KR100308779B1 - 사이클로스포린을함유한신규조성물 - Google Patents

사이클로스포린을함유한신규조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100308779B1
KR100308779B1 KR1019980036740A KR19980036740A KR100308779B1 KR 100308779 B1 KR100308779 B1 KR 100308779B1 KR 1019980036740 A KR1019980036740 A KR 1019980036740A KR 19980036740 A KR19980036740 A KR 19980036740A KR 100308779 B1 KR100308779 B1 KR 100308779B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
weight
cyclosporin
composition
propylene glycol
triacetin
Prior art date
Application number
KR1019980036740A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19990029589A (ko
Inventor
아마르지트 신그
라제쉬 자인
Original Assignee
야인 라예쉬
파나시아 바이오텍 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 야인 라예쉬, 파나시아 바이오텍 리미티드 filed Critical 야인 라예쉬
Publication of KR19990029589A publication Critical patent/KR19990029589A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100308779B1 publication Critical patent/KR100308779B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 사이클로스포린(Cyclosporin)을 함유하는 무알콜, 자유 유동성의, 균질하고 맑고 투명한 신규 약학 조성물에 관한 것이다. 사이클로스포린의 양은 15℃ 내지 45℃의 광범위한 범위에서 쉽게 측정될 수 있다. 조성물은 프로필렌 글리콜, 행인유 폴리에틸렌 글리콜 6 에스테르[예: 라브라필(Labrafil) M1944]와 같은 천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물, 크레모포어(Cremophor) RH40과 같은 폴리에틸렌 수소화된 피마자유 및 글리세롤 트리아세테이트 또는 트리아세틴을 포함하는 친수성 담체 매질내에 사이클로스포린을 포함한다.

Description

사이클로스포린을 함유한 신규 조성물{NOVEL COMPOSITIONS CONTAINING CYCLOSPORIN}
본 발명은 활성 성분으로서 사이클로스포린을 포함하는, 무알콜, 자유 유동성의, 균질하고 맑고 투명한 신규 약학 조성물에 관한 것이다. 신규 조성물은 약제가 가용화된 시스템내에서 제형화되는 경우 생체내 이용 효율이 증가됨을 특징으로 하고, 또한 편리하게 상업적 규모로 생산될 수 있다.
사이클로스포린은 통상적으로 약리학적 활성, 구체적으로 면역 억제성, 소염성 및/또는 항기생충 활성을 갖는, 구조적으로 구별되는 환형의 폴리-N-메틸화된 엔데카펩타이드(endecapeptide) 부류를 포함한다. 단리된 사이클로스포린의 첫번째 군은 사이클로스포린 A로도 알려져 있고 몇몇 상품명으로 시판중인 자연 발생적인 진균 대사물 시클로스포린(Ciclosporin) 또는 사이클로스포린이었다. 시클로스포린은 하기 화학식 1의 사이클로스포린이다.
상기 식에서,
-MeBmt-는 하기 화학식 2의 N-메틸-(4R)-4-부트-2E-엔-1-일-4-메틸-(L) 트레오닐 잔기이다:
상기 식에서,
-x-y-는 --CH=CH--(트랜스)이다.
지금까지의 시클로스로린에 대한 임상 연구의 주요 영역은 면역 억제제로서, 특히 심장, 폐, 조합된 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 골수, 피부 및 각막 이식물과 같은 기관 이식물 및, 구체적으로 동종 기관 이식물의 수용자에 대한 이의 적용과 관련되어 왔다. 이 분야에서, 시클로스포린을 사용하여 확연한 성공을 이루어 왔다.
이와 동시에, 다양한 자가 면역 질병 및 염증성 질환, 구체적으로 관절염(예: 류마티스성 관절염, 만성 프로그레디엔테(progrediente) 관절염 및 변형성 관절염) 및 류마티스성 질병과 같은 자가 면역 성분을 포함하는 병인에 의한 염증성 질환에 대한 시클로스포린의 적용성이 강조되어 왔고, 시험관내에서, 동물 모델 및 임상 시험에서의 보고 및 결과가 문헌에 광범위하게 나타나 있다. 시클로스포린 치료가 제안되거나 적용되는 특정 자가-면역 질병은 자가 면역 혈액학적 장애(예컨대, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 진정 적혈구성 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증을 포함한다), 전신성 홍반성 루프스, 다연골염, 공피증, 베그너 그래뉼라마토시스(Wegner granulamatosis), 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 건선, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루우, 자가 면역 염증성 장 질병(예컨대 궤양성 대장염 및 크론병(Crohn's disease)을 포함), 내분비성 옵탈모패시(opthalmopathy), 그레이브스병, 유육종증, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변, 연소성 당뇨병(진성 타입 I 당뇨병), 포도막염(전포도막염 및 후포도막염), 건성 각결막염 및 베르날(vernal) 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염(예컨대, 특발성 신증 증후군 또는 최소 변화 신증을 포함하는 신증 증후군을 갖거나 갖지 않음)을 포함한다.
연구의 추가 영역은 항기생충제, 구체적으로 항원생제로서의 강력한 적용성을 갖고, 말라리아, 콕시디오이디즈 진균증(coccidiomycosis) 및 주혈흡충증의 치료를 포함하여 사용할 수 있음이 제안되었고, 보다 최근에는 종양 등에서의 항종양제 내성을 전환시키거나 제거하기 위한 약제로서 사용할 수 있게 되었다.
다양한 자연 발생 및 반합성 사이클로스포린, 이들의 분류, 명명법 등에 대한 자세한 설명이 이미 문헌[예: 트라버(Traber) 등의 "1, Helv. Chim Acta. 60, 1247-1255(1977)"; 트라버 등의 "2, Helv. Chim Acta. (65 no. 162, 1655-1667(1982); 코벨(Kobel) 등의 "Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240(1982); 폰 바르트-버그(von Wart-burg) 등의 "Progress in Allergy, 38, 28-45(1986)]; 미국 특허 제 4,108,985 호, 제 4,210,581 호 및 제 4,220,641 호; 유럽 특허 공보 제 0 034 567 호 및 제 0 056 782 호; 국제 특허 공보 제 WO 86/02080 호; 웬저(Wenger)의 "1, Transp. Proc. 15, Suppl. 1; 2230(1983)"; 웬저의 "2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77(1985)"; 및 웬저의 "3, Progress in Chemistry of Organic Natural Products 50, 123(1986)"]에 공개되어 있다. 모든 사이클로스포린들중에서, 사이클로스포린 A(또한 시클로스포린 또는 사이클로스포린으로도 알려져 있음)는 기관 이식물 및 자가 면역 질병 치료의 영역에서 이의 유용성이 입증되어 왔다.
