PL188986B1

PL188986B1 - Preparaty zawierające cyklosporynę w postaci miękkich kapsułek oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL188986B1
Application number: PL97326169A
Authority: PL
Inventors: Jong Soo Woo
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-06-19
Filing date: 1997-06-19
Publication date: 2005-05-31
Also published as: CO4970826A1; EP0813876A1; AR013586A1; CN1178106A; ZA975448B; SI0813876T1; JP2855135B2; HK1006780A1; JPH11100326A; JPH107550A; ATE214937T1; ES2175217T3; DK0813876T3; EP0813876B1; PE97198A1; KR0183449B1; JP2923503B2; KR980000466A; DE69711267D1; PT813876E

Abstract

1. Preparat zawierajacy cyklosporyne w postaci miekkiej kapsulki znamienny tym, ze zawiera: (1) cyklosporyne jako skladnik czynny, (2) poli(glikol etylenowy) pojedynczo lub w mieszaninie z weglanem propylenu, (3) mieszanine estru kwasu tluszczowego o 8 do 20 atomach wegla i alkoholu pierwszorzedowego o 2 do 3 atomach wegla, oraz monoglicerydu kwasu tluszczowego o 18 do 20 atomach wegla jako skladnik olejowy, oraz (4) srodek powierzchniowo czynny posiadajacy wartosc wspólczynnika równowagi hydrofilowo- lipofilowej wynoszaca od 8 do 17, przy czym kompozycja jest zamknieta w zelatynowej oslonce zawierajacej plastyfikator 17. Sposób wytwarzania preparatu zawierajacego cyklosporyne okreslonego w zastrz. 1, znamienny tym, ze najpierw sporzadza sie jednorodna mieszanine poli(glikolu etylenowego), pojedynczo lub w mie- szaninie z weglanem propylenu, estru kwasu tluszczowego o 8 do 20 atomach wegla i alkoholu pierwszo- rzedowego o 2 do 3 atomach wegla, monoglicerydu kwasu tluszczowego o 18 do 20 atomach wegla oraz srodka powierzchniowo czynnego posiadajacego wartosc wspólczynnika równowagi hydrofilowo- lipofilowej wynoszaca od 8 do 17, nastepnie w tej mieszaninie rozpuszcza sie cyklosporyne mieszajac i delikatnie ogrzewajac do temperatury wynoszacej okolo 60°C, otrzymany koncentrat kapsulkuje sie w miekka kapsulke zelatynowa zawierajaca poli(glikol etylenowy) i glikol propylenowy jako plastyfikator w maszynie do przygotowywania miekkich kapsulek, po czym schladza sie wytworzona miekka kapsulke w bebnie chlodzacym metoda chlodzenia powietrzem. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania preparatu zawierającego cyklosporynę według wynalazku, charakteryzujący się tym, że najpierw sporządza się jednorodną mieszaninę poli(glikolu etylenowego), pojedynczo lub w mieszaninie z węglanem propylenu, estru kwasu tłuszczowego o 8 do 20 atomach węgla i alkoholu pierwszorzędowego o 2 do 3 atomach węgla, monoglicerydu kwasu tłuszczowego o 18 do 20 atoniach węgla oraz środka powierzchniowo czynnego posiadającego wartość współczynnika równowagi hydrofilowolipofilowej wynoszącą od 8 do 17, następnie w tej mieszaninie rozpuszcza się cyklosporynę mieszając i delikatnie ogrzewając do temperatury wynoszącej około 60°C, otrzymany koncentrat kapsułkuje się w miękką kapsułkę żelatynową zawierającą poli(glikol etylenowy) i glikol propylenowy jako plastyfikator w maszynie do przygotowywania miękkich kapsułek, po czym schładza się wytworzoną miękką kapsułkę w bębnie chłodzącym metodą chłodzenia powietrzem. Korzystnie chłodzenie powietrzem prowadzi się przy objętościowym strumieniu przepływu powietrza wynoszącym od 5 do 15 m³/min.

Preparat według wynalazku w postaci miękkiej kapsułki zawiera więc, zgodnie z tym, co podano powyżej, kompozycję zawierającą cyklosporynę jako składnik czynny; poli(glikol

188 986 etylenowy) jako substancję hydrofitową lub węglan propylenu jako substancję hydrofobową lub ich mieszaninę; składnik olejowy taki , jak zdefiniowano powyżej; oraz środek powierzchniowo czynny, taki jak zdefiniowano powyżej.

Wprawdzie przedmiotowy wynalazek opisano tu w szczególności w odniesieniu do miękkich kapsułek żelatynowych, należy jednak rozumieć, że wynalazek ten obejmuje również kompozycje jako takie, które można stosować jako takie, np. jako roztwory do picia, np. jako Sandimmun Neoral, albo w innych postaciach dawek jednostkowych.

W jednym ze swych aspektów niniejszy wynalazek dotyczy kapsułek zawierających cyklosporynę, które wykazują wysoką trwałość przy przechowywaniu, dzięki czemu występują znikome zmiany składu w czasie, oraz wykazują podwyższoną dostępność biologiczną.

W celu przygotowania takich preparatów w postaci miękkich kapsułek, zawierających kompozycje zawierające cyklosporynę niezbędne jest zastosowanie powłoki żelatynowej. Jeśli jednak takie miękkie kapsułki wytwarza się ze zwykłych powłok kapsułkowych, zawierających glicerynę jako plastyfikator, to preparaty w postaci miękkich kapsułek wykazują pewne wady w tym, że stan zemulgowania koncentratu emulsyjnego może zmieniać się wskutek wpływania gliceryny do tej emulsji i w konsekwencji znacznie obniża się rozpuszczalność cyklosporyny, powodując wytrącanie się cyklosporyny z emulsji.

W związku z tym w mniejszym wynalazku korzystnie stosuje się do otrzymywania powłoki miękkich kapsułek takie powłoki żelatynowe, w których jako plastyfikator stosuje się nie glicerynę, lecz mieszaninę glikolu propylenowego i poli(glikolu etylenowego), co może rozwiązać problem, dotyczący wpływania gliceryny do zawartości kapsułki.

