KR19990066706A - 사이클로스포린-함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물 - Google Patents

사이클로스포린-함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1) 활성성분으로서 사이클로스포린, 2) 친유성 용제로서 폴리카르복실산의 알킬에스테르류 그리고 카르복실산과 폴리올의 에스테르화 화합물로 이루어진 군에서 선택된 단독성분 또는 2종 이상의 혼합성분, 3) 오일, 그리고 4) 계면활성제를 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 사이클로스포린 함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물은 각 구성성분의 조성비를 적절히 조절함에 따라 물이나 인공위액, 인공장액 등에 녹아 내상이 직경 100 ㎚ 이하의 구형을 이루는 마이크로에멀젼이 되는 특징을 가지고 있다. 본 발명에 따른 조성물은 연질 캅셀제, 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉합한 경질 캅셀제 또는 경구용 액제로 제형화할 수 있으며, 특히 연질 캅셀제 형태로 제형화하였을 경우에는, 기존의 발명에 따르는 조성물에서 필수 구성성분인 친수성 용제에 의해 야기되는 연질캅셀피막에 대한 반응 및 용제의 휘발과 같은 단점을 나타내지 않는 탁월한 사이클로스포린 제제를 제공한다.

Description

사이클로스포린-함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물
본 발명은 사이클로스포린을 함유하는 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물에 관한 것이다.
사이클로스포린은 11 개의 아미노산으로 이루어진 고분자 펩타이드 약물로서 T-세포의 성장과 분화를 억제함으로서 강력한 면역억제 활성을 나타내는 약물이며 그 구성 아미노산 잔기의 구조에 따라 사이클로스포린 A, B, C, D, G 등이 있으나 실제로 약리학적 활성과 임상적 적용례가 가장 많이 밝혀져 있는 사이클로스포린 A가 가장 바람직하게 사용된다. 사이클로스포린은 1976년 보렐 (Borel) 등에 의해 균류인 톨리포클라디움 인플라툼 (Tolypocladium inflatum)에서 발견되어 항생제로 개발되어 오다가 독성실험 과정에서 림프구 성장을 억제한다는 사실이 밝혀져 그 후 림프구에만 특이적으로 작용하여 약효를 나타낼 수 있는 유일한 면역 억제제로서 장기이식분야에 새로운 지평을 연 약물로 주목을 받아 왔다. 사이클로스포린은 11 개의 아미노산이 환상구조를 이루고 있는데 이중 7 개의 아미노산이 N-메틸화된 형태로 존재하며, 나머지 4개의 아미노산은 N-메틸화되어 있지 않아서 이 질소원자에 결합되어 있는 수소가 분자내 카르보닐기와 수소결합을 형성하고 있는 특이한 구조를 가지고 있으며 이로 인하여 분자내 인력이 강하며 상대적으로 물분자와의 상호작용이 어렵기 때문에 물에 거의 녹지 않는 난용성 약물(0.04㎎/㎖ H2O, 25℃)이다. 이로 인해 생체내이용율이 약 30% 이내로서 매우 저조하다. 또한 생체내이용율은 투약대상이 되는 환자의 담즙분비량, 지질 섭취량, 및 기타 상태 에 매우 큰 영향을 받아 환자들간의 편차가 약 5~50% 정도로 매우 크며 동일 환자에게서도 같은 치료 기간동안 큰 편차를 보인다. 사이클로스포린의 장기간 투여로 인한 부작용으로는 신독성과 간독성 등이 있다. 신독성의 경우 용량 의존적으로 사구체 여과율이 감소하며, 만성적으로 비가역적인 신 네프론의 소실을 일으킨다.
이러한 사이클로스포린의 특이한 물성, 낮은 생체내이용율 및 개인간 흡수율의 커다란 격차는 일정한 혈중농도 유지를 통한 효과적인 약효발현과 부작용 억제, 즉 이식환자의 생명유지를 위한 약물 투여계획 수립에 매우 큰 난점으로 작용하고 있다. 특히 투약대상이 되는 환자가 간이나 신장 등 약물의 대사 및 배설에 관여하는 장기가 이식된 상태에 있을 경우에는 더욱 곤란하다. 따라서, 상기한 바와 같은 사이클로스포린의 여러 문제점들을 개선하여 치료계수를 높이기 위한 제형적 연구들이 진행되고 있다. 이러한 제형적 연구는 주로 사이클로스포린의 가용화에 대한 연구들로서 식물유와 계면활성제의 혼합기제를 사용하는 방법뿐만 아니라 마이크로스피어, 흡착에 의한 분말 조성물, 포접 복합체, 고형 분산체 등 여러 형태가 있다. 그 동안 실제 임상에 적용되어온 제품은 식물유, 계면활성제 및 용제의 혼합기제를 사용하여 사이클로스포린을 용해시킨 연질캅셀제 형태로서 사이클로스포린의 낮은 생체내이용율과 그 개체차를 극복하지 못하여 임상 적용에 여러 가지 문제를 가지고 있었다.
마이크로에멀젼은 1943년 슐만(J. H. Schulman)에 의해 최초로 소개되어 향장품과 난용성 약물의 운송체로 연구되어 왔다. 통상의 마이크로에멀젼이란 계면활성제에 의해 형성된 두 종류 이상의 비혼화성계로 이루어진 열역학적으로 안정하고 광학적으로 투명한 유제로서, 구형으로 형성된 내상의 직경이 100 nm 이하로서 일반 유제에 비해 매우 안정하여 경시변화가 적으며 계면장력과 입자크기가 작아서 높은 흡수율과 침투력을 나타내기 때문에 특히 난용성 약물의 가용화와 흡수향상을 위한 유용성이 매우 높다. 그러나 마이크로에멀젼에는 많은 양의 계면활성제가 필요하며 이로 인해 점막자극성과 함께 1회 투여용량이 커서 실제 임상 적용에 어려움이 있었다. 따라서 의약품의 경우에는 두발용 제품이나 세정제 등 외용제제에서만 마이크로에멀젼이 활용되어 왔다.
난용성 약물인 사이클로스포린의 경우에는, 미합중국특허 제 4,388,307 호에 오일과 계면활성제 및 친수성 용제로 에탄올을 이용하여 제조한 경구용 액체 제형이 기술되어 있다. 이 제형은 사용직전에 물에 희석하여 마이크로에멀젼을 형성시킨 다음 투여하는 마이크로에멀젼 예비농축액 형태의 제제로서 용시 조제라는 과정이 환자의 복약순응도를 떨어뜨릴 뿐만 아니라 정확한 투여용량을 조절하기 어렵고 휴대가 불편하여 평생 복용해야 하는 환자에게는 실제 적용이 불가능하였다.
이러한 복용상의 단점을 개선하기 위하여 마이크로에멀젼 예비농축액을 연질캅셀제로 만든 새로운 제형이 개발되었다. 마이크로에멀젼 예비농축액이란 주약, 친수성 용제, 계면활성제 및 오일의 네 가지 성분을 적절한 비율로 섞어 만든 제제로서 물이나 위장관액과 같은 외상에 녹아 스스로 마이크로에멀젼을 형성할 수 있다. 하지만 이 마이크로에멀젼 예비농축액 구성의 필수성분으로 사용되는 친수성 용제가 캅셀의 피막을 통하여 휘발될 뿐만 아니라 동시에 피막을 연화시켜 경시적으로 캅셀의 외형이 변화되는 등 제제의 안정성에 문제가 있다.
