BRPI0909267B1 - composição farmacêutica e processo para a preparação de uma composição farmacêutica - Google Patents

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solid
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BRPI0909267-6A
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Nicola Frances Bateman
Paul Richard Gellert
Kathryn Jane Hill
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Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A invenção diz respeito às composições farmacêuticas que contém um sal de hidrogeno sulfato de (2-hidróxi- etóxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5- carboxílico e solvatos, formas cristalinas e formas amorfas deste, para o uso das ditas composições como um medicamento; e aos processos para a preparação das ditas composições.

Description

[0001] A presente invenção diz respeito às composições farmacêuticas que contém um sal de hidrogeno sulfato de (2-hidróxi- etóxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil- 3H-benzoimidazol-5-carboxílico (aludido a seguir como o “Agente”), mais particularmente às composições oralmente liberáveis que contêm o Agente; ao uso das ditas composições como um medicamento; e aos processos da preparação das ditas composições.
[0002] O Agente é divulgado no Pedido da Patente Internacional WO 2007/076245 e é um inibidor potente de MEK. O Agente é um sal de hidrogeno sulfato do composto com a estrutura da Fórmula I:
Figure img0001
[0003] O Agente possui a atividade antiproliferativa e é esperado ser útil no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas sozinhas ou em parte pela MEK e particularmente cânceres tais como câncer cerebral, pulmonar, célula escamosa, bexiga, gástrico, pancreático, mamário, cabeça, pescoço, renal, renal, ovariano, próstatas, colorretal, esofágico, testicular, ginecológico ou tireóide ou melanoma maligno. O Agente também pode ser usado no tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não cancerígeno tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), restenose ou próstatas (por exemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)) e para o tratamento de outras doenças mediadas pela MEK, incluindo pancreatite ou doença renal (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida pela diabete) ou o tratamento de dor em um mamífero. O Agente também é esperado ser útil para a prevenção da implantação de blastócito em um mamífero, ou para tratar uma doença relacionada com vasculogênese ou angiogênese em um mamífero. Tais doenças podem incluir angiogênese de tumor, doença inflamatória crônica tal como artrite reumática, aterosclerose, doença do intestino inflamatório, doenças da pele tais como psoríase, eczema, e esclerodermia, diabete, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, Sarcoma de Kaposi e câncer ovariano, mamário, pulmonar, pancreático, prostático, cólon e epidermóide.
[0004] A forma de base livre do Agente (isto é, (2-hidróxi-etóxi)- amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico) foi classificada como um composto BCS de Classe 4 (de acordo com o Biopharmaceutical Classification System como definido pelos estudos do Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence para as formas de dosagem oral sólidas de liberação imediata com base em urn Biopharmaceutics Classification System) que indica que o mesmo tem uma taxa de solubilidade/dissolução baixa e permeabilidade baixa. Tais compostos tipicamente exibem biodisponibilidade baixa e/ou variável e de fato a biodisponibilidade da forma de base livre do Agente de uma formulação de tablete convencional é relativamente pobre (~ 18 % em cães).
[0005] Os requerentes têm previamente identificado uma forma de sal particular de (2-hidróxi-etóxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro- fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, que mostra propriedades farmacêuticas únicas, ‘tornando-a particularmente adequada para o uso em medicamentos. Esta forma de sal particular, isto é o sal de hidrogeno sulfato (medicamento 1:1:H2SO4) de (2-hidróxi-etóxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro- fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (mais acima e aludido a seguir como o “Agente”), foi divulgado na WO 2007/076245. O sal é cristalino e foi surpreendentemente descoberto possuir propriedades farmacêuticas melhoradas quando comparadas a forma de base livre do Agente e outros sais de (2-hidróxi-etóxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenil-amino)-7-fluoro-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico. Em particular a taxa de dissolução deste sal bem como a sua disponibilidade foram descobertas serem altas quando comparadas à forma de base livre do Agente e outros sais de (2-hidróxi-etóxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7- fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
[0006] De modo a formular um composto farmaceuticamente ativo, tal como o Agente, em uma forma de dosagem adequadamente aceitável, o composto ativo deve, além de possuir propriedades biofarmacêuticas aceitáveis, tais como solubilidade e propriedades de dissolução, adequadamente também possuem estabilidade e propriedades de manuseio aceitáveis. A este respeito, um problema particular ocorre com o Agente. A forma de base livre do Agente é um composto fracamente básico e tem dois grupos básicos com pKa’s de aproximadamente 2,7 e 8,2. O valor de pKa expressa a força dos ácidos e base, isto é, a tendência para um ácido perder um próton ou uma base para aceitar um próton (Bronsted J. N. Rec. trav. Chim. (47), 718, 1923). O Agente (isto é, sal de hidrogeno sulfato) é particularmente propenso a dissociar na sua forma de base livre durante o processamento e/ou armazenagem da formulação. Tal conversão é indesejada porque a forma de base livre do Agente tem propriedades farmacêuticas pobres, particularmente nos termos da solubilidade e taxa de dissolução. De fato tal conversão deve ser evitada visto que seria esperada causar uma redução na biodisponibilidade e/ou levar a um aumento na variedade inter e intra- paciente nas concentrações de plasma, ambos os quais podem levar a tratamento menos do que ótimo para os pacientes.
[0007] Existe, portanto uma necessidade para as composições farmacêuticas que contêm o Agente (isto é, sal de hidrogeno sulfato), particularmente composições em que a estabilidade do Agente é mantida durante processamento e armazenagem para garantir que a absorção e/ou biodisponibilidade aceitáveis do Agente sejam obtidas na dosagem.
[0008] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende o Agente e uma matriz carreadora, em que a matriz carreadora consiste essencialmente de um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis selecionados dos seguintes: (a)succinato de d-alfa-tocoferil polietileno glicol 1000; (b)glicerídeos poliglicolisados; (c)polietileno glicóis (PEGs); e (d)gorduras duras; e em que o Agente é dispersado dentro da matriz carreadora.
[0009] Nós surpreendentemente descobrimos que a estabilidade do Agente pode ser mantida nas composições da presente invenção. Muitos dos materiais que são adequados para formar a matriz carreadora são convencionalmente conhecidos na técnica como, por exemplo, emulsificadores, solubilizadores e realçadores de absorção e são usados para melhorar as cinéticas de dissolução e biodisponibilidade dos medicamentos pobremente solúveis. Entretanto, os requerentes descobriram surpreendentemente que tais excipientes também podem ser usados como matrizes de carreador inerte para estabilizar o Agente na sua forma de hidrogeno sulfato durante o processamento farmacêutico e armazenagem de longa duração.
[00010] Consequentemente, as composições da presente invenção fornecem um meio de estabilizar o Agente na sua forma de hidrogeno sulfato durante a formulação de processamento e armazenagem subsequente de longa duração e como uma consequência garante que a absorção e/ou biodisponibilidade aceitáveis do Agente são obtidas na dosagem.
[00011] Uma outra vantagem da presente invenção diz respeito ao processo de fabricação usado para preparar composições adequadas da invenção. Embora maior parte dos processos de formulação convencionais, tais como aqueles usados para formular formas de dosagem de tablete convencionais, possa envolver um grande número de etapas demoradas e complexas, possivelmente levando a estabilidade do Agente, por comparação, as composições da presente invenção podem ser preparadas pelos processos relativamente simples e escalonáveis.
A matriz carreadora
[00012] A matriz carreadora compreende um ou mais dos carreadores farmaceuticamente aceitáveis definidos acima. A matriz carreadora pode compreender um único carreador farmaceuticamente aceitável selecionado dos grupos definidos acima, ou alternativamente, a mesma pode compreender uma mistura. O carreador farmaceuticamente aceitável é selecionado de qualquer um dos seguintes grupos: (a)succinato de d-alfa-tocoferil polietileno glicol 1000; (b)glicerídeos poliglicolisados; (c)polietileno glicóis; e (d)gorduras duras.
