RU2211047C2 - Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел - Google Patents

Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел Download PDF

Info

Publication number
RU2211047C2
RU2211047C2 RU99118508/14A RU99118508A RU2211047C2 RU 2211047 C2 RU2211047 C2 RU 2211047C2 RU 99118508/14 A RU99118508/14 A RU 99118508/14A RU 99118508 A RU99118508 A RU 99118508A RU 2211047 C2 RU2211047 C2 RU 2211047C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
gelatin capsule
hard
coated
coated gelatin
composition
Prior art date
Application number
RU99118508/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99118508A (ru
Inventor
Армин МАЙНЦЕР
Барбара ХЭБЕРЛИН
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26310891&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2211047(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9701881.6A external-priority patent/GB9701881D0/en
Priority claimed from GBGB9702594.4A external-priority patent/GB9702594D0/en
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU99118508A publication Critical patent/RU99118508A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2211047C2 publication Critical patent/RU2211047C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Фармацевтическая композиция включает в качестве действующего вещества циклоспорин А, поверхностно-активное вещество и гидрофильную фазу. Поверхностно-активное вещество имеет значение гидрофильно-липофильного баланса, по меньшей мере, 10 и представляет собой продукт реакции природного или гидрогенизованного растительного масла и этиленгликоля. Гидрофильная фаза содержит полиэтиленгликоль и, по меньшей мере, один низший алканол. Алканол представляет собой этанол или пропиленгликоль. Каждый из указанных низших алканолов присутствует в количестве менее 12% по отношению к общей массе композиции. Композиция приспособлена для заполнения желатиновой капсулы с твердым покрытием. Композиции с циклоспорином имеют небольшой объем, являются стабильными при хранении в капсулах, что повышает удобство их применения для пациентов. Капсулы не становятся хрупкими. 16 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего вещества циклоспорин А, также известный под названием циклоспорин (далее в настоящем описании называемый циклоспорином).
До настоящего времени лишь немногие фармацевтические композиции, содержащие циклоспорин, были рекомендованы для продажи с целью применения для лечения людей. Так, в США разрешены только SANDIMMUNE и NEORAL (циклоспорин для микроэмульсий).
Эти композиции могут применяться в форме раствора для питья или в форме желатиновой капсулы с мягким покрытием. Такие желатиновые капсулы с мягким покрытием требуют специальной технологии изготовления.
Композиции по настоящему изобретению представляют собой содержащие циклоспорин композиции, которые удовлетворяют требованиям, необходимым для разрешения на применение в США или в других странах, и могут изготовляться в форме, которая может вводиться в виде желатиновой капсулы с твердым покрытием. Такие капсулы хорошо известны в данной области и могут быть изготовлены и заполнены общепринятым способом.
Одним из объектов настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для орального применения, содержащая циклоспорин А в смеси с (I) поверхностно-активным веществом, имеющим значение гидрофильного-липофильного баланса (ГЛБ) по крайней мере 10, и необязательно (II) повышающий вязкость агент и/или (III) гидрофильную фазу, причем гидрофильная фаза представляет собой полиэтиленгликоль и/или (низш.)алканол, при условии, что любой (низш. )алканол присутствует в количестве менее 12%, предпочтительно менее 10 или 8% по отношению к общей массе композиции, причем эта композиция приспособлена для заполнения желатиновой капсулы с твердым покрытием и служит ее наполнителем и практически не содержит какого-либо дополнительного масла.
Предлагаемые композиции основаны на применении очень небольшого количества компонентов, например поверхностно-активного вещества (включая соответствующие побочные продукты, обычно образующиеся при его изготовлении), необязательно повышающего вязкость агента (загустителя) и при необходимости дополнительной гидрофильной фазы (в дополнение к той, которая присутствует в поверхностно-активном веществе), выбранной из полиэтиленгликоля и/или (низш. )алканола, причем (низш.)алканол присутствует в количестве менее 12%, например 8%, по отношению к массе композиции.
Недостаток предложенных ранее композиций на основе циклоспорина состоит в том, что они не были стабильными в желатиновых капсулах с твердым покрытием, например, в течение 2-3 лет, и обладали биологической доступностью или вариабельностью, аналогичными таковым SANDIMMUNE и NEORAL. Композиции по настоящему изобретению обладают очень высокой стабильностью. Капсулы не становятся хрупкими.
Предпочтительно композиция содержит небольшое количество других эксципиентов. Это дает преимущество в отношении уменьшения объема. Так, предпочтительно присутствует менее 5%, предпочтительно менее 2% или 1% липофильных фрагментов (масел), помимо тех, которые присутствуют в поверхностно-активном веществе, или гидрофильных фрагментов, например алканолов, таких как этанол или пропиленгликоль.
Композиции могут содержать полиэтиленгликоль. Он может являться составной частью поверхностно-активного вещества, например, если оно изготавливается путем полиэтоксилирования, или его можно добавлять отдельно. Количество этого компонента может составлять, например, от 1 до 40% состава композиции. Предпочтительно полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу, например, от 200 до 600 дальтон, находится в жидком состоянии при 37oС.
Циклоспорин может присутствовать в стандартной для препарата на основе циклоспорина дозируемой форме, например в количестве 25, 50 или 100 мг на дозируемую форму. Дозируемая форма представляет собой, например, желатиновую капсулу с твердым покрытием, известную в данной области.
В настоящем изобретении предложены новые галеновы препараты на основе циклоспорина, которые удовлетворяют необходимым требованиям или существенно уменьшают известные в данной области трудности, связанные с использованием циклоспорина в терапии. В частности, установлено, что композиции по изобретению пригодны для изготовления твердых, полутвердых и жидких композиций, содержащих циклоспорин в концентрации, достаточно высокой для применения путем общепринятого орального введения, и при этом достигается увеличенная эффективность, например, в отношении характеристик биологической доступности.
