CN110075067A - 一种盐酸葡酮胺微乳制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸葡酮胺微乳制剂及其制备方法，其中所述微乳载体包含水相、油相、助乳化剂和乳化剂，所述微乳的平均粒径为0.1～10nm。本发明的盐酸葡酮胺微乳制剂可明显提高盐酸葡酮胺的口服生物利用度。

Description

一种盐酸葡酮胺微乳制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种微乳制剂；具体而言，涉及一种盐酸葡酮胺微乳制剂及其制备方法与应用。
背景技术
盐酸葡酮胺(3’-(二甲基氨基)甲基葛根素盐酸盐，G20)是一种葛根素衍生物，化学结构式如式I所示：
其抗心肌缺血和脑缺血作用强于葛根素，且无溶血副作用。首先，大鼠实验结果表明，G20(100mg/kg)和葛根素(100mg/kg)分别可增加脑血流量的2.5倍和1.1倍，并且G20在增加脑血流量的同时还能降低血压，进而防止脑缺血。其次，通过左前降支结扎法建立的心肌缺血模型评价G20的抗心肌缺血作用，结果表明G20预先给药能剂量依赖性地减小心电图T波振幅，降低血清AST活性，缩小左心室梗死范围。此外，溶血副作用评价实验发现，注射G20的各剂量组大鼠无一只发生血红蛋白尿，而注射葛根素组58％的大鼠出现血红蛋白尿。
由于G20水溶性好，因此目前将其制成注射液用于临床，但是注射液的临床应用依从性远不如口服制剂；而G20脂溶性较差，口服生物利用度低，目前没有口服剂型，极大地限制了其在临床上的应用范围。
脂溶性差的药物通常含有大量的羧基或者羟基，难以通过胃肠道上皮细胞的脂质双层膜。微乳给药系统对水溶性差以及脂溶性差的药物均有较好的溶解力，物理稳定性较高，因表面张力较低，易透过胃肠壁的水化层，药物可直接和胃肠上皮细胞接触，促进药物吸收，提高生物利用度，口服后可经淋巴管吸收，克服了首过效应及大分子通过胃肠道上皮细胞脂质双层膜时的障碍，可作为脂溶性差的药物的常用给药系统。微乳给药系统是由药物、油相(即油相组分)、水、乳化剂以及助乳化剂以适当比例混合形成的一种混合物，平均粒径为1-100nm，但用于G20暂未报道。
发明内容
本发明的目的是为了提高G20在体内的口服生物利用度，第一方面，提供一种可口服的盐酸葡酮胺微乳制剂，包含盐酸葡酮胺和微乳载体，其中盐酸葡酮胺如式Ⅰ所示，所述微乳载体包含乳化剂、助乳化剂、油相和水；盐酸葡酮胺与微乳载体各组分按重量份数的配比为：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂19-34份、助乳化剂19-34份、油相4-37份、水11-54份；优选的，所述的微乳制剂的平均粒径为0.1-10nm，
所述乳化剂选自聚氧乙烯(10)油醚(Brij97V)、吐温-40、吐温-80、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯(20)油醚、壬基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和泊洛沙姆中的一种或多种。
所述助乳化剂选自乙醇、甘油、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、1，2-丙二醇中的一种或多种。
所述油相选自肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、辛癸酸甘油酯、辛酸甘油三脂、亚油酸乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、鲸蜡醇十六酸酯、薄荷油和大豆油中的一种或多种。
盐酸葡酮胺、乳化剂、助乳化剂、油相以及水按重量份数的配比为：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂23-34份、助乳化剂23-34份、油相4-37份、水11-25.3份。
盐酸葡酮胺、乳化剂、助乳化剂、油相以及水按重量份数的配比为：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂23-25份、助乳化剂23-25份、油相35-37份、水11-13份；优选的，盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂24-25份、助乳化剂24-25份、油相36-37份、水11.5-13份；更优选的，盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂24.3份、助乳化剂24.3份、油相36-36.9份、水11.7-12.6份。
盐酸葡酮胺、乳化剂、助乳化剂、油相以及水按重量份数的配比为：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂31-34份、助乳化剂31-34份、油相5-10份、水22-25份；优选的，盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂32-34份、助乳化剂32-34份、油相5.8-9.7份、水23-25份。
