KR100300251B1 - 사이클로스포린함유약학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성성분으로 사이클로스포린을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 그 구성성분으로서 사이클로스포린, 공계면활성제로 트리아세틴 혹은 트리에틸시트레이트 단독 혹은 이 둘의 혼합물과 프로필렌카보네이트와의 혼합물, 오일성분, 그리고 계면활성제를 포함한다. 본 발명에 따라 구성성분의 조성비를 적절히 조절하여 물에 녹였을 때 입자경이 100nm 이하인 O/W형 마이크로에멀젼을 얻을 수 있다. 본 발명의 조성물은 연질 캅셀제, 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉합한 경질 캅셀제 또는 경구용 액제로 제형화할 수 있다. 특히 본발명의 조성물을 연질캅셀제로 제형화하는 경우에 용제의 젤라틴 막투과에 의해 야기되는 캅셀의 외형 변화나 용제의 휘발로 인한 약물의 침전형성 억제, 제조원가 절감에 의한 경제적 효과 등에서 뛰어난 이점을 제공하는 것을 특징으로 하고 있다.

Description

사이클로스포린 함유 약학적 조성물
본 발명은 활성성분으로 사이클로스포린을 함유하는 약학적 조성물에 관한것이다. 더욱 상세하게, 본 발명에 따른 조성물은 그 구성성분으로서 사이클로스포린, 공계면활성제로 트리아세틴 혹은 트리에틸시트레이트 단독 혹은 이 둘의 혼합물과 프로필렌 카보네이트와의 혼합물, 오일성분, 그리고 계면활성제를 포함한다.
사이클로스노린은 11 개의 아미노산으로 이루어진 고분자 펩타이드 약물로서 장기 및 조직의 이식후에 면역거부반응을 억제하는 약물이다. 그 구성 아미노산잔기의 구조에 따라 사이클로스포린 A, B, C, D, G 등이 있으나 실제로 약리학적 활성과 임상적 적용례가 가장 많이 밝혀져 있는 사이클로스포린 A가 가장 바람직하게 사용된다. 사이클로스포린은 물에 거의 녹지 않는 난용성 약물로 생체내이용율이 낮고 환자들간의 편차가 심하며 독성 또한 커서 임상에서 사용이 매우 어려운 약물이다. 특히 생체내 이용율이 낮아 약물의 투여량 조절이 매우 까다롭다.
사이크로스포런의 생체내이용율을 개선하기 위하여 수 많은 제제 연구가 있어왔지만 실제로 시판되는 제제로는 식물유, 계면활성제와 용제의 혼합기제에 사이클로스포린을 녹인 연질캅셀나 액제가 있으며, 최근에는 마이크로에멀젼 농축액을 연질캅셀화한 제형이 시판되고 있을 뿐이다.
마이크로에멀젼은 내상의 입자가 100nm이하로 작아 높은 흡수나 침투능력을 가져 특히 난용성 약물의 가용화 및 생체내이용율 개선에 큰 유용성이 있다. 그러나 마이크로에멀젼에는 1회 투여용량이 커서 실제 임상 응용이 불가능하였다.
최근에는 마이크로에멀젼의 농축액 형태의 제형이 개발되어 사이클로스포린과 같은 난용성 약물에 마이크로에멀젼의 응용이 가능하게 되었다. 실제로 마이크로에멀젼 농축액을 사이클로스포린에 이용하면서 생체내이용율을 2 배까지 높일 수있다. 마이크로에멀젼 농축액은 공계면활성제, 오일, 계면활성제로 구성되며 위장관에 녹아 스스로 마이크로에멀젼이 되는 제제이다. 이러한 마이크로에멀젼 농축액이 위장관에 녹아 마이크로에멀전이 되기 위해서는 주약을 포함한 4가지 성분이 적절한 비로 구성되어야 한다. 그 조성비는 상평형도 (3-Phase plot study) 등 광범위한 실험를 통하여 구하게 된다.
사이클로스포린을 마이크로에멀젼 농축액으로 제제화하기 위하여서는 용제로 작용하는 공계면활성화제의 선택이 매우 중요하다. 이는 공계면활성화제가 적절하지 못하면 난용성의 사이클로스포린이 결정으로 석출하기 때문이다. 기존의 기술에 따르면 공계면활성제로 에탄올을 필수적으로 사용한다. 하지만 에탄올은 경시적으로 휘발하고 결국 사이클로스포린이 결정으로 침전한다. 또한 휘발에 의하여 초기의 조성비도 바뀌어 투여시 위장관에서 마이크로에멀젼을 형성하지 못하고 평균입자경이 5000 nm 정도인 에멀젼이 된다. 결국 생체내 이용율이 떨어져 예상했던 임상효과를 얻을 수 없게된다.
