DE69222150T2 - Prozess zur produktion von cyclosporin-a und/oder c - Google Patents
Prozess zur produktion von cyclosporin-a und/oder cInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclosporin A und/oder C, die jeweils immunosuppressive, antiinflammatorische und weitere Wirkungen aufweisen. Die Erfindung findet unter anderem Anwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln.
- Die Strukturen von Cyclosporin A und C sind offenbart in Helvetica Chimica Acta 59, 1075-1092 (1976), dito 60, 1247-1255 (1977) und dito 70, 13-36 (1987) und die Technologie zur Herstellung der Cyclosporin-Verbindungen, einschließlich Cyclosporin A und C, sind beschrieben in JP Kokai S-50-89598, JP Kokai S-52-59180, JP Kokai S-55-55150 und JP Kokai S-57-63093.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung entdeckten eine neue Technologie zur Herstellung von Cyclosporin-Verbindungen und fanden, daß ein neuer Stamm des Mikroorganismus der Gattung Nectria (Fr.) Fr., der sich von allen anderen Organismen, die in dem oben beschriebenen Stand der Technik angewendet wurden, unterscheidet, fähig ist, Cyclosporin A und/oder C zu produzieren. Diese Erfindung ist daher auf ein Verfahren gerichtet, das die Kultivierung eines Cyclosporin A- und/oder C-produzierenden Mikroorganismenstammes der Gattung Nectria und die Gewinnung des Cyclosporin A und/oder C aus der resultierenden Kulturbrühe umfaßt.
- Unter den Cyclosporin A- und/oder C-produzierenden Stämmen, die zur Gattung Nectria gehören, die in dieser Erfindung verwendet werden können, besitzt der Stamm (bezeichnet als F- 4908), den die Erfinder der vorliegenden Erfindung aus einer Reisprobe isolierten, die in Naze-shi, Amami Ohshima, Kagoshima-ken, Japan, geerntet wurde, die folgenden mykologischen Eigenschaften.
- Tabelle 1 zeigt die Kultureigenschaften von F-4908 auf Kartoffelglukoseagar, Malzextraktagar und Getreidemehlagar nach zweiwöchiger Inkubation bei 25ºC. Die Farbbeschreibung, die in dieser Beschreibung verwendet wird, basiert auf dem Farbstandard, der von dem japanischen Farbforschungsinstitut herausgegeben wurde. Tabelle 1 Kultureigenschaften von F-4908 auf verschiedenen Medien
- Der Wachstumstemperaturbereich von F-4908 beträgt 4 bis 35ºC, und der optimale Temperaturbereich für das Wachstum liegt bei 18 bis 28ºC. Der Wachstums-pH-Bereich des Stammes ist pH 3- 10 und der optimale pH-Bereich ist pH 6-7.
- Teleomorph (ascomata) des F-4908 wird beobachtet auf Getreidemehlagar bei 25ºC nach nicht weniger als 4 Wochen mit der Herstellung brauner Askosporen im Perithecia. Hyphal-Condiomata wird auf verschiedenen Kulturmedien beobachtet. Die Conidiogenese ist enteroblastisch (phialidisch).
- Wenn der Stamm auf einem Pflanzenblatt inokuliert wird, dessen Oberfläche sterilisiert wurde, sind die Perithecia superfiziell und globular, subglobular oder ampullenförmig, mit einer Papillarostiole. Es gibt kein Lateralhaar, die Farbe reicht von schwach-braun bis orange, und der Durchmesser beträgt 150 - 250 µm. Die Peridia setzen sich aus 3 bis 4 Schichten von dünnwändigen Zellen zusammen. Die Papillae sind 70 bis 80 µm im Durchmesser und 50 bis 60 µm hoch, und es gibt viele Periphysen im Inneren der Ostiolen. Die Asci sind unitunikatiert, zylindrisch bis keulenförmig, achtsporig in einer einzelnen Reihe, 60-85 µm in Länge und 7,5 - 11 µm in der Breite. Seine apikalen Strukturen entwickeln sich schwach und sie sind nicht amyloid. Die Askosporen sind gelb-braun bis braun tuberkular bis spinulös, zweizellig mit jeweils einer Vakuole, 11-12 µm in der Länge, 6-7 µm in der Breite, ellipsoidal bis breit ellipsoidal, gerundet an den Enden und eingeschnitten an den Septa. Die Konidiophoren sind hyalin, glatt, septiert, mononematös oder bilden lockere Koremia, 50-100 µm in der Länge und 3-4,5 µm in der Breite mit seinen opikalen zellbildenden Phialiden. Die Phialiden sind hyalin, glatt, zylindrisch oder fadenförmig mit deutlichen terminalen Kolleretten, 30-45 µm Länge, 2-3,5 µm Breite und 1-2 µm Dicke an der Spitze. Die Konidia sind einzellig, hyalin, glatt und sub-gestreckt bis gestreckt und variieren breit in der Länge, d.h. von 5-24 µm und in der Breite, d.h. von 2,5-4 µm und sind nicht aneinandergereiht, sondern bilden eine kleine Masse an der Spitze der Phialideliden.
