JP2662183B2 - サイクロスポリン軟質カプセル剤組成物 - Google Patents
サイクロスポリン軟質カプセル剤組成物Info
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- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はサイクロスポリンを含有
する軟質カプセル剤の製造に適合した安定したマイクロ
エマルション濃縮液を含有する軟質カプセル剤組成物に
関するものである。更に詳しくは、本発明は軟質カプセ
ルで製剤化するに適合した活性成分としてサイクロスポ
リン、共界面活性剤としてジメチルイソソルビド、オイ
ル成分及び界面活性剤を含有するマイクロエマルション
濃縮液、及び上記マイクロエマルション濃縮液を含有す
る軟質カプセル剤組成物に関するものである。
する軟質カプセル剤の製造に適合した安定したマイクロ
エマルション濃縮液を含有する軟質カプセル剤組成物に
関するものである。更に詳しくは、本発明は軟質カプセ
ルで製剤化するに適合した活性成分としてサイクロスポ
リン、共界面活性剤としてジメチルイソソルビド、オイ
ル成分及び界面活性剤を含有するマイクロエマルション
濃縮液、及び上記マイクロエマルション濃縮液を含有す
る軟質カプセル剤組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】サイクロスポリンは１１個のアミノ酸か
らなる巨大分子（分子量１２０２．６４）サイクリック
ペプチド化合物で、有用な薬理学的作用、特に免疫抑制
作用及び抗炎症作用を有する独特のペプチド活性物質で
ある。従って、サイクロスポリンは組織及び器官移植、
例えば心臓、肺、肝、腎臓、膵臓、骨髄、皮膚或は角膜
移植、特に外来組織及び器官の移植時に惹起される生体
固有の免疫反応を抑制するために使用される。更に、サ
イクロスポリンは自己免疫疾患及び関節炎等のような炎
症性疾患の抑制にも有用な化合物である。
らなる巨大分子（分子量１２０２．６４）サイクリック
ペプチド化合物で、有用な薬理学的作用、特に免疫抑制
作用及び抗炎症作用を有する独特のペプチド活性物質で
ある。従って、サイクロスポリンは組織及び器官移植、
例えば心臓、肺、肝、腎臓、膵臓、骨髄、皮膚或は角膜
移植、特に外来組織及び器官の移植時に惹起される生体
固有の免疫反応を抑制するために使用される。更に、サ
イクロスポリンは自己免疫疾患及び関節炎等のような炎
症性疾患の抑制にも有用な化合物である。
【０００３】サイクロスポリンは高い親油性を示す反
面、疎水性が非常に大きいので２５℃での水に対する溶
解度は水１Ｌ当たり１６乃至２３ｍｇで非常に低い。こ
のような低い水溶解度のためにサイクロスポリン生体内
利用率も亦非常に低い。一方、上記した通りに、サイク
ロスポリンは高い親油性を示すのでメタノール、エタノ
ール、アセトン、エーテル、クロロホルム等の有機溶媒
に良く溶解する。
面、疎水性が非常に大きいので２５℃での水に対する溶
解度は水１Ｌ当たり１６乃至２３ｍｇで非常に低い。こ
のような低い水溶解度のためにサイクロスポリン生体内
利用率も亦非常に低い。一方、上記した通りに、サイク
ロスポリンは高い親油性を示すのでメタノール、エタノ
ール、アセトン、エーテル、クロロホルム等の有機溶媒
に良く溶解する。
【０００４】このような物性を有するサイクロスポリン
は通常の水難溶性薬物と同じく低い水溶解度及び経口投
与時の低い生体利用率の為に経口投与用に剤型化するに
相当な難しさがあるだけでなく、患者個々人の状態によ
って生体利用率にも大きい差異を示すため、効果的な治
療効果を提供することができなかった。更にサイクロス
ポリンは腎臓中毒反応のような毒性副作用を出すことが
あるので均一な投与容量及び適正な生体利用率を提供す
ることが非常に重要である。従って、水難溶性サイクロ
スポリンを効果的に経口投与するための適切な製剤の研
究が広範囲に行われている。
は通常の水難溶性薬物と同じく低い水溶解度及び経口投
与時の低い生体利用率の為に経口投与用に剤型化するに
相当な難しさがあるだけでなく、患者個々人の状態によ
って生体利用率にも大きい差異を示すため、効果的な治
療効果を提供することができなかった。更にサイクロス
ポリンは腎臓中毒反応のような毒性副作用を出すことが
あるので均一な投与容量及び適正な生体利用率を提供す
ることが非常に重要である。従って、水難溶性サイクロ
スポリンを効果的に経口投与するための適切な製剤の研
究が広範囲に行われている。
【０００５】水難溶性サイクロスポリンを経口投与用製
剤として剤型化する方法としてはサイクロスポリンをマ
イクロエマルションによって製造する方法が主に用いら
れて来た。水難溶性サイクロスポリンを液体製剤である
マイクロエマルションとして製造するために、サイクロ
スポリンを界面活性剤、オイル及び共界面活性剤と配合
する方法が用いられてきた。ここで共界面活性剤（ｃｏ
ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）とは、親油性及び親水性を合わ
せ持つ溶媒、または親水性有機溶媒と言い換えることも
でき、これらの性質によって界面活性剤効果を有するも
のである。
剤として剤型化する方法としてはサイクロスポリンをマ
イクロエマルションによって製造する方法が主に用いら
れて来た。水難溶性サイクロスポリンを液体製剤である
マイクロエマルションとして製造するために、サイクロ
スポリンを界面活性剤、オイル及び共界面活性剤と配合
する方法が用いられてきた。ここで共界面活性剤（ｃｏ
ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）とは、親油性及び親水性を合わ
せ持つ溶媒、または親水性有機溶媒と言い換えることも
でき、これらの性質によって界面活性剤効果を有するも
のである。
【０００６】このような方法中の代表的な方法として、
米国特許第４，３８８，３０７号（１９８３．６．１
４）では、共界面活性剤としてエタノールを使用したサ
イクロスポリンの液体製剤が記述されている。この米国
特許によれば、サイクロスポリンを共界面活性剤である
エタノール、植物性オイル及び界面活性剤として天然植
物性オイルトリグリセリドとポリアルキレンポリオール
のトランスエステル化生成物からなる担体と配合して形
成された液体製剤が提供される。しかし、この液体製剤
は水に希釈して服用しなければならないので服薬順応度
及び服用時一定した投与容量の調節が難しいとの短所が
ある。
米国特許第４，３８８，３０７号（１９８３．６．１
４）では、共界面活性剤としてエタノールを使用したサ
イクロスポリンの液体製剤が記述されている。この米国
特許によれば、サイクロスポリンを共界面活性剤である
エタノール、植物性オイル及び界面活性剤として天然植
物性オイルトリグリセリドとポリアルキレンポリオール
のトランスエステル化生成物からなる担体と配合して形
成された液体製剤が提供される。しかし、この液体製剤
は水に希釈して服用しなければならないので服薬順応度
及び服用時一定した投与容量の調節が難しいとの短所が
ある。
【０００７】従って、この液体製剤を水によって希釈し
て服用する不便を解消する目的でマイクロエマルション
濃縮液形態の液体製剤をそのまま軟質カプセル剤に剤型
化して市販している（商品名：Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ
R ：Ｓａｎｄｏｚ社）。しかし、エタノールを共界面活
性剤として含有するサイクロスポリン軟質カプセル剤の
場合には、サイクロスポリンの溶解度を考慮して低沸点
のエタノールを多量含有させなければならないし、この
エタノールは常温でもカプセル剤のゼラチン皮膜を透過
して揮発するので、軟質カプセル剤の保管時に内容物の
組成比が変化し、その結果エタノールの含量が低下する
と、生体利用率に甚だしい差が生ずるので治療効果に至
大なる影響を与えるだけでなく、低温保管時にサイクロ
スポリンの結晶が析出するという短所もある。従って、
流通期間中に軟質カプセル剤から低沸点のエタノールが
揮発するのを防止するためにこの製剤はアルミニウム箔
薄発疱膏包装（アルミニウム薄膜を両方から密着させ、
一方をブリスター化して内部に一定空間を残す包装形
態）のような特殊包装をしなければならないという不便
を伴う。一方このような包装をしたからといっても一定
組成を確実に維持することができないので（アルミニウ
ム箔発疱膏包装をしてもエタノール含有量が初期の１
０．８％から１週間後に７．９％に低下することが実験
によって立証される）、やはり生体利用率に甚だしい差
異を与える。勿論このような特殊包装は薬価上昇の大き
い要因にもなる。
て服用する不便を解消する目的でマイクロエマルション
濃縮液形態の液体製剤をそのまま軟質カプセル剤に剤型
化して市販している（商品名：Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ
R ：Ｓａｎｄｏｚ社）。しかし、エタノールを共界面活