사이클로스포린은 지금까지 모든 면역 억제제중 가장 광범위하게 사용되지만, 낮은 생체내 이용 효율이라는 심각한 단점을 갖는다.
최근 시판중인 경구 투여 형태(즉, 계면활성제로서의 라브라필과 함께 담체 매질로서 에탄올, 올리브유를 사용하는 형태)(미국 특허 제 4,388,307 호)는 불쾌한 맛이 나는 생약 형태이다. 이들 투여 형태를 사용하면 생체내 이용 효율 수준은 낮고, 개인 사이 및 개인내에서 광범위한 편차를 나타낸다. 이러한 투여 형태는 약 30%의 평균 절대 생체내 이용 효율을 제공한다. 개체들간의 생체내 이용 효율에서의 기록된 편차는 몇몇 환자들의 경우 수%로부터 다른 환자들의 경우 90% 이상으로까지 달라진다. 또한 시간에 따른 개인에서의 생체내 이용 효율의 분명한 변화가 빈번히 관찰된다.
사이클로스포린의 혈중 농도는 효과적인 치료를 하기 위해 특정 범위내로 유지되어야 한다. 요구되는 범위는 환자의 임상적 상태에 따라 변한다. 불량하고 변화가능한 생체내 이용 효율때문에, 목적하는 혈중 농도를 달성하기 위해 요구되는 일일 투여량은 사이클로스포린의 현행 투여 형태에 따라 상당히 변화될 필요가 있고, 동시에 혈중 농도를 모니터링하는 것이 필수적이다. 이는 치료하는데 추가의 비용을 부가시킨다.
생체내 이용 효율을 개선시키기 위해, 몇몇 시도가 수행되어 사이클로스포린의 제형을 개선시켰다.
미국 특허 제 4,388,307 호에는 라브라필, 미글리올, 에탄올, 옥수수유/올리브유의 기제(base)내에 사이클로스포린을 함유하는 드링크 용액의 제조 방법을 제안했다. 그러나, 이러한 제제는 사용하기 전에 식수/유체에 희석되도록 액체로서만 제공될 수 있고, 그렇지 않으면 정확한 투여량을 제공하기가 매우 어렵다는 단점을 갖는다. 이 시스템을 사용하여 달성된 생체내 이용 효율 수준은 매우 낮고, 개인들 사이에서, 개별적인 환자의 유형 사이에서 및 한 개인에서조차 치료 과정을 이용할 때마다 광범위한 편차를 나타낸다.
한 구아(Han Gua)의 특허(중국 특허 제 94191895.5 호)는 양호한 생체내 이용 효율을 갖는 사이클로스포린의 활성 화합물, 지방산 당 에스테르 및 희석제 담체를 설명한다. 그러나, 이 화합물은 희석제가 당 에스테르의 흡습성때문에 분해되고 안정성이 요구되는 표준이 아닌 단점을 갖는다(또한 문헌[Pharmaceutical Research, Volume 6, No. 11, 1989, P958, "Solid Surfactant Solution of active Ingredients in Sugar Ester" 및 International Journal of Pharmaceutics, Vol. 92, 1993, P197, "Application of sucrose laurate a new pharmaceutical excipient, in Peroral formulation of Cyclosporin A"]을 참고).
대응 유럽 특허 제 0702562 호를 갖는 중국 특허 제 9419189.5 호는 초기 제제와 비교할 경우 비교적 높은 안정성 및 어느 정도의 생체내 이용 효율을 갖는 사이클로스포린의 분말 투여 형태를 기술한다. 이 문헌은 적합한 용매가 있는 사이클로스포린 A가 비이온성 친수성 계면활성제와 함께 흡착제상으로 흡착됨을 기술한다. 최종 생성물은 제조하는 동안 증발하므로 용매를 함유하지 않는다. 따라서, 이 생성물은 저장 수명 동안 용매의 증발로 인해 초래되는 단점 및 이에 따른 안정성 문제를 갖지 않는다. 다양한 약학 계면활성제, 다가 알콜 및 용매는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 사용된 흡착제는 콜로이드성 이산화실리콘이다. 이러한 생성물로 인해 증가하는 혈중 농도는 생체내 이용 효율면에서 상당히 개선된 미국 특허 제 4,388,307 호에 따른 표준 제제와 비교되어 왔다. 그러나, 미세-유화액 기제 제제와 비교하면, 이들 제제는 생체내에서 이용가능하게 되기전에 약제가 고형 표면상에 흡착되고 추가적인 용해 과정이 필요하므로 어떠한 이점도 제시하지 못한다.
사이클로스포린의 위장관 흡수에 대한 수크로즈 라우레이트의 효과는 또한 문헌[Lerk-PC; Sucker-H, International Journal of Pharmaceutics; 1993; 92; (May 3); 197-202]에 기술되어 있다. 수크로즈 라우레이트를 함유하는 투여 형태를 평가한 결과 기니 피그의 정상적인 표피 조직 및 파이어판 조직(Peyer's patch tissue)을 사용할 경우 사이클로스포린의 시험관내 흡수를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 시판중인 드링크 용액과 비교하면, 흡수는 10배 상승되었다. 과량의 계면활성제는 약제 흡수를 감소시켰다. 수크로즈 라우레이트를 과량 사용함에도 불구하고, 사이클로스포린의 흡수는 드링크 용액보다 여전히 높았다. 콜레산은 또한 5 내지 6배 흡수를 증가시킨다는 것으로 알려졌다. 정상적인 표피에서의 흡수와 파이어판 조직에서의 흡수를 비교하면, 세포내 이입에 의한 흡수가 사이클로스포린의 총체적 흡수에 많은 영향을 미치지 않는다는 것으로 나타났다. 결론적으로, 예비적인 제형화 실험은 사이클로스포린의 고형 경구 투여 형태가 부형제로서 수크로즈 라우레이트를 사용하여 제조될 수 있음을 제시하였다.
문헌[Abdallah-HY; Mayersohn-M. Pharmaceutical Research; 1991; 8(Apr); 518-522]에는, 사이클로스포린의 몇몇 제제를 제조하여 시험관내 및 개에서 시험하고, 이후에 정제 제제를 개에서의 무작위 크로스오버(crossover) 연구에서 연질 젤라틴 캡슐내에 존재하는 시판중인 오일 용액과 비교하여 선별하였다고 기록되어 있다. 정맥내 투여용 약제와 비교하면, 캡슐 및 정제의 절대 생체내 이용 효율은 각각 46+11.1 및 45+9.9%였다. 최대 농도, 최대 농도에 도달하는 시간 및 평균 흡수 시간은 두개의 제제 사이에 매우 상이하지는 않았다. 결론적으로, 사이클로스포린의 정제 제제는 개의 경우 연질 젤라틴 캡슐내에 존재하는 시판중인 투여 형태와 동일하였다.