[00013] Succinato de d-alfa-tocoferil polietileno glicol 1000 (de outro modo conhecido como Vitamina E TPGS) é um derivado solúvel em água da fonte natural da Vitamina E e tem natureza dual, similar a um anfífilo, de hidrofilicidade e lipofilicidade. Vitamina E TPGS é obtida pela esterificação de succinato de ácido d-a-tocoferil cristalino pelo polietileno glicol (ver U.S. Pharmacopeia 25 - National Formulary 20). Vitamina E TPGS já é conhecida por seu uso em aplicações farmacêuticas como um emulsificador, solubilizador e realçador de absorção e WO 96/36316, US 5891845 e WO 00/76482 podem ser citados como exemplos. Ver também “Eastman Vitamin E TPGS” Eastman Brochure, Eastman Chemical Co., Kingsport, Tenn. (Novembro de 2002) para outra informação a cerca do uso da Vitamina E TPGS em tais aplicações.
[00014] Os glicerídeos poliglicolisados misturas de glicerídeos de ácidos e ésteres graxos de polioxietileno com ácidos graxos. Nestas misturas, os ácidos graxos são saturados ou não saturados e os glicerídeos são mono-, di- ou tri-glicerídeos ou misturas destes em quaisquer proporções. Os exemplos de glicerídeos poliglicolisados adequados incluem mas não são limitados a macrogolglicerídeos de caprilocaproíla (por exemplo Labrasol), macrogolglicerídeos de oleoíla (por exemplo Labrafil M1944 CS), macrogolglicerídeos de linoleoíla (por exemplo Labrafil M2125 CS), macrogolglicerídeos de lauroíla (por exemplo Lauroil Macrogol-32 Glicerídeos) e macrogolglicerídeos de estearoíla por exemplo Gelucire 50/13 (ver PhEur 6a Edição 2008 para mais detalhes destes glicerídeos poliglicolisados). Em um grupo particular de composições, os glicerídeos poliglicolisados contidos na matriz carreadora têm um valor de equilíbrio de hidrofílico para lipofílico (HLB) de mais do que 10. Em um outro grupo particular de composições, os glicerídeos poliglicolisados contidos na matriz carreadora são dispersáveis em água. Em um outro grupo particular de composições, os glicerídeos poliglicolisados são macrogolglicerídeos de lauroíla ou macrogolglicerídeos de estearoíla. Ainda em um outro grupo particular de composições, os glicerídeos poliglicolisados são macrogolglicerídeos de lauroíla. Ainda em um outro grupo particular de composições, o glicerídeo poliglicolisado é Lauroil Macrogol-32 Glicerídeos ou Gelucire 50/13. Ainda em um outro grupo particular de composições, o glicerídeo poliglicolisado é Lauroil Macrogol-32 Glicerídeos. Lauroil Macrogol-32 Glicerídeos (comercialmente fornecido como Gelucire 44/14 ou Acconon® C-44, EP) é um glicerídeo poliglicolisado que consiste de mono-, di- e triglicerídeos e de mono e di-ácidos graxos de polietileno glicol (PEG). Lauroil Macrogol-32 Glicerídeos é semi-sólido/sólido à temperatura ambiente, tendo um ponto de fusão de 44 °C e é obtido a partir da reação do óleo da semente de palma hidrogenado com polietileno glicol 1500.
[00015] Os polietileno glicóis USP (PEG), alternativamente conhecidos como macrogóis (ver PhEur 6a Edição 2008) são polímeros hidrofílicos de oxietileno. Os PEGs tendo um peso molecular médio maior do que 900 daltons são no geral semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente. Uma faixa de peso molecular médio adequada para PEGs na presente invenção é 900 a 35.000 daltons. Os produtos comercialmente avaliados adequados incluem mas não são limitados a PEG 900, PEG 1000, PEG 1450, PEG 2000, PEG 6000 e PEG 20000. Em um grupo particular de composições, o(s) PEG(s) presente(s) na matriz carreadora têm uma faixa de peso molecular médio de entre 900 e 25,000 daltons. Em um outro grupo particular de formulações desta forma de realização, este PEG tern urn peso molecular médio em torno de 6.000 daltons. Ainda em um outro grupo particular de formulações desta forma de realização, o PEG tern urn peso molecular médio em torno de 20.000 daltons.
[00016] As gorduras duras são misturas sólidas de mono- glicerídeos, diglicerídeos e triglicerídeos, que são particularmente insolúveis em água. Os exemplos de gorduras adequadas incluem mas não são limitados a Gelucire 33/01 (ver USP-NF ‘Hard fat’), Gelucire 39/01 (ver USP-NF e EP ‘Hard fat’) e Gelucire 43/01 (ver EP 3a edição e USP24/NF19 ‘Hard fat’).
[00017] De acordo com uma forma de realização da invenção, a matriz carreadora consiste de um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis selecionados dos seguintes: (a)succinato de d-alfa-tocoferil polietileno glicol 1000; (b)glicerídeos poliglicolisados; e (c)polietileno glicóis (PEGs); em que o Agente é dispersado dentro da matriz carreadora.
[00018] Em uma outra forma de realização da invenção, a matriz carreadora é Vitamina E TPGS.
[00019] Ainda em um outro forma de realização da invenção, a matriz carreadora é um glicerídeo poliglicolisado. Convenientemente, o glicerídeo poliglicolisado é Lauroil Macrogol-32 Glicerídeos ou Gelucire 50/13, particularmente Lauroil Macrogol-32 Glicerídeos.
[00020] Em uma outra forma de realização da invenção, a matriz carreadora compreende uma mistura da Vitamina E TPGS e pelo menos um glicerídeo poliglicolisado. Convenientemente o pelo menos um glicerídeo poliglicolisado presente nesta forma de realização é Lauroil Macrogol-32 Glicerídeos e adequadamente o Lauroil Macrogol- 32 Glicerídeos está presente em uma quantidade para compor de 1 a 60 % em peso do componente da matriz carreadora da composição, e de modo conveniente aproximadamente de 30 a 55 %, e ainda mais de modo conveniente aproximadamente de 50 % em peso do componente da matriz carreadora da composição. Preferivelmente, Lauroil Macrogol-32 Glicerídeos é o único glicerídeo poliglicolisado presente nesta forma de realização.
[00021] Em uma outra forma de realização da invenção, a matriz carreadora compreende uma mistura da Vitamina E TPGS e pelo menos um PEG. Convenientemente o pelo menos um PEG presente nesta forma de realização tem um peso molecular médio dentre 900 e 25000 daltons e adequadamente o PEG está presente em uma quantidade para compor de 1 a 30 % em peso do componente da matriz carreadora da composição, e de modo conveniente aproximadamente de 5 a -15 %, e ainda mais de modo conveniente aproximadamente de 10 % em peso do componente da matriz carreadora da composição. Preferivelmente, existe apenas um PEG presente nesta forma de realização. Em um grupo particular de formulações desta forma de realização, este PEG tem um peso molecular médio de 6000 daltons. Ainda em um outro grupo particular de formulações desta forma de realização, o PEG tem um peso molecular médio de 20000 daltons. Ainda em um outro grupo particular de formulações desta forma de realização, o PEG tem um peso molecular médio de 1000 daltons.
[00022] Deve ser entendido que o termo ‘aproximadamente’ como usado acima para se referir à proporção de excipientes tais como Lauroil Macrogol-32 Glicerídeos ou PEG no componente da matriz carreadora da composição refere-se ± a 2 % em peso do componente da matriz carreadora.
[00023] Adequadamente a composição contém de 40 a 99 % em peso, particularmente de aproximadamente de 60 a 95 % em peso, mais particularmente de aproximadamente de 65 a 95 % em peso da matriz carreadora.
[00024] Em um grupo particular de composições da presente invenção, a composição contém de aproximadamente 90 a 95 % em peso da matriz carreadora e mais particularmente de aproximadamente de 95 % em peso da matriz carreadora.
[00025] Em um outro grupo particular de composições da presente invenção, a composição contém de aproximadamente de 85 a 90 % em peso da matriz carreadora e mais particularmente de aproximadamente de 90 % em peso da matriz carreadora.
[00026] Ainda em um outro grupo particular de composições da presente invenção, a composição contém de aproximadamente de 75 a 85 % em peso da matriz carreadora e mais particularmente de aproximadamente de 80 % em peso da matriz carreadora.