В частности, было установлено, что композиции по настоящему изобретению позволяют осуществлять эффективную дозировку циклоспорина наряду с повышением уровней поглощения/биологической доступности, а также с уменьшенной вариабельностью уровней поглощения/биологической доступности как в отношении каждого отдельного пациента, подвергающегося лечению циклоспорином, так и в отношении различных индивидуумов. При осуществлении настоящего изобретения могут быть получены дозируемые формы на основе циклоспорина, позволяющие при использовании различных доз достичь меньшей вариабельности получаемых уровней циклоспорина в крови/сыворотке у отдельных пациентов, а также между отдельными пациентами в группе. Таким образом, изобретение позволяет уменьшить уровни доз циклоспорина, необходимые для проведения эффективной терапии. Кроме того, оно позволяет осуществлять более точную стандартизацию и оптимизацию условий ежедневного применения доз отдельными пациентами, подвергающимися лечению циклоспорином, а также для групп пациентов, подвергающихся такому же лечению.
При более точной стандартизации величин доз и получаемых при их применении уровней лекарства в крови/крови-сыворотке у отдельных пациентов, а также доз и параметров реакции организма у пациентов в группе, требования к наблюдению могут быть снижены, что существенно уменьшает стоимость лечения.
Благодаря снижению требуемых дозировок и стандартизации достигаемых характеристик биологической доступности настоящее изобретение также позволяет уменьшить возможность возникновения нежелательных побочных действий, в частности нефротоксичной реакции, у пациентов, подвергающихся лечению циклоспорином.
Композиции по настоящему изобретению имеют небольшой объем, являются стабильными, что повышает удобство их применения для пациентов.
Поверхностно-активное вещество предпочтительно представляет собой таковое, разрешенное для применения FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств), такое как поверхностно-активное вещество типа GRAS. Примеры таких поверхностно-активных веществ приведены ниже.
1.1. Полиэтоксилированное касторовое масло, например продукты взаимодействия натуральных или гидрогенизированных растительных масел и этиленгликоля, а именно, полиэтоксилированные натуральные или гидрогенизированные растительные масла, например полиэтоксилированные натуральные или гидрогенизированные касторовые масла. Такие продукты могут быть получены известным способом, например путем взаимодействия натурального или гидрогенизированного касторового масла или его фракций с этиленоксидом, например, в молярном соотношении приблизительно от 1:35 до приблизительно 1:60, с необязательным удалением из продукта свободных полиэтиленгликолевых компонентов, например согласно способам, описанным в DE-OS 1182388 и 1518819. Особенно пригодными являются различные поверхностно-активные вещества, поступающие в продажу под торговым названием Cremophor. Наиболее пригодными являются продукты Cremophor RH40, имеющий число омыления приблизительно 50-60, кислотное число <1, йодное число <1, содержание воды (по Фишеру) <2%, nD 60 приблизительно 1,453-1,457 и ГЛБ приблизительно 14-16; Cremophor RH60, имеющий число омыления приблизительно 40-50, кислотное число <1, йодное число <1, содержание воды (по Фишеру) приблизительно 4,5-5,5%, nD 25 - приблизительно 1,453-1,457 и ГЛБ приблизительно 15-17; и Cremophor EL, имеющий молекулярную массу (метод паровой осмометрии) приблизительно 1630, число омыления приблизительно 65-70, кислотное число приблизительно 2, йодное число приблизительно 28-32 и nD 25 приблизительно 1,471 (ср. Fiedler в упомянутом месте (loco citato), стр. 326-327). В качестве таких веществ также пригодны для использования различные поверхностно-активные вещества, поступающие в продажу под торговым названием Nikkol, например Nikkol НСО-60. Продукт Nikkol HCO-60 представляет собой продукт взаимодействия гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида, имеющий следующие характеристики: кислотное число приблизительно 0,3, число омыления приблизительно 47,4, гидроксильное число приблизительно 42,5, рН (5%) приблизительно 4,6, цвет по АРНА приблизительно 40, tпл приблизительно 36,0oС, точка замерзания приблизительно 32,4oС, содержание воды (%, KF) приблизительно 0,03.
Такие продукты содержат "гидрофильную часть", состоящую приблизительно из 70-90% полиэтоксилированных эфиров жирных кислот и глицерина, а также полиэтоксилированных жирных кислот, и гидрофильную часть полиэтиленгликоля и этоксилированного глицерина (см., например, Karl Muller, Tenside, год 3, 2-е издание, стр. 37-45).
Предпочтительным поверхностно-активным веществом является полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло Cremophor RH.
1.2. Эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана (полисорбаты), например, получают сополимеризацией этиленоксида с эфирами жирных кислот и сорбита и его ангидридами, например, моно- и трилаурилового, пальмитилового, стеаринового и олеилового эфиров, например типа известных и поступающих в продажу под торговым названием Твин (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 1300-1304), включая следующие продукты Твин:
20 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат],
40 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат],
60 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат],
80 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат],
65 [полиоксиэтилен(20)сорбитантристеарат],
85 [полиоксиэтилен(20)сорбитантриолеат],
21 [полиоксиэтилен(4)сорбитанмонолаурат],
61 [полиоксиэтилен(4)сорбитанмоностеарат] и
81 [полиоксиэтилен(5)сорбитанмоноолеат].
Особенно предпочтительными продуктами из этого класса для использования в композициях по изобретению являются указанные выше продукты Твин 40 и Твин 80.