미국 특허 제 505 1402 호는 개별적으로, 그러나 본질적으로는 동시에, 또는 바람직하게는 혼합물의 형태로 ∝-사이클로덱스트린을 동시 투여함으로써 사이클로스포린을 더욱 가용성으로 만들 수 있음을 기술한다.
미국 특허 제 4990337 호는 사이클로스포린을 용해시키기에 충분한 C6-C10지방산의 하나 이상의 모노- 또는 디글리세라이드와 혼합된 사이클로스포린을 포함하는 제제를 기술한다. 이후에 생성된 용액은 수중에서 또는 수성 유체내에서 쉽게 유화될 수 있다.
사이클로스포린을 함유하는 동결 건조된 리포솜 혼합물은 미국 특허 제 4963362 호에 기술되어 있다. 이 발명은 사이클로스포린을 세포내로 리포솜 이동시킬 수 있도록 하기 위해 사용되는 양친매성 지질 및 사이클로스포린 또는 이의 유도체를 갖는 동결-건조된 가능한 리포솜 혼합물을 제공한다. 동결-건조된 혼합물을 생산하기 위한 방법은 또한 개시되어 있다. 수성 매질내에서 리포솜을 얻기 위해 재구성할 경우, 실질적으로 동결-건조된 혼합물내에 존재하는 모든 사이클로스포린은 리포솜내에서 캡슐화된다.
종래 기술에 기록된 사이클로스포린 유화액 제형에서의 다른 생약적 개선책은 계면활성제 및 안정화제 등으로서 토코페롤 유도체(유럽 특허 제 0724452 호), 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 카복실산 에스테르(유럽 특허 제 0712631 호), 디메틸이소소르바이드(유럽 특허 제 0711550 호, 유럽 특허 제 0650721 호), 알킬렌 폴리에테르 또는 폴리에스테르(제 WO 9423733 호), 유화액 조성물(유럽 특허 제 0694308 호), 언히드로만니톨 올레일에테르, 락토글리세라이드, 시트로글리세라이드(유럽 특허 제 656212 호) 및 포스파티딜 에탄올아민(유럽 특허 제 0651995 호)을 사용하는 것이다.
3개의 특허원, 즉 유럽 특허원 제 94110184.2 호, 제 95117171.9 호 및 제 PCT/EP95/04187 호는 사이클로스포린의 흡수성을 강화시키는 보조-계면활성제로서 또는 다른 성분과 함께 친수성 상으로서의 디메틸 이소소르바이드의 용도를 기술한다.
사이클로스포린의 투여 형태로부터 이의 생체내 이용 효율을 개선시키기 위한 가장 중요한 시도중 하나는 미국 특허 제 5,342,625 호에 기술된 것이다. 이 기술은 3개의 상 시스템, 즉 (1) 친수성 상 성분, (2) 친유성 상 성분 및 (3) 계면활성제로 이루어진 미세 유화액 예비-농축물의 사용을 기술한다. 이러한 조성물은 본질적 성분으로서 알콜을 갖고, 물로 희석될 때 이러한 조성물은 1000Å 미만의 평균 입경을 갖는 수중 유적형 미세유화액을 제공한다. 이렇게 향상된 표면적은 통상적인 투여 형태와 비교할 경우 사이클로스포린의 생체내 이용 효율을 증가시킨다. 미세-유화액 투여 형태(미국 특허 제 5,342,625 호로부터의 조성물 I)와 미국 특허 제 4,388,307 호에서 보다 먼저 보고된 통상적인 에탄올-오일 기제 투여 형태(미국 특허 제 5,342,625 호로부터의 조성물)의 생체내 이용 효율의 비교는, 건강한 지원자에 대해 수행되었고, 그 내용은 미국 특허 제 5,342,625 호에 기록되어 있다. 조성물 X(이의 생체내 이용 효율은 100%로 설정됨)와 비교하여 149.0%(±48)의 생체내 이용 효율 수준이 조성물 I에 대해 기록된다. 조성물 I로부터 얻어진 평균 AUC 수준은 조성물 X로부터 얻어진 것과 비교할 경우 40%가 높지만, 여전히 20%의 높은 편차를 갖고 있다.
알콜을 함유하는 시판중인 두개의 제품[산디문(Sandimun)(미국 특허 제 4,388,307 호) 및 네오랄(Neoral)(미국 특허 제 5,342,625 호)]에서 입증된 바와 같이, 알콜은 조성물의 필수 부분이다. 이러한 조성물은 알콜과 같은 낮은 비점의 용매의 증발로 인한 불안정성이라는 심각한 단점을 갖는다. 이는 이들 제품이 가정 환경에서 사용될 때 특히 그러하고, 가정 환경에서는 온도를 정확하게 조절할 수 없다. 매우 비싸고 장애가 많은 기술(예: 냉각 성형된 알루미늄/알루미늄 발포 팩)이 이들 생성물을 보호하도록 채택될 지라도, 불안정성의 문제점은 아직도 완전히 해결되지 않았다. 안정성 문제는 시판중인 제품인 산디문(Sandimun) 및 네오랄(Neoral) 드링크 용액 및 캡슐의 라벨 또는 팩키지 삽입물에 요구되는 엄격한 저장 조건 및 사용 요건으로부터 분명하다. 몇몇 예는 다음과 같다:
1. 냉장을 금지하는 동시에 30℃ 미만으로 제품을 저장해야 한다. 이는 열대 지방에서 이 제품을 사용하는 환자가 에어콘이 설치된 가정 환경을 가질 필요성이 있다는 의미이다. 이는 이 제품의 사용에 있어서 제한 요소일뿐만 아니라 때때로 경제적 후진국에서는 그 제품을 사용하는 모든 사람이 에어콘이 설치된 저장 영역을 가지는 것은 불가능하다. 때때로 장기간의 정전 및 에어-콘디셔닝 시스템에서의 기계적 및 전기적 결점과 같은 요소는 이들을 사용하기에 불안정하게 만드는 이들 제품의 불안정성 문제점을 야기시킬 수 있다.