性剤として含有するサイクロスポリン軟質カプセル剤の
場合には、サイクロスポリンの溶解度を考慮して低沸点
のエタノールを多量含有させなければならないし、この
エタノールは常温でもカプセル剤のゼラチン皮膜を透過
して揮発するので、軟質カプセル剤の保管時に内容物の
組成比が変化し、その結果エタノールの含量が低下する
と、生体利用率に甚だしい差が生ずるので治療効果に至
大なる影響を与えるだけでなく、低温保管時にサイクロ
スポリンの結晶が析出するという短所もある。従って、
流通期間中に軟質カプセル剤から低沸点のエタノールが
揮発するのを防止するためにこの製剤はアルミニウム箔
薄発疱膏包装（アルミニウム薄膜を両方から密着させ、
一方をブリスター化して内部に一定空間を残す包装形
態）のような特殊包装をしなければならないという不便
を伴う。一方このような包装をしたからといっても一定
組成を確実に維持することができないので（アルミニウ
ム箔発疱膏包装をしてもエタノール含有量が初期の１
０．８％から１週間後に７．９％に低下することが実験
によって立証される）、やはり生体利用率に甚だしい差
異を与える。勿論このような特殊包装は薬価上昇の大き
い要因にもなる。
【０００８】共界面活性剤としてエタノールを使用した
時の上記言及したような短所等を解消させるために、非
エタノール成分を共界面活性剤として使用する方法が更
に提案された。例えば、大韓民国公開特許公報第９０−
４３４８号（１９９０．４．１２）には非エタノール成
分である低分子量のモノ−又はポリ−オキシ−アルカン
ジオールの薬剤学的に許容されるＣ1-5 アルキル又はテ
トラヒドロフリルジ−又は部分−エーテル、例えばジエ
チレングリコールモノエチルエーテル（例：商品名トラ
ンスキュトルR ，Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）又はテトラ
ヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエ
ーテル（例：商品名グリコフロールR ，Ｂｅｃｐｈａｒ
ｍ社）、又は１，２−プロピレングリコールを共界面活
性剤として含有するマイクロエマルション濃縮液形態の
薬剤学的組成物が記載されている。しかし、このような
共界面活性剤等は全てその構造内にアルコール基（−Ｏ
Ｈ）を含むグリコールであり、このような−ＯＨ基含有
グリコール等は吸湿性が強くて空気中の水分を吸収する
だけでなく、セラチン皮膜に対する膜透過性が高いので
軟質カプセル剤として剤型化するに問題があることが確
認された。
時の上記言及したような短所等を解消させるために、非
エタノール成分を共界面活性剤として使用する方法が更
に提案された。例えば、大韓民国公開特許公報第９０−
４３４８号（１９９０．４．１２）には非エタノール成
分である低分子量のモノ−又はポリ−オキシ−アルカン
ジオールの薬剤学的に許容されるＣ1-5 アルキル又はテ
トラヒドロフリルジ−又は部分−エーテル、例えばジエ
チレングリコールモノエチルエーテル（例：商品名トラ
ンスキュトルR ，Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）又はテトラ
ヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエ
ーテル（例：商品名グリコフロールR ，Ｂｅｃｐｈａｒ
ｍ社）、又は１，２−プロピレングリコールを共界面活
性剤として含有するマイクロエマルション濃縮液形態の
薬剤学的組成物が記載されている。しかし、このような
共界面活性剤等は全てその構造内にアルコール基（−Ｏ
Ｈ）を含むグリコールであり、このような−ＯＨ基含有
グリコール等は吸湿性が強くて空気中の水分を吸収する
だけでなく、セラチン皮膜に対する膜透過性が高いので
軟質カプセル剤として剤型化するに問題があることが確
認された。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明はサイ
クロスポリンを軟質カプセル剤として剤型化させるに適
したマイクロエマルション濃縮液を形成させることがで
きる共界面活性剤を探すために多様な溶媒等の添加剤に
対して検討した結果、特定の薬剤学的に許容される溶
媒、即ちジメチルイソソルビド〔商品名：アラソルブ
（Ａｒｌａｓｏｌｖｅ R ）ＤＭＩ；ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉ
ａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ〕がこのような目的に
適合した溶媒であることを確認し、本発明を完成するに
至った。
クロスポリンを軟質カプセル剤として剤型化させるに適
したマイクロエマルション濃縮液を形成させることがで
きる共界面活性剤を探すために多様な溶媒等の添加剤に
対して検討した結果、特定の薬剤学的に許容される溶
媒、即ちジメチルイソソルビド〔商品名：アラソルブ
（Ａｒｌａｓｏｌｖｅ R ）ＤＭＩ；ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉ
ａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ〕がこのような目的に
適合した溶媒であることを確認し、本発明を完成するに
至った。
【００１０】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は共界面
活性剤としてジメチルイソソルビドを含有することを特
徴とする、経口投与用軟質カプセル剤として剤型化させ
るに適合したマイクロエマルション濃縮液に関するもの
である。特に本発明は活性成分としてサイクロスポリ
ン、共界面活性剤としてジメチルイソソルビド、オイル
成分及び界面活性剤を含有することを特徴とする、軟質
カプセル剤に剤型化させるに適合したマイクロエマルシ
ョン濃縮液に関するものである。本発明は更に上記した
ようなマイクロエマルション濃縮液を含有することを特
徴とする、貯蔵安定性が高く、経時変化が少ない軟質ゼ
ラチンカプセル剤組成物に関するものである。
活性剤としてジメチルイソソルビドを含有することを特
徴とする、経口投与用軟質カプセル剤として剤型化させ
るに適合したマイクロエマルション濃縮液に関するもの
である。特に本発明は活性成分としてサイクロスポリ
ン、共界面活性剤としてジメチルイソソルビド、オイル
成分及び界面活性剤を含有することを特徴とする、軟質
カプセル剤に剤型化させるに適合したマイクロエマルシ
ョン濃縮液に関するものである。本発明は更に上記した
ようなマイクロエマルション濃縮液を含有することを特
徴とする、貯蔵安定性が高く、経時変化が少ない軟質ゼ
ラチンカプセル剤組成物に関するものである。
【００１１】
【作用】本発明によるマイクロエマルション濃縮液にお
いて活性成分として使用されるサイクロスポリンは前述
したように有用な免疫抑制作用及び消炎作用を有してい
るサイクロスポリンペプチド化合物である。本発明で使
用することができるサイクロスポリンにはサイクロスポ
リンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＧ等があるが、最も望ましいの
はその臨床的有用性及び薬物学的特性が最もよく立証さ
れているサイクロスポリンＡである。
いて活性成分として使用されるサイクロスポリンは前述
したように有用な免疫抑制作用及び消炎作用を有してい
るサイクロスポリンペプチド化合物である。本発明で使
用することができるサイクロスポリンにはサイクロスポ
リンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＧ等があるが、最も望ましいの
はその臨床的有用性及び薬物学的特性が最もよく立証さ
れているサイクロスポリンＡである。
【００１２】本発明によるマイクロエマルション濃縮液
中の二番目の必須成分として使用される共界面活性剤で
あるジメチルイソソルビド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｓ
ｏｒｂｉｄｅ）は今までは通常局所用医薬組成物の皮膚
浸透促進剤として使用してきた成分として次のような構
造式で表示され、化学名が１，４：３，６−ジアンヒド
ロ−２，５−ジメチル−Ｄ−グルシトルである化合物で
ある。
中の二番目の必須成分として使用される共界面活性剤で
あるジメチルイソソルビド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｓ
ｏｒｂｉｄｅ）は今までは通常局所用医薬組成物の皮膚
浸透促進剤として使用してきた成分として次のような構
造式で表示され、化学名が１，４：３，６−ジアンヒド
ロ−２，５−ジメチル−Ｄ−グルシトルである化合物で
ある。
【００１３】
【化１】 〔１，４：３，６−ジアンヒドロ−２，５−ジメチル−
Ｄ−グルシトル〕
Ｄ−グルシトル〕
【００１４】本発明のマイクロエマルション濃縮液で共
界面活性剤として使用されるジメチルイソソルビドは沸
点が２３４℃の高温であるので軟質カプセル剤の製造工
