CN1178106A - 含有环孢菌素的软胶囊制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有环孢菌素的软胶囊制剂,其含有环孢菌素作活性组分;聚乙二醇或碳酸1,2－亚丙基酯或其混合物作表面活性剂助剂;选自脂肪酸和伯醇酯化化合物、中长链的脂肪酸三甘油脂和脂肪酸单甘油酯的一个或它们的二个或多个混合物作油性组分;和具有8到17的HLB(亲水－亲脂平衡)的表面活性剂。

Description

含有环孢菌素的软胶囊制剂
本发明涉及一种含有环孢菌素作活性成分的软胶囊制剂。更具体地说，本发明涉及含环孢菌素作为活性成份；碳酸亚丙基酯或聚乙二醇或其混合物作助表面活性剂；选自脂肪酸和伯醇的酯化化合物，中等链长的脂肪酸三甘油酯和脂肪酸单甘油酯的一个或两或多个的混合物作为油性成份；和HLB值8-17(亲水-亲油平衡)表面活性剂的软胶囊制剂。
环孢菌素是一种由11个氨基酸组成的特殊大分子(分子量为1202.64)的环肽化合物，它有广谱的有用药理活性，特别是免疫抑制活性和抗炎活性。所以环孢菌素已经用于抑制由组织和器官移植所引起的活体内固有的免疫反应，例如心脏、肺、肝、肾、胰脏、骨髓、皮肤和角膜的移植。另外，环孢菌素还可用于抑制血液疾病如贫血、各种自身免疫疾病如系统性红斑狼疮、自发性吸收障碍症状等和炎性疾病如关节炎、风湿病等。环孢菌素也用于治疗原虫病如疟疾、血吸虫病等，而且，近年来还有时用于癌症化疗中。
环孢菌素是高亲脂和疏水的。所以，只有少量环孢菌素溶于水，但可以完全溶于有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等。由于它的有限水溶性，因此环孢菌素的口服生物利用度是很低的并很大程度上受每个个体患者的状况影响。因此，保持有效的治疗浓度是非常困难的。而且，环孢菌素具有显著的副作用如肾中毒性。这样，很难将其配制成一种口服制剂。所以，经过许多广泛的研究发现了适合于有效口服环孢菌素的一种制剂，该制剂能够提供一个适当的均匀剂量和合适的生物利用度。
在现有技术中，通常是把适合于口服少量水溶性环孢菌素的制剂配制成一种乳浊液形式，即把环孢菌素与表面活性剂、一种油和一种表面活性助剂混合在一起。例如，在1983年6月14号所公布的美国专利US4,388,307中公开了乙醇作表面活性助剂、橄榄油作植物油以及一种天然植物油的三甘油酯和一种聚烷烯多醇的一种反式酯化产物作为表面活性剂的环孢菌素液体制剂。但是，所得到的液体制剂是以一种含水稀释液形式给药的，而这种水稀释液很难使患者适应它的给药并很难提供一种均匀的口服剂量。
为了减少口服前用水稀释该环孢菌素的液体组合物的不方便，现已把液体组合物的乳化浓缩物配制成一种软胶囊制剂，该软胶囊现在可以SandimmunR(商标)从商业上获得。在制剂中，该环孢菌素软胶囊中包括了大量乙醇作表面活性助剂以溶解环孢菌素。但是，因为乙醇能渗出胶囊的明胶壳甚至在常温下挥发，所以在储藏过程中软胶囊中的内容物的组成比发生严重变化。下降的乙醇含量造成环孢菌素的结晶和在环孢菌素生物利用度上的显著差异。贮存期间活性成份生物利用度的变化使得决定能够提供所需治疗作用的环孢菌素的剂量变得困难。
为了防止在储存和分装过程中乙醇从软胶囊制剂中挥发，把该软胶囊制剂用一种特殊的包装物质如铝-铝泡包装进行包裹。但是，尽管特殊包装(这本身增加了制剂价格)，但仍存在软囊组份及环孢菌素生物利用度上的很大变化。
目前许多研究者试图开发一种这样的环孢菌素制剂，该制剂在储藏期间具有稳定性并且还能保证在生物利用度和个体目标之间的差异方面几乎不变，这样就能够均匀保持了环孢菌素的生物作用。为这种目的开发的一种制剂已公开于韩国未审公开专利申请93-113中。这种制剂可以在商业上获得，商标为Sandimmun NeoralR。但是，因为该制剂也使用了乙醇作表面活性助剂，所以也有类似前面含有乙醇制剂的一些缺点，即，储藏稳定性差，和乙醇含量随时间会变化而引起环孢菌素的沉淀并降低了环孢菌素的生物利用度。
所以，本发明人研究了许多各种表面活性剂、油性组分和表面活性助剂的组合而发现比先有技术的环孢菌素制剂稳定的并能提供更高生物利用度和在个体目标之间的血药浓度更低差异的环孢菌素组合物。结果，我们已经证实由以下所定义的环孢菌素组合物能够满足上述要求，从而完成了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供一种适合于配制成软胶囊的组合物，它含有环孢菌素作活性成分；聚乙二醇或碳酸1，2-亚丙基酯及其混合物作表面活性助剂；如下所定义的油性组分；和表面活性剂。
本发明再一个目的是提供一种软胶囊制剂，它包括一种组合物，该组合物含有环孢菌素作活性组分的组合物；聚乙二醇或碳酸1，2-亚丙基酯及其混合物作表面活性助剂；选自脂肪酸和伯醇的酯化化合物、中长链的脂肪酸三甘油酯和脂肪酸单甘油酯的一个或两个或多个混合物作油性组分；和一种具有8到17的HLB(亲水亲脂平衡)的表面活性剂。
前文已经概括了与本发明目的比较相关的一些目的。这些目的应当解释为仅仅详细说明一些与本发明更相关的特征和用途。许多其它有益的结果是能够通过使用在本发明说明书的范围内以不同方式公开的发明或改良的发明来实现的。所以，通过除参考权利要求所限定的发明范围外本发明的说明书和附图可以更完全地理解本发明及其它目的。
