JP2002534370A

JP2002534370A - サイクロスポリンを送達するための分散可能な濃縮物

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Publication number: JP2002534370A
Application number: JP2000591976A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．ドーム、アブラハム
Original assignee: Dexcel Ltd
Current assignee: Dexcel Ltd
Priority date: 1998-12-30
Filing date: 1999-12-30
Publication date: 2002-10-15
Also published as: CA2358448C; AU1796200A; ATE404172T1; PT1154759E; WO2000040219A1; US7026290B1; EP1154759A4; CA2358448A1; AU769429B2; AU769429C; DK1154759T3; NZ512599A; DE69939335D1; EP1154759B1; EP1154759A1; IL143604A0

Abstract

(57)【要約】サイクロスポリンを投与するための製剤。この製剤は、ヒドロキシアルカン酸の低級アルキルエステルであることを特徴とする親水性溶媒と、界面活性剤（好ましくは、少なくとも約８の高ＨＬＢ（親水親油バランス）を有する界面活性剤と約５未満の低ＨＬＢを有する界面活性剤の組み合わせ）を特徴とする。脂肪酸エステル（例えば、トリカプリン）、リン脂質、およびエトキシル化脂肪（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒまたは他の類似物質）などの他の成分は任意である。任意に、界面活性剤の代わりにエトキシル化脂肪を使用する。結果として生じる製剤の好ましい粒径は約１００ｎｍ未満であり、約６０ｎｍ未満であることがより好ましく、約５ｎｍ〜約５０ｎｍであることが最も好ましい。本発明の製剤は、高いアベイラビリティーを有することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野および背景本発明は、サイクロスポリンを送達するための分散可能な濃縮調製物、特に、
送達システムに、サイクロスポリンおよび関連物質の高いバイオアベイラビリテ
ィーを持たせる分散可能な濃縮調製物に関する。

【０００２】多くの分散システムが、物質（特に、生物学的に活性な化合物）の担体として
現在使用されているか、またはその担体として使用するために研究されている。
これらのシステムは、送達中に物質を環境から保護し、その物質を標的部位への
放出を制御するように設計されている。場合によっては、目的は、この分散体を
用いて身体内の特定の部位を標的化することである。他の場合では、目的は、注
射部位でリザーバとして働く薬物担体システムを調製することである。

【０００３】薬学的製剤および化粧用製剤に用いられる分散システムは、懸濁液またはエマ
ルジョンとして分類することができる。懸濁液は、懸濁化剤を用いて水性媒体ま
たは非水性媒体に分散された、サイズが数ナノメートルから数百ミクロンの固体
粒子として定義される。固体粒子として、マイクロスフェア、マイクロカプセル
、およびナノスフェアが挙げられる。

【０００４】エマルジョンは、乳化剤（例えば、界面活性剤および脂質）の界面膜により安
定化された、一方の液体が他方の液体に分散したものとして定義することができ
る。その長い歴史にもかかわらず、現在、エマルジョンは、本質的に不安定性な
ために、他の多くの剤形より用いられていない。エマルジョン製剤として、油中
水型エマルジョンおよび水中油型エマルジョン、複数の水／油／水エマルジョン
、マイクロエマルジョン、マイクロドロップレット、およびリポソームが挙げら
れる。

【０００５】マイクロエマルジョンは、その成分を接触させた場合に、自発的または実質的
に自発的に形成される透明または実質的に透明なエマルジョンである。マイクロ
エマルジョンは熱力学的に安定であり、約２００ｎｍ未満のサイズの分散した粒
子または小滴を有している。一般に、マイクロエマルジョンは、平均直径が約１
５０ｎｍ未満の小滴または粒子を特徴とする。これらの粒子は球状であってもよ
いが、他の構造（例えば、層状、６角形、または等方性の対称を有する液晶）も
可能である。マイクロエマルジョンは、通常、２４時間を超える期間にわたって
安定である。

【０００６】マイクロエマルジョンはまた、希釈の際に水性媒体（例えば、水）中で、また
は経口投与後に胃液中でマイクロエマルジョンを自発的に形成する組成物として
本明細書中で定義される「マイクロエマルジョン前濃縮物（ｐｒｅｃｏｎｃｅｎ
ｔｒａｔｅ）」として使用することができる。水でのマイクロエマルジョンの希
釈は、例えば、約１：１〜約１：１０倍希釈であり得る。

【０００７】前記のように、エマルジョンに基づく送達システムはある特定の用途に有用で
あるが、この送達小胞は、デリケートな液体／膜／液体構造の性質のために物理
的破壊を受けやすい。また、エマルジョンに基づく送達システムの放出時間は比
較的短い。さらに、エマルジョンに基づく小胞を、後で再構成するための貯蔵用
に使用した水性媒体から単離することは難しい。

【０００８】これらの困難にもかかわらず、マイクロエマルジョンは、あるタイプの薬学的
化合物（特に、例えば、環状オリゴペプチドであるサイクロスポリンクラスのメ
ンバー）の唯一成功した送達システムであった。当該分野で周知かつ説明されて
いるように、サイクロスポリンクラスには、例えば、免疫抑制剤、抗寄生虫薬、
および多剤耐性を逆転するための薬剤として薬学的に有用な物質が含まれる。こ
のようなサイクロスポリン類の例として、サイクロスポリンＡ（「Ｃｉｃｌｏｓ
ｐｏｒｉｎ」としても知られ、本明細書中では「Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ」と呼
ぶ）、サイクロスポリンＧ、［０−（２−ヒドロキシエチル）−（Ｄ）Ｓｅｒ］ ² −Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ、および［３’−デスヒドロキシ−３’−ｋｅｔ−
ＭｅＢｍｔ］¹−［Ｖａｌ］²−Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎが挙げられる。

【０００９】単離された最初のサイクロスポリン類は、天然の菌類代謝産物であるＣｉｃｌ
ｏｓｐｏｒｉｎ（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）であった。Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉ
ｎは、式（Ｉ）：

【００１０】

【化１】のサイクロスポリンである。上式で、−ＭｅＢｍｔ−は、式（ＩＩ）：

【００１１】

【化２】のＮ−メチル−（４Ｒ）−４−ｂｕｔ−２Ｅ−エン−１−イル−４−メチル−（
Ｌ）スレオニル残基を示す。ここで、−ｘ−ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス
）である。Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎは免疫抑制剤として周知である。さらに、Ｃ
ｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎは、自己免疫疾患および炎症疾患の治療について調べられ
ている。

【００１２】Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎの最初の発見から、様々な天然サイクロスポリン類が
単離および同定され、さらに多くの非天然サイクロスポリン類が全合成または半
合成手段により、あるいは改良した培養技術を使用することにより調製されてい
る。現在、サイクロスポリン類に含まれるクラスとして、例えば、天然サイクロ
スポリンＡ〜Ｚ（Ｔｒａｂｅｒら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．６０：１２
４７−１２５５，１９７７；Ｔｒａｂｅｒら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．
６５：１６５５−１６７７，１９８２；Ｋｏｂｅｌら，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ａｐｐ
．Ｍｉｃｒｏｂｉｏ．ａｎｄＢｉｏｔｅｃｈ．，１４：２７３−２４０（１９
８２）；およびｖｏｎＷａｒｔｂｕｒｇら，ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＡｌｌ
ｅｒｇｙ，３８：２８−４５（１９８６）を参照のこと）、ならびに様々な非天
然サイクロスポリン誘導体および人工または合成サイクロスポリン（いわゆるジ
ヒドロサイクロスポリン（前記式（ＩＩ）の−ＭｅＢｍｔ−残基の−ｘ−ｙ−部
分が飽和されて、−ｘ−ｙ−が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−になっている）；誘導体化サイ
クロスポリン（例えば、さらなる置換基が、サイクロスポリン分子の３位にある
サルコシル残基のα炭素原子に導入されている）；−ＭｅＢｍｔ−残基が異性体
形態（例えば、−ＭｅＢｍｔ−残基の６’および７’位をまたぐ立体配置がトラ
ンスではなくシスである）で存在するサイクロスポリン；ならびにペプチド配列
内の特定の位置に変異アミノ酸が組み込まれているサイクロスポリンを含む）が
挙げられる。サイクロスポリンクラスのこれらのメンバーの多くは、Ｃｉｃｌｏ
ｓｐｏｒｉｎに匹敵し得る薬学的有用性を示す。

【００１３】残念なことに、Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎの効果的な投与には多くの困難が生じ
ている。このような困難は、サイクロスポリンクラスのメンバーの性質に固有の
ものであるらしい。サイクロスポリン類は特徴として非常に疎水性があり、従っ
て、親水性担体を必要とする。適切な担体の選択は、サイクロスポリン類の投与
に特に重要である。なぜなら、これらの化合物のバイオアベイラビリティーは、
担体の特性によって非常に変化することが当該分野で周知であるからである。さ
らに、これらの化合物には、個体間で有意に変化する可能性があるバイオアベイ
ラビリティーがあることが知られている。このような変化は、サイクロスポリン
類の副作用（例えば、腎毒性）を考えると特に危険である。従って、適切な担体
を用いれば、個体間で実質的に均一な、サイクロスポリン類の良好なバイオアベ
イラビリティーが得られるにちがいない。