친수성 성분으로 에탄올을 함유하는 사이클로스포린 연질캅셀제의 경우에는 사이클로스포린을 충분히 가용화시키기 위하여 에탄올을 다량 함유하여야 하는데 이 에탄올이 상온에서도 캅셀제의 젤라틴 피막을 투과하여 휘발되므로 경시적으로 에탄올의 함량이 저하된다. 그 결과, 저온에서 보관하거나 상온에서라도 장기간 보관 시에는 사이클로스포린이 결정으로 석출된다. 즉 에탄올의 함량변화로 인한 조성비의 변화와 약물결정 석출로 인하여 투여환자에게서 생체내이용율의 변화를 가져오게 되어 신뢰성 있는 동일한 치료효과를 얻을 수 없게 된다. 이에 따라 유통기간 중 연질캅셀제로부터 비등점이 낮은 에탄올이 휘발하는 것을 방지하기 위하여 알루미늄 박발포고(blister) 포장과 같은 특수포장을 하는데 이러한 포장을 하더라도 휘발에 의한 경시적 에탄올 함량변화를 완전히 억제하기는 불가능하다. 결국 이러한 특수포장의 사용은 제조원가 및 약가의 상승만을 유발시키고 여전히 예측할 수 없는 생체내이용율의 변화가 나타나게 된다.
이러한 단점을 개선하기 위하여 친수성 용제로서 에탄올 대신 비-에탄올 성분을 사용하는 방법들도 제안되어왔다. 미합중국 특허 제 5,342,625 호는 상기와 같은 단점을 개선한 마이크로에멀젼 예비농축액 형태의 조성물을 조제하고 이를 연질캅셀제로 만드는 방법을 기술하였다. 이 특허에 따르면 친수성 용제로서 저분자량의 모노- 또는 폴리- 옥시-알칸디올의 약제학적으로 허용되는 C1~5알킬 또는 테트라하이드로푸르푸릴 디- 또는 부분-에테르, 예를 들면 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르[예: 트랜스큐톨(Transcutol)], 테트라하이드로푸르푸릴알콜 폴리에틸렌글리콜에테르[예: 글리코퓨롤(Glycofurol)], 1,2-프로필렌글리콜을 사용하며, 이에 대한 친수성 보조용제로 에탄올을 사용하는 마이크로에멀젼 예비농축액 형태의 마이크로에멀젼 예비예비농축액 조성물이 기술되어 있다. 그러나, 이러한 친수성 용제들은 모두 그의 구조 내에 알콜기(-OH)를 포함하는 글리콜류로서, 이와 같은 알콜기 함유 글리콜들은 흡습성이 강하여 공기중의 수분을 흡수할 뿐 아니라 젤라틴 피막에 대한 막투과성이 높아 연질캅셀로 제제화하는 데에 문제가 있다. 특히 연질캅셀의 제조 시에는 성형 및 초기 건조과정에서 캅셀피막에 존재하는 수분이, 캅셀 충전물 중 흡습성 용제량에 대하여 20% 까지도 캅셀 충전물로 흡수되어 들어가 조성비의 변화가 일어나며 건조과정에서 다시 수분이 조성물의 구성성분과 함께 젤라틴 피막으로 분배되어 외피를 통해 휘발하게 된다. 이로 인하여 제조 당시 캅셀 충전물의 조성비가 크게 바뀌게 되며 또한 이러한 과정 중에 성상의 변화를 일으켜 생산수율 또한 크게 떨어지는 문제점이 있다.
또한 이들 친수성 용제는 젤라틴 피막에 대한 연화작용이 있어 제조 후에도 열과 수분에 대한 젤라틴 캅셀의 외형상 안정성을 크게 떨어뜨리는 제형상의 문제점을 유발한다. 더욱이 프로필렌글리콜이나 글리세린과 같이 젤라틴의 가소제로 사용되는 용제를 친수성 용제로 사용할 경우에는 이러한 문제가 더욱 심각하게 나타난다. 이로 인해서 프로필렌글리콜의 경우는 캅셀 충전물 중 용제로서의 사용이 극히 제한되는데, 일반적으로 충전물의 5% 정도까지, 많게는 젤라틴 피막에 대하여 경화작용을 갖는 물질과 함께 사용하여 10% 정도까지 사용이 가능하며, 그 이상 사용할 경우에는 젤라틴 피막의 외형상 안정성이 크게 떨어지게 된다.
이러한 단점을 개선하기 위한 방법으로, 대한민국 특허원 제 94-13945 호에는 친수성 용제, 즉 공계면활성제로 디메틸이소소르비드를 사용한 사이클로스포린 연질캅셀 조성물(상품명: Neoplanta)이 기술되어 있다. 이 특허에 의하면 디메틸이소소르비드를 친수성 용제로 사용할 경우 선행기술에서 사용한 친수성 용제에 비해 연질캅셀의 피막에 대한 막투과성이 거의 없어서 연질캅셀의 외형이나 그 내용물 함량에 있어서 변화를 유발하지 않는 이점을 제공한다고 서술하고 있다.
디메틸이소소르비드는, 아라솔브(Arlasolve)라는 상품명으로 시판되며 화학명이 1,4:3,6 -디안하이드로-2,5-디메틸-D-글루시톨인 화합물로서 통상 경피흡수촉진제로 사용되어 약학적 외용연고나 로숀제 등의 향장품에 그 사용이 국한되어온 용제이다.
상기 언급한 바와 같이 통상의 마이크로에멀젼 조성물은 일반 에멀젼에 비하여 많은 양의 계면활성제를 필요로 하며, 또한 사이클로스포린과 같이 조직이나 기관의 이식 후에 평생을 투약하여야 하는 약물의 경우 약물 자체의 독성 뿐 아니라 조제에 사용되는 용제, 계면활성제 등 각 첨가제의 장기 복용에 의한 독성 역시 고려되어야 할 사항이다. 그런데 선행기술에서 친수성 용제로 사용한 디메틸이소소르비드의 LD50(랫트, 경구) 값이 5.63 ㎖/㎏이다. 참고하기 위하여 이미 독성이 잘 알려져 있는 유기용제의 LD50(랫트, 경구)를 살펴보면 아세토니트릴의 LD50은 3.8 g/㎏, 아세톤의 LD50은 10.7 ㎖/㎏, 벤젠의 LD50은 3.8 ㎖/㎏, 톨루엔의 LD50은 7.53 g/㎏, 이소프로판올의 LD50은 5.8 g/㎏, 그리고 부탄올의 LD50은 4.36 g/㎏이다. 따라서 디메틸이소소르비드를 장기투여용 경구제제에 사용하는 것은 위험하다. 뿐만 아니라 디메틸이소소르비드로서는 젤라틴 피막과의 반응성과 자체 휘발성의 문제점이 크게 개선되지 않아 친수성 용제로서의 한계를 드러내고 있다.
미합중국 특허 5,583,105에 따르면 에탄올과 계면활성제로 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)를 기본 처방으로 하고 여기에 친유성 용제 혹은 양친매성 용제로 오일류나 폴리카르복실산의 알킬에스테르류를 이용한 사이클로스포린의 경구용 다중유제(multiple emulsion)에 대하여 기술하고 있다. 특허에 의하면 오일을 대신하여 선택적으로 폴리카르복실산의 알킬에스테르류의 이용이 가능하고 특히 아세틸 트리에틸 시트레이트(acetyl triethyl citrate)를 사이클로스포린의 제제화에 이용하였다. 하지만 제제의 구성상 친수성 용제인 휘발성의 에탄올이 필수적으로 이용되고 있다. 앞서 기술한 바와 같이 에탄올을 이용한 사이클로스포린 제제는 장기보관시 젤라틴 피막을 통하여 에탄올이 휘발하는 등 제제의 안정성에 문제가 있다. 또한 계면활성제로 사용한 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트는 토코페릴산 숙시네이트와 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르화합물로서 체내에 흡수되어 토코페롤을 유리하게 된다. 특허에 의하면 유리된 토코페롤이 사이클로스포린의 신독성을 줄일 수 있다고 주장하고 있다. 하지만 환자의 일생동안 투약하여야 하는 사이클로스포린과 처방에 따라 과량으로 사용하여 체내에 상용량 이상으로 흡수되는 유리 토코페롤과의 약물 상호 작용이 아직 밝혀진바 없으며 토코페롤과 같은 지용성 비타민의 체내 축적에 의한 부작용 또한 문제가 된다.