이러한 단점을 개선하기 위하여 친수성 공계면활성제로서 에탄올 대신 비-에탄올 성분을 사용하는 방법들도 제안되었다. 미합중국 특허 제 5,342,625 호에 따르면 친수성 용제로서 1,2-프로필렌글리콜, 트랜스큐톨(Transcutol), 글리코퓨롤(Glycofuro1) 을 사용하며, 보조용제로 에탄올을 사용하는 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물이 기술되어 있다. 그러나, 이러한 친수성 용제들은 그의 구조 내에 알콜기(-OH)를 포함하는 글리콜류로서, 흡습성이 강하고 젤라틴 피막과의 반응성과 휘발성이 높아 연질캅셀로 제제화하는 데에 문제가 있다. 특히 이런 용제들은 연질캅셀의 제조시 건조과정에서 캅셀피막에 수분을 내부로 흡수하고 자기자신이 피막에 분배하여 최대 20%까지 내용물의 조성비가 변하며 유통기간 중에도 외피를 통해 휘발한다. 결국 초기의 조성비가 크게 바뀌어 사이클로스포린의 결정이 석출하거나 마이크로에멀젼 형성에 문제가 생기게 된다. 또한 이들 친수성 용제는 셀라틴 피막과 반응성이 있어 캅셀의 피막을 녹이는 등 외형상 안정에 큰 문제점이 있다.
본 발명은 종래 제제의 문제점을 개선하고 연질캅셀로 제제화할 수 있는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물을 제공하기 위한 것으로서, 공계면활성제로 트리아세틴 흑은 트리에틸시트레이트 단독 혹은 이 둘의 혼합물과 프로필렌 카보네이트와의 혼합물을 사용하여 마이크로에멀젼농축액으로 초기의 조성이 바뀌지 않으며 연질캅셀로 제조시 피막과의 반응이 없는 안정한, 사이클로스포린을 함유하는 약학적 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
도 1은, 시판되는 사이클로스포린 제제(Sandimmun, 대조제제)와 본 발명에 따라 제조한 사이클로스포린-함유 약학적 조성물(시험제제)를 개에 투여한 후에 전혈중의 사이클로스포린의 농도를 비교하여 나타낸 그래프이다(●, 대조제제; ▽, 실시예 1-D의 시험제제; ■, 실시예 2-B의 시험제제; ◇, 실시예 3-D의 시험제제; 그리고 ▲, 실시예 4-C의 시험제제).
본 발명은 (1) 활성성분으로서 사이클로스포린, (2) 공계면활성제로서 트리아세틴 혹은 트리에틸시트레이트 단독 혹은 이 둘의 혼합물과 프로필렌 카보네이트와의 혼합물, (3) 오일성분, 그리고 (4) 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물에서 첫 번째 필수성분인 활성성분으로 사용되는 물질은 사이클로스포린이다. 사이클로스포린은 사이클로스포린 A, B, C, D 및 G 등이 있으나, 사이클로스포린 A가 가장 바람직하게 사용된다.
본 발명의 조성물의 두 번째 필수성분은 공계면활성제이다. 본 발명의 사이클로스포린 함유 약학적 조성물에서 공계면활성제로 사용되는 것은 트리아세틴 혹은 트리에틸시트레이트 단독 혹은 이 둘의 혼합물과 프로필렌 카보네이트와의 혼합물이다.
본 발명에서 사용되는 공계면활성제 성분중의 하나인 프로필렌 카보네이트는무색의 투명한 액체로서 약학적으로 경구용과 국소적용제제의 용제로서 사용되어 왔으며 비점이 242℃로 유통기간 중 휘발하지 않는다. 또한 글리콜류와 같은 인습성이이나 젤라틴 피막과 반응성과 휘발성이 없는 용제이다. 뿐만 아니라 난용성 약물에 대한 용해성이 우수하여 사이클로스포린에 적용하기 용이한 용제이다.