一方面，本发明涉及一种含有环孢菌素的软明胶胶囊，该胶囊具有高的储藏稳定性即在一段时间内该组合物几乎没有变化，并比先有技术中制剂显示出更大的生物利用度，并包括一种组合物，该组合物含有环孢菌素作活性成分；聚乙二醇或碳酸1，2-亚丙基酯及其混合物作表面活性助剂；如下所定义的油性组分；和表面活性剂。
更具体地说，本发明涉及环孢菌素的软胶囊制剂，其包括一种组合物，该组合物含有：(1)环孢菌素作活性成分，(2)聚乙二醇或碳酸1，2-亚丙基酯及其混合物作表面活性助剂，(3)选自脂肪酸和伯醇酯化化合物、中长链的脂肪酸三甘油酯和脂肪酸单甘油酯一个或两个以上的混合物作油性组分，和(4)具有8到17的HLB(亲水-亲脂平衡)的表面活性剂。
按照本发明在组合物中用作药物活性成分的环孢菌素是如上所述具有有用的抑制免疫活性和抗炎活性的环状肽化合物。尽管环孢菌素A，B，C，D，G等都能用作本发明中的环孢菌素组分，但环孢菌素A是最优选的，这是因为在现有技术中它的临床效果和药理性能是最肯定的。
就本发明的组合物中用作第二种必要组分的表面活性助剂来说，可使用碳酸亚丙基酯或聚乙二醇或它们的混合物。
在本发明组合物中作为必要的表面活性剂助剂的碳酸亚丙基酯是沸点约242℃的非挥发、非亲水成份。由于碳酸亚丙基酯的高沸点，使其室温贮存或在制造软胶囊的高温条件下不挥发，从而确保软胶囊制剂的稳定性。另外，由于碳酸亚丙基酯是不含任何羟基的非醇性物质，故其具有低吸水性和壳渗透性，但对环孢菌素有高溶解性。
另外，在本发明组合物中，聚乙二醇也可用作亲水的表面活性剂助剂。聚乙二醇也是高沸点约330℃的非挥发成份。在本发明组合物中，虽然可液化的任何聚乙二醇可被用作亲水的表面活性助剂成份，但优选分子量200-600的聚乙二醇(PEG)，尤其是PEG 200。
在本发明中，也能把如上所述的非亲水物质和亲水物质的混合物作为表面活性助剂。当在本发明中把聚乙二醇和碳酸1，2-亚丙基酯的混合物作为表面活性助剂成分时，它们一般是以1∶1-5、优选1∶1-3、最佳1∶1-2的重量比混合的。
在本发明中，使用聚乙二醇和碳酸1，2-亚丙基酯的混合物作为表面活性助剂能够提供某些优点。即，改善了含有环孢菌素组合物在储存过程中的稳定性并由此基本上均匀地保持了该组合物中所含的组分含量。而且，使用作为非亲水表面活性助剂的碳酸亚丙基酯能够更好地增加了活性成分环孢菌素的稳定性并抑制从该明胶壳中流入组合物的水份从而提供了更稳定的组合物。
在本发明的组合物中，优选以每1重量份环孢菌素用0.1到10重量份，更优选0.5到8重量份，最佳1到5重量份的比例使用该表面活性助剂。
在本发明组合物中所用的第三种组分是一种油性组分。可使用脂肪酸和伯醇酯化化合物、中长链的脂肪酸三甘油酯和脂肪酸单甘油酯的一个或两个以上的混合物作本发明的油性组分。优选用于本发明的脂肪酸和伯醇酯化化合物包括8到20个碳原子的脂肪酸和2到3个碳原子伯醇酯化化合物，例如，肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯等，特别优选亚油酸和乙醇的酯化化合物。另外，有8到10个碳原子的饱和脂肪酸的三甘油酯能够用作中长链的脂肪酸三甘油酯，最优选使用辛酸/癸酸的三甘油酯作饱和脂肪酸的植物油三甘油酯。也可用作本发明油性组分的脂肪酸单甘油酯包括有18到20个碳原子的脂肪酸单甘油酯，特别是油酸单甘油酯。
在本发明的组合物中，是以每1重量份的环孢菌素用1到10重量份的，优选2到6重量份的比例使用油性组分的。当用作本发明的油性组分为油性混合物时，脂肪酸单甘油酯∶脂肪酸和伯醇的酯化化合物∶中长链脂肪酸的三甘油酯的混合比一般是在1∶0.1-5∶0.1-10，优选1∶0.1-3.0∶0.1-3.0(按重量计)的范围内。
在本发明组合物中所用的第四种基本组分是表面活性剂。用于本发明的适当表面活性剂有HLB(亲水亲油平衡)值为8到17的药学上可接受的表面活性剂，它能够稳定地乳化含有环孢菌素的油性组分的组合物的亲油部分和水中含有表面活性助剂的亲水部分从而形成一种稳定的微乳状液。本发明优选表面活性剂的例子有氢化植物油的聚氧乙烯产物，聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯等，例如，NIKKOL HCO-50，NIKKOL HCO-40，NIKKOL HCO-60，TWEEN 20，TWEEN 21，TWEEN 40，TWEEN 60，TWEEN 80，TWEEN81等。特别是优先使用具有低于1的酸值、大约48-56的皂化值、大约45-55的羟基值和4.5-7.0的pH值(5％)的商标为NIKKOL HCO-50(Nikko Chemical Co.，Ltd)的聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油和商标为TWEEN 20(ICI Chemicals)的聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯。