2. 저온에서 고형화하려는 자연 발생의 유성 성분을 함유하므로, "산디문 네오랄 용액은 병을 개봉한지 2달내에 사용되어야 하고, 15℃ 내지 30℃, 바람직하게는 기간을 연장하기 위해 20℃ 이상으로 저장되어야 한다. 젤리와 같은 형태가 20℃ 미만에서 발생할 수 있지만, 이는 30℃ 이하에서 가역성이다. 소수의 플레이크 또는 소량의 침전물은 여전히 관찰될 수 있다. 이들 현상은 제품의 효능 및 안전성에 영향을 주지 않고, 피펫을 사용하여 투여할 때에는 정확을 기해야 한다"라는 문구가 산디문 및 네오랄 드링크제 용액의 팩킹 삽입물에 있어, 불안정성 문제를 나타내고 있다.
미국 특허 제 5,639,724 호는 사이클로스포린 및 천연 식물유와 글리세롤의 에스테르 교환 반응 생성물을 함유하는 약학 조성물을 개시하는데, 상기 에스테르 교환 반응 생성물은 조성물의 필수 성분인 마이신(MAISIN)(옥수수유 및 글리세롤의 에스테르 교환 반응 생성물)으로서 명세서에 예시되어 있다. 이 조성물은 사이클로스포린이 천연 식물유와 글리세롤의 에스테르 교환 반응 생성물과 혼합되는 것을 필요로 한다. 에스테르 교환 반응 생성물이 실온에서 젤리형 물질로 존재하므로, 상기 조성물은 젤리형 덩어리의 형성으로 인해 드링크 용액에 적합하지 않다. 이러한 조성물은 알콜을 사용하는 것이 또한 바람직하다. 이 조성물의 생체내 이용 효율은 미국 특허 제 4,388,307 호를 기준으로하는 보다 오래전에 발명되고 열등한 조성물의 생체내 이용 효율과 필적되지만, 미국 특허 제 5,342,625 호에 정의된 바와 같은 보다 최근에 시판된 조성물(네오랄)의 생체내 이용 효율에는 견줄 수 없다.
유화액 및 미세 유화액의 제형은 열역학적 불안정성에 관한 이들 자체적인 기술적 문제점을 나타낸다. 이러한 문제점은 미세 유화액 예비-농축물 형태로 제품을 제공함으로써 부분적으로 해결될 수 있는데, 여기서 미세 유화는 생체내에서만 발생한다. 그러나, 이러한 시스템은 환자의 위장관에 존재하는 광범위한 편차때문에 변화성이란 문제점을 또한 나타낼 수 있다.
당해 분야의 숙련자가 사이클로스포린에 첨가되는 목적하는 화학물질에 대한 주의깊고 세밀한 실험과 연구없이 알콜을 사용하지 않고 조성물을 제조하려고 한다면, 높은 점도를 갖고 정상적인 실온 상태에서 고형화되려는 조성물이 제조되고 말것이다. 이러한 조성물은 물리적 불안정성때문만 아니라 정상적인 조건하에서 용량이 정확하게 측정될 수 있는 액체로서 제형화될 수 없으므로 바람직하지 않다.
본원에서 고려하여야할 주요 사항은 약제의 협소한 치료 조건, 즉 역치 미만에서 기관 거부 반응이 발생되고 약제의 특정 준위 이상에서 심각한 독성 반응을 야기시키기 때문에 필수 성분인 사이클로스포린의 용량을 정확히 측정하는 것이다.
상기 언급된 어떤 발명도 친수성 매질에서 사이클로스포린 A(이는 수불용성인 소수성 약제이다)를 용해시키는 기술을 교시하지 않는다. 이는 불가능한 것으로 여겨지고, 당해 분야의 숙련자로서는 유화액 및/또는 미세 유화액 이외의 것은 고려할 수 없다.
사이클로스포린의 생체내 이용 효율을 강화시키는 초기의 모든 접근 방안은 유화된 형태로 약제를 제조(미국 특허 제 4,388,307 호)하거나, 미세 유화액으로전환시킴으로써 표면적을 실질적으로 증가(미국 특허 제 5,342,625 호)시키는 것이었다.
마신(MASINE)은 사이클로스포린과 혼합될 경우 뿐만 아니라 사이클로스포린 및 라브라필과 혼합될 경우에도 사용되는 지방산 물질이다.
미국 특허 제 5,639,724 호의 명세서에서, 라브라필은 드링크 용액을 위해 사이클로스포린 및 마이신의 조성물에 첨가되는 바람직한 성분으로서 기술되어 왔다. 그러나 상기 특허는 라브라필이 조성물에 첨가되었을지라도 마이신의 존재로 인해 플레이크와 같은 물질을 형성한다는 문제점을 제기하지는 않는다.
우리는 이러한 조성물에서 지방 물질을 실질적으로 제거하고 이에 따라 이러한 지방 물질과 관련된 결점을 제거하도록 계면활성제 및 보조-계면활성제의 미셀(micell) 개념을 사용하여 친수성 환경에 사이클로스포린을 용해시키려는 시도를 해 왔다. 본 조성물은 물 또는 수성 매질로 희석할 경우 친유성 사이클로스포린 약제를 가용화된 상태로 보유한다. 이로써, 생체 이용가능한 약제를 치료학적 농도로 재현성있게 제조한다.
약제를 생체내에서 희석시킬 때 가용화된 시스템으로 전환시키는 방식으로 사이클로스포린 조성물을 제형화하는 것이 가장 적합할 것이다. 본 발명의 조성물은, 드링크 용액 또는 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 경구 투여될 경우, 위장관 유체로 희석되어 계면활성제 및 보조-계면활성제의 친수성 말단이 위장관 유체의 친수성 환경으로 배향되고 약제 분자가 계면활성제 미셀의 소수성 부분내에 감싸여지는 미셀 용액을 형성한다. 이러한 미셀 가용화된 시스템은 위장관의 점막과 접촉할경우 약제를 유리시켜 흡수되도록 하므로, 생체내 이용 효율을 증가시키고, 이의 편차를 감소시킨다.
이러한 시스템은 약제가 흡수를 위해 친유성 상과 분리되어야 하는 미세 유화액보다는 분명히 보다 균일하고 생체내 이용 효율이 높을 것이다.
게다가, 본 발명자는 미세 유화액 기제 시스템을 기준으로하는 기술로부터 발전된 제품의 유형을 자세히 연구하여 왔다.
시판중인 제품은 두가지 유형의 경구 투여 형태로 제공된다.
한 유형은 치료를 시작할 때 섭취전에 희석되는 경구 용액 농축물이다. 이들 투여 형태는 보다 투여량 조정이 유연하여 의사가 요구하는 최적의 치료 농도에 도달한다.
다른 유형의 투여 형태는 예컨대 캡슐, 통상 연질 젤라틴 캡슐 등의 단위 투여 형태이다. 이들 유형의 투여 형태는 투여량이 조정된 후 연속적 치료법으로서 사용된다.