본 발명의 조성물에서 친수성 공계면활성화제로 프로필렌 카보네이트와 혼합한 형태로 사용하는 성분으로는 트리에틸시트레이트 및 트리아세틴이 있다. 트리에틸시트레이트는 무색 투명의 액체로 가소제로 널리 쓰이며 식품과 향장품에 있어 그 적용이 넓은 물질이다. 비점이 288℃로 상온이나 고온에서 휘발하지 않아 제제의 안정성을 확보할 수 있는 성분이다. 또한 본제제의 특성에 맞게 오일상과 수상에 매우 잘 녹는 양친매성으로 사이클로스포린의 효과적인 용제로 적용이 가능한용제이다. 트리아세틴은 글리세린과 무수아세트산과의 반응 생성물로 약학적으로 용제와 습윤제, 가소제로 널리 쓰이는 무색 투명의 액체다. 비점이 258℃로 상온에서 보관시에나 연질캅셀 제조시의 고온조건에서도 휘발하지 않아 보관과 제조과정에서 제제의 안정성뿐 아니라 젤라틴 피막과 반응성과 휘발성이 없어 유효기간동안제제의 안정성을 확보할 수 있는 성분이다. 또한 대두유과 같은 오일이나 물이나 에탄올에도 잘 녹는 양친매성 용제으로 사이클로스포린의 효과적인 용제로 적용이 가능하다.
본 발명에서 공계면활성제로는 트리아세틴 혹은 트리에틸시트레이트 단독 혹은 이 둘의 혼합물과 프로필렌 카보네이트와의 혼합물을 사용한다. 이는 친수성이 강한 프로필렌 카보네이트와 친유성이 강한 트리에틸시트레이트와 트리아세틴를 혼합하여 사용함으로서 사이클로스포린의 최적의 용제로 이용할 수 있다.
본 발명에 따라 친수성 공계면활성제로서 프로필렌 카보네이트와 트리에릴시트레이트 혹은 트리아세틴 중 선택된 성분를 혼합하여 사용하는 경우에, 1:0.1∼5, 더욱 바람직하게는 1:0.1∼2의 비율로 혼합하여 사용할 수 있다. 또한 본 발명에 따라 친수성 공계면활성제로서 프로필렌 카보네이트와 트리에틸시트레이트와 트리아세틴의 혼합물을 사용할 경우 각 성분의 비를 1:0.1∼5:0.l∼5 더욱 바람직하게는 1:0.1∼2:0.1∼2의 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 약학적 조성물에서 사이클로스포린에 대한 친수성 공계면활성제의 조성비는 중량기준으로 바람직하게는 1:0.5∼5, 더욱 바람직하게는 1:1∼3 으로 하는 것이 적합하다.
본 발명의 조성물에 함유되는 세 번째 필수성분은 오일성분이다. 본 발명의 조성물에서 오일성분으로는 식물성 오일류; 식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물들; 동물성 오일과 그 유도체류; 그리고 고급 불포화 지방산류로 이루어진군 중에서 선택된 단독성분 또는 2종 이상의 혼합성분을 사용할 수 있다. 당연한 사실이지만 부언하면, 2종 이상의 혼합성분을 사용할 경우 상기 분류의 소군에서 각각 1종 이상씩을 선택하여 혼합 사용할 수도 있고 상기 분류의 소군 어느 하나에서만 2종 이상을 취할 수도 있다.
본 발명에서 식물성 오일류로는 예를 들어 옥수수 오일, 서양지치오일, 참깨오일, 앵초 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일 등의 식물유를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 정제된 형태로 사용하는 것이 좋다.