该表面活性剂包括上述任何一种单一的表面活性剂或优选选自于上述表面活性剂中的两种或多种表面活性剂的混合物。在本发明的组合物中，是以每1重量份的环孢菌素用1到10重量份优选2到8重量份的比例使用表面活性剂的。另外，当本发明组合物中使用两种表面活性剂即聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油和聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯的混合物时，聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油∶聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯的组成比优选在1∶0.1-5的范围内，更优选在1∶0.5-4的范围内。
在本发明的组合物中四种必要组分优选以环孢菌素∶表面活性剂助剂∶油性组分∶表面活性剂的重量比为1∶0.1-10∶1-10∶1-10，更优选以环孢菌素∶表面活性助剂∶油性组分∶表面活性剂的重量比为1∶0.5-8∶2-6∶2-8存在的。另外对该组合物来说，把下列实施例中详细说明的组合物作为本发明更优选的组合物。
本发明组合物可配制成口服用软胶囊形式。
当本发明组合物制成软胶囊形式时，组合物可包封在含任何常规增塑剂的明胶壳中。含在明胶胶囊中的增塑剂选自下面一种或多种且无任何限制：甘油，山梨醇，己三醇，碳酸亚丙基酯，己二醇，脱水山梨醇，四氢呋喃醇醚，二甘醇单乙醚，1，3-二甲基-2-咪唑酮，二甲基异山梨酸酯(isosorbide)等。但应明白本发明可用的增塑剂不被限制于上述那些。
在把本发明的组合物配制成软胶囊中，如果必要的话，该胶囊制剂还能包括软胶囊制剂中常用的药学上可接受的附加剂。这类附加剂例如有卵磷脂、粘度调节剂、香料(如薄荷油等)、抗氧化剂(如维生素E等)、防腐剂(如对羟苯甲酸酯类等)、着色剂、氨基酸等。
本发明软胶囊制剂可在常规机器中制备，即把表面活性助剂、油性组分和表面活性剂均匀混合，在搅拌下并将上述混合物温热在大约60℃左右将环孢菌素溶于其中，然后含有或不含上述药学上可接受的添加剂，包封所得浓缩物。
以下实施例将更详细地说明本发明。但是，应当理解为这些实施例不是以任何方式对本发明进行限定的。实施例1
    组  分                                    含量(mg/胶囊)
环孢菌素                                          25碳酸1，2-亚丙基酯                                     50聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油                                90
聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯                    80
亚油酸乙酯                                          40
辛酸/癸酸三甘油酯                                   5
油酸单甘油酯                                        35
                                              总量325mg实施例2
   组分                                    含量(mg/胶囊)
环孢菌素                                            25
聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油                              100
聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯                    80
亚油酸乙酯                                          30
辛酸/己酸三甘油酯                                   10
油酸单甘油酯                                        50
                                               总量375mg实施例3
   组分                                    含量(mg/胶囊)
环孢菌素                                            100
碳酸1，2-亚丙基酯                                   200
聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油                              300
聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯                    280
亚油酸乙酯                                          150