程温度のような高温でも全然揮発せず、その構造中に−
ＯＨ基を含有していないので吸湿性が少なく、ゼラチン
皮膜に対する膜透過性の無い溶媒である。しかもジメチ
ルイソソルビドはサイクロスポリンに対する溶解性が優
れているので、上記目的に適った安定したマイクロエマ
ルションを形成することができる。
界面活性剤として使用されるジメチルイソソルビドは沸
点が２３４℃の高温であるので軟質カプセル剤の製造工
程温度のような高温でも全然揮発せず、その構造中に−
ＯＨ基を含有していないので吸湿性が少なく、ゼラチン
皮膜に対する膜透過性の無い溶媒である。しかもジメチ
ルイソソルビドはサイクロスポリンに対する溶解性が優
れているので、上記目的に適った安定したマイクロエマ
ルションを形成することができる。
【００１５】従って、本発明のマイクロエマルションに
おいては、このようなジメチルイソソルビドを共界面活
性剤として選択することによってサイクロスポリンに対
しても適切な溶解性を示すだけでなく、軟質カプセル剤
として剤型化したときの保存中にも経時変化が無く、そ
の含量がほぼ一定に維持されるので、含量組成の均一性
を確保することができるという利点が提供される。
おいては、このようなジメチルイソソルビドを共界面活
性剤として選択することによってサイクロスポリンに対
しても適切な溶解性を示すだけでなく、軟質カプセル剤
として剤型化したときの保存中にも経時変化が無く、そ
の含量がほぼ一定に維持されるので、含量組成の均一性
を確保することができるという利点が提供される。
【００１６】本発明のマイクロエマルション濃縮液中、
ジメチルイソソルビドはサイクロスポリン１重量部当た
り１乃５重量部の比で使用することが望ましく、更に望
ましくは１重量部当たり２乃４重量部、特に１重量部当
たり４重量部の比で使用する。
ジメチルイソソルビドはサイクロスポリン１重量部当た
り１乃５重量部の比で使用することが望ましく、更に望
ましくは１重量部当たり２乃４重量部、特に１重量部当
たり４重量部の比で使用する。
【００１７】本発明のマイクロエマルション濃縮液に使
用される第３の成分はオイル成分である。本発明で使用
されるオイル成分は薬剤学的に許容される限り、動物性
及び植物性オイルのいずれも使用することができるが、
望ましくは中性の植物性オイル、例えば水酸基価が１５
０以上のひまし油又はトウモロコシ胚芽油、或は特に不
飽和脂肪酸を多量含有するヨウ素価１８０乃至２００の
動物性オイル、例えば精製魚油が好ましい。これらの中
で、特に望ましいオイルは精製魚油（ｆｉｓｈｏｉｌ）
で、精製魚油には高級不飽和脂肪酸であるＥＰＡ（ｅｉ
ｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）及びＤＨＡ
（ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃａｃｉｄ）が各々１
８％及び１２％以上（総不飽和脂肪酸含量３０％以上）
含有されているのでサイクロスポリンの吸収に理想的で
ある。
用される第３の成分はオイル成分である。本発明で使用
されるオイル成分は薬剤学的に許容される限り、動物性
及び植物性オイルのいずれも使用することができるが、
望ましくは中性の植物性オイル、例えば水酸基価が１５
０以上のひまし油又はトウモロコシ胚芽油、或は特に不
飽和脂肪酸を多量含有するヨウ素価１８０乃至２００の
動物性オイル、例えば精製魚油が好ましい。これらの中
で、特に望ましいオイルは精製魚油（ｆｉｓｈｏｉｌ）
で、精製魚油には高級不飽和脂肪酸であるＥＰＡ（ｅｉ
ｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）及びＤＨＡ
（ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃａｃｉｄ）が各々１
８％及び１２％以上（総不飽和脂肪酸含量３０％以上）
含有されているのでサイクロスポリンの吸収に理想的で
ある。
【００１８】本発明の組成物におけるオイル成分は、上
記例示されているオイルの中から、一つのオイルを選択
して単独で使用するか、二つ以上のオイル成分を選択し
て混合使用することもできる。二つ以上のオイル成分を
混合して使用する場合に、そのオイル混合物中には少な
くとも１種以上ずつの動物性オイル及び植物性オイルが
存在することが望ましい。
記例示されているオイルの中から、一つのオイルを選択
して単独で使用するか、二つ以上のオイル成分を選択し
て混合使用することもできる。二つ以上のオイル成分を
混合して使用する場合に、そのオイル混合物中には少な
くとも１種以上ずつの動物性オイル及び植物性オイルが
存在することが望ましい。
【００１９】尚、上記のオイル成分には必要に応じて、
サイクロスポリンの吸収を調節する目的で飽和脂肪酸、
例えばカプリル酸及び／またはカプリル酸トリグリセリ
ド〔商品名：ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１２：
Ｄｙｎａｍｉｔ ＮｏｂｅｌＣｈｅｍｉｋａｌｉｅｎ〕
を適量添加することができる。このような飽和脂肪酸を
添加することによって、サイクロスポリン吸収パターン
を調節してサイクロスポリン製剤の典型的な副作用の発
現を軽減することができる。
サイクロスポリンの吸収を調節する目的で飽和脂肪酸、
例えばカプリル酸及び／またはカプリル酸トリグリセリ
ド〔商品名：ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１２：
Ｄｙｎａｍｉｔ ＮｏｂｅｌＣｈｅｍｉｋａｌｉｅｎ〕
を適量添加することができる。このような飽和脂肪酸を
添加することによって、サイクロスポリン吸収パターン
を調節してサイクロスポリン製剤の典型的な副作用の発
現を軽減することができる。
【００２０】本発明によるマイクロエマルション濃縮液
に含有される第４の必須成分は界面活性剤である。本発
明で使用することができる界面活性剤は親油性成分であ
るサイクロスポリン含有オイル成分と、共界面活性剤か
ら成る親水性成分を水中で安定に油化させて安定したマ
イクロエマルションを形成させることができる薬剤学的
に許容される界面活性剤であればいずれでも使用するこ
とが出来る。本発明において使用される特に望ましい界
面活性剤はポリオキシエチレングリコール化天然又は水
素化植物オイル、天然植物性オイルトリグリセリドとポ
リアルキレンポリオールのトランスエステル化反応生成
物、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−
ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアル
コール等であり、これらの中で代表的なものは商品名ク
レモポア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ；ＢＡＳＦ）で市販され
ているひまし油とエチレンオキシドの反応生成物、商品
名ラブラピル（Ｌａｂｒａｆｉｌ；Ｅｔａｂｌｉｓｓｅ
ｍｅｎｔ Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で市販されている天
然植物性オイル２モルとポリエチレングリコール１モル
のエステル化反応生成物、商品名ツイーン（Ｔｗｅｅ
ｎ；Ｌｉｐｐｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）で市販されてい
るモノ−及びトリ−ラウリン酸、パルミチン酸、ステア
リン酸及びオレイン酸のポリオキシエチレンソルビタン
エステル、商品名スパン（Ｓｐａｎ；Ｌｉｐｐｏ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌｓ）で市販されているソルビタンの脂肪酸
エステル、及び商品名ブリズ（Ｂｒｉｊ；ＢＡＳＦ）で
市販されているポリオキシエチレンアルコールである。
このような界面活性剤成分中で最も望ましく使用される
のはラブラピルＭ１９４４ＣＳ（杏仁油ＰＥＧ−６エス
テル，ＨＬＢ値１４．０〜１５．０，Ｇａｔｔｅｆｏｓ
ｓｅ社）及びＨＬＢ値が１４．０乃至１５．０であるツ
イーン類の界面活性剤である。これら界面活性剤は各々
単独に使用するか望ましくは二つ以上の界面活性剤を混
合して使用することができる。
に含有される第４の必須成分は界面活性剤である。本発
明で使用することができる界面活性剤は親油性成分であ
るサイクロスポリン含有オイル成分と、共界面活性剤か
ら成る親水性成分を水中で安定に油化させて安定したマ
イクロエマルションを形成させることができる薬剤学的
に許容される界面活性剤であればいずれでも使用するこ
とが出来る。本発明において使用される特に望ましい界
面活性剤はポリオキシエチレングリコール化天然又は水
素化植物オイル、天然植物性オイルトリグリセリドとポ
リアルキレンポリオールのトランスエステル化反応生成
物、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−
ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアル
コール等であり、これらの中で代表的なものは商品名ク
レモポア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ；ＢＡＳＦ）で市販され
ているひまし油とエチレンオキシドの反応生成物、商品
名ラブラピル（Ｌａｂｒａｆｉｌ；Ｅｔａｂｌｉｓｓｅ
ｍｅｎｔ Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で市販されている天
然植物性オイル２モルとポリエチレングリコール１モル
のエステル化反応生成物、商品名ツイーン（Ｔｗｅｅ
ｎ；Ｌｉｐｐｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）で市販されてい
るモノ−及びトリ−ラウリン酸、パルミチン酸、ステア
リン酸及びオレイン酸のポリオキシエチレンソルビタン
エステル、商品名スパン（Ｓｐａｎ；Ｌｉｐｐｏ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌｓ）で市販されているソルビタンの脂肪酸
エステル、及び商品名ブリズ（Ｂｒｉｊ；ＢＡＳＦ）で
市販されているポリオキシエチレンアルコールである。
このような界面活性剤成分中で最も望ましく使用される
のはラブラピルＭ１９４４ＣＳ（杏仁油ＰＥＧ−６エス
テル，ＨＬＢ値１４．０〜１５．０，Ｇａｔｔｅｆｏｓ
ｓｅ社）及びＨＬＢ値が１４．０乃至１５．０であるツ
イーン類の界面活性剤である。これら界面活性剤は各々
単独に使用するか望ましくは二つ以上の界面活性剤を混
合して使用することができる。
【００２１】本発明のマイクロエマルション濃縮液中に
おける各成分は重量比で、望ましくは、サイクロスポリ
ン：共界面活性剤：オイル成分：界面活性剤＝１：（１
−５）：（１−５）：（２−１０）の比で存在し、更に
望ましくはサイクロスポリン：共界面活性剤：オイル成
分：界面活性剤＝１：（２−４）：（２−５）：（２−
７）の比で存在する。本発明において特に望ましいマイ
クロエマルション濃縮液は、サイクロスポリンＡ：ジメ
チルイソソルビド：ラブラピル：精製魚油＝１：４：
３：２．７の比から成るものである。この他に以下の実
施例で例示される本発明に従う組成物も望ましい追加組
成例として言及される。
おける各成分は重量比で、望ましくは、サイクロスポリ
ン：共界面活性剤：オイル成分：界面活性剤＝１：（１
−５）：（１−５）：（２−１０）の比で存在し、更に
望ましくはサイクロスポリン：共界面活性剤：オイル成
分：界面活性剤＝１：（２−４）：（２−５）：（２−
７）の比で存在する。本発明において特に望ましいマイ
クロエマルション濃縮液は、サイクロスポリンＡ：ジメ
チルイソソルビド：ラブラピル：精製魚油＝１：４：
３：２．７の比から成るものである。この他に以下の実
施例で例示される本発明に従う組成物も望ましい追加組
成例として言及される。
【００２２】前述したような組成を有する本発明のマイ
クロエマルション濃縮液組成物は、経口投与の目的で軟
質カプセル剤の形態に剤型化して使用する。軟質カプセ
ル剤として剤型化する際、カプセル剤には上記マイクロ
エマルション濃縮液以外にも、必要によって軟質カプセ
ル剤の製造に通常利用される添加剤を更に含有すること
ができる。このような添加剤としては例えばレシチン、
粘度調節剤、芳香剤（例：薄荷油等）、酸化防止剤
（例：トコフェロール等）、防腐剤（例：パラベン類
等）、色素、グリセリン、ソルビトール、ゼラチン等を
含むことができる。
クロエマルション濃縮液組成物は、経口投与の目的で軟
質カプセル剤の形態に剤型化して使用する。軟質カプセ
ル剤として剤型化する際、カプセル剤には上記マイクロ
エマルション濃縮液以外にも、必要によって軟質カプセ
ル剤の製造に通常利用される添加剤を更に含有すること
ができる。このような添加剤としては例えばレシチン、
粘度調節剤、芳香剤（例：薄荷油等）、酸化防止剤
（例：トコフェロール等）、防腐剤（例：パラベン類
等）、色素、グリセリン、ソルビトール、ゼラチン等を
含むことができる。
【００２３】本発明における軟質カプセル剤は通常の軟
質カプセル剤の製造方法によって便利に製造することが
できる。例えば、先ずサイクロスポリンを約６０℃の温
度で温和に加温しながらジメチルイソソルビドに溶解さ
せ、生成された混合物にオイル成分及び界面活性剤を添
加して均一に混合させた後、生成されたマイクロエマル
ション濃縮液をそのまま、又は必要によって上記言及し
た通りの軟質カプセル剤の製造に通常に用いられる薬剤
学的に許容される添加剤を添加して軟質カプセル製造器
に注いで通常の方式で製造する。
質カプセル剤の製造方法によって便利に製造することが
できる。例えば、先ずサイクロスポリンを約６０℃の温
度で温和に加温しながらジメチルイソソルビドに溶解さ
せ、生成された混合物にオイル成分及び界面活性剤を添
加して均一に混合させた後、生成されたマイクロエマル
ション濃縮液をそのまま、又は必要によって上記言及し
た通りの軟質カプセル剤の製造に通常に用いられる薬剤
学的に許容される添加剤を添加して軟質カプセル製造器
に注いで通常の方式で製造する。
【００２４】このような方式で製造された本発明の軟質
カプセル剤組成物は経口投与時に先行技術のエタノール
含有軟質カプセル剤と比較して同等なサイクロスポリン
の血中濃度を示しつつ、経時変化を伴なわずに維持され
るのでサイクロスポリン軟質カプセル剤製造分野におい
て顕著な進歩性を示しているのである。
カプセル剤組成物は経口投与時に先行技術のエタノール
含有軟質カプセル剤と比較して同等なサイクロスポリン
の血中濃度を示しつつ、経時変化を伴なわずに維持され
るのでサイクロスポリン軟質カプセル剤製造分野におい
て顕著な進歩性を示しているのである。
【００２５】本発明は以下の実施例によって更に詳細に
説明されるが、本発明の技術範囲がこれらの実施例によ
って何ら制限されるのではない。
説明されるが、本発明の技術範囲がこれらの実施例によ
って何ら制限されるのではない。
【００２６】
【実施例】実施例１ サイクロスポリンＡ２．５ｇをジメチルイソソルビド
（ＡｒｌａｓｏｌｖｅRＤＭＩ）４．５ｇに加えて約６
０℃に加温しながら撹拌してサイクロスポリンを溶解さ
せる。生成された溶液にラブラピルＭ１９４４ＣＳ（杏
仁油ＰＥＧ−６エステル，ＨＬＢ値１４．０〜１５．
０）７．５ｇ及び精製魚油１１．５ｇを加えて均一なマ
イクロエマルション濃縮液が形成されるまで充分に撹拌
する。得られたマイクロエマルション濃縮液を軟質カプ
セル剤１個当たりマイクロエマルション濃縮液０．２６
ｇが注入されるよう調整された軟質カプセル剤製造器に
注ぐことにより、ゼラチンシート内にマイクロエマルシ
ョン濃縮液が注入された軟質ゼラチンカプセル剤を製造
する。
（ＡｒｌａｓｏｌｖｅRＤＭＩ）４．５ｇに加えて約６
０℃に加温しながら撹拌してサイクロスポリンを溶解さ
せる。生成された溶液にラブラピルＭ１９４４ＣＳ（杏
仁油ＰＥＧ−６エステル，ＨＬＢ値１４．０〜１５．
０）７．５ｇ及び精製魚油１１．５ｇを加えて均一なマ
イクロエマルション濃縮液が形成されるまで充分に撹拌
する。得られたマイクロエマルション濃縮液を軟質カプ
セル剤１個当たりマイクロエマルション濃縮液０．２６
ｇが注入されるよう調整された軟質カプセル剤製造器に
注ぐことにより、ゼラチンシート内にマイクロエマルシ
ョン濃縮液が注入された軟質ゼラチンカプセル剤を製造
する。
【００２７】実施例２ 共界面活性剤であるジメチルイソソルビドの量を変化さ
せることを除いては、上記実施例１と同一の方法によっ
て次のような組成を有する軟質ゼラチンカプセル剤を製
造する。 ２−Ａ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ２５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ 精製魚油 １１５ 総 ２４０ｍｇ ２−Ｂ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ６５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ 精製魚油 １１５ 総 ２８０ｍｇ
せることを除いては、上記実施例１と同一の方法によっ
て次のような組成を有する軟質ゼラチンカプセル剤を製
造する。 ２−Ａ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ２５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ 精製魚油 １１５ 総 ２４０ｍｇ ２−Ｂ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ６５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ 精製魚油 １１５ 総 ２８０ｍｇ
【００２８】実施例３ 界面活性剤として、ラブラピルと、ラブラピル以外の界
