CN100342856C

CN100342856C - 达那唑半固体骨架制剂的组合物

Info

Publication number: CN100342856C
Application number: CNB031163106A
Authority: CN
Inventors: 顾林金; 汪国玮
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2003-04-10
Filing date: 2003-04-10
Publication date: 2007-10-17
Anticipated expiration: 2023-04-10
Also published as: CN1449760A

Abstract

本发明公开了一种达那唑半固体骨架制剂的组合物。其组份和含量包括：达那唑0.5～10wt%，HLB＞12以上的表面活性剂1～98.5wt%，半固体骨架的载体1～98.5wt%。本发明的达那唑半固体骨架制剂的组合物溶出性能好，用于治疗子宫内膜异位症疗效显著，也可用于治疗纤维囊性乳腺病、自发性血小板减少性紫癜、遗传性血管性水肿、系统性红斑狼疮等。本发明达那唑胶囊对小鼠的LD₅₀为31.24g/kg，折合达那唑为577.94mg/kg。本发明达那唑胶囊狗的生物利用度是市售胶囊的6倍。本发明的达那唑胶囊具有服用剂量低、吸收快、血药浓度和生物利用度高的特点。

Description

达那唑半固体骨架制剂的组合物

技术领域

本发明涉及一种达那唑制剂。

背景技术

达那唑，其英文名为Danazol Soft Capsules，其化学名为17α-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3-d]异噁唑-17β-醇，其结构式如下：

分子式：C₂₂H₂₇NO₂，分子量：337.46。

达那唑是促性腺激素抑制药，可抑制垂体-卵巢轴。由于抑制了垂体促性腺激素，故促卵泡激素和促黄体生成激素的释放减少。能直接抑制卵巢甾体激素的生成，作用于子宫内膜细胞的雌激素受体部位，有抑制雌激素的效能，使子宫正常的和异常的内膜失活萎缩，导致不排卵及闭经，可持续达6-8个月之久。

达那唑用于对其它药物治疗不能忍受或治疗无效的子宫内膜异位症，有明显疗效；也可用于治疗纤维囊性乳腺病。并推广应用到自发性血小板减少性紫癜、遗传性血管性水肿、系统性红斑狼疮、男子女性型乳房、青春期性早熟与不孕症等。

但达那唑在25℃时的水中溶解度为0.05μg/ml，是水不溶药物，通常难溶性药物被体内消化道吸收时，它的吸收率和其溶解速度是成正比的，所以达那唑在消化道中的吸收率很低。为了提高血浓度取得较好的临床效果而采用高剂量(600～800mg/日)，由于高剂量而带来了较大的肝脏不良反应。因此，一个降低剂量，减轻不良反应提高吸收率即水溶性大的制剂是临床上所期望的。

虽然国内已有剂量小、无肝脏毒性的达那唑栓剂研制成功，但由于阴道给药与口服比较，相对来说不够方便，尤其我国某些地区传统观念重而不太习惯使用，给大量推广应用带来一定的难度。而且达那唑的其它临床用途如神经性血管水肿、血小板减少等应用正在开发之中，因此，高效低毒的男、女都能广泛使用的口服制剂更是临床所欢迎的。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种达那唑半固体骨架型制剂(Semi Solid Matrix)，即在药液中加入具有蜡状熔点样的物质，在高温时能热熔，室温时为固体，与传统的粉末颗粒装填相比，它可以避免药物粉末飞扬(尤其适用于激素与抗癌药)；装填量均匀，主药剂量准确；药物或药液分散于赋形剂中与空气和湿气隔绝，因而较稳定；适当调整处方，可获得所期望的高生物利用度，以期使药理活性物质黄体酮在体内的吸收更好，在更低的剂量下取得好的疗效并减少不良反应。

本发明的制剂包括：

达那唑 0.5～10％(重量)

HLB(亲水亲油平衡值)12以上的表面活性剂 1～98.5％(重量)