Jeśli jednak taśmy powłok kapsułkowych, zawierających glikol propylenowy i poli(glikol etylenowy) według niniejszego wynalazku otrzymuje się metodą wykorzystującą chłodzenie wod% które powszechnie stosuje się do bębnów chłodzących, to trudno jest usuwać te taśmy z bębnów. Usuwanie taśm powłok kapsułkowych z bębnów chłodzących można ułatwić przez silniejsze schłodzenie bębna chłodzącego cyrkulującą w sposób ciągły wodą chłodzącą w celu obniżenia temperatury taśm do około 17°C. Jednakże taśmy powłok kapsułkowych, które chłodzi się do niższej temperatury, mogą dawać słabsze zaniknięcia podczas operacji kapsułkowania i mogą powodować obniżenie wydajności zamykania.

Z tego względu w sposobie wytwarzania żelatynowych taśm powłok kapsułkowych, nie zawierających gliceryny jako plastyfikatora, według niniejszego wynalazku, w miejsce dotychczasowego chłodzenia wodnego stosuje chłodzenie powietrzne, w którym taśmy powłok kapsułkowych można schładzać do optymalnej temperatury strumieniem powietrza z dmuchawy i dzięki temu można je łatwo usuwać z bębna chłodzącego, a następnie przechowuje się je w optymalnej temperaturze około 21°C w celu polepszenia zamykania w operacji kapsułkowania i zapewnienia wysokiej wydajności kapsułkownia. Jak podano wyżej, obecne produkty można wytwarzać z zastosowaniem żelatynowych powłok kapsułkowych nie zawierających gliceryny oraz z zastosowaniem metody chłodzenia powietrzem w przypadku kompozycji, które nie zawierają etanolu jako lotnego rozpuszczalnika o niskiej temperaturze wrzenia, i dzięki temu wykazują wykazują podwyższoną dostępność biologiczną oraz wysoką trwałość przy przechowywaniu, toteż z biegiem czasu występują znikome zmiany składu.

Kompozycje według wynalazku mogą opcjonalnie zawierać dodatkowo inne przedstawione tu składniki w podanych tutaj ilościach.

Cyklosporyna, którą stosuje się jako farmaceutycznie czynny składnik w kompozycjach według niniejszego wynalazku, stanowi cykliczny związek peptydowy, wykazujący korzystne działanie immunosupresyjne oraz działanie przeciwzapalne, jak to podano wyżej. Wprawdzie jako składnik cyklosporynowy w niniejszym wynalazku można stosować cyklosporynę A, B, C, D, G, itp., ale najkorzystniejsza jest cyklosporyna A, ponieważ jej skuteczność kliniczna i własności farmakologiczne są dobrze ustalone w praktyce.

Jako drugi składnik kompozycji według niniejszego wynalazku, który może działać jako współśrodek powierzchniowo czynny, można stosować jako substancję hydrofilową poli(glikol etylenowy), który wykazuje wysoką temperaturę wrzenia, jest nielotny, nie przenika przez żelatynową powłokę miękkich kapsułek oraz wykazuje wysoką rozpuszczalność dla cyklosporyny. Wprawdzie w kompozycjach według niniejszego wynalazku można stosować każdy poli(glikol etylenowy), który może występować w postaci ciekłej, ale korzystnie można

188 986 stosować poli(glikol etylenowy) (PEG) o masie cząsteczkowej od 200 do 600 Da, a zwłaszcza PEG 200, jak to podano powyżej.

Alternatywnie można również stosować węglan propylenu (temperatura wrzenia około 242°C) jako składnik niehydrofilowy. W niniejszym wynalazku można także stosować mieszaniny poli(glikolu etylenowego) jako substancji hydrofilowej z węglanem propylenu jako substancją niehydrofilową, jak to określono wyżej, korzystnie w stosunku wagowym 1:0,1-5, korzystniej 1:0,1-3, a najkorzystniej 1:0,2-2.

Zastosowanie poli(glikolu etylenowego) i węglanu propylenu w niniejszym wynalazku zapewnia określone korzyści. Lepsza jest bowiem trwałość kompozycji zawierających cyklosporynę podczas przechowywania, toteż zawartości składników znajdujących się w tych kompozycjach utrzymują się zasadniczo na tym samym poziomie. Ponadto zastosowanie węglanu propylenu może zarówno podwyższyć rozpuszczalność cyklosporyny stanowiącej składnik czynny, jak i powstrzymać wpływanie wody z żelatynowej powłoki kapsułek do kompozycji, zapewniając większą trwałość składu tej kompozycji. Jak wspomniano powyżej w kompozycjach według niniejszego wynalazku składnik (2) stosuje się korzystnie w stosunku od 0,1 do 10 części wagowych, korzystniej od 0,5 do 8 części wagowych i najkorzystniej od 1do 5 części wagowych na 1 część wagową cyklosporyny.

Trzecim składnikiem stosowanym w koncentratach emulsyjnych według niniejszego wynalazku jest składnik olejowy. Jako składnik olejowy w niniejszym wynalazku stosuje się mieszaniny zestryfikowanych związków kwasów tłuszczowych i alkoholi pierwszorzędowych, triglicerydów kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha (jeśli występują) oraz monoglicerydów kwasów tłuszczowych. Zestryfikowane związki kwasów tłuszczowych i alkoholi pierwszorzędowych, które można stosować w niniejszym wynalazku, obejmują zestryfikowane związki kwasów tłuszczowych zawierających od 8 do 20 atomów węgla i alkoholi pierwszorzędowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla, np. mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, linolan etylu, itd., przy czym szczególnie korzystny jest zestryfikowany związek kwasu linolowego i etanolu (tj. linolan etylu). Ponadto jako triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha (jeśli występują) można stosować triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych zawierających od 8 do 10 atomów węgla, przy czym najkorzystniejsze jest stosowanie triglicerydów kwasów kaprylowego/kaprynowego jako triglicerydów olejów roślinnych nasyconych kwasów tłuszczowych. Monoglicerydy kwasów tłuszczowych, które można stosować w składniku olejowym według niniejszego wynalazku, obejmują monoglicerydy kwasów tłuszczowych zawierających od 18 do 20 atomów węgla, a zwłaszcza monogliceryd kwasu oleinowego.

