KR20040074504A - 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 사이클로스포린과 가용화를 위한 계면활성제들을 함유하는 것을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 자가유화액상 조성물 및 이의 연질캅셀제에 관한 것으로, 가용화를 위한 계면활성제와 오일류를 가하여 혼합하고 사이클로스포린을 용해시켜 각각의 성분이 균일한 혼합물을 제조하며 이때 사용되는 계면활성제는 HLB 값이 10~17 의 범위를 가지는 크레모포어류 또는 이들의 혼합물과 비슷한 HLB 값을 가지는 트윈류를 혼합하여 사용함으로써 보다 안정한 제제를 제조한다. 자가유화약물전달시스템을 구성하기 위해서는 오일성분으로 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 모노글리세라이드를 혼합하여 사용하였고, 최종적으로는 내용물의 HLB 값이 6~10 인 사이클로스포린함유 제제가 되도록 구성함으로써 기존의 에탄올을 함유하고 있는 제제에 비해 안정한 제제가 되도록 하였으며, 최종적으로는 연질캅셀제로 제조하여 복용을 간편하게 하였다.

Description

사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법{Soft capsule containing cyclosporin and it's manufacturing process}

본 발명은 활성성분으로서 사이클로스포린을 함유하는 연질캅셀제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 여러 가지 가용화를 위한 계면활성제와 오일류를 함유하는 연질캅셀용 액상제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

사이클로스포린(Cyclosporin)은 폴리-N-메칠화된 11개의 아미노산이 서로 사이클릭 펩티드 결합으로 구성되어 있는 독특한 거대분자(분자량 1202.64) 환형 펩티드 화합물(Cyclic oligo-peptides)로서, 유용한 약리학적 작용, 특히 면역억제, 항염증 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 가장 먼저 발견된 사이클로스포린은 톨리포클라듐 인플라튬 감스(Tolypocladium inflatum Gams)로부터 분리된 자발성 진균대사산물인 시클로스포린(cyclosporin)이며, 이는 일반적으로 사이클로스포린 A로 알려져 있고, 가장 많이 사용되는 사이클로스포린계 화합물이다. 현재 사이클로스포린은 합성 또는 반합성 공정을 거쳐 대량으로 생산되고 있다. 사이클로스포린은 조직 및 기관 이식, 예를 들면 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 골수, 피부 및 각막 이식, 특히 외인성 조직 및 기관의 이식시에 흔히 발생되는 생체 면역반응을 억제하기 위해 사용된다. 또한 사이클로스포린은 빈혈 등의 혈액성 병변, 전신성 홍반성 낭창, 특발성 흡수부전증 등의 다양한 자가면역질환 및 관절염, 류마티스성 질환 등의 염증성 병변의 억제에도 효과적인 약물로 알려져 있다. 그 밖에도 사이클로스포린은 말라리아, 주혈흡충증 등의 원충성 질환에도 유용하게 사용되며, 특히 최근에는 항암요법에도 이용되고 있다. 이러한 사이클로스포린은 이식 및 자가면역질환의 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있음에도 불구하고 실제로는 매우 제한적으로 사용되어 왔다. 이는 사이클로스포린이 높은 친유성을 나타내기 때문에 물에 대한 용해도가 매우 낮은 반면에 알콜류, 아세톤, 에테르, 클로로포름 등의 유기용매에는 잘 용해되는 특징을 가지고 있기 때문이며, 사이클로스포린은 물에 대한 낮은 용해도 때문에 경구투여시 생체내 이용율이 약 10 내지 60 % 정도여서 매우 낮은 것으로 알려져 있으며, 투여시 환자의 상태에 따라 개체간 생체이용율에도 큰 차이를 나타내기 때문에 유효 치료농도를 유지하기가 어려울 뿐만 아니라, 신장독성 등과 같은 부작용을 나타내기도 한다. 따라서 사이클로스포린을 경구투여용으로 제형화하기에는 매우 큰 어려움이 있기 때문에 사이클로스포린의 경구투여시의 생체이용율을 높여주기 위한 효과적인 경구투여용 제제의 개발에 대한 연구가 매우 활발하게 이루어지고 있다.

보통 물에 난용성인 사이클로스포린을 경구투여용 제제로 제형화하는 방법으로는, 통상적으로 에멀젼으로 제조하는 경우가 가장 많은데, 그 대표적인 방법이 미국 특허 제 4,388,307호에 개시되어 있다. 이 특허에서는 에탄올을 사용한 사이클로스포린의 액제 제형이 기술되어 있는데 이 특허에 따르면, 사이클로스포린을 공계면활성제인 에탄올, 식물성 오일인 올리브유 및 계면활성제로서 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리 알킬렌폴리올의 트랜스에스테르화 생성물로 구성된 담체와 배합하여 형성된 액제 조성물을 제조하는 것이다. 그러나 이 액제 조성물은 음료수에 희석하여 복용하여야 하기 때문에 환자에 대한 복약 순응도가 낮고 복용시 투여용량을 조절하기 어려운 단점이 있다. 따라서 이러한 액제 조성물을 물로 희석하여 복용하는 불편함을 해소시킬 목적으로 에멀젼 형태의 액제 조성물을 그대로 연질캅셀제로 제형화한 다음 시판하고 있다. 이 경우에 사이클로스포린 연질캅셀제는 사이클로스포린의 용해도 조건 때문에 에탄올을 함유하고 있는데 에탄올은 상온에서도 휘발성이 있으므로, 캅셀제의 젤라틴 피막을 투과할 수 있으며, 저장 및 분배 중에 연질캅셀제로부터 에탄올의 휘발을 방지하기 위하여, 연질캅셀제를 알루미늄 박 발포고 포장과 같은 특수포장으로 포장할 수 있다.

최근에 사이클로스포린 제제의 안정성 이외에도 인체에 투여시에 생물학적 유효성과 피검체간 및 피검체내의 생물학적 유효성 변수에 있어서 변화가 적은, 즉 생물학적 효과가 일정하게 유지될 수 있는 사이클로스포린 제제에 대한 요구가 증대되고 있다. 이러한 목적으로 개발된 방법중의 하나가 대한민국 특허 공개 제 93-113호에 개시되어 있는데 산디문 네오랄(Sandimmun Neoral)이라는 제품명으로 시판되고 있으나, 이 제제도 내용액에 에탄올이 첨가되기 때문에 기존의 에탄올 함유 사이클로스포린 제제에서와 마찬가지로 저장 안정성과 에탄올 함량에 변화가 초래되어 연질캅셀이 함몰되거나 에멀젼 상이 불안정해짐으로써 주성분의 재결정화가 발생될 수 있다. 또한 대한민국 특허공개 제90-12625호에는 사이클로스포린과 지방산 당 모노에스테르 및 희석제 또는 담체를 사용한 사이클로스포린 갈렌제제가 개시되어 있는데, 이는 특허에 사용된 계면활성제가 매우 흡습성이 강해 안정성이 저하되는 단점이 있다. 일본특허 제193129/1987호에는 설탕과 솔비톨, 주석산, 우레아, 장용성 기제인 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메칠셀루로오스프탈레이트 등과 같은 기제를 사용하여 고체분산체를 제조하는 기술이 개시되어 있으나, 이또한 문제점을 해결하기에는 매우 미흡하다할 것이다. 또 다른 문헌의 하나는 대한민국특허공고 제93-6430호인데 이 특허에는 리포좀을 사용한 가용화 방법을 제시하고 있다. 그러나 이러한 제조 방법은 투여량이 많아지므로 제제가 불가능할 수 있으며, 대량생산시에 문제점이 발생할 수 있다.

이에 본 발명자들은 사이클로스포린이 제제학적으로 매우 안정한 조성물을 제공하기 위해 여러 계면활성제와 오일 성분 및 특히 비휘발성인 공계면활성제들을 적절하게 혼합사용하여 제조함으로써 상기한 바와 같은 목적을 달성할 수 있는 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 활성성분인 사이클로스포린, 친수성 성분인 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜, 오일성분인 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급 지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드의 혼합물 및 HLB(Hydrophilic Lipophilic Balance) 값이 10~17 인 계면활성제를 함유하도록 하여 최종 에멀젼의 HLB 값이 6-10 이 되는 자가유화액상 내용물을 함유한 연질캅셀제 및 그의 제조 방법이 포함된다.

본 발명의 또다른 구체적인 목적은 활성성분인 사이클로스포린, 친수성 성분이면서 주요 용매의 역할을 담당하는 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜, 오일성분 및 소수성계면활성제인 크레모포어를 함유하는 연질캅셀제 및 그의 제조 공정이 포함된다.

본 발명은 시간 경과시 조성물의 변화가 적으며 양호한 저장 안정성을 나타내며, 활성성분인 사이클로스포린, 친수성 성분인 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜, 오일성분 및 계면활성제를 함유하는, 자가유화된 사이클로스포린액제를 제조하는 것이며, 이러한 사이클로스포린 함유 액제 조성물을 연질캅셀제로 제형화시키기 위해서는 특별히 고안된 젤라틴 피막을 사용하여야 하는데, 이때 글리세린을 가소제로 함유하는 일반적인 젤라틴 피막으로 성형하는 경우에는 피막에 존재하는 글리세린이 내용액으로 유입됨으로써 에멀젼의 유화상태가 파괴되어 사이클로스포린의 용해도가 현저히 낮아져 침전이 발생하는 문제가 발생될 수 있다.

따라서, 본 발명에서 제조된 에멀젼 내용액은 글리세린을 함유하지 않는 젤라틴 캅셀 피막을 사용하고, 휘발성 용매인 에탄올을 사용하지 않기 때문에 안정성이 높아 저장 중 경시변화가 거의 없는 연질캅셀제를 제조함을 특징으로 한다.

더욱 상세하게 본 발명을 설명하면,

활성성분으로서 사이클로스포린을 함유하고, 친수성 성분인 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜을 주 용매로 사용하며, 오일성분으로서 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 지방산 모노글리세라이드, 및 중급 지방산 트리글리세라이드를 사용하며 계면활성제로서는 HLB 값이 10~17 인 계면활성제를 함유하는 조성물을 포함하는 사이클로스포린 연질캅셀제에 관한 것이다.

본 발명에서 약제학적 활성성분으로 사용되는 사이클로스포린은 앞서 서술한 바와 같이, 면역억제작용 및 소염작용을 가지고 있는 환형 펩티드 화합물로서, 본 발명에서 사용할 수 있는 사이클로스포린에는 사이클로스포린 A, B, C, D 및 G 등이 있으며, 이 중 가장 바람직한 것은 그의 임상적 유용성 및 약물학적 특성이 가장 잘 입증되어 있는 사이클로스포린 A 이다.

본 발명에 따르는 조성물중의 두번째 필수성분인 공계면활성제로는 고비점을 가지면서 비휘발성이어서 젤라틴 피막에 대한 막투과성이 적을 뿐 아니라 수난용성인 사이클로스포린에 대해 높은 용해도를 나타내는 성분으로서, 친수성 성분으로 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜을 사용한다. 친수성 성분인 폴리에틸렌글리콜로는 액화할 수 있는 것이면 모두 다 사용할 수 있으나, 바람직한 것은 분자량 200~600 의 폴리에틸렌글리콜이다. 특히 바람직하게는 분자량 400 의 폴리에틸렌글리콜 400 을 사용한다.

사이클로스포린, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜을 중량기준으로 1 : 1-10 : 1-10 의 비율로 함유하는 것이 활성물질의 용해도면에서 유리하다.

본 발명의 조성물에 사용되는 세 번째의 성분은 오일성분이다. 본 발명에서 사용되는 오일성분으로는 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급 지방산 트리글리세라이드(존재할 때) 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 오일의 혼합물을 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물로는 바람직하게는 탄소수 8~20 의 지방산과 탄소수 2~3 의 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 예를들면, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀레이트, 에틸 올리에이트 등을 사용할 수 있으며, 특히 리놀레인산과 에탄올의 에스테르화 화합물이 바람직하게 사용된다. 또한 중급 지방산 트리글리세라이드로는 바람직하게는 탄소수 8~10 의 포화지방산의 트리글리세라이드가 사용될 수 있으며, 특히 바람직하게는 포화지방산의 식물성 오일 트리글리세라이드인 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드가 사용된다. 한편, 본 발명의 조성물에서 오일 성분으로 사용될 수 있는 지방산 모노글리세라이드로는 탄소수 18~20 의 지방산의 모노글리세라이드가 있으며, 특히 바람직하게는 올레인산의 모노글리세라이드가 사용될 수 있다. 나아가, 대두유, 올리브유, 옥수수유 또는 야자유와 같은 식물성 오일이 포함될 수 있으며, 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용한다.

본 발명에 따른 자가유화 마이크로에멀젼에서, 오일 성분은 사이클로스포린 1 중량부당 0.1~2 중량부의 비, 바람직하게는 0.1~1 중량부의 비로 사용한다. 본 발명에 따라 오일 성분으로서 사용된 오일 혼합물에서, 일가 알칸올과 : 중급 지방산 트리글리세라이드(존재시)의 혼합비는 중량을 기준으로 하여 일반적으로 1 : 0.1∼1, 바람직하게는 1 : 0.1∼0.5 가 되도록 한다. 사이클로포린, 중급 지방산 및 일가 알칸올을 중량기준으로 1 : 0.1~1 : 0.1~1 의 비로 함유하는 것이 에멀젼 형성에 유리하다.

본 발명에 따르는 조성물에 함유되는 네번째의 필수성분은 계면활성제이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 계면활성제는 친유성 성분인 사이클로스포린을 함유하는 오일성분과 공계면활성제로 구성되는 친수성 성분을 수중에서 안정하게 유화시켜 안정한 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는 약학적으로 허용되는 계면활성제 중에서 HLB(hydrophilic-lipophilic balance)가 10~17 인 것이면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물 즉, 폴리옥실수소화피마자유, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르 등이 이용되는데, 예를들면 니콜(NIKKOL) HCO-50, 니콜 HCO-40, 니콜 HCO-60, 트윈(TWEEN) 20, 트윈 21, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80, 트윈 81 등이 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 특히 바람직하게 사용될 수 있는 계면활성제는 산가가 1 이하이고 검화가는 약 50∼60, 수산기가는 약 60∼80 이며 pH(5%)가 6.0∼7.0 인 상품명 크레모포아 RH40, 산가가 2 이하이고 검화가는 약 65∼70, 수산기가는 약 65∼78 이며 pH(5%)가 6.0∼8.0 인 상품명 크레모포아 EL, 상품명 트윈 20(Tween 20)으로 시판되고 있는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트, 트윈 80(Tween 80)으로 시판되고 있는 폴리옥시에틸렌(80) 소르비탄 모노올레이트가 바람직하다. 이들 계면활성제는 각각 단독으로 사용할 수도 있으나, 바람직하게는 2종 이상의 계면활성제를 혼합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 계면활성제는 사이클로스포린 1 중량부당 1~10 중량부의 비로 존재하며, 바람직하게는 사이클로스포린 1 중량부당 2~8 중량부의 비로 사용한다. 또한 폴리옥시에틸렌(40) 수소화 피마자유와 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트의 2종의 계면활성제를 혼합하여 사용할 경우에 이 두 계면활성제들는 중량 기준으로 폴리옥시에틸렌(40) 수소화피마자유 : 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄모노라우레이트의 조성비를 1 : 0.1∼5 로하여 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 : 0.5∼2 의 비로 혼합하여 사용한다.

특히, 사이클로스포린, 폴리옥실수소화피마자유 40, 폴리옥실수소화피마자유 EL, 폴리옥시에틸렌 20, 폴리옥시에틸렌 80 을 중량기준으로 1 : 1-10 : 1-10 : 0.1-1 : 0.1-1 의 비로 함유하는 것이 제제의 안정성면에서 바람직하다.

본 발명에 따른 조성물중에서 각 성분은 중량을 기준하여 바람직하게는 사이클로스포린 : 용매 : 오일성분 : 계면활성제 = 1 : 1∼10 : 0.1∼10 : 1∼10 의 비로 존재하며, 바람직하게는 사이클로스포린 : 용매성분 : 오일성분 : 계면활성제 = 1 : 1∼5 : 0.1∼0.6 : 2∼8 의 비로 존재한다. 사이클로스포린, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜, 오일성분 및 계면활성제를 중량기준으로 1 : 1-10 : 1-10 : 0.1-1 : 0.1-10 의 비로 함유하나, 제제의 안정성면에서 바람직한 비는 1 : 1~2 : 1~5 : 0.1~0.6 : 0.1~7 이다. 이 외에도 이하의 실시예에서 예시되는 본 발명에 따르는 조성물도 바람직한 추가의 조성예로 언급될 수 있다.

상기한 바와 같은 조성을 갖는 본 발명에 따르는 조성물은, 경구투여의 목적으로 연질캅셀제의 형태로 제형화하여 사용한다.

본 발명에 따르는 연질캅셀제는 저비점의 휘발성 용매인 에탄올을 사용하지 않아 제제학적으로 안정할 뿐 아니라 생체이용율의 개선과 같은 소기의 목적을 달성할 수 있는 조성물이나 통상의 연질캅셀제의 피막처방과 제조방법에 따라서는 생산성 있게 제조될 수 없다. 즉, 종래와 같이 피막처방에서는 글리세린과 디솔비톨액을 가소제로 사용하는 일반적인 캅셀피막을 사용할 경우에는 피막에 있는 글리세린과 솔비톨액의 유입으로 에멀젼 농축액의 유화상태를 변화시켜 사이클로스포린의 용해도가 현저히 낮아져 침전이 발생되는 문제점이 심각하게 발생한다. 따라서 본 발명에서는 글리세린과 솔비톨을 함유하지 않고 자가유화 내용액 조제시 사용되는 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜의 혼합물을 가소제로 혼합하여 사용하여 제조된 캅셀피막조성을 사용하여 침전이 발생되지 않는 보다 안정한 연질 캅셀제를 얻을 수 있었다. 가소제로 사용되는 폴리에틸렌글리콜로는 분자량 200~600 의 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 것이 바람직한데, 특히 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 300 이나 400 을 사용한다. 본 발명의 연질캅셀제 피막처방에서 가소제로 사용되는 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜의 혼합물은 피막에 사용되는 젤라틴 1 중량부당 0.1~0.6 중량부의 비로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 젤라틴 1 중량부당 0.3~0.5 중량부, 가장 바람직하게는 젤라틴 1 중량부당 0.3~0.4 중량부의 비로 사용한다. 또한, 가소제인 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜의 혼합물에서 프로필렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜 1 중량부당 바람직하게는 1~10 중량부, 더욱 바람직하게는 2~7 중량부, 가장 바람직하게는 3~6 중량부의 비로 혼합하여 사용는것이 바람직하다.

본 발명에 따르는 연질캅셀제는 우선 주 용매(공계면활성제), 오일성분 및 계면활성제를 균일하게 혼합시킨 후, 약 60 ℃의 온도로 온화하게 가온하여 잘 혼합 용해하고 온도를 50 ℃로 낮춘 다음 사이클로스포린을 가하여 교반하여 용해시키고 생성된 농축액을 그대로 또는 필요에 따라 상기 언급한 바와 같은 연질캅셀제의 성형기에서 제조한다.

본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

실시예(1-4) 및 비교예

하기한 성분 중에서 주성분인 사이클로스포린과 오일류를 제외한 나머지 성분을 약 50 내지는 60 도씨 정도의 온도로 가온하면서 완전히 혼합하여 투명하게 될 때까지 교반한 다음 오일류를 넣고 같은 방법으로 교반하여 완전히 섞어준다. 이어서 사이클로스포린을 앞서 제조한 혼합액에 서서히 가하여 녹이되 거품이 발생되지 않도록 하고, 온도를 50 도씨 정도로 유지하면서 완전히 투명한 액상이 될 때까지 교반하여 녹인 다음 연질캅셀 제조를 위한 에멀젼상의 내용액을 제조한다.

[표 1] 사이클로스포린함유 자가유화 액제의 제조(실시예 1-4, 비교예)

실험예

본 발명에서 제조한 연질캅셀(표 1 처방참조)을 실온에 보관하면서 내용물의 침전여부를 관찰하여 표 2에 기재하였다. 그 결과 본 발명에서와 같은 방법으로 제조된 연질캅셀 내용물은 침전 및 유화 불량의 상태를 관찰할 수 없었으나, 비교예와 같이 유화 상태가 불량한 경우에는 약 3일 정도가 경과되면서 결정이 발생되기 시작하여 약 1개월 후에는 내용물의 대부분이 결정화됨을 관찰하였다.

[표 2] 피막에 따른 캅셀제 내용물의 안정성

실시예 5

실시예 1 의 조성으로 자가유화 사이클로스포린 함유 연질캅셀제를 제조하기 위해 아래와 같은 피막처방으로 성형시 가소제로 사용한 글리세린의 유입으로 인한 내용물의 성상 변화를 관찰하였다.

[표 3] 사이클로스포린 함유 연질캅셀의 피막처방

관찰된 결과는 다음 표 4 에 나타내었다.

[표 4] 피막성분에 따른 내용물의 안정성

본 발명에 따르면, 에탄올 사용없이 유효활성성분인 사이클로스포린, 친수성성분인 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜, 오일성분인 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물등과 HLB 값이 10~17 인 계면활성제로 구성된 최종 HLB 값이 6~10 이 되는 자가유화액상 내용물을 제조할 수 있고, 글리세린 없이 젤라틴 캅셀피막을 형성하여 사이클로스포린 함유 연질캅셀제를 얻을 수 있었으며, 나아가 약제학적으로 침전형성이 없는 매우 안정한 제제로서 복용이 간편하다는 특장점이 인정된다.

Claims (20)

1. 활성성분인 사이클로스포린과, 주 용매인 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜, 오일성분으로서 지방산과 일가 알칸올과 에스테르 화합물, 중급 지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드의 혼합물 및 HLB 값이 10~17 인 계면활성제 1종 이상으로 구성된 최종 HLB 값이 6-10 인 자가유화 사이클로스포린 함유 연질캅셀제.
2. 제1항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜이 분자량 200~600 의 폴리에틸렌글리콜인 연질캅셀제.
3. 제2항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜이 분자량 400의 폴리에틸렌글리콜인 연질캅셀제.
4. 제1항에 있어서, 오일성분이 일가 알칸올인 이소프로필 미리스테이트, 또는 지방산 모노글리세라이드, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀레이트, 에틸 올리에이트, 또는 트리글리세라이드인 중급 지방산 트리글리세라이드, 그밖에도 대두유 올리브유, 옥수수유, 야자유 중에서 선택된 1종 내지는 2종 이상인 연질캅셀제.
5. 제1항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥실수소화피마자유(크레모포아RH 60,40, EL), 폴리옥시에틸렌 20 솔르비탄모노라우레이트(트윈 20), 폴리옥시에틸렌 40 솔르비탄모노팔미테이트(트윈 40), 폴리옥시에틸렌 60 솔르비탄모노스테아레이트(트윈 60), 폴리옥시에틸렌 80 솔르비탄모노올레이트(트윈 80) 중에서 선택된 1종 내지는 2종 이상인 연질캅셀제.
6. 제1항에 있어서, 사이클로스포린, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜을 중량기준으로 1 : 1∼10 : 1∼10 의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 연질캅셀제.
7. 제4항에 있어서, 사이클로스포린, 중급 지방산 및 일가 알칸올을 중량기준으로 1 : 0.1∼1 : 0.1∼1 의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 연질캅셀제.
8. 제5항에 있어서, 사이클로스포린, 폴리옥실수소화피마자유 40, 폴리옥실수소화피마자유 EL, 폴리옥시에틸렌 20, 폴리옥시에틸렌 80 을 중량기준으로 1 : 1∼10 : 1∼10 : 0.1∼1 : 0.1∼1 의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 연질캅셀제.
9. 제1항에 있어서, 사이클로스포린, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜, 오일성분 및 계면활성제를 중량기준으로 1 : 1∼10 : 1∼10 : 0.1∼1 : 0.1∼10 의비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 연질캅셀제.
10. 제9항에 있어서, 사이클로스포린, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜, 오일성분 및 계면활성제를 중량기준으로 1 : 1∼2 : 1∼5 : 0.1∼0.6 : 0.1∼7 의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 연질캅셀제.
11. 주 용매인 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜, 오일성분 및 HLB 값이 10~17 인 계면활성제를 균일하게 혼합시킨 후 가온, 용해하고 여기에 활성성분인 사이클로스포린을 가하여, 교반, 용해시키고 생성된 HLB 값이 6-10 인 자가유화 사이클로스포린 함유 투명한액을 젤라틴 연질캅셀에 충전함을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 연질캅셀제의 제조방법.
12. 제11항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜이 분자량 200~600 의 폴리에틸렌글리콜인 연질캅셀제의 제조방법.
13. 제12항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜이 분자량 400의 폴리에틸렌글리콜인 연질캅셀제의 제조방법.
14. 제11항에 있어서, 오일성분이 일가 알칸올인 이소프로필 미리스테이트, 또는 지방산 모노글리세라이드, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀레이트, 에틸 올리에이트, 또는 트리글리세라이드인 중급 지방산 트리글리세라이드, 그밖에도 대두유 올리브유, 옥수수유, 야자유 중에서 선택된 1종 내지는 2종 이상인 연질캅셀제의 제조방법.
15. 제11항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥실수소화피마자유(크레모포어 RH 60, 40, EL), 폴리옥시에틸렌 20 솔르비탄모노라우레이트(트윈 20), 폴리옥시에틸렌 40 솔르비탄모노팔미테이트(트윈 40), 폴리옥시에틸렌 60 솔르비탄모노스테아레이트(트윈 60), 폴리옥시에틸렌 80 솔르비탄모노올레이트(트윈 80) 중에서 선택된 1종 내지는 2종 이상인 연질캅셀제의 제조방법.
16. 제11항에 있어서, 사이클로스포린, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜을 중량기준으로 1 : 1∼10 : 1∼10 의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 연질캅셀제의 제조방법.
17. 제14항에 있어서, 사이클로스포린, 중급 지방산 및 일가 알칸올을 중량기준으로 1 : 0.1∼1 : 0.1∼1 의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 연질캅셀제의 제조방법.
18. 제15항에 있어서, 사이클로스포린, 폴리옥실수소화피마자유 40, 폴리옥실수소화피마자유 EL, 폴리옥시에틸렌 20, 폴리옥시에틸렌 80 을 중량기준으로 1 : 1∼10 : 1∼10 : 0.1∼1 : 0.1∼1 의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 연질캅셀제의 제조방법.
19. 제11항에 있어서, 사이클로스포린, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜, 오일성분 및 계면활성제를 중량기준으로 1 : 1∼10 : 1∼10 : 0.1∼1 : 0.1∼10 의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 연질캅셀제의 제조방법.
20. 제19항에 있어서, 사이클로스포린, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜, 오일성분 및 계면활성제를 중량기준으로 1 : 1∼2 : 1∼5 : 0.1∼0.6 : 0.1∼7 의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 연질캅셀제의 제조방법.