[00027] Ainda em um outro grupo particular de composições da presente invenção, a composição contém de aproximadamente 65 a 80 % em peso da matriz carreadora e mais particularmente de aproximadamente de 70 % em peso da matriz carreadora.
[00028] Deve ser entendido que o termo ‘aproximadamente’ quando diz respeito à proporção da matriz carreadora na composição refere-se a ± a 2 % em peso da composição total. Assim por via de exemplo, se a composição é dita conter aproximadamente de 70 % em peso da matriz carreadora, isto abrangeria composições que contêm entre 68 a 72 % em peso da matriz carreadora.
[00029] Ainda em um outro grupo particular de composições da presente invenção, a composição que contém de 79 a 81 %, tal como por exemplo 79,83 %, em peso da matriz carreadora.
O Agente
[00030] Tipicamente o Agente estará presente em uma quantidade dentro da faixa de 1 a 50 %, adequadamente de cerca de 1 a 35 % e especialmente de cerca de 5 a 30 % em peso da composição. Em um grupo particular de composições, o Agente estará presente em uma quantidade de cerca de 5 % em peso da composição final. Em um outro grupo particular de composições, o Agente estará presente em uma quantidade de cerca de 10 % em peso da composição final. Ainda em um outro grupo particular de composições, o Agente estará presente em uma quantidade de cerca de 20 % em peso da composição final. Ainda em um outro grupo particular de composições, o Agente estará presente em uma quantidade de cerca de 30 % em peso da composição final. Ainda em um outro grupo particular de composições, o Agente estará presente em uma quantidade de 19 a 21 %, tal como por exemplo de 20,17 %, em peso da composição final.
[00031] Deve ser entendido que o termo ‘cerca de’ quando diz respeito à proporção do Agente presente na composição refere-se a ± a 2 % em peso da composição total.
[00032] Adequadamente uma dose unitária da composição de acordo com o invenção pode conter de 0,01 mg a 500 mg do Agente. Adequadamente cada dose terapêutica da composição conterá uma quantidade suficiente do Agente para fornecer uma dose diária do Agente em uma ou mias unidades. As quantidades adequadas do Agente em doses unitárias em diferentes formas de realização incluem, por exemplo aproximadamente de 6,05, 12,1, 18,15, 30,25, 60,5, 72,6, 78,65, 84,7, 90,75, 96,8, 102,85, 108,9, 114,95, 121, 151,25, 181,5, 242, 302,5, 363, 423,5, 484 mg ou mais alto dependendo da dose requerida e da forma particular da composição farmacêutica. Em uma forma particular de realização uma dose unitária da composição contém de 1 mg a 150 mg do Agente e particularmente de 50 mg a 130 mg do Agente, tal como por exemplo aproximadamente de 72,6, 78,65, 84,7, 90,75, 96,8, 102,85, 108,9, 114,95 ou 121 mg do Agente, e especialmente 72,6, 78,65, 84,7, 90,75 ou 96,8 mg do Agente. O termo ‘aproximadamente’ como usado diretamente acima é definido como +/- 2 mg da quantidade em peso especificada. Em uma forma particular de realização uma dose unitária da composição contém de 90,75 ou 60,5 mg do Agente. Em uma forma particular de realização uma dose unitária da composição contém 90,75 mg do Agente. Em uma forma particular de realização uma dose unitária da composição contém 60,5 mg do Agente.
[00033] O Agente pode ser usado em várias formas, todas das quais são incluídas dentro do escopo da invenção. Estas incluem formas amorfas ou cristalinas, e formas anidras bem como solvatos ou hidratos. Em um grupo particular de formulações, o Agente é cristalino e é na forma anidra.
[00034] Nós descobrimos que o Agente pode ser estabilizado em uma matriz carreadora adequada da presente invenção. Como aqui usado, o termo “estabilizado” significa que o ingrediente ativo (2- hidróxi-etóxi)-amida) do ácido (6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro- 3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico presente na composição que segue o processamento e/ou armazenagem está substancialmente presente como o sal de hidrogeno sulfato, isto é, como o Agente como oposto da forma de base livre do Agente. A pessoa habilitada facilmente avaliaria que uma indicação da quantidade da forma de base livre do Agente e da quantidade do Agente (isto é, da forma de hidrogeno sulfato) em uma composição pode ser obtida usando técnicas tais como por exemplo XRPD e Espectrometria de RMN do Estado Sólido 19F e também podem ser monitorada pelo teste de dissolução.
[00035] Como aqui usado, o termo “dispersado” descreve um sistema de duas fases onde uma fase consiste do Agente distribuído em uma Segunda fase que compreende uma matriz carreadora, o Agente sendo a fase dispersada e a matriz carreadora que compreende a fase sendo a fase contínua. Em um grupo particular de formulações, o Agente forma a “fase dispersada” está na forma de partículas finamente divididas que são distribuídas através da “fase secundária” que compreende a matriz carreadora. Em um grupo particular de formulações, maior do que 60 % em peso da quantidade total do Agente presente na composição é dispersado. Ainda em um grupo particular de formulações, maior do que 90 % e preferivelmente maior do que 95 % em peso da quantidade total do Agente presente na composição é dispersado. A pessoa habilitada avaliaria que uma indicação da proporção de medicamento presente na forma de uma dispersão sólida pode ser averiguada pelo uso das técnicas tais como Calorimetria de Varredura diferencial (DSC), Análise de Gravimetria Térmica (TGA), Microcalorimetria de Varredura Diferencial e Espectrometria de RMN do Estado Sólido 19F. A pessoa habilitada também avaliaria que a cristalinidade do medicamento na formulação pode ser determinada usando técnicas tais como, por exemplo, pela d if ração de raio X.
[00036] Em um grupo particular de composições da presente invenção, o tamanho da partícula do Agente dispersado pode variar de cerca de 1 a 20 microns. Preferivelmente o Agente dispersado tem uma distribuição de tamanho de partícula tal que 90 % de partículas têm um diâmetro de menos do que 15 microns.
[00037] Em uma forma de realização da invenção, o Agente é dispersado dentro da matriz carreadora e nenhum solvente ou aditivo adicionais estão presentes. As composições desta forma de realização podem ser preparadas com uma carga particularmente alta do Agente e este é vantajoso porque componentes adicionais frequentemente introduzem desvantagens, tais como um risco de toxicidade potencialmente aumentado e um tamanho aumentado da forma de dosagem, ambos dos quais podem contribuir com a complacência e aceitabilidade insatisfatória pelo paciente do tratamento.
[00038] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende: (i) o Agente; e (ii) uma matriz carreadora; em que a matriz carreadora tem qualquer um dos significados definidos mais acima; e em que o Agente é dispersado dentro da matriz carreadora e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
[00039] Como aqui usado, o termo “semi-sólido” descreve um componente ou composição, que tem uma rigidez e viscosidade intermediárias entre um sólido e um líquido. Um semi-sólido não flui como um pó e não é líquido à temperatura ambiente (isto é, o mesmo tem um ponto de fusão acima da temperatura ambiente). Como aqui usado, o termo “solidificar” significa formar um sólido ou semi-sólido. A temperatura ambiente deve ser entendida como significando uma temperatura na faixa de 18 a 23 °C.