W kompozycjach (prekoncentratach mikroemulsyjnych) zawartych w preparatach według niniejszego wynalazku można stosować składnik olejowy w stosunku od 1 do 10 części wagowych, korzystnie od 2 do 6 części wagowych, na 1 część wagową cyklosporyny. Korzystnie monoglicerydy kwasów tłuszczowych i estry kwasów tłuszczowych występują w składniku olejowym np. w stosunku od 1:1 do 1:2, np. od 1:1 do 1,2.

Opcjonalnie w składniku olejowym występuje też trigliceryd kwasu kaprylowego/kaprynowego np. w stosunku do linolanu etylowego wynoszącym od 1:0,1 do 0,2.

W mieszaninie olejowej, stosowanej jako składnik olejowy w przedmiotowym wynalazku wagowy stosunek zmieszania monogliceryd kwasu tłuszczowego: zestryfikowany związek kwasu tłuszczowego i alkoholu pierwszorzędowego : trigliceryd kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha (jeśli występuje) zwykle zawiera się w granicach 1:0,1-5:0,1-10, korzystnie w granicach 1:0,1-3,0:0,1-3,0.

Czwartym składnikiem stosowanym w kompozycjach według niniejszego wynalazku jest środek powierzchniowo czynny. Odpowiednie środki powierzchniowo czynne, nadające się do zastosowania w niniejszym wynalazku, obejmują dowolne farmaceutycznie tolerowane środki powierzchniowo czynne o wartości współczynnika HLB (równowagi hydrofilowolipofilowej) od 8 do 17, które są zdolne do trwałego zemulgowania lipofilowej części kompozycji, zawierającej składnik olejowy zawierający cyklosporynę, oraz hydrofilowej części, zawierającej współśrodek powierzchniowo czynny, w wodzie z utworzeniem trwałej mikroemulsji. Przykłady korzystnych środków powierzchniowo czynnych do zastosowania w niniejszym wynalazku obejmują polioksyetylenowane produkty uwodornionych olejów roślin8

188 986 nych polioksyetyleno-sorbitanowe estry kwasów tłuszczowych itp., np. NIKKOL HCO-50, NIKKOL HCO40, NIKKOL HCO-60, TWEEN 20, TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81, itd. Szczególnie korzystny jest polioksyetylenowany (50) uwodorniony olej rycynowy, który wprowadzono do handlu pod znakiem towarowym NIKKOL HCO-50 (NIKKO Chemical Co., Ltd.) oraz polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanowy, który wprowadzono do handlu pod znakiem towarowym TWEEN 20 (ICI Chemicals) o liczbie kwasowej poniżej 1, liczbie zmydlenia około 48-56, liczbie hydroksylowej około 45-55 i wartości pH (5%) 4,5-7,0.

Te środki powierzchniowo czynne obejmują dowolne wyżej wymienione środki powierzchniowo czynne osobno albo, korzystnie, w połączeniach dwóch lub więcej środków powierzchniowo czynnych, wybranych spośród wyżej wymienionych środków powierzchniowo czynnych. W kompozycjach według niniejszego wynalazku środki powierzchniowo czynne stosuje się w stosunku od 1 do 10 części wagowych, korzystnie w stosunku od 2 do 8 części wagowych, na 1 część wagową cyklosporyny.

Jeśli przy tym w kompozycjach według niniejszego wynalazku stosuje się mieszaninę dwóch środków powierzchniowo czynnych, tj. polioksyetylenowanego (50) uwodornionego oleju rycynowego oraz polioksyetylenowanego (20) monolaurynianu sorbitanowego, to stosunek wagowy polioksyetylenowany (50) uwodorniony olej rycynowy : polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanowy korzystnie zawiera się w granicach 1:0,1-5, a jeszcze korzystniej w granicach 1:0,5-4.

W kompozycjach według niniejszego wynalazku ich cztery wymienione składniki występują korzystnie w stosunku wagowym cyklosporyna : drugi składnik : składnik olejowy : środek powierzchniowo czynny = 1:0,1-10:1-10:1-10, a korzystniej - w stosunku wagowym cyklosporyna : drugi składnik : składnik olejowy : środek powierzchniowo czynny = 1:0,5-8:2-6:2-8.

Oprócz tych kompozycji jako dalsze korzystne kompozycje według mniejszego wynalazku można wymienić kompozycje, przedstawione w podanych dalej przykładach.

W powłokach miękkich kapsułek preparatów według niniejszego wynalazku korzystnie stosuje się mieszaniny poli(glikolu etylenowego) i glikolu propylenu w stosunku od 0,1 do 0,5 części wagowych, korzystniej od 0,1 do 0,4 części wagowych, zaś najkorzystniej od 0,2 do 0,3 części wagowych w odniesieniu do jednej części wagowej żelatyny, użytej do wytworzenia powłoki kapsułkowej. W mieszaninie poli(glikolu etylenowego) i glikolu propylenu jako plastyfikatora, glikol propylenu miesza się korzystnie z poli(glikolem etylenowym) w stosunku od 1 do 10 części wagowych, korzystniej od 3 do 8 części wagowych, zaś najkorzystniej od 3 do 6 części wagowych glikolu propylenu w' odniesieniu do jednej części wagowej poli(glikolu etylenowego).

W celu ułatwienia usuwania taśm powłok miękkich kapsułek z bębna chłodzącego w procesie wytwarzania żelatynowych taśm powłok kapsułek w niniejszym wynalazku w miejsce metody chłodzenia wodą zastosowano metodę chłodzenia powietrzem. W metodzie chłodzenia powietrzem dzięki temu, że taśma powłok kapsułkowych nie jest przegrzana i można ją łatwo usunąć z bębna chłodzącego podczas utrzymywania optymalnej temperatury około 21°C, stopień zamknięcia w operacji kapsułkowania jest na tyle wysoki, że zapewnia wysoką wydajność kapsułkowania, a zatem operację tę można sprawnie prowadzić.

