PT2271321E - Composição farmacêutica 271 - Google Patents

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PT2271321E
PT2271321E PT09726304T PT09726304T PT2271321E PT 2271321 E PT2271321 E PT 2271321E PT 09726304 T PT09726304 T PT 09726304T PT 09726304 T PT09726304 T PT 09726304T PT 2271321 E PT2271321 E PT 2271321E
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PT
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composition according
agent
carrier matrix
chloro
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PT09726304T
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Nicola Frances Bateman
Paul Richard Gellert
Kathryn Jane Hill
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Array Biopharma Inc
Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA 271" A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo um sal de hidrogenossulfato de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazole-5-carboxílico (a seguir referido como o "Agente"), mais particularmente, a composições administráveis por via oral contendo o Agente; à utilização das referidas composições como um medicamento; e a processos para a preparação das referidas composições. 0 Agente é divulgado no Pedido Internacional de Patente WO 2007/076245 e é um inibidor potente de MEK. O Agente é um sal de hidrogenossulfato do composto com a estrutura da fórmula I:
H
O Agente possui actividade antiproliferativa e espera-se que seja útil no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas apenas, ou em parte, pela MEK e, particularmente, cancros tais como cancro do cérebro, pulmão, células escamosas, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, 1 rim, ovária, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico ou tiróide, ou melanoma maligno. 0 Agente também pode ser utilizado no tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não canceroso, tais como hiperplasia benigna da pele (e. g., psoriase) , restenose ou próstata (e. g., hipertrofia prostática benigna (BPH)) e para o tratamento de outras doenças mediadas pela MEK, incluindo pancreatite ou doença renal (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida por diabetes) ou para o tratamento de dor num mamífero. É também esperado que o Agente seja útil para a prevenção de implantação de blastócito num mamífero, ou para o tratamento de uma doença relacionado com vasculogénese ou angiogénese num mamífero. Tais doenças podem incluir a angiogénese de tumores, doença inflamatória crónica tal como artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças da pele, tais como psoriase, eczema e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, degenerescência macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e cancro ovariano, mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e epidermóide. A forma de base livre do Agente (i. e. (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3ií-benzoimidazole-5-carboxí lico) foi classificada como um composto da Classe 4 do BCS (de acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutica como se define no Guia para a Indústria: Dispensa de estudos de Biodisponibilidade e
Bioequivalência In Vivo para formas de dosagem oral sólidas de libertação imediata com base num Sistema de Classificação Biof armacêutica) o qual indica que tem uma baixa solubilidade/velocidade de dissolução e baixa permeabilidade. 2
Tais compostos exibem tipicamente uma biodisponibilidade baixa e/ou variável e, de facto, a biodisponibilidade da forma de base livre do Agente de uma formulação de comprimidos convencional é relativamente má (-18% em cães).
As requerentes identificaram anteriormente uma forma de sal particular da (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-f luoro-3-meti 1-3fí-benzoimidazole-5-carboxílico, a qual exibe propriedades farmacológicas únicas, tornando-a particularmente adequada para ser utilizada em medicamentos. Esta forma de sal particular, nomeadamente, o sal de hidrogenossulfato (fármaco:H2SO4 1:1) de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3if-benzoimidazole-5-carboxílico (acima e a seguir referido como o "Agente"), foi divulgada no documento WO 2007/076245. O sal é cristalino e, surpreendentemente, determinou-se que possui propriedades farmacológicas melhoradas quando comparado com a forma de base livre do Agente e outros sais de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-( 4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3i7-benzoimidazole-5-carboxílico . Em particular, determinou-se que a velocidade de dissolução deste sal bem como a sua biodisponibilidade era particularmente elevada quando comparado com a forma de base livre do Agente e outros sais de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-f luoro-3-meti 1-3 fí-benzoimidaz ole-5-carboxilico .
De modo a formular um composto farmaceuticamente activo, tal como o Agente, numa forma de dosagem adequadamente aceitável, o composto activo, além de possuir propriedades biofarmacêuticas, tais como propriedades de solubilidade e dissolução, aceitáveis, também deveria adequadamente possuir propriedades de estabilidade e manuseamento aceitáveis. A este 3 respeito ocorre um problema particular com o Agente. A forma de base livre do Agente é um composto fracamente básico e tem dois grupos básicos com pKa de aproximadamente 2,7 e 8,2. 0 valor de pKa exprime a força de ácidos e base, i. e., a tendência de um ácido para perder um protão ou de uma base para aceitar um protão (Bronsted J.N. Rec.trav. Chim. (47), 718, 1923). 0 Agente (i. e., sal de hidrogenossulfato) é particularmente susceptível a dissociar-se na sua forma de base livre durante o processamento de formulação e/ou conservação. Essa conversão é indesejada porque a forma de base livre do Agente tem propriedades farmacológicas mais fracas, particularmente em termos de solubilidade e velocidade de dissolução. De facto essa conversão deve ser evitada, uma vez que seria de esperar que origine uma redução na biodisponibilidade e/ou levaria a um aumento na variabilidade inter e intra-doente das concentrações no plasma, as quais poderiam levar ambas a um tratamento inferior ao óptimo para os doentes.
Por conseguinte, existe uma necessidade de composições farmacêuticas contendo o Agente (i. e., sal de hidrogenossulfato) , particularmente composições nas quais a estabilidade do Agente é mantida durante o processamento e conservação para garantir que são conseguidas absorção e/ou biodisponibilidade aceitáveis do Agente após administração.
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo o Agente e uma matriz transportadora, em que a matriz transportadora consiste, essencialmente, de um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis seleccionados dos seguintes: (a) succinato de d-alfa-tocoferil-polietileno glicol 1000; 4 (b) glicéridos poliglicolisados; (c) polietileno glicóis (PEG); e em que o Agente é disperso na matriz transportadora.
Surpreendentemente, as requerentes constataram que a estabilidade do Agente pode ser mantida nas composições da presente invenção. Muitos dos materiais que são adequados para formar a matriz transportadora são convencionalmente conhecidos na técnica como, por exemplo, emulsionantes, solubilizantes e intensificadores de absorção e são utilizados para melhorar a cinética de dissolução e biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis. No entanto, surpreendentemente, as requerentes constataram que tais excipientes também podem ser utilizados como matrizes transportadoras inertes para estabilizar o Agente na sua forma de hidrogenossulfato durante o processamento farmacêutico e conservação a longo prazo.
Por conseguinte, as composições da presente invenção proporcionam um meio de estabilizar o Agente na sua forma de hidrogenossulfato durante o processamento de formulação e conservação a longo prazo subsequente e, como consequência, garantem que é conseguida absorção e/ou biodisponibilidade aceitáveis do Agente após administração.
Uma outra vantagem da presente invenção refere-se ao processo de fabrico utilizado para preparar composições adequadas da invenção. Enquanto a maioria dos processos de formulação convencionais, tais como aqueles utilizados para formular formas de dosagem em comprimidos convencionais, podem envolver um grande número de passos morosos e complexos, levando possivelmente a instabilidade do Agente, por comparação, as 5 composiçoes da presente invenção podem ser preparadas por processos relativamente simples e redimensionáveis. A matriz transportadora A matriz transportadora compreende um ou mais dos veículos farmaceuticamente aceitáveis definidos acima. A matriz transportadora pode compreender um único veículo farmaceuticamente aceitável seleccionado dos grupos definidos acima ou, alternativamente, pode compreender uma mistura. 0 veículo farmaceuticamente aceitável é seleccionado de qualquer um dos grupos seguintes: (a) succinato de d-alfa-tocoferil-polietileno glicol 1000; (b) glicéridos poliglicolisados; (c) polietileno glicóis ; 0 succinato de d-alfa-tocoferil-polietileno glicol 1000 (também conhecido como Vitamina E TPGS) é um derivado solúvel em água da Vitamina E de origem natural e tem uma natureza dupla, semelhante a um anfifílico, de hidrofilicidade e lipofilicidade. A Vitamina E TPGS é obtida por esterificação do succinato de ácido d-a-tocoferilo cristalino com polietileno glicol (ver U.S. Pharmacopeia 25 - National Formulary 20). A Vitamina E TPGS já é conhecida pela sua utilização em aplicações farmacêuticas como um emulsionante, solubilizante e intensificador de absorção, podendo ser citados como exemplos os documentos WO 96/36316, US 5891845 e WO 00/76482. Ver também "Eastman Vitamin E TPGS" Eastman Brochure, Eastman Chemical Co.,
Kingsport, Tenn. (Novembro de 2002) para mais informação sobre a utilização de Vitamina E TPGS em tais aplicações. 6
Os glicéridos poliglicolisados são misturas de glicéridos de ácidos gordos e ésteres de polioxietileno com ácidos gordos. Nestas misturas, os ácidos gordos são saturados ou insaturados e os glicéridos são mono, di ou triglicéridos o suas misturas em quaisquer proporções. Os exemplos de glicéridos poliglicolisados adequados incluem, mas não estão limitados a macrogolglicéridos de caprilocaproilo (por exemplo, Labrasol), macrogolglicéridos de oleoilo (por exemplo, Labrafil M1944 CS), macrogolglicéridos de linoleoilo (por exemplo Labrafil M2125 CS), macrogolglicéridos de lauroilo (por exemplo Macrogol-32 Glicéridos de Lauroilo) e macrogolglicéridos de estearoilo, por exemplo, Gelucire 50/13 (ver PhEur 6th Edition 2008 para mais detalhes destes glicéridos poliglicolisados). Num grupo particular de composições, os glicéridos poliglicolisados contidos na matriz transportadora têm um valor de equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) superior a 10. Num outro grupo particular de composições, os glicéridos poliglicolisados contidos na matriz transportadora são dispersáveis em água. Num outro grupo particular de composições, os glicéridos poliglicolisados são macrogolglicéridos de lauroilo ou macrogolglicéridos de estearoilo. Ainda num outro grupo particular de composições, os glicéridos poliglicolisados são macrogolglicéridos de lauroilo. Ainda num outro grupo particular de composições, o glicérido poliglicolisado é Macrogol-32 Glicéridos de Lauroilo ou Gelucire 50/13. Ainda num outro grupo particular de composições, o glicérido poliglicolisado é Macrogol-32 Glicéridos de Lauroilo. O Macrogol-32 Glicéridos de Lauroilo (comercialmente fornecido como Gelucire 44/14 ou Acconon® C-44, EP) é um glicérido poliglicolisado saturado consistindo de mono, di e triglicéridos e de mono e diácidos gordos de polietileno glicol (PEG). O Macrogol-32 Glicéridos de 7
Lauroílo é semi-sólido/sólido à temperatura ambiente, possui um ponto de fusão de 44 °C e é obtido a partir da reacção de óleo de palmiste hidrogenado com polietileno glicol 1500.
