CN1615899A - 葛根素口服制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及葛根素的口服制剂及其制备方法。

Description

葛根素口服制剂

技术领域

本发明涉及葛根素的口服制剂及其制备方法。

背景技术

葛根素是由豆科植物野葛中分离得到的一种异黄酮化合物，为已知化合物。

葛根素在临床上主要用于心律失常、高血压和心肌缺血等疾病的治疗，但其溶解度较低，口服吸收差，因此临床上仅能以其注射剂形式使用。但注射剂往往会带来患者的依从性及使用不便等问题。

发明内容

本发明目的是提供一种含葛根素的口服制剂。本发明人经研究，现已发现通过将葛根素与油，表面活性剂及助表面活性剂混合，可得到含葛根素的透明溶液，所得透明溶液经体内试验证明，本发明含葛根素的透明溶液在体内具有明显提高的葛根素吸收效果。

因此，本发明第一方面涉及含葛根素的口服制剂，其包括葛根素，油表面活性剂及助表面活性剂。

本发明再一方面涉及一种口服制剂，其包括0.1％-20％的葛根素，10％-80％油，5％-60％表面活性剂及10％-40％助表面活性剂。

本发明再一方面涉及含葛根素的口服制剂的制备方法，其包括将葛根素与油，表面活性剂及助表面活性剂混合。

根据本发明，本发明中出现的“％”是指重量百分比。

根据本发明，葛根素在本发明口服制剂中的量优选为0.1重量％-20重量％，或优选单位剂量为50mg，100mg。

根据本发明，本发明中所用术语“油”是指适用于本发明目的的各种药用的油，其包括但不限于植物油如大豆油、花生油或棉子油，不饱和脂肪酸如油酸，亚油酸或含8-12个碳原子的中链脂肪酸的甘油酯。油在本发明口服制剂的量为10重量％-80重量％，优选20重量％-60重量％。

根据本发明，本发明中所用术语“表面活性剂”是可适用于口服制剂的各种表面活性剂，其包括但不限于吐温20，吐温40，吐温60，吐温80，聚氧乙烯蓖麻油如EL-40或EL-90，聚氧乙烯氢化蓖麻油如HCO-40或HCO-90，泊洛沙姆pluronic-188如F₆₈或P₁₀₈。所述表面活性剂在口服制剂中的量一般为5重量％-60重量％，优选20重量％-40重量％。

根据本发明，本发明中所用术语“助表面活性剂”是可适用于口服制剂的各种助表面活性剂，其包括但不限于聚二乙醇400，异丙醇，1，2-丙二醇或乙醇。所述助表面活性剂在本发明口服制剂中的量一般为10重量％-40重量％，优选10重量％-30重量％。

根据本发明，本发明的口服制剂优选包括或含有0.1％-20％葛根素，20％-60％油，20％-40％表面活性剂及10％-30％助表面活性剂。

根据本发明，本发明的口服制剂可以软胶囊或硬胶囊形式使用。

具体实施方式

下面的实施例用于进一步说明本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。

实施例1含葛根素的口服软胶囊或硬胶囊

成分           量

葛根素        100mg

大豆油        200mg

1，2丙二醇    360mg

吐温-80       180mg

上面所示量的大豆油，1，2-丙二醇和吐温80混合均匀得混合溶液，往该混合溶液中加入上面所示量的葛根素得一透明溶液，然后将所得透明溶液分装于软胶囊或硬胶囊中。

实施例2含葛根素的口服软胶囊或硬胶囊

成分       量

葛根素    100mg

大豆油    240mg

异丙醇    280mg

F68       220mg

按与实施例1相同或相似的方法，将上面所示量的大豆油，异丙醇和F68混合均匀得混合溶液，往该混合溶液中加入上面所示量的葛根素得一透明溶液，然后将该透明溶液分装于软胶囊或硬胶囊中。

实施例3含葛根素的口服软胶囊或硬胶囊

葛根素    100mg

亚油酸    180mg

乙醇      280mg

EL-90     260mg

按与实施例1相同或相似的方法，将上述成分混合，得含葛根素的口服软胶囊或硬胶囊。

实施例4含葛根素的口服软胶囊或硬胶囊

成分        量

葛根素     50mg

大豆油     250mg

油酸       110mg

异丙醇     200mg

吐温-80    260mg

按与实施例1相同或相似的方法，得含上述葛根素量的口服软胶囊或硬胶囊。

实施例5口服葛根素制剂体内评价研究：

实验材料

试验用样品：实施例1的口服葛根素软胶囊：100mg/粒

口服葛根素混悬液：100mg/g(0.5％CMC-Na混悬液)

