PL191919B1 - Twarda kapsułka żelatynowa zawierająca kompozycję farmaceutyczną - Google Patents

Abstract

1. Twarda kapsułka żelatynowa zawierająca kompozycję farmaceutyczną, znamienna tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera cyklosporynę A; środek powierzchniowo czynny o wartości współczynnika HLB wynoszącej, co najmniej 10, obejmujący sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego, przy czym środek ten stanowi jedyny olejowy składnik kompozycji i jest bez dodatku produktów reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju roślinnego z glikolem etylenowym; oraz fazę hydrofilową zawierającą poli(glikol etylenowy) oraz co najmniej jeden niższy alkanol, przy czym zawartość każdego z niższych alkanoli wynosi mniej niż 12% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotowy wynalazek dotyczy twardych kapsułek żelatynowych zawierających nowe kompozycje farmaceutyczne, które to kompozycje jako składnik aktywny zawiera cyklosporynę A, nazywaną również cyklosporyną.

Dotychczas nieliczne kompozycje farmaceutyczne zawierające cyklosporynę zostały dopuszczone do zastosowania komercyjnego dla ludzi. W USA zostały dopuszczone tylko SANDIMMUNE i NEORAL (cyklosporyna do mikroemulsji).

Preparaty te są dostępne w postaci roztworu do picia lub miękkich kapsułek żelatynowych. Takie miękkie kapsułki żelatynowe wymagają specjalnych technik wytwarzania.

W opisie GB 2230440 ujawniono kompozycję farmaceutyczną zawierającą cyklosporynę jako składnik czynny, sacharozowy monoester kwasu tłuszczowego oraz rozcieńczalnik lub nośnik. W dokumencie tym wskazano, że obecność wspomnianego monoestru sacharozowego kwasu tłuszczowego, pełniącego funkcję środka powierzchniowo czynnego, powoduje uzyskanie korzystnych własności, tj. pokonania lub znaczącego zmniejszenia trudności związanych z zapewnieniem wystarczającej biodostępności cyklosporyny w porównaniu z innymi środkami powierzchniowo czynnymi, m.in. z sorbitanowymi estrami kwasów tłuszczowych.

Kapsułki według przedmiotowego wynalazku zawierają kompozycje zawierające cyklosporynę, które to kompozycje spełniają wymagania przy zatwierdzaniu w USA lub gdziekolwiek indziej, i mogą być wytwarzane w postaci do podawania jako twarde kapsułki żelatynowe. Kapsułki takie są dobrze znane w dziedzinie i mogą być przygotowywane i napełniane w tradycyjny sposób.

Przedmiotem wynalazku jest twarda kapsułka żelatynowa zawierająca kompozycję farmaceutyczną, cechująca się tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera cyklosporynę A; środek powierzchniowo czynny o wartości współczynnika HLB wynoszącej co najmniej 10, obejmujący sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego, przy czym środek ten stanowi jedyny olejowy składnik kompozycji; oraz fazę hydrofilową zawierającą poli(glikol etylenowy) oraz co najmniej jeden niższy alkanol, przy czym zawartość każdego z niższych alkanoli wynosi mniej niż 12% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej. Korzystnie środek powierzchniowo czynny zawiera dodatkowo poli(oksyetylenowo)sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego.

W jednym korzystnym wariancie realizacji wynalazku niższym alkanolem jest etanol.

W innym korzystnym wariancie realizacji wynalazku niższym alkanolem jest glikol propylenowy.

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji wynalazku niższym alkanolem jest mieszanina etanolu i glikolu propylenowego.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji wynalazku zawartość cyklosporyny w kompozycji farmaceutycznej wynosi od 5 do 30% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej.

W następnym korzystnym wariancie realizacji wynalazku poli(glikol etylenowy) w temperaturze 37°C ma postać ciekłą.

W dalszym korzystnym wariancie realizacji wynalazku poli(glikol etylenowy) ma masę cząsteczkową od 200 do 600 daltonów.

W innym korzystnym wariancie realizacji wynalazku zawartość poli(glikolu etylenowego) w kompozycji farmaceutycznej wynosi od 1do 40% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej.

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji wynalazku kompozycja ma postać półstałą z rozpuszczoną w niej cyklosporyną.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji wynalazku kompozycja ma postać ciekłą z rozpuszczoną w niej cyklosporyną.