정제 식물성 오일은 높은 순도와 더불어 낮은 불순물 함량을 가지고 있으며, 정제과정에 따라 고급 불포화 지방산의 함량을 조절할 수 있기 때문에 약제학 분야에서 당뇨성 신경질환, 류마티스성 관절염 등의 소모성 질환에 사용되는 정맥주사용 영양수액제, 즉 고순도 지질 수액제에서 주로 이용되어 왔고 각종 정맥주사용 용제나 불안정한 약물에 대해 안정한 기제로 이용되어 왔다. 정제 식물성 오일은 크로마토그라피법에 의한 정제과정을 거친 것으로 일반 오일보다 투명한 성상을 가지며 오일 내에 존재하는 알데히드류, 알코올류, 케톤류와 같은 산화 물질을 제거하여 산화에 대한 안정성을 높였으며 극성물질과 수분함량을 크게 줄임으로써 약물에 대한 가용화 능력이 일반 오일에 비해서 뛰어난 오일이다. 정제되어 시판되는 식물성 오일은 일반적으로 과산화가가 0.5 이하, 아니시딘가가 0.2∼0.5, 산가가 0.1∼l.0 이하이며, 각 식물유에 따라 불포화 지방산의 함량이 달라지므로 필요에 따라 적당한 불포화 지방산 함량을 갖는 오일을 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 바람직한 식물성 오일류인 정제 식물성 오일의 예로서는 슈퍼-리파인드 오일 (Super-refined oil) [크로다사(CrodaCo.)의 제품]이라는 상품명으로 시판되는 초정제 옥수수 오일, 서양지치 오일, 참깨 오일, 앵초 오일, 땅콩 오일 및 올리브 오일이 있다. 본 발명의 조성물에 사용할 수 있는 더욱 바람직한 식물성 오일은 감마 리놀렌산[gamma linolenic acid(C18:3)]의 함량을 50% 이상으로 증량한 형태이며 그 예로서는 크로센샬(Crossential) [크로다사의 제품]이라는 상품명의 농축 서양지치 오일(concentrated borage oil)이 있다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 또 다른 오일성분인 식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물들로서는, i ) 식물성 오일과 글리세린과의 에스테르화 반응 생성물; ii) 식물성 오일과 일가 알코올과의 에스테르화 반응 생성물; iii) 식물성오일과 폴리글리세롤과의 에스테르화 반응 생성물 등이 있다. 이때 에스테르화 반응은 식물성 오일 중에 존재하는 지방산이 반응하게 되는 것이며, 여러 가지 물질이 혼합되어 있는 이 반응 생성물을 분리ㆍ정제하여 순수한 오일상태로 사용할 수 있다. 또한 식물성 오일중의 지방산을 분리ㆍ정제한 후 에스테르화 반응을 시켜 상기의 생성물로서 사용할 수도 있다.
식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물들 중에서 먼저 식물성 오일과 글리세린과의 에스테르화 반응 생성물로서는, 지방산의 트리글리세라이드; 또는 지방산의 모노- 및 디- 글리세라이드를 사용할 수 있다.
식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물들 중 한 종류인 지방산의 트리글리세라이드로서 바람직한 것은 탄소수가 8∼12인 중급 지방산의 트리글리세라이드, 즉엠시티 (MCT:mediunl chain triglycieride) 오일이 있다. 엠시티 오일은 야자유 중의 지방산과 글리세린과의 에스테르화 반응에 의해 만들어지며, 주된 구성 지방산이 카프릴산(50-80 %), 카프린산(20-50 %)인 중급지방산의 트리글리세라이드이다. 이러한 엠시티 오일로서 시판되는 상품으로는 세폴 860 (SEFOL 860), 세폴 870, 세폴 880, 미글리올 810 (AIIGLYOL 810), 미글리올 812, 미글리올 818 등이 있다.
식물성 오일과 글리세린과의 에스테르화 반응 생성물의 또 다른 종류로서 모노- 및 디-글리세라이드를 사용할 수 있다. 모노- 및 디-글리세라이드는 식물성오일 중 지방산을 글리세린과 에스테르화 반응시킨 후 분리ㆍ정제하는 과정을 거쳐서 얻어지는 오일이며, 반응하는 지방산의 종류와 에스테르화 반응의 정도에 따라 여러가지 종류가 있다. 본 발명에 따르는 조성물에 사용할 수 있는 바람직한 모노- 및 디-글리세라이드는 모노-글리세라이드를 적게는 40% 이상을 함유하며 바람직하게는 90% 이상을 함유하며 구성 지방산의 탄소수가 16~18인 고급지방산의 모노- 및 디- 글리세라이드이다. 더욱 바람직하게는 탄소수가 18인 고급 불포화 지방산의 모노글리세라이드가 주성분인 모노- 및 디- 글리세라이드이다. 이러한 모노- 및 디- 글리세라이드로서 시판되는 상품으로는 지엠오 AV1 (GMO AV1) [크로다사(Croda Co.)의 제품], 에이티엠오스 300 (ATMOS 300) [아이시아이사(ICI Co.)의 제품], 지엠몰픽 80 (GMOrphic 80) [이스트만사(EASTMAN Co.)의 제품], 미바셋 등이 있다. 특히 지엠몰픽 80은 에스테르화 반응 후에 분자 증류(molecular distillation)를 통하여 올레인산의 모노글리세라이드만을 순수하게 분리 추출하여 디글리세라이드가 없는 순수한 모노 글리세라이드이며, 따라서 본 발명의 조성물에서 오일성분으로 사용할 수 있는 더욱 더 바람직한 예이다.