- Die vegetativen Hyphen sind septiert, hyalin, glatt und verzweigt. Die Hyphal-Zellen sind zylindrisch mit einer Breite von 2-4,5 µm. Chlamydosporen sind abwesend.
- Folglich wird F-4908 als Askomyceten-Stamm Nectria angesehen und sein Anamorph kann Acremonium Link oder Acrocylindrium Bonorden zugeordnet werden. F-4908 ist gekennzeichnet dadurch, daß das Perithecia einzeln ohne Bildung auftritt und tuberkulare Ascokarpe produziert und daß das Perithezium dünn ist. Entsprechend den taxonomischen Nectria-Kriterien, die in Mycological Papers 73, 1-115 (1959), Mycologia 65, 401-420 (1973) und New Zealand Journal of Botany 14, 231-260 (1976) beschrieben sind, gleicht F-4908 Nectria peziza (Tode ex Fr.) Fr. oder Nectria dentifera Samuels. Nectria peziza unterscheidet sich jedoch von F-4908 nicht nur in der Oberflächenornamentierung, in dem seine Askosporen gefurcht sind, sondern auch in der Größe des Peritheciums und der Größe, Form und Pigmentierung der Askosporen. Nectria dentifera unterscheidet sich weiter von dem Stamm F-4908 in der Oberflächenornamentierung, der Größe, Form und Pigmentierung der Askosporen, der Größe des Askus und der Form des Peritheciums. Daher wird angenommen, daß unter den bekannten Mikroorganismen der Gattung Nectria deren Teleomorphe auf Acremonium oder Acrocylindrium reduziert werden können, es gibt keinen Organismus, der F-4908 entspricht.
- Basierend auf den obigen Befunden wurde F-4908 als neuer Stamm angesehen, der der Gattung Nectria angehört und als Nectria sp. F-4908 benannt.
- Nectria sp. F-4908 wurde bei dem Fermentationsforschungsinstitut, Behörde für industrielle Wissenschaft und Technologie, Ministerium für internationalen Handel und Industrie (1-3 Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan) unter der Zugangsnummer FERM BP-3235 am 22. Januar, Heisei 3 nen (1991) hinterlegt.
- Die Cyclosporin A- und/oder C-produzierende Aktivität der Cyclosporin A- und/oder C-produzierenden Stämme des Mikroorganismus zur Verwendung in dieser Erfindung kann erhöht werden durch Unterwerfen des Stammes den gut bekannten mutagenen Behandlungen wie der Bestrahlung mit Röntgenstrahlung, Ultraviolettstrahlen etc., der Behandlung mit chemischen Mutagenen wie Stickstoffsenfgas, Azaserin, salpetrige Säure, 2-Aminopurin, N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin (NTG) etc., Phagenkontaktierung, Transformation, Transduktion, Konjugation usw.
- Die Herstellung von Cyclosporin A und/oder C durch Kultivieren von Cyclosporin A und/oder C-produzierenden Stämmen, die zur Gattung Nectria gehören, kann regelmäßig durchgeführt werden durch gut bekannte Verfahren zur Kultivierung von Mikroorganismen im allgemeinen, obwohl Tauchkulturen unter Verwendung eines flüssigen Mediums vorteilhaft sind. Das Kulturmedium kann irgendein Medium sein, das diejenigen Quellen der Nährstoffe enthält, die der Cyclosporin A- und/oder C-produzierende Stamm der Gattung Nectria verwenden kann. Folglich können synthetische, halbsynthetische oder natürliche Medien verwendet werden. Hinsichtlich der Komponenten des Mediums können verwendet werden: Kohlenstoffquellen wie Glukose, Sucrose, Maltose, Glycerin, Stärke, lösliche Stärke etc. und Stickstoffquellen wie Fleischextrakt, Caseinhydrolysat, Pepton, Glutenmehl, Getreidemehl, Baumwollsamenmehl, Sojabohnenmehl, Getreidequellflüssigkeit, Erdnußpulver, Weizenkeime, getrocknete Hefe, Hefeextrakt, Harnstoff, Ammoniumphosphat etc. Zusätzlich zu diesen Nährstoffen können anorganische Salze wie Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Calciumcarbonat, Natriumiodid, Kobaltchlorid 6 H&sub2;O etc. falls nötig hinzugegeben werden.