【００１４】前記のように、サイクロスポリン類を、マイクロエマルジョン担体と共に投与
することができる。この担体は、一般に、親水性溶媒（例えば、液体ＰＥＧ２０
０〜６００、エチレングリコールまたはプロピレングリコール、エタノールまた
はプロパノール、グリセリン、スクロースの水溶性脂肪酸Ｃ６〜Ｃ１８エステル
、ジメチルイソソルビド、酢酸エチル、グリコフロール（環状ポリオールの脂肪
酸誘導体）、トコフェロールのＰＥＧ誘導体、またはＰＥＧ−脂肪酸エステル）
；界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、様々なＰＥＧ（ポリエチレングリコー
ル）誘導体またはリン脂質）；水不溶性油（例えば、トウモロコシ油および他の
植物油ならびに油の混合物）；ならびにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ^TM（^TM＝登録商標、
以下同じ）、および両親媒性溶媒、乳化剤、界面活性剤などとして使用されるヒ
マシ油または他の脂肪の同様のＰＥＧ誘導体を含有する。残念なことに、これら
の背景技術のどの製剤を用いても、サイクロスポリンの高いバイオアベイラビリ
ティーが得られない。

【００１５】現在市販されている製剤は、Ｓａｎｄｏｚ，Ａ．Ｇ．の米国特許第５，３４２
，６２５号に開示されている。この製剤は、親水相と親油相と界面活性剤を含ん
でいる。この親水相は、例えば、モノオキシ−またはポリオキシ−Ｃ_2-12アルカ
ンジオールのＣ_1-5アルキルジエーテルまたは部分エーテルであり得る。

【００１６】ＳａｎｄｏｚのＰＣＴ出願番号ＷＯ９６／１３２７３は、ジメチルイソソルビ
ドおよび／または低級アルキルアルカン酸エステルを含む親水相と、親油相と、
界面活性剤を含有する、サイクロスポリンおよび他のマクロライド薬（例えば、
ラパマイシン）用の組成物について述べている。分散後の粒径は２００ｎｍにな
り得るが、好ましくは１００ｎｍ以下である。親水相は、ＰＥＧ、プロピレング
リコールおよびグリコフロール、またはジメチルイソソルビド（二環状エーテル
）である。サイクロスポリンおよび担体を含有する組成物のバイオアベイラビリ
ティーは開示されていない。

【００１７】やはりＳａｎｄｏｚの出願である、ＰＣＴ出願番号ＷＯ９７／１９６９２は、
飽和ヒドロキシ脂肪酸のＰＥＧ−誘導体（たとえばＰＥＧ−ヒドロキシステアリ
ン酸）と低級アルコール（例えば、エタノールまたはプロピレングリコール）に
基づく組成物について述べている。このような組成物のバイオアベイラビリティ
ーも開示されていない。

【００１８】ＮｏｖａｒｔｉｓのＰＣＴ出願番号ＷＯ９８／３３５１２は、油を含有しない
、サイクロスポリンを経口投与するための組成物について述べている。その代わ
りに、これらの組成物は、ＨＬＢ１０以上の界面活性剤と、ポリエチレングリコ
ールおよび／または低級アルコール（１２％を超えない）の親水相を含有してい
る。これらの製剤は、分散の際に１０〜１５０ｎｍの粒径を生じる前濃縮物であ
る。これらの組成物の開示された利点は、硬カプセル内に安定に含まれる能力で
ある。しかしながら、この組成物を用いたサイクロスポリンのバイオアベイラビ
リティーに関する詳細なデータが開示されていない。前記のように、サイクロス
ポリンのバイオアベイラビリティーは、担体によって非常に変化することが知ら
れている。

【００１９】ＰＯＬＩＩｎｄｕｒｓｔｒｉａのＰＣＴ出願番号ＷＯ９７／０４７９５は、
１つの重合体（線状または架橋ＰＥＧおよびポリアクリル酸あるいはその混合物
）と、脂肪酸と低級アルコールとのモノエステルを含有する組成物について述べ
ている。このような組成物のバイオアベイラビリティーも開示されていない。

【００２０】Ｎｏｖａｒｔｉｓの米国特許第５，７５６，４５０号は、脂肪酸Ｃ６〜Ｃ１８
とポリオールとの水溶性モノエステル（例えば、モノサッカリド（例えば、モノ
ラウリン酸サッカロース）またはモノラウリン酸ラフィノース）からなる、サイ
クロスポリン用の固体製剤について述べている。この溶媒は、他の水溶性溶媒（
ＰＥＧ、エタノール、エチレングリコール、およびグリセリンが挙げられる）と
併用することができる。この例は、水に完全に溶けるモノラウリン酸サッカロー
スに溶解したＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎの固溶体（粉末）について説明している。
このような組成物のバイオアベイラビリティーも開示されていない。

【００２１】ＨａｎｍｉＰｈａｍ．の米国特許第５，６０３，９５１号および同第５，６
３９，４７４号は、軟ゼラチンカプセル中に処方された、コサーファクタントと
してのジメチルイソソルビド、第一級アルコール、中鎖トリグリセリド、および
１０〜１７のＨＬＢ値を有する界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０）から成る
組成物について述べている。この粒径は約１００ｎｍである。このような組成物
のバイオアベイラビリティーも開示されていない。

【００２２】Ｂｉｏｇｅｌの米国特許第５，５８３，１０５号は、トコフェロールのＰＥＧ
エステル、親油性溶媒、両親媒性溶媒、およびエタノールからなる、サイクロス
ポリン製剤について述べている。このような組成物のバイオアベイラビリティー
も開示されていない。

【００２３】Ｄｒ．ＲｅｎｔｓｃｈｌｅｒＧｍｂＨの米国特許第５，６１４，４９１号は
、乳化剤としてのＰＥＧ脂肪酸モノエステルと溶媒としてのポリオールからなる
製剤について述べている。Ｓｈｅｒｍａｎの米国特許第５，７９８，３３３号は
、Ｔｏｃｏｐｈｅｒｓｏｌａｎおよび多価アルコールからなる製剤について述べ
ている。Ｔｏｃｏｐｈｅｒｓｏｌａｎは、サイクロスポリンを７：１の比だけで
溶解する水溶性界面活性剤である。Ｓａｎｇｓｔａｔへの米国特許第５，８２７
，８２２号は、２００〜４００ｎｍの粒径を形成する、アルコールとＰＥＧ界面
活性剤からなる製剤について述べている。

【００２４】Ｃｉｐｌａの欧州特許出願番号ＥＰ０７６０２３７Ａ１は、植物油トリグ
リセリド（ヒマシ油、ラッカセイ油、またはヤシ油）、リン脂質、界面活性剤（
Ｔｗｅｅｎ２０、ポリオキシル−４０−硬化ヒマシ油）、および親水性溶媒であ
るプロピレングリコールを含有する組成物について述べている。このような組成
物を用いて投与されたサイクロスポリンのバイオアベイラビリティーも開示され
ていない。

【００２５】これらの開示された背景技術の担体製剤はどれも、ヒドロキシアルカン酸の低
級アルキルエステル（例えば、乳酸エチル）またはＮ−メチルピロリドンの低級
アルキルエステルである親水性溶媒を特徴としていない。さらに、これらの開示
された背景技術の担体製剤はどれも、高いＨＬＢを有する界面活性剤と低いＨＬ
Ｂを有する界面活性剤との組み合わせを特徴としていない。さらに、これらの背
景技術の担体製剤はどれも、高いバイオアベイラビリティーを有するとして開示
されていない。従って、これらの背景技術の担体製剤は、以下でさらに詳細に説
明するように、本発明の有利な高いバイオアベイラビリティーを有すると思われ
ない。

【００２６】従って、サイクロスポリン類を投与するための、特に、経口投与するための組
成物の要求はまだ満たされておらず、このような組成物を有することは有用であ
ろう。前記組成物は、高いバイオアベイラビリティーをもたらし、好ましくは、
ヒドロキシアルカン酸の低級アルキルエステルである親水性溶媒と界面活性剤（
好ましくは、高いＨＬＢを有する界面活性剤と低いＨＬＢを有する界面活性剤と
の組み合わせ）を含有する。

【００２７】発明の要約本発明は、サイクロスポリンを投与するための新規の製剤に関する。前記製剤
は、ヒドロキシアルカン酸の低級アルキルエステルであることを特徴とする親水
性溶媒と、界面活性剤（好ましくは、少なくとも約８の高いＨＬＢ（親水親油バ
ランス）を有する界面活性剤と、約５未満の低いＨＬＢを有する界面活性剤との
組み合わせ）を特徴とする。

【００２８】脂肪酸エステル（例えば、トリカプリン）、リン脂質、およびエトキシル化脂
肪（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMまたは他の類似物質）などの他の成分は任意
である。

【００２９】結果として生じる製剤の粒子の好ましい平均直径は約１００ｎｍ未満であり、
より好ましくは約６０ｎｍ未満であり、最も好ましくは約５ｎｍ〜約５０ｎｍ未
満である。

【００３０】下文中の用語「分散可能な濃縮物」は、約１５０ｎｍ未満の平均直径を有する
小滴または粒子を特徴とする組成物を含む。下文中の用語「ナノ分散（ｎａｎｏ
ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）前濃縮物」は、水性媒体中で（例えば、希釈の際に水中
で）、または経口投与後に胃液中で自発的にナノ分散体を形成する組成物を意味
する。水でのナノ分散前濃縮物の希釈は、例えば、約１：１倍から約１：１０倍
の希釈でもよい。本発明は、あくまで例示により、添付の図面を参照して本明細書中で説明する
。