Os polietileno glicóis USP (PEG), alternativamente conhecidos como macrogóis (ver PhEur 6a Edição 2008) são polímeros hidrófilos de oxietileno. Os PEG possuindo um peso molecular médio superior a 900 daltons são geralmente semi-sólidos ou sólidos à temperatura ambiente. Uma gama de peso molecular médio adequada para os PEG na presente invenção é de 900 a 35 000 daltons. Os produtos comercialmente disponíveis adequados incluem mas não estão limitados a PEG 900, PEG 1000, PEG 1450, PEG 2000, PEG 6000 e PEG 20000 . Num grupo particular de composições, o(s) PEG presente(s) na matriz transportadora têm uma gama de peso molecular médio entre 900 e 25 000 daltons. Num outro grupo particular de formulações desta forma de realização, este PEG tem um peso molecular médio de cerca de 6000 daltons. Ainda num outro grupo particular de formulações desta forma de realização, o PEG tem um peso molecular médio de cerca de 20000 daltons.
De acordo com uma forma de realização da invenção, a matriz transportadora consiste de um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis seleccionados dos seguintes: (a) succinato de d-alfa-tocoferil-polietileno glicol 1000; (b) glicéridos poliglicolisados; e (c) polietileno glicóis (PEG); em que o Agente é disperso na matriz transportadora.
Numa outra forma de realizaçao da invenção, a matriz transportadora é Vitamina E TPGS.
Ainda numa outra forma de realização da invenção, a matriz transportadora é um glicérido poliglicolisado. Convenientemente, o glicérido poliglicolisado é Macrogol-32 Glicéridos de Lauroilo ou Gelucire 50/13, particularmente, Macrogol-32 Glicéridos de Lauroilo.
Numa outra forma de realização da invenção, a matriz transportadora compreende uma mistura de Vitamina E TPGS e pelo menos um glicérido poliglicolisado. Convenientemente o pelo menos um glicérido poliglicolisado presente nesta forma de realização é Macrogol-32 Glicéridos de Lauroilo e, de um modo adequado, o Macrogol-32 Glicéridos de Lauroilo está presente numa quantidade para perfazer 1-60% em peso da componente matriz transportadora da composição e, de modo conveniente, aproximadamente, 30-55% e, de modo ainda mais conveniente, aproximadamente, 50% em peso da componente matriz transportadora da composição. De um modo preferido, o Macrogol-32 Glicéridos de Lauroilo é o único glicérido poliglicolisado presente nesta forma de realização.
Numa outra forma de realização da invenção, a matriz transportadora compreende uma mistura de Vitamina E TPGS e pelo menos um PEG. Convenientemente, o pelo menos um PEG presente nesta forma de realização tem um peso molecular médio entre 900 e 25000 daltons e, de um modo adequado, o PEG está presente numa quantidade para perfazer 1-30% em peso da componente matriz transportadora da composição e, de modo conveniente, aproximadamente, 5-15% e, de modo ainda mais conveniente, aproximadamente, 10% em peso da componente matriz transportadora 9 da composição. De um modo preferido, existe um único PEG presente nesta forma de realização. Num grupo particular de formulações desta forma de realização, este PEG tem um peso molecular médio de 6000 daltons. Ainda num outro grupo particular de formulações desta forma de realização, o PEG tem um peso molecular médio de 20000 daltons. Ainda num outro grupo particular de formulações desta forma de realização, o PEG tem um peso molecular médio de 1000 daltons. É para ser entendido que o termo "aproximadamente" como utilizado acima para referir a proporção de excipientes tais como Macrogol-32 Glicéridos de Lauroílo ou PEG, na componente matriz transportadora da composição refere-se a ± 2% em peso da componente matriz transportadora.
De um modo adequado, a composição contém desde 40 a 99% em peso, em particular desde, aproximadamente, 60 a 95% em peso, mais em particular desde, aproximadamente, 65 a 95% em peso de matriz transportadora.
Num grupo particular de composições da presente invenção, a composição contém desde, aproximadamente, 90-95% em peso de matriz transportadora e, mais em particular, aproximadamente, 95% em peso de matriz transportadora.
Num outro grupo particular de composições da presente invenção, a composição contém desde, aproximadamente, 85-90% em peso de matriz transportadora e, mais em particular, aproximadamente, 90% em peso de matriz transportadora.
Ainda num outro grupo particular de composições da presente invenção, a composição contém desde, aproximadamente, 75-85% em 10 peso de matriz aproximadamente, 80% transportadora e em peso de matriz mais , mais em transportadora. particular,
Ainda num outro grupo particular de composições da presente invenção, a composição contém desde, aproximadamente, 65-80% em peso de matriz transportadora e, mais em particular, aproximadamente, 70% em peso de matriz transportadora. É para ser entendido que o termo "aproximadamente" quando se refere à proporção de matriz transportadora na composição refere-se a ± 2% em peso da composição total. Assim, a título de exemplo, se a composição é referida como contendo, aproximadamente, 70% em peso de matriz transportadora, isto abrangeria composições contendo entre 68-72% em peso de matriz transportadora.
Ainda num outro grupo particular de composições da presente invenção, a composição contém 79-81 %, tal como, por exemplo, 79,83%, em peso de matriz transportadora. O Agente
Tipicamente, o Agente estará presente numa quantidade na gama desde 1 a 50%, de um modo adequado, desde cerca de 1 a 35% e especialmente desde cerca de 5 a 30% em peso da composição. Num grupo particular de composições, o Agente estará presente numa quantidade de cerca de 5% em peso da composição final. Num outro grupo particular de composições, o Agente estará presente numa quantidade de cerca de 10% em peso da composição final. Ainda num outro grupo particular de composições, o Agente estará presente numa quantidade de cerca de 20% em peso da composição 11 final. Ainda num outro grupo particular de composições, o Agente estará presente numa quantidade de cerca de 30% em peso da composição final. Ainda num outro grupo particular de composições, o Agente estará presente numa quantidade de 19-21 O, o r tal como, por exemplo, 20,17%, em peso da composição final. É para ser entendido que o termo "cerca de" quando se refere à proporção de Agente presente na composição refere-se a ± 2% em peso da composição total.
De um modo adequado, uma dose unitária da composição de acordo com a invenção pode conter desde 0,01 mg a 500 mg de Agente. De um modo adequado, cada dose terapêutica da composição conterá uma quantidade suficiente do Agente para proporcionar uma dose diária do Agente em uma ou mais unidades. As quantidades adequadas do Agente em doses unitárias em diferente formas de realização incluem, por exemplo, aproximadamente, 6, 05, 12, 1, 18, 15, 30,25, 60,5, 72,6, 78,65, 84, 7, 90, 75, 96,8, 102,85, 108,9, 114,95, 121, 151,25, 181,5, 242, 302,5, 363, 423,5, 484 mg ou mais, dependendo da dose necessária e da forma particular da composição farmacêutica. Numa forma de realização particular, uma dose unitária da composição contém desde 1 mg a 150 mg de Agente e, particularmente, desde 50 mg a 130 mg de Agente, tal como, por exemplo, aproximadamente, 72,6, 78,65, 84,7, 90,75, 96,8, 102,85, 108,9, 114,95 ou 121 mg do Agente, e
especialmente 72,6, 78,65, 84,7, 90,75 ou 96,8 mg do Agente. O termo "aproximadamente" como utilizado directamente acima é definido como ± 2 mg da quantidade em peso especificada. Numa forma de realização particular, uma dose unitária da composição contém 90,75 ou 60,5 mg do Agente. Numa forma de realização particular, uma dose unitária da composição contém 90,75 mg do 12
Agente. Numa forma de realizaçao particular, uma dose unitária da composição contém 60,5 mg do Agente. O Agente pode ser utilizado em várias formas, as quais estão todas incluídas no âmbito da invenção. Estas incluem formas amorfas ou cristalinas, e formas anidras bem como solvatos ou hidratos. Num grupo particular de formulações, o Agente é cristalino e está na forma anidra.