盐酸葡酮胺、乳化剂、助乳化剂、油相以及水按重量份数的配比为：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂31.6-34份、助乳化剂31.6-34份、油相5.8-9.6份、水23.4-24.3份。
第二方面，本发明提供了制备上述盐酸葡酮胺微乳制剂的方法，包括以下步骤：
(1)将乳化剂、助乳化剂、油相混合均匀，得到混合溶剂；
(2)将盐酸葡酮胺溶于水中，盐酸葡酮胺与水的重量比为1:(4-20)，得到盐酸葡酮胺水溶液；
(3)在搅拌情况下，将步骤(2)的盐酸葡酮胺水溶液滴加到步骤(1)的所述混合溶剂中，搅拌至澄清透明，得到盐酸葡酮胺微乳制剂。
第三方面，本发明提供上述盐酸葡酮胺微乳制剂在制备治疗心肌缺血和/或脑缺血口服药物中的应用。
与口服G20水溶液相比，本发明提供的盐酸葡酮胺微乳制剂的口服生物利用度提高至其的4.36倍，说明本发明的微乳制剂有利于提高G20的口服利用度。本发明的微乳制剂改善了药物的传递，与常规制剂相比，可以增加药物载量、增强通透性、降低粒径、改善粒径均匀度、增加药物溶出率、增加生物利用度并且降低药物动力学中的个体间和个体内差异。
附图说明
图1所示为Brij 97-乙醇-水-IPM体系的微乳伪三元相图(Km＝1:1或2:3)，(1):微乳区，(2):多相区；
图2所示为实施例1微乳制剂的粒径测定图；。
图3所示为实施例2微乳制剂的粒径测定图；
图4所示为实施例3微乳制剂的粒径测定图；
图5所示为实施例4微乳制剂的粒径测定图；
图6所示为实施例5微乳制剂的粒径测定图；
图7所示为实施例6微乳制剂的粒径测定图；
图8所示为实施例7微乳制剂的粒径测定图；
图9所示为实施例8微乳制剂的粒径测定图；
图10所示为实施例9微乳制剂的粒径测定图；
图11所示为实施例10微乳制剂的粒径测定图；
图12所示为实施例11微乳制剂的粒径测定图；
图13所示为血浆样品HPLC色谱图；
图14所示为G20样品的标准曲线；
图15所示为分别给予大鼠G20水溶液、本发明微乳制剂、G20注射剂后的药时曲线图。
具体实施方式
目前有文献公开了葛根素的微乳制剂，包括乳化剂、助乳化剂和油相，不能使用水。这是因为葛根素水溶性极差。而本发明的G20易溶于水，先用水迅速溶解G20后作为水相，不仅更有利于微乳制剂的制备，制备得到的微乳制剂性质也更加稳定，易于长期储存。G20在结构上虽然与葛根素相似，但理化性质差异很大，葛根素的微乳制剂不适用于G20。
本发明利用微乳作为药物G20的载体，将其制备成为G20微乳制剂。微乳制剂包括G20和微乳载体，微乳载体包括油相、乳化剂、助乳化剂和水。在此基础上，本发明结合G20自身理化性质特点，分别对微乳载体中的油相、乳化剂和助乳化剂进行筛选，筛选出适用于G20的稳定性好、口服利用度高的微乳制剂所需载体中的油相、乳化剂、助乳化剂。
乳化剂是微乳制剂中必不可少的组分之一，一般为具有表面活性的物质及它们的混合物，具有降低界面张力形成界面膜，促使微乳形成的功能。本发明微乳制剂的乳化剂选自聚氧乙烯(10)油醚、吐温-40、吐温-80、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯(20)油醚、壬基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和泊洛沙姆的一种或多种。
助乳化剂一般为具有表面活性的物质。助乳化剂既可增加界面膜的柔顺性，有利于微乳乳滴界面膜的形成，又可增大乳化剂的溶解，进一步降低界面张力，有利于微乳的稳定。本发明微乳制剂的助乳化剂选自乙醇、甘油、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、1，2-丙二醇的一种或几种。
油相也是微乳制剂中必不可少的组分之一。油相可促进药物在体内的转运，增强人体的吸收，提高药物的生物利用度。为了增加药物溶解度，增大微乳形成区域，需要根据具体加载的药物选择与其相适应的油相。本发明微乳制剂的油相选自肉豆蔻酸异丙酯、辛癸酸甘油酯、辛酸甘油三脂、亚油酸乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、鲸蜡醇十六酸酯、薄荷油和大豆油中的一种或多种。
确定了各组分的物质种类后，还要确定各组分的用量，当油相、乳化剂和助乳化剂确定之后，通过三元相图找出微乳区域，从而确定每种组分的用量(以油相选自肉豆蔻酸异丙酯，乳化剂选自聚氧乙烯(10)油醚，助乳化剂选自乙醇为例，见图1，伪三元相图左下角就是微乳区，在伪三元相图微乳区选择一个点，这样就确定了油相、乳化剂、助乳化剂，水相的比例，根据比例就可以确定用量)。与此同时还需要考虑乳化剂的安全性、助乳化剂对微乳制剂稳定性的影响。在保证能够制备成微乳制剂的前提下，最大限度地降低乳化剂的用量以保证尽量低的毒性。因此，本发明对微乳制剂的乳化剂、助乳化剂、油相和水相的用量进行了筛选，得出本发明的微乳制剂按重量份数计，包括：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂19-34份、助乳化剂19-34份、油相4-37份、水11-54份。