【００３１】好ましい実施態様の説明本発明は、サイクロスポリンを投与するための新規の製剤に関する。この製剤
は、ヒドロキシアルカン酸の低級アルキルエステルであることを特徴とする親水
性溶媒と、界面活性剤（好ましくは、少なくとも約８の高いＨＬＢ（親水親油バ
ランス）を有する界面活性剤と、約５未満の低いＨＬＢを有する界面活性剤との
組み合わせ）を特徴とする。前記親水性溶媒は乳酸エチルであることが好ましい
。

【００３２】脂肪酸エステル（例えば、トリカプリン）、リン脂質、およびエトキシル化脂
肪（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMまたは別の類似物質）などの他の成分は任意
である。任意に、界面活性剤の代わりに、十分な量のエトキシル化脂肪（例えば
、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ^TM）を使用する。

【００３３】本発明の別の利点は、トリカプリンなどの固体脂肪が本発明の製剤との併用に
適しており、任意に、本発明の製剤に取り入れることができることである。下文
中の用語「固体脂肪」および「液体脂肪」は、それぞれ、室温で固体または液体
の脂肪を意味する。

【００３４】本発明の組成物は、エタノールなどのアルコールを含まないことが好ましい。結果として生じる製剤の好ましい粒径は約１００ｎｍ未満であり、約６０ｎｍ
未満であることがより好ましく、約５ｎｍ〜約５０ｎｍであることが最も好まし
い。以下でより詳細に説明するように、実際には、サイクロスポリン投与に適切
にするために、結果として生じる製剤の粒径は約１００ｎｍ未満でなければなら
ない。

【００３５】以下でより詳細に説明するように、これらの成分の組み合わせは、サイクロス
ポリン製剤について以前に示されていたものより高いバイオアベイラビリティー
をもたらすことが予期せずに分かった。さらに、本発明の製剤には、良好な安定
性を得るために安定化剤（例えば、酸化防止剤）を必要としないという利点があ
る。１つの機構に制限されることを望まないが、本発明の製剤の優れた安定性は
、乳酸エチルなどの親水性溶媒を使用した結果であると仮説を立てている。

【００３６】乳酸エチルおよびこの溶媒ファミリーの他のメンバーには、本発明の製剤のよ
うな製剤に対して、予期しない優れた特性がある。例えば、乳酸エチルはエタノ
ールより疎水性であるので、有機溶媒および無機溶媒の両方に混和する。乳酸エ
チルの貯蔵安定性は、エタノールより高い。エタノールは非常に揮発性のある溶
媒であり、それに対応して貯蔵安定性は低い。その結果、現在入手可能な背景技
術の製剤にエタノールを使用することは、これらの製剤の明らかな欠点である。
さらに、これらの背景技術の製剤は、エタノールと、このアルコールを安定化す
るプロピレングリコールとの組み合わせを必要とする。このことは、エタノール
を製剤に取り入れるもう１つの欠点である。本発明の製剤は、このような欠点を
克服している。

【００３７】以下の例示的な実施例を参照して、本発明をさらに容易に理解することができ
る。一般に、薬学的効力を有するサイクロスポリンクラスの任意のメンバーを示
す、「サイクロスポリン」について言及していることに留意すべきである。サイ
クロスポリンクラスの特に好ましいメンバーは、Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ（サイ
クロスポリンＡ）である。本発明のマイクロエマルジョンの調製を、最初に、以
下の一般的な説明を参照して、次いで、本発明の組成物の調製および応用の以下
の限定しない実施例を参照して説明する。

【００３８】親水性溶媒前記のように、最初に、適切な親水性有機溶媒を選択しなければならない。こ
の溶媒は、ヒドロキシアルカン酸の低級アルキルエステルのファミリーまたはＮ
−アルキルピロリドンの低級アルキルエステルのファミリーから選択することが
好ましい。下文中の用語「低級アルキル」として、Ｃ１〜Ｃ４（例えば、エチル
）が挙げられる。好ましい本発明の親水性溶媒は、Ｃ１〜４アルキル−ヒドロキ
シアルカン酸エステルまたはＮ−Ｃ１〜４アルキルピロリドンである。親水性溶
媒は、乳酸エチルまたはＮ−メチルピロリドンからなる群から選択されることが
より好ましい。

【００３９】乳酸エチル（２−ヒドロキシプロパン酸エチルエステル）は、水、アルコール
、およびエーテルと混和する無色の液体である。乳酸エチルはヒトへの投与に適
しているとみなされ、経口量で与えた場合、そのＬＤ₅₀はマウスの５ｇ／ｋｇよ
り多かった。Ｎ−メチルピロリドンは、水および有機溶媒と混和する無色の液体
であり、これもまたヒトへの投与に安全であるとみなされている。Ｎ−メチルピ
ロリドンは、歯肉炎を治療するための重合ｉｎｓｉｔｕインプラント用の溶媒
として臨床で用いられている。

【００４０】あるいは、さらに好ましくは、ヒドロキシアルカン酸の低級アルキルエステル
のファミリーから選択される溶媒と、Ｎ−アルキルピロリドンの低級アルキルエ
ステルのファミリーから選択される溶媒との組み合わせを使用する。任意に、こ
れらの溶媒のいずれかと、他の親水性有機溶媒（例えば、エチレングリコール、
グリコフロール、またはＰＥＧ４００）とを組み合わせることができる。これら
の親水性溶媒は、サイクロスポリン類に適していると以前には教示も示唆もされ
ていない。

【００４１】界面活性剤次に、適切な界面活性剤を選択することが好ましいが、任意に、以下にさらに
詳細に説明するように、界面活性剤の代わりに十分な量のエトキシル化脂肪（例
えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ^TM）を使用する。

【００４２】界面活性剤を使用する場合、この界面活性剤は、少なくとも約８の高いＨＬＢ
（親水親油バランス）を有する界面活性剤と、約５未満の低いＨＬＢを有する界
面活性剤との組み合わせであることが好ましい。用語「ＨＬＢ」は、界面活性剤
の親水親油バランスを意味する。高いＨＬＢを有する界面活性剤は親水性である
が、低いＨＬＢを有する界面活性剤は疎水性である。従って、本発明の組成物に
好ましい、高いＨＬＢを有する界面活性剤と低いＨＬＢを有する界面活性剤との
組み合わせは、実際には、親水性界面活性と疎水性界面活性剤の組み合わせであ
る。この組み合わせが、サイクロスポリン類の薬学的担体に適しているとは背景
技術において教示も示唆もされていない。界面活性剤のＨＬＢが背景技術におい
て特定されている場合、それは８〜２０の範囲で示されており、本明細書中で教
示された界面活性剤の組み合わせとは明らかに異なる。従って、低いＨＬＢを有
する界面活性剤と高いＨＬＢを有する界面活性剤との好ましい組み合わせに基づ
いて、本発明の組成物は、背景技術において教示されたものと明らかに区別する
ことができる。

【００４３】特に好ましいこれらの界面活性剤の組み合わせは、低ＨＬＢの界面活性剤のＨ
ＬＢと高ＨＬＢの界面活性剤のＨＬＢとの間の大きな差を特徴とする。従って、
このような特に好ましい組み合わせの一例は、Ｔｗｅｅｎ^TM２０とＳｐａｎ^TM８
０の組み合わせであるが、もちろん、このような他の組み合わせも使用すること
ができる。

【００４４】Ｓｐａｎ^TM疎水性界面活性剤は、脂肪酸ソルビタンエステル（例えば、モノオ
レイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタ
ン、トリステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸
ソルビタン、およびモノラウリン酸ソルビタン）のグループである（Ｆｉｅｄｌ
ｅｒ，Ｈ．Ｐ．，“ＬｅｘｉｋｏｎｄｅｒＨｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅｆｕｒ
Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，ＫｏｓｍｅｔｉｃｕｎｄＡｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ
Ｇｅｂｉｅｔｅ”，ＥｄｉｔｉｏＣａｎｔｏｒ，Ｄ−７９６０Ａｕｌｅｎｄ
ｏｒｆ，第３版，１９８９，１１３９−１１４０頁）。Ｓｐａｎ^TM８０は、４．
３のＨＬＢを有する低ＨＬＢ界面活性剤の一例であり、モノオレイン酸ソルビタ
ンである。これらは、様々な製造業者（ＣａｐｉｔａｌＣｉｔｙＰｒｏｄｕ
ｃｔｓ、ＣｒｏｄａＣｈｅｍ、ＩＣＩ、ＬｉｐｐｏＣｈｅｍ．、およびＡｔ
ｌａｓを含むが、それに限定されない）から、様々な商品名：Ａｒｌａｃｅｌ^TM 、Ａｒｍｏｔａｎ^TM、Ｃｒｉｌｌ^TM、Ｅｍｓｏｒｂ^TM，Ｌｉｐｏｓｏｒｂ^TM、Ｐ
ｒｏｔａｃｈｅｍ^TM、およびＳｏｒｂｅｓｔｅｒ^TMで市販されている。