1.3. Полиэтоксилированные жирные кислоты, например, получаемые путем взаимодействия жирных кислот с этиленоксидом, например полиоксил(40)стеарат, например полиэтоксилированная стеариновая кислота известного типа, поступающая в продажу под торговым названием Myrj (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 834), а также известные Полиэтоксилированные жирные кислоты, поступающие в продажу под торговыми названиями Cetiol HE (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 284); особенно предпочтительным продуктом этого класса для применения в композициях по изобретению является продукт Myrj 52, имеющий D25 приблизительно 1,1, tпл приблизительно 40-44oС, ГЛБ приблизительно 16,9, кислотное число приблизительно 0-1 и число омыления приблизительно 25-35.
1.4. Полиэтоксилированные моноэфиры жирных кислот и глицерина, например эфиры лауриловой, стеариновой, олеиловой или изостеариновой кислоты, например эфиры, поступающие в продажу под названиями Tagat О или L.
1.5. Полиоксиэтиленовые моноэфиры насыщенных С10-С22жирных кислот, например, замещенной, например, гидроксизамещенной С18жирной кислоты; например, полиэтиленгликолевый (ПЭГ) эфир 12-гидроксиоктадекановой кислоты, например, где ПЭГ имеет молекулярную массу, например, приблизительно 600-900, например 660 Да, например, SOLUTOL H515, поставляемый фирмой BASF, Людвигсхафен, Германия.
1.6. Сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, полоксамеры, например, известных типов, поступающих в продажу под торговыми названиями Pluronic и Emkalix (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 956-958). Особенно предпочтительным продуктом этого класса для использования в композициях по изобретению является продукт Pluronic F68 (полоксамер 188).
1.7. Пропиленгликолевые моно- и диэфиры жирных кислот, такие как пропиленгликольдикаприлат, пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольоксистеарат, пропиленгликольизостеарат, пропиленгликольлаурат, пропиленгликольрицинолеат, пропиленгликольстеарат и т.д. (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 1013 и далее). Особенно предпочтительным является пропиленгликолевый диэфир каприловой и каприновой кислот, известный и поступающий в продажу под торговым названием Migliol 840 (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 809). Migliol 840 имеет следующее содержание жирных кислот: С6 максимум приблизительно 3%, C8 приблизительно 65-80%, С10 приблизительно 15-30%, С12 максимум 3%. Кислотное число равно максимум 0,1, число омыления равно приблизительно 320-340, йодное число равно максимум 1.
Ниже приведены примеры ионогенных поверхностно-активных веществ:
2.1. Диоктилсукцинат, диоксилнатрийсульфосукцинат, ди[2-этилгексил] сукцинат или лаурилсульфат натрия.
2.2. Фосфолипиды, в частности лецитины (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 731-733). Лецитины, пригодные для применения в композициях по изобретению, включают, в частности, лецитины бобов сои.
2.3. Соли желчной кислоты, например соли щелочных металлов, например таурохолат натрия.
Примерами других липофильных поверхностно-активных веществ, пригодных для использования в качестве компонентов поверхностно-активного вещества, являются, например, следующие.
2.1. Продукты переэтерификации природных триглицеридов растительного масла и полиалкиленовые полиолы. Такие продукты переэтерификации известны в данной области и могут быть получены, например согласно общим методам, описанным в патенте US 3288824. Они включают продукты переэтерификации различных природных (например, негидрогенизированных) растительных масел, например кукурузного масла, пальмоядрового масла, миндального масла, арахисового масла, оливкового масла и пальмового масла и их смесей, с полиэтиленгликолями, в частности с полиэтиленгликолями, имеющими среднюю молекулярную массу от 200 до 800. Предпочтительными являются продукты, получаемые переэтерификацией 2 молярных частей триглицерида природного растительного масла с одной молярной частью полиэтиленгликоля (например, имеющего среднюю молекулярную массу от 200 до 800). Различные формы продуктов переэтерификации этого типа известны и поступают в продажу под торговым названием Labrafil [ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 707]. Особенно предпочтительными для применения в качестве компонентов композиций по изобретению являются следующие продукты: Labrafil М 1944 CS, продукт переэтерификации пальмоядрового масла и полиэтиленгликоля, имеющий кислотное число приблизительно 2, число омыления приблизительно 145-175 и йодное число приблизительно 60-90; Labrafil M 2130 CS, продукт переэтерификации С12-С18глицерида и полиэтиленгликоля, имеющий tпл приблизительно 35-40oС, кислотное число <2, число омыления приблизительно 185-200 и йодное число <3.
2.2. Моно-, ди- и моно/диглицериды, прежде всего продукты этерификации каприловой или каприновой кислоты с глицерином. Предпочтительными продуктами этого типа являются, например, продукты, включающие или состоящие в основном или практически из моно- и диглицеридов каприловой/каприновой кислоты, например, такие которые поступают в продажу под торговым названием Imwitor (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 645). Наиболее пригодным продуктом этого класса для применения в композициях по изобретению является продукт Imwitor 742, являющийся продуктом этерификации смеси, включающей приблизительно 60 мас. % каприловой кислоты и приблизительно 40 мас.% каприновой кислоты с глицерином. Imwitor 742 представляет собой желтоватую кристаллическую массу, переходящую в жидкое состояние приблизительно при 26oС, и имеет кислотное число максимум 2, йодное число максимум 1, число омыления приблизительно 235-275, процентное содержание моноглицеридов приблизительно 40-50%, процентное содержание свободного глицерина максимум 2%, tпл приблизительно 24-26oС, содержание неомыляемых продуктов максимум 0,3%, пероксидное число максимум 1.
2.3. Эфиры жирных кислот и сорбитана, например известные продукты, поступающие в продажу под торговым названием Спан, например, включающие сорбитанмонолаурат, -монопальмитат, -моностеарат, -тристеарат, -моноолеат и триолеат (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 1139-1140).