进一步优选：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂23-34份、助乳化剂23-34份、油相4-37份、水11-25.3份；更优选：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂31-34份、助乳化剂31-34份、油相5-10份、水22-25份；再优选：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂31.6-34份、助乳化剂31.6-34份、油相5.8-9.6份、水23.4-24.3份；或盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂32-34份、助乳化剂32-34份、油相5.8-9.7份、水23-25份；或
进一步优选：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂23-25份、助乳化剂23-25份、油相35-37份、水11-13份；更优选：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂24-25份、助乳化剂24-25份、油相36-37份、水11.5-13份；或
更进一步优选：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂24.3份、助乳化剂24.3份、油相36-36.9份、水11.7-12.6份。
本发明还提供了一种制备G20微乳制剂的方法，包括以下步骤：
(1)、利用伪三元相图筛选处方，确定G20微乳制剂的油相、乳化剂、助乳化剂的配比关系，确定能形成微乳的区域，并最终确定G20微乳的油相、乳化剂和助乳化剂的处方量；
(2)、先将乳化剂、助乳化剂、油相混合均匀，得到混合溶剂；
再将G20溶于水中，G20与水的重量比为1:(4-20)，得到G20水溶液；
最后在搅拌情况下，将G20水溶液滴加到混合溶剂中，室温下搅拌至澄清透明状态，一般15min左右，得到G20微乳制剂。
按照上面的方法制备得到的微乳制剂粒径大小均匀，一般为0.1-10nm，优选0.1-8nm，进一步优选0.1-7nm，更优选0.2-6.7nm，最优选0.3-5nm。
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1 G20微乳制剂的制备及理化性质
1、G20微乳制剂的组成
2、G20微乳制剂的制备工艺
向5mL EP管中加入250.0mg聚氧乙烯(10)油醚(Brij-97)和250.0mg无水乙醇，再与370.0mg的肉豆蔻酸异丙酯(IPM)混匀作为混合溶剂，将G20 28.8mg溶于130.0mg蒸馏水中溶解；然后滴加到混合溶剂中混合均匀，搅拌15min，得到含药微乳制剂(25mg/mL)。
3、G20微乳制剂理化性质的考察及其质量评价方法
3.1外观性状
G20微乳制剂澄清均一，未见浑浊或是分层。
3.2稳定性测试实验
①将G20微乳制剂于离心机中9000rpm离心2h，以考察其短期物理稳定性。该微乳制剂离心后仍为澄清透明，未产生沉淀，不出现分层、混浊现象，说明其短期物理稳定性良好。
②将G20微乳制剂于4℃存储3个月，以考察其长期物理稳定性。该微乳制剂自然静置3个月后仍为澄清透明，未产生沉淀，不出现分层、混浊现象，说明其可保持较好的稳定性。
3.3粒径及粒度分布的研究
取G20微乳制剂适量，用激光粒度测定仪测定其粒径和粒度分布。G20微乳制剂的粒径及粒度分布测定结果表明，本实施例的G20微乳制剂平均粒径6.67nm，PDI值为0.101，粒径较小，符合微乳制剂的关于粒径和粒度的分布要求(见图2，注：PDI：粒子分散系数；图3-12同此备注)。
实施例2 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳制剂外观澄清均匀，稳定性较好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为3.40nm，PDI值为0.095(见图3)。
实施例3 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳制剂外观澄清均匀，稳定性较好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为6.70nm，PDI值为0.363(见图4)。
实施例4 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳制剂外观澄清均匀，稳定性较好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为3.55nm，PDI值为0.100(见图5)。
实施例5 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳制剂外观澄清均匀，稳定性较好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为2.01nm，PDI值为0.090(见图6)。