【００４５】このグループからの適切な界面活性剤の例は、以下の通りである（括弧内にＨ
ＬＢ値を示す）：Ｓｐａｎ^TM６０（４．７）、Ｓｐａｎ^TM６５（２．１）、Ｓｐ
ａｎ^TM８０（４．３）、Ｓｐａｎ^TM８５（１．８）、Ａｒｌａｃｅｌ^TM８３（３
．７）、Ａｒｌａｃｅｌ^TMＣ（３．７）、Ａｒｌａｃｅｌ^TM８５（１．８）、Ａ
ｒｌａｃｅｌ^TM８０（４．３）、およびＡｒｌａｃｅｌ^TM６０（４．７）。一般
に、これらの分子は油に溶ける。これらはまた、ほとんどの有機溶媒に溶ける。
一般に、これらは、水に溶けないが、分散する。他の低ＨＬＢの界面活性剤とし
て、モノラウリン酸ＰＥＧ−６グリセリル（約３または４のＨＬＢ）およびラウ
リン酸プロピレングリコール（４のＨＬＢ）が挙げられるが、それに限定されな
い。

【００４６】Ｔｗｅｅｎ^TM親水性界面活性剤（ポリソルベート）は、ＰＥＧソルビタンエス
テルのファミリー（ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル）（例え
ば、周知であり、かつ商標名Ｔｗｅｅｎ^TMで市販されているタイプのモノラウリ
ルおよびトリラウリル、パルミチル、ステアリル、およびオレイルエステル）で
ある（Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，“ＬｅｘｉｋｏｎｄｅｒＨｉｌｆｓｓｔ
ｏｆｆｅｆｕｒＰｈａｒｍａｚｉｅ，ＫｏｓｍｅｔｉｃｕｎｄＡｎｇｒ
ｅｎｚｅｎｄｅＧｅｂｉｅｔｅ”，ＥｄｉｔｉｏＣａｎｔｏｒ，Ｄ−７９６
０Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，第３版，１９８９，１３００−１３０４頁）。Ｔｗｅ
ｅｎ^TM２０（モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）のＨＬＢ
は、１６．７である。他のタイプのＴｗｅｅｎ^TM界面活性剤もまた、本発明の組
成物に有用であり得る。

【００４７】Ｔｗｅｅｎ^TM界面活性剤は水に溶けるが、油に溶けない。このファミリーの界
面活性剤の化学構造は、ソルビタンとのエステル結合により結合した、１、２、
または３個の短いＰＥＧ鎖（一般に、約５〜２０個のエチレングリコール単位）
を特徴とする。これらの界面活性剤は、様々な会社（Ｃｒｏｄａ、ＩＣＩ、Ｓａ
ｎｄｏｚ、Ｍａｚｅｒ、Ａｔｌａｓ）により生産され、Ｔｗｅｅｎ^TMの他に、Ｓ
ｏｒｌａｔｅ^TM、Ｍｏｎｉｔａｎ^TM、Ｃｒｉｌｌｅｔ^TMなどの様々な商標名で世
に出ている可能性がある。ポリソルベート２０、２１、０、６０、６１、６５、
８０、および８５である、これらのファミリーのメンバーのＨＬＢは１１〜１６
．７であり、従って、高ＨＬＢ界面活性剤として本発明に適している。

【００４８】他の適切な高ＨＬＢ界面活性剤は、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅＬｔｄ．などの製
造業者から得ることができる。このような界面活性剤として、ショ糖脂肪酸エス
テル（例えば、モノパルミチン酸サッカロース（１５のＨＬＢ）およびモノステ
アリン酸サッカロース（１１のＨＬＢ））、またはラウリン酸ＰＥＧ−３２グリ
セリル（１４のＨＬＢ）が挙げられるが、それに限定されない。適切な高ＨＬＢ
非イオン界面活性剤は、１２．４〜１６．９の範囲のＨＬＢを有するＢｒｉｊフ
ァミリー（例えば、Ｂｒｉｊ３５、５６、５８、７６、７８、および９９）のポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ）ｎ−アルカノールエステルである。Ｂｒｉｊ５
６は、ポリオキシエチレン［１０］セチルエーテルであり、Ｔｗｅｅｎ^TM２０ま
たはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMの代わりに使用することができる、このような高ＨＬ
Ｂ界面活性剤の一例である。Ｂｒｉｊ^TM５６のＨＬＢは１２．９である。

【００４９】リン脂質（任意）次に、様々な任意の成分を選択すべきである。任意の成分の一例はリン脂質で
ある。リン脂質は、リン酸化されたジアシルグリセリド分子またはその誘導体で
ある。その親構造は、ジアシルグリセロールリン酸またはホスファチジン酸であ
る。ホスファチジルコリン（レシチン）は、リン酸化ジアシルグリセリドのコリ
ンエステルである。４〜１９炭素のアシル鎖長を有する合成レシチンが入手可能
である。生物学的に使用するための好ましいレシチンは、生物学的範囲内（１０
〜１８炭素）のアルキル鎖長を有するレシチンである。天然レシチンは、様々な
供給源（例えば、卵、ウシ心臓、またはダイズ）から得ることができる。不飽和
レシチン（ジオレオイル；ジリノレオイル；α−パルミトイル、βオレオイル；
αパルミトイル、βリノレオイル；およびαオレオイル、βパルミトイル）、ジ
アラキドニルレシチン（高度不飽和およびプロスタグランジン前駆体）、ならび
にαパルミトイルβミリストイルレシチンもまた入手可能である。

【００５０】あるリン脂質（例えば、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、ホスファ
チジルイノシトール、カルジオリピン（ジホスファチジルグリセロール）、およ
びホスファチジルグリセロールは、血清中でカルシウムと反応し、リポスフェア
を細胞膜へ凝集または結合する可能性がある。これらの好ましくない反応は、こ
れらのリン脂質と非カルシウム結合リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン）
とを組み合わせることで最小限にすることができる。ホスファチジン酸は卵から
単離するか、または合成により調製することができる（ジミリストイル、ジパル
ミトイル、およびジステアロイル誘導体がＣａｌｂｉｏｃｈｅｍから入手可能で
ある）。ウシホスファリジルセリンもまた市販されている（ＳｉｇｍａＣｈｅ
ｍｉｃａｌＣＯ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）。ホスファチジルイノシトー
ルは、植物またはウシ供給源から単離することができる。カルジオリピンは、ウ
シまたは細菌供給源から精製することができる。ホスファチジルグリセロールも
また細菌供給源から精製するか、または合成により調製することができる。

【００５１】純粋な状態のホスファチジルエタノールアミンは、カルシウム依存的に自己凝
集し、細胞膜と共に凝集する強い傾向を有すると考えられており、非凝集リン脂
質と組み合わせて使用すべきである。ホスファチジルエタノールアミンは、卵、
細菌、ウシ、またはプラスマロゲンから単離されるか、あるいは合成ジオクタデ
カノイル、ジオレオイル、ジヘキサデシル、ジラウリル、ジミリストイル、およ
びジパルミトイル誘導体として市販されている。

【００５２】エトキシル化脂肪（任意）別の任意の成分はエトキシル化脂肪である。これらのエトキシル化脂肪は、天
然または硬化ヒマシ油と酸化エチレンの反応産物であり得る。約１：３５〜約１
：６０のモル比で天然または硬化ヒマシ油を酸化エチレンと反応させ、任意に、
ポリエチレングリコール成分を生成物から除去する。

【００５３】特に好ましい適切な市販されているエトキシル化脂肪の一例は、ポリエチレング
リコール−硬化ヒマシ油のグループの１つであるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMＥＬであ
る。このグループの他のメンバー（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMＲＨ４０およ
びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMＲＨ６０）も適切であり得る。

【００５４】使用可能な類似または同一の生成物は、商標名ＮＩＫＫＯＬ（例えば、ＮＩＫ
ＫＯＬＨＣＯ−４０およびＨＣＯ−６０）、ＭＡＰＥＧ（例えば、ＭＡＰＥＧ
ＣＯ−４０ｈ）、ＩＮＣＲＯＣＡＳ（例えば、ＩＮＣＲＯＣＡＳ４０）、およ
びＴＡＧＡＴ（例えば、ＴＡＧＡＴＲＨ４０などのポリオキシエチレン−グリ
セロール−脂肪酸エステル；および１１．３のＨＬＢ値を有するポリオキシエチ
レン−グリセロール−トリオレエートである、ＴＡＧＡＴＴＯ）で入手可能で
ある。

【００５５】脂肪酸エステル（任意）さらに別の任意の成分は、トリカプリンなどの脂肪酸エステルである。トリカ
プリンは、グリセロールとカプロン酸の疎水性トリエステルである。トリカプリ
ンは水に溶解せず、従って、水溶液中での分散後に、分散したサイクロスポリン
充填粒子の成分として残っている。トリカプリンは、親水性−疎水性分散剤によ
り分散された脂肪媒体にサイクロスポリンを可溶化する。トリカプリンの代わり
として適した他のこのような脂肪成分として、純粋および混合の脂肪酸アルキル
エステルならびにその混合物が挙げられるが、それに限定されない。例として、
脂肪酸のエチルエステル（例えば、ステアリン酸エチルおよびパルミチン酸エチ
ル）ならびにトリグリセリド（例えば、トリラウリンおよびトリミリスチン）が
挙げられるが、それらに限定されない。脂肪混合物として、水素添加された植物
油が挙げられる。好ましい脂肪は、２５〜３７℃の融点でサイクロスポリンを可
溶化し、その結果、結果として生じる前濃縮物製剤が、体温でエマルジョンに溶
解する固体粒子のナノ分散体を形成する脂肪である。