- Wenn während der Kultivierung starkes Schäumen auftritt, kann ein Entschäumungsmittel zugegeben werden wie pflanzliches Öl, z.B. Sojabohnenöl, Leinsamenöl etc., höhere Alkohole, z.B. Octadecanol, Tetradecanol, Heptanol etc., oder Silikonverbindungen falls erforderlich hinzugegeben werden.
- Die bevorzugte Inkubationstemperatur beträgt ungefähr 25 - 30ºC, und in vielen Fällen werden befriedigende Resultate erhalten, wenn die Impfkultur abhängig von dem erforderlichen Volumen der Kultur verwendet wird. Die Inkubationsdauer beträgt bevorzugt 50 bis 300 Stunden, aber sie kann erhöht werden, wenn das Medium dicker wird.
- Die Kulturbedingungen können entsprechend den Eigenschaften des verwendeten produzierenden Stammes optimiert werden.
- Das Cyclosporin A und/oder C, das durch die Kultur erzeugt wird, ist im allgemeinen intrazellulär oder extrazellulär akkumuliert viz. in der flüssigen Phase der Kulturbrühe. Allgemein gesprochen wird die Kulturbrühe zunächst in die zelluläre Fraktion und die flüssige Fraktion (Filtrat oder überstehende Lösung) durch Filtration oder Zentrifugation getrennt, und dann wird die Zielsubstanz isoliert und durch bekannte allgemeine Verfahren für die Herstellung von Antibiotika gereingt.
- Beispielhaft können die Zielsubstanzen Cyclosporin A und/oder C durch ein Verfahren abgetrennt und gereinigt werden, daß das Lösen der Zellen in einem Lösungsmittel, die Extraktion der Zielsubstanzen mit einem Lösungsmittel, das Vereinigen des Extraktes mit dem Filtrat, das Unterwerfen der vereinigten Flüssigkeiten einer geeigneten Kombination oder Wiederholung der Reinigungsverfahren, wie die pH-Einstellung, die Behandlung mit einem Anionenaustauscherharz, ein Kationenaustauscherharz und/oder einem nicht-ionischen Adsorptionsharz, die Adsorptionsbehandlung mit einem Adsorptionsmittel wie Aktivkohle, Kieselsäure, Silikagel, Aluminiumoxid, Cellulose etc., das Kristallisieren und das Umkristallisierung umfaßt.
- Das folgende Beispiel dient der weiteren Beschreibung der vorliegenden Erfindung.
- Drei Erlenmeyer-Kolben mit 500 ml Fassungsvermögen wurden jeweils mit 160 ml eines Impfmediums (pH 6,0) gefüllt, das 2 % lösliche Stärke, 1 % Getreidestärke, 1 % Glukose, 1 % Baumwollsamenmehl, 0,5 % Hefeextrakt, 0,5 % Pepton, 0,5 % Getreidequellflüssigkeit und 0,2 % Calciumcarbonat enthielt, und dann sterilisiert. Jeder Kolben wurde dann mit Nectria sp. F-4908 (FERM-BP 3235) inokuliert und bei 25ºC für 96 Stunden inkubiert, um eine Impfkultur bereitzustellen.