주의깊은 실험 및 우수 인력을 동원함으로써, 본 발명자들은 친수성 매질 및 계면활성제의 용액을 사용하고, 계면 활성제의 친수성 부분이 외부로 배향하는 방식으로, 즉 친수성 매질이 맑고 안정한 용액-기재 제제를 형성하도록 정렬된 일련의 계면활성제 분자에 소수성 약제를 용해시키는 첨가하는 방식에 의해, 사이클로스포린과 같은 소수성 약제가 친수성 매질에 용해될 수 있는 조성물을 발명할 수 있었다. 이러한 생성물은 생물학적 유체와 접촉시 분자 수준에서 전체적으로 사이클로스포린이 용해되고, 이로써 사이클로스포린의 표면적이 증가되고 이러한 희석된 사이클로스포린의 용액은 생체내 이용성이 매우 크다. 이러한 조성물은 희석액상의 유화액을 형성하지 않는다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 프로필렌 글리콜, 천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물(예: 라브라필 M 1994와 같은 행인유 폴리에틸렌 글리콜 6 에스테르) 및 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유(예: 크레모포어 RH40) 및 글리세롤 트리아세테이트 또는 트리아세틴을 포함하는 "담체 매질"중에 활성 성분으로서 사이클로스포린을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위한 개선된 방법을 개시하고, 여기서 구성 성분들은 하기 범위로 존재한다:
사이클로스포린: 1 내지 25중량%
프로필렌 글리콜: 10 내지 50중량%
천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물: 5 내지 30중량%
폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유: 30 내지 60중량%
트리아세틴 0.1 내지 30중량%.
이러한 투여 형태, 즉 연질 젤라틴 캡슐은 캡슐화된 용액이 미세 유화액 예비-농축물일 경우 특별한 기술적 문제점을 갖는다. 유리 히드록시기를 갖는 물질의 캡슐 외피로의 이동으로 인한 중량 손실이, 용매의 손실로 인한 약제의 침전을 야기시키는 경향이 있다.
본 발명에서, 실질적으로 10 내지 25% 과량의 담체 매질을 본 발명의 조성물에 첨가함으로써 이동으로 인한 중량의 손실을 보충하여 이 문제를 해결해 왔다. 동시에, 캡슐 외피내의 가소제의 양을 캡슐내에 첨가한 과량의 담체 매질과 동일한 양만큼 감소시킨다.
"기제" 또는 "담체 매질"이라는 용어는 약제를 제외하고 조성물에 첨가하는 모든 물질을 의미한다.
조성물은 표준 문헌[레온 락만(Leon Lachman) 등의 문헌"The theory and practice of Industrial Pharmacy", 제 3 판, LEA AND FEBIGER, USA]내에 기술된 바와 같은 통상적인 방법에 의해 캡슐 외피내로 혼입된다.
연질 젤라틴 캡슐은 경구 용액과 비교하여 수송 및 투약이 쉬운 매우 특징적인 이점을 갖는다. 그런 이유로 이들 투여 형태는 매우 큰 비중으로 시판되고 있다.
본 발명은 약제가 특정 친수성 상내에서 적합하게 안정화된 계면활성제 미셀의 가용화된 시스템내에 존재하는 조성물내의 사이클로스포린의 제제에 관한 것이다.
본 발명에서는 용매로 인한 안정성 및 위장관 투과 후 혈중 농도에서의 생체내 이용 효율 모두가 개선되고, 투여량 조절이 가능하고, 또한 편리하게 상업적 규모로 생산될 수 있는, 활성 성분으로서 사이클로스포린을 포함하는 무알콜, 자유 유동성의, 균질하고 맑고 투명한 신규 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명에 따라, 프로필렌 글리콜, 천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 및 글리세롤 트리아세테이트 또는 트리아세틴을 포함하는 친수성 담체 매질내에 사이클로스포린을 포함하고, 15℃ 내지 45℃의 광범위한 범위에서 맑고 안정하고 유동성이고 쉽게 측정할 수 있는, 사이클로스포린의 실질적으로 무알콜인 균질하고 투명한 조성물이 개시되고, 여기서 구성 성분들은 하기의 범위로 존재한다:
사이클로스포린: 1 내지 25중량%
프로필렌 글리콜: 10 내지 50중량%
천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물: 5 내지 30중량%
폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유: 30 내지 60중량%
트리아세틴: 0.1 내지 30중량%.
본 조성물내의 바람직한 구성 성분들은 하기 범위로 존재한다:
사이클로스포린: 5 내지 15중량%
프로필렌 글리콜: 15 내지 45중량%
천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물: 7 내지 20중량%
폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유: 35 내지 55중량%
트리아세틴: 1 내지 10중량%.
본 발명에 따른 보다 바람직한 조성물은 하기 범위내의 구성 성분들을 포함한다:
사이클로스포린: 8 내지 12중량%
프로필렌 글리콜: 20 내지 40중량%
천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물: 10 내지 15중량%
폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유: 40 내지 50중량%
트리아세틴: 2 내지 5중량%.
본질적으로 친유성 상이 계면활성제를 사용하여 친수성 상과 유화되거나 미세 유화되는 유화액/미세 유화액과는 대조적으로, 본 발명의 시스템은 단일상 시스템이다.
"단일상"이라는 표현은 약제가 적합한 계면활성제(들)/보조-계면활성제(들)를 사용하여 친수성 상에 용해되는 상을 의미한다.
본 발명의 조성물은 실질적으로 에탄올을 포함하지 않는다.
이는 에탄올과 같은 C1-5알칸올이 증발에 의해 보다 많이 없어지는 뜨거운 열대 지방에서 가장 이롭다.
가용화된 시스템이고, 에탄올과 같은 C1-5알칸올이 실질적으로 부재한 본 발명의 이러한 조성물은, 미국 특허 제 5,342,625 호에 기술된 조성물에 비해 열대 지방에서의 생산 및 분포에 대해 분명한 이점을 갖는다.
본 발명에 따라, 프로필렌 글리콜, 천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물, 및 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 및 글리세롤 트리아세테이트 또는 트리아세틴을 포함하는 친수성 담체 매질내에 사이클로스포린을 포함하고, 15℃ 내지 45℃의 광범위한 범위에서 맑고 안정하고 유동성이고 쉽게 측정할 수 있는, 사이클로스포린의 실질적으로 무알콜인 균질하고 투명한 조성물이 개시되고, 여기서 구성 성분들은 하기의 범위로 존재한다:
사이클로스포린: 1 내지 25중량%
프로필렌 글리콜: 10 내지 50중량%
천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물: 5 내지 30중량%
폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유: 30 내지 60중량%
트리아세틴: 0.1 내지 30중량%.