【００５６】以下の特定の実施例は、本発明の様々な態様を例示するが、いかようにも限定
することを意図していない。以下に記載の全ての実験について、特に指定のない
限り、前濃縮物の粒径は、ミクロン以下の粒径の測定に適したＮ４−Ｃｏｕｌｔ
ｅｒ粒径分析装置を用いて測定した。前濃縮物の３つの滴を、５ミリリットルの
水に添加した。前濃縮物を、５ミリリットルの０．１ＮＨＣｌ溶液に分散させ
た場合、前濃縮物の粒径は変化しなかった。以下に記載の実験に使用したサイク
ロスポリンクラスのメンバーは、Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ（サイクロスポリンＡ
）であった。

【００５７】実施例１粒径に対する溶媒の影響表１に示すように（成分の全ての量をミリグラムで示した）、漸増量の乳酸エ
チルまたはＮ−メチルピロリドンと共に、Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ、溶媒、ＴＲ
Ｃ（トリカプリン）、卵リン脂質（Ａｖａｎｔｉ，ＵＳＡ）、Ｔｗｅｅｎ^TM２０
、Ｓｐａｎ^TM８０、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMを含有する例示的な組成物を調
製した。（平均）粒径に対する、漸増量のこれらの成分を本発明の組成物に添加
する影響もまた表１に示す。簡単に述べると、乳酸エチルまたはＮ−メチルピロ
リドンのいずれかを含有した全組成物の粒径は、１００ｎｍ未満であった。乳酸
エチルまたはＮ−メチルピロリドンのいずれかの量が増加するにつれて、粒径は
減少した。一般に、乳酸エチルは、小さなサイズの粒子を形成するのにＮ−メチ
ルピロリドンより効果的であった。エチレングリコール（製剤９の場合）、プロ
ピレングリコール、液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００−６００）を、
乳酸エチルまたはＮ−メチルピロリドンのいずれかを含有する製剤に添加しても
、粒径は１００ｎｍより大きくならなかった。

【００５８】

【表１】実施例２粒径に対する界面活性剤の影響表２に示すように（成分の全ての量をミリグラムで示した）、漸増量のＳｐａ
ｎ^TM８０と共に、Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ、卵リン脂質（９５％純度，Ａｖａｎ
ｔｉ，ＵＳＡ）、溶媒として乳酸エチル、Ｔｗｅｅｎ^TM２０、およびＣｒｅｍｏ
ｐｈｏｒ^TMを含有する例示的な組成物を調製した。（平均）粒径に対する、漸増
量のＳｐａｎ^TM８０を本発明の組成物に添加する影響もまた表２に示す。簡単に
述べると、この組成物は液体溶液であった。脱イオン水に分散させた場合、Ｓｐ
ａｎ^TM８０を含有する全ての組成物の粒径は、１００ｎｍ未満であった。Ｓｐａ
ｎ^TM８０の量が増加するにつれて、粒径は減少した。

【００５９】

【表２】実施例３粒径に対する他の成分の影響表３に記載のように（成分の全ての量をミリグラムで示した）、Ｃｉｃｌｏｓ
ｐｏｒｉｎを含有する種々の組成物を調製した。水に分散させた場合の、前濃縮
物溶液の粒径に対するこれらの成分の影響も表３に示す。簡単に述べると、低Ｈ
ＬＢ界面活性剤と高ＨＬＢ界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ^TMまたはＣｒｅｍｏ
ｐｈｏｒ^TMとＳｐａｎ^TM）を有する組成物の粒径は、１００ｎｍ未満であった。
高ＨＬＢ溶媒（ＨＬＢ＞１０）として、Ｔｗｅｅｎ^TMおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ^TM を互いの代わりに使用することができるが、適切な粒径を得るためには、他の
成分の量に依存して、一定量のいずれかの界面活性剤が必要とされる。さらに、
乳酸エチルなどの溶媒が存在することが必要とされる。トリカプリンなどの脂質
が明らかに好ましい。３０ｎｍ範囲内の粒径を得るためには、リン脂質が存在す
ることも好ましいが、製剤３のようにリン脂質がなくても、粒径は依然として１
００ｎｍより小さかった。製剤３では、リン脂質を添加しなかったが、粒径は９
５ｎｍであった。

【００６０】

【表３】実施例４粒径に対する低ＨＬＢ界面活性剤の影響低ＨＬＢ界面活性剤の一例としてＳｐａｎ^TM８０を含有する組成物を、これら
の成分を室温で液体に溶解することにより調製した。（平均）粒径を表４に示す
（成分の全ての量をミリグラムで示した）。簡単に述べると、トリカプリンは、
他のトリグリセリドおよび油混合物（例えば、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ））
で置き換えることができる。Ｂｒｉｊは、ポリオキシエチレンアルコールエーテ
ルのグループである。Ｂｒｉｊ５６は、ポリオキシエチレン［１０］セチルエー
テルであり、Ｔｗｅｅｎ^TMまたはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMの代わりに使用すること
ができる高ＨＬＢ界面活性剤である。Ｂｒｉｊ^TM５６のＨＬＢは１２．９である
。

【００６１】

【表４】実施例５第１の好ましい製剤の選択好ましい製剤５および８の２つを、表５（成分の全ての量をミリグラムで示し
た）の製剤から選択した。さらなる好ましい製剤を実施例１０に示す。これらの
製剤の粒径は最小であった（約３０ｎｍの範囲内）。

【００６２】

【表５】実施例６好ましい製剤の貯蔵安定性１つの組成物を、２つの異なる総量で調製した（成分の全ての量をミリグラム
で示した）。第１の体積では、組成物は、４００のＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ、１
６００の乳酸エチル、４００のリン脂質、８００のＳｐａｎ^TM８０、８００のＴ
ｗｅｅｎ^TM２０、８００のＴＲＣ、および８００のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMＨＲを
含有した。第２の体積では、各成分の量を１０倍多くした。両方の組成物を、全
成分を液体溶液に溶解して、穏やかに加熱（約４０℃）をしながら混合すること
により容易に調製した。好ましくは、最初にリン脂質を乳酸エチルに溶解し、次
いで、最後に添加するＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを除く他の全成分を、連続的に混
合しながら添加した。異なる量の組成物を脱イオン水に分散させた後に、組成物
の平均粒径を、ＣｏｕｌｔｅｒＮ４粒径分析装置による光分散技術を用いて測
定した。両体積の組成物は、好ましい３０ｎｍ未満の粒径を有した。この組成物
を、以下でさらに詳細に説明するようにヒトでの研究に使用した。

【００６３】

【表６】前記組成物の安定性を、５０ｍｇ用量のＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを硬ゼラチン
カプセル（サイズ００）またはガラス容器に入れ、次いで、この組成物を室温（
２５℃）または冷蔵（４℃）で貯蔵することにより試験した。粒径をおよびＣｉ
ｃｌｏｓｐｏｒｉｎ含有量を、３ヶ月および６ヶ月貯蔵した後に測定した。どの
分散範囲（５ｍｌあたり３〜２０滴）でも、全試料の粒径は、１７．２〜３２．
６の範囲であることが分かった。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によ
る分析後のピークサイズから計算した、貯蔵した全ての製剤のＣｉｃｌｏｓｐｏ
ｒｉｎ含有量は、初濃度の９５〜１０４％の範囲であった。

【００６４】実施例７好ましい製剤の分析実施例６の組成物を、４００ｍｇＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎで５回独立して調
製した。粒径、Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ含有量、形成した粒子の形態、および粒
子の融点を測定した。このＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ製剤のＴ細胞に対する生物活
性もまた測定した。

【００６５】脱イオン水または０．１ＮＨＣｌ溶液に分散させた場合、全製剤の粒径は１
８〜２９ｎｍの範囲であった。粒子を、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）により高倍
率で見た。３０ｎｍの範囲の狭い粒度分布を有する球状粒子が観察された。粒子
の融点を示差走査熱量計（ＤＳＣ）により測定し、３０〜３５℃の温度範囲にあ
ることが分かった。この組成物は、Ｔ細胞の活性を阻害することに非常に効果的
であった。これらの結果は、この好ましい製剤の優れた安定性、再現性、および
効力を明らかに示している。

【００６６】実施例８好ましい製剤に対するＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ含有量の影響実施例６の組成物を漸増量のＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを用いて調製し、その粒
径を測定した。表７に示す結果は、５回の独立した実験の平均である（成分の全
ての量をミリグラムで示した）。この組成物におけるＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ量
が６０ｎｍより上に増加した場合に、粒径は増加する。

【００６７】

【表７】５０ｍｇのＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを含有する組成物を瓶につめた。この瓶を
室温または３７℃で貯蔵し、粒径を測定した。この結果を表８に示す。