实施例6 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳制剂外观澄清均匀，稳定性好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为4.45nm，PDI值为0.244(见图7)。
实施例7 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳制剂外观澄清均匀，稳定性好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为4.83nm，PDI值为0.348(见图8)。
实施例8 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳制剂外观澄清均匀，稳定性好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为0.91nm，PDI值为0.413(见图9)。
实施例9 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳制剂外观澄清均匀，稳定性好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为0.98nm，PDI值为0.132(见图10)。
实施例10 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳外观澄清均匀，稳定性较好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为0.64nm，PDI值为0.113(见图11)。
实施例11 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳外观澄清均匀，稳定性较好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为1.38nm，PDI值为0.075(见图12)。
实施例12 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳制剂外观澄清均匀，稳定性较好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为2.85nm，PDI值为0.235。
实施例13 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳制剂外观澄清均匀，稳定性较好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为5.48nm，PDI值为0.321。
实施例14 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳制剂外观澄清均匀，稳定性较好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为4.66nm，PDI值为0.208。
实施例15 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳制剂外观澄清均匀，稳定性较好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为2.56nm，PDI值为0.199。
实施例16 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳制剂外观澄清均匀，稳定性好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为5.14nm，PDI值为0.437。
实施例17 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳制剂外观澄清均匀，稳定性好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为4.29nm，PDI值为0.246。
实施例18 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳制剂外观澄清均匀，稳定性好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为0.98nm，PDI值为0.138。
实施例19 G20微乳制剂的制备及理化性质
制备工艺
同实施例1。按照实施例1第3部分的方法考察其理化性质，表明该微乳制剂外观澄清均匀，稳定性好，激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为1.39nm，PDI值为0.374。
本发明通过实施例1-19描述了本发明G20微乳制剂及其制备方法，本发明的所有的微乳制剂均符合微乳制剂的质量标准。离心试验后微乳仍为澄清透明，不出现分层、混浊现象。G20微乳制剂的粒径及粒度分布测定结果表明，平均粒径0.1-10nm，分布范围窄且均匀，符合微乳的关于粒径和粒度的分布要求。