[00040] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende: (i) o Agente; e (ii) uma matriz carreadora consiste essencialmente da Vitamina E TPGS; em que o Agente é dispersado dentro a Vitamina E TPGS e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
[00041] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende: (i) o Agente; e (ii) uma matriz carreadora consiste essencialmente de um glicerídeo poliglicolisado; em que o Agente é dispersado dentro do glicerídeo poliglicolisado e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
[00042] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende: (i) o Agente; e (ii) uma matriz carreadora que consiste essencialmente da Vitamina E TPGS e Lauroil Macrogol-32 Glicerídeos; em que o Agente é dispersado dentro da matriz carreadora e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
[00043] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende: (i) o Agente; e (ii) uma matriz carreadora que consiste essencialmente da Vitamina E TPGS e PEG; em que o Agente é dispersado dentro da matriz carreadora e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
[00044] Em uma forma particular de realização é fornecida uma composição farmacêutica que compreende: (i) de 15 a 30 (particularmente de 15 a 25) partes do Agente; e (ii) de 70 a 85 (particularmente de 75 a 85) partes de uma matriz carreadora; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i) + (ii) = 100, a matriz carreadora tem qualquer um dos significados definidos mais acima e o Agente é dispersado dentro da matriz carreadora e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
[00045] Em uma forma particular de realização é fornecida uma composição farmacêutica que compreende: (i) de 15 a 25 (particularmente de 18 a 22) partes do Agente; e (ii) de 75 a 85 (particularmente de 78 a 82) partes de uma matriz carreadora; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i) + (ii) = 100, a matriz carreadora tem qualquer um dos significados definidos mais acima e o Agente é dispersado dentro da matriz carreadora e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
[00046] Em uma forma particular de realização é fornecida uma composição farmacêutica que compreende: (i) de 25 a 40 (particularmente de 25 a 35) partes do Agente; e (ii) de 60 a 75 (particularmente de 65 a 75) partes de uma matriz carreadora; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i) + (ii) = 100, a matriz carreadora tem qualquer um dos significados definidos mais acima e o Agente é dispersado dentro da matriz carreadora e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
[00047] Em uma forma particular de realização é fornecida uma composição farmacêutica que compreende: (i) de 25 a 35 (particularmente de 28 a 32) partes do Agente; e (ii) de 65 a 75 (particularmente de 68 a 72) partes de uma matriz carreadora; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i) + (ii) = 100, a matriz carreadora tem qualquer um dos significados definidos mais acima e o Agente é dispersado dentro da matriz carreadora e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
[00048] Em uma forma particular de realização é fornecida uma composição farmacêutica que compreende: (i)de 15 a 25 (particularmente de 18 a 22) partes do Agente; e (ii)de 75 a 85 (particularmente de 78 a 82) partes da Vitamina E TPGS; (iii)que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i) + (ii) = 100; e em que o Agente é dispersado dentro da Vitamina E TPGS e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
[00049] Em uma forma particular de realização é fornecida uma composição farmacêutica que compreende: (iv)de 25 a 35 (particularmente de 28 a 32) partes do Agente; e (v)) de 65 a 75 (particularmente de 68 a 72) partes da Vitamina E TPGS; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i) + (ii) = 100; e em que o Agente é dispersado dentro da Vitamina E TPGS e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
[00050] Em uma forma particular de realização é fornecida uma composição farmacêutica que compreende: (i) 19 a 21, tal como por exemplo 20,17, partes do Agente; e (ii) 79 a 81, tal como por exemplo 79,83, partes da Vitamina E TPGS; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i) + (ii) = 100; e em que o Agente é dispersado dentro da Vitamina E TPGS e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
[00051] Em uma forma particular de realização é fornecida uma composição farmacêutica que compreende: (i) de 25 a 35 (particularmente de 28 a 32) partes do Agente; e (ii) de 65 a 75 (particularmente de 68 a 72) partes de uma matriz carreadora compreendida de uma mistura da Vitamina E TPGS e pelo menos um glicerídeo poliglicolisado; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i) + (ii) = 100; e em que o Agente é dispersado dentro da Vitamina E TPGS e pelo menos um glicerídeo poliglicolisado e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
A formulação
[00052] Opcionalmente, excipientes adicionais podem ser incluídos na composição de acordo com a presente invenção contanto que a inclusão de tais excipientes não impacte inaceitavelmente a estabilidade da forma de sal do Agente dentro da composição. Consequentemente, um pessoa habilitada na técnica avaliaria que em certas formas de realização da invenção, o Agente presente em uma composição da invenção pode ser dispersado em uma mistura composta da matriz carreadora e excipientes adicionais, tal como é descrito em alguns dos Exemplos particulares que seguem a seguir. Os excipientes adicionais, que podem estar presentes incluem por exemplo agentes conservantes, estabilizadores, emulsificadores, antioxidantes, adoçantes, flavorizantes, agentes ajustadores de pH, auxiliares de dispersão (por exemplo tensoativos, tais como por exemplo óleo de mamona etoxilado (Cremophor EL), óleo de mamona hidrogenado etoxilado (Cremophor RH40) ou polissorbato 80) e modificadores de viscosidade. Tais excipientes adicionais são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica e são descritos, por exemplo no Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a Edição, American Pharmaceutical Association; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a Edição, Lachman et al. 1986; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1, 2a Edição, Lieberman, Hebert A., et al, 1989; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert e Rhodes, Christopher T, 3a edição, 1995; and Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edição, 2000.
[00053] Adequadamente a composição de acordo com a presente invenção está em uma forma adaptada para a administração oral, por exemplo uma formulação de cápsula ou uma dispersão líquida adequada para a administração oral. As formulações de cápsula adequadas são bem conhecidas e incluem por exemplo composições sólidas, líquidas ou semi-sólidas contidas dentro das cápsulas de gelatina moles ou duras; éter de celulose solúvel em água (por exemplo hipromelose) ou cápsulas de amido.
[00054] Consequentemente, um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica adaptada para a administração oral que compreende o Agente e uma matriz carreadora, em que a matriz carreadora tem qualquer um dos significados definidos mais acima; e em que o Agente é dispersado dentro da matriz carreadora.
[00055] Ainda em um outro aspecto da invenção é uma composição de cápsula farmacêutica que compreende o Agente e uma matriz carreadora, em que a matriz carreadora tem qualquer um dos significados definidos mais acima; e em que o Agente é dispersado dentro da matriz carreadora.
[00056] As composições de acordo com a presente invenção podem ser preparadas usando métodos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica. Por exemplo em uma forma particular de realização, o(s) composto(s) da(s) matriz(es) carreadora(s) é/são aquecidos até fundido(s) e o Agente, que pode ter sido reduzido no tamanho por exemplo pela moagem ou micronização, é gradualmente incorporado à mistura fundida com agitação constante para assegurar a distribuição homogênea. A mistura fundida pode ser depois enchida em cápsulas duras ou moles e deixadas esfriar e formar um líquido viscoso, massa sólido ou semi-sólido dentro da cápsula. O corpo e tampa da cápsula podem ser selados pelos métodos convencionais conhecidos na técnica, tal como por exemplo bandagem.
[00057] Alternativamente, as composições da invenção podem ser preparadas pelos outros métodos convencionais tais como por exemplo, extrusão por fusão ou extrusão por granulação (ver A. Royce, J, Drug Dev. Ind. Pharm. 22 (1996) 917-924, G. Verreck, Bull, tech. Gattefossé (2004) 85-95 e J. Breitenbach, Eur. J. Pharm. Biopharm. 54 (2002) 107-117 para os detalhes de métodos de fabricação adequados).
[00058] O Agente possui a atividade antiproliferativa e consequentemente as composições de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento de condições tais como aquelas descritas no Pedido da Patente Internacional WO 2007/076245, que divulga o Agente (isto é, sal de hidrogeno sulfato) e também na WO 03/077914, em que a forma de base livre do Agente é exemplificada. Por exemplo, a composição da invenção é útil para o tratamento de muitos cânceres humanos comuns tais como câncer melanoma maligno, cerebral, pulmonar, célula escamosa, bexiga, gástrico, pancreático, mamário, cabeça, pescoço, renal, renal, ovariano, prostático, colorretal, esofágico, testicular, ginecológico ou tireóide. É ainda esperado que as composições da invenção serão úteis para o tratamento de outras doenças envolvendo proliferação celular excessiva tal como hiperplasia da pele benigna, por exemplo psoríase, restenose ou hipertrofia prostática benigna (BPH). Os outros exemplos de doenças mediadas por MEK, que podem ser tratadas usando o Agente incluem pancreatite ou doença renal (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida pela diabete) ou o tratamento de dor em um mamífero. Além disso, o Agente também pode ser usado para a prevenção da implantação de blastócito em um mamífero, ou para tratar uma doença relacionada com vasculogênese ou angiogênese em um mamífero. Tais doenças podem incluir angiogênese de tumor, doença inflamatória crônica tal como artrite reumática, aterosclerose, doença do intestino inflamatório, doenças da pele tais como psoríase, excema, e esclerodermia, diabete, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, Sarcoma de Kaposi e câncer ovariano, mamário, pulmonar, pancreático, prostático, cólon e epidermóide.