面活性剤との混合物を使用することを除いては、上記実
施例１と同一の方法によって次のような組成を有する軟
質ゼラチンカプセル剤を製造する。 ３−Ａ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ ツイーン(Tween)80(ポリオキシエチレン（ｎ＝20） ５ ソルビタンモノオレイン酸エステル） 精製魚油 １１５ 総 ２６５ｍｇ ３−Ｂ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ クレモポア(Cremophor)EL(ポリオキシエチレン ５ （ｎ＝35）とひまし油の反応生成物） 精製魚油 １１５ 総 ２６５ｍｇ ３−Ｃ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ スパン(Span)２０（モノラウリン酸ソルビタン ５ エステル，ＨＬＢ８．６） 精製魚油 １１５ 総 ２６５ｍｇ ３−Ｄ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ ブリズ(BrijR) ３５（ポリオキシ（ｎ＝23） ５ ラウリン酸エステル） 精製魚油 １１５ 総 ２６５ｍｇ
面活性剤との混合物を使用することを除いては、上記実
施例１と同一の方法によって次のような組成を有する軟
質ゼラチンカプセル剤を製造する。 ３−Ａ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ ツイーン(Tween)80(ポリオキシエチレン（ｎ＝20） ５ ソルビタンモノオレイン酸エステル） 精製魚油 １１５ 総 ２６５ｍｇ ３−Ｂ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ クレモポア(Cremophor)EL(ポリオキシエチレン ５ （ｎ＝35）とひまし油の反応生成物） 精製魚油 １１５ 総 ２６５ｍｇ ３−Ｃ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ スパン(Span)２０（モノラウリン酸ソルビタン ５ エステル，ＨＬＢ８．６） 精製魚油 １１５ 総 ２６５ｍｇ ３−Ｄ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ ブリズ(BrijR) ３５（ポリオキシ（ｎ＝23） ５ ラウリン酸エステル） 精製魚油 １１５ 総 ２６５ｍｇ
【００２９】実施例４ オイル成分の量及び種類を変化させることを除いては、
上記実施例１と同一の方法によって次のような組成を有
する軟質ゼラチンカプセル剤を製造する。 ４−Ａ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ 精製魚油 ５５ 総 ２００ｍｇ ４−Ｂ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ 精製魚油 １７５ 総 ３２０ｍｇ ４−Ｃ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ 精製魚油 １１５ カプリル酸／カプリル酸トリグリセリド ４０ 総 ３００ｍｇ ４−Ｄ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ トウモロコシ胚芽油(corn oil) １１５ 総 ２６０ｍｇ ４−Ｅ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ １００ ひまし油 １１５ 総 ２８５ｍｇ ４−Ｆ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ８０ 精製魚油 ６９ ひまし油 ４６ 総 ２６５ｍｇ
上記実施例１と同一の方法によって次のような組成を有
する軟質ゼラチンカプセル剤を製造する。 ４−Ａ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ 精製魚油 ５５ 総 ２００ｍｇ ４−Ｂ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ 精製魚油 １７５ 総 ３２０ｍｇ ４−Ｃ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ 精製魚油 １１５ カプリル酸／カプリル酸トリグリセリド ４０ 総 ３００ｍｇ ４−Ｄ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ トウモロコシ胚芽油(corn oil) １１５ 総 ２６０ｍｇ ４−Ｅ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ １００ ひまし油 １１５ 総 ２８５ｍｇ ４−Ｆ． 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ８０ 精製魚油 ６９ ひまし油 ４６ 総 ２６５ｍｇ
【００３０】実施例５ マイクロエマルション濃縮液を軟質カプセル剤によって
製造する前に薄荷油（芳香剤）及びトコフェロール（酸
化防止剤）を更に添加することを除いては、上記実施例
１と同一の方法によって次のような組成を有する軟質ゼ
ラチンカプセル剤を製造する。 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ 精製魚油 １１５ 薄荷油 ２５ トコフェロール ５ 総 ２８５ｍｇ
製造する前に薄荷油（芳香剤）及びトコフェロール（酸
化防止剤）を更に添加することを除いては、上記実施例
１と同一の方法によって次のような組成を有する軟質ゼ
ラチンカプセル剤を製造する。 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ４５ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ 精製魚油 １１５ 薄荷油 ２５ トコフェロール ５ 総 ２８５ｍｇ
【００３１】実施例６ 上記実施例１と同一の方法によって次のような組成を有
する軟質ゼラチンカプセル剤を製造する。 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ５０ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ 精製魚油 １１５ ひまし油 ３．５ ｄ−α−トコフェロール １．５ 総 ２７０ｍｇ
する軟質ゼラチンカプセル剤を製造する。 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) ５０ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ 精製魚油 １１５ ひまし油 ３．５ ｄ−α−トコフェロール １．５ 総 ２７０ｍｇ
【００３２】実施例７ 上記実施例１と同一の方法によって次のような組成を有
する軟質ゼラチンカプセル剤を製造する。 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) １００ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ 精製魚油 ６８．５ ｄ−α−トコフェロール １．５ 総 ２７０ｍｇ
する軟質ゼラチンカプセル剤を製造する。 成 分 含量（ｍｇ／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド(ArlasolveR DMI) １００ ラブラピルＭ１９４４ＣＳ ７５ 精製魚油 ６８．５ ｄ−α−トコフェロール １．５ 総 ２７０ｍｇ
【００３３】実施例８ 共界面活性剤としてジメチルイソソルビド（Ａｒａｓｏ
ｌｖｅR ＤＭＩ）を使用して製造した本発明の軟質カプ
セル剤に対して、ジメチルイソソルビドの室温での貯蔵
期間経過に従う膜透過性を試験し、先行技術で使用され
た共界面活性剤であるエタノール、プロピレングリコー
ル、トランスキュトル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ；ジエチ
レングリコールモノエチルエーテル）及びグリコフロー
ル（Ｇｌｙｃｏ−ｆｕｒｏｌ；テトラヒドロフルフリル
アルコールポリエチレングリコール）の膜透過性と比較
して評価した。各軟質カプセル剤中の共界面活性剤の含
量はガスクロマトグラフィーによって分析した。試験に
使用された組成物の構成成分とその組成比とは下記表１
と同じく、その試験結果は下記表２に示した通りであ
る。
ｌｖｅR ＤＭＩ）を使用して製造した本発明の軟質カプ
セル剤に対して、ジメチルイソソルビドの室温での貯蔵
期間経過に従う膜透過性を試験し、先行技術で使用され
た共界面活性剤であるエタノール、プロピレングリコー
ル、トランスキュトル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ；ジエチ
レングリコールモノエチルエーテル）及びグリコフロー