另进行11个比较例，对11个微乳配方进行考察，制备方法同实施例1，G20用量固定为28.8mg，Brij-97和无水乙醇重量比例固定为1:1，计算各组分的重量比例如表1所示：
表1比较例1-比较例11微乳制剂中各组分的重量比例
结果表明，上述11个配方均在9000rpm离心时或4℃存储3个月内出现浑浊，表明此11个配方无法制备成微乳制剂。
实验一：
G20微乳制剂的口服生物利用度研究
1、实验材料
1.1雄性SD大鼠，体重(250±15)g，购自军事医学科学院实验动物中心提供。
1.2、实验样品
G20水溶液(25mg/mL)：取G20 200mg，加入8mL超纯水，超声2min。
G20注射液(25mg/mL)：取G20 200mg，加入8mL生理盐水，超声2min，然后使用微孔滤膜过滤。
本发明微乳制剂：见实施例1-19。
1.3分组与给药
取SD大鼠，实验前禁食12h。按50mg/kg给药量(以G20计)分别灌胃给予G20水溶液、G20注射液、实施例1-19的微乳制剂，分别作为G20水溶液组、G20注射液组、微乳制剂组，以不给任何药物为空白对照组；分别于给药后5min，15min，30min，45min，60min，90min，2h，3h，5h，8h尾静脉取血0.6mL(大约15滴)，将血样置于肝素钠预处理的离心管中，立即以1980rpm离心8min，取血浆，存于-20℃冰箱中保存。
2、标准曲线的制作
精密吸取150μl空白对照组的血浆于5mL EP管中，分别加入7.5μL的不同浓度的G20溶液和7.5μL的320μg/mL对羟基苯甲醛溶液，得到G20浓度分别为0.1，1，4，10，40，100，140，200μg/mL的标准G20血浆溶液。振摇后加入135μL 6wt％高氯酸水溶液沉淀蛋白，涡旋振荡3min后超声5min，以9500rpm离心15min，吸取全部上清液，过0.45μm微孔滤膜，取滤液(该滤液中含有内标物对羟基苯甲醛的浓度为8μg/mL)。
滤液在Venusil-ASB C18色谱柱(250mm 4.6mm，5μm)，柱温:25℃；流动相:甲醇-水(含0.2％柠檬酸)为20:80；检测波长:250nm；进样量:60μl下用HPLC分析。
以G20与对羟基苯甲醛峰面积之比为纵坐标(Y)，G20浓度为横坐标(X)绘制标准曲线，得回归方程Y＝0.24X+0.014(r＝0.999949)，在0.1-200μg/mL范围内线性关系良好，见图14。
3、空白组和给药组的测定
3.1血浆的处理
空白对照组：精密吸取150μl空白对照组的血浆于5mL EP管中，加入15μL超纯水。振摇后加入135μL 6wt％高氯酸水溶液沉淀蛋白，涡旋振荡3min后超声5min，以9500rpm离心15min，吸取全部上清液，过0.45μm微孔滤膜，取滤液。
给药组：分别精密吸取G20水溶液组、G20注射液组、微乳制剂组中150μl血浆于5mL离心管中，加入15μL的160μg/mL对羟基苯甲醛溶液，振摇后加入135μL6wt％高氯酸水溶液沉淀蛋白，涡旋振荡3min后超声5min，以9500rpm离心15min，吸取全部上清液，过0.45μm微孔滤膜，取滤液(该滤液中内标物对羟基苯甲醛的浓度为8μg/mL)。
3.2测定
滤液分别在Venusil-ASB C18色谱柱(250mm 4.6mm，5μm)，柱温:25℃；流动相:甲醇-水(含0.2％柠檬酸)为20:80；检测波长:250nm；进样量:60μl下用HPLC分析，代入标准曲线方程中计算得到血浆处理液中G20浓度。在上述色谱条件下，G20与对羟基苯甲醛峰形呈现正态峰，分离良好，血浆中的杂质并不影响它们的检测。保留时间分别为9.5min和19.5min，见图13，注：A为空白对照组的血浆处理液；B为标准G20血浆溶液；C为微乳制剂组的血浆处理液，峰1为G20，峰2为内标物对羟基苯甲醛。
3.3数据处理
将血药浓度-时间曲线用Phoenix WinNonlin 5.2进行处理，经计算机进行曲线拟合，求得主要药动力学参数，药时曲线见图15。
4、实验结果
以实施例1的微乳制剂为例，结果见表2，Cmax为峰浓度，Tmax为达峰时间，分别指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值和出现时间，分别代表药物吸收的程度和速度，AUC为药时曲线下面积，是指血药浓度曲线对时间轴所包围的面积。
表2实验结果
由表2可见，与G20注射剂相比，G20水溶液和微乳Ⅰ的绝对口服生物利用度分别是3.02％(3.14/104.0＝3.02％)、13.17％(13.7/104.0＝13.17％)。与口服G20水溶液相比，微乳Ⅰ组的大鼠口服生物利用度提高至4.36(13.17/3.02＝4.36)倍。
其它实施例效果比实施例1稍差，但无显著差异。
实验二：
配制浓度为1、10、100μg/mL的G20注射液，分别作为低、中、高浓度的质控样品溶液，将其与SD大鼠血浆混合，然后参照实验一中方法进行血浆处理与检测，由回归方程计算实测浓度，以实测浓度与理论浓度相比计算质控样品溶液的回收率。每天测定1次，连续测定3d，考察日内和日间精密度。