- Separat wurde ein Gefäßfermenter mit 30 L Kapazität mit 20 L eines Produktionsmediums (pH 6,5), das 6 % lösliche Stärke, 3 % Getreidequellflüssigkeit, 1 % Erdnußpulver, 1 % Hefeextrakt, 0,1 % Adekanol und 0,2 % Calciumcarbonat enthielt, gefüllt und dann sterilisiert. Die obige Impfkultur wurde zu dem sterilisierten Medium gegeben und bei 25ºC für 168 Stunden inkubiert (Belüftung 20 L/min., interner Druck 1,0 kg/cm², Rühren 350 Upm.). Nach Abschluß der Kultur wurde Radiolite (Warenzeichen, Showa Kagaku Kogyo Co., Ltd.) (500 g) hinzugegeben, und die Brühe wurde zur Verwendung in einer Filterpresse filtriert, um 13 L eines Filtrates und einen Zellkuchen bereitzustellen.
- Zu dem Zellkuchen wurden 7 L Aceton gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden stehengelassen. Nach Verstreichen dieser Zeit wurde filtriert, um einen Acetonextrakt der Zellen bereitzustellen. Dieser Acetonextrakt wurde mit dem zuvor erhaltenen Filtrat vereinigt, und die Mischung wurde an Diaion HP-20 (Warenzeichen, Mitsubishi Kasei Corporation) (2 L) absorbiert. Das Diaion HP-20 wird mit Wasser (4 L) und 50 % Wasser-Aceton (4 L) in dieser Reihenfolge gewaschen, und die Elution wurde dann mit Aceton in 2 L Fraktion durchgeführt. Die Fraktion 4 wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Aceton zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Methylacetat (20 ml) zweimal extrahiert, und der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl bereitzustellen. Dieses Öl wurde der Silikagel-Chromatographie unterworfen und die serielle Elution wurde durchgeführt mit n-Hexan (100 ml), n-Hexan-Ethylacetat (1:1 v/v, 160 ml), n-Hexan- Ethylacetat (1:2 v/v, 200 ml), Ethylacetat (300 ml) und Aceton (100 ml) durchgeführt, und das Eluat wurde in 20 ml Fraktionen gesammelt.
- Die Fraktionen 24 bis 27 wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, um Cyclosporin A (196 mg) bereitzustellen.
- Dann wurden die Fraktionen 37 bis 40 gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (55 mg) wurde in 85 % Methanol-Wasser gelöst und an NS-Gel (Nippon Fine Chemical Co., Ltd.) Kolonne (30 ml) gereinigt, um Cyclosporin C (34 mg) bereitzustellen. Das ¹H-kernmagnetische Resonanzspektrum und das Infrarotabsorptionsspektrum des Cyclosporin A, das oben erhalten wurde, sind in Fig. 1 und 3 gezeigt. Die gemessenen physikochemischen Konstanzen dieser Verbindung waren in guter Übereinstimmung mit denjenigen des Cyclosporins A, die in Helvetica Chimica Acta 59, 1075-1092 (1976) und dito 70, 13-36 (1987) angegeben sind. Das ¹H-kernmagnetische Resonanzspektrum und das Infrarotabsorptionsspektrum des Cyclosporins C sind in den Fig. 2 bzw. 4 gezeigt. Die physikochemischen Daten dieser Substanz waren in guter Übereinstimmung mit denjenigen, die für Cyclosporin C in Helvetica Chimica Acta 60, 1247-1255 (1977) und dito 70, 13-36 (1987) angegeben sind.
- Die Fig. 1 bis 4 zeigen das ¹H-kernmagnetische Resonanzspektrum und das Infrarotabsorptionsspektrum des Cyclosporin A und C, wie sie durch die Erfindung bereitgestellt werden. Fig. 1 zeigt das ¹H-kernmagnetische Resonanzspektrum von Cyclosporin A, Fig. 2 zeigt das ¹H-kernmagnetische Resonanzspektrum von Cyclosporin C, Fig. 3 zeigt das Infrarotabsorptionsspektrum von Cyclosporin A und Fig. 4 zeigt das Infrarotabsorptionsspektrum von Cyclosporin C.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Cyclosporin A und/oder C,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyclosporin A- und/oder
C-produzierender Stamm eines Mikroorganismus, der zur
Gattung Nectria gehört, kultiviert wird, und Gewinnung
des Cyclosporin A und/oder C aus der resultierenden
Kulturbrühe.
2. Verfahren zur Herstellung von Cyclosporin A und/oder C
nach Anspruch 1, worin der Cyclosporin A- und/oder C-
produzierende Stamm des Mikroorganismus, der zur Gattung
Nectria gehört, Nectria sp. F-4908 (FERM BP 3235) ist.
3. Nectria sp. F-4908 (FERM BP 3235).
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