半固体骨架的载体 1～98.5％(重量)

符合上述条件的表面活性剂包括聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯、聚氧乙烯6失水山梨醇单月桂酸酯(司盘20)等失水山梨醇脂肪酸酯(司盘)，聚氧乙烯单月桂酸山梨酯、聚氧乙烯单油酸山梨酯等聚氧乙烯脂肪酸山梨酯(吐温)，聚氧乙烯月桂醇醚等聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯10单月桂酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油、癸酸月桂酸甘油酯、己酸月桂酸甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯等混合脂肪酸甘油酯以及它们中两种以上组成的混合物。

本发明中所用的半固体骨架的载体包括聚乙二醇、聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、12～18碳脂肪酸甘油酯或硬脂酸丙二醇酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、单硬脂酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上。

所说的表面活性剂的主要作用是增加达那唑的亲水性，促进其在体内的吸收，其亲水亲油平衡值HLB值越大，其亲水性也越大，作用也就更强。

表面活性剂所以能增大难溶性药物在水中的溶解度，一般认为是由于表面活性剂在水中形成胶束(胶团)(Micelles)的结果。胶团是由表面活性剂的亲油基团向内形成一极小的油滴(非极性中心区)，而亲水基团则向外(非离子型的亲水基团则从油滴表面如波状似的向四周伸入水相中)而成球状体。

现今认为，胶团可将增溶质如达那唑稍带极性的分子以其分子的非极性部分插入胶团中的油滴中，其极性部分则伸入水中的表面活性剂的亲水基之间而产生增溶作用。

表面活性剂在低浓度时有溶解脂质的作用，能溶解消化道粘膜的磷脂质而改变上皮细胞的通透性，降低肠粘膜类脂体的屏障作用。故许多本来按被动扩散难以吸收的药物，加入表面活性剂而使吸收增加。因此HLB值较高的表面活性剂既能增加达那唑在水中的溶解度，又能降低肠粘膜类脂体的屏障作用而增加其在体内的吸收。

所说的半固体骨架载体以具有一定的HLB值的基质为好，一方面它具有水溶性，能作为水难溶性药物的半固体分散体，且又有一定的脂溶性能，与达那唑混合后还能形成低熔点的共融物，增加药物在体内的吸收。

本发明的制剂是这样制备的：

将各成分按上述比例定量混合，搅拌，加温可使配制更易进行，用胶囊液体灌装机(国外有定型设备)可制成胶囊，也可用其它设备制成滴丸、粉剂颗粒剂等。

对本发明所述制得的达那唑半固体骨架制剂的稳定性进行考察：

1、影响因素试验：

本品除去外包装直接裸露在光照3000Lx，室温空气中，40℃条件下各1、3、5、10天，与原始样品对比，进行性状、内容物色泽、碎裂性、色谱检查降解产物、溶出度、含量测定等，质量均基本稳定。

在RH75％25℃本品略有吸潮，RH92.5％25℃条件下吸潮较严重。因此本品应避光密闭于容器中，置阴凉干燥处贮藏。

2、加速试验：

本品在上市包装下(塑瓶包装，瓶口铝塑封口)，于RH75％40℃条件下放置1、2、3个月，与原始样品对比，进行性状、内容物色泽、碎裂性、色谱检查降解产物、溶出度、含量测定等质量基本稳定。

3、室温留样考察：

本品在上市包装下，于室温贮藏1、3、6个月，与原始样品对比，进行全项测定，质量基本稳定。

本品各组成物以市售胶囊为对照，以蒸馏水为溶出介质测定溶出度，以显示各组分的优越性：

将达那唑配成2％的五种不同比例的处方A、B、C、D、E作为供试品，按2000年版中国药典附录XC溶出度测定法第二法稍作改变后进行溶出度试验：量取经脱气处理的蒸馏水300ml，注入每个操作容器内，使水温保持在37℃±0.5℃。然后取供试品各1粒，分别加入6个操作容器内，立即启动旋转(100转/分)并开始计时，至30分钟时，在规定取样点，吸取溶液适量，并立即经双层0.8μm微孔滤膜滤过，取续滤液2ml至10ml量瓶中，加无水乙醇至刻度，在285nm处按达那唑含量测定方法进行测定，算出每次的溶出百分率。测定结果见表1。