2.4. Эфиры пентаэритрита и жирных кислот и простые эфиры пентаэритрита и полиалкиленгликоля, например пентаэритритдиолеат, -дистеарат, -монолаурат, -моностеарат и простой эфир пентаэритрита и полигликоля, а также эфиры пентаэритрита и жирных кислот (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 923-924).
2.5. Моноглицериды, например моноолеат глицерина, монопальмитат глицерина и моностеарат глицерина, например известные продукты, поступающие в продажу под торговым названиями Myvatex, Myvaplex и Myverol (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 836), и ацетилированные, например моно-и диацетилированные моноглицериды, например известные продукты, поступающие в продажу под торговым названием Myvacet (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 835).
2.6. Триацетат или (1,2,3)-триацетин глицерина (ср. Piedler в упомянутом месте, стр. 952).
2.7. Стерины и их производные, например холестерины и их производные, в частности фитостерины, например продукты, включающие ситостерин, кампестерин или стигмастерин, и их аддукты с этиленоксидом, например соевые стерины и их производные, такие как продукты, известные под торговым названием Generol (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 554 и 555), в частности продукты Generol 122, 122 Е5, 122 Е10 и 122 Е25.
Следует отметить, что поверхностно-активные вещества могут представлять собой сложные смеси, содержащие побочные продукты или непрореагировавшие исходные продукты, необходимые для их получения, а смеси, получаемые, например, путем полиоксиэтилирования, могут содержать другой побочный продукт, например полиэтиленгликоль.
Композиции по изобретению также могут содержать загуститель (также называемый агентом, повышающим вязкость).
Пригодными загустителями могут быть известные и применяемые в данной области вещества, например фармацевтически приемлемые полимерные материалы и неорганические загустители, которые способствуют быстрому заполнению композиций и препятствуют вытеканию, например тиксотропные агенты. Они также должны обладать свойством быстро растворяться (например, в течение 5 мин) в желудочных соках или воде или при значениях рН 1-2. Пример таких загустителей приведены ниже.
3.1. Водорастворимые полиэтоксилированные эфиры токоферола и янтарной кислоты (ТПГЯ), например, с числом полимеризации приблизительно 1000, например, поставляемые фирмой Eastman Fine Chemicals Kingsport, Техас, США.
3.2. Водорастворимые целлюлозы и производные целлюлозы, включая алкилцеллюлозы, например метил-, этил- и пропилцеллюлозы; гидроксиалкил-целлюлозы, например, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы; ацилированные целлюлозы, например ацетаты целлюлозы, ацетатфталаты целлюлозы, ацетатсукцинаты целлюлозы и фталаты гидроксипропилметилцеллюлозы; соли указанных соединений, такие как натриевые соли карбоксиметилцеллюлозы. Примерами таких продуктов, пригодных для применения согласно настоящему изобретению, являются известные продукты, поступающие в продажу под торговыми названиями Klucel и Methocel (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 688 и 790).
3.3. Водорастворимые поливинилпирролидоны, включая, например, поли-N-винилпирролидоны и сополимеры винилпирролидона, такие как сополимеры винилпирролидона и винилацетата, прежде всего имеющие низкую молекулярную массу. Примерами таких соединений, пригодных для применения согласно настоящему изобретению, являются известные продукты, поступающие в продажу, например, под торговым названием Kollidon (или Povidon в США) (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 694 и 696), в частности продукты Kollidon 30 и 90.
3.4. Неорганические загустители в небольших количествах, такие как аттапульгит, бентонит и силикаты, включая гидрофильные продукты на основе двуокиси кремния, например алкилированные (например, метилированные) силикагели, в частности известные продукты на основе коллоидной двуокиси кремния, поступающие в продажу под торговым названием Aerosil [ср. Handbook of Pharmaceutical Excipients, в упомянутом месте, стр. 253 и 256], в частности продукты Aerosil 130, 200, 300, 380, О, ОХ 50, ТТ 600, МОХ 80, МОХ 170, LK 84 и метилированный Aerosil R 972.
Композиции могут также включать один или несколько других ингредиентов, например, в количестве от 0,1 до 5%, в частности антиоксиданты [например, аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол (БГА), бутилгидрокситолуол (БГТ) и токоферолы, например α-токоферол (витамин Е)], корригенты и т.д. Особенно предпочтительно применение антиоксиданта, в частности токоферола.
Соотношение ингредиентов в композициях по изобретению, как очевидно, в значительной степени варьируется в зависимости от конкретного типа рассматриваемой композиции. Технологичные соотношения в любом конкретном случае, как правило, может определить специалист в данной области. Поэтому следует отметить, что все приведенные ниже номинальные соотношения и диапазоны относительных масс характеризуют только предпочтительные или отдельные варианты осуществления изобретения и не ограничивают объем изобретения.
а) Циклоспорин обычно присутствует в количестве от 5 до 30 мас.%, предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 25 мас.% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.
б) Если в состав входит какой-либо полиэтиленгликоль, то он обычно присутствует в количестве приблизительно от 15 мас.% до приблизительно 30 мас.% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.
в) Любой дополнительный эксципиент, отличный от поверхностно-активного вещества и используемый в качестве загустителя, предпочтительно присутствует в количестве приблизительно от 0,1 до 5 мас.% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.
В состав описанных выше композиций дополнительно может входить загуститель, хотя, как указывалось ранее, обычно это является менее предпочтительным. Количество присутствующего загустителя может варьироваться, например, в зависимости от требуемой консистенции конечного продукта, например, в зависимости от того, должен ли он находиться в загустевшей текучей форме, например, для заполнения капсулы. Количество, как очевидно, также должно зависеть от природы выбранного загустителя. В целом компоненты (4) загустителя, если он имеется, присутствуют в количестве приблизительно до 25 мас.% в пересчете на общую массу композиции, более предпочтительно приблизительно до 15 или 20 мас.%, например, в количестве от 0,5 или 5 до 15 или 20 мас.% в пересчете на общую массу композиции.