【００６８】

【表８】実施例９ヒトでの薬物動態研究標準的な市販されているＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ用製剤（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ
ｅＮｅｏｒａｌ^TM，ＳａｎｄｏｚＡ．Ｇ．）と比較した、本発明の組成物の
薬物動態学的性能を調べるために、無作為化した薬物動態予備研究を行った。本
発明の製剤を、５０ｍｇのＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを含有するカプセルで試験し
た。標準的な組成物を、１００ｍｇのＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを含有する軟ゼラ
チンカプセルを用いて試験した。４個の本発明の製剤のカプセル（カプセル１個
あたり５０ｍｇのＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを含有）または２個の市販製剤のカプ
セル（カプセル１個あたり１００ｍｇのＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを含有）を、６
人の絶食しているボランティアに経口投与した（Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ総投与
量は２００ｍｇ）。次いで、投与の０、０．２５、０．５、０．７５、１、１．
５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、９、１２、１５、および２
４時間後に、血液試料を採取した。２回の研究期間の間に、１週間の回復（ｗａ
ｓｈｏｕｔ）期間を設けた。Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎの血漿濃度を、Ｃｉｃｌｏ
ｓｐｏｒｉｎを与えた患者をモニターする標準的なＴｄｘ法を用いて測定した。
図１に示し、以下でさらに詳細に説明するように、各ボランティアの濃度対時間
曲線を各期間について作成した。観察された最大濃度をＣｍａｘとして記録し、
曲線下の面積（ＡＵＣ）を各ボランティアについて計算した。

【００６９】本発明の以下の製剤を研究した。

【００７０】

【表９】組成物を以下の通りに調製した。Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ、卵ホスファチジル
コリン、およびトリカプリンを、室温でビーカー中で混合することにより、乳酸
エチルおよびＴｗｅｅｎ^TM２０からなる溶液に溶解した。他の成分を添加し、混
合して、透明な黄色がかった液体を得た。この透明な溶液（０．３５０ｇ）を、
５００個の硬ゼラチンカプセル（サイズ００）に入れた。粒径測定およびＣｉｃ
ｌｏｓｐｏｒｉｎ含有量のために、約１０個のカプセルを選択した。各カプセル
は、７００ｍｇの溶液（重量範囲：６６５〜７３５ｍｇ）と、対応する量のＣｉ
ｃｌｏｓｐｏｒｉｎ（４７．５〜５２．５ｍｇ／カプセル）を含有していた。１
個のカプセルの内容物を１０ｍｌの０．１ＮＨＣｌ溶液または脱イオン水に分
散させた後の製剤の粒径を、Ｎ４粒径分析装置（Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いること
により光分散で測定した。ほとんど透明な分散体の平均粒径は２８ｎｍであった
。

【００７１】ヒトボランティアでの試験の結果を、以下の表９に示す。

【００７２】

【表１０】全ての薬物動態学的パラメータの示した値は平均±Ｓ．Ｄ．であり、括弧内の
値は範囲である。本研究に参加したボランティアの数をｎとして示す。平均血中
濃度を図１に示す。図１は、本発明の分散可能な濃縮物製剤に溶解した５０ｍｇ
Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎのカプセルを４個、経口投与した後のＣｉｃｌｏｓｐ
ｏｒｉｎ血中濃度のグラフである。この製剤は、５０ｍｇＣｉｃｌｏｓｐｏｒ
ｉｎ、２００ｍｇ乳酸エチル、５０ｍｇ卵リン脂質、１００ｍｇＴｗｅｅ
ｎ^TM２０、１００ｍｇＴＲＣ、１００ｍｇＳｐａｎ^TM８０、および１００ｍ
ｇＣｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMを含み、分散後に生じる粒径は２８ｎｍであった。参
照として、全体として１００ｍｇＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを含有するＳａｎｄ
ｉｍｍｕｎＮｅｏｒａｌ^TM（Ｓａｎｄｏｚ）カプセルを２個、参照として投与
した。図１に示す結果は、本発明の製剤に対するｎ＝６の平均であり、市販製剤
ＳａｎｄｉｍｍｕｎＮｅｏｒａｌ^TM（Ｓａｎｄｏｚ）に対するｎ＝４の平均で
ある。

【００７３】このヒトでの研究から、最良の市販製剤であるＳａｎｄｉｍｍｕｎＮｅｏｒ
ａｌ^TM（Ｓａｎｄｏｚ）と比較して、本発明の製剤に効力があることが明らかに
分かる。本発明の製剤は、より高いＣｍａｘおよびＡＵＣを示したので、この市
販製剤より明らかに優れている。有意に小さな標準偏差から、個々の被験者間で
の変化の程度が少ないことが分かる。

【００７４】実施例１０第２の好ましい組成物のヒトでの薬物動態研究標準的な市販されているＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ用製剤（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ
ｅＮｅｏｒａｌ^TM，ＳａｎｄｏｚＡ．Ｇ．）と比較した、第２の好ましい本
発明の組成物の薬物動態学的性能を調べるために、無作為化した薬物動態予備研
究を行った。この第２の好ましい製剤は、実施例９の製剤と比較してサイクロス
ポリンを多く充填した、約２０パーセント多いサイクロスポリンを含有する高濃
度製剤である。

【００７５】本発明の以下の製剤を研究した。

【００７６】

【表１１】実施例９の組成物と同様に組成物を調製した。１個のカプセルの内容物を１０
ｍｌの０．１ＮＨＣｌ溶液または脱イオン水に分散させた後の製剤の粒径を、
Ｎ４粒径分析装置（Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて測定した。ほとんど透明の分散体
の平均粒径は、２５〜５０ｎｍであった。

【００７７】この第２の好ましい本発明の製剤を、ヒトボランティアにおいて、１００ｍｇ
のＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを含有する軟ゼラチンカプセルを用いて試験した。標
準組成物を、１００ｍｇのＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを含有する軟ゼラチンカプセ
ルを用いて試験した。２個の本発明の製剤のカプセル（カプセル１個あたり１０
０ｍｇのＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを含有）または２個の市販製剤のカプセル（カ
プセル１個あたり１００ｍｇのＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを含有）を、１２人の絶
食しているボランティアに経口投与した（１２人のボランティアにおいて、Ｃｉ
ｃｌｏｓｐｏｒｉｎ総投与量は２００ｍｇ）。次いで、投与の０、０．２５、０
．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、
９、１２、１５、および２４時間後に、血液試料を採取した。２回の研究期間の
間に、１週間の回復期間を設けた。Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎの血漿濃度を、Ｃｉ
ｃｌｏｓｐｏｒｉｎを与えた患者をモニターする標準的なＴＤＸ法を用いて測定
した。図２に示し、以下でさらに詳細に説明するように、各ボランティアの濃度
対時間曲線を各期間について作成した。観察された最大濃度をＣｍａｘとして記
録し、この濃度を観察した時間をＴｍａｘとして記録し、曲線下の面積（ＡＵＣ
）を各ボランティアについて計算した。

【００７８】ＡＵＣとＣｍａｘの示した比は、好ましい薬物動力学的測定法に従って、直接
、および対数変換（相乗モデル（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｖｅｍｏｄｅｌ）
）を介しての両方で計算した後の、個々の比の幾何平均である。９０％のパラメ
ータ（ＡＮＯＶＡ）信頼区間を、全ての比についてコンピュータで計算した。

【００７９】ヒトボランティアでの試験の結果を、以下の表１０に示す。

【００８０】

【表１２】全ての薬物動態学的パラメータの示した値は平均±Ｓ．Ｄ．であり、括弧内
の値は範囲である。本研究に参加したボランティアの数をｎとして示す。比は、
前記のように直接または対数変換を介して計算した、ＡＵＣとＣｍａｘの比の幾
何平均である。差は、Ｔｍａｘの平均結果と範囲である。

【００８１】平均血中濃度を図２に示す。図２は、本発明の第２の好ましい分散可能な濃縮
物製剤に溶解した１００ｍｇＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎのカプセルを２個、経口
投与した後のＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ血中濃度のグラフである。全体として１０
０ｍｇＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを含有するＳａｎｄｉｍｍｕｎＮｅｏｒａｌ ^TM （Ｓａｎｄｏｚ）カプセルを２個、参照として投与した。図２に示す結果は、
本発明の製剤および市販製剤であるＳａｎｄｉｍｍｕｎＮｅｏｒａｌ^TM（Ｓａ
ｎｄｏｚ）に対するｎ＝１２の平均である。

【００８２】このヒトでの研究から、最良の市販製剤であるＳａｎｄｉｍｍｕｎＮｅｏｒ
ａｌ^TM（Ｓａｎｄｏｚ）と比較して、本発明の製剤に効力があることが明らかに
分かる。吸収の程度および速度が同様であったので、本発明の製剤は、この市販
製剤と明らかに生物学的に等価である。

【００８３】特に、吸収の程度を示すＡＵＣ値の比は０．９７であり、９０％ＡＮＯＶＡ信
頼区間（ＣＩ）は０．８９〜１．０６であった。このことは、これらの製剤の生
物学的等価性を裏付けている。同様に、吸収速度を示すＣｍａｘ値の比は１．０
０であり、９０％ＡＮＯＶＡ信頼区間は０．９２〜１．０８であった。これもま
た、これらの製剤の生物学的等価性を裏付けている。これらの製剤のＴｍａｘ値
の間には、−１．０〜０．５時間の範囲内で−０．２５時間しか差がないので、
Ｔｍａｘ値により示される吸収速度もまた生物学的等価性を裏付けている。従っ
て、実施例９の本発明の組成物と同様に、本発明の第２の好ましい製剤もまた、
標準的な市販製剤と生物学的に等価であることが分かった。