바람직하게는 이러한 조성물은 올레산을 추가로 포함한다. 이러한 올레산은 0 내지 10중량%로 존재할 수 있다.
바람직한 천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물은 행인유 폴리에틸렌 글리콜 6 에스테르이다. 보다 바람직한 행인유 폴리에틸렌 글리콜 6 에스테르는 라브라필 M1944이다.
바람직한 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유는 폴리옥시에틸렌 40 수소화된 피마자유이다. 특히 적합한 것은 크레모포어 RH40이라는 상표명으로 시판중인 제품이다.
본 조성물내의 바람직한 구성 성분들은 하기 범위로 존재한다:
사이클로스포린: 5 내지 15중량%
프로필렌 글리콜: 15 내지 45중량%
천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물: 7 내지 20중량%
폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유: 35 내지 55중량%
트리아세틴: 1 내지 10중량%.
본 발명에 따른 보다 바람직한 조성물은 하기 범위내의 구성 성분을 포함한다:
사이클로스포린: 8 내지 12중량%
프로필렌 글리콜: 20 내지 40중량%
천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물: 10 내지 15중량%
폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유: 40 내지 50중량%
트리아세틴: 2 내지 5중량%.
통상적으로 0.005중량% 내지 0.01중량%의 범위내의 매우 소량의 산화 방지제는 조성물의 구성 성분중 하나로서 존재할 수 있다.
상기 개시된 조성물중 구성 성분들의 양은 100%가 된다.
제제는 드링크 용액으로서 희석되거나 연질 젤라틴 캡슐내로 혼입되기 위해 제조될 수 있다.
"쉽게 측정할 수 있는"이라는 용어는 약제인 사이클로스포린의 특징에 기인하여 사용되어 왔다. 사이클로스포린은 이의 협소한 치료 지수때문에 정확하게 투여량을 측정해야 한다. 대부분의 드링크 용액 팩은 투여량을 정확하게 측정하기 위해 피펫 또는 주사기가 제공된다. 용액은 쉽게 측정하도록 충분히 묽은 액체이고 반-고체 덩어리는 아니며, 또한 이는 투여시 비균질성을 초래할 수 있는 임의의 플레이크, 젤리형 형성물 또는 다른 침전물이 없어야 한다. 본 발명의 조성물은 요구되는 특징을 모두 포함하기 때문에 필요한 투여량을 쉽게 측정할 수 있다.
상이한 범위의 구성 성분들을 갖는 본 발명에 따른 몇몇 조성물은, 상업적 규모의 생산이 시도되고 저장 수명의 안정성이 연구되었고, 본 발명자는 안정성에 대한 연구를 가속화함으로써, 제작하기 쉽고 시험할 때 장기간 동안 안정한 조성물을 제조하는데 성공하였다.
게다가, 건강한 지원자를 대상으로 시험한 경우, 본 발명의 조성물(들)은 탁월한 사이클로스포린의 생체내 이용 효율을 갖는 것으로 밝혀졌고, 시판용 생성물과 생물학적으로 동등한 것으로 또한 밝혀졌다. 비교 결과는 표 1 및 2에 제시된다.
이제, 본 발명은 발명의 범주를 한정하지 않는 첨부된 실시예를 참고로 하여 기술될 것이다.
실시예 1(종래 기술)
성분 양
a) 사이클로스포린 100mg(약 10.5%)
b) 마이신 550mg(약 57.8%)
c) 라브라필 M 2125 300mg(약 33.5%)
합계 950mg
수득된 혼합물은 실온에서 연질 젤라틴 캡슐 제제에만 적합한 반-고형 덩어리였다.
실시예 2(종래 기술)
성분 양
a) 사이클로스포린 100mg(약 10.5%)
b) 마이신 490mg(약 52%)
c) 라브라필 M 2125 300mg(약 31.5%)
d) 크레모포어 RH40 60mg(약 6.3%)
합계 950mg
수득된 혼합물은 실온에서 연질 젤라틴 캡슐 제제에만 적합한 반-고형 덩어리였다.
실시예 3(종래 기술)
성분 양
a) 사이클로스포린 100mg(약 10.5%)
b) 마이신 850mg(약 52%)
합계 950mg
수득된 혼합물은 실온에서 연질 젤라틴 캡슐 제제에만 적합한 반-고형 덩어리였다.
실시예 4(종래 기술)
성분 양
a) 사이클로스포린 100mg
b) 프로필렌 글리콜 200mg
c) 크레모포어 RH40 350mg
d) 라브라필 M1944 200mg
e) 마이신 150mg
합계 1000mg
수득된 조성물은 25℃ 내지 30℃의 온도에서 맑고 균질한 용액이지만, 20℃ 미만에서는 젤리형의 플레이크로 분리되었다.
실시예 5
성분 양
a) 사이클로스포린 200mg
b) 프로필렌 글리콜 240mg
c) 크레모포어 RH40 430mg
d) 라브라필 M1944 110mg
e) 트리아세틴 20mg
합계 1000mg
상기 조성으로 15℃ 내지 45℃의 온도에서 젤리형의 플레이크를 형성하지 않고, 투명하고 안정하게 존재하는 맑고 균질한 용액을 수득한다. 따라서, 이 조성물은 드링크 용액 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 제형화 하기에 적합하다.
프로필렌 글리콜을 크레모포어 RH40과 혼합하고, 55 내지 60℃로 가열하였다. 사이클로스포린을 생성된 혼합물내에 용해시켰다. 라브라필 M1944를 벌크 혼합물에 첨가하고 혼합하였다. 이후에 트리아세틴을 벌크 혼합물에 첨가하고 혼합하였다. 이후에 생성된 혼합물을 여과시켰다.
실시예 6
성분 양
a) 사이클로스포린 200mg
b) 프로필렌 글리콜 257mg
c) 크레모포어 RH40 425mg
d) 라브라필 M1944 100mg
e) 트리아세틴 18mg
합계 1000mg
상기 조성으로 15℃ 내지 45℃의 온도에서 젤리형의 플레이크를 형성하지 않고, 투명하고 안정하게 존재하는 맑고 균질한 용액을 수득한다. 따라서, 이 조성물은 드링크 용액 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 제형화 하기에 적합하다.
프로필렌 글리콜을 크레모포어 RH40과 혼합하고, 55 내지 60℃로 가열하였다. 사이클로스포린을 생성된 혼합물내에 용해시켰다. 라브라필 M1944를 벌크 혼합물에 첨가하고 혼합하였다. 이후에 트리아세틴을 벌크 혼합물에 첨가하고 혼합하였다. 이후에 생성된 혼합물을 여과시켰다.