Композиции также могут включать дополнительные добавки или ингредиенты, например, описанные выше. В частности, они могут включать антиоксиданты, например, в количестве приблизительно до 0,5 или 1 мас.% в пересчете на общую массу композиции, и подсластители или корригенты, например, в количестве приблизительно до 2,5 или 5 мас.% в пересчете на общую массу композиции.
В предпочтительном варианте другие эксципиенты отсутствуют. Поэтому объем может быть выдержан небольшим, и композицией могут быть заполнены капсулы размера 1, 2 или 3.
Было установлено, что композиции обладают особенно предпочтительными характеристиками при введении оральным путем, например, как в отношении консистенции, так и достигаемого высокого уровня биологической доступности, что продемонстрировано в стандартных опытах на людях или, например, на гончих собаках. В частности, было установлено, что в отличие от других галеновых систем, например от известных в данной области, такие композиции совместимы с поверхностно-активными веществами, например с солями желчной кислоты, присутствующими в желудочно-кишечном тракте. Иными словами, они полностью диспергируются в водных системах, включающих такие природные поверхностно-активные вещества, и поэтому способны образовывать микроэмульсионные системы in situ, которые являются стабильными и в которых не происходит осаждения или другого нарушения тонкой специфической структуры. Функциональная способность таких систем при оральном введении остается неизменной и/или не ухудшается вследствие соответственно присутствия или отсутствия солей желчной кислоты в любой конкретный момент времени или для любого конкретного индивидуума. Следовательно, такие композиции являются особенно предпочтительными согласно изобретению. Характеристики биологической доступности могут быть оценены в стандартных клинических опытах или на собаках с использованием стандартного радиоиммунного анализа на наличие циклоспоринов. В предпочтительном варианте капсулы имеют короткое Тmax. Предпочтительно, чтобы после разбавления водой композиции образовывали мицеллярные растворы, в которых можно обнаружить капельки, например, диаметром от 10 до 150 нм.
Описанные выше композиции предпочтительно следует заключать в оболочки желатиновых капсул с твердым покрытием, служащие в качестве стандартных дозируемых форм, предназначенных для орального введения. Если композиции находятся в виде стандартных дозируемых форм, каждая стандартная дозируемая форма предпочтительно содержит приблизительно от 5 или 10 до приблизительно 200 мг циклоспорина, более предпочтительно приблизительно от 15 или 25 до приблизительно 150 мг, например 25, 50 или 100 мг циклоспорина. Так, стандартные дозируемые формы по изобретению, пригодные для введения 1, 2 или 3 раза в день и до 5 раз в день (например, в зависимости от конкретной цели терапии, фазы терапии и т.д.), должны соответственно содержать, например, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг или приблизительно 100 мг циклоспорина на одну стандартную дозируемую форму.
Дополнительные подробности, касающиеся эксципиентов, приведены у Fiedler.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.
Пример 1
Желатиновые капсулы с твердым покрытием
Циклоспорин А - 100 мг
Поверхностно-активное вещество (Cremophor RH или Твин) - 300 мг
Пример 2
Композиция имеет тот же состав, что и в примере 1, но дополнительно содержит 10 мг ТПГЯ.
Каждая композиция имеет профиль биологической доступности для людей и собак, например, в отношении AUC, Тmax и Сmax, сходный с профилем NEORAL.
Желатиновые капсулы с твердым покрытием остаются стабильными в течение по крайней мере 2 лет и сохраняют очень хорошие характеристики.
Пример 3
Желатиновые капсулы с твердым покрытием
Циклоспорин А - 50 мг
Поверхностно-активное вещество (Cremophor RH или Твин) - 300 мг
1,2-пропиленгликоль или этанол - 8 мас.% в пересчете на общую массу всей композиции
Пример 4
Желатиновые капсулы с твердым покрытием
Циклоспорин А - 50 мг
Поверхностно-активное вещество (Cremophor RH или Твин) - 300 мг
ПЭГ 300 - 30 мас.% в пересчете на общую массу всей композициис

Claims (17)

1. Желатиновая капсула с твердым покрытием, содержащая фармацевтическую композицию, которая включает: циклоспорин А, поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) по меньшей мере 10, содержащее продукт реакции природного или гидрогенизованного растительного масла и этиленгликоля, и гидрофильную фазу, содержащую полиэтиленгликоль и по меньшей мере один (низш. ) алканол, выбранный из этанола и пропиленгликоля, где каждый из низших алканолов присутствует в количестве менее 12% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.
2. Желатиновая капсула с твердым покрытием по п. 1, где поверхностно-активное вещество дополнительно включает эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана.
3. Желатиновая капсула с твердым покрытием по п. 2, где поверхностно-активное вещество дополнительно включает эфир жирной кислоты и сорбитана.
4. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из пп. 1-3, где низшим алканолом является этанол.
5. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из пп. 1-3, где низшим алканолом является пропиленгликоль.
6. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из пп. 1-3, где низшим алканолом является этанол и пропиленгликоль.
7. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, в которой циклоспорин присутствует в количестве от 5 до 30 мас. % в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.
8. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, где полиэтиленгликоль находится в жидком состоянии при нагревании до 37oС.
9. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, где полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу от 200 до 600 дальтон.
10. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, где полиэтиленгликоль присутствует в количестве от 1 до 40% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.
11. Желатиновая капсула с твердым покрытием по п. 8 или 9, где фармацевтическая композиция является полутвердой и циклоспорин растворен в ней.