ル（Ｇｌｙｃｏ−ｆｕｒｏｌ；テトラヒドロフルフリル
アルコールポリエチレングリコール）の膜透過性と比較
して評価した。各軟質カプセル剤中の共界面活性剤の含
量はガスクロマトグラフィーによって分析した。試験に
使用された組成物の構成成分とその組成比とは下記表１
と同じく、その試験結果は下記表２に示した通りであ
る。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】表１，２における各共界面活性剤に対する
ガスクロマトグラフィー条件は下記の通りである。 １）ジメチルイソソルビド−カラム：ウルトラ（Ｕｌｔ
ｒａ）２（架橋結合された５％フェニルメチルシリコン
ガンフェース（ｇｕｎ ｐｈａｓｅ）、２５ｍｘ０．３
２ｍｍ，厚さ０．５２μｍ）；カラム温度：２３０℃
（等温）；検出器：ＦＩＤ（温度：２７０℃）；注入温
度：２７５℃；運搬ガス：Ｈｅ（分割比８０：１）；注
入容量：５μｌ；内部標準物：オクチルアルコール ２）エタノール−カラム：ＨＰ−２０Ｍ（Ｃａｒｂｏｗ
ａｘ ２０Ｍ）（２５ｍｘ０．３２ｍｍ，フィルムの厚
さ０．３μｍ）；カラム温度：３０℃（等温）；検出
器：ＦＩＤ（温度：２００℃）；注入温度：１２０℃；
運搬ガス：Ｈｅ（分割比８０：１）；注入容量：５μ
ｌ；内部標準物：ジエチルエーテル ３）プロピレングリコール−カラム：ＨＰ−２０Ｍ（Ｃ
ａｒｂｏｗａｘ ２０Ｍ）（２５ｍｘ０．３２ｍｍ，フ
ィルムの厚さ０．３μｍ）；カラム温度：１８０℃（等
温）；検出器：ＦＩＤ（温度：２４０℃）；注入温度：
２４０℃；運搬ガス：Ｈｅ（分割比８０：１）；注入容
量：５μｌ；内部標準物：ペンタデカン酸メチルエステ
ル
ガスクロマトグラフィー条件は下記の通りである。 １）ジメチルイソソルビド−カラム：ウルトラ（Ｕｌｔ
ｒａ）２（架橋結合された５％フェニルメチルシリコン
ガンフェース（ｇｕｎ ｐｈａｓｅ）、２５ｍｘ０．３
２ｍｍ，厚さ０．５２μｍ）；カラム温度：２３０℃
（等温）；検出器：ＦＩＤ（温度：２７０℃）；注入温
度：２７５℃；運搬ガス：Ｈｅ（分割比８０：１）；注
入容量：５μｌ；内部標準物：オクチルアルコール ２）エタノール−カラム：ＨＰ−２０Ｍ（Ｃａｒｂｏｗ
ａｘ ２０Ｍ）（２５ｍｘ０．３２ｍｍ，フィルムの厚
さ０．３μｍ）；カラム温度：３０℃（等温）；検出
器：ＦＩＤ（温度：２００℃）；注入温度：１２０℃；
運搬ガス：Ｈｅ（分割比８０：１）；注入容量：５μ
ｌ；内部標準物：ジエチルエーテル ３）プロピレングリコール−カラム：ＨＰ−２０Ｍ（Ｃ
ａｒｂｏｗａｘ ２０Ｍ）（２５ｍｘ０．３２ｍｍ，フ
ィルムの厚さ０．３μｍ）；カラム温度：１８０℃（等
温）；検出器：ＦＩＤ（温度：２４０℃）；注入温度：
２４０℃；運搬ガス：Ｈｅ（分割比８０：１）；注入容
量：５μｌ；内部標準物：ペンタデカン酸メチルエステ
ル
【００３７】４）トランスキュトル−カラム：ウルトラ
（Ｕｌｔｒａ）２（架橋結合された５％フェニルメチル
シリコンガンフェース、２５ｍｘ０．３２ｍｍ，厚さ
０．５２μｍ）；カラム温度：２３０℃；検出器：ＦＩ
Ｄ（温度：２７０℃）；注入温度：２７０℃；運搬ガ
ス：Ｈｅ（分割比８０：１）；注入容量：５μｌ；内部
標準物：ペンタデカン酸メチルエステル ５）グリコフロール−カラム：ウルトラ（Ｕｌｔｒａ）
２（架橋結合された５％フェニルメチルシリコンガンフ
ェース、２５ｍｘ０．３２ｍｍ，厚さ０．５２μｍ）；
カラム温度：２３０℃；検出器：ＦＩＤ（温度：２７０
℃）；注入温度：２７０℃；運搬ガス：Ｈｅ（分割比８
０：１）；注入容量：５μｌ；内部標準物：ジメチルイ
ソソルビド
（Ｕｌｔｒａ）２（架橋結合された５％フェニルメチル
シリコンガンフェース、２５ｍｘ０．３２ｍｍ，厚さ
０．５２μｍ）；カラム温度：２３０℃；検出器：ＦＩ
Ｄ（温度：２７０℃）；注入温度：２７０℃；運搬ガ
ス：Ｈｅ（分割比８０：１）；注入容量：５μｌ；内部
標準物：ペンタデカン酸メチルエステル ５）グリコフロール−カラム：ウルトラ（Ｕｌｔｒａ）
２（架橋結合された５％フェニルメチルシリコンガンフ
ェース、２５ｍｘ０．３２ｍｍ，厚さ０．５２μｍ）；
カラム温度：２３０℃；検出器：ＦＩＤ（温度：２７０
℃）；注入温度：２７０℃；運搬ガス：Ｈｅ（分割比８
０：１）；注入容量：５μｌ；内部標準物：ジメチルイ
ソソルビド
【００３８】上記表２において記載された結果に見られ
るように、本発明に於いて共界面活性剤として使用され
たジメチルイソソルビドは５０日が経過した後も含量変
化がほぼ無い。一方、先行技術で使用された共界面活性
剤等はわずか２日が経過した後にも初期含量の５０％未
満に減少していることが分かった。このような結果は本
発明で使用されたジメチルイソソルビドが膜透過性がほ
ぼ無いので組成物の含量変化を生じさせず、軟質カプセ
ル剤の組成に最も適合したものであることを明白に立証
するのである。
るように、本発明に於いて共界面活性剤として使用され
たジメチルイソソルビドは５０日が経過した後も含量変
化がほぼ無い。一方、先行技術で使用された共界面活性
剤等はわずか２日が経過した後にも初期含量の５０％未
満に減少していることが分かった。このような結果は本
発明で使用されたジメチルイソソルビドが膜透過性がほ
ぼ無いので組成物の含量変化を生じさせず、軟質カプセ
ル剤の組成に最も適合したものであることを明白に立証
するのである。
【００３９】実施例９ 本発明に於いて共界面活性剤としてジメチルイソソルビ
ドを使用して構成されたマイクロエマルションの生体利
用度を先行技術のエタノール含有製剤の生体利用度と比
較してジメチルイソソルビドがサイクロスポリンの生体
利用度に及ぼす影響を評価した。本試験で試験動物とし
ては兎を使用し、試験製剤としては実施例１、実施例６
及び実施例７で製造された軟質カプセル剤を使用し、対
照製剤としてはエタノールを共界面活性剤として使用す
る市販製剤であるサンジムン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ
R ）を使用した。この実験で対照製剤及び試験製剤は全
て兎１ｋｇ当たりサイクロスポリンとして３００ｍｇに
該当する量で同一に投与した。兎は鉄網箱の中で同一条
件で４日以上一定した通常な兎用固体飼料を与えた。経
口製剤を投与する時には蝕分症を防止する為に、木材束
縛箱の中で４８時間節食させ、節食時には１０％デキス
トロース溶液を自由に飲むことができるようにした。直
径５ｍｍのレビン管（Ｌｅｖｉｎ’ｓ ｔｕｂｅ）を食
道の長さ３０ｃｍ迄入れて試験製剤及び対照製剤の内容
物を各々水５０ｍｌに乳化させた後、注射器に入れた。
この際、摩擦を減らすためにワセリンをレビン管の表面
に塗って食道を通じて直径５ｍｍのレビン管を３０ｃｍ
長さまで入れて、連結された注射器を通じて押し込ん
だ。キシレンを使用して兎の耳静脈血管を拡張させた後
へパリン処理した１回用注射器によって耳静脈血を５
分、１５分、３０分、６０分、９０分、１５０分、２７
０分間隔で採取した。血液１ｍｌに塩化ナトリウム飽和
水溶液０．５ｍｌとエーテル２ｍｌを入れた後５分間振
蕩した。この液を５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して
上澄液（エーテル層）１ｍｌを取って活性化されたシリ
カセプ−パク（Ｓｉｌｉｃａ ｓｅｐ−ｐａｋR ：Ｗａ
ｔｅｒｓ）に展開させた。この展開されたセプ−パクを
ｎ−ヘキサン５ｍｌで洗滌し、メタノール２ｍｌで溶出
させた後、この液を窒素ガス中で減圧下に蒸発乾燥さ
せ、残留物をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）に
よって分析した〔ＨＰＬＣ条件：カラムμ−Ｂｏｎｄａ
ｐａｋR Ｃ18（Ｗａｔｅｒｓ），移動相ＣＨ3 ＣＮ：Ｍ
ｅＯＨ：Ｈ2 Ｏ＝５５：１５：３０、検出２１０ｎｍ、
流速１．０ｍｌ／分、カラム温度７０℃、感度０．０１
Ａｕｆｓ，注入量１００μｌ〕。
ドを使用して構成されたマイクロエマルションの生体利
用度を先行技術のエタノール含有製剤の生体利用度と比
較してジメチルイソソルビドがサイクロスポリンの生体
利用度に及ぼす影響を評価した。本試験で試験動物とし
ては兎を使用し、試験製剤としては実施例１、実施例６
及び実施例７で製造された軟質カプセル剤を使用し、対
照製剤としてはエタノールを共界面活性剤として使用す
る市販製剤であるサンジムン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ
R ）を使用した。この実験で対照製剤及び試験製剤は全
て兎１ｋｇ当たりサイクロスポリンとして３００ｍｇに
該当する量で同一に投与した。兎は鉄網箱の中で同一条
件で４日以上一定した通常な兎用固体飼料を与えた。経
口製剤を投与する時には蝕分症を防止する為に、木材束
縛箱の中で４８時間節食させ、節食時には１０％デキス
トロース溶液を自由に飲むことができるようにした。直
径５ｍｍのレビン管（Ｌｅｖｉｎ’ｓ ｔｕｂｅ）を食
道の長さ３０ｃｍ迄入れて試験製剤及び対照製剤の内容
物を各々水５０ｍｌに乳化させた後、注射器に入れた。