As requerentes constataram que o Agente pode ser estabilizado numa matriz transportadora adequada da presente invenção. Como aqui utilizado, o termo "estabilizado" significa que o ingrediente activo ((2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6 — (4 — bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-meti1-3N-benzoimidazole-5-carboxílico) presente na composição após processamento e/ou conservação, está substancialmente presente como o sal de hidrogenossulfato, i. e., como o Agente, em oposição à forma de base livre do Agente. O especialista entenderia imediatamente que uma indicação da quantidade da forma de base livre do Agente e da quantidade do Agente (i. e., forma de hidrogenossulfato) numa composição pode ser obtida utilizando técnicas tais como por exemplo XRPD e Espectroscopia de RMN de 19F de Estado Sólido e também pode ser seguida por ensaios de dissolução.
Como aqui utilizado, o termo "disperso" descreve um sistema de duas fases em que uma fase é constituída pelo Agente distribuído numa segunda fase que compreende uma matriz transportadora, sendo o Agente a fase dispersa e sendo a fase que compreende a matriz transportadora a fase contínua. Num grupo particular de formulações, o Agente que forma a "fase dispersa" está na forma de partículas finamente divididas que estão distribuídas por toda a "segunda fase" compreendendo a 13 matriz transportadora. Num grupo particular de formulações, mais de 60% em peso da quantidade total do Agente presente na composição está disperso. Ainda num grupo particular de formulações, mais de 90% e, de um modo preferido, mais de 95% em peso da quantidade total do Agente presente na composição está disperso. O especialista entenderia que uma indicação da proporção de fármaco presente na forma de uma dispersão sólida pode ser verificada através da utilização de técnicas, tais como Calorimetria de Varrimento Diferencial (DSC), Análise Termogravimétrica (TGA), Microcalorimetria de Varrimento Diferencial e Espectroscopia de RMN de 19F de Estado Sólido. O especialista também entenderia que a cristalinidade do fármaco na formulação pode ser determinada utilizando técnicas, tal como, por exemplo, difracção de raios X.
Num grupo particular de composições da presente invenção, o tamanho de partícula do Agente disperso pode variar desde cerca de 1 a 20 mícron. De um modo preferido, o Agente disperso tem uma distribuição de tamanho de partícula de tal forma que 90% das partículas têm um diâmetro inferior a 15 mícrones.
Numa forma de realização da invenção, o Agente está disperso na matriz transportadora e não estão presentes solventes ou aditivos adicionais. As composições desta forma de realização podem ser preparadas com uma carga particularmente elevada do Agente e isto é vantajoso porque componentes adicionais introduzem frequentemente desvantagens, tais como um risco de toxicidade potencialmente maior e um aumento do tamanho da forma de dosagem, os quais podem contribuir, ambos, para uma má adesão à terapêutica e aceitabilidade do tratamento pelo doente. 14
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo: (i) o Agente; e (ii) uma matriz transportadora; em que a matriz transportadora tem qualquer um dos significados definidos acima; e em que o Agente está disperso na matriz transportadora e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
Como aqui utilizado, o termo "semi-sólida" descreve uma componente ou composição, que tem uma rigidez e viscosidade intermédia entre um sólido e um liquido. Um semi-sólido não flui como um pó e não é liquido à temperatura ambiente (i. e., tem um ponto de fusão acima da temperatura ambiente). Como aqui utilizado, o termo "solidificar" significa formar um sólido ou semi-sólido. Temperatura ambiente é para ser entendida como significando uma temperatura na gama de 18 a 23 °C.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo: (i) o Agente; e (ii) uma matriz transportadora consistindo essencialmente de Vitamina E TPGS; em que o Agente está disperso na Vitamina E TPGS e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente. 15
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo: (i) o Agente; e (ii) uma matriz transportadora consistindo essencialmente de um glicérido poliglicolisado; em que o Agente está disperso no glicérido poliglicolisado e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo: (i) o Agente; e (ii) uma matriz transportadora consistindo essencialmente de Vitamina E TPGS e Macrogol-32 Glicéridos de Lauroílo; em que o Agente está disperso na matriz transportadora e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo: (i) o Agente; e (ii) uma matriz transportadora consistindo essencialmente de Vitamina E TPGS e PEG; em que o Agente está disperso na matriz transportadora e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
Numa forma de realização particular é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo: 16 (i) desde 15 a 30 (particularmente desde 15 a 25) partes do Agente; e (ii) desde 70 a 85 (particularmente desde 75 a 85) partes de uma matriz transportadora; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i)+(ii) =100, a matriz transportadora tem qualquer um dos significados definidos acima e o Agente está disperso na matriz transportadora e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
Numa forma de realização particular é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo: (i) desde 15 a 25 (particularmente desde 18 a 22) partes do Agente; e (ii) desde 75 a 85 (particularmente desde 78 a 82) partes de uma matriz transportadora; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i) + (i i) =100, a matriz transportadora tem qualquer um dos significados definidos acima e o Agente está disperso na matriz transportadora e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
Numa forma de realização particular é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo: (i) desde 25 a 40 (particularmente desde 25 a 35) partes do Agente; e 17 (ii) desde 60 a 75 (particularmente desde 65 a 75) partes de uma matriz transportadora; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i)+(ii) =100, a matriz transportadora tem qualquer um dos significados definidos acima e o Agente está disperso na matriz transportadora e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
Numa forma de realização particular é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo: (i) desde 25 a 35 (particularmente desde 28 a 32) partes do Agente; e (ii) desde 65 a 75 (particularmente desde 68 a 72) partes de uma matriz transportadora; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i)+(ii) =100, a matriz transportadora tem qualquer um dos significados definidos acima e o Agente está disperso na matriz transportadora e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
Numa forma de realização particular é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo: (i) desde 15 a 25 (particularmente desde 18 a 22) partes do Agente; e (ii) desde 75 a 85 (particularmente desde 78 a 82) partes de Vitamina E TPGS; 18 em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i)+(ii) =100; e em que o Agente está disperso na Vitamina E TPGS e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
Numa forma de realização particular é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo: (i) desde 25 a 35 (particularmente desde 28 a 32) partes do Agente; e (ii) desde 65 a 75 (particularmente desde 68 a 72) partes de Vitamina E TPGS; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i)+(ii) =100; e em que o Agente está disperso na Vitamina E TPGS e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
Numa forma de realização particular é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo: (i) 19-21, tal como por exemplo 20,17, partes do Agente; e (ii) 79-81, tal como por exemplo 79,83, partes de Vitamina E TPGS; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i)+(ii) =100; e em que o Agente está disperso na Vitamina E TPGS e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
Numa forma de realização particular é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo: 19 (i) desde 25 a 35 (particularmente desde 28 a 32) partes do Agente; e (ii) desde 65 a 75 (particularmente desde 68 a 72) partes de uma matriz transportadora constituída por uma mistura de Vitamina E TPGS e pelo menos um glicérido poliglicolisado; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i)+(ii) =100; e em que o Agente está disperso na Vitamina E TPGS e pelo menos um glicérido poliglicolisado e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente. A formulação
Opcionalmente, podem ser incluídos excipientes adicionais na composição de acordo com a presente invenção, desde que a inclusão desses excipientes não afecte de modo inaceitável a estabilidade da forma de sal do Agente na composição. Por conseguinte, um especialista na técnica entenderia que em certas formas de realização da invenção, o Agente presente numa composição da invenção poderia estar disperso numa mistura constituída pela matriz transportadora e excipientes adicionais, tal como é descrito em alguns dos exemplos particulares que se seguem mais à frente. Os excipientes adicionais, que podem estar presentes incluem, por exemplo, conservantes, estabilizantes, emulsionantes, antioxidantes, edulcorantes, aromatizantes, agentes reguladores de pH, auxiliares de dispersão (por exemplo, tensioactivos, tal como, por exemplo, óleo de rícino etoxilado (Cremophor EL) , óleo de rícino etoxilado hidrogenado (Cremophor 20 RH40) ou polissorbato 80) e modificadores da viscosidade. Tais excipientes adicionais são bem conhecidos dos especialistas na técnica e são descritos, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a Edição, American Pharmaceutical Association; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a Edição, Lachman et al., 1986; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1, 2nd Edition, Lieberman, Hebert A., et al., 1989; Modem Pharmaceutics, Banker, Gilbert e Rhodes, Christopher T, 3a edição, 1995; e Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000.