기존의 마이크로에멀젼 예비농축액은 필수적으로 친수성 용제, 오일 및 계면활성제를 기본 구성성분으로 하며, 이를 연질캅셀로 제제화할 경우 친수성 용제가 연질캅셀의 피막과 반응하여 캅셀피막을 연화시킴과 동시에 피막을 통하여 휘발하는 등 제제의 안정성에 심각한 문제를 가져온다는 것은 주지의 사실이다. 한편 이런 제제상의 단점을 개선하고자 디메틸이소소르비드를 새로운 친수성 용제로 적용한 시도가 있었으나 이 또한 독성문제로 이용에 한계가 있으며 친수성 용제가 가지는 단점을 여전히 가지고 있다.
이에 본 발명자들은 상기한 바와 같은 선행기술의 여러 제형상의 단점을 보완할 수 있는 사이클로스포린 함유 약제학적 조성물로서, 연질캅셀제로의 제형화에도 적합한 새로운 구성의 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물을 제조하고자 집중적인 연구를 실시하였다. 그 결과 제제상 단점의 원인이 되어온 친수성 용제 대신 친유성 용제를 사용하여 친유성 용제, 계면활성제 및 오일로 구성된 새로운 구성의 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물을 개발하였으며, 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물을 친유성 용제를 이용하여 제조함으로써 선행기술이 가지는 제제상의 여러 가지 단점을 개선할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
도 1은, 시판되고 있는 사이클로스포린 제제(Sandimmun: 대조제제)와 본 발명의 사이클로스포린-함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물(시험제제)을 개에 투여한 후 일정시간 간격으로 측정한 혈중 사이클로스포린의 농도를 비교한 그래프이다(◆-◆, 대조제제; □-□, 실시예 6-A의 시험제제; △-△, 실시예 7-B의 시험제제; ■-■, 실시예 8-C의 시험제제; ▲-▲, 실시예 9-D의 시험제제).
본 발명은 (1) 활성성분으로서 사이클로스포린, (2) 친유성 용제로서 폴리카르복실산의 알킬에스테르류(alkyl esters of polycarboxylic acid) 그리고 카르복실산과 폴리올의 에스테르화 화합물(carboxylic acid esters of polyols)로 이루어진 군에서 선택된 단독성분 또는 2종 이상의 혼합성분, (3) 오일, 그리고 (4) 계면활성제를 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 사이클로스포린 함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물을 구성하는 첫 번째 성분은 활성성분으로서 포함되는 사이클로스포린이다. 사이클로스포린 중 가장 바람직한 것은 사이클로스포린 A 이다.
본 발명의 조성물의 두 번째 성분은 친유성 용제이다. 친유성 용제는 선행기술에 의하여 사용되어온 친수성 용제의 단점을 크게 개선한 용제로서 본 발명에서 사용되는 친유성 용제는 폴리카르복실산의 알킬에스테르류(alkyl esters of polycarboxylic acid) 그리고 카르복실산과 폴리올의 에스테르화 화합물(carboxylic acid esters of polyols)로 이루어진 군에서 선택된 단독성분 또는 2 종 이상의 혼합성분을 사용한다.
본 발명의 조성물에서 친유성 용제로서 사용되는 폴리카르복실산의 알킬에스테르류는 카르복실기수 2~10의 폴리카르복실산과 탄소수 1~10의 알코올이 에스테르 결합을 이루고 있는 화합물이다. 바람직하게는 카르복실기수 3~5의 폴리카르복실산과 탄소수 1~10의 알코올이 에스테르 결합을 이루고 있는 화합물이다.
본 발명의 조성물에서 친유성 용제로서 사용되는 카르복실산과 폴리올의 에스테르화 화합물은 수산기수 2~10의 폴리올과, 탄소수 2~11의 카르복실산이 에스테르 결합을 이루고 있는 화합물이다. 바람직하게는 수산기수 3~5의 폴리올과, 탄소수 2~11의 카르복실산이 에스테르 결합을 이루고 있는 화합물이다.
본 발명의 조성물에서 친유성 용제로서 사용되는 폴리카르복실산의 알킬에스테르류와 카르복실산과 폴리올의 에스테르화 화합물은 무색, 무취의 오일상의 용액이며 비점이 250℃ 이상인 고비점 용제로서 상온 보관 시나 연질캅셀 제조시의 고온조건에서도 휘발하지 않아 보관과 제조과정에서 제제의 안정성을 확보할 수 있는 성분이다. 또한 글리콜류와 같은 심각한 인습성을 나타내지 않는 물질로서 젤라틴 막의 용해나 투과, 증발에 따르는 조성비의 변화 등이 전혀 없는 물질일 뿐만 아니라, 사이클로스포린과 같은 물에 녹지 않는 난용성물질에 적용할 수 있는 친유성 용제이며 캅셀제의 제조공정이나 제품 보관시의 안정성 면에서 전혀 문제를 일으키지 않는다.
본 발명의 조성물에 사용되는 바람직한 폴리카르복실산의 알킬에스테르류로서는 트리에틸시트레이트(triethyl citrate), 트리부틸시트레이트(tributyl citrate), 아세틸트리부틸시트레이트(acetyltributyl citrate), 아세틸트리에틸시트레이트(acetyltriethyl citrate) 등이 있으며, 바람직한 카르복실산과 폴리올의 에스테르화 화합물로서는 트리아세틴(triacetin) 등이 있다. 본 발명에 따른 조성물로는 상기의 용제들을 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 2종이상의 선택된 성분을 혼합하여 사용할 경우 그 혼합비에 무관하게 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물에서 사이클로스포린에 대한 친유성 용제의 조성비는 중량기준으로 바람직하게는 1 : 0.1~5, 더욱 바람직하게는 1 : 1~3 으로 한다.
본 발명에 따라 친유성 용제를 이용한 사이클로스포린 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물은, 기존의 기술에 의한 사이클로스포린 마이크로에멀젼 예비농축액의 필수 구성성분인 친수성 용제가 가지는 제제학적 단점을 나타내지 않는다. 부언하여, 상기 친유성 용제의 사용에 의하여 사이클로스포린에 대한 충분한 가용화 효과가 제공될 수 있을 뿐 아니라 용제의 젤라틴 막투과에 따라 야기되는 캅셀의 외형 변화나 용제의 함량 변화로 인한 약물의 침전 형성 문제, 장기간 투여에 수반될 수 있는 용제의 독성 등의 문제해결과 함께 제조원가 절감에 의한 경제적 효과도 얻을 수 있다.
본 발명의 조성물에 함유되는 세 번째 성분은 오일성분이다. 본 발명의 조성물에서 오일성분으로는 식물성 오일류; 식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물들; 동물성 오일과 그 유도체류; 그리고 고급 불포화 지방산류로 이루어진 군 중에서 선택된 단독성분 또는 2종 이상의 혼합성분을 사용할 수 있다. 부언하면, 2종 이상의 혼합성분을 사용할 경우 상기 분류의 소군에서 각각 1종 이상씩을 선택하여 혼합 사용할 수도 있고 상기 분류의 소군 어느 하나에서만 2종 이상을 취할 수도 있다.
본 발명에서 식물성 오일류로는 예를 들어 옥수수 오일, 서양지치오일, 참깨 오일, 앵초 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일 등의 식물유를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 정제된 형태로 사용하는 것이 좋다.