この際、摩擦を減らすためにワセリンをレビン管の表面
に塗って食道を通じて直径５ｍｍのレビン管を３０ｃｍ
長さまで入れて、連結された注射器を通じて押し込ん
だ。キシレンを使用して兎の耳静脈血管を拡張させた後
へパリン処理した１回用注射器によって耳静脈血を５
分、１５分、３０分、６０分、９０分、１５０分、２７
０分間隔で採取した。血液１ｍｌに塩化ナトリウム飽和
水溶液０．５ｍｌとエーテル２ｍｌを入れた後５分間振
蕩した。この液を５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して
上澄液（エーテル層）１ｍｌを取って活性化されたシリ
カセプ−パク（Ｓｉｌｉｃａ ｓｅｐ−ｐａｋR ：Ｗａ
ｔｅｒｓ）に展開させた。この展開されたセプ−パクを
ｎ−ヘキサン５ｍｌで洗滌し、メタノール２ｍｌで溶出
させた後、この液を窒素ガス中で減圧下に蒸発乾燥さ
せ、残留物をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）に
よって分析した〔ＨＰＬＣ条件：カラムμ−Ｂｏｎｄａ
ｐａｋR Ｃ18（Ｗａｔｅｒｓ），移動相ＣＨ3 ＣＮ：Ｍ
ｅＯＨ：Ｈ2 Ｏ＝５５：１５：３０、検出２１０ｎｍ、
流速１．０ｍｌ／分、カラム温度７０℃、感度０．０１
Ａｕｆｓ，注入量１００μｌ〕。
【００４０】実施例１の組成物による結果は図１に、実
施例６の組成物による結果は図２に、実施例７の組成物
による結果は図３に各々示した。図１〜３で見るように
本発明の軟質カプセル剤は先行技術のエタノール−含有
軟質カプセル剤とほぼ同じ程度の血中濃度を示すので、
本発明のジメチルイソソルビドがサイクロスポリンの生
体利用率には影響を及ばすことなく、ただ軟質カプセル
剤の剤型としての安定性にのみ優れた効果を示すことが
分かった。
施例６の組成物による結果は図２に、実施例７の組成物
による結果は図３に各々示した。図１〜３で見るように
本発明の軟質カプセル剤は先行技術のエタノール−含有
軟質カプセル剤とほぼ同じ程度の血中濃度を示すので、
本発明のジメチルイソソルビドがサイクロスポリンの生
体利用率には影響を及ばすことなく、ただ軟質カプセル
剤の剤型としての安定性にのみ優れた効果を示すことが
分かった。
【００４１】実施例１０ 本発明に於いて共界面活性剤としてジメチルイソソルビ
ドを使用して構成されたマイクロエマルションの生体利
用度を、先行技術のエタノール含有製剤の生体利用度と
比較してジメチルイソソルビドがサイクロスポリンの生
体利用度に及ぼす影響を評価した。
ドを使用して構成されたマイクロエマルションの生体利
用度を、先行技術のエタノール含有製剤の生体利用度と
比較してジメチルイソソルビドがサイクロスポリンの生
体利用度に及ぼす影響を評価した。
【００４２】本試験で平均年齢２０乃至２５才の健康な
支援者１６名を対象として実施し、試験製剤としては実
施例６で製造された軟質カプセル剤を使用し、対照製剤
としてはエタノールを含有する市販製剤であるサムジン
（ＳａｎｄｉｍｍｕｎｅR ）を使用した。
支援者１６名を対象として実施し、試験製剤としては実
施例６で製造された軟質カプセル剤を使用し、対照製剤
としてはエタノールを含有する市販製剤であるサムジン
（ＳａｎｄｉｍｍｕｎｅR ）を使用した。
【００４３】この実験で両製剤とも人体当たり４００ｍ
ｇを服用させた後にサイクロスポリンの全血及び血漿濃
度を測定して両製剤間の生物学的同等性の如何を試験し
た。投与方式は以下に記載したように支援者１６名を２
群に分けた後、ラチン方格法（Ｌａｔｉｎ ｓｑｕａｒ
ｅ ｃｒｏｓｓ ｏｖｅｒ ｄｅｓｉｇｎ）による交差
実験を実施した。期間当たりの投与間隔は８日にした
（表３参照）。
ｇを服用させた後にサイクロスポリンの全血及び血漿濃
度を測定して両製剤間の生物学的同等性の如何を試験し
た。投与方式は以下に記載したように支援者１６名を２
群に分けた後、ラチン方格法（Ｌａｔｉｎ ｓｑｕａｒ
ｅ ｃｒｏｓｓ ｏｖｅｒ ｄｅｓｉｇｎ）による交差
実験を実施した。期間当たりの投与間隔は８日にした
（表３参照）。
【００４４】
【表３】
【００４５】採血時間は薬物投与前及び投与後０．５，
１，１．５，２，３，４，６，８，１０そして２４時間
にして総１０回、毎回８ｍｌずつを採血した。血中分析
はモノクロナル抗体を使用するサイクロスポリンモノク
ロナル分析キットを使用し、全血（ｗｈｏｌｅ ｂｌｏ
ｏｄ）及び血漿（ｐｌａｓｍａ）でのサイクロスポリン
濃度を全て測定した。ヘパリンを抗擬固剤として使用し
た全血又は血漿１５０μｌに可溶化試薬（ｓｏｌｕｂｉ
ｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ）５０μｌと全血沈
降試薬（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎ
ｔ）３００μｌを添加した後１０秒間振蕩してタンパク
質を沈降させた。これを９５００ｘｇで５分間遠心分離
して上澄液を得た後、ＴＤＸシステムで分析した。
１，１．５，２，３，４，６，８，１０そして２４時間
にして総１０回、毎回８ｍｌずつを採血した。血中分析
はモノクロナル抗体を使用するサイクロスポリンモノク
ロナル分析キットを使用し、全血（ｗｈｏｌｅ ｂｌｏ
ｏｄ）及び血漿（ｐｌａｓｍａ）でのサイクロスポリン
濃度を全て測定した。ヘパリンを抗擬固剤として使用し
た全血又は血漿１５０μｌに可溶化試薬（ｓｏｌｕｂｉ
ｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ）５０μｌと全血沈
降試薬（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎ
ｔ）３００μｌを添加した後１０秒間振蕩してタンパク
質を沈降させた。これを９５００ｘｇで５分間遠心分離
して上澄液を得た後、ＴＤＸシステムで分析した。
【００４６】その結果は図４で示した。図４で見るよう
に本発明に於ける軟質カプセル剤は人体において先行技
術のエタノール−含有軟質カプセル剤とほぼ同等な程度
の血中濃度を示すので、本発明のジメチルイソソルビド
がサイクロスポリンの生体利用率には悪影響を及ぼさな
いことが分かった。
に本発明に於ける軟質カプセル剤は人体において先行技
術のエタノール−含有軟質カプセル剤とほぼ同等な程度
の血中濃度を示すので、本発明のジメチルイソソルビド
がサイクロスポリンの生体利用率には悪影響を及ぼさな
いことが分かった。
【００４７】
【発明の効果】上記の試験結果から分かるように、本発
明のサイクロスポリン−含有軟質カプセル剤は共界面活
性剤として膜透過性の無いジメチルイソソルビドを使用
することによって、軟質カプセル剤製造後の保管過程で
ほぼ経時変化を示さない。従ってエタノール、プロピレ
ングリコール、トランスキュトル及びグリコフロール等
の先行技術で用いてきた共界面活性剤−含有軟質カプセ
ル剤において大きい問題に擡頭されていた共界面活性剤
の膜透過性及びそれによる内容物含量の変化とサイクロ
スポリン結晶検出等の問題を全然惹起させない優れた製
剤であることが明白である。
明のサイクロスポリン−含有軟質カプセル剤は共界面活
性剤として膜透過性の無いジメチルイソソルビドを使用
することによって、軟質カプセル剤製造後の保管過程で
ほぼ経時変化を示さない。従ってエタノール、プロピレ
ングリコール、トランスキュトル及びグリコフロール等
の先行技術で用いてきた共界面活性剤−含有軟質カプセ
ル剤において大きい問題に擡頭されていた共界面活性剤
の膜透過性及びそれによる内容物含量の変化とサイクロ
スポリン結晶検出等の問題を全然惹起させない優れた製
剤であることが明白である。
【図１】共界面活性剤としてジメチルイソソルビドを含
有する実施例１におけるサイクロスポリンマイクロエマ
ルション濃縮液（△−△）とエタノールを含有するサイ
クロスポリンマイクロエマルション濃縮液（○−○）の
経口投与後の時間経過に従う血中濃度変化を比較して示
したグラフである。
有する実施例１におけるサイクロスポリンマイクロエマ
ルション濃縮液（△−△）とエタノールを含有するサイ
クロスポリンマイクロエマルション濃縮液（○−○）の
経口投与後の時間経過に従う血中濃度変化を比較して示
したグラフである。
【図２】共界面活性剤としてジメチルイソソルビドを含
有する実施例６におけるサイクロスポリンマイクロエマ
ルション濃縮液（●−●）とエタノールを含有するサイ
クロスポリンマイクロエマルション濃縮液（○−○）を
兎に経口投与した後の時間経過による血中濃度変化を比
較して示したグラフである。
有する実施例６におけるサイクロスポリンマイクロエマ
ルション濃縮液（●−●）とエタノールを含有するサイ
クロスポリンマイクロエマルション濃縮液（○−○）を
兎に経口投与した後の時間経過による血中濃度変化を比
較して示したグラフである。
【図３】共界面活性剤としてジメチルイソソルビドを含
有する実施例７におけるサイクロスポリンマイクロエマ
ルション濃縮液（●−●）とエタノールを含有するサイ
クロスポリンマイクロエマルション濃縮液（○−○）を