Podczas wytwarzania miękkich kapsułek według niniejszego wynalazku odpowiednia objętościowa prędkość przepływu powietrza do bębna chłodzącego w celu chłodzenia powłok kapsułkowych korzystnie wynosi od 5 do 15 m³/min, a najkorzystniej około 10 m³/min..

Preparaty w postaci kapsułek według mniejszego wynalazku mogą ponadto zawierać, w razie potrzeby, farmaceutycznie tolerowane dodatki, które powszechnie stosuje się w preparatach w postaci miękkich kapsułek. Takie dodatki obejmują np. lecytynę, regulatory lepkości, środki zapachowe (np. olejek z mięty pieprzowej, itd.), przeciwutleniacze (np. tokoferol, witamina E, itd.), środki konserwujące (np. paraben, itd.), środki barwiące, aminokwasy, itd.

Kompozycje i preparaty według niniejszego wynalazku są użyteczne przy tych samych wskazaniach i można je podawać w ten sam sposób i w tym samym zakresie dawkowania, jak w przypadku znanych kompozycji cyklosporynowych, w razie potrzeby przystosowując dawki

188 986 na podstawie standardowych prób dostępności biologicznej u zwierząt, np. u psów, lub u ludzi, np. jak to przedstawiono tu dalej.

Jeśli szczegóły składów jakichkolwiek środków pomocniczych lub składników nie zostały tutaj wyraźnie opisane, to dlatego, że opisano je w literaturze, np. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Edito Cantor Verlag, Aulendorf, Niemcy, wydanie 4, 1996, Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Waszyngton, oraz The Pharmaceutical Society, London, 2. wydanie, 1994, a także koreański opis patentowy 94-29208, opublikowany 9.11.94.

Niniejszy wynalazek bardziej szczegółowo zilustrowano następującymi przykładami. Należy jednak rozumieć, że te przykłady w żaden sposób nie ograniczają tego wynalazku.

Przykład 1:

Składnik	Zawartość (mg/kapsułkę)
Cyklosporyna	25
Poli(glikol etylenowy) 200	45
Węglan propylenu	25
Polioksyetylenowany(50) uwodorniony olej rycynowy	35
Polioksyetylenowany(20) monoiaurynian sorbitanowy	85
Linolan etylu	40
Trigliceryd kwasu kaprylowego/kaprynowego	5
Monogliceryd kwasu oleinowego	35
Ogółem	295 mg

Przykład 2:

Składnik	Zawartość (mg/kapsułkę)
Cyklosporyna	25
Poli(glikol etylenowy) 200	70
Polioksyetylenowany (50) uwodorniony olej rycynowy	35
Polioksyetylenowany (20) monoiaurynian sorbitanowy	85
Linolan etylu	40
Trigliceryd kwasu kaprylowego/kaprynowego	5
Monogliceryd kwasu oleinowego	35
Ogółem	295 mg

Przykład 3:

Składnik	Zawartość (mg/kapsułkę)
1	2
Cyklosporyna	25
Poli(glikol etylenowy) 200	100
Węglan propylenu	50

188 986 cd. tabeli 3

1	2
Polioksyetylenowany(50) uwodorniony olej rycynowy	35
Polioksyetylenowany(20) monolaurynian sorbitanowy	85
Linolan etylu	40
Trigliceryd kwasu kaprylowego/kaprynowego	5
Monogliceryd kwasu oleinowego	35
Ogółem	375 mg

Przykład 4:

Składnik	Zawartość (mg/kapsułkę)
Cyklosporyna	25
Poli(głikol etylenowy) 200	45
Węglan propylenu	25
Polioksyetylenowany(SO) uwodorniony olej rycynowy	50
Polioksyetylenowany(20) monolaurynian sorbitanowy	100
Linolan etylu	40
Trigliceryd kwasu kaprylowego/kaprynowego	5
Monogliceryd kwasu oleinowego	35
Ogółem	325 mg

Przykład 5:

Składnik	Zawartość (mg/kapsułkę)
Cyklosporyna	25
Poli(glikol etylenowy) 200	45
Węglan propylenu	25
Polioksyetylenowany(50) uwodorniony olej rycynowy	35
Polioksyetylenowany(20) monolaurynian sorbitanowy	85
Linolan etylu	80
Trigliceryd kwasu kaprylowego/kaprynowego	10
Monogliceryd kwasu oleinowego	70
Ogółem	375 mg

Przykład 6:

Preparaty w postaci miękkich kapsułek wytworzono z kompozycji z przykładu 1, stosu jąc następujący skład powłoki kapsułki, a następnie wizualnie obserwowano zmiany własno ści i stanu zawartości, powodowane wpływaniem gliceryny.

188 986

6.1	(grupa kontrolna)

Żelatyna	20
Woda oczyszczona	16
Gliceryna	9

6.2	(grupa badana)
	'/iliłsuiick _
Żelatyna	20
Woda oczyszczona	16
Glikol propylenowy	4
Pol i(glikol etylenowy) 200	1

Zaobserwowane wyniki przedstawiono poniżej w tabeli 1.

Tabela 1: Trwałość zawartości preparatu w postaci kapsułek w zależności od rodzaju powłok tych kapsułek

Skład kapsułki	Zaraz po wytworzeniu	Po 1 dniu	Po 2 dniach	Po 5 dniach	Po 10 dniach	Po 30 dniach
Grupa kontrolna	0	+	+	++	+++
Grupa badana	0	0	0	0	0	0

Oznaczenia: 0 - zawartość jest trwała;

+ - słabe zemulgowanie;

++ - niewielkie wytrącanie;

+++ - wytrącanie.

Na podstawie wyników przedstawionych w tabeli 1 można stwierdzić, że preparat w postaci kapsułek, wytworzony z zastosowaniem kompozycji z grupy kontrolnej 6.1, zawierającej gliceryną jako plastyfikator, stwarza pewne problemy, polegające na tworzeniu się osadu spowodowanym wpływaniem gliceryny, podczas gdy preparat w postaci kapsułek, wytworzony z zastosowaniem kompozycji z grupy badanej 6.2, zawierającej poli(glikol etylenowy) i glikol propylenu jako plastyfikator, utrzymuje trwały stan.