정제 식물성 오일은 높은 순도와 더불어 낮은 불순물 함량을 가지고 있으며, 정제과정에 따라 고급 불포화 지방산의 함량을 조절할 수 있기 때문에 약제학 분야에서 당뇨성 신경질환, 류마티스성 관절염 등의 소모성 질환에 사용되는 정맥주사용 영양수액제, 즉 고순도 지질 수액제에서 주로 이용되어 왔고 각종 정맥주사용 용제나 불안정한 약물에 대해 안정한 기제로 이용되어 왔다. 정제 식물성 오일은 크로마토그라피법에 의한 정제과정을 거친 것으로 일반 오일보다 투명한 성상을 가지며 오일 내에 존재하는 알데히드류, 알코올류, 케톤류와 같은 산화 물질을 제거하여 산화에 대한 안정성을 높였으며 극성물질과 수분함량을 크게 줄임으로써 약물에 대한 가용화 능력이 일반 오일에 비해서 뛰어난 오일이다. 정제되어 시판되는 식물성 오일은 일반적으로 과산화가가 0.5 이하, 아니시딘가가 0.2~0.5, 산가가 0.1~1.0 이하이며, 각 식물유에 따라 불포화 지방산의 함량이 달라지므로 필요에 따라 적당한 불포화 지방산 함량을 갖는 오일을 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 바람직한 식물성 오일류인 정제 식물성 오일의 예로서는 슈퍼-리파인드 오일 (Super-refined oil) [크로다사(Croda Co.)의 제품]이라는 상품명으로 시판되는 초정제 옥수수 오일, 서양지치 오일, 참깨 오일, 앵초 오일, 땅콩 오일 및 올리브 오일이 있다. 본 발명의 조성물에 사용할 수 있는 더욱 바람직한 식물성 오일은 감마 리놀렌산[gamma linolenic acid (C18:3)]의 함량을 50% 이상으로 증량한 형태이며 그 예로서는 크로센샬 (Crossential) [크로다사의 제품]이라는 상품명의 농축 서양지치 오일 (concentrated borage oil)이 있다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 또 다른 오일성분인 식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물들로서는, ⅰ) 식물성 오일과 글리세린과의 에스테르화 반응 생성물; ⅱ) 식물성 오일과 일가 알코올과의 에스테르화 반응 생성물; ⅲ) 식물성 오일과 트리아세틴과의 에스테르화 반응 생성물; iv) 식물성 오일과 폴리글리세롤과의 에스테르화 반응 생성물 등이 있다. 이때 에스테르화 반응은 식물성 오일 중에 존재하는 지방산이 반응하게 되는 것이며, 여러 가지 물질이 혼합되어 있는 이 반응 생성물을 분리·정제하여 순수한 오일상태로 사용할 수 있다. 또한 식물성 오일중의 지방산을 분리·정제한 후 에스테르화 반응을 시켜 상기의 생성물로서 사용할 수도 있다.
식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물들 중에서 먼저 식물성 오일과 글리세린과의 에스테르화 반응 생성물로서는, 지방산의 트리글리세라이드; 또는 지방산의 모노- 및 디- 글리세라이드를 사용할 수 있다.
식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물들 중 한 종류인 지방산의 트리글리세라이드로서 바람직한 것은 탄소수가 8~12인 중급 지방산의 트리글리세라이드, 즉 엠시티 (MCT: medium chain triglycieride) 오일이 있다. 엠시티 오일은 야자유 중의 지방산과 글리세린과의 에스테르화 반응에 의해 만들어지며, 주된 구성 지방산이 카프릴산(50-80 %), 카프린산(20-50 %)인 중급지방산의 트리글리세라이드이다. 엠시티 오일은 일반 식물성 오일과 비교하여 여러 가지 이점을 제공한다. 즉 일반 식물성 오일과 비교하여 엠시티 오일은 산화에 대해 안정하며, 물의 밀도에 가까운 높은 밀도(0.94~0.95)를 보유하여 유제 형성시 일반 유제보다 더욱 안정한 유제를 얻을 수 있다. 또한 식물성 오일보다 소수성이 낮아 약물의 가용화 능력이 더욱 뛰어나 동일한 조건에서 조성물의 점도를 크게 증가시키지 않고도 더욱 높은 약물농도를 안정하게 얻을 수 있다. 이는 사이클로스포린과 같이 투여용량이 커서 기제 중 약물농도로서 10% 이상의 높은 농도를 요구하지만 용해도가 매우 낮아 높은 농도로 용해시키기 어려운 난용성 약물에 매우 적절한 오일이라고 할 수 있다. 이러한 엠시티 오일로서 시판되는 상품으로는 세폴 860 (SEFOL 860), 세폴 870, 세폴 880, 미글리올 810 (MIGLYOL 810), 미글리올 812, 미글리올 818 등이 있다.
식물성 오일과 글리세린과의 에스테르화 반응 생성물의 또 다른 종류로서 모노- 및 디-글리세라이드를 사용할 수 있다. 모노- 및 디-글리세라이드는 식물성 오일 중 지방산을 글리세린과 에스테르화 반응시킨 후 분리·정제하는 과정을 거쳐서 얻어지는 오일이며, 반응하는 지방산의 종류와 에스테르화 반응의 정도에 따라 여러가지 종류가 있다. 본 발명에 따르는 조성물에 사용할 수 있는 바람직한 모노- 및 디-글리세라이드는, 모노-글리세라이드를 적게는 40% 이상을 함유하며 바람직하게는 90% 이상을 함유하며 구성 지방산의 탄소수가 16~18인 고급지방산의 모노- 및 디-글리세라이드이다. 더욱 바람직하게는 탄소수가 18인 고급 불포화 지방산의 모노글리세라이드가 주성분인 모노- 및 디-글리세라이드이다. 이러한 모노- 및 디-글리세라이드로서 시판되는 상품으로는 지엠오 AV1 (GMO AV1) [크로다사(Croda Co.)의 제품], 에이티엠오스 300 (ATMOS 300) [아이시아이사(ICI Co.)의 제품], 지엠몰픽 80 (GMOrphic 80) [이스트만사(EASTMAN Co.)의 제품] 등이 있다. 특히 지엠몰픽 80은 에스테르화 반응 후에 분자 증류(molecular distillation)를 통하여 올레인산의 모노글리세라이드만을 순수하게 분리 추출하여 디글리세라이드가 없는 순수한 모노 글리세라이드이며, 따라서 본 발명의 조성물에서 오일성분으로 사용할 수 있는 더욱 더 바람직한 예이다.
식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물들 중에서 두 번째로, 식물성 오일과 일가 알코올과의 에스테르화 반응 생성물을 사용할 수 있다. 식물성 오일과 일가 알코올을 반응시켜 얻은 오일은 반응시키는 식물성 오일에 따라 여러 종류로 나뉘며 대표적 예로서 서양지치오일과 에탄올과의 반응 생성물로 상품명 크로센샬 GLO E50(Crossential GLA E50; concentrated borage oil ethyl ester)[크로다사의 제품]과 올리브오일과 에탄올과의 반응 생성물로 상품명 니콜 EOO(Nikkol EOO; ethyl olive oleate) [니콜(Nikkol Co.)의 제품]이 있다. 또한 식물성 오일중의 단일 지방산을 분리하여 일가 알코올과 반응시켜 얻는 오일이 있는데 지방산과 일가 알코올과의 이러한 반응 생성물의 예로서는 에틸 올레이트(Ethyl oleate), 에틸 리놀레이트(Ethyl linoleate), 이소프로필 팔미테이트(Isopropyl palmitate), 이소프로필 미리스테이트(Isopropyl myristate) 등을 들 수 있다.
식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물들 중에서 세 번째로, 식물성 오일과 트리아세틴의 에스테르화 반응 생성물이 있다. 이 유형으로서는 모노- 및 디 아세틸화 모노글리세라이드, 디-아세틸화 모노글리세라이드 등이 있으며, 본 발명에 따르는 조성물에서 바람직하게는, 그 구성 지방산의 탄소수가 14~20인 디아세틸화 모노글리세라이드를 사용할 수 있다. 또한 디아세틸화 모노글리세라이드는 각종 식품의 첨가제로서, 그리고 각종 의약품의 가소제로서 사용되고 있으며 시판되고 있는 상품으로는 미바셋 9-40 (Mivacet 9-40) [이스트만(Eastman Co.)의 제품], 미바셋 9-45 [이스트만의 제품] 등이 있다. 이 유형의 오일은 또한 트리글리세라이드와 트리아세틴과의 에스테르화 반응에 의해 얻어질 수도 있다.