De um modo adequado a composição, de acordo com a presente invenção, está numa forma adaptada para administração oral, por exemplo, uma formulação de cápsula ou uma dispersão liquida adequada para administração oral. As formulações de cápsula adequadas são bem conhecidas e incluem, por exemplo, composições sólidas, liquidas ou semi-sólidas contidas dentro de cápsulas de gelatina mole ou dura; éter de celulose solúvel em água (por exemplo, hipromelose) ou cápsulas de amido.
Por conseguinte, um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica adaptada para administração oral compreendendo o Agente e uma matriz transportadora, em que a matriz transportadora tem qualquer um dos significados definidos acima; e em que o Agente está disperso na matriz transportadora.
Ainda um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica em cápsula compreendendo o Agente e uma matriz transportadora, em que a matriz transportadora tem qualquer um dos significados definidos acima; e em que o Agente está disperso na matriz transportadora. 21
As composições, de acordo com a presente invenção, podem ser preparadas utilizando métodos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica. Por exemplo, numa forma de realização particular, o(s) componente(s) da matriz transportadora é(são) aquecido (s) até fundir (em) e o Agente, o qual pode ter sido reduzido em tamanho por exemplo por trituração ou micronização, é gradualmente incorporado na mistura fundida sob movimentação/agitação constante para assegurar uma distribuição homogénea. A mistura fundida pode ser, em seguida, introduzida em cápsulas duras ou moles e deixada arrefecer e formar um massa liquida viscosa, sólida ou semi-sólida dentro da cápsula. 0 corpo e tampa da cápsula podem ser selados por métodos convencionais conhecidos na técnica, tal como, por exemplo, anelação.
Alternativamente, as composições da invenção podem ser preparadas por outros métodos convencionais, tal como, por exemplo, extrusão de fundido ou granulação de fundido (ver A. Royce, J, Drug Dev. Ind. Pharm. 22 (1996) 917-924, G. Verreck,
Buli. tech. Gattefossé (2004) 85-95 e J. Breitenbach, Eur. J.
Pharm. Biopharm. 54 (2002) 107-117 para detalhes sobre métodos de fabrico adequados). O Agente possui actividade antiproliferativa e, por conseguinte, as composições, de acordo com a presente invenção, são úteis no tratamento de condições tais como aquelas descritas no Pedido Internacional de Patente WO 2007/076245, o qual divulga o Agente (i. e., sal de hidrogenossulfato) e também no documento WO 03/077914, no qual é exemplificada a forma de base livre do Agente. Por exemplo, a composição da invenção é útil para o tratamento de muitos cancros humanos comuns, tais como melanoma maligno, cancro do cérebro, pulmão, células escamosas, 22 bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, rim, ovário, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico ou tiróide. É ainda esperado que as composições da invenção sejam úteis para o tratamento de outras doenças envolvendo proliferação celular excessiva, tal como hiperplasia benigna da pele, por exemplo psoríase, restenose ou hipertrofia prostática benigna (BPH). Outros exemplos de doenças mediadas pela MEK, que também podem ser tratadas utilizando o Agente incluem pancreatite ou doença renal (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida por diabetes) ou o tratamento de dor num mamífero. Além disso, o Agente também pode ser utilizado para a prevenção da implantação de blastócito num mamífero, ou para o tratamento de uma doença relacionada com vasculogénese ou angiogénese num mamífero. Tais doenças podem incluir a angiogénese de tumores, doença inflamatória crónica tal como artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças da pele tal como psoríase, ecxema, e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, degenerescência macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e cancro ovariano, mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e epidermóide.
Um outro aspecto da presente invenção proporciona uma composição farmacêutica, de acordo com a invenção como acima definida, para ser utilizada como um medicamento. 0 Agente presente nas composições da invenção possui propriedades antiproliferativas, tais como propriedades anticancerígenas, que se julga que resultem da sua actividade inibidora da MEK. Por conseguinte, é esperado que a composição da invenção seja útil no tratamento de doenças ou condições 23 médicas mediadas apenas ou em parte pela MEK, i. e., a composição da invenção pode ser utilizada para produzir um efeito inibidor da MEK num animal de sangue quente necessitado desse tratamento. Assim, a composição da invenção proporciona um método de tratamento da proliferação de células malignas caracterizado pela inibição da MEK, i. e., a composição da invenção pode ser utilizada para produzir um efeito antiproliferativo mediado apenas ou em parte pela inibição da MEK. Por conseguinte, é esperado que a composição da invenção seja útil no tratamento de cancro proporcionando um efeito antiproliferativo, particularmente no tratamento de cancros sensíveis a MEK, tais como os cancros descritos acima.
Numa forma de realização da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica de acordo com a invenção como definida acima para ser utilizada na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente (de um modo preferido, um humano). Noutra forma de realização é proporcionada uma composição farmacêutica de acordo com a invenção como definida acima para ser utilizada no tratamento de um cancro. Ainda numa outra forma de realização é proporcionada uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para ser utilizada na prevenção ou tratamento de tumores, os quais são sensíveis à inibição da MEK.
Um outro aspecto da presente invenção proporciona a utilização de uma composição, de acordo com a invenção como definida acima, no fabrico de um medicamento para ser utilizado na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente (de um modo preferido, um humano).
Um outro aspecto da presente invenção proporciona a utilização de uma composição de acordo com a invenção como definida acima no fabrico de um medicamento para ser utilizado no tratamento de um cancro.
Um outro aspecto da presente invenção proporciona um método para prevenir uma redução inaceitável na biodisponibilidade do Agente num doente necessitado do Agente, compreendendo a administração por via oral ao referido doente de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção como definida acima.
Um outro aspecto da presente invenção proporciona a utilização de uma composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção como definida acima, no fabrico de um medicamento para prevenir uma redução inaceitável na biodisponibilidade do Agente.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas sozinhas como uma terapia única ou podem ser administradas em conjunto com uma ou mais de outras substâncias e/ou tratamentos. Tal tratamento associado pode ser conseguido por meio de administração simultânea, sequencial ou separada das componentes individuais do tratamento. No campo da oncologia médica é prática normal utilizar uma associação de diferentes formas de tratamento para tratar cada doente com cancro. Em oncologia médica o(s) outro(s) componente(s) desse tratamento associado, além das composições da presente invenção pode(m) ser: cirurgia, radioterapia ou quimioterapia. Essa quimioterapia pode cobrir categorias de agentes terapêuticos, tais como: 25 (i) outros agentes antiangiogénicos tais como aqueles que inibem os efeitos do factor de crescimento do endotélio vascular, (por exemplo o anticorpo anti-factor de crescimento de células endoteliais vasculares bevacizumab [Avastin™] e aqueles que actuam por mecanismos diferentes daqueles definidos acima (por exemplo, linomida, inibidores da função de integrina ανβ3, angiostatina, razoxina, talidomida, inibidores de MMP-2 (metaloproteinase da matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloproteinase da matriz 9), e inibidores de COX-II (ciclooxigenase II) e incluindo os agentes com objectivos vasculares (por exemplo fosfato de combretastatina e os compostos divulgados nos Pedidos Internacionais de Patente WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213 e os agentes de deterioração vascular descritos na Publicação de Pedido Internacional de Patente n° WO 99/02166, cuja divulgação completa do documento é aqui incorporada por referência, (por exemplo, O-fosfato de N-acetilcolchinol)); (ii) agentes citostáticos tais como antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, torernifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno), reguladores negativos do receptor de estrogénio (por exemplo, fulvestrant), progestogénios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozole, letrazole, vorazole, exemestano), antiprogestogénios, antiandrogénios (por exemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo, acetato de goserrelina, luprolida, buserrelina), inibidores de 5a-redutase (por exemplo, finasterida), agentes anti-invasivos (por exemplo inibidores de metaloproteinases como marimastat e inibidores da função do receptor do activador plasminogénico da 26 uroquinase) e inibidores da função do factor de crescimento, (tais factores de crescimento incluem, por exemplo, o factor de crescimento derivado de plaquetas e o factor de crescimento de hepatócitos), tais inibidores incluem anticorpos contra o factor de crescimento, anticorpos contra o receptor do factor de crescimento, (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores de farnesil-transferase, inibidores de tirosina-cinase por exemplo os inibidores da família do factor de crescimento epidérmico (por exemplo inibidores de tirosina-cinases da família do EGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)) e inibidores de serina/treonina-cinase); e (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e suas associações, como utilizados em oncologia médica, tais como antimetabolitos (por exemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, tegafur, análogos de purina e adenosina, citosina arabinósida); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina); agentes alquilantes (por exemplo, mostarda de azoto, melfalano, clorambucil, bussulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, tiotepa); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, e taxóides como taxol, 27 taxotere); inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etoposido e teniposido, amsacrina, topotecano, camptotecina e também irinotecano); também enzimas (por exemplo, asparaginase) ; e inibidores da timidilato-sintase (por exemplo, raltitrexed); e os tipos adicionais de agente quimioterapêutico incluem: (iv) modificadores da resposta biológica (por exemplo, interferão); (v) anticorpos (por exemplo, edrecolomab); (vi) terapias de antimensageiro, por exemplo, aquelas que são dirigidas aos alvos listados acima, tal como ISIS 2503, um antimensageiro anti-ras; (vii) abordagens de terapia de genes, incluindo por exemplo abordagens para substituir genes aberrantes, tais como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, abordagens GDEPT (terapia de profármaco de enzima dirigida a genes), tais como aquelas que utilizam citosina-desaminase, timidina-cinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do doente à quimioterapia ou radioterapia, tal como a terapia de genes de resistência a múltiplos fármacos; e (viii) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex-vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do doente, tal como a transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou factor de estimulação de colónias de granulócitos- 28 macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de Células T, abordagens utilizando células imunitárias transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocinas, abordagens utilizando linhas de células tumorais transfectadas com citocinas e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotípicos. (ix) inibidores mitóticos, por exemplo, vinblastina; (x) agentes alguilantes, por exemplo, cis-platina, carboplatina e ciclofosfamida; (xi) antimetabolitos, por exemplo, 5-fluorouracilo, citosina arabinósida e hidroxiureia ou, por exemplo, um dos antimetabolitos preferidos divulgados na Patente Europeia EP 0239362 BI (publicada em 12 de Abril de 1991), tal como o ácido N-(5-[N-(3,4-di-hidro-2-metil-4-oxoguinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino-2-thenoil)-L-glutâmico; (xii) inibidores do factor de crescimento; inibidores do ciclo celular; antibióticos intercalantes, por exemplo adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo, interferão; e anti-hormonas, por exemplo antiestrogénios, tal como Nolvadex™ (tamoxifeno) ou, por exemplo antiandrogénios tal TM , como Casodex (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida).