表1 市售胶囊与各处方的溶出百分率(30分钟，％)

由表1可见胶囊及处方A、B、C、D、E在30分钟时，溶出百分率分别为0，15.83，2.37，11.39，80.10，57.72％。说明胶囊在蒸馏水中不溶出，(原胶囊质量标准中，溶出液为0.1mol/L盐酸液∶异丙醇＝3∶2的溶液)，处方D最好，溶出百分率为80.10％，因此选定处方D为本品处方。

动物药效学试验：

1、达那唑的垂体促性腺激素反应：

取60天小鼠，去卵巢，六周后服用达那唑(高剂量，低剂量，对照组)连续4天，用RIA法测LH。结果达那唑能降低血清中LH(黄体素)水平，并与剂量呈正相关。

2、雌激素受体结合研究：

未成年雌大鼠服用达那唑10mg/kg/d或赋型剂(对照)服用4天，14天，测定子宫E2受体的浓度(含量)和结合。结果：短期服用组，大鼠E2受体含量提高(具雌激素效应)。

长期服用组，大鼠E2受体含量显著降低(抗雌激素效应)。

3、对家兔实验性子宫内膜异位症的治疗作用

作为阳性对照组，达那唑对家兔异位子宫内膜生长的抑制作用，每日80mg/kg时，即产生明显的抑制作用，与空白对照组比较P＜0.001。

4、对大鼠实验性子宫内膜异位症的治疗作用

达那唑对大鼠异位子宫内膜生长的抑制作用，每日20mg/kg时，即产生明显的抑制作用，与对照组比较P＜0.01。

5、对离体大鼠及人体子宫内膜生长的抑制作用

在雌二醇或孕酮缺乏的条件下，达那唑在3×10^-6mol/L和10^-5mol/L剂量时对离体培养大鼠、人体子宫内膜的生长均有明显的抑制作用，(P＜0.01和P＜0.05)且呈剂量依赖性5。

达那唑对小鼠的急性毒性试验：

原料：灌胃LD₅₀＞5.0g/kg；腹注LD₅₀＝3.9g/kg

本发明内容物：灌胃LD₅₀为31.24g/kg，折合达那唑为577.94mg/kg。

本发明达那唑胶囊动物相对生物利用度试验研究：

本研究以家犬6只为试验对象，采用随机分配交叉试验设计方法，分别单剂量交叉空腹灌胃给予本发明的达那唑胶囊10粒(含达那唑100mg)或市售胶囊5粒(含达那唑500mg)，采用HPLC法测定不同时间血浆中药物浓度，根据血药浓度-时间数据，求得了主要药代动力学参数。

计算结果显示：

本发明达那唑胶囊中达那唑的T_max为2.17±0.26(h)，C_max为173.62±33.04(ng/ml)，t_1/2(ke)为2.96±0.43(h)，AUC_0-12h为637.90±110.37(ng.h/ml)，AUC_0-∞为680.60±109.97(ng.h/ml)；

市售达那唑胶囊中达那唑的T_max为2.75±0.27(h)，C_max为121.85±19.50(ng/ml)，t_1/2(ke)为3.35±0.46(h)，AUC_0-12h为492.72±98.49(ng.h/ml)，AUC_0-∞为540.85±98.14(ng.h/ml)。