실시예 7
성분 양
a) 사이클로스포린 150mg
b) 프로필렌 글리콜 260mg
c) 크레모포어 RH40 460mg
d) 라브라필 M1944 110mg
e) 트리아세틴 20mg
합계 1000mg
상기 조성으로 15℃ 내지 45℃의 온도에서 젤리형의 플레이크를 형성하지 않고, 투명하고 안정하게 존재하는 맑고 균질한 용액을 수득한다. 따라서, 이 조성물은 드링크 용액 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 제형화 하기에 적합하다.
프로필렌 글리콜을 크레모포어 RH40과 혼합하고, 55 내지 60℃로 가열하였다. 사이클로스포린을 생성된 혼합물내에 용해시켰다. 라브라필 M1944를 벌크 혼합물에 첨가하고 혼합하였다. 이후에 트리아세틴을 벌크 혼합물에 첨가하고 혼합하였다. 이후에 생성된 혼합물을 여과시켰다.
실시예 8
성분 양
a) 사이클로스포린 50mg
b) 프로필렌 글리콜 350mg
c) 크레모포어 RH40 420mg
d) 라브라필 M1944 110mg
e) 트리아세틴 20mg
f) 올레산 50mg
합계 1000mg
상기 조성으로 15℃ 내지 45℃의 온도에서 젤리형의 플레이크를 형성하지 않고, 투명하고 안정하게 존재하는 맑고 균질한 용액을 수득한다. 따라서, 이 조성물은 드링크 용액 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 제형화 하기에 적합하다.
프로필렌 글리콜을 크레모포어 RH40과 혼합하고, 55 내지 60℃로 가열하였다. 사이클로스포린을 생성된 혼합물내에 용해시켰다. 이후에 라브라필 M1944 및 올레산을 벌크 혼합물에 첨가하고 혼합하였다. 이후에 트리아세틴을 벌크 혼합물에 첨가하고 혼합하였다. 이후에 생성된 혼합물을 여과시켰다.
실시예 9
성분 양
a) 사이클로스포린 10mg
b) 프로필렌 글리콜 400mg
c) 크레모포어 RH40 420mg
d) 라브라필 M1944 150mg
e) 트리아세틴 20mg
합계 1000mg
상기 조성으로 15℃ 내지 45℃의 온도에서 젤리형의 플레이크를 형성하지 않고, 투명하고 안정하게 존재하는 맑고 균질한 용액을 수득한다. 따라서, 이 조성물은 드링크 용액 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 제형화 하기에 적합하다.
프로필렌 글리콜을 55 내지 60℃로 가열하고, 사이클로스포린을 이에 용해시켰다. 크레모포어 RH40을 벌크 혼합물에 첨가하고 혼합하였다. 라브라필 M1944를 벌크 혼합물에 첨가하고 혼합하였다. 이후에 트리아세틴을 벌크 혼합물에 첨가하고 혼합하였다. 이후에 생성된 혼합물을 여과시켰다.
실시예 10
성분 양
a) 사이클로스포린 100mg
b) 프로필렌 글리콜 240mg
c) 크레모포어 RH40 480mg
d) 라브라필 M1944 160mg
e) 트리아세틴 20mg
합계 1000mg
프로필렌 글리콜을 크레모포어 RH40과 혼합하고, 55 내지 60℃로 가열하였다. 사이클로스포린을 생성물내에 용해시켰다. 라브라필 M1944를 벌크 혼합물에 첨가하고 혼합하였다. 이후에 트리아세틴을 벌크 혼합물에 첨가하고 혼합하였다. 이후에 생성된 혼합물을 여과시켰다.
실시예 11
사이클로스포린의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위한 방법
종래 기술에서 언급된 조성물은 유리 -OH기를 함유하는 용매, 특히 에탄올을 포함하는 담체 매질이 외피로 이동하여 캡슐내의 약제의 침전을 초래하는 단점을갖는다. 알콜이 제거되면, 이는 또한 약제의 침전을 초래한다.
이 문제점을 해결하기 위해, 우리는 본 발명의 조성물에서 캡슐화하는 동안 코어 조성물내의 담체 매질의 양을 약 20% 증가시키고, 캡슐 외피 조성물내의 가소제(소르비톨 및 글리세린)의 양을 20% 감소시킴으로써, 하기에 예시된 바와 같은 저장 기간에 걸쳐 저장시 평형하고 안정하게 유지되는 연질 젤라틴 캡슐을 수득함을 놀랍게도 밝혀내었다.
배치(batch) 크기: 100,000 캡슐
코어 조성물
a) 사이클로스포린 5kg
b) 담체 매질* 55kg
*는 20% 초과 담체 매질을 포함한다.· 담체 매질의 조성은 프로필렌 글리콜 10.8kg, 크레모포어 RH40 24.9kg, 라브라필 M1944 18.1kg 및 트리아세틴 1.2kg으로 이루어진다.
캡슐 외피 조성물
i) 젤라틴 50kg
ii) 소르비톨 8kg
iii) 글리세린 8kg
iv) 메틸 파라벤 240g
v) 프로필 파라벤 140g
vi) 물 45kg
vii) 착색제 400g
본 발명에 의해, 용매로 인한 안정성 및 위장관 투과 후 혈중 농도에서의 생체내 이용 효율 모두가 개선되고, 투여량 조절이 가능하여 드링크 용액 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 제형화하기 적합하고, 또한 편리하게 상업적 규모로 생산될 수 있는, 활성 성분으로서 사이클로스포린을 포함하는 무알콜, 자유 유동성의, 균질하고 맑고 투명한 신규 약학 조성물이 제공되었다.

Claims (8)

  1. 프로필렌 글리콜, 천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 및 글리세롤 트리아세테이트 또는 트리아세틴을 포함하는 친수성 담체 매질내에 사이클로스포린(Cyclosporin)을 포함하고(여기서, 구성 성분들은 사이클로스포린 1 내지 25중량%, 프로필렌 글리콜 10 내지 50중량%, 천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물 5 내지 30중량%, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 30 내지 60중량% 및 트리아세틴 0.1 내지 30중량%의 범위로 존재한다), 15℃ 내지 45℃의 광범위한 범위에서 맑고 안정하고 유동성이고 쉽게 측정할 수 있으며, 실질적으로 오일 성분을 함유하지 않는 단일상임을 특징으로 하는, 사이클로스포린의 균질하고 실질적으로 무알콜인 투명한 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    구성 성분들이 사이클로스포린 5 내지 15중량%, 프로필렌 글리콜 15 내지 45중량%, 천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물 7 내지 20중량%, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 35 내지 55중량% 및 트리아세틴 1 내지 10중량%의 범위로 존재하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    구성 성분들이 사이클로스포린 8 내지 12중량%, 프로필렌 글리콜 20 내지 40중량%, 천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물 10 내지 15중량%, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 40 내지 50중량% 및 트리아세틴 2 내지 5중량%의 범위로 존재하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    수성 매질로 희석할 경우 사이클로스포린의 용액을 제공하고, 이로 인해 흡수성이 양호하게 증가하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    드링크 용액으로 사용되는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    추가로 올레산을 포함하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    올레산이 0 내지 10중량%로 존재하는 조성물.