식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물들 중에서 네번째로, 지방산과 폴리글리세롤과의 에스테르화 반응 생성물 즉 폴리글리세릴 지방산 에스테르류(polyglyceryl fatty acid ester)가 있다. 에스테르화 반응에 사용되는 폴리글리세롤로서는 디글리세롤, 테트라글리세롤, 헥사글리세롤, 데카글리세롤 등이 있으며 이와 반응하는 지방산으로는 올레인산, 리놀레산, 스테아린산 등이 있다. 폴리글리세릴 지방산 에스테르류는 그 구조에 따라 친수성을 띈 오일을 선택할 수 있으며 식품첨가제로 응용되고 있다. 이러한 폴리글리세릴 지방산 에스테르류는 플루롤 올레이크 CC 497 (Plurol Oleique CC 497; 즉 polyglyceryl oleate) [가테포세사(Gattefosse Co.)의 제품], 플루롤 스테아리크 (Plurol Stearique; 즉 polyglyceryl palmitostearate) [가테포세사의 제품], 디지엠오-C (DGMO-C; 즉 diglyceryl monooleate) [니콜사의 제품], 테트라글린 1-O (Tetraglyn 1-O; 즉 tetraglyceryl monooleate) [니콜사의 제품], 헥사글린 1-O (Hexaglyn 1-O; 즉 hexaglyceryl monooleate) [니콜사의 제품], 헥사글린 5-O (Hexaglyn 1-O; 즉 hexaglyceryl pentaoleate) [니콜사의 제품], 데카글린 5-O (Decaglyn 1-O; 즉 decaglyceryl pentaoleate) [니콜사의 제품], 데카글린 10-O (Decaglyn 10-O; 즉 decaglyceryl decaoleate) [니콜사의 제품] 등이 있다.
또한 본 발명의 조성물에는 오일성분으로서 동물성 오일 및 그 유도체류를 사용할 수 있는데 그 첫번째 예로 스쿠알렌류가 있다. 상어 간유에서 얻어지는 스쿠알렌(squalane)은 무색의 투명한 오일로 그 화학명이 헥사메틸테트라코사헥센 (Hexamethyltetracosahexaene)이다. 스쿠알렌은 일반 동물성 오일보다 산화에 대한 안정성이 뛰어나며 어는 점이 낮아 사이클로스포린를 효과적으로 가용화시킬 수 있다. 또한 스쿠알렌을 수소화 반응시킨 수소화 스쿠알렌(hydrogenated squalane)도 사이클로스포린 마이크로에멀젼 농축액의 오일성분으로 사용할 수 있다. 이러한 스쿠알렌류의 시판제품으로는 니콜사의 스쿠알렌 이엑스(Squalane EX) 및 스쿠알렌(Squalane)이 있다.
본 발명의 조성물에서 오일 성분으로서 사용할 수 있는 동물성 오일 및 그 유도체류의 두번째 예로서 오메가-3 에센샬 지방산 (EFAs; Omega-3 essential fatty acids), 그 에틸 에스테르화 형태의 오일, 그 트리 글리세라이드 형태의 오일 등을 들 수 있다. 오메가-3 에센샬 지방산은 지방산으로서 에코사펜타에노익산(eicosapentaenoic acid)과 도코사헥사에노익산(docosahexaenoic acid)을 함유하는 동물성 오일이며 시판제품으로서 크로다사(Croda Co.)의 상품명 인크로메가(Incromega) F2250 및 인크로메가 F2628가 있다. 그 에틸 에스테르화 형태의 오일은 시판제품으로서 크로다사의 인크로메가 E2251 및 인크로메가 F2573이 있다. 그 트리글리세라이드 형태의 오일은 시판제품으로서 크로다사의 인크로메가 TG2162, 인크로메가 TG2779 및 인크로메가 TG2928이 있다.
또한 본 발명의 조성물에는 오일성분으로서 고급 불포화 지방산을 사용할 수 있으며 이러한 지방산으로는 올레인산(oleic acid), 리놀레산(linoleic acid), 리놀렌산(linolenic acid) 등이 있다. 올레인산은 상품명 크로센샬 094 (Crossential 094) [크로다사의 제품]으로, 리놀레산은 상품명 크로센샬 L99 [크로다사의 제품]으로, 리놀렌산은 상품명 크로센샬 LN80 [크로다사의 제품]으로 시판되고 있다.
상기의 여러 가지 오일성분은 사이클로스포린의 흡수를 조절할 목적으로 적절히 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물에서 중량을 기준으로 한 사이클로스포린:오일성분의 조성비는 바람직하게는 1 : 0.1~5, 더욱 바람직하게는 1 : 1~3 으로 하는 것이 적합하다.
본 발명에 따르는 사이클로스포린-함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물에서 네 번째 성분은 계면활성제이다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 계면활성제는, 본 발명에 따르는 오일 및 친유성 용제와 혼합하여 물 등과 같은 외상에 희석시켰을 때 온화한 교반조건에서도 에멀젼을 형성할 수 있으며 그 성분비를 변화시켜 구형으로 형성되는 내상의 직경을 100 ㎚ 이하까지 조절할 수 있는 약학적으로 허용되는 계면활성제이면 어느 것이나 사용할 수 있다. 이러한 목적으로 사용할 수 있는 계면활성제로는 HLB값이 1∼20인 것이 바람직하며 그 예로는 다음과 같은 계면활성제들이 있다:
1) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜과의 반응 생성물들; 즉 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류; 예를 들어 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유. 크레모포아 (Cremophor) RH 40, 크레모포아 RH 60, 크레모포아 EL, 니콜(Nikkol) HCO-40, 니콜(Nikkol) HCO-60 등의 상품명으로 시판되고 있는 계면활성제를 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 바람직한 계면활성제는 크레모포아 RH 40과 크레모포아 EL 이다.
2) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류; 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산의 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 그리고 올레일 에스테를류; 예를 들면 상품명 트윈(Tween)이 있으며 그 지방산의 종류에 따라 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-라우레이트(상품명 트윈 20), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-팔미테이트(상품명 트윈 40), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-올레이트 (상품명 트윈 80) 등으로 구분되어 시판된다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 바람직한 계면활성제는 상기 계면활성제 중 트윈 20과 트윈 40 이다.
3) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 예를 들면 상표명 세티올 HE (Cetiol HE)로서 공지되어 시판되고 있는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류와 상표명 미르즈(Myrj)로 공지되어 시판되고 있는 폴리옥시에틸렌 스테아린산 에스테르류 계면활성제류. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 바람직한 계면활성제는 미르즈 52이다.
4) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류; 예를 들면 상표명 플루로닉(Pluronic)과 엠칼릭스(Emkalyx)로 공지되어 시판되고 있는 계면활성제류.
5) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류; 예를 들면 상표명 폴록사머(poloxamer)로 시판되는 계면활성제류
6) 디옥틸숙시네이트, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트, 디-[2-에틸헥실]-숙시네이트 또는 소듐라우릴 설페이트.
7) 인지질, 특히 레시틴; 바람직한 계면활성제로서는 콩레시틴.
8) 담즙산염류; 예를 들면 알칼리금속염, 특히 소듐 타우로코레이트.
9) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올과의 에스테르기 전달반응 생성물들; 상표명 라브라필 (Labrafil)로 시판되는 계면활성제류. 본 발명의 조성물의 성분으로 특히 바람직한 것은 라브라필 M 1944 CS, 라브라필 WL 2609 BS, 라브라솔 (Labrasol) 등이다.
10) 모노-, 디- 및 모노/디-글리세라이드; 특히 카프릴산 또는 카프린산과 글리세롤과의 에스테르화 반응생성물; 예를 들면 주로 카프릴산/카프린산 모노- 및 디-글리세라이드로 이루어진 계면활성제. 상표명 임비토르로 시판되고 있는 계면활성제가 이 유형에 속한다. 본 발명 조성물에 사용하기에 특히 바람직한 것은 임비토르 742이다.
11) 소르비탄 지방산 에스테르류; 예를 들면 소르비탄 모노-라우레이트, 소르비탄 모노-팔미테이트, 소르비탄 모노-스테아레이트, 소르비탄 트리-스테아레이트, 소르비탄 모노-올레이트, 소르비탄 트리-올레이트 등이 있으며 상표명 스판 (Span)으로 공지되어 시판된다.
12) 펜타에리스리톨 지방산 에스테르류 및 폴리알킬렌 글리콜 에테르류, 그리고 펜타에리스라이트 지방산 에스테르류; 예를 들면 펜타에리스리트-디올리에이트, -디스테아레이트, -모노라우레이트, -폴리글리콜 에테르 및 -모노스테아레이트.