Em particular, as composições farmacêuticas da invenção são utilizadas em conjunto com uma guantidade eficaz de uma ou mais substâncias seleccionadas de agentes antiangiogénese, inibidores da transdução de sinal e agentes antiproliferativos. 29
Numa forma de realização particular, os agentes antiangiogénese, tais como os inibidores de MMP-2 (metaloproteinase da matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloproteinase da matriz 9) e inibidores de COX-II (ciclooxigenase II), podem ser utilizados em conjunto com uma composição farmacêutica da presente invenção. Os exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib e rofecoxib. Exemplos de inibidores de metaloproteinases da matriz úteis são descritos nos documentos WO 96/33172 (publicado em 24 de Outubro de 1996), WO 96/27583 (publicado em 7 de Março de 1996), Publicação de Patente Europeia EP 0818442A2 (publicada em 14 de Janeiro de 1998), Patente Europeia EP 1004578 BI (publicada em 25 de Fevereiro de 2004), documentos WO 98/07697 (publicada em 26 de Fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicada em 29 de Janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicada em 13 de Agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada em 13 de Agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada em 6 de Agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada em 16 de Julho de 1998), Publicação de Patente Europeia 606046 (publicada em 13 de Julho de 1994), Publicação de Patente Europeia 931788 (publicada em 28 de Julho de 1999), WO 90/05719 (publicado em 31 de Maio de 1990), WO 99/52910 (publicado em 21 de Outubro de 1999), WO 99/52889 (publicado em 21 de Outubro de 1999), WO 99/29667 (publicado em 17 de Junho de 1999), Pedido Internacional PCT n° WO 99/07675 (publicado em 18 de Fevereiro de 1999), Patente Europeia EP0952148 BI (publicada em 12 de Maio de 2004), Pedido de Patente do Reino Unido n° 9912961.1 (apresentado em 3 de Junho de 1999), Pedido Provisório do Estados Unidos n° 60/148 464 (apresentado em 12 de Agosto de 1999), Patente dos Estados Unidos 5 863 949 (publicada em 26 de Janeiro de 1999), Patente dos Estados Unidos 5 861 510 (publicada em 19 de Janeiro de 1999) e Publicação de Patente Europeia 780 386 (publicada em 30 25 de Junho de 1997), os quais são todos aqui incorporados na sua totalidade por referência. Os inibidores de MMP-2 e MMP-9 preferidos são aqueles que têm pouca ou nenhuma actividade de inibição de MMP-1. Mais preferidos, são aqueles que inibem selectivamente a MMP-2 e/ou a MMP-9 relativamente às outras metaloproteinases da matriz (i. e., MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 e MMP-13).
Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis na presente invenção são AG-3340, RO 32-3555 e RS 13-0830. A dose de Agente necessária na composição da invenção para o tratamento terapêutico ou profiláctico de uma doença ou condição médica particular (por exemplo, uma doença proliferativa) variará necessariamente dependendo, por exemplo, do hospedeiro tratado e da gravidade da doença a ser tratada. A quantidade de composto activo administrada será dependente do indivíduo a ser tratado, da gravidade do distúrbio ou condição, da velocidade de administração, da disposição do composto e da discrição do médico prescritor. No entanto, uma dosagem eficaz encontra-se na gama de cerca de 0,01 até cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, de um modo preferido, de cerca de 1 até cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um humano com 70 kg, isto equivaleria a cerca de 0, 7 até 7000 mg/dia, de um modo preferido cerca de 70 até cerca de 2500 mg/dia. Nalguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da referida gama podem ser mais do que adequados, enquanto noutros casos pode ser utilizadas doses ainda maiores sem originar qualquer efeito secundário prejudicial, na condição de que essas doses maiores sejam primeiro divididas em várias doses pequenas para administração ao longo do dia. Uma dose unitária da composição conterá geralmente, por exemplo 1-500 mg 31 de ingrediente activo e, de um modo preferido, 5-150 mg de ingrediente activo. De um modo preferido, é considerada uma dose diária na gama de 0,03-6 mg/kg. A invenção é ilustrada abaixo pelos seguintes exemplos não limitativos, em que, salvo indicação em contrário, o "Agente" é um sal de hidrogenossulfato de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3.fi-benzoimidazole-5-carboxílico.
Breve Descrição das Figuras
Figura 1 mostra os dados de difracção de raios X para composições contendo várias quantidades da forma de base livre do Agente e o Agente (i. e., sal de hidrogenossulf ato) , em que o eixo dos x mostra valores 2-Teta e o eixo dos y mostra Lin (Contagens) . Os dados proporcionam uma indicação do nível de detecção da forma de base livre do Agente numa composição utilizando difracção de raios X.
Figura 2 mostra os padrões de difracção de raios X para composições da presente invenção após fabrico, em que o eixo dos x mostra valores 2-Theta e o eixo dos y mostra Lin (Contagens). Os dados demonstram que apenas o Agente (i. e., forma de hidrogenossulfato) é detectado nas composições.
Figura 3 mostra os espectros de RMN-SS de 19F utilizados para determinar o limite de detecção aproximado da forma de base livre do Agente numa composição de Vitamina E TPGS utilizando RMN-SS de 19F. 32
Figura 4 mostra os espectros de RMN-SS de 19F da composição do Exemplo 1.2. Os espectros demonstram a ausência de um nível detectável da forma de base livre do Agente na composição.
Figura 5 mostra os espectros de RMN-SS de 19F da composição do Exemplo 1.3. Os espectros demonstram a ausência de um nível detectável da forma de base livre do Agente na composição.
Exemplo 1: Preparação de composições da presente invenção
As composições mostradas no Quadro 1 foram preparadas aquecendo a matriz transportadora a uma temperatura entre 60 a 70 °C, com a ajuda de uma estufa. A temperatura foi mantida durante, aproximadamente, 2 horas para garantir que todo o material estava completamente fundido. O Agente foi então gradualmente adicionado e mecanicamente agitado na matriz transportadora utilizando uma barra de agitação magnética ou um homogeneizador de alto cisalhamento. O sistema foi mantido a uma temperatura suficientemente alta para manter a mistura num estado fundido durante a agitação, a qual foi prosseguida até ser obtida uma mistura visivelmente homogénea. Os tempos de agitação variaram dependendo da composição particular, mas estavam geralmente na gama de 3 a 35 minutos. A mistura resultante foi então introduzida em cápsulas de HPMC e deixada arrefecer até à temperatura ambiente. As cápsulas foram seladas e geralmente conservadas sob condições refrigeradas até à sua utilização. 33
Quadro 1
Exemplo Agente (mg por cápsula) Matriz Transportadora (mg por cápsula) 1.1 12,10 mg Vitamina E TPGS 107,90 mg 1.2 30,25 mg Vitamina E TPGS 119,75 mg 1.3 6,05 mg Vitamina E TPGS 113,95 mg 1.4 60,36 mg Vitamina E TPGS (71,06 mg) Gelucire 44/14 (71,49 mg) 1.5 30,25 mg Vitamina E TPGS (107,78 mg) PEG 20000 (11,98 mg) 1.6 30,25 mg Vitamina E TPGS (107,78 mg) PEG 6000 (11,98 mg) 1.7 30,25 mg Gelucire 44/14 119,75 mg
Exemplo 2: Estabilidade das composições da presente invenção por difracção de raios X (XRPD)
Uma indicação da estabilidade do Agente (i. e. sal de hidrogenossulfato) numa formulação pode ser proporcionada por XRPD. Esta técnica é capaz de detectar simultaneamente a forma de base livre cristalina do Agente e a forma de sal de hidrogenossulfato cristalino do Agente na composição. As amostras das composições foram montadas em suportes de silício e analisadas utilizando o difractómetro de raios X D5000 da Siemens. As amostras foram expostas durante 4 segundos por 0,02° Θ ao longo da gama 2o a 40° 2Θ em varrimento contínuo, no modo teta-teta. O limite de detecção aproximado da forma de base livre cristalina do Agente numa composição da invenção foi determinado preparando formulações com várias quantidades relativas da forma de base livre cristalina do Agente em relação ao Agente 34 cristalino (i. e., forma de sal de hidrogenossulfato) e estas composições foram analisadas por XRPD. A Figura 1 mostra que a forma de base livre do Agente era detectável a um nível de 2,5 %p/p de base livre numa composição baseada em Vitamina E TPGS a qual também continha nominalmente 21,2 %p/p do Agente.