W następnym korzystnym wariancie realizacji wynalazku po rozcieńczeniu wodą kompozycja farmaceutyczna tworzy roztwór micelarny. Korzystnie roztwór micelarny zawiera kropelki o wielkości od 10 do 150 nm.

W dalszym korzystnym wariancie realizacji wynalazku zawartość każdego z niższych alkanoli w kompozycji wynosi od 8 do mniej niż 10% całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej.

W innym korzystnym wariancie realizacji wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera mniej niż 5% grup lipofilowych oprócz grup obecnych w środku powierzchniowo czynnym.

PL 191 919 B1

Kompozycje cyklosporynowe, które proponowano uprzednio, nie były trwałe w twardych kapsułkach żelatynowych, np. przez 2 do 3 lat, i miały biodostępność lub zmienność podobną do preparatów SANDIMMUNE lub NEORAL. Przedmiotowa kompozycja wykazuje doskonałą trwałość. Kapsułki nie stają się kruche.

Kompozycje zawierają poli(glikol etylenowy). Może on stanowić cześć środka powierzchniowo czynnego, na przykład, jeśli ten środek wytwarza się drogą polioksyetylenowania lub może być dodany oddzielnie. Może on stanowić np. 1do 40% preparatu. Korzystnie poli(glikol etylenowy) w temperaturze 37°C jest ciekły i ma ciężar cząsteczkowy od 200 do 600 daltonów.

Zawartość cyklosporyny w kompozycji może wynosić tyle, ile w typowej postaci dawkowania dla preparatów cyklosporynowych, np. 25 mg, 50 mg lub 100 mg na całkowitą masę postaci dawkowania. Postać dawkowania stanowi np. znaną w dziedzinie twardą kapsułkę żelatynową.

Przedmiotowy wynalazek zapewnia nowe preparaty galenowe cyklosporyny, które spełniają wymagania, lub istotnie zmniejszają trudności terapii cyklosporynowej dotychczas stosowanej w dziedzinie. W szczególności odkryto, że kompozycje według wynalazku umożliwiają otrzymanie stałych, półstałych i ciekłych kompozycji zawierających cyklosporynę w stężeniu dostatecznie wysokim, aby umożliwić wygodne podawanie doustne, przy jednoczesnym uzyskaniu ulepszonej skuteczności, np. w kategoriach charakterystyk biodostępności.

Bardziej szczegółowo, stwierdzono, że kompozycje według niniejszego wynalazku umożliwiają skuteczne dawkowanie cyklosporyny z jednoczesnym udoskonaleniem poziomów resorpcji/biodostępności, jak również zmniejszonej zmienności w zakresie poziomów resorpcji/biodostępności, uzyskiwanych zarówno u indywidualnych pacjentów poddawanych terapii cyklosporynowej, jak i pomiędzy pacjentami indywidualnymi.

Stosując sposób według niniejszego wynalazku można otrzymać postacie dawki zapewniające zmniejszoną zmienność uzyskiwanych poziomów cyklosporyny we krwi/surowicy pomiędzy dawkami u różnych pacjentów, jak również pomiędzy indywidualnymi pacjentami/grupami indywidualnych pacjentów. Wynalazek zatem umożliwia zmniejszenie poziomów dawek cyklosporyny w celu uzyskania skutecznej terapii. W dodatku umożliwia dokładniejszą standaryzację, jak również optymalizację bieżących wymagań co do dziennej dawki dla indywidualnych podmiotów przyjmujących terapię cyklosporynową, jak również dla grup pacjentów poddanych równoważnej terapii.

Poprzez standaryzację harmonogramu dawkowania dla indywidualnego pacjenta oraz reakcji poziomu we krwi/osoczu krwi, jak również dawkowania i parametrów reakcji dla grup pacjentów, wymagania co do kontroli mogą być ograniczone, co zatem znacząco zmniejsza koszt terapii.

Wskutek ograniczenia wymaganego dawkowania/standaryzacji cyklosporyny dla uzyskiwanych charakterystyk biodostępności, niniejszy wynalazek również zapewnia środki umożliwiające ograniczenie występowania niepożądanych efektów ubocznych, w szczególności reakcji nefrotoksycznej u pacjentów poddanych terapii cyklosporynowej.

Twarde kapsułki według wynalazku mają małą objętość, a zarazem są trwałe; są zatem bardziej dogodne dla pacjenta.