13) 스테롤류 및 그 유도체; 예를 들어 콜레스테롤류 및 그 유도체, 특히 피토스테롤류(phytosterols); 예를 들면 시토스테롤, 캄페스테롤 또는 스티그마스테롤, 및 이의 에틸렌옥사이드 첨가물, 그 예로서는 상표명 제너롤(Generol)로 시판되는 것과 같은 소야 스테롤 및 그 유도체가 있다.
14) 상품명 솔루톨(Solutol HS 15)로 시판되는 폴리에틸렌 글리콜 660 12-하이드록시스테아레이트
15) 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르류; 결합 지방산에 따라 스테아레이트, 라우레이트, 올레이트로 나뉘며 특히 폴리에틸렌글리콜 모노올레이트가 바람직하다. 그 예로서는 상품명 미오(MYO)로 시판되는 미오-2, 미오-6, 미오-10 등이 있다.
16) 호박산 디-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000.
본 발명에 따르는 조성물에서 사용할 수 있는 더욱 바람직한 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류; 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올과의 에스테르기 전달반응 생성물들; 그리고 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르류가 있다.
본 발명에 따르는 조성물에서 계면활성제는 각각 단독으로 사용하거나 바람직하게는 2종 이상의 계면활성제를 혼합하여 사용할 수 있으며 중량을 기준으로 한 사이클로스포린:계면활성제의 조성비는 바람직하게는 1 : 2∼10, 더욱 바람직하게는 1 : 3∼8로 하는 것이 적합하다.
본 발명의 조성물에서 각 구성성분은 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 사이클로스포린 : 친유성 용제 : 계면활성제 : 오일 = 1 : 0.1~5 : 2~10 : 0.1~5 의 비로 포함하며, 더욱 바람직하게는 1 : 1~3 : 3~8 : 1~3 의 비로 포함한다.
본 발명의 사이클로스포린 함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물은 각 구성성분의 조성비를 적절히 조절함에 따라 물이나 인공위액, 인공장액 등에 녹아 내상이 직경 100 ㎚ 이하의 구형을 이루는 마이크로에멀젼이 되는 특징을 가지고 있다.
본 발명의 사이클로스포린 함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물은 필요에 따라 의약품에 통상 사용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제로는 예를 들어 항산화제 (예: 토코페롤, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 등), 점도조절제, 용출조절제, 방향제 (예: 박하유 등), 방부제 (예: 벤질알콜, 파라벤류 등), 색소 등이 있다.
본 발명에 따르는 조성물은 실제로 임상 적용 시에, 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 연질캅셀제, 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉합한 경질캅셀제, 경구용 액제 등의 경구용 제형으로 제제화시켜 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 연질캅셀로 제제화시키는 경우에는 통상의 연질캅셀제의 제조방법에 따라, 예를 들면 우선 사이클로스포린을 온화하게 가온하면서 친유성 용제에 용해시키고, 여기에 오일 및 계면활성제를 첨가하여 균일하게 혼합시킨 후 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 첨가제를 첨가하여 연질캅셀제 제조기를 이용하여 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 친수성 용제가 아닌 친유성 용제를 이용하여 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물을 제조하고 특히 연질캅셀로 제제화할 경우, 시판되는 사이클로스포린 연질캅셀제와 비교하여 더 높은 사이클로스포린의 혈중농도를 나타냄과 동시에, 친수성 용제가 가지는 여러 가지 단점 즉 내용물의 휘발이나 막투과를 통한 제제 자체의 경시변화가 없을 뿐 아니라 장기투여시에 나타나는 용제의 독성문제나 제조원가 절감이란 면에서 현저한 진보성을 나타내는 제제를 제공한다.
이하 구체적인 실시예를 들어 본 발명을 설명하나 이들 실시예에만 한정하는 것은 아니다.
실시예 1. 사이클로스포린 경구용 연질캅셀제의 제조
표1의 실시예 1-A에 따라 활성성분으로서 50 g의 사이클로스포린을, 친유성 용제로서 150 g의 트리에틸 시트레이트에 가하여 가온 하에 교반하면서 용해시키고, 생성된 용액에 오일로서 미글리올 812 125g, 그리고 계면활성제로서 225 g의 크레모포아 RH 40을 가해 균일한 용액이 될 때까지 교반하였다. 수득한 조성물을 연질캅셀 제조기에 부어 통상의 방법에 따라 일련의 과정을 거쳐 성형하여 매 캅셀당 50 ㎎의 사이클로스포린을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.
동일한 방법에 따라 하기 표 1 에 기재된 조성을 갖는 1-A 내지 1-D 의 연질캅셀제를 제조하였다.
구성성분 처방 (㎎/캡슐)
실시예 1-A 실시예 1-B 실시예 1-C 실시예 1-D
활성성분 사이클로스포린 50.0 50.0 50.0 50.0
친유성 용제 트리에틸 시트레이트 150.0 50.0
트리아세틴 125.0
아세틸트리에틸 시트레이트 150.0 100.0
계면활성제 크레모포아 RH 40 225.0 175.0 180.0 90.0
트윈 20 75.0 50.0 150.0
오일 미글리올 812 125.0 125.0 110.0 110.0
총 계 550.0 550.0 540.0 550.0
실시예 2. 사이클로스포린 경구용 연질캅셀제의 제조
상기의 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 하기 표 2 에 기재된 조성을 갖는 2-A 내지 2-F 의 연질캅셀제를 제조하였다.
구성성분 처방 (㎎/캅셀)
실시예 2-A 실시예 2-B 실시예2-C 실시예2-D 실시예2-E 실시예2-F
활성성분 사이클로스포린 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0
친유성 용제 트리에틸 시트레이트 120.0 80.0 40.0
트리아세틴 140.0 40.0 50.0
트리부틸시트레이트 40.0
아세틸트리부틸 시트레이트 40.0
아세틸트리에틸 시트레이트 20.0 10.0 80.0
계면활성제 크레모포아 RH 60 200.0 210.0 220.0 150.0 70.0
트윈 20 20.0 70.0 150.0 220.0
오일 지엠몰픽 80 50.0 80.0 130.0 30.0 30.0
디지엠오-C 100.0 50.0 50.0
미바셋 9-45 70.0 80.0 50.0 100.0
총 계 540.0 580.0 520.0 480.0 480.0 490.0
실시예 3. 사이클로스포린 경구용 연질캅셀제의 제조
상기의 실시예 1에 따라 동일한 방법에 따라 하기 표 3 에 기재된 조성을 갖는 3-A 내지 3-F 의 연질캅셀제를 제조하였다.
구성성분 처방 (㎎/캅셀)
실시예3-A 실시예3-B 실시예3-C 실시예3-D 실시예3-E 실시예3-F
활성성분 사이클로스포린 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0
친유성 용제 트리에틸 시트레이트 80.0 80.0
트리아세틴 110.0
트리부틸시트레이트 30.0 20.0 120.0
아세틸트리부틸 시트레이트 10.0 40.0 100.0
아세틸트리에틸 시트레이트 20.0 10.0 150.0
계면활성제 크레모포아 EL 150.0 210.0 220.0 70.0
트윈 20 20.0 150.0 150.0
미오-2 60.0 30.0 30.0 30.0 180.0
라브라필 50.0 50.0 50.0
오일 초정제된 서양지치오일 150.0 100.0 120.0 130.0 100.0 130.0
총 계 600.0 550.0 560.0 480.0 550.0 510.0
실시예 4. 사이클로스포린 경구용 연질캅셀제의 제조
상기의 실시예 1과 동일한 방법에 따라 하기 표 4 에 기재된 조성을 갖는 4-A 내지 4-F 의 연질캅셀제를 제조하였다.