兎に経口投与した後の時間経過による血中濃度変化を比
較して示したグラフである。
有する実施例７におけるサイクロスポリンマイクロエマ
ルション濃縮液（●−●）とエタノールを含有するサイ
クロスポリンマイクロエマルション濃縮液（○−○）を
兎に経口投与した後の時間経過による血中濃度変化を比
較して示したグラフである。
【図４】本発明に於けるジメチルイソソルビドを共界面
活性剤として含有する実施例６の組成物と市販製剤であ
るサンジムン（ＳａｎｄｉｍｍｕｎｅR ）を人体に投与
した後の全血及び血漿濃度を比較して示したグラフであ
る〔●−●全血中のサンジムン濃度；■−■全血中の本
発明の実施例６組成物の濃度；○−○血漿中のサンジム
ン濃度；□−□血漿中の本発明の実施例６組成物の濃
度〕。
活性剤として含有する実施例６の組成物と市販製剤であ
るサンジムン（ＳａｎｄｉｍｍｕｎｅR ）を人体に投与
した後の全血及び血漿濃度を比較して示したグラフであ
る〔●−●全血中のサンジムン濃度；■−■全血中の本
発明の実施例６組成物の濃度；○−○血漿中のサンジム
ン濃度；□−□血漿中の本発明の実施例６組成物の濃
度〕。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 7/06 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＥ
Claims (12)
- 【請求項１】 共界面活性剤としてジメチルイソソルビ
ドを含有することを特徴とするサイクロスポリン軟質カ
プセル剤組成物。 - 【請求項２】 活性成分としてサイクロスポリン、共界
面活性剤としてジメチルイソソルビド、オイル成分及び
界面活性剤を含有することを特徴とする請求項１記載の
サイクロスポリン軟質カプセル剤組成物。 - 【請求項３】 サイクロスポリンがサイクロスポリンＡ
であることを特徴とする請求項２記載のサイクロスポリ
ン軟質カプセル剤組成物。 - 【請求項４】 オイル成分がヨウ素価１８０乃至２００
の動物性オイル又は水酸価が１５０以上である植物性オ
イル又はこれらの混合物であることを特徴とする請求項
２記載のサイクロスポリン軟質カプセル剤組成物。 - 【請求項５】 オイル成分が精製魚油であることを特徴
とする請求項４記載のサイクロスポリン軟質カプセル剤
組成物。 - 【請求項６】 オイル成分として更に飽和脂肪酸を含有
することを特徴とする請求項１記載のサイクロスポリン
軟質カプセル剤組成物。 - 【請求項７】 飽和脂肪酸がカプリル酸及び／またはカ
プリル酸トリグリセリドであることを特徴とする請求項
６記載のサイクロスポリン軟質カプセル剤組成物。 - 【請求項８】 界面活性剤が天然植物性オイルとポリエ
チレングリコールのエステル化反応生成物、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ひまし油とエチレ
ンオキシドの反応生成物、ポリオキシエチレンアルコー
ル又はソルビタン脂肪酸エステルよりなる群から選択さ
れることを特徴とする請求項２記載のサイクロスポリン
軟質カプセル剤組成物。 - 【請求項９】 界面活性剤が天然植物性オイルとポリエ
チレングリコールのエステル化反応生成物又はポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステルであることを特徴
とする請求項８記載のサイクロスポリン軟質カプセル剤
組成物。 - 【請求項１０】 サイクロスポリン、ジメチルイソソル
ビド、オイル成分及び界面活性剤を重量基準で１：（１
−５）：（１−５）：（２−１０）の比で含有すること
を特徴とする請求項２記載のサイクロスポリン軟質カプ
セル剤組成物。 - 【請求項１１】 サイクロスポリン、ジメチルイソソル
ビド、オイル成分及び界面活性剤を重量基準で１：（２
−４）：（２−５）：（２−７）の比で含有することを
特徴とする請求項１０記載のサイクロスポリン軟質カプ
セル剤組成物。 - 【請求項１２】 薬剤学的に許容される添加剤を更に含
有することを特徴とする請求項１記載のサイクロスポリ
ン軟質カプセル剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR930012291 | 1993-07-01 | ||
| KR12291 | 1993-07-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08157358A JPH08157358A (ja) | 1996-06-18 |
| JP2662183B2 true JP2662183B2 (ja) | 1997-10-08 |
Family
ID=19358518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6151149A Expired - Fee Related JP2662183B2 (ja) | 1993-07-01 | 1994-07-01 | サイクロスポリン軟質カプセル剤組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0650721B1 (ja) |
| JP (1) | JP2662183B2 (ja) |
| KR (1) | KR0150830B1 (ja) |
| CN (1) | CN1077800C (ja) |
| DE (1) | DE69425859T2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5603951A (en) * | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| CZ288631B6 (cs) * | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
| KR980008239A (ko) * | 1996-07-26 | 1998-04-30 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 약학적 조성물 |
| HU228855B1 (en) * | 1997-03-12 | 2013-06-28 | Abbott Lab | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| IN188719B (ja) * | 1997-09-08 | 2002-11-02 | Panacea Biotec Ltd | |
| KR19990047897A (ko) * | 1997-12-05 | 1999-07-05 | 김충환 | 사이클로스포린 함유 약학적 조성물 |
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| EP2548581A3 (en) | 2005-06-17 | 2013-02-20 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | A carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof |
| CN103316326B (zh) | 2007-04-04 | 2016-06-15 | 希格默伊德药业有限公司 | 环孢菌素药物组合物 |
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| MX2012009068A (es) * | 2010-02-05 | 2012-09-07 | Phosphagenics Ltd | Composicion portadora. |
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| CA2966801A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Sigmoid Pharma Limited | Compositions comprising cyclosporin |
| JP6882321B2 (ja) | 2015-12-09 | 2021-06-02 | フォスファージニクス リミテッド | 医薬製剤 |
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Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CZ278863B6 (en) * | 1992-09-07 | 1994-07-13 | Galena | Medicinal preparations with n-methylated cyclic undecapeptides |
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1994
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