【００８４】実施例１１粒径に対する脂肪酸エステルの影響表１１ＡおよびＢに示すように（成分の全ての量をミリグラムで示した）、漸
増量のＴＲＣ（トリカプリン）と共に、Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ、乳酸エチル、
卵リン脂質（Ａｖａｎｔｉ，ＵＳＡ）、およびＴｗｅｅｎ^TM２０を含有する例示
的な組成物を調製した。（平均）粒径に対する、漸増量のＴＲＣを本発明の組成
物に添加する影響もまた表１１ＡおよびＢに示す。

【００８５】簡単に述べると、前記組成物の粒径はいずれも、１００ｎｍ未満ではなかった
。粒径に関して最良の組成物は、３００ｍｇＴＲＣと１００ｍｇリン脂質を
特徴とする番号１の組成物、および２００ｍｇＴＲＣと１００ｍｇリン脂質を
特徴とする番号２の組成物であった。ＴＲＣおよび／またはリン脂質の量を減ら
した、あるいはＴＲＣおよび／またはリン脂質がない、残りの組成物の粒径は劣
っていた。ＴＲＣの代わりにトウモロコシ油を添加すると、トウモロコシ油が乳
酸エチルに溶けないために２つの層が形成した。その結果、粒径を測定すること
ができなかった。表１１Ａに、各製剤の単一バッチについての粒径に対するＴＲ
Ｃの影響を示すが、粒径を２回測定し、両方の値を別々に示す。表１１Ｂに、番
号２の製剤の複数バージョンについての粒径に対するＴＲＣの影響を示し、これ
も粒径を２回測定し、両方の値を別々に示す。

【００８６】

【表１３】

【表１４】実施例１２粒径に対する親水性溶媒の影響表１２ＡおよびＢに記載のように（成分の全ての量をミリグラムで示した）、
Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを含有する異なる組成物を調製した。水に分散させた場
合の前濃縮物溶液の粒径に対する、２つの異なる親水性溶媒である乳酸エチルお
よび１，２プロピレングリコールの影響もまた表１２Ａに示す。一方、３つのこ
のような溶媒、乳酸エチル、グリコフロール、およびＮ−メチルピロリドンの影
響を表１２Ｂに示す。プロピレングリコールおよびグリコフロールは両方とも、
背景技術のサイクロスポリン組成物に頻繁に用いられ、かつ当該分野で周知の親
水性溶媒である。

【００８７】簡単に述べると、プロピレングリコールを含み、かつ／または乳酸エチルを含
まない組成物の粒径は、乳酸エチルのみを含む組成物より非常に大きかった。こ
れらの溶媒の１つを特徴とする組成物の粒径が小さかったように（１００ｎｍ未
満）、乳酸エチルおよびグリコフロールは同様の結果を示した。さらに、Ｓｐａ
ｎ^TM８０がないことは、比較的大きな粒径から分かるように、これらの製剤には
明らかに不利である。

【００８８】

【表１５】

【表１６】実施例１３粒径に対するＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ濃度の影響表１３に記載のように（成分の全ての量をミリグラムで示した）、Ｃｉｃｌｏ
ｓｐｏｒｉｎを含有する種々の組成物を調製した。水に分散させた場合の前濃縮
物溶液の粒径に対する、異なるＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ濃度の影響もまた表１３
に示す。第２のヒトでのバイオアベイラビリティー試験に使用した好ましい製剤
は、番号２の製剤（表１３）である。

【００８９】簡単に述べると、１４０ｍｇまでの比較的高い濃度のＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ
を用いても、粒径が小さな（１００ｎｍ未満）製剤が得られた。しかしながら、
最良の結果は、１００ｍｇ未満の濃度のＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを用いて得られ
た。

【００９０】

【表１７】実施例１４本発明の製剤の安定性試験サイクロスポリンを多く充填するための本発明による好ましい製剤を、貯蔵安
定性について試験した。この試験した製剤を以下の表１４Ａに示し、安定性試験
の結果を表１４Ｂに示す。簡単に述べると、本発明による製剤は、加速貯蔵条件
下で良好な貯蔵安定性を示した。

【００９１】さらに、これらの実験は、先に行われたように粒径を測定することにより、貯
蔵安定性と、本発明による製剤に対する長期貯蔵の結果として生じた影響とを任
意に明らかにできることを証明している。粒径が、予め決められた限界を超えて
大きくなっていることが分かれば、この組成物は、好ましくは、許容限度を超え
て不安定になっており、被験者への投与にもはや適切でないことが明らかにされ
る。

【００９２】試験した製剤を以下の表１４に示す。この製剤は、高濃度、高充填サイクロス
ポリン製剤に好ましい本発明による製剤である。

【００９３】

【表１８】安定性試験を、４０℃、７５％相対湿度の加速貯蔵条件下で３ヶ月まで行った
。この条件は、１８ヶ月の室温貯蔵にほぼ等しい（表１４Ｂ）。

【００９４】

【表１９】実施例１５粒径分布に対するサイクロスポリン濃度の影響本発明による好ましい製剤を、本組成物のスケールアップしたバッチ（１０，
０００個カプセル）の粒径に対するサイクロスポリン濃度の影響について試験し
た。サイクロスポリンの量は一定に保ったが、さらに希釈した製剤を得るために
残りの成分を調節した。前記のように粒径を測定した。簡単に述べると、全ての
製剤は、約１００ｎｍ未満の適切な粒径を有していたが、より希釈した製剤が、
小さな、従って、望ましい粒径を明らかに有していた。３つの試験製剤とその結
果を、以下の表１５に示す。

【００９５】

【表２０】実施例１６バイオアベイラビリティーに対する粒径の影響バイオアベイラビリティーに対する粒径の影響を、６つの製剤（３つは実施例
１５の製剤、３つは追加した製剤）を用いて試験し、以下の表１６に示す。簡単
に述べると、これらの製剤をヒトボランティアに投与し、サイクロスポリンの血
中濃度を、実質的に上述のように測定した。結果の血中濃度を、図３のグラフに
示す。グラフの各記号と製剤番号との関係は以下の通りである。黒丸（３０ｎｍ
粒径）、表１５の番号３の製剤；白四角（７５ｎｍ）、表１５の番号１の製剤；
黒三角（１６０ｎｍ）、表１６の番号１の製剤；十字（２００ｎｍ）、表１６の
番号２の製剤；および白丸（４００ｎｍ）、表１６の番号３の製剤。

【００９６】示したように、最も高いバイオアベイラビリティーが、小さな粒径（特に３０
ｎｍおよび７５ｎｍ）で見られた。バイオアベイラビリティーの急な減少は、１
００ｎｍを超える粒径で（例えば、１６０ｎｍ、２００ｎｍ、および４００ｎｍ
の粒径を有する製剤について）見られた。従って、製剤の粒径は、約１００ｎｍ
未満であるべきであり、それよりさらに小さいことが好ましい。

【００９７】

【表２１】実施例１７本発明の好ましい製剤に対する様々な成分の影響本発明の製剤から様々な成分を除去する影響を、製剤の全粒径に対する、これ
ら個々の成分の寄与を明らかにするために調べた。次いで、除去成分の非存在下
で製剤を安定化しようとして、少なくとも１つの他の成分の濃度を増加させた。
表１７Ａに、Ｔｗｅｅｎ^TM２０および／またはＳｐａｎ^TM８０を除去する影響、
あるいはトリカプリンをトウモロコシ油で置き換える影響を示す。表１７Ｂに、
Ｔｗｅｅｎ^TM２０もＳｐａｎ^TM８０も存在しない、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMＲＨ４
０のみの影響を示す。前記のように粒径を測定した。簡単に述べると、Ｔｗｅｅ
ｎ^TM２０とＳｐａｎ^TM８０の組み合わせが好ましいが、十分な量のＣｒｅｍｏｐ
ｈｏｒ^TMＲＨ４０を代用すると、このような界面活性剤の組み合わせの欠如を克
服することができる。トウモロコシ油は他の成分から分離して粒子を形成しない
ので、トウモロコシ油を用いた製剤の粒径は測定しなかった。

【００９８】

【表２２】

【表２３】実施例１８サイクロスポリン類の投与方法Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎなどのサイクロスポリンを、当該分野で周知の多数の
方法で被験者に投与することができる。下文中の用語「被験者」は、サイクロス
ポリンを投与したヒトまたは下等動物を意味する。例えば、局所（眼、膣、直腸
、鼻腔内を含む）、経口、または非経口により（例えば、点滴、あるいは腹腔内
注射、皮下注射、または筋肉内注射により）投与を行うことができる。

【００９９】局所投与用の製剤として、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、座薬、滴剤、
液体、スプレー、および粉剤が挙げられるが、それらに限定されない。経口投与のための組成物として、粉剤または顆粒剤、水または非水性媒体に溶
かした懸濁剤または液剤、におい袋（ｓａｃｈｅｔ）、カプセルまたは錠剤が挙
げられる。増粘剤、希釈剤、香料、乳化剤、分散補助剤、乳化剤、または結合剤
が望ましいこともある。経口投与のための組成物として、好ましくは、軟ゼラチ
ンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルが挙げられる。

【０１００】非経口投与のための製剤として、滅菌水溶液（緩衝液、希釈剤、および他の適
切な添加剤も含み得る）が挙げられるが、それに限定されない。本発明の製剤は、分散可能な濃縮物として、または水性液体に溶かした分散体
として任意に投与することができる。あるいは、分散体を水性液体中で形成した
後に、これらの製剤を凍結乾燥（乾燥）してもよい。凍結乾燥（乾燥）した分散
体もまた、任意に被験者に投与する。好ましい投与経路は経口投与である。