식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물들 중에서 두 번째로, 식물성 오일과 일가 알고올과의 에스테르화 반응 생성물을 사용할 수 있다. 식물성 오일과 일가 알코올을 반응시켜 얻은 오일은 반응시키는 식물성 오일에 따라 여러 종류로 나뉘며 대표적 예로서 서양지치오일과 에탄올과의 반응 생성물로 상품명 크로센샬 GLO E50(Crossential GLO E50; concentrated borage oil ethyl ester)[크로다사의 제품]과 을리브오일과 에탄올과의 반응 생성물로 상품명 니콜 EOO(Nikkol EOO; ethyl olive oleate) [니콜(Nikkol Co.)의 제품]이 있다. 또한 식물성 오일중의 단일 지방산을 분리하여 일가 알코올과 반응시켜 얻는 오일이 있는데 지방산과 일가 알코올과의 이러한 반응 생성물의 예로서는 에틸 올레이트(Ethyl oleate), 에틸 리놀레이트(Ethyl linoleate), 이소프로필 팔미테이트(Isopropyl palmitate), 이소프로필미리스테이트(Isopropyl myristate) 등을 들 수 있다.
식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물들 중에서 세 번째로, 지방산과 폴리글리세롤과의 에스테르화 반응 생성물 즉 폴리글리세릴 지방산 에스테르류(polyglyceryl fatty acid ester)가 있다. 에스테르화 반응에 사용되는 폴리글리세롤로서는 디글리세롤, 테트라글리세롤, 헥사글리세롤, 데카글리세롤 등이 있으며 이와 반응하는 지방산으로는 올레인산, 리놀레산, 스테아린산 등이 있다. 폴리글리세릴 지방산 에스테르류는 그 구조에 따라 친수성을 띈 오일을 선택할 수 있으며 식품첨가제로 응용되고 있다. 이러한 폴리글리세릴 지방산 에스테르류는 플루롤 올레이크 CC 497 (P1urol 0leique CC 497; 즉 polyglyceryl oleate) [가테포세사 (Gattefosse Co.)의 제품], 플루롤 스테아리크 (P1urol Stearique; 즉, polyglyceryl palnlitostearate) [가테포세사의 제품], 디지엠오-C (DGMO-C; 즉 diglyceryl monooleate) [니콜사의 제품], 테트라글린 1-0 (Tetraglyn 1-0; 즉 tetraglyceryl monooleate) [니콜사의 제품], 헥사글린 1-0 (Hexaglyn 1-0; 즉 hexaglyceryl monooleate) [니콜사의 제품], 데카글린 5-0 (Decaglyn 5-0; 즉 decaglyceryl pentaoleate) [니콜사의 제품] 등이 있다.
또한 본 발명의 조성물에는 오일성분으로서 동물성 오일 및 그 유도체류를 사용할 수 있는데 그 첫번째 예로 스쿠알렌류가 있다. 상어 간유에서 얻어지는 스쿠알렌(squalene)은 무색의 투명한 오일로 그 화학명이 헥사메틸테트라코사헥센(Hexamethyltetracosahexaene)이다. 스쿠알렌은 일반 동물성 오일보다 산화에 대한 안정성이 뛰어나며 어는 점이 낮아 사이클로스포린를 효과적으로 가용화시킬 수 있다. 또한 스쿠알렌을 수소화 반응시킨 수소화 스쿠알렌(hydrogenated squalene)도 사이클로스포린 마이크로에멀젼 농축액의 오일성분으로 사용할 수 있다. 이러한 스쿠알렌류의 시판제품으로는 니콜사의 스쿠알렌 이엑스(Squalene EX) 및 스쿠알렌(Squalene)이 있다.
본 발명의 조성물에서 오일 성분으로서 사용할 수 있는 동물성 오일 및 그 유도체류의 두번째 예로서 오메가-3 에센샬 지방산 (EFAs; Omega-3 essential fatty acids), 그 에틸 에스테르화 형태의 오일, 그 트리 글리세라이드 형태의 오일 등을 들 수 있다. 오메가-3 에센샬 지방산은 지방산으로서 에코사펜타에노익산(eicosapentaenoic acid)과 도코사헥사에노익산(docosahexaenoic acid)을 함유하는 동물성 오일이며 시판제품으로서 크로다사(Croda Co.)의 상품명 인크로메가(Incromega) F2250 및 인크로메가 F2628가 있다. 그 에틸 에스테르화 형태의 오일은 시판제품으로서 크로다사의 인크로메가 E2251 및 인크로메가 F2573이 있다. 그 트리글리세라이드 형태의 오일은 시판제품으로서 크로다사의 인크로메가 TG2162, 인크로메가 TG2779 및 인크로메가 TG2928이 있다.