Korzystnie środek powierzchniowo czynny jest dopuszczony do stosowania przez FDA, np. środek powierzchniowo czynny całkowicie bezpieczny w stosowaniu (GRAS), np.:

1. Estry kwasów tłuszczowych i polioksyetylenowanego sorbitanu (polisorbaty) np. wytwarzane poprzez kopolimeryzację tlenku etylenu z estrami kwasów tłuszczowych i sorbitolu oraz jego bezwodników np. estrami mono- i trilaurynowymi, palmitynowymi, stearynowymi i oleinowymi np. znanego typu i dostępnymi handlowo pod nazwą handlową Tween (patrz Fiedler, str. 1300 - 1304) łącznie z produktami Tween:

[monolaurynian polioksyetyleno(20)sorbitanu],

[monopalmitynian polioksyetyleno(20)sorbitanu],

[monostearynian polioksyetyleno(20)sorbitanu],

[monooleinian polioksyetyleno(20)sorbitanu],

[tristearynianpolioksyetyleno(20)sorbitanu],

[trioleinian polioksyetyleno(20)sorbitanu],

[monolaurynian polioksyetyleno(4)sorbitanu],

[monostearynian polioksyetyleno(4)sorbitanu],

[monooleinian polioksyetyleno(5)sorbitanu].

Szczególnie korzystnymi produktami z tej klasy do zastosowania w kompozycjach według wynalazku są powyższe produkty Tween 40 i Tween 80.

PL 191 919 B1

2. Estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych, np. znanego typu i dostępne komercyjnie pod nazwą handlową Span, na przykład łącznie z estrami sorbitanu: laurynowym, monopalmitynowym, monostearynowym, tristearynowym, monooleinowym i trioleinowym (patrz Fiedler, str. 1139-1140);

Należy uwzględnić, że środki powierzchniowo czynne mogą stanowić złożone mieszaniny zawierające produkty uboczne, lub nieprzereagowane produkty wyjściowe, użyte do ich otrzymywania, dokonywanego przez np. polioksyetylenowanie, mogą zawierać następny produkt uboczny, np. glikol polietylenowy.

Kompozycje według wynalazku mogą również zawierać środek zagęszczający (również określany jako środek podwyższający lepkość).

Odpowiednie środki zagęszczające mogą stanowić te znane i stosowane w dziedzinie, łącznie znp. farmaceutycznie dopuszczalnymi materiałami polimerowymi i nieorganicznymi środkami zagęszczającymi, które umożliwiają łatwe napełnianie kompozycją i zapobiegają wyciekaniu, np. środki o własnościach tiksotropowych.

Powinny one również mieć właściwość szybkiego rozpuszczania się (np. w trakcie 5 minut) w sokach żołądkowych lub wodzie lub przy pH 1do 2, na przykład następującego typu:

3.1. Rozpuszczalne w wodzie estry kwasu bursztynowego i tokoferylo - glikolu polietylenowego (TPGS), np. o liczbie polimeryzacji ok. 1000, np. dostępne z Eastman Fine Chemicals Kingsport, Teksas, USA. 3.2. Rozpuszczalne w wodzie celulozy i pochodne celulozy obejmujące: alkilocelulozę np. metylo-, etylo- i propylocelulozę; hydroksyalkilocelulozę np. hydroksypropylocelulozę i hydroksypropyloalkilocelulozę, taką, jak hydroksypropylometylocelulozę; acetylowaną celulozą, np. octan celulozy, ftalan acetylocelulozy, bursztynian acetylocelulozy i ftalan hydroksypropylometylocelulozy; oraz ich sole, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy.

Przykłady takich produktów odpowiednich do zastosowania według niniejszego wynalazku obejmują środki znane i dostępne na rynku np. pod nazwą handlową Klucel i Methocel (patrz Fiedler, str. 688 i 790).

3.2. Rozpuszczalne w wodzie poliwinylopirolidony, obejmujące poli-N-winylopirolidony i kopolimery winylopirolidonu, takie, jak kopolimery winylopirolidonu/octanu winylu, zwłaszcza o niskim ciężarze cząsteczkowym. Przykładami takich związków odpowiednich do zastosowania według niniejszego wynalazku są substancje znane i dostępne na rynku np. pod nazwą handlową Kollidon (lub w USA, Povidone) (patrz Fiedler, str. 694 - 696), w szczególności produkty Kollidon 30i 90.

3.3. Niewielkie ilości nieorganicznych środków zagęszczających, takich jak atapulgit, bentonit i krzemiany, łącznie z hydrofilowymi produktami dwutlenku krzemu, np. alkilowanymi (na przykład metylowanymi) żelami krzemionkowymi, w szczególności produktami koloidalnego dwutlenku krzemu, znanymi i dostępnymi komercyjnie pod nazwą handlową Aerosil (patrz Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 253 - 256), w szczególności produkty Aerosil 130, 200, 300, 380, O, OX 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 i metylowany Aerosil R 972.