具体结果见表2、表3、表4。

表2 单剂量给予本发明达那唑胶囊(T)后的药动学参数

No	Ke(h^-1)	T_1/2(ke)(h)	Tmax(h)	Cmax(ng/ml)	AUC_0-12h(ng·h/ml)	AUC_0-∞(ng·h/ml)
No	Ke(h^-1)	T_1/2(ke)(h)	Tmax(h)	Cmax(ng/ml)	AUC_0-12h(ng·h/ml)	AUC_0-∞(ng·h/ml)	ABCDEFMeanSD	0.210.220.250.230.320.220.240.04	3.343.172.803.052.173.232.960.43	2.002.502.002.002.002.502.170.26	141.51200.42175.04163.26138.91222.55173.6233.04	431.7701.1648.4638.6756.7650.9637.90110.37	475.6766.0687.9668.8783.0702.3680.60109.97

表3 单剂量给予市售胶囊(R)后的药动学参数

No	Ke(h^-1)	T_1/2(ke)(h)	Tmax(h)	Cmax(ng/ml)	AUC_0-12h(ng·h/ml)	AUC_0-∞(ng·h/ml)
No	Ke(h^-1)	T_1/2(ke)(h)	Tmax(h)	Cmax(ng/ml)	AUC_0-12h(ng·h/ml)	AUC_0-∞(ng·h/ml)	ABCDEFMeanSD	0.170.220.190.210.230.240.210.03	4.123.153.683.263.002.923.350.46	2.503.002.502.503.003.002.750.27	103.45125.86139.29115.7598.88147.89121.8519.50	344.2509.4458.1456.9634.0553.7492.7298.49	398.1548.5514.4495.6686.6601.9540.8598.14

表4 达那唑胶囊的相对生物利用度计算

No	AUC(ng·h/ml)
	AUC(ng·h/ml)			T	R	F(％)
	ABCDEFMeanSD	475.6766.0687.9668.8783.0702.3680.60109.97	398.1548.5514.4495.6686.6601.9540.8598.14	T	R	F(％)	597.3698.3668.6674.7551.0583.4628.8859.38

采用交叉设计方差分析法、双单侧检验法和(1-2α)置信区间法对上述主要药代动力学参数进行统计分析和生物等效性评价，结果表明：被试制剂与对照制剂间达那唑的Cmax、Tmax和AUC_0-∞均有显著的统计学差异(P＜0.05)，本发明的达那唑胶囊对市售胶囊的平均相对生物利用度F为628.88±59.38％，其生物利用度参数值的90％可信限为606.3～653.0％。可见两种制剂生物利用度不等效，本发明的达那唑胶囊具有服用剂量低、吸收快、血药浓度和生物利用度高的特点。

具体实施方式

实施例1

将达那唑2克，聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯25克，聚乙二醇4000 73克混合，搅拌均匀，加热溶解，用胶囊液体灌装机制成胶囊100粒，达那唑含量为0.02克/粒。

实施例2

将达那唑3克，聚氧乙烯蓖麻油与癸酸月桂酸甘油酯混合物(1∶1，重量比)24克，聚乙二醇6000 73克混合，搅拌均匀，加热溶解，用胶囊液体灌装机制成胶囊100粒，达那唑含量为0.03克/粒。

实施例3

将达那唑3克，聚氧乙烯6失水山梨醇单月桂酸酯24克，聚氧乙烯40硬脂酸酯与聚乙二醇4000的混合物(1∶1，重量比)73克混合，搅拌均匀，加热溶解，用胶囊液体灌装机制成胶囊100粒，达那唑含量为0.03克/粒。

Claims

1.一种达那唑半固体骨架制剂的组合物，其特征在于，组份和重量含量包括：达那唑0.5～10％，表面活性剂1～98.5％，半固体骨架的载体1～98.5％；

所说的表面活性剂选自聚氧乙烯单月桂酸山梨酯、聚氧乙烯单油酸山梨酯、癸酸月桂酸甘油酯或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上；

所述及的半固体骨架的载体选自聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯或单硬脂酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上。