또한 본 발명의 조성물에는 오일성분으로서 고급 불포화 지방산을 사용할 수있으며 이러한 지방산으로는 올레인산(oleic acid), 리놀레산(linoleic acid), 리놀렌산(linolenic acid) 등이 있다. 올레인산은 상품명 크로센샬 094 (Crossentia1094) [크로다사의 제품]으로, 리놀레산은 상품명 크로센샬 L99 [크로다사의 제품]으로, 리놀렌산은 상품명 크로센샬 LN80 [크로다사의 제품]으로 시판되고 있다.
상기의 여러 가지 오일성분은 사이클로스포린의 흡수를 조절할 목적으로 적절히 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물에서 중량을 기준으로 한 사이클로스포린:오일성분의 조성비는 바람직하게는 1 : 0.1∼5, 더욱 바람직하게는 1 : 1∼3 으로 하는 것이 적합하다.
본 발명에 따르는 사이클로스포린-함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물에서 네 번째 성분은 계면활성제이다. 계면활성제로는 HLB값이 1∼20인 것이 바람직하며 그 예로는 다음과 같은 계면활성제들이 있다:
1) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜과의 반응 생성물들; 즉 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류; 예를 들어 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유. 크레모포아 (Cremophor) RH 40, 크레모포아 RH 60, 크레모포아 EL, 니콜(Nikkol) HC0-40, 니콜(Nikkol) HC0-60 등의 상품명으로 시판되고 있는 계면활성제를 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기위한 바람직한 계면활성제는 크레모포아 RH 40과 크레모포아 EL 이다.
2) 폴리옥시에틸롄 소르비탄 지방산 에스테르류; 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산의 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 그리고 올레일 에스테를류; 예를 들면 상품명 트윈(Tween)이 있으며 그 지방산의 종류에 따라 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-라우레이트(상품명 트윈 20), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-팔미테이트(상품명 트윈 40), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-올레이트(상품명 트윈 80) 등으로 구분되어 시판된다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 바람직한 계면활성제는 상기 계면활성제 중 트윈 20과 트윈 40 이다.
3) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류; 예를 들면 상표명 폴록사머(po1oxamer)로 시판되는 계면활성제류
4) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올과의 에스테르기전달반응 생성물들; 상표명 라브라필 (Labrafil)로 시판되는 계면활성제류. 본 발명의 조성물의 성분으로 특히 바람직한 것은 라브라필 M 1944 CS, 라브라필 WL 2609 BS, 라브라솔 (Labraso1) 등이다.
본 발명에 따르는 조성물에서 계면활성제는 각각 단독으로 사용하거나 바람직하게는 2종 이상의 계면활성제를 혼합하여 사용할 수 있으며 중량을 기준으로 한사이클로스포린: 계면활성제의 조성비는 바람직하게는 1 : 2∼10, 더욱 바람직하게는 1:3∼8로 하는 것이 적합하다.
본 발명의 조성물에서 각 구성성분은 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 사이클로스포린 : 공계면활성제 : 계면활성제 : 오일 = 1 : 0.1∼5 : 2∼10 : 0.1∼5 의 비로 포함하며, 더욱 바람직하게는 1 : 1∼3 : 3∼8 : 1∼3 의 비로 포함한다.
본 발명의 사이클로스포린 함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물은 필요에따라 의약품에 통상 사용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제로는 예를들어 항산화제 (예:토코페롤, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 등), 점도조절제, 용출조절제, 방향제 (예:박하유 등), 방부제 (예:벤질알콜, 파라벤류 등), 색소 등이 있다.
본 발명에 따르는 조성물은 실제로 임상 적용시에, 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 연질캅셀제, 접합부를 겔라틴 벤딩으로 봉합한 경질캅셀제, 경구용 액제 등의 경구용 제형으로 사용할 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
(사이클로스포린 경구용 연질캅셀제)
활성성분으로서 사이클로스포린 50 g을 공계면활성제로서 프로필렌 카보네이트 80 g과 트리아세틴 80 g에 가하여 가온하에 교반하면서 용해시기고, 생성된 용액에 오일성분으로서 미글리롤(Miglyol) 812 150g과, 계면활성제로서 크레모포아RH 40 220g 을 가해 균일한 용액이 될 때 까지 교반하였다. 수득한 사이클로스포린함유 조성물을 연질캅셀 제조기에 부어 매 캅셀당 50mg 의 사이클로스포린을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.