12. Желатиновая капсула с твердым покрытием по п. 8 или 9, где фармацевтическая композиция является жидкой и циклоспорин растворен в ней.
13. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, где фармацевтическая композиция при разбавлении водой образует мицеллярные растворы.
14. Желатиновая капсула с твердым покрытием по п. 13, в которой мицеллярные растворы содержат капли размером от 10 до 150 нм.
15. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, где каждый из присутствующих (низш. )алканолов присутствует в количестве от 8 до менее чем 10% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.
16. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, включающая менее чем 5% липофильной составляющей в отличие от той, что присутствует в поверхностно-активном веществе.
17. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, способная к образованию микроэмульсионных систем in situ.
Приоритет по пунктам:
30.01.1997 - по пп. 1-17;
07.02.1997 - по пп. 1-17 (уточнение их признаков).
RU99118508/14A 1997-01-30 1998-01-28 Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел RU2211047C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9701881.6A GB9701881D0 (en) 1997-01-30 1997-01-30 Organic compounds
GB9701881.6 1997-01-30
GB9702594.4 1997-02-07
GBGB9702594.4A GB9702594D0 (en) 1997-02-07 1997-02-07 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99118508A RU99118508A (ru) 2001-08-20
RU2211047C2 true RU2211047C2 (ru) 2003-08-27

Family

ID=26310891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99118508/14A RU2211047C2 (ru) 1997-01-30 1998-01-28 Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6475519B1 (ru)
EP (2) EP1331002A3 (ru)
JP (2) JP2000516256A (ru)
KR (3) KR20040004416A (ru)
CN (2) CN1679917A (ru)
AT (1) ATE275963T1 (ru)
AU (1) AU737053B2 (ru)
BR (1) BR9807528A (ru)
CA (1) CA2278675A1 (ru)
CY (1) CY2548B1 (ru)
CZ (1) CZ295207B6 (ru)
DE (3) DE19882037T1 (ru)
ES (1) ES2229473T3 (ru)
GB (2) GB2355195B (ru)
HK (1) HK1027745A1 (ru)
HU (1) HUP0001013A3 (ru)
ID (1) ID26696A (ru)
IL (2) IL130797A0 (ru)
NZ (1) NZ336900A (ru)
PL (1) PL190420B1 (ru)
PT (1) PT988046E (ru)
RU (1) RU2211047C2 (ru)
SG (1) SG115386A1 (ru)
SK (1) SK285019B6 (ru)
TR (1) TR199901686T2 (ru)
WO (1) WO1998033512A1 (ru)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
ES2229473T3 (es) * 1997-01-30 2005-04-16 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas sin aceite que contienen ciclosporina a.
IL131609A0 (en) * 1997-03-12 2001-01-28 Abbott Lab Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine
GB2326337A (en) * 1997-06-20 1998-12-23 Phares Pharma Holland Homogeneous lipid compositions for drug delivery
PT982035E (pt) * 1998-08-18 2004-08-31 Panacea Biotec Ltd Composicao de ciclosporina compreendendo um veiculo hidrofilo
GB9903547D0 (en) * 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
GB9912476D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Novartis Ag Organic compounds
US7919113B2 (en) 1999-12-30 2011-04-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents
AR033711A1 (es) * 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
DE60234952D1 (de) * 2001-09-10 2010-02-11 Tibotec Pharm Ltd VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON HEXAHYDROFUROc2,3-BÜFURAN-3-OL
AR038681A1 (es) * 2002-02-14 2005-01-26 Solvay Pharm Bv Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua
MY139721A (en) * 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
US7101566B2 (en) * 2002-06-28 2006-09-05 Ethicon, Inc. Polymer coated microparticles for sustained release
GB2391471B (en) * 2002-08-02 2005-05-04 Satishchandra Punambhai Patel Pharmaceutical compositions
WO2004082629A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Albany Molecular Research, Inc. Novel cyclosporins
WO2005016312A1 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Nobex Corporation Micro-particle fatty acid salt solid dosage formulations for therapeutic agents
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
US7498309B2 (en) * 2003-11-29 2009-03-03 Sangstat Medical Corporation Pharmaceutical compositions for bioactive peptide agents
JP2005255677A (ja) * 2004-02-12 2005-09-22 Nof Corp シクロスポリン製剤
US7378391B2 (en) * 2004-09-29 2008-05-27 Amr Technology, Inc. Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses
WO2006039164A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Amr Technology, Inc. Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
WO2006041631A2 (en) * 2004-10-06 2006-04-20 Amr Technology, Inc. Novel cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents
MX2007012762A (es) 2005-04-12 2008-01-14 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de material nanoparticulado y de liberacion controlada que comprende ciclosporina.
US20060240051A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Singleton Andy H Eutectic blends containing a water soluble vitamin derivative
US7297679B2 (en) * 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7202209B2 (en) * 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7288520B2 (en) 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) * 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US7696165B2 (en) * 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US7696166B2 (en) * 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US20080318190A1 (en) * 2007-02-20 2008-12-25 Bisco, Inc. Polymerizable Dental Pulp Healing, Capping, and Lining Material and Method for Use
EP2164466A1 (en) * 2007-06-01 2010-03-24 Novo Nordisk A/S Spontaneously dispersible preconcentrates including a peptide drug in a solid or semisolid carrier
US20090130198A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-21 Innopharmax Inc. Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability
JP5749155B2 (ja) 2008-03-18 2015-07-15 ノボ・ノルデイスク・エー／エス プロテアーゼ安定化アシル化インスリンアナログ
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
MX2014012096A (es) 2012-04-11 2014-11-21 Novo Nordisk As Formulaciones de insulina.