实验动物：比格犬，雄性，体重14～15kg，4只。

实验方法

给药方案与血样采集

雄性比格犬四只(13～15kg)，按下表1的顺序给药，A为混悬液，B为实施例1软胶囊样品，二者给药剂量均为200mg/条。给药前禁食12小时，口服给药后0.0833、0.167、0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0h股静脉取血3ml，置肝素钠处理的离心管中，3500r/m离心20分钟，取血浆1.0mL于-20℃冷冻保存。

表1  比格犬给药方案

    动物序号

1    2    3    4

A    B    A    B

B    A    B    A

血浆处理方法

取1.0ml血浆加入6ml无水甲醇沉淀蛋白，混匀后3000rpm离心15分钟，将上清液转移至尖底试管中，残渣用4ml甲醇洗2次，一并转入管中，于40℃水浴挥发至干，定量加入200μl甲醇溶解进样。

血浆葛根素浓度的测定方法

采用高效液相色谱法，以对羟基苯甲醛为内标，流动相为：甲醇-0.1％柠檬酸水溶液(25∶75)，流速为1.5ml/min，检测波长为250nm，进样量20μl。

实验结果

比格犬口服葛根素混悬液后，测定各时间点样品药物均低于最低定量限(1ng)，无法检测出血药浓度，而口服自制软胶囊后样品各时间点体内血药浓度结果见表2，体内药-时曲线见图1。

表2  实施例1口服样品在比格犬体内药物浓度

时间(h)    药物浓度(μg/ml)

              1        2

0.25        0.659    0.599

0.50        1.165    0.892

0.75        1.206    0.947

1.00        1.527    1.444

1.50        1.458    1.513

2.00        1.140    1.458

3.00        0.615    1.003

4.00        0.484    0.800

6.00        0.333    0.421

AUC_(0-t)    4.588    5.625

比格犬体内药动学研究结果表明：比格犬口服葛根素混悬液后，测定各时间点样品药量均低于最低定量限(1ng)，无法检测出血药浓度，而口服自制软胶囊各时间点样品均可以检测出药物，且最高血药浓度C_max可达1.5μg/ml，与口服葛根素混悬液相比，说明本发明的葛根素口服软胶囊制剂可以大大提高葛根素药物的吸收，提高其口服生物利用度。

Claims (10)

1.含葛根素的口服制剂，其包括葛根素，油，表面活性剂及助表面活性剂。

2.权利要求1的口服制剂，其中以口服制剂重量计，葛根素含量为0.1-20重量％，油含量为10-80重量％，表面活性剂含量为5-60重量％，助表面活性剂含量为10-40重量％。

3.权利要求2的口服制剂，其中以口服制剂重量计，葛根素含量为0.1-20重量％，油含量为20-60重量％，表面活性剂含量为20-40重量％，助表面活性剂含量为10-30重量％。

4.权利要求1-3任一的口服制剂，其中油选自植物油，不饱和脂肪酸或C_8-12中链脂肪酸的甘油酯。

5.权利要求3的口服制剂，其中植物油选自大豆油，花生油或棉子，不饱和脂肪酸选自油酸或亚油酸。

6.权利要求3的口服制剂，其中表面活性剂选自吐温20，吐温40，吐温60，吐温80，聚氧乙烯蓖麻油EL-40，EL-90，聚氧乙烯氢化蓖麻油HCO-40，HCO-90，泊洛沙姆Pluronic-188(F₆₈)或P₁₀₈。

7.权利要求3的口服制剂，其中助表面活性剂选自聚乙二醇400，聚乙二醇600，异丙醇，1，2-丙二醇或乙醇。

8.权利要求3的口服制剂，其中油为大豆油，表面活性剂为吐温80，助表面活性剂为1，2-丙二醇。

9.权利要求3的口服制剂，其中油为亚油酸，表面活性剂为EL-90，助表面活性剂为乙醇。

10.权利要求3的口服制剂，其中油为油酸，表面活性剂为吐温80，助表面活性剂为异丙醇。