[00059] Um outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica de acordo com o invenção como mais acima definido para o uso como um medicamento.
[00060] O Agente presente nas composições da invenção possui propriedades antiproliferativas tais como propriedades anticâncer, que acredita-se surjam da sua atividade inibidora de MEK. Consequentemente a composição da invenção é esperada ser útil no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas sozinhas ou em parte pela MEK, isto é, a composição da invenção pode ser usada para produzir um efeito inibidor de MEK em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento. Assim a composição da invenção fornece um método para tratar a proliferação de células malignas caracterizadas pela inibição de MEK, isto é, a composição da invenção pode ser usada para produzir um efeito antiproliferative mediado sozinho ou em parte pela a inibição de MEK. Consequentemente a composição da invenção é esperada ser útil no tratamento de câncer pelo fornecimento de um efeito antiproliferativo, particularmente no tratamento de cânceres sensíveis a MEK tais como os cânceres mais acima descritos.
[00061] Em uma forma de realização da invenção é fornecida, uma composição farmacêutica de acordo com o invenção como mais acima definido para o uso na produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente (preferivelmente um ser humano). Em uma outra forma de realização é fornecida uma composição farmacêutica de acordo com o invenção como mais acima definido para o uso no tratamento de um câncer. Ainda em uma outra forma de realização é fornecida uma composição farmacêutica de acordo com o invenção para o uso na prevenção ou tratamento de tumores, que são sensíveis à inibição de MEK.
[00062] Um outro aspecto da presente invenção fornece o uso de uma composição de acordo com o invenção como mais acima definido na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente (preferivelmente um ser humano).
[00063] Um outro aspecto da presente invenção fornece o uso de uma composição de acordo com o invenção como mais acima definido na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de um câncer.
[00064] Um outro aspecto da presente invenção fornece um método para prevenir uma redução inaceitável na biodisponibilidade do Agente em um paciente em necessidade do Agente que compreende administração oral ao dito paciente uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção como mais acima definido.
[00065] Um outro aspecto da presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção como mais acima definido na fabricação de um medicamento para prevenir uma redução inaceitável na biodisponibilidade do Agente.
[00066] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas sozinhas como uma única terapia ou podem ser administradas em adição com uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos. Tal tratamento conjunto pode ser obtido pela via de administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. No campo da oncologia médica é prática normal usar uma combinação de formas diferentes de tratamento para tratar cada paciente com câncer. Na oncologia médica o(s) outro(s) componente(s) de tal tratamento conjunto além de composições da presente invenção podem ser: cirurgia, radioterapia ou quimioterapia, tal quimioterapia pode abranger categorias de agente terapêutico tal como: (i)outros agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo o anticorpo do fator de crescimento celular endotelial anti- vascular bevacizumab [Avastin®], e aqueles que trabalham pelos mecanismos diferentes daqueles definido mais acima (por exemplo linomida, inibidores da função da integrina av(33, angiostatina, razoxina, talidomida, MMP-2 (metaloproteinase de matriz 2) inibidores, MMP-9 (metaloproteinase de matriz 9) inibidores, e COX-II (inibidores de ciclooxigenase II)), e incluindo agentes de alvejamento vascular (por exemplo fosfato de combretastatina e compostos divulgados no Pedidos de Patente Internacionais WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213 e os agentes de dano vascular descrito na Publicação do Pedido da Patente Internacional No. WO 99/02166 a divulgação inteira deste documento é aqui incorporada por referência, (por exemplo N-acetilcolcinol-O-fosfato)); (ii)agentes citostático tal como antiestrogênios (por exemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno), infra reguladores do receptor de estrogênio (por exemplo fulvestrant), progestogênios (por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestogênios, antiandrogênios (por exemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo acetato de goserelina, luprolida, buserelina), inibidores de 5a-redutase (por exemplo finasterida), gentes antiinvasão (por exemplo inibidores de metaloproteinase como marimastat e inibidores da função do receptor ativador de plasminogênio da urocinase) e inibidores da função do fator de crescimento, (tais fatores de crescimento incluem por exemplo fator de crescimento derivado de plaqueta e fator de crescimento hepatócito), tais inibidores incluem anticorpos do fator de crescimento, anticorpos do receptor do fator de crescimento, (por exemplo o anticorpo anti- erbb2 trastuzumab [Herceptin®] e o anticorpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inibidores da farnesil transferase, inibidores da tirosina cinase por exemplo inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo inibidores da tirosina cinase da família de EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4- amina (gefitinib), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4- amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)) e inibidores da serina/treonina cinase); e (iii)medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos e combinações destes, como usados na oncologia médica, tais como antimetabólitos (por exemplo antifoliatos como metotrexato, fluoro- pirimidinas como 5-fluorouracila, tegafur, purina e análogos de adenosina, arabinosídeo de citosina); antibióticos antitumor (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platina (por exemplo cisplatina, carbo- platina); agentes de alquilação (por exemplo mostarda nitrogenada, melfalano, clorambucila, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosouréias, tiotepa); agentes antimitóticos (por exemplo alcalóides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina, vinorrelbina, e taxóides como taxol, taxotere); inibidores de topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposídeo e teniposídeo, ansacrina, topotecano, camptotecina e também irinotecano); também enzimas (por exemplo asparaginase); e inibidores da timidilato sintase (por exemplo raltitrexed); e tipos adicionais de agente quimioterapêutico incluem: (iv)modificadores de resposta biológica (por exemplo interferon); (v)anticorpos (por exemplo edrecolomab); (vi)terapias de anti-sentido, por exemplo aquelas que são dirigidas aos alvos dirigidos acima, tais como ISIS 2503, um anti- sentido de anti-ras; (vii)métodos de terapia de gene, incluindo por exemplo métodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrantes, métodos de GDEPT (terapia de pró- medicamento de enzima direcionado a gene) tais como aqueles que usam citosina de desaminase, timidina cinase ou uma enzima da nitrorredutase bacteriana e métodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tal como terapia de gene de resistência a medicamento múltiplo; e (viii)métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo métodos ex vivoe in vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor do paciente, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônia de granulócito-macrófago, métodos para diminuir a anergia de célula T, métodos usando células imunes transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocina, métodos usando linhagens de célula de tumor transfectada com citocina e métodos usando anticorpos anti-idiotípicos. (ix)inibidores mitóticos, por exemplo vinblastina; (x)agentes de alquilação, por exemplo cis-platina, carboplatina e ciclofosfamida; (xi)anti-metabólitos, por exemplo 5-fluorouracila, citosina arabinosida e hidroxiuréia, ou, por exemplo, um dos anti-metabólitos preferidos divulgados na Patente Européia EP 0239362 B1 (concedida em 12 de abril de 1991) tal como o ácido N-(5-[N-(3,4-diidro-2-metil-4- oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino-2-tenoil)-L-glutâmico; (xii)inibidores do fator de crescimento; inibidores do ciclo celular; antibióticos intercalantes, por exemplo adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo, interferon; e anti-hormônios, por exemplo anti-estrogênios tais como Nolvadex® (tamoxifeno) ou, por exemplo anti-androgênios tais como Casodex® (4’-ciano-3-(4- fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3’-(trifluorometil)propionanilida).
[00067] Em particular, as composições farmacêuticas da invenção são usadas em conjunção com uma quantidade eficaz de uma ou mais substâncias selecionadas de agentes anti-angiogênese, inibidores de transdução de sinal, e agentes antiproliferativos.
[00068] Em uma forma particular de realização, os agentes anti- angiogênese, tais como inibidores de MMP-2 (metaloproteinase de matriz 2), inibidores de MM P-9 (metaloproteinase de matriz 9), e COX- II (inibidores de ciclooxigenase II), podem ser usados em conjunção com uma composição farmacêutica da presente invenção. Os exemplos inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREX® (alecoxib), valdecoxib, e rofecoxib. Os exemplos de inibidores da metaloproteinase de matriz úteis são descritos na WO 96/33172 (publicada em 24 de outubro de 1996), WO 96/27583 (publicada em 7 de março de 1996), Publicação de Patente Européia EP 0818442A2 (publicada em 14 de janeiro de 1998), Patente Européia EP 1004578 B1 (concedida em 25 de fevereiro de 2004), WO 98/07697 (publicada em 26 de fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicada em 29 de janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicada em 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada em 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada em 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada em 16 de julho de 1998), Publicação de Patente Européia 606.046 (publicada em 13 de julho de 1994), Publicação de Patente Européia 931.788 (publicada em 28 de julho de 1999), WO 90/05719 (publicada em 31 de maio de 1990), WO 99/52910 (publicada em 21 de outubro de 1999), WO 99/52889 (publicada em 21 de outubro de 1999), WO 99/29667 (publicada em 17 de junho de 1999), Pedido Internacional PCT N2 WO 99/07675 (publicada em 18 de fevereiro de 1999), Patente Européia EP0952148 B1 (concedida em 12 de maio de 2004), Pedido de Patente da Grã Bretanha N2 9912961.1 (depositado em 3 de junho de 1999), Pedido Provisório dos Estados Unidos N2 60/148.464 (depositado em 12 de agosto de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.863.949 (concedida em 26 de janeiro de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.861.510 (concedida em 19 de janeiro de 1999), e Publicação de Patente Européia 780.386 (publicada em 25 de junho de 1997), todas as quais são aqui incorporadas nas suas totalidades por referência. Os inibidores de MMP-2 e MMP-9 preferidos são aqueles que têm pouca ou nenhuma atividade que inibe MMP-1. Mais preferidos, são aqueles que seletivamente inibem MMP-2 e/ou MMP-9 em relação às outras metaloproteinases de matriz (isto é, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, e MMP-13).
[00069] Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis na presente invenção são AG-3340, RO 32-3555, e RS 13-0830.
[00070] A dose do Agente requerida na composição da invenção para o tratamento terapêutico ou profilático de uma doença ou condição médica particulares (por exemplo uma doença proliferativa) necessariamente será variada dependendo por exemplo, do hospedeiro tratado e da severidade da enfermidade que é tratada. A quantidade do composto ativo administrada será dependente do paciente que é tratado, da severidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e da discrição do médico prescrevente. Entretanto, uma dosagem eficaz está na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um ser humano de 70 kg, isto equivaleria de cerca de 0,7 a 7000 mg/dia, preferivelmente de cerca de 70 a cerca de 2500 mg/dia. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa supracitada pode ser mais do que adequada, enquanto que em outros casos doses ainda maiores podem ser utilizadas sem causar qualquer efeito colateral nocivo, contanto que tais doses maiores sejam primeiro divididas em diversas doses pequenas para a administração durante o dia. Uma dose unitária da composição usualmente conterá, por exemplo de 1 a 500 mg de ingrediente ativo, e preferivelmente de 5 a 150 mg de ingrediente ativo. Preferivelmente uma dose diária na faixa de 0,03 a 6 mg/kg é considerada.
[00071] A invenção é ilustrada abaixo pelos seguintes exemplos não limitantes, em que a menos que de outro modo estabelecido, o “Agente” é um sal de hidrogeno sulfato da (2-hidróxi-etóxi)-amida do ácido6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico.
Descrição Resumida das Figuras
[00072] A Figura 1 mostra os dados de difração de raio X no pó para as composições que contém quantidades variáveis da forma de base livre do Agente e o Agente (isto é, sal de hidrogeno sulfato), onde o eixo x mostra valores 2-Teta e o eixo y mostra Lin (Contagens). Os dados fornecem uma indicação do nível de detecção da forma de base livre do Agente em uma composição usando a difração de raio X no pó.
[00073] A Figura 2 mostra os padrões de difração de raio X no pó para as composições da presente invenção a seguir da fabricação, onde o eixo x mostra valores 2-Teta e o eixo y mostra Lin (Contagens). Os dados demonstram que apenas o Agente (isto é, a forma de hidrogeno sulfato) é detectável nas composições.
[00074] A Figura 3 mostra os espectros de 19F SS-RMN usados para determinar o limite aproximado de detecção da forma de base livre do Agente em uma composição de Vitamina E TPGS usando 19F SS-RMN.
[00075] A Figura 4 mostra os espectros de 19F SS-RMN da composição do Exemplo 1.2. Os espectros demonstram a ausência de um nível detectável da forma de base livre do Agente na composição.
[00076] A Figura 5 mostra os espectros de 19F SS-RMN da composição do Exemplo 1.3. Os espectros demonstram a ausência de um nível detectável da forma de base livre do Agente na composição.
Exemplo 1: Preparação de composições da presente invenção
[00077] As composições mostradas na Tabela 1 foram preparadas aquecendo-se a matriz carreadora a uma temperatura dentre 60 e 70 °C com a ajuda de uma estufa. A temperatura foi mantida por aproximadamente 2 horas para garantir que todo o material fosse totalmente fundido. O Agente foi depois gradualmente adicionado e mecanicamente agitado na matriz carreadora usando uma barra agitadora magnética ou homogeneizador de alto cisalhamento. O sistema foi mantido em uma temperatura suficientemente alta para manter a mistura em um estado fundido durante a agitação, que foi continuada até que uma mistura visivelmente homogênea fosse obtida. Os tempos de agitação variaram dependendo da composição particular mas no geral foram na faixa de 3 a 35 minutos. A mistura resultante foi depois enchida em cápsulas de HPMC e deixadas esfriar até a temperatura ambiente. As cápsulas foram seladas e no geral armazenadas sob condições refrigeradas até o uso.
Tabela 1
Figure img0002
Exemplo 2: Estabilidade de composições da presente invenção pela difração de raio x no pó (XRPD)
[00078] Uma indicação da estabilidade do Agente (isto é, do sal de hidrogeno sulfato) em uma formulação pode ser fornecida pela XRPD. Esta técnica é capaz de detectar simultaneamente a forma de base livre cristalina do Agente e a forma cristalina do sal de hidrogeno sulfato do Agente dentro da composição. As amostras das composições foram montadas em montagens de pastilha de silício e analisadas usando o difratômetro de raio X D5000 da Siemen. As amostras foram expostas por 4 segundos por 0,02° 0 na faixa 2o a 40° 20 em varredura contínua, modo teta-teta.
[00079] O limite aproximado de detecção da forma de base livre cristalina do Agente dentro de uma composição da invenção foi determinado preparando-se formulações com quantidades relativas variáveis da forma de base livre cristalina do Agente para o Agente cristalino (isto é, a forma de sal de hidrogeno sulfato) e estas composições foram analisadas pela XRPD. A Figura 1 mostra que a forma de base livre do Agente foi detectável a um nível de 2,5 % p/p da base livre em uma composição com base na Vitamina E TPGS que também nominalmente conteve 21,2 % p/p do Agente.
[00080] Os padrões de XRPD foram obtidos para cada uma das composições descritas nos Exemplos 1.1, 1.2 e 1.3 imediatamente depois da sua fabricação. Estes padrões (mostrados na Figura 2) demonstram apenas a presença do Agente (isto é, da forma de hidrogeno sulfato).
Exemplo 3: Estabilidade de composições da presente invenção pela Espectrometria de RMN de Estado Sólido
[00081] Uma indicação da estabilidade do Agente em composições da invenção pode ser fornecida usando-se a Espectrometria de 19F RMN de Estado Sólido (19F SS-RMN). Esta técnica é capaz de detectar tanto a forma de base livre cristalina do Agente quanto o Agente cristalino (isto é, a forma do sal de hidrogeno sulfato) dentro da composição. A forma de base livre do Agente e o Agente (isto é, o sal de hidrogeno sulfato) dão picos de flúor distintos e característicos no espectro. Estes picos podem ser integrados na maneira normal para os sinais de RMN e a razão dos picos é proporcional à razão das duas formas de estado sólido presentes, isto é, a forma de base livre do Agente e o Agente (isto é, a forma de hidrogeno sulfato). A análise de composições foi realizada colocando-se o material de amostra em um rotor MAS 4 mm (Fiação de Ângulo Mágico). Os espectros de 19F RMN [376 MHZ] com desacoplamento de pulso compósito de 1H [TPPM15] foram registrados no espectrômetro Avance 400 usando a sonda HFX de 4 mm (Bruker Biospin). Todas as amostras foram giradas a 12 kHz usando o programa de pulso “aringdec” (anti-anel com desacoplamento). Deve ser mencionado que as forças de atrito associadas com a técnica de fiação de ângulo máximo pode resultar em aquecimento da amostra, até aproximadamente de 10 °C a 20 °C acima da temperatura ambiente.
[00082] O limite aproximado de detecção da forma de base livre cristalina do Agente dentro de uma composição da invenção foi determinado preparando-se formulações com quantidades relativas variáveis da forma de base livre cristalina do Agente e o Agente cristalino (isto é, a forma de sal de hidrogeno sulfato). Estas formulações foram depois analisadas pela 19F SS-RMN. Os espectros de RMN representados na Figura 3 mostram que a forma de base livre do Agente foi detectável a um nível de 1 % p/p de base livre em uma composição com base em Vitamina E TPGS que também conteve 28,9 % p/p do Agente (isto é, sal de hidrogeno sulfato).
[00083] As formulações descritas nos Exemplos 1.2 e 1.3 foram testadas pela 19F SS-RMN após a fabricação e nenhuma evidência da presença da forma de base livre do Agente foi encontrada, ver a Figura 4 e Figura 5. Algum aquecimento da amostra foi observado com a análise destas amostras, que pode ter levado ao aparecimento de um pico isotrópico a -129,5 ppm. Sem desejar estar ligado por nenhuma teoria particular, o pico pode ser atribuído à presença de (2- hidróxi-etóxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro- 3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico dissolvido em Vitamina E TPGS, que se tornou fundido no aquecimento da amostra.
Exemplo 4. Estabilidade de composições na armazenagem
[00084] Estudos de estabilidade sobre as composições descritas nos Exemplos 1.2 e 1.3 por até 12 meses mostraram que elas são estáveis em temperaturas elevadas e umidades altas enquanto estão fechadas em frascos de polietileno de alta densidade brancos (HDPE) (selado por indução e que contém dessecante). Nenhuma mudança significante nos dados de estabilidade para as composições dos Exemplos 1.2 e 1.3 foi observada depois de 12 meses de armazenagem nos frascos HDPE a 25 °C/60 % de Umidade Relativa (RH) e 30 °C/65 % RH, ver dados na Tabela 1 e Tabela 2. Tabela 1 Composição do Exemplo 1.3 armazenada em frascos de HDPE selados por indução que contém dessecante a 25 °C/60 % RH e 30 °C/65 % RH
Figure img0003
[00085] aExpressada como mg de Base Livre equivalente. Analisada usando a cromatografia líquida de fase reversa de gradiente com detecção UV, usando coluna YMC-Pack ODS-AQ, 3 pm, 150 x 4,6 mm (id), Diluente de amostra 10 % de TH, 90 % de Metanol. Fase Móvel A: 0,01 % de HFBAZ 1 % de IPA / Água (v/v/v), Fase Móvel B: 0,01 % de HFBAZ 1 % de IPA/ ACN (v/v/v). Gradiente: 0 min = 30 % de B, 7,5 min = 30 % de B, 10,5 min = 36 % de B, 16,5 min = 36 % de B, 30,5 min = 90 % de B, 33 min = 90 % de B, 34 min = 30 % de B, 40 min = 30 % de B. Parâmetros da HPLC: Taxa de fluxo = 1,2 ml/min, Temperatura da Coluna = 40 °C, Comprimento de onda = 258 nm, volume de injeção = 10 ul.
[00086] Impurezas orgânicas totais incluem impurezas orgânicas a > 0,05. Os números em parênteses referem-se ao número de impurezas orgânicas detectadas a > 0,05 %. Tabela 2 Composição do Exemplo 1.2 armazenada em frascos de HDPE selados por indução que contém dessecante a 25 °C/60 % RH e 30 °C/65 % RH
Figure img0004
[00087] a Expressada como mg de Base Livre equivalente. Analisada usando a cromatografia líquida de fase reversa de gradiente com detecção UV, usando coluna YMC-Pack ODS-AQ, 3 pm, 150 x 4,6 mm (id), Diluente de amostra 10 % de TH, 90 % de Metanol. Fase Móvel A: 0,01 % de HFBA/1 % de IPA / Água (v/v/v), Fase Móvel B: 0,01 % de HFBAZ 1 % de IPA / ACN (v/v/v). Gradiente: 0 min = 30 % de B, 7,5 min = 30 % de B, 10,5 min = 36 % de B, 16,5 min = 36 % de B, 30,5 min = 90 % de B, 33 min = 90 % de B, 34 min = 30 % de B, 40 min = 30 % de B. Parâmetros da HPLC: Taxa de fluxo = 1,2 ml/min, Temperatura da Coluna = 40 °C, Comprimento de onda = 258 nm, volume de injeção = 10 ul. b Impurezas orgânicas totais incluem impurezas orgânicas a > 0,05. Os números em parênteses referem-se ao número de impurezas orgânicas detectadas a > 0,05 %.
Exemplo 5. Dissolução de composições da presente invenção
[00088] Um método de dissolução in vitrofoi desenvolvido para testar o desempenho de formulações contidas dentro de cápsulas de HPMC. A dissolução em duplicata ou triplicata foi realizada nas formulações listadas abaixo na Tabela 3.
[00089] A dissolução de cápsulas é realizada de acordo com o procedimento geral da Farmacopéia dos Estados Unidos Aparelho II (pá). As amostras do meio de dissolução são retiradas em vários pontos de tempo depois da adição da cápsula e a concentração da (2- hidróxi-etóxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro- 3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico é quantificada por comparação da sua área de pico de resposta da HPLC com aquela de uma solução padrão preparada em um nível equivalente a 100 % de liberação do composto. O método usa potes de dissolução de vaso de pico de vidro claro, e Pesos de Cápsula de Aço Inoxidável em Espiral são usados para manter as cápsulas. 900 ml de solução tampão de fosfato no pH 2,0 735 mOsmol\L são usados a 27 °C e uma velocidade de pá de 100 rpm é usada.
Tabela 3 Resultados de Dissolução
Figure img0005
[00090] Além das composições descritas nos Exemplos 1.1 a 1.3 e 1.5 a 1.7, algumas outras formulações comparadoras foram fabricadas usando misturas de base livre cristalina e Agente cristalino (isto é, sal de hidrogeno sulfato). A mistura das duas formas foram dispersadas em Vitamina E TPGS de acordo com métodos análogos a aqueles descritos no Exemplo 1 e enchidos em cápsulas de HPMC.
[00091] Os dados de dissolução para as formulações comparadoras mostram que a dissolução diminuiu conforme a quantidade da forma de base livre do Agente na composição aumentou. Um queda de 17 % na dissolução em 50 minutos é observada para uma formulação que contém 2 % p/p da forma de Base Livre do Agente. Os dados gerados analisando-se as formulações de comparador que contém base livre mostram que o método de dissolução dá uma indicação do nível da forma de base livre do Agente presente dentro das composições. Os resultados de dissolução para as composições descritas nos Exemplos 1.1 a 1.3 e 1.5 a 1.7 mostram que 95 % ou mais de dissolução são obtidos indicando que o composto está substancialmente presente na sua forma de sal de hidrogeno sulfato (isto é, como o Agente).