  8. 실질적으로 10 내지 25% 과량의 담체 매질을 조성물에 첨가하여 유리 히드록시기의 캡슐 외피로의 이동으로 인한 중량의 손실을 보충함으로써 용매의 손실로 인한 약제의 침전을 방지하고, 소르비톨 및 글리세롤로 이루어진 군으로부터 선택되며 가소제로서 사용되는 폴리올 10 내지 25%를 캡슐 외피로부터 실질적으로 감소시킴을 포함하는,
    프로필렌 글리콜, 천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 및 글리세롤 트리아세테이트 또는 트리아세틴을 포함하는 담체 조성물내에 활성 성분으로서 사이클로스포린을 포함하는(여기서, 구성 성분들은 사이클로스포린 1 내지 25중량%, 프로필렌 글리콜 10 내지 50중량%, 천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물 5 내지 30중량%, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 30 내지 60중량% 및 트리아세틴 0.1 내지 30중량%의 범위로 존재한다) 연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위한 개선된 방법.
KR1019980036740A 1997-09-08 1998-09-07 사이클로스포린을함유한신규조성물 KR100308779B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2532/DEL/97 1997-09-08
IN2532DE1997 IN188719B (ko) 1997-09-08 1997-09-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990029589A KR19990029589A (ko) 1999-04-26
KR100308779B1 true KR100308779B1 (ko) 2001-11-15

Family

ID=11092786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980036740A KR100308779B1 (ko) 1997-09-08 1998-09-07 사이클로스포린을함유한신규조성물

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5945398A (ko)
JP (1) JP2942556B2 (ko)
KR (1) KR100308779B1 (ko)
AU (1) AU716855B2 (ko)
CA (1) CA2242476A1 (ko)
IN (1) IN188719B (ko)
MY (1) MY121006A (ko)
NZ (1) NZ331534A (ko)
UA (1) UA57725C2 (ko)
YU (1) YU49404B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5858401A (en) * 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US6187747B1 (en) * 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6346511B1 (en) * 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6541517B1 (en) 1999-09-03 2003-04-01 Donald M. Murphy Treatment of skin disorders
US6117904A (en) * 1999-09-03 2000-09-12 Murphy; Donald M. Treatment of pruritus
AR036852A1 (es) * 2001-10-19 2004-10-06 Isotechnika Inc Preconcentrado de una microemulsion de analogos de ciclosporina, su metodo de preparacion y metodos para producir inmunosupresion
WO2003053404A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising a cyclosporin, a hydrophilic surfactant and a lipophilic surfactant
DE502004005275D1 (de) * 2004-08-12 2007-11-29 Bauer Maschinen Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Bodenbearbeitung
JP2012188602A (ja) * 2011-03-12 2012-10-04 Yokohama Yushi Kogyo Kk 油脂組成物及び油脂組成物の製造方法
WO2014152269A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Warner Chilcott Company, Llc Pharmaceutical soft gelatin capsule dosage form with modified guar gum

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1274354A (fr) * 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
CH614931A5 (ko) * 1975-11-04 1979-12-28 Sandoz Ag
US4210581A (en) * 1975-11-04 1980-07-01 Sandoz Ltd. Organic compounds
DE2819094A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Sandoz Ag Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
FR2502951B1 (fr) * 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
PH19156A (en) * 1982-02-01 1986-01-15 Sandoz Ltd Dihydrocyclosporin d in the treatment of multiple sclerosis
DE3406497A1 (de) * 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
US4835002A (en) * 1987-07-10 1989-05-30 Wolf Peter A Microemulsions of oil in water and alcohol
US4914188A (en) * 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
EP0327280B1 (en) * 1988-01-29 1992-03-18 Sankyo Company Limited Cyclosporin compositions
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US4996193A (en) * 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
CN1077800C (zh) * 1993-07-01 2002-01-16 韩美药品工业株式会社 环孢菌素软胶囊组合物
IL129547A (en) * 1994-10-26 2001-01-11 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid

Also Published As

Publication number Publication date
YU49404B (sh) 2005-11-28
NZ331534A (en) 1999-10-28
IN188719B (ko) 2002-11-02
YU38898A (en) 1999-11-22
KR19990029589A (ko) 1999-04-26
UA57725C2 (uk) 2003-07-15
MY121006A (en) 2005-12-30
US5945398A (en) 1999-08-31
AU7406898A (en) 1999-03-18
JPH11147835A (ja) 1999-06-02
AU716855B2 (en) 2000-03-09
CA2242476A1 (en) 1999-03-08
JP2942556B2 (ja) 1999-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2662183B2 (ja) サイクロスポリン軟質カプセル剤組成物
US6428821B2 (en) Oral micro-emulsion composition of silybin
KR980008239A (ko) 사이클로스포린-함유 약학적 조성물
FI111130B (fi) Menetelmä syklosporiinijohdannaista sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi
NZ230660A (en) Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins in oil-in-water microemulsion pre-concentrate form
US6187747B1 (en) Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
EP0982035B1 (en) Cyclosporin composition comprising an hydrophilic carrier
US6008191A (en) Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
KR100308779B1 (ko) 사이클로스포린을함유한신규조성물
SK286083B6 (sk) Farmaceutický prípravok na orálne a topické podávanie
US6028067A (en) Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition
EP1151755B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient
US6346511B1 (en) Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
AU2001225459C1 (en) Selfemulsifiable formulation having enhanced bioabsorption and immunosuppression activities
AU762963B2 (en) Cyclosporin solution
AP1040A (en) A novel composition containing cyclosporin.
KR100525234B1 (ko) 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법
RU2207870C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая циклоспорин в качестве активного ингредиента
KR0173349B1 (ko) 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물
KR19990047897A (ko) 사이클로스포린 함유 약학적 조성물
CZ20012999A3 (cs) Farmaceutický prostředek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy
ZA200301928B (en) Selfemulsifiable formulation having enhanced bioabsorption and immunosuppression activities.
KR19990066706A (ko) 사이클로스포린-함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080814

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee