KR0167696B1 - 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 사이클로스포린, 공계면활성제로서 디메틸이소소르비드, 오일성분으로서 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종의 성분 또는 2종 이상의 성분의 혼합물, 계면활성제로 니콜 HCO-50 또는 트윈 20와 같은 HLB 값이 10 내지 17인 계면활성제를 함유하는 마이크로에멀젼 농축액 및 이러한 사이클로스포린 마이크로에멀젼 농축액을 함유하는 연질캅셀제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 마이크로에멀젼 농축액에서 사이클로스포린, 디메틸이소소르비드, 오일성분 및 계면활성제는 중량기준으로 1 : 1~5 : 1~5 : 3~6, 바람직하게는 1 : 3~4 : 1.5~3 : 4~6의 중량비로 존재한다.
본 발명에 따라 디메틸이소소르비드, 에틸리놀레이트, 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드, 올레인산의 모노글리세라이드, 니콜 HCO-50 또는 트윈 20을 사용한 연집캅셀제는 피막투과성이 거의 없고 수난용성인 사이클로스포린에 대한 용해성이 매우 높아 선행기술에서 에탄올, 프로필렌글리콜, 트랜스큐톨, 글리코퓨롤 등의 공계면활성제를 사용한 연질캅셀제에 비해 월등히 안정하며, 경시변화시 연질캅셀제의 외형이나 내용물 함량의 변화도 없다는 잇점외에도, 기존 시판제품에 비해 생체이용율이 현저히 증가하고 개체차이도 줄어드는 등의 약물동력학적 특징을 나타내어 투여용량의 감소에 따른 부작용의 경감 및 약가 감소 등의 또 다른 잇점을 제공한다.

Description

사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물
제1도는 본 발명에 따라 제조된 연질캅셀제 (-○-)와 시판제제인 산디문(SANDIMMUNRCAPSULE)(-●-)의 생체이용율을 비교하여 나타낸 그래프.
제2도는 시판제제인 산디문(SANDIMMUNR)으로 부터 형성된 에멀젼의 입자크기 분포를 나타내는 그래프.
제3도는 실시예 1-2에 따라 제조된 본 발명의 조성물로 부터 형성된 에멀젼의 입자크기분포를 나타내는 그래프.
본 발명은 사이클로스포린을 함유하는 연질캅셀제의 제조에 적합한 보다 유용하고 안정한 아미크로에멀젼 농축액을 함유하는 연질캅셀제 조성물에 관한 것이다.
사이클로스포린은 11개의 아미노산이 서로 사이클릭 펩타이드 결합으로 구성되어 있는 거대분자(분자량 1202.64)로서, 광범하며 유용한 약리학적 작용, 특히 면역억제작용 및 소염작용을 갖는 독특한 펩타이드 활성물질이다. 사이클로스포린은 조직 및 기관 이식, 예를들면 심장, 간, 폐, 신장, 췌장, 골수, 피부 및 각막 이식, 특히 외래조직 및 기관의 이식시에 야기되는 생체고유의 면역반응을 억제하기 위해 사용되며, 빈혈등의 혈액성 병변, 전신성 홍반성 낭창, 특발성 흡수부전증 등의 다양한 자가면역 질환 및 관절염, 류마티스성 질환 등의 염증성 병변의 억제에도 유용한 화합물이다. 또한 사이클로스포린은 말라리아, 주혈흡충증 등의 원충성 질환에도 유용하게 사용되며, 더우기 최근에는 항암요법에도 일부 이용되는 등 광범위한 약리작용을 갖는다.
이러한 사이클로스포린은 높은 친유성을 나타내는 반면에 소수성이 매우 커서 25℃에서의 물에 대한 용해도는 물 ℓ당 16 내지 23㎎으로 매우 낮은 반면에 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름 등의 유기용매에 잘 용해된다. 이러한 물성을 갖는 사이클로스포린은 낮은 수용해도 때문에 경구투여시에 생체내 이용율이 낮으며 환자 개개인의 상태에 따라 생체이용율에도 큰 개체 차이를 나타내기 때문에 유효한 치료농도를 유지하기가 어려울 뿐만 아니라, 신장독성 등과 같은 부작용을 나타내기도 한다. 이러한 낮은 수용해도 때문에 사이클로스포린을 경구용으로 제형화하는데는 상당한 어려움이 있다. 따라서 적절한 투여용량 및 생체이용율을 제공하기 위해 사이클로스포린을 효과적으로 경구투여하기 위한 제제에 대한 연구가 광범하게 이루어지고 있다.
수난용성 사이클로스포린을 경구투여용 제제로 제형화하는 방법으로는 사이클로스포린을 계면활성제, 오일 및 공계면활성제(cosurfactant)와 배합하여 마이크로에멀젼(microemulsion)으로 제조하는 방법이 주로 이용되어 왔다.
이러한 방법중의 대표적인 방법으로 미합중국 특허 제4, 388, 307호(1983. 6. 14)에는 공계면활성제로 에탄올을 사용한 사이클로스포린의 액제 제형이 기술되어 있다. 이 미합중국 특허에 따르면 사이클로스포린을 공계면활성제인 에탄올, 식물성 오일인 올리브유 및 계면활성제로서 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 트랜스에스테르화 생성물로 구성된 담체와 배합하여 형성된 액제 조성물이 제공된다. 그러나 이 액제 조성물은 물에 희석하여 복용하여야 하기 때문에 복약순응도가 낮고 복용시 일정한 투여용량의 조절이 어려운 단점이 있다. 따라서, 이 액제조성물을 물로 희석하여 복용하는 불편함을 해소시킬 목적으로 마이크로에멀젼 농축액 형태의 액제조성물을 그대로 연질캅셀제로 제형화하여 시판하고 있다(상품명 : SANDIMMUNR). 그러나 에탄올을 공계면활성제로 함유하는 사이클로스포린 연질캅셀제의 경우에는 사이클로스포린의 용해도를 고려하여 저비점의 에탄올을 다량 함유해야 하나, 에탄올은 상온에서도 캅셀제의 젤라틴 피막을 투과하여 휘발하므로 보관시에 에탄올의 함량이 저하되고 그 결과 내용물의 조성비가 변화되어 사이클로스포린 침전이 석출되며 생체이용율에 심한 차가 생겨 적절한 치료유지를 위한 투여용량 설정에 지대한 영향을 주게 된다. 따라서, 유통기간 중에 연질캅셀제로부터 저비점의 에탄올이 휘발하는 것을 방지하기 위해 이 제제는 알루미늄 박 발포고 포장과 같은 특수포장을 하여야 하는 불편이 따를 뿐 아니라, 이러한 포장을 하더라도 완전하게 일정한 조성을 유지하지 못하므로(알루미늄 박발포고 포장을 하더라도 에탄올이 초기의 10.8%에서 1주일 후에는 7.9%로 함량이 저하하는 것으로 실험에 의해 입증됨) 역시 생체이용율에 심한 차이를 주며, 이러한 특수포장은 약가 상승의 큰 요인이 되기도 한다.
공계면활성제로서 에탄올 사용시의 상기 언급한 바와 같은 단점들을 해소시키기 위해서 비-에탄올 성분을 공계면활성제로 사용하는 방법이 또한 제안되었다. 예를들어, 영국 공개특허공보 제2, 228, 198호(1990. 2. 16)에는 포화지방산의 식물성 오일 트리글리세라이드인 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드[상품명 : 미글리올(MIGLYOL) 812] 또는 리놀렌산 모노글리세라이드[상품명 : 미베롤(MYVEROL) 18-92]와 같은 오일성분과 HLB(hydrophilic-lipophilic balance)가 10 이상인 계면활성제, 특히 피마자유와 에틸렌옥사이드의 반응생성물[상품명 : 크레모포아(CREMOPHOR) RH 40]을 함유해 안정성 및 생체이용율을 높이고자 하는 방법이 제시되었으며, 또한 대한민국 공개특허공보 제90-4348호(1990. 4. 12)에는 비-에탄올 성분인 저분자량의 모노- 또는 폴리-옥시-알칸디올의 약학적으로 허용되는 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 테트라하이드로퍼푸릴 디- 또는 부분-에테르, 예를들면 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르[상품명 : 트랜스큐톨(TRANSCUTOL)], 테트라하이드로퍼푸릴 알콜 폴리에틸렌글리콜[상품명 : 글리코퓨롤(GLYCOFUROL)], 또는 1, 2-프로필렌글리콜을 공계면활성제로 함유하고 오일성분으로 중급 지방산의 트리글리세라이드, 특히 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드[상품명 : 미글리올(MIGLYOL) 812]을, 그리고 계면활성제로서 피마자유와 에틸렌옥사이드의 반응생성물[상품명 : 크레모포아(CREMOPHOR) RH 40]을 함유하는 마이크로에멀젼 농축액 형태의 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 이러한 연질캅셀제 조성물에 의해 사이클로스포린의 생체이용율이 기존 시판제품에 비해 다소 상승되기는 하였으나, 이러한 공계면활성제들은 모두 그의 구조내에 알콜기(-OH)를 포함하는 글리콜이며, 이와 같은 알콜기 함유 글리콜들은 흡습성이 강하여 공기중의 수분을 흡수할 뿐만 아니라 젤라틴 피막에 대한 막 투과성이 높아 연질캅셀제로 제형화하는데 문제가 있음이 확인되었다.
이러한 관점에서 본 발명자는 사이클로스포린을 연질캅셀제로 제형화시키기에 적합한 마이크로에멀젼 농축액에 형성시킬 수 있는 공계면활성제를 찾기 위해 다양한 용매등의 첨가제에 대하여 검토하여 보았다. 그 결과, 특정의 약제학적으로 허용되는 용매, 즉 디메틸이소소르비드[상품명 : 아라솔브(ARLASOLVER) DMI; ICI Specially Chemicals]가 이러한 목적에 적합한 용매임을 확인하였고, 이러한 디메틸이소소르비드를 공계면활성제로 함유하는 사이클로스포린 제제에 관하여 특허출원중에 있다[대한민국 특허출원 제94-13945호(출원일 : 1994. 6. 20)]. 본 발명자는 이 출원에서 사이클로스포린을 공계면활성제인 디메틸이소소르비드, 오일 성분으로 정제어유 및 계면활성제로 구성된 담체와 배합한, 연질캅셀제로 제형화시키기에 적합한 마이크로에멀젼 농축액과 이를 함유하는 연질젤라틴 캅셀제 조성물을 개시하였다. 여기에서 사용된 공계면활성제인 디메틸이소소르비드는 비점이 234℃로 연질캅셀제의 제조공정 온도와 같은 고온에서도 휘발하지 않으며, 구조중에 -OH 그룹을 함유하지 않기 때문에 인습성이 적고, 또한 젤라틴 피막에 대한 막투과성이 적은 용매로 사이클로스포린에 대한 용해성이 뛰어나다. 정제어유는 고급 불포화지방산인 EPA(eicosapentaenoic acid) 및 DHA(decosahexaenoic acid)를 함유해 사이클로스포린의 흡수에 이상적이다. 이 마이크로에멀젼 농축액 조성물을 함유하는 연젤라틴 질캅셀제는 기존 에탄올 함유 제품과 비교시 동등한 혈중농도를 나타내면서도 장기간 보존시에 경시변화가 거의 없이 유지되어 안정성에 있어서 현저한 진보성을 나타내었다.
그러나 제제의 안정성 이외에 생물학적 유효성과 피검체간 및 피검체내의 생물학적 유효성 변수에 있어서 다양성이 적은 사이클로스포린 제제의 요구성이 증대되고 있는 실정이다. 이러한 관점에서 개발된 제제중의 하나가 대한민국 특허공개 제93-113호에 개시되어 있으나, 이 제제는 공계면활성제로서 에탄올을 사용하는 것이기 때문에 선행기술에서 알려져 있는 기존의 에탄올-함유 제제에서와 마찬가지로 장기 안정성에 문제가 있을 뿐 아니라, 에탄올의 함량 변화에 의해 사이클로스포린의 침전과 생체이용율의 저하를 야기시키는 등의 문제가 있다.
따라서 본 발명자는 제제학적으로 안정할 뿐 아니라 약물동력학적 관점에서 기존 시판제품에 비해 생체이용율을 높이고 혈중농도의 개인차이를 감소시키고자 여러 계면활성제와 오일 성분들을 조합하여 검토, 연구한 결과 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 활성성분인 사이클로스포린, 공계면활성제인 디메틸이소소르비드 및 이하에서 정의하는 바와 같은 오일성분 및 계면활성제를 함유하는 연질캅셀제로 제형화시키기에 적합한 마이크로에멀젼 농축액과 이 농축액을 함유하는 저장 안정성이 높고 경시변화가 적으며 생체이용율이 증가된 연질젤라틴 캅셀제 조성물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 활성성분으로서 사이클로스포린, 공계면활성제로서 디메틸이소소르비드, 오일성분으로서 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종의 성분 또는 2종 이상의 성분의 혼합물 및 계면활성제로서 HLB(Hydrophilic-lipophilic balance)값이 10 내지 17인 계면활성제를 함유하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액에서 활성성분으로 사용되고 있는 사이클로스포린은 상술한 바와 같이 면역억제작용 및 소염작용을 가지고 있는 사이클릭 펩타이드 화합물이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 사이클로스포린에는 사이클로스포린 A, B, C, D 및 G 등이 있으며, 이중 가장 바람직한 것은 그의 임상적 유용성 및 약물학적 특성이 가장 잘 입증되어 있는 사이클로스포린 A이나 반드시 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액중의 두번째 필수성분인 공계면활성제로는 비휘발성이며 인습성이 적고 젤라틴 피막에 대한 막투과성이 적은 동시에 수난용성인 사이클로스포린에 대한 높은 용해도를 갖는 용매인 디메틸이소소르비드[상품명 : 아라솔브(ARLASOLVER) DMI; ICI Specialit Chemicals]를 사용한다.
본 발명에서는 이러한 디메틸이소소르비드를 공계면활성제로 선택함으로써, 사이클로스포린의 마이크로에멀젼 농축액을 연질캅셀제로 제형화하는 경우에 조성물의 저장안정성이 향상되어 조성물내에 함유된 각 성분들의 함량이 실질적으로 균일하게 유지되며, 따라서 에탄올을 함유하는 선행기술의 조성물에 비해 훨씬 더 장기간 동안 함량 조성의 균일성을 확보해주는 잇점을 갖는다.
본 발명의 마이크로에멀젼 농축액중에서 디메틸이소소르비드는 사이클로스포린 1 중량부당 1 내지 5 중량부의 비로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 사이클로스포린 1 중량부당 3 내지 4 중량부의 비로 사용한다.
본 발명의 마이크로에멀젼 농축액에서 사용되는 제3의 성분은 오일 성분이다. 본 발명에서 오일성분으로는 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종의 오일 또는 적어도 2종의 오일의 혼합물을 사용할 수 있다. 여기서 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물로는 탄소수 8 내지 20의 지방산과 탄소수 2 내지 3의 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 예를들면, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔리테이트, 에틸 리놀리에이트, 에틸 올리에이트 등을 사용할 수 있으며, 특히 리놀레인산과 에탄올의 에스테르화 화합물[상풍명 : NIKKOL VF-E, NIKKO CHEMICALS CO., LTD., JAPAN]이 바람직하다. 또한 중급지방산 트리글리세라이드로는 탄소수 8 내지 10의 포화지방산의 트리글리세라이드를 사용할 수 있으며, 특히 포화지방산의 식물성 오일 트리글리세라이드인 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드[상품명 : 미글리올(MIGLYOL) 812]가 바람직하게 사용된다. 한편, 지방산 모노글리세라이드로는 탄소수 18 내지 20인 지방산의 모노글리세라이드를 사용할 수 있으며, 특히 올레인산의 모노글리세라이드[상품명 : 모노멀스(MONOMULS) 90-018, HENKEL]가 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 오일 성분으로는 상기 예시된 오일들 중의 어느 하나의 오일을 단독으로 사용하거나, 바람직하게는 적어도 2종의 오일의 혼합물, 특히는 2종 내지 3종의 지방산 에스테르 화합물의 혼합물을 사용한다.
본 발명의 마이크로에멀젼 농축액에서 오일성분은 사이클로스포린 1 중량부당 1 내지 5 중량부의 비, 바람직하게는 1.5 내지 3 중량부의 비로 사용한다. 본 발명의 조성물에서 오일성분으로 상기 언급한 오일의 혼합물을 사용하는 경우에 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물 : 중급지방산 트리글리세라이드 : 지방산 모노글리세라이드의 혼합비는 중량기준으로 1 : 0.1~1.0 : 0~1.0, 바람직하게는 1 : 0.12~0.50 : 0~0.50의 비로 사용하며, 특히 1 : 0.25 : 0.38의 혼합비로 사용하는 것이 가장 바람직하다. 또한 이 오일혼합물중의 지방산의 조성비는 카프릴산 : 카프릭산 : 팔미틴산 : 올레인산 : 리놀레인산 : 리시놀레인산의 비가 3~7 : 3~7 : 5~8 : 15~25 : 40~50 : 3~10의 되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액에 함유되는 제4의 필수성분은 계면활성제이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 계면활성제는 친유성 성분인 사이클로스포린을 함유하는 오일성분과 공계면활성제로 구성되는 친수성 성분을 수중에서 안정하게 유화시켜 안정한 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는 약학적으로 허용되는 계면활성제중에서 HLB(Hydrophilic-Lipophilic Balance)가 10 내지 17인 것은 어느 것이나 사용할 수 있다. 바람직하게는 수소화 식물성 오일의 폴리옥시 에틸렌 생성물, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르 등이 이용되고 있는데, 예를들면 니콜 HCO-50, 니콜 HCO-40, 니콜 HCO-60, 트윈 20, 트윈 21, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80, 트윈 81 등이 바람직하며, 특히 산가가 1 이하이고 검화가는 약 48~56, 수산기가는 약 45~55이며 pH(5%)가 4.5~7.0인 상품명 니콜 HCO-50(Nikkol HCO-50 : Nikko Chemical Co., Ltd.)로 시판되고 있는 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유, 상품명 트윈 20(Tween 20 : ICI Chemicals)으로 시판되고 있는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트가 바람직하다.
이들 계면활성제는 각각 단독으로 사용하거나, 바람직하게는 2종 이상의 계면활성제를 혼합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 마이크로에멀젼 농축액에서 계면활성제는 사이클로스포린 1 중량부당 3 내지 6 중량부의 비를 차지하며, 바람직하게는 4 내지 6 중량부의 비로 사용한다. 또한 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유와 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트의 2종의 계면활성제를 혼합하여 사용할 경우에, 이 두 계면활성제는 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유 : 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트의 조성비를 1 : 0.5~2로 하여 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 : 0.7~1.5의 비로 혼합하여 사용한다.
본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액중에서 4가지 필수성분들은 바람직하게는 각 성분의 중량을 기준하여 사이클로스포린 : 공계면활성제 : 오일 성분 : 계면활성제=1 : 1~5 : 1~5 : 3~6의 비로 존재하며, 더욱 바람직하게는 사이클로스포린 : 공계면활성제 : 오일 성분 : 계면활성제=1 : 3~4 : 1.5~3 : 4~6의 비로 존재한다. 이외에 이하의 실시예에서 예시되는 본 발명에 따른 조성물도 바람직한 추가의 조성예로 언급될 수 있다.
상기한 바와 같은 조성을 갖는 본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액 조성물은 경구투여의 목적으로 연질캅셀제의 형태로 제형화하여 사용한다. 연질캅셀제로 제형화하는 경우에, 캅셀제는 상기의 마이크로에멀젼 농축액 이외에도 필요에 따라 연질캅셀제의 제조에 통상적으로 이용되는 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 첨가제에는 예를 들어 레시틴, 점도조절제, 방향제(예 : 박하유 등), 항산화제(예 : 토코페롤 등), 방부제(예 : 파라벤류 등), 색소, 글리세린, 솔비톨, 젤라틴 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따르는 연질캅셀제는 통상의 연질캅셀제의 제조방법에 따라 편리하게 제조할 수 있다. 예를들어, 우선 사이클로스포린을 약 60℃의 온도로 온화하게 가온하면서 디메틸이소소르비드에 용해시키고, 생성된 혼합물에 오일 성분 및 계면활성제를 첨가하여 균일하게 혼합시킨 후, 생성된 마이크로에멀젼 농축액을 그대로 또는 필요에 따라 상기 언급한 바와 같은 연질캅셀제의 제조에 통상적으로 이용되는 약제학적으로 허용되는 첨가제를 첨가하여 연질캅셀제 제조기에 부어 통상의 방식으로 제조한다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[실시예 2]
[실시예 3]
[실시예 4]
[실시예 5]
[실시예 6]
[실시예 7]
상기 실시예 1 내지 7의 조성물은, 우선 사이클로스포린을 공계면활성제인 디메틸이소소르비드에 용해시키고 생성된 용액을 나머지 성분들과 균일하게 혼합하여 수득한 마이크로에멀젼 농축액을 통상의 방법에 따라 연질캅셀제 제조기에 부어 목적하는 연질캅셀제로 제조하였다.
[실시예 8]
본 발명에 따라 공계면활성제로서 디메틸이소소르비드를 사용하여 실시예 1-1에 따라 제조된 마이크로에멀젼을 시험제제로 하고, 에탄올 함유 시판제제인 산디문 캅셀(SANDIMMUN CAPSULE)을 대조제제로 하여 이 두 제제간의 생체이용율을 비교하여 새로운 디메틸이소소르비드 함유 사이클로스포린 제제의 생체 이용도 및 개체차에 미치는 영향을 평가하였다.
본 시험에서 대조제제 및 시험제제는 모두 토끼 ㎏당 사이클로스포린으로서 300㎎에 해당하는 양으로 동일하게 투여하였다.
토끼는 철망상자 속에서 동일한 조건으로 4일 이상 일정한 통상적인 토끼용 고체사료를 주었다. 경구제제를 투여할 때에는 식분증을 방지하기 위하여 철제속박 상자속에서 48시간 이상 절식시켰으며, 절식시에는 수분을 자유롭게 섭취할 수 있게 하였다. 직경 5㎜의 레빈관(Levin's tube)의 표면에 마찰을 줄이기 위하여 바셀린을 바른 후에 식도를 통해 30㎝ 깊이까지 넣고, 시험제제 및 대조제제의 내용물을 각각 물 50㎖에 유화시킨 후 레빈관에 연결된 주사기를 통하여 밀어 넣었다. 크실렌을 사용하여 토끼의 귀 정맥혈관을 확장시킨 후에 헤파린 처리한 1회용 주사기로 귀 정맥혈을 시험전 및 시험후 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 10시간, 24시간 간격으로 채취하였다. 혈액 1㎖에 포화 염화나트륨 수용액 0.5㎖와 에테르 2㎖를 가하여 2분 동안 진탕하였다. 이액을 5000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 상등액(에테르층) 1㎖를 취하여 활성화된 실리카 셉-팩(Silica sep-pak : Waters)에 전개시켰다. 이 전개된 셉-팩을 n-헥산 5㎖로 세척하고 메탄올 2㎖로 용출시킨 후, 이 액을 질소가스중에서 감압하에 증발건고시키고, 잔류물을 HPLC(고속액체크로마토그라피)에 따라 분석하였다[HPLC 조건 : 칼럼 μ-Bondapak C(Waters), 이동상 CHCN : 메탄올 : HO=55 : 15 : 30, 검출기 210㎚, 유속 1.0㎖/분, 칼럼온도 70℃, 감도 0.01 Aufs, 주입량 100μℓ].
시험제제와 대조제제의 시험결과는 제1도 및 다음 표 1에 나타내었다.
주) AUC(Area under the curve) : 혈중농도곡선 이하의 면적
Cmax: 사이클로스포린의 최고혈중농도
M±S.D. : 평균치±표준편차
CV : 평균치에 대한 표준편차의 비
P(B/A) : 대조제제의 평균치에 대한 시험제제의 평균치의 비
상기 표의 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 시험제제는 대조제제에 비하여 AUC는 약 4배 이상, Cmax는 약 7배 이상의 증가를 나타내었다. 따라서, 시험제제의 생체이용율이 대조제제의 생체이용율에 비해 현저히 증가되었음을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명의 시험제제는 대조제제와 비교하여 개체간의 편차(CV%)도 AUC에서는 약 2배 이상, Cmax에서는 약 1.5배 정도 감소되는 효과를 나타내었다.
따라서 이러한 방식으로 제조된 본 발명에 따르는 연질캅셀제 조성물은 토끼에서 경구투여시에 선행기술의 에탄올 함유 시판제제인 산디문 캅셀(SANDIMMUNRCAPSULE)을 대조제제로 한 연질캅셀제와 비교시에 생체이용율이 현저히 증가되었으며 편차 또는 경감되는 등의 효과를 나타내면서, 동시에 장기보관시에도 경시변화가 거의 없이 유지되므로 사이클로스포린 연질캅셀제 제조분야에서의 현저한 진보성을 나타내는 것이다.
[실시예 9]
공계면활성제로서 디메틸이소소르비드(ArlasolveRDMI)를 사용하여 실시예 1-1에 따라 제조한 본 발명에 따르는 사이클로스포린 연질캅셀제와 공계면활성제로 에탄올 함유하는 시판제제인 산디문(SANDIMMUNR) 연질캅셀제에 대하여 노출된 상태에서 실온에서의 저장기간 경과에 따른 공계면활성제의 막투과성을 시험하여 각 제제의 저장안정성을 비교하여 보았다. 각 연질캅셀제중의 공계면활성제의 함량은 가스크로마토그라피에 의해 분석하였다.
상기의 실험결과는 다음 표 2에 기재하였다.
주) 각 공계면활성제에 대한 가스크로마토그라피 조건
1) 디메틸이소소르비드-
칼럼 : 울트라(Ultra)-2(가교결합된 2% 페닐메틸 실리콘 건 페이스, 25m×0.32㎜, 두께 0.52㎛)
칼럼온도 : 230℃(등온)
검출기 : FID(온도 : 270℃)
주입온도 : 275℃
운반가스 : He(분할비 80 : 1)
주입용량 : 5μℓ
내부표준물질 : 옥틸알콜
2) 에탄올-
칼럼 : HP-20M(Carbowax 20M)(25m×0.32㎜, 필름 두께 0.3㎛)
칼럼온도 : 30℃(등온)
검출기 : FID(온도 : 200℃)
주입온도 : 150℃
운반가스 : He(분할비 80 : 1)
주입용량 : 5μℓ
내부표준물질 : 디에틸에테르
상기 표 2에 기재된 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이 공계면활성제로서 디메틸이소소르비드를 사용한 경우에 그의 함량은 10일이 경과한 후에도 거의 변화가 없으나 에탄올을 공계면활성제로서 사용한 경우에는 10일이 경과한 후에 최초 에탄올 함량의 27.8%만이 잔류함을 알 수 있었다. 따라서, 디메틸이소소르비드를 사용하여 제조된 사이클로스포린 연질캅셀제는 제품의 저장기간중에 휘발하지 않고 안정하게 유지되며, 따라서 활성물질인 사이클로스포린이 안정한 용액상태에서 그대로 유지되므로 그의 생체이용율도 안정적으로 높게 유지할 수 있는 것이다.
[실시예 10]
공계면활성제로서 디메틸이소소르비드(Arlasolve DMI)를 사용하여 실시예 1-2에 따라 제조된 본 발명의 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물과 시판제제인 산디문(SANDIMMUN )을 물로 희석시켜 형성된 마이크로에멀젼의 입자크기 분포를 측정하기 위하여, 이들 제제로 부터 형성된 마이크로에멀젼을 입자크기분석기(particle size analyzer)를 사용하여 분석하였다(참조 : Terence Allen Ph. D., Particle Size Measurement, Chapman and Hall, London, New York, 3rd Ed.). 결과는 제2도(산디문) 및 제3도(실시예 1-2에 따르는 본 발명의 조성물)에 나타내었다.
제2도 및 3도에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 1-2의 제제의 평균 유화입자크기는 약 0.1㎛이었고, 시판제제인 산디문 연질캅셀제의 평균 입자크기는 약 3㎛였다. 즉, 본 발명의 조성물이 시판제제인 산디문에 비해 훨씬 더 미세하게 유화된 입자를 갖는 마이크로에멀젼을 형성할 수 있음을 알 수 있다. 이 결과는 본 발명의 조성물이 현저히 증가된 생체이용율 및 감소된 개체간의 생체이용율 차이를 나타내는 것을 밝힌 실시예 8의 결과와 일치하는 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 유화된 상태에 있어서 통상적인 시판제제에 비해 현저히 개선된 것임이 명백하다.

Claims (17)

  1. 활성성분으로서 사이클로스포린; 공계면활성제로서 디메틸이소소르비드; 오일성분으로서 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종의 성분 또는 2종 이상의 성분의 혼합물; 및 계면활성제로 HLB(Hydrophilic-lipophilic blance) 값이 10 내지 17인 계면활성제를 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 사이클로스포린이 사이클로스포린 A임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물에서 지방산의 탄소수는 8 내지 20이고 일가 알칸올의 탄소수는 2 내지 3임을 특징으로 하는 사이 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올레이트임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물이 에틸 리놀리에이트임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 중급지방산의 트리글리세라이드가 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 지방산의 모노글리세라이드가 올레인산의 모노글리세라이드임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 오일성분으로 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 이루어진 그룹중에서 선택된 2종 이상의 성분의 혼합물이 사용됨을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물 : 중급지방산 트리글리세라이드 : 지방산 모노글리세라이드의 조성비가 1 : 0.12~0.5 : 0~0.5 중량비임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물 : 중급지방산 트리글리세라이드 : 지방산 모노글리세라이드의 조성비가 1 : 0.25 : 0.38 중량비임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 전체 지방산의 조성비는 카프릴산 : 카프릭산 : 팔미틴산 : 올레인산 : 리놀레인산 : 리시놀레인산의 비가 3~7 : 3~7 : 5~8 : 15~25 : 40~50 : 3~10임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 계면활성제가 수소화 식물성오일의 폴리옥시에틸렌 생성물 또는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유 : 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트=1 : 0.5~2의 혼합비율로 구성된 혼합계면활성제임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 혼합계면활성제의 혼합비율이 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유 : 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트=1 : 1의 혼합비율로 구성된 것임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 사이클로스포린, 디메틸이소소르비드, 오일성분 및 계면활성제를 중량기준으로 1 : 1~5 : 1~5 : 3~6의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 사이클로스포린, 디메틸이소소르비드, 오일성분 및 계면활성제를 중량기준으로 1 : 3~4 : 1.5~3 : 4~6의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 추가로 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
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