【０１０１】投薬は、症状の重篤度と、被験者のサイクロスポリンに対する反応性によって
決まる。当業者は、最適の投与量、投薬方法、および反復率を容易に決定するこ
とができる。

【０１０２】実施例１９サイクロスポリン類を用いた治療法臓器移植拒絶または組織移植拒絶の治療および予防、自己免疫疾患および炎症
性疾患の治療および予防、ならびに多剤耐性（ＭＤＲ）の治療のために、サイク
ロスポリン類は特に注目されている。

【０１０３】臓器移植拒絶または組織移植拒絶の治療および予防に関して、サイクロスポリ
ンを含有する本発明の組成物は、心臓移植、肺移植、心肺同時移植、肝臓移植、
腎臓移植、膵臓移植、骨髄移植、皮膚移植、または角膜移植、特に、例えば、同
種移植のレシピエントの治療に有用である。さらに、本発明の組成物は、骨髄移
植後に時々みられる移植片対宿主疾患の予防に有用である。

【０１０４】自己免疫疾患および炎症性疾患の治療および予防に関して、サイクロスポリン
を含有する本発明の組成物は、自己免疫性血液学的疾患（溶血性貧血、再生不良
性貧血、真正赤血球性貧血、および特発性血小板減少症を含む）、全身性エリテ
マトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活
動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプ
ルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内
分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性
肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角
結膜炎、春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、および腎炎（ネフロー
ゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小病変症）を伴う、および
伴わない）の治療に有用である可能性がある。

【０１０５】さらに、これらの組成物は、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、慢性進行性
関節炎、および変形性関節炎）ならびにリウマチ性疾患などの、自己免疫成分を
含む病因による炎症性疾患に特に有用である可能性がある。

【０１０６】多剤耐性（ＭＤＲ）に関して、サイクロスポリンを含有する本発明の組成物は
、腫瘍などの抗腫瘍薬耐性を逆転または阻止するのに有用である可能性がある。以下の例は、これらの疾患をサイクロスポリンを含有する本発明の組成物で治
療する方法を例示するだけであり、限定することを意図しない。

【０１０７】該方法は、前記実施例１８に記載のように、サイクロスポリンを含有する本発
明の組成物を、治療しようとする被験者に投与するステップを含む。好ましくは
、（可能であれば）予め定義された終点に達するまで（例えば、被験者に疾患の
徴候がなくなるまで）、効果的な投薬方法に従って本発明の組成物を投与する。
臓器移植拒絶または組織移植拒絶などの他の疾患については、本発明の組成物は
、終点なしで連続的に投与する必要があるかもしれない。

【０１０８】下文中の用語「治療」は、病理学的な状態が起こる前の前治療と、その状態が
起こった後の治療の両方を含む。用語「治療する」は、病理学的な状態が起こっ
た後に被験者を治療することと、その病理学的な状態の発症を予防することの両
方を含む。

【０１０９】本発明を、限られた数の実施態様に関して説明したが、本発明の多くの変更、
改変、および他の応用をなし得ることが理解されよう。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の第１の分散可能な濃縮物製剤に溶解した５０ｍｇサイク
ロスポリンのカプセルを４個、経口投与した後の、サイクロスポリン血中濃度の
グラフである。

【図２】本発明の第２の濃縮物製剤に溶解した１００ｍｇサイクロスポリ
ンのカプセルを２個、経口投与した後の、サイクロスポリン血中濃度のグラフで
ある。

【図３】バイオアベイラビリティーに対する粒径の影響を証明するために
、本発明による製剤を経口投与した後の、サイクロスポリン血中濃度のグラフで
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/24 Ａ６１Ｋ 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】サイクロスポリン化合物を投与するための組成物であって、
前記組成物は、（ａ）水溶液と接触した際に、約１００ｎｍ未満のサイズの粒子を形成できるこ
とを特徴とする分散可能な濃縮物と、（ｂ）薬学的に有効な量の前記サイクロスポリン化合物を含み、前記分散可能な濃縮物は、（ｉ）少なくとも１つの界面活性剤と、（ｉｉ）ヒドロキシアルカン酸またはＮ−アルキルピロリドンの低級アルキルエ
ステルから成ることを特徴する親水性溶媒を含む、組成物。
【請求項２】前記親水性溶媒は、低級アルキルヒドロキシアルカン酸エス
テルを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】前記低級アルキルヒドロキシアルカン酸エステルは、乳酸エ
チルを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】前記親水性溶媒は、低級アルキルＮ−アルキルピロリドンを
含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】前記低級アルキルＮ−アルキルピロリドンは、Ｎ−メチルピ
ロリドンを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】前記親水性溶媒は、Ｎ−アルキルピロリドンの低級アルキル
エステルと低級アルキルヒドロキシアルカン酸エステルの組み合わせを含む、請
求項１に記載の組成物。
【請求項７】前記少なくとも１つの界面活性剤は、少なくとも２つの界面
活性剤の組み合わせであり、前記組み合わせのうちの少なくとも１つの界面活性
剤は、少なくとも約８のＨＬＢを有する高ＨＬＢ（親水親油バランス）であり、
前記組み合わせのうちの少なくとも１つの界面活性剤は、約５未満のＨＬＢを有
する低ＨＬＢ界面活性剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】前記組み合わせは、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２
０）ソルビタンとモノオレイン酸ソルビタンの組み合わせである、請求項７に記
載の組成物。
【請求項９】（ｃ）エトキシル化脂肪をさらに含む、請求項７に記載の組
成物。
【請求項１０】前記エトキシル化脂肪は、ポリエチレングリコール−硬化
ヒマシ油からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】前記エトキシル化脂肪は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMＥＬ、Ｃ
ｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMＲＨ４０、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMＲＨ６０からなる群
から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】（ｅ）リン脂質をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】前記リン脂質は、卵リン脂質およびダイズリン脂質からな
る群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】（ｅ）脂肪酸エステルをさらに含む、請求項１２に記載の
組成物。
【請求項１５】前記脂肪酸エステルは、室温で固体の脂肪である、請求項
１４に記載の組成物。
【請求項１６】前記脂肪酸エステルはトリカプリンである、請求項１５に
記載の組成物。
【請求項１７】前記粒径は約６０ｎｍ未満である、請求項１に記載の組成
物。
【請求項１８】前記粒径は、約５ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲である、請求項
１７に記載の組成物。
【請求項１９】前記サイクロスポリン化合物はＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎで
ある、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】サイクロスポリン化合物を投与するための組成物であって
、前記組成物は、薬学的に有効な量の請求項１に記載の組成物と、前記薬学的に
有効な量の請求項１に記載の組成物の希釈剤としての水溶液とを含む、組成物。
【請求項２１】サイクロスポリン化合物を投与するための組成物であって
、前記組成物は凍結乾燥された組成物を含み、前記凍結乾燥された組成物は、薬
学的に有効な量の請求項１に記載の組成物と、希釈溶液を形成するための、前記
薬学的に有効な量の請求項１に記載の組成物の希釈剤としての水溶液とから形成
され、前記希釈された溶液は凍結乾燥されて、前記凍結乾燥された組成物を形成
する、組成物。
【請求項２２】サイクロスポリン化合物を被験者に投与する方法であって
、前記方法は、薬学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を前記被験者に投与
する工程から成る方法。
【請求項２３】前記薬学的に有効な量の請求項１に記載の組成物は、経口
投与により前記被験者に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】前記薬学的に有効な量の請求項１に記載の組成物は、希釈
剤としての水溶液により分散体として投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】サイクロスポリン化合物を含有する製剤の貯蔵安定性を決
定する方法であって、前記方法は、請求項１に記載の組成物を粒径について分析
し、その結果、前記粒径が約１００ｎｍ未満である場合、前記製剤は安定である
ことが決定される工程から成る方法。
【請求項２６】サイクロスポリン化合物を投与するための組成物であって
、前記組成物は、（ａ）水溶液と接触した際に、約１００ｎｍ未満のサイズの粒子を形成できるこ
とを特徴とする分散可能な濃縮物と、（ｂ）薬学的に有効な量の前記サイクロスポリン化合物を含み、前記分散可能な濃縮物は、（ｉ）エトキシル化脂肪と、（ｉｉ）ヒドロキシアルカン酸またはＮ−アルキルピロリドンの低級アルキルエ
ステルから成ることを特徴する親水性溶媒を含む、組成物。
【請求項２７】前記エトキシル化脂肪は、ポリエチレングリコール−硬化
ヒマシ油からなる群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】前記エトキシル化脂肪は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMＥＬ、Ｃ
ｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMＲＨ４０、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ^TMＲＨ６０からなる群
から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】前記親水性溶媒は、低級アルキルヒドロキシアルカン酸エ
ステルを含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】前記低級アルキルヒドロキシアルカン酸エステルは、乳酸
エチルを含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】前記親水性溶媒は、低級アルキルＮ−アルキルピロリドン
を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３２】前記低級アルキルＮ−アルキルピロリドンは、Ｎ−メチル
ピロリドンを含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】前記親水性溶媒は、Ｎ−アルキルピロリドンの低級アルキ
ルエステルと低級アルキルヒドロキシアルカン酸エステルの組み合わせを含む、
請求項２６に記載の組成物。