结果显示，低、中、高质量浓度溶液的日内精密度RSD(n＝5)分别为4.42％、2.87％、1.10％，日间精密度RSD(n＝15)分别为4.07％、3.10％、2.95％。回收率(n＝5)为106.58±4.71％、99.55±2.85％、98.11±1.08％。这些结果说明实验一中用G20注射液与口服本发明微乳制剂是具有可比性的。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的内容。

Claims (10)

1.一种盐酸葡酮胺微乳制剂，其特征在于，包含盐酸葡酮胺和微乳载体，其中盐酸葡酮胺如式Ⅰ所示，所述微乳载体包含乳化剂、助乳化剂、油相和水；盐酸葡酮胺与微乳载体各组分按重量份数的配比为：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂19-34份、助乳化剂19-34份、油相4-37份、水11-54份；优选的，所述的微乳制剂的平均粒径为0.1-10nm，
2.如权利要求1所述盐酸葡酮胺微乳制剂，其特征在于，所述乳化剂选自聚氧乙烯(10)油醚(Brij97V)、吐温-40、吐温-80、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯(20)油醚、壬基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和泊洛沙姆中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述盐酸葡酮胺微乳制剂，其特征在于，所述助乳化剂选自乙醇、甘油、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、1，2-丙二醇中的一种或多种。
4.如权利要求1-3任一所述盐酸葡酮胺微乳制剂，其特征在于，所述油相选自肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、辛癸酸甘油酯、辛酸甘油三脂、亚油酸乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、鲸蜡醇十六酸酯、薄荷油和大豆油中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4任一所述盐酸葡酮胺微乳制剂，其特征在于，盐酸葡酮胺、乳化剂、助乳化剂、油相以及水按重量份数的配比为：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂23-34份、助乳化剂23-34份、油相4-37份、水11-25.3份。
6.根据权利要求5所述盐酸葡酮胺微乳制剂，其特征在于，盐酸葡酮胺、乳化剂、助乳化剂、油相以及水按重量份数的配比为：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂23-25份、助乳化剂23-25份、油相35-37份、水11-13份；优选的，盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂24-25份、助乳化剂24-25份、油相36-37份、水11.5-13份；更优选的，盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂24.3份、助乳化剂24.3份、油相36-36.9份、水11.7-12.6份。
7.根据权利要求5所述盐酸葡酮胺微乳制剂，其特征在于，盐酸葡酮胺、乳化剂、助乳化剂、油相以及水按重量份数的配比为：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂31-34份、助乳化剂31-34份、油相5-10份、水22-25份；优选的，盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂32-34份、助乳化剂32-34份、油相5.8-9.7份、水23-25份。
8.根据权利要求7所述盐酸葡酮胺微乳制剂，其特征在于，盐酸葡酮胺、乳化剂、助乳化剂、油相以及水按重量份数的配比为：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂31.6-34份、助乳化剂31.6-34份、油相5.8-9.6份、水23.4-24.3份。
9.制备权利要求1-8中任一项所述盐酸葡酮胺微乳制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将乳化剂、助乳化剂、油相混合均匀，得到混合溶剂；
(2)将盐酸葡酮胺溶于水中，盐酸葡酮胺与水的重量比为1:(4-20)，得到盐酸葡酮胺水溶液；
(3)在搅拌情况下，将步骤(2)的盐酸葡酮胺水溶液滴加到步骤(1)的所述混合溶剂中，搅拌至澄清透明，得到盐酸葡酮胺微乳制剂。
10.权利要求1-8中任一项所述盐酸葡酮胺微乳制剂在制备治疗心肌缺血和/或脑缺血口服药物中的应用。
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