Kompozycje mogą również zawierać jeden lub więcej dalszych składników, np. w ilości od 0,1 do 5%, w szczególności przeciwutleniacze [np. palmitynian askorbylu, butylohydroksyanizol (BHA), butylohydroksytoluen (BHT) i tokoferole, np. -tokoferol (witamina E)], środki zapachowe i tak dalej. Szczególnie korzystne jest zastosowanie przeciwutleniacza, w szczególności tokoferolu.

Względne udziały składników w kompozycjach według wynalazku są oczywiście istotnie zróżnicowane w zależności od szczególnego rodzaju rozważanej kompozycji. Określenie przydatnych proporcji w jakimkolwiek szczególnym przypadku ogólnie mieści się w zakresie umiejętności specjalisty w dziedzinie. Wszystkie wskazane proporcje i względne zakresy ilości opisane poniżej winny być odpowiednio rozumiane jedynie jako orientacyjne, korzystne lub indywidualnie znajdowane informacje, a nie jako ograniczające zakres wynalazku w jego najszerszym aspekcie;

a) Zawartość cyklosporyny w ogólności wynosi od 5 do 30%, korzystniej od około 10 do około 25% wagowych względem całkowitej masy kompozycji bez uwzględnienia masy twardej kapsułki żelatynowej;

b) Jeśli kompozycja zawiera jakiegokolwiek poli(glikol etylenowy), zawartość tego składnika w ogólności wynosi od około 15% do około 30% wagowych względem całkowitej masy kompozycji bez uwzględnienia masy twardej kapsułki żelatynowej;

c) Korzystnie zawartość jakiejkolwiek dalszej zaróbki poza środkiem powierzchniowo czynnym wynosi od 0,1% do 5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji bez uwzględnienia masy twardej kapsułki żelatynowej.

Kompozycje mogą dodatkowo zawierać środek zagęszczający, aczkolwiek jest to mniej korzystne. Zawartość środka zagęszczającego może różnić się, np. w zależności od wymaganej konsystencji produktu końcowego, np. gdy ma mieć zagęszczoną postać płynną, na przykład do napełniania kapsułki. Ilość ta oczywiście również zależy od rodzaju wybranego środka zagęszczającego. Ogólnie,

PL 191 919 B1 jeśli składniki zagęszczające są obecne, ich zawartość wynosi do około 25% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, korzystniej -do około 15% lub 20% wagowych, np. od 0,5 lub 5 do 15 lub 20% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.

Kompozycje mogą również zawierać dalsze dodatki lub składniki, np. ujawnione powyżej. W szczególności te mogą obejmować przeciwutleniacze, np. w ilości do około 0,5 lub 1% wagowych względem całości ciężaru kompozycji oraz środki słodzące lub zapachowe, np. w ilości do około 2,5 lub 5% wagowych względem całości ciężaru kompozycji.

Korzystnie kompozycje nie zawierają innych zaróbek. Dzięki temu można zachować niewielką objętość i kompozycję można wprowadzać do kapsułki o rozmiarze 1, 2 lub 3.

Stwierdzono, że kompozycje wykazują szczególnie korzystne właściwości, gdy są podawane doustnie, np. zarówno pod względem konsystencji, jak i wysokiego stopnia uzyskiwanej biodostępności, zdefiniowanej według standardowych testów u ludzi lub np. u psów Beagle. W szczególności, w przeciwieństwie do innych układów galenowych, np. znanych w dziedzinie, stwierdzono, że kompozycje takie są kompatybilne z materiałami powierzchniowo czynnymi, np. solami kwasów żółciowych obecnymi w drogach żołądkowo-jelitowych. Oznacza to, że są one w pełni dyspergowalne w układach wodnych zawierających takie naturalne środki powierzchniowo czynne i przez to są w stanie tworzyć układy mikroemulsyjne in situ, które są trwałe i nie ulegają wytrącaniu lub innemu zniszczeniu subtelnej struktury cząsteczkowej. Działanie takich układów przy podawaniu doustnym pozostaje niezależne i/lub niezmniejszone w obecności lub pod nieobecność soli kwasów żółciowych w jakimkolwiek szczególnym momencie lub dla danego indywiduum. Takie kompozycje stanowią więc szczególnie korzystny wariant realizacji wynalazku. Charakterystyki biodostępności mogą być śledzone w standardowych próbach klinicznych lub u psów z użyciem standardowych testów radioimmunologicznych dla cyklosporyn. Korzystne kapsułki mają krótkie wartości Tmaks. Korzystnie, kompozycje po rozcieńczeniu wodą tworzą roztwory micelarne, w których można wykryć kropelki o średnicy np. od 10 do 150 nm.