구성성분 처방 (㎎/캅셀)
실시예4-A 실시예4-B 실시예4-C 실시예4-D 실시예4-E 실시예4-F
활성성분 사이클로스포린 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0
친유성 용제 트리아세틴 80.0 120.0 50.0
아세틸트리부틸 시트레이트 130.0 20.0 100.0
아세틸트리에틸 시트레이트 20.0 130.0 30.0
계면활성제 크레모포아 RH 40 200.0 210.0 220.0 180.0 250.0 200.0
오일 미글리올 812 90.0
플루롤 올레이크CC 497 40.0 70.0 100.0 20.0
지엠몰픽 80 70.0 10.0
초정제된 올리브오일 10.0 30.0
리놀렌산 40.0
크로센샬 GLO E50 60.0 30.0 150.0
에틸 리놀레이트 80.0 50.0
총 계 480.0 540.0 530.0 500.0 540.0 500.0
실시예 5. 사이클로스포린 경구용 연질캅셀제의 제조
본 발명의 조성물에 하기 표 5와 같이 약학적으로 허용되는 첨가제를 가하여 상기의 실시예 1과 동일한 방법에 따라 5-A 내지 5-E의 연질캅셀제를 제조하였다.
구성성분 처방 (㎎/캅셀)
실시예5-A 실시예5-B 실시예5-C 실시예5-D 실시예5-E
활성성분 사이클로스포린 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0
친유성 유제 트리에틸 시트레이트 100.0 80.0 90.0
아세틸트리에틸 시트레이트 30.0 120.0 120.0
계면활성제 크레모포아 RH 40 180.0 210.0 220.0 220.0 250.0
오일 테트라글린 1-O 100.0 80.0 80.0
미바셋 9-40 20.0 110.0
지엠몰픽 80 10.0 30.0 20.0 50.0
에틸 올레이트 40.0
에틸 리놀레이트 30.0 30.0 10.0 80.0
항산화제 토코페롤 0.7 1.0 3.0 1.5 2.0
총 계 500.7 511.0 503.0 531.5 522.0
실시예 6. 사이클로스포린 경구용 연질캅셀제의 제조
상기의 실시예 1과 동일한 방법에 따라 하기 표 6에 기재된 조성을 갖는 6-A 내지 6-D의 연질캅셀제를 제조하였다. 이들 연질캅셀은 캅셀당 100 ㎎의 사이클로스포린을 함유한다.
구성성분 처방 (㎎/캅셀)
실시예 6-A 실시예 6-B 실시예 6-C 실시예 6-D
활성성분 사이클로스포린 100.0 100.0 100.0 100.0
친유성 용제 트리에틸 시트레이트 50.0 150.0
트리아세틴 100.0 250.0 150.0 20.0
트리부틸 시트레이트 50.0 20.0
계면활성제 크레모포아 RH 40 450.0 300.0 200.0 450.0
트윈 20 150.0 200.0
오일 지엠몰픽 80 80.0
디지엠오-C 220.0 230.0
테트라글린 1-0 50.0 150.0
세폴 880 150.0 50.0
초정제된 서양지치 오일 50.0 150.0
총 계 1000.0 1050.0 1000.0 1020.0
실시예 7. 사이클로스포린 경구용 연질캅셀제의 제조
상기의 실시예 1과 동일한 방법에 따라 하기 표 7에 기재된 조성을 갖는 7-A 내지 7-D의 연질캅셀제를 제조하였다. 이들 연질캅셀은 캅셀당 100 ㎎의 사이클로스포린을 함유한다.
구성성분 처방 (㎎/캅셀)
실시예 7-A 실시예 7-B 실시예 7-C 실시예 7-D
활성성분 사이클로스포린 100.0 100.0 100.0 100.0
친유성 용제 트리에틸 시트레이트 180.0 150.0
트리아세틴 250.0 200.0 40.0
계면활성제 크레모포아 RH 40 350.0 300.0 200.0 450.0
트윈 20 150.0 200.0
오일 플루롤 올레이크 CC 497 100.0 50.0 150.0
테트라글린 1-O 80.0 50.0
지엠몰픽 80 50.0
니콜 EOO 120.0 150.0
크로센샬 GLO E50 100.0 150.0 150.0
총 계 930.0 1100.0 950.0 1040.0
실시예 8. 사이클로스포린 경구용 연질캅셀제의 제조
상기의 실시예 1과 동일한 방법에 따라 하기 표 8에 기재된 조성을 갖는 8-A 내지 8-D의 연질캅셀제를 제조하였다. 이들 연질캅셀은 캅셀당 100 ㎎의 사이클로스포린을 함유한다.
구성성분 처방 (㎎/캅셀)
실시예 8-A 실시예 8-B 실시예 8-C 실시예 8-D
활성성분 사이클로스포린 100.0 100.0 100.0 100.0
친유성 용제 트리에틸 시트레이트 100.0 150.0
트리아세틴 100.0 250.0 200.0 40.0
계면활성제 크레모포아 RH 40 380.0 300.0 200.0 420.0
트윈 80 150.0 200.0
오일 플루롤 올레이크 CC 497 100.0 120.0 50.0
지엠몰픽 80 100.0 50.0
인크로메가 F2250 100.0 70.0
인크로메가 E2251 150.0
인크로메가 TG2779 150.0 80.0
총 계 980.0 1000.0 970.0 910.0
실시예 9. 사이클로스포린 경구용 연질캅셀제의 제조
상기의 실시예 1과 동일한 방법에 따라 하기 표 9에 기재된 조성을 갖는 9-A 내지 9-D의 연질캅셀제를 제조하였다. 이들 연질캅셀은 캅셀당 100 ㎎의 사이클로스포린을 함유한다.
구성성분 처방 (㎎/캅셀)
실시예 9-A 실시예 9-B 실시예 9-C 실시예 9-D
활성성분 사이클로스포린 100.0 100.0 100.0 100.0
친유성 용제 트리에틸 시트레이트 150.0 50.0
트리아세틴 50.0 250.0 200.0 150.0
계면활성제 크레모포아 RH 40 400.0 300.0 100.0 450.0
트윈 80 150.0 300.0
오일 플루롤 올레이크 CC 497 70.0 120.0
지엠몰픽 80 80.0 50.0 50.0
데카글린 5-O 150.0 70.0
올레인산 150.0 100.0
리놀렌산 120.0
총 계 1000.0 1000.0 920.0 990.0
실시예 10. 사이클로스포린 경구용 연질캅셀제의 제조
상기의 실시예 1과 동일한 방법에 따라 하기 표 10에 기재된 조성을 갖는 10-A 내지 10-D의 연질캅셀제를 제조하였다. 이들 연질캅셀은 캅셀당 100 ㎎의 사이클로스포린을 함유한다.
구성성분 처방 (㎎/캅셀)
실시예 10-A 실시예 10-B 실시예 10-C 실시예 10-D
활성성분 사이클로스포린 100.0 100.0 100.0 100.0
친유성 용제 트리에틸 시트레이트 100.0 50.0
트리아세틴 100.0 200.0 200.0 100.0
계면활성제 크레모포아 RH 40 350.0 200.0 100.0 450.0
트윈 80 180.0 300.0
오일 플루롤 올레이크 CC 497 50.0 50.0
지엠몰픽 80 50.0 150.0
테트라글린 5-O 200.0
스쿠알렌 이엑스 150.0 200.0
스쿠알렌 200.0
총 계 950.0 980.0 950.0 900.0
실시예 11~20. 사이클로스포린 경구용 경질캅셀제의 제조
실시예 1~10과 동일한 조성과 방법으로 약물을 녹여서 경질 젤라틴 캅셀에 충전한 후 접합부를 젤라틴 벤딩으로 밀봉하여 경질캅셀제를 제조하였다.
실험예 1
본 발명에 따라 제조한 사이클로스포린 함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물(시험제제)의 약물학적 효과를, 선행기술에 따라 제조·시판되는 조성물(대조제제)과 비교검토하기 위하여 개를 이용하여 생체내이용율 비교시험을 실시하였다. 실시예 6-A, 7-B, 8-C 및 9-D의 연질캅셀제들을 시험제제로 하였으며 시판제제인 산디문 (Sandimmun) 100㎎ 연질캅셀을 대조제제로 하였다.