Przykład 7:

Wytworzono preparat w postaci miękkich kapsułek, zawierający kompozycję z przykładu 1, z zastosowaniem kompozycji powłoki kapsułek z grupy badanej 6.2, używanej w powyższym przykładzie 6, odpowiednio, metodą chłodzenia wodą (temperatura wody około 12°C) oraz metodą chłodzenia powietrzem (objętościowa prędkość przepływu powietrza około 10 m³/min).

W obu przypadkach obserwowano i porównywano usuwalno ść taśmy powłoki kapsułkowej z bębna chłodzącego. Zaobserwowane wyniki przedstawiono poniżej w tabeli 2.

Tabela 2: Usuwalność żelatynowej taśmy powłokowej z bębna chłodzącego w zależności od sposobu chłodzenia

188 986

(Jednostka: stopień kątowy)
Skład powłoki	Metoda chłodzenia wodą	Metoda chłodzenia powietrzem
Przykład 6.2	> 100 stopni (słaba usuwalność)	< 50 stopni (dobra usuwalność)

Na podstawie wyników przedstawionych w tabeli 2 można stwierdzić, że preparat w postaci miękkich kapsułek, wytworzony metodą chłodzenia powietrzem według niniejszego wynalazku, wykazuje znacznie lepszą usuwalność z bębna chłodzącego w porównaniu z preparatem, wytworzonym metodą chłodzenia wodą. W szczególności uważa się powszechnie, że jeśli liczba stopni kąta przy usuwaniu żelatynowej taśmy powłokowej z bębna chłodzącego wynosi około 70 lub więcej, to usuwalność jest słaba, jeśli zaś liczba stopni kąta przy usuwaniu tej taśmy powłokowej jest niższa od około 70, to usuwalność jest dobra. Preparaty w postaci miękkich kapsułek wytworzone metodą chłodzenia wodą nie dają się usuwać w sposób zadowalający z bębna chłodzącego, gdy preparaty te usuwa się pod kątem wynoszącym 100 stopni lub więcej.

W przeciwieństwie do tego preparaty w postaci miękkich kapsułek, wytworzone metodą chłodzenia powietrzem według niniejszego wynalazku można łatwo usuwać z bębna chłodzącego pod kątem wynoszącym 50 stopni lub mniej i dzięki temu mogą one zapewniać dobrą siłę oraz wydajność zamykania.

Przykład 8:

Porównywano dostępność biologiczną preparatu wytworzonego przez kapsułkowanie kompozycji z przykładu 1 w powłoce żelatynowej o składzie z przykładu 6.2, jako badanego preparatu, z dostępnością biologiczną handlowego produktu, zawierającego etanol, o nazwie SANDIMMUN Capsule, jako preparatu kontrolnego, w celu określenia wpływu preparatów cyklosporynowych według niniejszego wynalazku na dostępność biologiczną cyklosporyny i jej różnice między poszczególnymi badanymi osobnikami.

W doświadczeniu tym obydwa preparaty, badany i kontrolny, podawano w ilości 300 mg cyklosporyny na 1 kg wagi królika.

Króliki karmiono jednakowo typową kompozycją stałej paszy dla królików przez 4 dni i dłużej w tych samych warunkach w klatkach drucianych. Gdy podawano im doustnie preparaty, króliki te były poddawane postowi przez 48 godzin w ograniczonych klatkach, wykonanych ze stali, przy czym w tym czasie króliki mogły swobodnie przyjmować wodą.

Rurkę Levina o średnicy 5 mm wprowadzano na głębokość 30 cm przez przełyk po pokryciu powierzchni tej rurki Levina wazeliną w celu zmniejszenia tarcia. Z każdego badanego preparatu oraz z preparatu kontrolnego sporządzano emulsję z 50 ml wody, a następnie wprowadzano do strzykawki, którą przyłączono do rurki Levina. Żyły uszne królików rozszerzano przy użyciu ksylenu, a następnie pobierano krew z każdej żyły usznej królika przed próbą oraz po upływie 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 10 i 24 godzin z użyciem odpowiedniej strzykawki potraktowanej heparyną. Do 1 ml pozyskanej w ten sposób krwi dodawano 0,5 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego i 2 ml eteru, a następnie wystrząsano te mieszaninę przez 5 minut i odwirowywano z prędkością 5000 obr./min. przez 10 minut w celu oddzielenia cieczy sklarowanej nad osadem (warstwy eterowej). Pobierano 1 ml tej cieczy sklarowanej, a następnie rozwijano na krzemionce aktywowanej sep-pakR (Waters). Rozwinięcie na krzemionce sep-pak przemywano 5 ml n-heksanu i eluowano 2 ml metanolu. Eluat odparowywano do sucha w atmosferze gazowego azotu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość analizowano z zastosowaniem HPLC (High Performance Liąuid Chromatography; wysoko wy daj na chromatografia cieczowa) [warunki HPLC: kolumna (μ,-Bondapak* Cis (Waters), ruchoma faza CH2CN:MeOH:H2O - 55:15:30, wykrywanie przy 210 nm, prędkość przepływu 1,0 ml/min, temperatura kolumny 70°C, czułość 0,01 zabarwienia przy wstrzykiwanej objętości 100 μΐ].

Wyniki otrzymane dla preparatu badanego i preparatu kontrolnego przedstawiono poniżej w tabeli 3:

Tabela 3: Dostępność biologiczna badanego preparatu według niniejszego wynalazku oraz handlowego produktu (SANDIMMUN^R)

188 986

Parametr	Preparat kontrolny (A)	Preparat badany (B)	P (B/A)
M±S.D. (n=6)	CV% (S.D./M)	M±S.D. (n=6)	CV% (S.D./M)
AUC Og*godz/ml)	13,5±10,0	74,0%	57,0±17,0	29,8%	4,1
c '—ma.* (pg*godz/ml)	0,8±0,3	37,5 %	6,0±1,5	25,0%	7,5

Oznaczenia:

AUC - powierzchnia pod krzywą stężenia we krwi;

C_max - maksymalne stężenie cyklosporyny we krwi;

M±S.D. - wartość średnia ± odchylenie standardowe;

CV - stosunek odchylenia standardowego do wartości średniej;

P(B/A) - stosunek średniej wartości dla badanego preparatu do średniej wartości dla preparatu kontrolnego.

