891845A (en) * 1997-11-21 1999-04-06 Fuisz Technologies Ltd. Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6372251B2 (en) 1999-06-11 2002-04-16 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
EP2130536B1 (en) 2002-03-13 2013-05-08 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
AU2003243699B2 (en) * 2002-06-21 2009-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20060052432A1 (en) 2002-09-20 2006-03-09 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20040127551A1 (en) 2002-12-27 2004-07-01 Kai Zhang Taxane-based compositions and methods of use
RU2351316C2 (ru) * 2003-09-02 2009-04-10 Пфайзер Продактс Инк. Лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона
US20050096365A1 (en) 2003-11-03 2005-05-05 David Fikstad Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20060003002A1 (en) 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
AR046773A1 (es) 2003-12-23 2005-12-21 Novartis Ag Formulaciones farmaceuticas de bisfosfonatos
EP1713442A1 (en) 2004-01-30 2006-10-25 Pfizer Italia S.r.l. Semisolid matrix pharmaceutical formulations
KR20050104152A (ko) * 2004-04-28 2005-11-02 최승호 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물
WO2006138431A2 (en) 2005-06-16 2006-12-28 Eastman Chemical Company Methods and pharmaceutical formulations for increasing bioavailability
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US9561178B2 (en) 2006-07-25 2017-02-07 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
BRPI0909185A2 (pt) 2008-03-20 2015-08-25 Virun Inc Derivado de vitamina e e seus usos
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان

Also Published As

Publication number Publication date
CN102046156A (zh) 2011-05-04
US20190030004A1 (en) 2019-01-31
HK1149476A1 (en) 2011-10-07
KR20110005246A (ko) 2011-01-17
US20130195971A1 (en) 2013-08-01
RS52409B (en) 2013-02-28
MY157492A (en) 2016-06-15
HK1156844A1 (en) 2012-06-22
CN102046156B (zh) 2014-12-17
CO6311068A2 (es) 2011-08-22
US20120114750A1 (en) 2012-05-10
RU2010143906A (ru) 2012-05-10
AU2009229204A1 (en) 2009-10-01
UA101654C2 (uk) 2013-04-25
US20240041834A1 (en) 2024-02-08
CY1113279T1 (el) 2016-04-13
PT2271321E (pt) 2012-08-16
BRPI0909267B1 (pt) 2020-07-07
BRPI0909267A2 (pt) 2017-05-30
DK2271321T3 (da) 2012-08-27
US11813246B2 (en) 2023-11-14
AR071100A1 (es) 2010-05-26
US20220087982A1 (en) 2022-03-24
IL208206A0 (en) 2010-12-30
AU2009229204B2 (en) 2012-05-24
PL2271321T3 (pl) 2013-03-29
US20090246274A1 (en) 2009-10-01
UY31737A (es) 2009-11-10
RU2491920C2 (ru) 2013-09-10
PE20091755A1 (es) 2009-12-13
US20160030574A1 (en) 2016-02-04
US20170056375A1 (en) 2017-03-02
HRP20120657T1 (hr) 2012-09-30
KR101650958B1 (ko) 2016-08-24
TWI433840B (zh) 2014-04-11
JP2014114320A (ja) 2014-06-26
AR116001A2 (es) 2021-03-25
MX2010010671A (es) 2011-06-20
ES2387942T3 (es) 2012-10-04
CA2718653C (en) 2016-02-09
US20200179344A1 (en) 2020-06-11
JP2011515455A (ja) 2011-05-19
US20240041835A1 (en) 2024-02-08
BRPI0909267B8 (pt) 2021-05-25
CL2009000765A1 (es) 2011-02-11
JP5547710B2 (ja) 2014-07-16
NZ588849A (en) 2012-06-29
WO2009118562A1 (en) 2009-10-01
ECSP10010578A (es) 2010-11-30
ZA201006766B (en) 2011-05-25
TW200946511A (en) 2009-11-16
EP2271321A1 (en) 2011-01-12
EP2271321B1 (en) 2012-06-13
CA2718653A1 (en) 2009-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11813246B2 (en) Pharmaceutical composition
JP6884528B2 (ja) 癌および骨癌疼痛の治療方法
AU2008262059B2 (en) Stabilized amorphous forms of Imatinib mesylate
KR102013440B1 (ko) Parp 억제제 고체약물제형 및 그 용도
EP3731827A2 (en) Oral pharmaceutical composition comprising posaconazole
US20180228732A1 (en) Sustained-release formulation
US20210260050A1 (en) Amorphous solid dispersion comprising 6-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)nicotinamide
US20230025316A1 (en) Olaparib pharmaceutical composition, formulation thereof, preparation method thereof and use thereof
WO2023078179A1 (en) Amorphous solid dispersion comprising (s) -1- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -3- ( (3, 5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -5- (methylamino) -1h-pyrazole-4-carboxamide