辛酸/己酸三甘油酯                                   20
油酸单甘油酯                                        120
Labrafil                                            50
                                               总量1220mg实施例4
    组分                                   含量(mg/胶囊)
环孢菌素                                           25
碳酸1，2-亚丙基酯                                  50
聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油                              90
聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯                    80
辛酸/己酸三甘油酯                                    5
                                                总量285mg实施例5
组  分                                    含量(mg/胶囊)
环孢菌素                                            25
碳酸1，2-亚丙基酯                                   100
聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油                              90
聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯                    80
亚油酸乙酯                                          40
辛酸/己酸三甘油酯                                   5
油酸单甘油酯                                        35
                                                  总量375mg实施例6
组分                                        含量(mg/胶囊)
环孢菌素                                            25
聚乙二醇                                            35
碳酸1，2-亚丙基酯                                   45
聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油                              30
聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯                    80
亚油酸乙酯                                          35
辛酸/癸酸三甘油酯                                   5
油酸单甘油酯                                        35
                                                总量290mg实施例7
组分                                            含量(mg/胶囊)
环孢菌素                                            25
聚乙二醇                                            50
碳酸1，2-亚丙基酯                                   100
聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油                              35
聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯                    90
亚油酸乙酯                                          40
辛酸/癸酸三甘油酯                                   5
油酸单甘油酯                                        30