Exemplo 6: Preparação de outras composições da presente invenção
[00092] As composições mostradas na Tabela 4 foram preparadas aquecendo-se a matriz carreadora em uma estufa ajustada a 70° C por pelo menos uma hora. O Agente foi depois gradualmente adicionado e mecanicamente agitado na matriz carreadora usando uma barra agitadora magnética ou um homogeneizador de alto cisalhamento. O sistema foi mantido em temperatura suficientemente alta para manter a mistura em um estado fundido durante a agitação. A agitação foi realizada até que uma mistura visivelmente homogênea fosse obtida. O tempo gasto para isto ser obtido variou dependendo da composição mas foi de pelo menos 10 minutos e pode ter sido de até 60 minutos. Os sistemas variaram em peso total de 3,75 g a 75 g (como indicado na Tabela 4). A mistura resultante foi enchida em cápsulas de HPMC e deixadas esfriar até a temperatura ambiente e solidificadas. As cápsulas foram armazenadas à temperatura ambiente ou sob condições refrigeradas até o uso.
Tabela 4
Figure img0006
Exemplo 7. Dissolução de composições em meio de dissolução no pH 6,5
[00093] Um método de dissolução in vitroque utiliza meio de dissolução no pH 6,5 foi usado para testar o desempenho de composições contidas dentro de cápsulas de HPMC. O método de dissolução no pH 6,5 forneceu discriminação melhorada da presença da forma de base livre do Agente em composições quando comparadas com o método dissolução descrito no Exemplo 5. A dissolução em duplicata ou triplicata foi realizada nas formulações listadas na Tabela 4 e também na formulação do Exemplo 1.7.
[00094] A dissolução de cápsulas foi realizada de acordo com o procedimento geral da Farmacopéia dos Estados Unidos Aparelho II (pá). As amostras do meio de dissolução são retiradas em vários pontos de tempo depois da adição da cápsula e a concentração da (2-hidróxi-etóxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7- fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico é quantificada por comparação da sua área de pico de resposta de HPLC com aquela de uma solução padrão preparada em um nível equivalente a 100 % de liberação do composto. O método usa potes de dissolução de vaso de pico de vidro claro, e Pesos de Cápsula de Aço Inoxidável em Espiral são usado para manter as cápsulas. 1000 ml de meio de dissolução no pH 6,5 são usados a 37 °C e uma velocidade de pá de 50 rpm é usada.
[00095] O meio de dissolução no pH 6,5 é preparado pela adição de 1,74 g de pelotas de hidróxido de sódio, 19,77 g diidrogenofosfato de sódio hidratado (ou 17,19 g de diidrogenofosfato de sódio anidro) e 30,93 g de cloreto de sódio para 5 litros de água desionizada. O pH é depois ajustado a 6,5 com ácido clorídrico 1M ou hidróxido de sódio 1M.
[00096] Além das composições descritas na Tabela 4, algumas outras formulações de comparador foram fabricadas usando misturas de base livre cristalina do Agente e Agente cristalino (isto é, a forma de sal de hidrogeno sulfato). A mistura das duas formas foram dispersadas em Vitamina E TPGS de acordo com métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 6 e enchidos em cápsulas de HPMC. As composições específicas das formulações de comparador são mostradas na Tabela 5.
Tabela 5. Composições de Comparador
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[00097] Os dados de dissolução para as formulações de comparador (Tabela 6) mostram que a dissolução diminuiu conforme a quantidade de forma de base livre do Agente na composição aumentou. Uma queda de 90 % na dissolução em 60 minutos é observada para uma formulação que contém 0,4 % p/p da forma de base livre do Agente. Além disso, a presença de 0,02 % p/p de base livre do Agente causou uma queda de 13 % na dissolução em 60 minutos. Os dados gerados pela análise das formulações de comparador que contém a base livre mostram que o método de dissolução no pH 6,5 fornece uma boa indicação do nível da forma de base livre do Agente presente dentro das composições.
Tabela 6 Resultados de dissolução para composições comparadoras no meio de dissolução no pH 6,5
Figure img0008
[00098] Os resultados de dissolução para as composições descritas no Exemplo 6 e também para a formulação do Exemplo 1.7 são mostrados ma Tabela 7. Mais do que 96 % de dissolução em 60 minutos são obtidos para todas as formulações, indicando que o Agente está substancialmente presente na sua forma de sal de hidrogeno sulfato nestas composições.
Tabela 7 Resultados de dissolução no meio de dissolução no pH 6,5
Figure img0009

Claims (17)

1.Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um sal de hidrogeno sulfato de (2-hidróxi-etóxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzo- imidazol-5-carboxílico, e uma matriz carreadora, em que a matriz carreadora consiste essencialmente de um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis selecionados dos seguintes grupos: (a)succinato de d-alfa-tocoferil polietileno glicol 1000; (b)glicerídeos poliglicolisados; e (c)polietileno glicóis (PEGs); e e em que o sal de hidrogeno sulfato de (2-hidróxi-etóxi)- amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico é dispersado dentro da matriz carreadora.
2.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a matriz carreadora consiste essencialmente de um ou ambos dos seguintes: a.succinato de d-alfa-tocoferil polietileno glicol 1000; e b.glicerídeos poliglicolisados.
3.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a matriz carreadora é succinato de d- alfa-tocoferil polietileno glicol 1000 ou Lauroil Macrogol-32 Glicerídeos.
4.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a matriz carreadora é uma mistura da succinato de d-alfa-tocoferil polietileno glicol 1000 e Lauroil Macrogol- 32 Glicerídeos e em que o Lauroil Macrogol-32 Glicerídeos está presente em uma quantidade para compor de aproximadamente de 30 a 55 % em peso do componente da matriz carreadora da composição.
5.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a matriz carreadora é succinato de d- alfa-tocoferil polietileno glicol 1000.
6.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o succinato de d-alfa-tocoferil polietileno glicol 1000 está presente em uma quantidade para compor de aproximadamente de 65 a 95 % em peso da composição.
7.Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de que mais do que 90 % em peso da quantidade total do sal de hidrogeno sulfato de (2-hidróxi-etóxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7- fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico presente na composição é dispersado dentro da matriz carreadora.
8.Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composição contém entre 5 a 30 % em peso do sal de hidrogeno sulfato de (2-hidróxi-etóxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro- fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
9.Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
10.Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o sal de hidrogeno sulfato de (2-hidróxi-etóxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2- cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico é dispersado na forma de partículas finamente divididas que são distribuídas através da fase que compreende a matriz carreadora.
11.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: (i)de 15 a 25 partes de um sal de hidrogeno sulfato de (2- hidróxi-etóxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro- 3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; e (ii)de 75 a 85 partes da Vitamina E TPGS; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i) + (ii) = 100; e em que o sal de hidrogeno sulfato de (2-hidróxi-etóxi)- amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico é dispersado dentro da Vitamina E TPGS e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
12.Composição farmacêutica de acordo com a reivindi¬cação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: (i)de 18 a 22 partes de um sal de hidrogeno sulfato de (2- hidróxi-etóxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro- 3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; e (ii)de 78 a 82 partes da Vitamina E TPGS; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i) + (ii) = 100; e em que o sal de hidrogeno sulfato de (2-hidróxi-etóxi)- amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico é dispersado dentro da Vitamina E TPGS e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
13.Composição farmacêutica de acordo com a reivin¬dicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: (i)19 a 21 partes do sal de hidrogeno sulfato de (2-hidróxi- etóxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil- 3H-benzoimidazol-5-carboxílico; e (ii)79 a 81 partes da Vitamina E TPGS; em que ambas as partes são em peso e a soma das partes (i) + (ii) = 100; e em que o sal de hidrogeno sulfato de (2-hidróxi-etóxi)- amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico é dispersado dentro da Vitamina E TPGS e a composição é semi-sólida ou sólida à temperatura ambiente.
14.Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a composição é uma composição de cápsula oral.
15.Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a.Misturar e fundir os componentes da matriz carreadora; b.Misturar o Agente na matriz carreadora de modo a obter uma mistura homogênea; e c.Encher o produto da etapa (b) em uma cápsula e deixar a mistura esfriar para formar um líquido viscoso, massa semi-sólida ou sólida dentro da cápsula.
16.Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo fato de que é para o uso como um medicamento no tratamento de uma condição tratável com o sal de hidrogeno sulfato de (2-hidróxi-etóxi)-amida do ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5- carboxílico ácido.
17.Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo fato de que é para o uso como um medicamento no tratamento do câncer.
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