Na podstawie powyższej tabeli można stwierdzić, że badany preparat wykazuje podwyższone wartości AUC i C_max które są odpowiednio wyższe około 4-krotnie lub więcej oraz około 7-krotnie lub więcej od tych wartości dla preparatu kontrolnego.

W związku z tym można uznać, że dostępność biologiczna badanego preparatu jest znacznie wyższa, niż dostępność biologiczna preparatu kontrolnego. Ponadto badany preparat według niniejszego wynalazku wykazuje działanie zmniejszające różnice między poszczególnymi badanymi osobnikami (CV%) około dwukrotnie lub więcej w przypadku wartości AUC oraz około 1,5-krotnie w przypadku wartości C_max w porównaniu z preparatem kontrolnym.

Zgodnie z tym można określić, że przy doustnym podawaniu preparatu w postaci miękkich kapsułek według niniejszego wynalazku obserwuje się około 4-krotny wzrost biologicznej dostępności cyklosporyny w stosunku do tei dostępności dotychczasowego produktu handlowego, zawierającego etanol (SANDIMMUa Capsule), a także zmniejszenie różnic biologicznej dostępności cyklosporyny u poszczególnych badanych osobników, jednocześnie zaś preparat ten pozostaje trwały bez jakichkolwiek zmian przez długi okres przechowywania. Jest więc oczywiste, że ten preparat w postaci miękkich kapsułek według niniejszego wynalazku stanowi znaczne ulepszenie w zakresie wytwarzania miękkich kapsułek cyklosporynowych.

Przykład 9:

Wytworzono miękkie żele, zawierające:

	1	11
Cyklosporynę A	25 mg	100 mg
Poli(glikol etylenowy) 200	45 mg	180 mg
Węglan propylenu	25 mg	100 mg
Polioksyetylenowany (50) uwodorniony olej rycynowy	40 mg	160 mg
Polisorbat 20	85 mg	340 mg
Linolan etylu	40 mg	160 mg
Monooleinian glicerylu	40 mg	160 mg
Witamina E	1 mg	4 mg
Ogółem	301 mg	1204 mg

188 986

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat zawierający cyklosporynę w postaci miękkiej kapsułki znamienny tym, że zawiera:

(1) cyklosporynę jako składnik czynny, (2) poli(glikol etylenowy) pojedynczo lub w mieszaninie z węglanem propylenu, (3) mieszaninę estru kwasu tłuszczowego o 8 do 20 atomach węgla i alkoholu pierwszorzędowego o 2 do 3 atomach węgla, oraz monoglicerydu kwasu tłuszczowego o 18 do 20 atomach węgla jako składnik olejowy, oraz (4) środek powierzchniowo czynny posiadający wartość współczynnika równowagi hydrofilowo-lipofilowej wynoszącą od 8 do 17, przy czym kompozycja jest zamknięta w żelatynowej osłonce zawierającej plastyfikator.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera cyklosporynę A umieszczoną w żelatynowej osłonce, zawierającej poli(glikol etylenowy) i glikol propylenowy jako plastyfikator.
3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że poli(glikolem etylenowym) jest poli(glikol etylenowy) o ciężarze cząsteczkowym wynoszącym od 200 do 600.
4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że poli(glikolem etylenowym) jest poli(glikol etylenowy) o ciężarze cząsteczkowym wynoszącym 200.
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera mieszaninę poli(glikolu etylenowego) z węglanem propylenu w stosunku wagowym 1:0,1-5.
6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera mieszaninę poli(glikolu etylenowego) z węglanem propylenu w stosunku wagowym 1:0,2-2.
7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako ester kwasu tłuszczowego i alkoholu pierwszorzędowego w składniku olejowym zawiera linolan etylu.
8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że w składniku olejowym zawiera trigliceryd kwasu tłuszczowego zawierającego od 8 do 10 atomów węgla, a zwłaszcza trigliceryd kwasu kaprylowego lub kaprynowego.
9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera monogliceryd kwasu oleinowego.
10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy monoglicerydu kwasu tłuszczowego do estru kwasu tłuszczowego i alkoholu pierwszorzędowego w składniku olejowym wynosi 1:0,5-5.
11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera polioksyetylenowy produkt uwodornionego oleju roślinnego lub polioksyetylenowosorbitanowy ester kwasu tłuszczowego.
12. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera mieszaninę polioksyetylenowanego (50) uwodornionego oleju rycynowego i polioksyetylenowanego (20) monolaurynianu sorbitanu w stosunku wagowym 1:0,l-5.
13. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy cyklosporyny do poli(glikolu etylenowego) pojedynczo lub w mieszaninie z węglanem propylenu do mieszaniny estru kwasu tłuszczowego i alkoholu pierwszorzędowego oraz monoglicerydu kwasu tłuszczowego do środka powierzchniowo czynnego wynosi 1:0,1-10:1-10:1-10.
14. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że stosunek wagowy cyklosporyny do poli(glikolu etylenowego) pojedynczo lub w mieszaninie z węglanem propylenu do mieszaniny estru kwasu tłuszczowego i alkoholu pierwszorzędowego oraz monoglicerydu kwasu tłuszczowego do środka powierzchniowo czynnego wynosi l:0,5-8:2-6:2-8.
15. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako plastyfikator zawiera mieszaninę poli(glikolu etylenowego) z glikolem propylenowym w stosunku wagowym 0,1 do 0,5 części wagowych na jedną część wagową żelatyny.