                                                  总量375mg实施例8
组分                                          含量(mg/胶囊)
环孢菌素                                            25
聚乙二醇                                            25
碳酸1，2-亚丙基酯                                   45
聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油                              50
聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯                    75
亚油酸乙酯                                          40
辛酸/癸酸三甘油酯                                   5
油酸单甘油酯                                        35
                                                总量300mg实施例9
组分                                          含量(mg/胶囊)
环孢菌素                                            25
聚乙二醇                                            20
碳酸1，2-亚丙基酯                                   80
聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油                              35
聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯                    85
亚油酸乙酯                                          80
辛酸/癸酸三甘油酯                                   10
油酸单甘油酯                                        85
                                                总量420mg实施例10
组分                                        含量(mg/胶囊)
环孢菌素                                          25
聚乙二醇                                          70
聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油                            35
聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯                  85
亚油酸乙酯                                        40
辛酸/癸酸三甘油酯                                 5
油酸单甘油酯                                      35
                                              总量295mg实施例11
按常规方法由实施例1组合物制备的软胶囊制剂作为试验制剂，其生物利用度与含有乙醇的商业产品、SANDIMMUNR胶囊作对照组的生物利用度进行比较来评估本发明的环孢菌素制剂对环孢菌素生物利用度的影响以及各对象之间的不同。
在该试验中，以每kg兔体重用300mg环孢菌素的用量把试验制剂和对照制剂给药。
在铁丝笼中相同条件下用常规兔的固体饲料组合物把这些兔均匀喂养4天或更长时间。当把口服制剂给药时，在用铁作的隔离笼中把兔子禁食48小时，期间只让兔子自由地饮水。为了减少磨擦，用凡士林包裹在Lvein氏试管表面，之后，把直径5mm的Levin氏试管插入深30厘米通过食管。把试验制剂和对照制剂分别用50ml的水乳化然后注入接有Levin氏试管的注射器中。用二甲苯使兔子的耳静脉膨胀，然后在试验前和试验后0.5，1，1.5，2，3，4，6，10和24小时用肝素处理的可随意使用的注射器从兔子的耳静脉中抽血。向这样取得的1ml血液中加入0.5ml饱和氯化钠水溶液和2ml的乙醚，然后把该混合物振摇5分钟并以5000rpm离心分离10分钟来分离上清液(乙醚层)。收集1ml的上清液，然后在活化的硅胶sep-pakR(Waters)中展开。用5ml的正己烷冲洗展开的sep-pak并用2ml的甲醇洗脱。在氮气中把该洗脱液减压蒸干。用HPLC(高效液相色谱层析法)的方法分析该剩余物(HPLC条件：柱μ-BondapakRC18(Waters)，移动相CH3CN∶MeOH∶H2O＝55∶15∶30，测定波长210nm，流速1.0ml/分钟，柱温度70℃，敏感度0.01Aufs，注射体积100μ1)。