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法
ES2886837T3 (es) 2016-12-16 2021-12-21 Novo Nordisk As Composiciones farmacéuticas que contienen insulina

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE738604C (de) 1935-07-09 1943-08-23 Rudolf Degkwitz Dr Verfahren zur Herstellung von Hydrosolen mit waehlbarer Gestalt und waehlbarer Groesse der kolloiden Teilchen
CH240789A (de) 1942-01-28 1946-01-31 Reichstein Tadeus Dr Professor Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe.
GB616190A (en) 1945-11-06 1949-01-18 Procter & Gamble Improvements in application of low temperature inter-esterification or alcoholysis to glycerides
FR1274354A (fr) 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
GB1171125A (en) 1966-06-08 1969-11-19 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to Injectable Preparations
US3813345A (en) 1971-08-05 1974-05-28 Vanguard Chem Co Inc Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds
US3954967A (en) 1971-08-05 1976-05-04 Vanguard Chemical Company, Inc. Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds
US4073943A (en) 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
CH614931A5 (ru) 1975-11-04 1979-12-28 Sandoz Ag
US4210581A (en) 1975-11-04 1980-07-01 Sandoz Ltd. Organic compounds
US4146499A (en) 1976-09-18 1979-03-27 Rosano Henri L Method for preparing microemulsions
JPS53107408A (en) 1977-02-28 1978-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Micellar preparation for rectal infusion
DE2819094A1 (de) 1977-05-10 1978-11-23 Sandoz Ag Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung
FI65914C (fi) 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
CH641356A5 (en) 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
US4571926A (en) 1979-06-22 1986-02-25 Pneumatic Scale Corporation Apparatus for forming, filling and depositing filled bags into cartons
JPS6033429B2 (ja) 1980-04-28 1985-08-02 小野薬品工業株式会社 プロスタグランジン類似化合物
NZ199915A (en) 1981-03-11 1985-07-12 Unilever Plc Treating edible oils to raise melting point thereof
FR2502951B1 (fr) 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
AU558155B2 (en) 1982-02-01 1987-01-22 Sandoz Ltd. Treating multiple sclerosis with dihydro-cyclosporin d
JPS58208215A (ja) 1982-05-31 1983-12-03 Sato Seiyaku Kk 脂溶性ビタミン配合油溶組成物
DE3225706C2 (de) 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
DE3235612A1 (de) 1982-09-25 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikroemulsionen
DE3237814A1 (de) 1982-10-12 1984-04-12 Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben
DE3315805A1 (de) 1983-04-30 1984-11-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffzubereitungen
JPS6061535A (ja) 1983-08-24 1985-04-09 エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト 製薬学的組成物
FR2553661B1 (fr) 1983-10-19 1985-12-20 Rhone Poulenc Sante Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables
DE3406497A1 (de) 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US5639724A (en) 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
GB8903804D0 (en) 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
DE3580717D1 (de) 1984-08-02 1991-01-10 Sandoz Ag Pharmazeutische anwendung von (nva)2-cyclosporine.
CH662944A5 (it) 1984-10-18 1987-11-13 Pier Luigi Prof Dr Luisi Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione.
DE3444893A1 (de) 1984-12-08 1986-06-12 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von fettsaeuremethylestern
JPS61280435A (ja) 1985-04-04 1986-12-11 Kanji Takada サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤
JPS61249918A (ja) 1985-04-26 1986-11-07 Yutaka Mizushima 点眼剤
JPS6224776A (ja) 1985-07-25 1987-02-02 Matsushita Electric Works Ltd 画像デ−タの圧縮方式
IL78929A0 (en) 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Microemulsion compositions for parenteral administration
US5023271A (en) 1985-08-13 1991-06-11 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
US4797272A (en) 1985-11-15 1989-01-10 Eli Lilly And Company Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses
SE8601624D0 (sv) 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
SE457693B (sv) 1986-07-01 1989-01-23 Drilletten Ab Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas
EP0256856A3 (en) 1986-08-14 1989-01-11 Synthetic Blood Corporation A parenterally administrable composition
DE3629386A1 (de) 1986-08-29 1988-03-03 Scherer Gmbh R P Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung
DE3707711A1 (de) 1987-03-11 1988-09-22 Hoechst Ag Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
CA1301642C (en) 1987-03-30 1992-05-26 Howard Bernard Dawson Chemical formulations
US4798823A (en) 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
JP2577049B2 (ja) 1987-06-04 1997-01-29 三共株式会社 シクロスポリン製剤
DE3884470T2 (de) 1987-06-17 1994-03-10 Sandoz Ag Cyclosporine und deren Benutzung als Arzneimittel.
GB2206119B (en) 1987-06-22 1990-10-31 Merck & Co Inc A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid"
US4835002A (en) 1987-07-10 1989-05-30 Wolf Peter A Microemulsions of oil in water and alcohol
US5756450A (en) 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
HU205010B (en) 1987-09-15 1992-03-30 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity
IL88076A (en) 1987-10-28 1993-01-14 Nippon Shinyaku Co Ltd Fat emulsions as drug carriers
US4914188A (en) 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
HU203564B (en) 1987-12-21 1991-08-28 Sandoz Ag Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation
ES2033086T3 (es) 1988-01-29 1993-03-01 Sankyo Company Limited Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica.
CH679119A5 (ru) 1988-05-13 1991-12-31 Sandoz Ag
HU201567B (en) 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
US6007840A (en) 1988-09-16 1999-12-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
KR0148748B1 (ko) 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
US5342625A (en) 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
EP0361928B1 (en) 1988-09-29 1994-04-27 Shiseido Company Limited Emulsified composition
BE1003578A4 (fr) 1988-10-26 1992-04-28 Sandoz Sa Nouvelles compositions ophtalmiques a base d'une cyclosporine.