Powyższe kompozycje korzystnie umieszcza się w powłokach twardych kapsułek żelatynowych do podawania doustnego, otrzymując jednostkowe postacie dawkowania. Jeśli kompozycje występują w jednostkowych postaciach dawkowania, to każda jednostkowa dawka odpowiednio zawiera około 5 lub 10 i około 200 mg cyklosporyny, korzystniej pomiędzy 15 lub 25 i około 150 mg, np. 25, 50 lub 100 mg cyklosporyny. A zatem jednostkowe postacie dawkowania według wynalazku odpowiednie do podawania 1x, 2x lub 3x do 5x razy dziennie (np. w zależności do szczególnego celu terapii, fazy terapii, itd.) będą stosownie zawierały np. około 25 mg, około 50 mg lub około 100 mg cyklosporyny w dawce jednostkowej.

Dalsze szczegóły dotyczące zaróbek są podane przez Fiedler'a. Następujące przykłady, nie ograniczając jego zakresu, ilustrują wynalazek.

Przykład 1:

Twarde kapsułki żelatynowe

Cyklosporyna A 100 mg

Środek powierzchniowo czynny (Tween) 300 mg

Przykład 2:

Jak w przykładzie 1, ale dodatkowo z zawartością 10 mg TRPGS. Każda kompozycja wykazuje profil biodostępności u ludzi i psów podobny do tego dla NEORAL'u, np. w kategoriach AUC, T_maks. i Cmaks. Twarde kapsułki żelatynowe są trwałe przez co najmniej 2 lata i pozostają w doskonałym stanie.

Przykład 3:

Twarde kapsułki żelatynowe

Cyklosporyna A 50 mg

Środek powierzchniowo czynny (Tween) 300 mg

Glikol 1,2-propylenowy lub etanol 8% wagowych całej masy kompozycji

Przykład 4:

Twarde kapsułki żelatynowe

Cyklosporyna A 50 mg

Środek powierzchniowo czynny (Tween) 300 mg

PEG 300 30% wagowych całej masy kompozycji

Claims (15)

1. Twarda kapsułka żelatynowa zawierająca kompozycję farmaceutyczną, znamienna tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera cyklosporynę A; środek powierzchniowo czynny o wartości współczynnika HLB wynoszącej, co najmniej 10, obejmujący sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego, przy czym środek ten stanowi jedyny olejowy składnik kompozycji ijest bez dodatku produktów reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju roślinnego z glikolem etylenowym; oraz fazę hydrofilową zawierającą poli(glikol etylenowy) oraz co najmniej jeden niższy alkanol, przy czym zawartość każdego z niższych alkanoli wynosi mniej niż 12% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej.

2. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny zawiera dodatkowo poli(oksyetylenowo)-sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego.

3. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że niższym alkanolem jest etanol.

4. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że niższym alkanolem jest glikol propylenowy.

5. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że niższym alkanolem jest mieszanina etanolu i glikolu propylenowego.

6. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawartość cyklosporyny w kompozycji farmaceutycznej wynosi od 5 do 30% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej.

7. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że poli(glikol etylenowy) w temperaturze 37°C ma postać ciekłą.

8. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że poli(glikol etylenowy) ma masę cząsteczkową od 200 do 600.

9. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawartość poli(glikolu etylenowego) w kompozycji farmaceutycznej wynosi od 1 do 40% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej.

10. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że kompozycja ma postać półstałą z rozpuszczoną w niej cyklosporyną.

11. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że kompozycja ma postać ciekłą z rozpuszczoną w niej cyklosporyną.

12. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że po rozcieńczeniu wodą kompozycja farmaceutyczna tworzy roztwór micelarny.

13. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 12, znamienna tym, że roztwór micelarny zawiera kropelki o wielkości od 10 do 150 nm.

14. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość każdego z niższych alkanoli w kompozycji wynosi od 8 do mniej niż 10% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej.

15. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera mniej niż 5% grup lipofilowych oprócz grup obecnych w środku powierzchniowo czynnym.