Foram obtidos padrões de XRPD para cada uma das composições descritas nos Exemplos 1.1, 1.2 e 1.3 imediatamente após o seu fabrico. Estes padrões (mostrados na Figura 2) demonstram apenas a presença do Agente (i. e., forma de hidrogenossulfato).
Exemplo 3: Estabilidade de composições da presente invenção por Espectroscopia de RMN de Estado Sólido
Uma indicação da estabilidade do Agente nas composições da invenção pode ser proporcionada utilizando Espectroscopia de RMN de 19F de Estado Sólido (RMN-SS de 19F) . Esta técnica é capaz de detectar a forma de base livre cristalina do Agente e o Agente cristalino (i. e., forma de sal de hidrogenossulfato) na composição. A forma de base livre do Agente e o Agente (i. e., sal de hidrogenossulfato) dão picos de flúor distintos e característicos no espectro. Estes picos podem ser integrados de modo normal para os sinais de RMN e a razão dos picos é proporcional à razão das duas formas de estado sólido presentes, i. e., a forma de base livre do Agente e o Agente (i. e. forma de hidrogenossulfato). A análise das composições foi realizada colocando material da amostra num rotor MAS (Rotação de Ângulo Mágico) de 4 mm. Os espectros de RMN de 19F [376 MHZ] com desacoplamento por impulso compósito de ΧΗ [TPPM 15] foram registados num espectrómetro Avance 400 utilizando a sonda HFX (Bruker Biospin) de 4mm. Todas as amostras foram rodadas a 35 12 kHz utilizando o programa de impulsos "aringdec" (anti-anel com desacoplamento). Deve referir-se que as forças de fricção associadas à técnica de rotação de ângulo mágico pode resultar no aquecimento da amostra, até, aproximadamente, 10 °C-20 °C acima da temperatura ambiente. O limite de detecção aproximado da forma de base livre cristalina do Agente numa composição da invenção foi determinada preparando formulações com várias quantidades relativas da forma de base livre cristalina do Agente e do Agente cristalino (i. e., forma de sal de hidrogenossulfato). Estas formulações foram, em seguida, analisadas por RMN-SS de 19F. Os espectros de RMN representados na Figura 3 mostram que a forma de base livre do Agente era detectável a um nível de l%p/p de base livre numa composição baseada em Vitamina E TPGS que também continha 28,9%p/p do Agente (i. e., sal de hidrogenossulfato).
As formulações descritas nos Exemplos 1.2 e 1.3 foram testadas por RMN-SS de 19F após fabrico e não foi encontrada qualquer evidência da presença da forma de base livre do Agente, ver Figura 4 e Figura 5. Foi observado algum aquecimento da amostra na análise destas amostras, o que pode ter levado ao aparecimento de um pico isotrópico a -129,5 ppm. Sem se pretender ficar limitado por qualquer teoria particular, o pico pode ser atribuído à presença de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3.fi-benzoimidazole-5-carboxílico dissolvida na Vitamina E TPGS, que ficou fundida após o aquecimento da amostra. 36 a
Exemplo 4. Estabilidade das composições durante conservação
Os estudos de estabilidade nas composições descritas nos Exemplos 1.2 e 1.3 durante até 12 meses mostraram que elas são estáveis a temperaturas elevadas e humidades elevadas enquanto estiverem fechadas em frascos brancos de polietileno de alta densidade (HDPE) (selados por indução e contendo dessecante). Não foram observadas quaisquer alterações significativas nos dados de estabilidade para as composições dos Exemplos 1.2 e 1.3 após 12 meses de conservação nos frascos de HDPE a 25 °C/60% de Humidade Relativa (RH) e 30 °C/65% RH, ver dados no Quadro 1 e Quadro 2.
Quadro 1 Composição do Exemplo 1.3 conservada em frascos de HDPE selados por indução contendo dessecante a 25 °C/60% RH e 30 °C/65% RH
Teste Inicial 12 meses 12 meses
25 °C/60% RH 30 °C/65% RH
Descrição
Teor de Fármacoa Impurezas orgânicas totaisb por HPLC (% área) Dissolução Média aos 45 minutos (%) RSD aos 45 minutos (%) Teor de água (% p/p) Cápsulas simples, brancas, aneladas 4, 9 0,64 (4)
Cumpre com USP 107 3, 6 1,2
Sem alteração 4,8 0,68 (4)
Cumpre com USP 96 4,0 0,4
Sem alteraçao 4,8 0,67 (5)
Cumpre com USP 99 2,4 0,4 37 (continuação)
Teste Inicial 12 meses 12 meses
25 °C/60% RH 30 °C/65% RH
Identidade polimórfica por XRPD Não foi Não foi Não foi detectada forma detectada forma detectada forma de base livre de base livre de base livre do Agente do Agente do Agente a Expresso como mg equivalentes de Base Livre. Analisado utilizando cromatografia líquida de fase inversa de gradiente com detecção por UV, utilizando uma coluna YMC-Pack ODS-AQ, 3 pm, 150 x 4,6 mm (id), Diluente da amostra 10% TH, 90% Metanol.
Fase móvel A: 0,01% HFBA / 1% IPA / Água (v/v/v) , Fase móvel B 0, 01% HFBA/ 1% IPA / ACN (v/ v/v) Gradiente: 0 min = = 30% B, 7,5 min = 30% B, 10,5 min = 36% B, 16,5 min = 36% B 30,5 min = 90% B, 33 min = 90% B, 34 min = 30% B 40 min = 30% B. Parâmetros de HPLC: Caudal CM 1—1 II mL/min Temperatura da coluna = 40 °C , Comprimento de onda = 258 nm
Volume de injecção = 10 pL. b As impurezas orgânicas totais incluem impurezas orgânicas ^0,05. Os números entre parênteses referem-se ao número de impurezas orgânicas detectadas ^0,05%.