下表1中详细说明了从试验制剂和对照制剂所得到的结果。
表1本发明试验制剂和商品(SANDIMMUNR)的生物利用度
参数   对照制剂(A)   试验制剂(B) P(B/A)
  M±S.D.(n＝6)     CV％(S.D./M)   M±S.D.(n＝6)     CV％(S.D./M)
    AUC(μghr/ml)   13.5±10.0     74.0％   60.1±18.0     30.8％     4.4
    Cmax(ug/ml)   0.8±0.3     37.5％   6.2±1.5     24.2％     7.7
注：
AUC＝血液浓度曲线下的区
Cmax＝环孢菌素的最大血浓度
M±S.D.＝平均值±标准误差
CV＝标准误差与平均值的比
P(B/A)＝试验制剂的平均值与对照制剂的平均值的比
正如从上表中所看到的，试验制剂分别具有比对照制剂高4倍左右或更多和7倍左右或更多的增加的AUC和Cmax值。所以，这证实了本发明的生物利用度比对照制剂的生物利用度显著增加。另外，本发明的试验制剂与对照制剂相比在各个试验目标(CV％)之间具有降低AUC值大约2倍或更多和Cmzx值大约1.5倍的差异作用。
所以，这表明当把本发明的软胶囊制剂口服给药，它具有比以前含有乙醇的商品，SANDIMMUNR胶囊高4倍左右的环孢菌素的生物利用度并也减少了在各个试验物中环孢菌素生物利用度的差异，同时在长期储存期间能够稳定地维持而不会有任何改变。所以，这表明本发明的软胶囊制剂在环孢菌素软胶囊制剂领域方面提供了显著的改良。
尽管以优选形式在一定的具体程度上描述了本发明，但本领域普通技术人员应当清楚优选形式的本发明说明仅仅作为举例而在份数的选择、组合和排列细节方面可作许多变化，但这些变化都没有超出本发明的构思和范围之内。

Claims (15)

1.一种含有环孢菌素的软胶囊制剂，其包含：(1)环孢菌素作活性成分，(2)聚乙二醇或碳酸1，2-亚丙基酯或其混合物作表面活性助剂，(3)选自脂肪酸和伯醇酯化化合物、中长链的脂肪酸三甘油酯和脂肪酸单甘油酯组的一个或其两个或多个的混合物作油性组分，和(4)一种具有8到17的HLB(亲水-亲脂平衡)的表面活性剂。
2.根据权利要求1的含有环孢菌素的软胶囊制剂，其中的环孢菌素是环孢菌素A。
3.根据权利要求1的含有环孢菌素的软胶囊制剂，其中的作为表面活性助剂的聚乙二醇是分子量为200到600的聚乙二醇。
4.根据权利要求1的含有环孢菌素的软胶囊制剂，其中的作为表面活性助剂的聚乙二醇是分子量为200的聚乙二醇。
5.根据权利要求1的含有环孢菌素的软胶囊制剂，其中的表面活性助剂是以1∶1-5的比例混合的聚乙二醇和碳酸1，2-亚丙基酯的混合物。
6.根据权利要求5的含有环孢菌素的软胶囊制剂，其中的表面活性助剂是以1∶1-2的比例混合的聚乙二醇和碳酸1，2-亚丙基酯的混合物。
7.根据权利要求1的含有环孢菌素的软胶囊制剂，其中作为油性成份的脂肪酸和伯醇的酯化化合物是亚油酸乙酯。
8.根据权利要求1的含有环孢菌素的软胶囊制剂，其中作为油性成分的中长链脂肪酸三甘油酯是辛酸/癸酸的三甘油酯。
9.根据权利要求1的含有环孢菌素的软胶囊制剂，其中作为油性成份的脂肪酸单甘油酯是油酸单甘油酯。
10.根据权利要求1的含有环孢菌素的软胶囊制剂，其中油性成份是脂肪酸单甘油酯、脂肪酸和伯醇的酯化化合物以及中长链的脂肪酸三甘油酯的混合物且混合比是1∶0.1-5∶0.1-10(按重量计)。
11.根据权利要求1的含有环孢菌素的软胶囊制剂，其中的表面活性剂是氢化植物油的聚氧乙烯产物或一种聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯。
12.根据权利要求11的含有环孢菌素的软胶囊制剂，其中的表面活性剂是由按重量1∶0.1-5混合的聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油和聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯组成的混合表面活性剂。
13.根据权利要求1的含有环孢菌素的软胶囊制剂，其中的环孢菌素、表面活性助剂、油性组分和表面活性剂是以1∶0.1-10∶1-10∶1-10的重量比存在的。
14.根据权利要求13的含有环孢菌素的软胶囊制剂，其中的环孢菌素、表面活性助剂、油性组分和表面活性剂是以1∶0.5-8∶2-6∶2-8的重量比存在的。
15.根据权利要求1的含有环孢菌素的软胶囊制剂，其中组合物被包封在明胶壳中，明胶壳含或一或多种选自下面的增塑剂：甘油，山梨醇，己三醇，碳酸亚丙基酯，己二醇，脱水山梨醇，四氢呋喃醇醚，二甘醇单乙醚，1，3-二甲基-2-咪唑酮和二甲基异山梨酸酯。
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