동일한 방법에 따라 공계면활성제를 바꾸어 가며 하기 표 1 에 기재된 조성을 갖는 1-B 내지 1-E 의 연질캅셀제를 제조하였다.
[표 1]
[실시예 2]
사이클로스포린 경구용 연질캅셸제의 제조
상기의 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 하기 표 2 에 기재된 조성을 갖는 2-A 내지 2-E 의 연질캅셀제를 제조하였다.
[표 2]
[실시예 3]
사이클로스포린 경구용 연질캅셸제의 제조
상기의 실시예 1에 따라 동일한 방법에 따라 하기 표 3 에 기재된 조성을 갖는 3-A 내지 3-E 의 연질캅셀제를 제조하였다.
[표 3]
[실시예 4]
사이클로스포린 경구용 연질캅셸제의 제조
상기의 실시예 1과 동일한 방법에 따라 하기 표 4 에 기재된 조성을 갖는 4-A 내지 4-E 의 연질캅셀제를 제조하였다.
[표 4]
[실시예 5]
사이클로스포린 경구용 연질캅셸제의 제조
본 발명의 조성물에 하기 표 5와 같이 약학적으로 허용되는 첨가제를 가하여상기의 실시예 1과 동일한 방법에 따라 5-A 내지 5-E의 연질캅셀제를 제조하였다.
[표 5]
[실시예 6∼10]
사이클로스포린 경구용 경질캅셸제의 제조
실시예 1∼5와 동일한 조성과 방법으로 약물을 녹여서 경질 젤라틴 캅셀에 충전한 후 접합부를 젤라틴 벤덩으로 밀봉하여 경질캅셀제를 제조하였다.
[실험예 1]
본 발명에 따라 제조한 사이클로스포린 함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물(시험제제)의 약물학적 효과를, 선행기술에 따라 제조ㆍ시판되는 조성물(대조제제)과 비교검토하기 위하여 개를 이용하여 생체내이용율 비교시험을 실시하였다.
실시예 1-D, 2-B, 3-D 및 4-C의 연질캅셀제들을 시험제제로 하였으며 시판제제인 산디문 (Sandimmun) 100mg 연질캅셀을 대조제제로 하였다.
시험동물로는 총 15마리의 개(수컷, 체중 11.0-15.0kg)를 사용하였으며, 3마리를 한 그룹으로 하여 약물의 생체내이용율에 대한 시험을 하였다. 각각 제제를 개 1 마리당 사이클로스포린으로서 100 mg 에 해당하는 양으로 투여한 후 물 50㎖씩을 공급하였다. 약제투여 4 시간 후부터 음식물을 공급하였다. 약제를 투여한 후 정해진 시간마다 복대정맥에서 헐액 2 ㎖ 씩 채혈하였다. 채혈한 혈액은 -18℃ 에서 냉동보관하였으며 혈중 사이클로스포린의 분석은 RIA법으로 분석하였다.
분석된 혈중 사이클로스포린의 농도를 시간에 대하여 도시하여 도 1에 나타내었으며, 실험결과로부터 사이클로스포린의 약물동태학적 파라미터를 산출하여 표6과 같은 결과를 얻었다.
[표 6]
본 발명에 따라 친유성 용제를 이용하여 제조한 사이클로스포린 함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물은 선행기술에 따르는 시판제제와 비교할 때 도 1과 표 6에 나타난 바와 같이 사이클로스포린의 최고 혈중 농도(Cmax) 뿐만 아니라 혈중 농도곡선의 곡선하면적(AUC)이 크게 높게 나타났다. AUC의 경우 대조제제와 비교하여 시험제제 1-D는 2.23 배, 2-B는 1.86 배, 3-D는 2.10 배, 그리고 4-C는 2.36 배에 달하여 시험제제가 대조제제보다 매우 높은 흡수양상을 보였다.
실험예의 결과로부터, 본 발명에 따르는 사이클로스포린 함유 마이크로에멀전 예비농축액 조성물은 선행기술의 제제와 비교하여 2 배 이상의 높은 생체내이용율을 나타내어 탁월한 사이클로스포린 약효를 발휘할 수 있음을 확인하였다.