Quadro 2 Composição do Exemplo 1.2 conservada em frascos de HDPE selados por indução contendo dessecante a 25 °C/60% RH e
30 °C/65% RH
Teste Inicial 12 meses 12 meses
25 °C/60% RH 30 °C/65% RH
Descrição Cápsulas Sem alteração Sem alteração simples, brancas, aneladas
Teor de Fármacoa 24,7 24,5 24,6 38 (continuação)
Teste Inicial 12 meses 25 °C/60% RH 12 meses 30 °C/65% RH Impurezas 0,66 (4) 0,74 (6) 0,72 (6) orgânicas totaisb por HPLC (% área) Dissolução Cumpre com USP Cumpre com USP Cumpre com USP Média aos 45 103 97 98 minutos (%) RSD aos 45 2,1 3,6 4, 9 minutos (%) Teor de água 1,0 0,3 0,3 (% p/p) Identidade Não foi Não foi Não foi polimórfica por detectada forma detectada forma detectada forma XRPD de base livre de base livre de base livre do Agente do Agente do Agente a Expresso como mg equivalentes de Base Livre. Analisado utilizando cromatografia liquida de fase inversa de gradiente com detecção por UV, utilizando uma coluna YMC-Pack ODS-AQ, 3 pm, 150 x 4,6 mm (id), Diluente da amostra 10% TH, 90% Metanol. Fase móvel A: 0,01% HFBA / 1% 1PA / Água (v/v/v) , Fase móvel B: 0,0 1 % HFBA / 1% IPA / ACN (v/v/v). Gradiente:0 min = 30% B, 7.5 min = 30% B, 10,5 min = 36% B, 16,5 min = 36% B, 30.5 min = 90% B, 33 min = 90% B, 34 min = 30% B, 40 min = 30% B. Parâmetros de HPLC: Caudal = l,2mL/min, Temperatura da coluna = 40 °C, Comprimento de onda = 258nm, Volume de injecção = 10 pL. b As impurezas orgânicas totais incluem impurezas orgânicas ^0,05. Os números entre parênteses referem-se ao número de impurezas orgânicas detectadas ^0,05%. 39
Exemplo 5. Dissolução de composições da presente invenção
Foi desenvolvido um método de dissolução in vitro para testar o desempenho das formulações contidas nas cápsulas de HPMC. Foi realizada dissolução em duplicado ou triplicado nas formulações listadas abaixo no Quadro 3. A dissolução de cápsulas é realizada de acordo com o procedimento geral do Aparelho II (pá) da Farmacopeia dos Estados Unidos. São retiradas amostras do meio de dissolução em vários pontos no tempo após adição da cápsula e a concentração de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3.ff-benzoimidazole-5-carboxílico é quantificada por comparação da sua área de pico da resposta de HPLC com a de uma solução padrão preparada a um nível equivalente a 100% de libertação do composto. O método utiliza recipientes de dissolução de vaso de pico de vidro transparente, e são utilizados Submergidores de Cápsulas em Espiral de Aço
Inoxidável para manter as cápsulas. São utilizados 900 mL de solução tampão de fosfato 735 mOsmol\L, pH 2,0 a 27 °C e é utilizada uma velocidade de pá de lOOrpm. 40
Quadro 3 Resultados de dissolução
Formulação do Dissolução aos 50 minutos (%) Formulação de Dissolução aos 50 minutos (%) Exemplo 1.1 100 Comparador 1 (2%p/p Base Livre, 21,9% p/p Agente (i. e. sal de hidrogenossulfato)) 73 (45 min) Exemplo 1.2 99 Comparador 2 (5%p/p Base Livre, 18,2%p/p Agente (i. e. sal de hidrogenossulfato)) 56 (40 min) Exemplo (lote 1) 1.3 99 Comparador 3 (20%p/p Base Livre) 41 Exemplo (lote 2) 1.3 95 Exemplo 1.5 96 Exemplo 1.6 101 Exemplo 1. 7 95
Além das composições descritas nos Exemplos 1.1-1.3 e 1.5-1.7 foram fabricadas algumas outras formulações comparadoras utilizando misturas de base livre cristalina e Agente cristalino (i. e. sal de hidrogenossulfato) . As misturas das duas formas foram dispersadas em Vitamina E TPGS de acordo com métodos análogos aos descritos no Exemplo 1 e introduzidas em cápsulas de HPMC.
Os dados de dissolução para as formulações comparadoras mostram que a dissolução diminuía à medida que a quantidade de forma de base livre do Agente na composição aumentava. Observa-se uma queda de 17% na dissolução aos 50 minutos para uma formulação contendo 2% p/p de forma de Base Livre do Agente. Os dados gerados analisando as formulações comparadoras contendo base livre mostram que o método de dissolução dá uma indicação 41 do nível de forma de base livre do Agente presente nas composições. Os resultados de dissolução para as composições descritas nos Exemplos 1.1-1.3 e 1.5-1.7 mostram que é conseguida 95% ou mais de dissolução indicando que o composto está substancialmente presente na sua forma de sal de hidrogenossulfato (i. e., como o Agente).
Exemplo 6: Preparação de outras composições da presente
As composições mostradas no Quadro 4 foram preparadas aquecendo a matriz transportadora num estufa ajustada a 70 °C durante, pelo menos, uma hora. O Agente foi, então, gradualmente adicionado e mecanicamente agitado na matriz transportadora utilizando uma barra de agitação magnética ou um homogeneizador de alto cisalhamento. O sistema foi mantido a uma temperatura suficientemente alta para manter a mistura num estado fundido durante a agitação. A agitação foi realizada até ser obtida uma mistura visivelmente homogénea. O tempo necessário para isto ser conseguido variava dependendo da composição mas era de, pelo menos, 10 minutos e poderia ser de até 60 minutos. Os sistemas variaram em peso total desde 3,75 g a 75 g (como indicado no Quadro 4) . A mistura resultante foi introduzida em cápsulas de HPMC e deixada arrefecer até à temperatura ambiente e solidificar. As cápsulas foram conservadas à temperatura ambiente ou sob condições refrigeradas até à sua utilização. 42
Quadro 4
Exemplo Agente (mg por cápsula) Matriz Transportadora (mg por cápsula) Peso total de lote preparado (g) 6.1 30,25 mg Vitamina E TPGS (89,75 mg) Tween 80 (30,00 mg) 3, 75 6.2 30,25 mg Vitamina E TPGS (89,75 mg) Cremophor EL (30,00 mg) 3, 75 6.3 30,25 mg Vitamina E TPGS (89,75 mg) Pluronic F-68 (30,00 mg) 3, 75 6.4 30,25 mg Vitamina E TPGS (89,75 mg) PEG 1000 (30,00 mg) 3, 75 6.5 30,25 mg Vitamina E TPGS (97,25 mg) PEG 1000 (22,50 mg) 3, 75 6.6 30,25 mg Vitamina E TPGS (104,75 mg) PEG 1000 (15,00 mg) 3, 75 6.7 30,25 mg Vitamina E TPGS (112,25 mg) PEG 1000 (7,50 mg) 3, 75 6.8 30,25 mg (lote 1 de API) Vitamina E TPGS (119,75 mg) 3, 75 6.9 30,25 mg (lote 2 de API) Vitamina E TPGS (119,75 mg) 3, 75 6.10 30,25 mg (lote 3 de API) Vitamina E TPGS (119,75 mg) 3, 75 6.11 30,25 mg Vitamina E TPGS (269,75 mg) 7,5 6.12 30,25 mg Vitamina E TPGS (119,75 mg) 75 6.13 15,12 mg Vitamina E TPGS (134,88 mg) 75 6.14 60,5 mg Vitamina E TPGS (239,5 mg) 15 6.15 90,75 mg Vitamina E TPGS (359,25 mg) 15 43
Exemplo 7. Dissolução de composições em meio de dissolução a pH 6,5
Foi utilizado um método de dissolução in vitro utilizando meio de dissolução a pH 6,5 para testar o desempenho das composições contidas nas cápsulas de HPMC. 0 método de
dissolução a pH 6,5 proporcionou uma melhor discriminação da presença de forma de base livre do Agente nas composições quando comparado com o método de dissolução descrito no Exemplo 5. A dissolução em duplicado ou triplicado foi realizada nas formulações listadas no Quadro 4 e também na formulação do Exemplo 1.7. A dissolução de cápsulas foi realizada de acordo com o procedimento geral do Aparelho II (pá) da Farmacopeia dos
Estados Unidos. São retiradas amostras do meio de dissolução em vários pontos no tempo após adição da cápsula e a concentração de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-met il-3fí-benzoimidazole-5-carboxí lico é quantificada por comparação da sua área de pico da resposta de HPLC com a de uma solução padrão preparada a um nível equivalente a 100% de libertação do composto. O método utiliza recipientes de dissolução de vaso de pico de vidro transparente e são utilizados Submergidores de Cápsulas em Espiral de Aço Inoxidável para manter as cápsulas. São utilizados 1000 mL de meio de dissolução a pH 6,5 a 37 °C e é utilizada uma velocidade de pá de 50 rpm. 0 meio de dissolução a pH 6,5 é preparado pela adição de 1,74 g de pastilhas de hidróxido de sódio, 19,77 g de di-hidrogenofosfato de sódio hidratado (ou 17,19 g de di-hidrogenofosfato de sódio anidro) e 30,93 g de cloreto de 44 sódio a 5 litros de água desionizada. 0 pH é em seguida ajustado a 6,5 com ácido clorídrico 1M ou hidróxido de sódio 1M.
Além das composições descritas no Quadro 4 foram fabricadas algumas outras formulações comparadoras utilizando misturas de base livre cristalina do Agente e Agente cristalino (i. e., forma de sal de hidrogenossulfato) . As misturas das duas formas foram dispersadas em Vitamina E TPGS de acordo com métodos análogos aos descritos no Exemplo 6 e introduzidas em cápsulas de HPMC. As composições específicas das formulações comparadoras são mostradas no Quadro 5.
Quadro 5. Composições comparadoras
Exemplo Agente, forma de base livre /mg (%p/p) Agente (i. e. sal de hidrogenossulfato) /mg (%P/P) Matriz Transportadora (mg) Cl 0,605 mg (0,4% p/p) 29,645 mg (19,76% p/p) Vitamina E TPGS (119,75 mg) C2 0,15 mg (0,1 % p/p) 30,09 mg (20,06% p/p) Vitamina E TPGS (119,76 mg) C3 0,075 mg (0,05% p/p) 30,165 mg (20,11 % p/p) Vitamina E TPGS (119,76 mg) C4 0,03 mg (0,02% p/p) 30,21 mg (20,14% p/p) Vitamina E TPGS (119,76 mg)
Os dados de dissolução para as formulações comparadoras (Quadro 6) mostram que a dissolução diminuía à medida que a quantidade de forma de base livre do Agente na composição aumentava. É observada uma queda de 90% na dissolução aos 60 minutos para uma formulação contendo 0,4 %p/p da forma de base 45 livre do Agente. Além disso, a presença de 0,02% p/p de base livre do Agente provocou uma queda de 13% na dissolução aos 60 minutos. Os dados gerados analisando as formulações comparadoras contendo base livre mostram que o método de dissolução a pH 6,5 proporciona uma boa indicação do nível de forma de base livre do Agente presente nas composições.