188 986
16. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako plastyfikator zawiera mieszaninę glikolu propylenowego i poli(glikolu etylenowego) w stosunku 1-10:1 części wagowych.
17. Sposób wytwarzania preparatu zawierającego cyklosporynę określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że najpierw sporządza się jednorodną mieszaninę poli(glikolu etylenowego), pojedynczo lub w mieszaninie z węglanem propylenu, estru kwasu tłuszczowego o 8 do 20 atomach węgla i alkoholu pierwszorzędowego o 2 do 3 atomach węgla, monoglicerydu kwasu tłuszczowego o 18 do 20 atomach węgla oraz środka powierzchniowo czynnego posiadającego wartość współczynnika równowagi hydrofilowo-lipofilowej wynoszącą od 8 do 17, następnie w tej mieszaninie rozpuszcza się cyklosporynę mieszając i delikatnie ogrzewając do temperatury wynoszącej około 60°C, otrzymany koncentrat kapsułkuje się w miękką kapsułkę żelatynową zawierającą poli(glikol etylenowy) i glikol propylenowy jako plastyfikator w maszynie do przygotowywania miękkich kapsułek, po czym schładza się wytworzoną miękką kapsułkę w bębnie chłodzącym metodą chłodzenia powietrzem.
18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że chłodzenie powietrzem prowadzi się przy objętościowym strumieniu przepływu powietrza wynoszącym od 5 do 15 m³/min.

Niniejszy wynalazek dotyczy preparatów w postaci miękkich kapsułek, zawierających cyklosporynę jako czynny składnik. W szczególności niniejszy wynalazek dotyczy preparatów w postaci miękkich kapsułek, zawierających trwałe kompozycje cyklosporynowe w żelatynowej powłoce kapsułkowej, zawierającej określone plastyfikatory, oraz sposobu ich wytwarzania.

Cyklosporyna jest szczególnym makrocząsteczkowym (masa cząsteczkowa 1202,64), cyklicznym związkiem peptydowym, zawierającym 11 aminokwasów, który wykazuje szeroki wachlarz korzystnych działań farmakologicznych, a zwłaszcza działanie immunosupresyjne oraz działanie przeciwzapalne. Dlatego też cyklosporynę stosuje się do tłumienia swoistych odpowiedzi immunologicznych żywego organizmu, powodowanych przez przeszczepy tkanek i organów, np. przeszczep serca, płuca, wątroby, nerki, trzustki, szpiku kostnego, skóry i rogówki, a zwłaszcza przeszczepy obcych tkanek i organów. Ponadto cyklosporyna nadaje się do hamowania zaburzeń hematologicznych, takich jak anemia, różnych schorzeń autoimmunologicznych, takich jak układowy toczeń rumieniowaty, samoistny zespół złego wchłaniania, itd., chorób zapalnych, takich jak zapalenie stawów, zaburzeń reumatoidalnych itd. Cyklosporyna jest przydatna w leczeniu chorób pierwotniakowych, takich jak malaria, schistosomatoza itd., a ponadto ostatnio stosuje się ją również w chemioterapii.

Cyklosporyna jest silnie lipofilowa i hydrofobowa. Dlatego też cyklosporyna jest słabo rozpuszczalna w wodzie, zaś dobrze rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak metanol, etanol, aceton, eter, chloroform itp. Z powodu małej rozpuszczalności w wodzie cyklosporyna, wykazująca wyżej wymienione własności, odznacza się bardzo niską dostępnością biologiczną przy podawaniu doustnym, która może silnie zależeć od stanu każdego konkretnego pacjenta. W związku z tym bardzo trudno jest utrzymać stężenie skuteczne terapeutycznie. Ponadto cyklosporyna może powodować znaczne skutki uboczne, takie jak nefrotoksyczność. Cyklosporyna jest więc bardzo trudna do wprowadzania do preparatów, przeznaczonych do podawania doustnego ze względu na jej słabą rozpuszczalność w wodzie. W związku z tym prowadzi się liczne szeroko zakrojone badania w celu wynalezienia preparatów, nadających się do skutecznego doustnego podawania cyklosporyny i mogących zapewnić odpowiednie równomierne dawkowanie oraz należytą dostępność biologiczną.

W dotychczasowej praktyce preparaty nadające się do doustnego podawania trudnorozpuszczalnej w wodzie cyklosporyny, wytwarzano zazwyczaj w postaci koncentratów emulsyjnych.

Typowy sposób stosowania takiej kompozycji podano opisie patentowym USA nr 4,388,307, który opublikowano 14 czerwca 1983 r. Patent ten ujawnia ciekłą kompozycję cyklosporyny z użyciem etanolu. Według sposobu ujawnionego w tym opisie patentowym USA cyklosporynę łączy się z nośnikiem zawierającym etanol jako współśrodkiem powierzchniowo czynnym; oliwę z oliwek jako olej roślinny oraz produkt transestryfikacji trigli4

188 986 cerydu naturalnego oleju roślinnego i poliolu polialkilenowego jako środek powierzchniowo czynny.

Wytworzoną ciekłą kompozycję podaje się jednak w postaci rozcieńczonej wodą, co bardzo utrudnia przystosowanie się pacjenta do jej przyjmowania oraz zapewnienie równomiernego dawkowania przy podawaniu doustnym.

W celu zmniejszenia niedogodności, związanych z rozcieńczaniem ciekłych kompozycji cyklosporynowych w wodzie przed podawaniem doustnym, wytworzono ciekłe kompozycje w postaci koncentratów emulsyjnych w preparatach w postaci miękkich kapsułek, które obecnie są dostępne w handlu jako Sandimmune (znak towarowy). W tym przypadku miękka kapsułka cyklosporynowa zawiera etanol ze względu na wymagania odnośnie rozpuszczalności cyklosporyny. Etanol może jednak przenikać przez żelatynową powłokę kapsułki, gdyż jest lotny nawet w normalnej temperaturze, toteż w celu zapobiegania ulatnianiu się etanolu z preparatów w postaci miękkich kapsułek podczas przechowywania i rozprowadzania można te preparaty w postaci miękkich kapsułek zawijać w specjalny materiał opakowaniowy, taki jak opakowania złożone z podkładki aluminiowej i przykrycia aluminiowego (opakowania blistrowe).