Claims (19)

  1. (1) 활성성분으로 사이클로스포린;
    (2) 공계면활성제로 트리아세틴 혹은 트리에틸시트레이트 단독 혹은 이 둘의혼합물과 프로필렌 카보네이트와의 혼합물;
    (3) 오일로 식물성 오일류; 식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물류; 동물성 오일과 그 유도체류; 그리고 고급 불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 단독성분 또는 2 종 이상의 혼합성분; 그리고
    (4) 계면활성제로 HLB가 1∼20을 갖는 계면활성제를 함유하며, 사이클로스포린: 공계면활성제 : 계면활성제 : 오일의 구성비가 중량기준으로 1 : 0.1∼5 : 2∼10 : 0.1∼5임을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 사이클로스포린이 사이클로스포린 A임을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서 공계면활성제로 프로필렌 카보네이트와 트리에틸시트레이트의 혼합물을 사용하는 경우 그 조성비가 1:0.1∼5의 중량비임을 특징으로 하는 형태를 사이클로스포린 함유 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서 공계면활성제로 프로필렌 카보네이트와 트리아세틴의 혼합물을 사용하는 경우 그 조성비가 1 : 0.1∼5의 중량비임을 특징으로 하는 형대를 사이클로스포린 함유 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서 공계면활성화제로 프로필렌 카보네이트와 트리에틸시트레이트와 트리아세틴의 혼합물을 사용하는 경우 각각의 비가 1:0.1∼5:0.1∼5의 중량비임을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 식물성 오일류가 정제 식물성 오일류임을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 정제 식물성 오일류가 초정제된 형태의 옥수수 오일, 서양지치오일, 참깨 오일, 앵초 오일, 땅콩 오일, 그리고 올리브 오일로 이루어진 군임을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물.
  8. (정정) 제1항에 있어서, 식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물들이
    i) 식물성 오일과 글리세린과의 에스테르화 반응 생성물;
    ii) 식물성 오일과 일가 알코올과의 에스테르화 반응 생성물;그리고
    iii) 식물성 오일과 폴리글리세롤과의 에스테르화 반응 생성물로 이루어진 군임을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물
  9. 제 8항에 있어서, 식물성 오일과 글리세린과의 에스테르화 반응 생성물이 지방산의 트리글리세라이드; 모노-글리세라이드; 그리고 모노- 및 디- 글리세라이드로 이루어진 군임을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 지방산의 트리글리세라이드가 지방산의 탄소수가 8 내지 12인 중급 지방산의 트리글리세라이드임을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물.
  11. 제 9항에 있어서, 지방산의 모노- 및 디- 글리세라이드가 지방산의 탄소수가 16 내지 18인 고급 지방산의 모노- 및 디- 글리세라이드임을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물.
  12. 제 8항에 있어서, 식물성 오일과 일가 알코올과의 에스테르화 반응 생성물이 서양지치오일 및 올리브 오일과 일가 알코올과의 에스테르화 반응생성물들로 이루어진 군임을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물.
  13. 제 8항에 있어서, 식물성 오일과 일가 알코올과의 에스테르화 반응 생성물이 에틸 올레이트, 에틸 리놀레이트, 이소프로필 팔미테이트, 그리고 이소프로필 미리 군임을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물.
  14. 제 8항에 있어서, 식물성 오일과 폴리글리세롤과의 에스테르화 반응 생성물이 디-, 테트라-, 헥사- 및 데카- 글리세롤과 지방산의 에스테르화 반응에 의하여 생성물들로 이루어진 군임을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 동물성 오일과 그 유도체류가 스쿠알렌류; 오메가-3 에센샬 지방산; 오메가-3 에센샬 지방산과 일가알코올의 에스테르화 형태의 오일; 그리고 오메가-3 에센샬 지방산의 트리글리세라이드 형태의 오일로 이루어진 군임을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류; 그리고 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올과의 에스테르기 전달반응 생성물들 중에서 선택된 단독성분 또는 2종 이상의 혼합성분임을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 사이클로스포린: 공계면활성제: 계면활성제: 오일의 구성비가 중량기준으로 1 : 1∼3 : 3∼8 : 1∼3의 비임을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 항산화제, 점도조절제, 용출조절제, 방향제, 방부제, 색소 등 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물.
  19. 제 1항에 따르는 조성물을 함유하며, 투여제형이 연질 캅셀제, 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉합한 경질 캅셀제 또는 경구용 액제 형태의 약제학적 제제.
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