Quadro 6 Resultados de dissolução para as composições comparadoras em meio de dissolução a pH 6,5
Formulação de Dissolução aos 60 minutos (%) Cl 10 C2 43 C3 78 C4 87
Os resultados de dissolução para as composições descritas no Exemplo 6 e também para a formulação do Exemplo 1.7 são mostrados no Quadro 7. É conseguida uma dissolução superior a 96% aos 60 minutos para todas as formulações, indicando que o Agente está substancialmente presente na sua forma de sal de hidrogenossulfato nestas composições. 46
Quadro 7 Resultados de dissolução no meio de dissolução a pH 6,5
Formulação do Exemplo Dissolução aos 60 minutos (%) Formulação de Dissolução aos 60 minutos (%) 1.7 99 6.8 101 6.1 98 6.9 101 6.2 98 6.10 100 6.3 96 6.11 98 6.4 97 6.12 99 6.5 102 6.13 99 6.6 100 6.14 97 6.7 101 6.15 97
Lisboa, 8 de Agosto de 2012 4 7

Claims (25)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo um sal de hidrogenossulfato de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-f luoro-3-metil-3fí-benzoimidazole-5-carboxílico, e uma matriz transportadora, em que a matriz transportadora consiste essencialmente de um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis seleccionados dos seguintes grupos: (a) succinato de d-alfa-tocoferil-polietileno glicol 10 0 0; (b) glicéridos poliglicolisados; e (c) polietileno glicóis (PEG); e em que o sal de hidrogenossulfato de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-met il-3fí-benzoimidazole-5-carboxí lico está disperso na matriz transportadora.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a matriz transportadora consiste, essencialmente, de um ou ambos dos seguintes: a. succinato de d-alfa-tocoferil-polietileno glicol 1000; e b. glicéridos poliglicolisados.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a matriz transportadora é succinato de 1 d-alfa-tocoferil-polietileno glicol 1000 ou Macrogol-32 Glicéridos de Lauroílo.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a matriz transportadora é uma mistura de succinato de d-alfa-tocoferil-polietileno glicol 1000 e Macrogol-32 Glicéridos de Lauroilo e em que o Macrogol-32 Glicéridos de Lauroílo está presente numa quantidade para perfazer, aproximadamente, 30-55% em peso da componente matriz transportadora da composição.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a matriz transportadora é succinato de d-alfa-tocoferil-polietileno glicol 1000.
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que o succinato de d-alfa-tocoferil-polietileno glicol 1000 está presente numa quantidade para perfazer, aproximadamente, 65 a 95% em peso da composição.
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que mais de 90% em peso da quantidade total do sal de hidrogenossulfato de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7- f luoro-3-met il-3i7-benzoimidazole-5-carboxilico presente na composição está dispersa na matriz transportadora.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que a composição contém entre 5 a 30% em peso do sal de hidrogenossulf ato de (2-hidroxi- etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7- f luoro-3-meti 1-3íí-benzoimidazole-5-carboxílico . 2
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o sal de hidrogenossulfato de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-f luoro-3-meti 1-3fí-benzoimidazole-5-carboxílico está disperso na forma de partículas finamente divididas que estão distribuídas por toda a fase compreendendo a matriz transportadora.
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo: (i) desde 15 a 25 partes de um sal de hidrogenossulfato de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3.ff-benzoimidazole-5-carboxílico; e (ii) desde 75 a 85 partes de Vitamina E TPGS; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i)+(ii) = 100; e em que o sal de hidrogenossulfato de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3fí-benzoimidazole-5-carboxí lico está disperso na Vitamina E TPGS e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
  12. 12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo: 3 (i) desde 18 a 22 partes de um sal de hidrogenossulfato de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazole-5-carboxílico; e (ii) desde 78 a 82 partes de Vitamina E TPGS; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i)+(ii) = 100; e em que o sal de hidrogenossulfato de (2-hidroxi-etoxi) -amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazole-5-carboxílico está disperso na Vitamina E TPGS e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
  13. 13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo: (i) 19-21 partes de sal de hidrogenossulf ato de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-f luoro-3-meti l-3fí-benzoimidazole-5-carboxílico; e (ii) 79-81 partes de Vitamina E TPGS; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i) + (ii) = 100; e em que o sal de hidrogenossulf ato de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino) - 7-fluoro-3-metil-3i7-benzoimidazole-5-carboxílico está disperso na Vitamina E TPGS e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente. 4
  14. 14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que a composição contém 30,25 ± 2 mg de um sal de hidrogenossulfato de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7- f luoro-3-meti 1-3ií-benzoimidazole-5-carboxí lico .
  15. 15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que a composição contém 12,1 ± 2 mg de um sal de hidrogenossulf ato de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7- f luoro-3-meti 1-3fí-benzoimidazole-5-carboxílico .
  16. 16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que a composição é uma composição de cápsulas orais.
  17. 17. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo os passos de: a. Misturar e fundir as componentes da matriz transportadora; b. Misturar o Agente na matriz transportadora a fim de obter uma mistura homogénea; e c. Introduzir o produto do passo (b) numa cápsula e permitir que a mistura arrefeça para formar uma massa líquida viscosa, semi-sólida ou sólida dentro da cápsula.
  18. 18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para ser utilizada como um 5 medicamento no tratamento de uma condição tratável com o sal de hidrogenossulfato de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazole-5-carboxílico.
  19. 19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para ser utilizada como um medicamento no tratamento de cancro.
  20. 20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para ser utilizada como um medicamento no tratamento de melanoma maligno, cancro do cérebro, pulmão, célula escamosa, bexiga, gástrica, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, rim, ovariano, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico ou tiróide.
  21. 21. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para ser utilizada como um medicamento no tratamento de cancro do pulmão.
  22. 22. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para ser utilizada como um medicamento no tratamento de cancro da tiróide.
  23. 23. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para ser utilizada como um medicamento no tratamento de melanoma maligno.
  24. 24. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para ser utilizada em associação com taxotere. 6 das com
  25. 25. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma reivindicações 1 a 16, para ser utilizada em associação um agente alquilante. Lisboa, 8 de Agosto de 2012 7
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI405756B (zh) * 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
CA2885969C (en) 2012-10-02 2021-04-06 Epitherapeutics Aps Substitued pyridine derivatives and compositions thereof useful as inhibitors of histone demethylases
US9650339B2 (en) 2013-02-27 2017-05-16 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
EP3126345A1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
EA201790154A1 (ru) 2014-08-27 2017-08-31 Джилид Сайэнс, Инк. Соединения и способы для ингибирования гистоновых деметилаз

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6022852A (en) 1993-10-22 2000-02-08 Hexal Ag Pharmaceutical composition containing cyclosporin A
NZ284068A (en) 1994-04-07 1998-06-26 Smithkline Beecham Plc Medicament comprising halofantrine free base
EP0825849A1 (en) 1995-05-19 1998-03-04 Abbott Laboratories Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
US5891469A (en) 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
ES2229473T3 (es) 1997-01-30 2005-04-16 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas sin aceite que contienen ciclosporina a.
US5891845A (en) * 1997-11-21 1999-04-06 Fuisz Technologies Ltd. Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6372251B2 (en) 1999-06-11 2002-04-16 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US20050025791A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
ES2407849T3 (es) 2002-03-13 2013-06-14 Array Biopharma, Inc. Derivados de bencimidazol alquilados N3 como inhibidores de MEK
AU2003267231A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20040127551A1 (en) 2002-12-27 2004-07-01 Kai Zhang Taxane-based compositions and methods of use
TW200526221A (en) * 2003-09-02 2005-08-16 Imran Ahmed Sustained release dosage forms of ziprasidone
US20050096365A1 (en) 2003-11-03 2005-05-05 David Fikstad Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20060003002A1 (en) 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
AR046773A1 (es) 2003-12-23 2005-12-21 Novartis Ag Formulaciones farmaceuticas de bisfosfonatos
CA2552925A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Pfizer Italia S.R.L. Semisolid matrix pharmaceutical formulations
KR20050104152A (ko) * 2004-04-28 2005-11-02 최승호 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물
WO2006138431A2 (en) 2005-06-16 2006-12-28 Eastman Chemical Company Methods and pharmaceutical formulations for increasing bioavailability
TWI405756B (zh) * 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US9561178B2 (en) 2006-07-25 2017-02-07 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
BRPI0909185A2 (pt) 2008-03-20 2015-08-25 Virun Inc Derivado de vitamina e e seus usos
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان

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