JPH0738771B2 (ja) 1989-01-17 1995-05-01 花王株式会社 液状食用油組成物
AU5157590A (en) 1989-02-06 1990-08-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for oral administration
BE1003009A5 (fr) 1989-02-09 1991-10-22 Sandoz Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines.
US4996193A (en) 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
DD298351A5 (de) 1989-11-06 1992-02-20 Jenapharm Gmbh,De Verfahren zur herstellung einer carrierabhaengigen arzneiform
AU6785490A (en) 1989-12-18 1991-06-20 Kraft General Foods, Inc. Low-saturate edible oils and transesterification methods for production thereof
HU208491B (en) 1990-11-27 1993-11-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin
US6262022B1 (en) 1992-06-25 2001-07-17 Novartis Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent
FR2683225B1 (fr) 1991-10-31 1993-12-31 Gattefosse Sa Procede pour ameliorer une huile glycerolysee.
US5206219A (en) 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
WO1993023010A1 (en) 1992-05-13 1993-11-25 Sandoz Ltd. Ophthalmic compositions containing a cyclosporin
ES2168271T3 (es) * 1992-09-25 2002-06-16 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas.
PT697881E (pt) * 1993-04-20 2002-10-31 Novartis Ag Novas composicoes farmaceuticas contendo ciclosporina para administracao oral
DE4412201A1 (de) * 1993-04-20 1994-11-10 Rentschler Arzneimittel Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin
DK1033128T4 (da) 1993-09-28 2012-03-19 Scherer Gmbh R P Blød gelatinekapselfremstilling
DE4340781C3 (de) 1993-11-30 2000-01-27 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0697214A1 (en) * 1994-07-19 1996-02-21 Vestar, Inc. Liposomal cyclosporin pharmaceutical formulations
EP0789580B1 (de) 1994-11-03 2002-06-05 Novartis AG Neue zubereitungsformen des cyclosporins zur oralen applikation mit einfacher zusammensetzung und hoher bioverfügbarkeit und verfahren zu deren herstellung
KR0167613B1 (ko) 1994-12-28 1999-01-15 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물
WO1996036316A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Abbott Laboratories Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs
US5827822A (en) 1996-03-25 1998-10-27 Sangstat Medical Corporation Cyclosporin a formulations as nanoparticles
US5962019A (en) 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5834017A (en) 1995-08-25 1998-11-10 Sangstat Medical Corporation Oral cyclopsporin formulations
ES2229473T3 (es) * 1997-01-30 2005-04-16 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas sin aceite que contienen ciclosporina a.
IL131609A0 (en) 1997-03-12 2001-01-28 Abbott Lab Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine
US6008191A (en) 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
GB9912476D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SG115386A1 (en) 2005-10-28
ES2229473T3 (es) 2005-04-16
SK102099A3 (en) 2000-01-18
EP0988046A1 (en) 2000-03-29
JP2000516256A (ja) 2000-12-05
IL130797A0 (en) 2001-01-28
HUP0001013A2 (hu) 2000-10-28
SK285019B6 (sk) 2006-04-06
GB0024188D0 (en) 2000-11-15
DE69826272D1 (de) 2004-10-21
WO1998033512A1 (en) 1998-08-06
CZ266399A3 (cs) 1999-10-13
GB9917521D0 (en) 1999-09-29
GB2335854A (en) 1999-10-06
GB2355195A (en) 2001-04-18
CY2548B1 (en) 2008-07-02
JP2005225897A (ja) 2005-08-25
NZ336900A (en) 2001-06-29
TR199901686T2 (xx) 1999-09-21
AU737053B2 (en) 2001-08-09
GB2355195A8 (en) 2002-03-28
PT988046E (pt) 2004-12-31
EP1331002A2 (en) 2003-07-30
US6723339B2 (en) 2004-04-20
EP1331002A3 (en) 2004-01-14
ATE275963T1 (de) 2004-10-15
CA2278675A1 (en) 1998-08-06
PL334850A1 (en) 2000-03-27
US6475519B1 (en) 2002-11-05
US20020119190A1 (en) 2002-08-29
HK1027745A1 (en) 2001-01-23
US20040161458A1 (en) 2004-08-19
CN1246058A (zh) 2000-03-01
EP0988046B1 (en) 2004-09-15
KR20000069900A (ko) 2000-11-25
HUP0001013A3 (en) 2004-10-28
IL130797A (en) 2006-08-01
BR9807528A (pt) 2000-03-14
GB2355195B (en) 2001-09-12
CZ295207B6 (cs) 2005-06-15
KR20050084502A (ko) 2005-08-26
KR20040004416A (ko) 2004-01-13
DE29824679U1 (de) 2002-03-28
GB2335854B (en) 2001-04-25
DE69826272T2 (de) 2005-11-17
AU6214198A (en) 1998-08-25
PL190420B1 (pl) 2005-12-30
ID26696A (id) 2001-02-01
DE19882037T1 (de) 1999-12-16
CN1679917A (zh) 2005-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2211047C2 (ru) Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел
EP1109532B1 (en) Oral micro-emulsion composition of silybin
CA2132740C (en) Pharmaceutical composition containing cyclosporin derivative
RU2249461C2 (ru) Включающие циклоспорин композиции, практически не содержащие масла
JP5057610B2 (ja) 自然分散性ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン組成物
JP2005513096A (ja) シクロスポリン、親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤を含んで成る医薬組成物
AU762247B2 (en) Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A
MXPA99006916A (en) Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a
AU2007201773A1 (en) Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A
PL191919B1 (pl) Twarda kapsułka żelatynowa zawierająca kompozycję farmaceutyczną

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100129