Ostatnio stało się możliwe wytwarzanie preparatów cyklosporynowych, które wykazują trwałość w okresie przechowywania, a ponadto zapewniają w dużym stopniu niezmienność dostępności biologicznej oraz jej różnic między poszczególnymi leczonymi osobami, w ten sposób, że można utrzymywać równomierne biologiczne działanie cyklosporyny. Jeden z takich preparatów, opracowanych w tym celu, ujawniono w koreańskim opisie patentowym nr 93-113. Preparat ten wprowadzono do handlu pod znakiem towarowym Sandimmun Neoral. W preparacie tym stosuje się jednak również etanol, toteż może on wykazywać takie same wady, jak znane wstanie techniki preparaty zawierające etanol, w odniesieniu do trwałości podczas przechowywania oraz zmian zawartości etanolu.

W opisie EP 0539319 ujawniono kompozycję farmaceutyczną zawierającą cyklosporynę, glikol 1,2-propylenowy mieszany mono-, di- i trigliceryd i hydrofitowy środek powierzchniowo czynny.

W opisie WO 91/15210 ujawniono kompozycję farmaceutyczną do podawania przezskómego zawierającą środek cytotoksyczny i substancję ułatwiającą przenikanie, np. węglan propylenu.

W związku z tym twórcy przebadali liczne kompozycje różnych środków powierzchniowo czynnych, składników olejowych, współśrodków powierzchniowo czynnych, itd. w celu opracowania kompozycji cyklosporynowych, które byłyby trwałe oraz zapewniały większą dostępność biologiczną i mniejsze różnice poziomów zawartości leku we krwi u poszczególnych pacjentów, niż dotychczasowe preparaty cyklosporynowe, z punktu ich własności farmakokinetycznych. W wyniku tych badań stwierdzono, że niektóre kompozycje cyklosporynowe, zawierające niżej określone składniki mogą spełniać wyżej wymienione wymagania, a następnie przygotowano opis niniejszego wynalazku.

Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku jest preparat w postaci miękkiej kapsułki zawierający cyklosporynę, charakteryzujący się tym, że zawiera:

(1) cyklosporynę jako składnik czynny, (2) poli(glikol etylenowy) pojedynczo lub w mieszaninie z węglanem propylenu, (3) mieszaninę estru kwasu tłuszczowego o 8 do 20 atomach węgla i alkoholu pierwszorzędowego o 2 do 3 atomach węgla, oraz monoglicerydu kwasu tłuszczowego o 18 do 20 atomach węgla jako składnik olejowy, oraz (4) środek powierzchniowo czynny posiadający wartość współczynnika równowagi hydrofilowo-lipofilowej wynoszącą od 8 do 17, przy czym kompozycja jest zamknięta w żelatynowej osłonce zawierającej plastyfikator.

W korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku preparat według wynalazku zawiera cyklosporynę A umieszczoną w żelatynowej powłoce, zawierającej poli(glikol etylenowy) i glikol propylenowy jako plastyfikator.

W innym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku preparat według wynalazku charakteryzuje się tym, że wspomnianym poli(glikolem etylenowym) jest poli(glikol etylenowy) o ciężarze cząsteczkowym wynoszącym od 200 do 600 Da, zaś w szcze188 986 golnie korzystnym przypadku - jest to poli(glikol etylenowy) o ciężarze cząsteczkowym wynoszącym 200 Da.

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku preparat według wynalazku zawiera mieszaninę poli(glikolu etylenowego) z węglanem propylenu w stosunku 1:0,l-5, zaś w szczególnie korzystnym przypadku zawiera mieszaninę poli(glikolu etylenowego) z węglanem propylenu w stosunku 1:0,2-2.

W następnym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku preparat według wynalazku jako ester kwasu tłuszczowego i alkoholu pierwszorzędowego w składniku olejowym zawiera linolan etylu.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku preparat według wynalazku w składniku olejowym zawiera trigliceryd kwasu tłuszczowego zawierającego od 8 do 10 atomów węgla, a zwłaszcza trigliceryd kwasu kaprylowego lub kaprynowego.

W dalszym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku preparat według wynalazku zawiera monogliceryd kwasu oleinowego.

W innym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku preparat według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosunek wagowy monoglicerydu kwasu tłuszczowego do estru kwasu tłuszczowego i alkoholu pierwszorzędowego w składniku olejowym wynosi 1:0,5-5.

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku preparat według wynalazku jako środek powierzchniowo czynny zawiera polioksyetylenowy produkt uwodornionego oleju roślinnego lub polioksyetylenowo-sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku preparat według wynalazku jako środek powierzchniowo czynny zawiera mieszaninę polioksyetylenowanego (50) uwodornionego oleju rycynowego i polioksyetylenowanego (20) monolaurynianu sorbitanu w stosunku zmieszania wynoszącym 1:0,l-5.

W następnym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku preparat według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosunek wagowy cyklosporyny do poli(glikolu etylenowego) pojedynczo lub w mieszaninie z węglanem propylenu do mieszaniny estru kwasu tłuszczowego i alkoholu pierwszorzędowego oraz monoglicerydu kwasu tłuszczowego do środka powierzchniowo czynnego wynosi 1:0,1-10:1-10:1-10, zaś w szczególnie korzystnym przypadku stosunek wagowy cyklosporyny do poli(glikolu etylenowego) pojedynczo lub w mieszaninie z węglanem propylenu do mieszaniny estru kwasu tłuszczowego i alkoholu pierwszorzędowego oraz monoglicerydu kwasu tłuszczowego do środka powierzchniowo czynnego wynosi 1:0,5-8:2-6:2-8.

W innym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku preparat według wynalazku jako plastyfikator zawiera mieszaninę poli(glikolu etylenowego) z glikolem prolylenowym w stosunku wagowym 0,1 do 0,5 części wagowych na jedną część wagową żelatyny.

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku preparat według wynalazku jako plastyfikator zawiera mieszaninę glikolu propylenowego i poli(glikolu etylenowego) w stosunku 1-10:1 części wagowych.