시험동물로는 총 15마리의 개(수컷, 체중 11.0-15.0㎏)를 사용하였으며, 3 마리를 한 그룹으로 하여 약물의 생체내이용율에 대한 시험을 하였다. 투약 18 시간 전부터는 물 이외에는 어떤 음식물도 섭취하지 않도록 하였으며 각각 제제를 개 1 마리당 사이클로스포린으로서 100 ㎎ 에 해당하는 양으로 투여한 후 물 50㎖ 씩을 공급하였다. 약제투여 4 시간 후부터 음식물을 공급하였다. 약제의 투여 전에 공시험용 혈액을 취하였고, 약제를 투여한 후 정해진 시간마다 복대정맥에서 혈액 2 ㎖ 씩 채혈하였다. 채혈한 혈액은 -18℃ 에서 냉동보관하였으며 혈중 사이클로스포린의 분석은 RIA법으로 분석하였다.
분석된 혈중 사이클로스포린의 농도를 시간에 대하여 도시하여 도 1에 나타내었으며, 실험결과로부터 사이클로스포린의 약물동태학적 파라미터를 산출하여 표 11과 같은 결과를 얻었다.
본 발명의 시험제제와 시판제제의 개에 대한 생체내이용율 비교시험 결과
약물동태학적 변수 시험제제 시판제제
실시예 6-A 실시예 7-B 실시예 8-C 실시예 9-D
AUC0-24h(ng·h/㎖) 5910.4 4887.7 4807.4 6121.7 2671.4
Cmax(ng/㎖) 1224.3 987.26 1026.3 1118.0 512.0
Tmax(h) 1.5 1.5 2.0 2.0 2.0
본 발명에 따라 친유성 용제를 이용하여 제조한 사이클로스포린 함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물(6-A, 7-B, 8-C 및 9-D)은 선행기술에 따르는 시판제제와 비교할 때 도 1과 표 11에 나타난 바와 같이 사이클로스포린의 최고 혈중 농도(Cmax) 뿐만 아니라 혈중 농도곡선의 곡선하면적(AUC)이 크게 높게 나타났다. AUC의 경우 대조제제와 비교하여 시험제제 6-A는 2.21 배, 7-B는 1.83 배, 8-C는 1.80 배, 그리고 9-D는 2.29 배에 달하여 시험제제가 대조제제보다 매우 높은 흡수양상을 보였다.
실험예의 결과로부터, 본 발명에 따르는 사이클로스포린 함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물은 선행기술의 제제와 비교하여 2 배 이상의 높은 생체내이용율을 나타내어 탁월한 사이클로스포린 약효를 발휘할 수 있음을 확인하였다. 동시에 본 발명에 따르는 사이클로스포린 함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물은, 선행기술의 제제들이 가지고 있는 전술한 바와 같은 여러 가지 제제학적 단점, 즉 용제의 휘발에 의한 약물의 침전 석출, 그에 따르는 사이클로스포린 생체내이용율의 예측 불가능한 변동, 제제의 외형변화 및 특수포장 사용에 의한 생산단가 상승 등을 해결할 수 있는 우수한 사이클로스포린 제제를 제공한다.

Claims (24)

  1. (1) 활성성분으로서 사이클로스포린;
    (2) 친유성 용제로서 폴리카르복실산의 알킬에스테르류 그리고 카르복 실산과 폴리올의 에스테르화 화합물로 이루어진 군에서 선택된 단독성분 또는 2종 이상의 혼합성분;
    (3) 오일; 그리고
    (4) 계면활성제
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 사이클로스포린이 사이클로스포린 A임을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 폴리카르복실산의 알킬에스테르류가 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸트리부틸시트레이트 및 아세틸트리에틸시트레이트임을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 카르복실산과 폴리올의 에스테르화 화합물이 트리아세틴 임을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 오일이 식물성 오일류; 식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물들; 동물성 오일과 그 유도체류; 그리고 고급 불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 단독성분 또는 2 종 이상의 혼합성분임을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 식물성 오일류가 정제 식물성 오일류임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 정제 식물성 오일류가 초정제된 형태의 옥수수 오일, 서양지치오일, 참깨 오일, 앵초 오일, 땅콩 오일, 그리고 올리브 오일로 이루어진 군임을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 5항에 있어서, 식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물들이
    ⅰ) 식물성 오일과 글리세린과의 에스테르화 반응 생성물;
    ⅱ) 식물성 오일과 일가 알코올과의 에스테르화 반응 생성물; 그리고
    ⅲ) 식물성 오일과 트리아세틴과의 에스테르화 반응 생성물
    iv) 식물성 오일과 폴리글리세롤과의 에스테르화 반응 생성물로 이루어진 군임을 특징으로 하는 조성물
  9. 제 8항에 있어서, 식물성 오일과 글리세린과의 에스테르화 반응 생성물이 지방산의 트리글리세라이드; 또는 지방산의 모노- 및 디- 글리세라이드임을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 지방산의 트리글리세라이드가 지방산의 탄소수가 8 내지 12인 중급 지방산의 트리글리세라이드임을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 9항에 있어서, 지방산의 모노- 및 디- 글리세라이드가 지방산의 탄소수가 16 내지 18인 고급 지방산의 모노- 및 디- 글리세라이드임을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 8항에 있어서, 식물성 오일과 일가 알코올과의 에스테르화 반응 생성물이 서양지치오일 혹은 올리브 오일과 일가 알코올과의 에스테르화 반응 오일임을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 8항에 있어서, 식물성 오일과 일가 알코올과의 에스테르화 반응 생성물이 에틸 올레이트, 에틸 리놀레이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트임을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 8항에 있어서, 식물성 오일과 트리아세틴의 에스테르화 반응 생성물이 탄소수가 14 내지 20인 고급지방산의 모노- 및 디- 아세틸화 모노글리세라이드임을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 8항에 있어서, 식물성 오일과 폴리글리세롤과의 에스테르화 반응 생성물이 디-, 테트라-, 헥사-, 또는 데카- 글리세롤과 지방산의 에스테르화 반응에 의하여 생성된 오일임을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 5항에 있어서, 동물성 오일과 그 유도체류가 스쿠알렌류; 오메가-3 에센샬 지방산; 오메가-3 에센샬 지방산과 일가알코올의 에스테르화 형태의 오일; 그리고 오메가-3 에센샬 지방산의 트리글리세라이드 형태의 오일로 이루어진 군에서 선택된 단독성분 또는 2 종 이상의 혼합성분임을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, 계면활성제가 HLB가 1∼20을 갖는 계면활성제임을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류; 디옥틸숙시네이트, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트, 디-[2-에틸헥실]-숙시네이트 또는 소듐라우릴 설페이트; 인지질; 담즙산염류; 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올과의 에스테르기 전달반응 생성물들; 모노-, 디- 및 모노/디-글리세라이드; 소르비탄 지방산 에스테르류; 펜타에리스리톨 지방산 에스테르류 및 폴리알킬렌 글리콜 에테르류, 그리고 펜타에리스라이트 지방산 에스테르류; 스테롤류 및 그 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 660 12-하이드록시스테아레이트; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르류; 그리고 호박산 디-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000으로 이루어진 군 중에서 선택된 단독성분 또는 2종 이상의 혼합성분임을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류; 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올과의 에스테르기 전달반응 생성물들; 그리고 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르류들 중에서 선택된 단독성분 또는 2종 이상의 혼합성분임을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류; 그리고 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류들 중에서 선택된 단독성분 또는 2종 이상의 혼합성분임을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 1항에 있어서, 사이클로스포린 : 친유성 용제 : 계면활성제 : 오일의 구성비가 중량기준으로 1 : 0.1~5 : 2~10 : 0.1~5임을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 21항에 있어서, 사이클로스포린 : 친유성 용제 : 계면활성제 : 오일의 구성비가 중량기준으로 1 : 1~3 : 3~8 : 1~3의 비임을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 1항에 있어서, 항산화제, 점도조절제, 용출조절제, 방향제, 방부제, 색소 등 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 1항에 따르는 조성물을 함유하며, 투여제형이 연질 캅셀제, 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉합한 경질 캅셀제 또는 경구용 액제 형태의 약제학적 제제.
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