CN106420607B - 一种西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法。该纳米混悬剂由活性成分西罗莫司纳米颗粒、表面活性剂、助悬剂、甜味剂、防腐剂、乙醇与水组成，其中的西罗莫司纳米颗粒平均粒径小于400nm，浓度为0.5‑3mg/mL，乙醇体积含量为1.5‑2.5％。纳米混悬剂制备方法为反溶剂重结晶法，将西罗莫司乙醇溶液加入到辅料水溶液中并剧烈混合，即可制备得到纳米混悬剂。本发明提供的纳米混悬剂，其中的乙醇不需再去除处理，可直接用于成品的灌装，适合儿童服用。

Description

一种西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，特别涉及一种免疫抑制药物西罗莫司的纳米混悬剂及其制备方法，属药品领域。
背景技术
西罗莫司是一种新型强效亲脂性三烯含氮大环内酯抗生素类免疫抑制剂。作为第三代免疫抑制剂，对外周血单核细胞有效抗增殖作用比环孢素强50-500倍。由于肾毒性低，作为肾移植抗排斥药，于1999年10月在美国首次上市。同时西罗莫司还具有镇痛、抗真菌、抗炎和抗肿瘤等作用。
国外市售的西罗莫司制剂有口服液和纳米结晶片两种，其中口服液以Phosal50PG(磷脂酰胆碱，PEG，甘油一酯，甘油二酯、乙醇1.5％～2.5％，大豆脂肪酸和抗坏血酸棕榈酸酯)为溶液，在人体内的生物利用度约为14％，且具有明显的个体差异。口服液在口服给药后，当遇到水性介质的消化道，药物可从制剂的溶液中快速析出，在药物被吸收以前，可形成较大的药物固体粒子。这些粒子，可能形成的粒径比较大，其本身很难通道消化道直接吸收，尽管溶液剂处方中存在大量的表面活性剂吐温80，可以阻滞药物在消化道水性介质中析出，并可以在一定程度上促进消化道对药物粒子的吸收，但西罗莫司人体生物利用度还是偏低。与口服溶液相比，西罗莫司纳米结晶片剂的生物利用度提高了约21％，这是由于西罗莫司纳米颗粒(平均粒径小于400nm)在胃肠道中的饱和溶解度较西罗莫司大颗粒高，溶出速率也快，这将促进西罗莫司的吸收。但是该纳米结晶片剂制备工艺繁琐，先长时间采用湿法研磨技术，制备出均一纳米混悬剂，然后再采取多层包衣技术将纳米混悬剂喷洒在空白素片上，最后再包糖衣，导致整个生产成本较高，设备投资较大，关键控制点多，且不能做到均一稳定连续生产。此外，纳米结晶片由于是固体制剂，在儿童顺应性方面存在较大弊端。因此亟需开发一种制备工艺简单、生产成本低、生物利用度高，且适合儿童服用的西罗莫司口服纳米混悬剂。
关于西罗莫司纳米研究的文献大都是关于载药纳米粒、脂质体、自乳化系统等，但没有关于西罗莫司口服纳米混悬剂的文献报道。对于药物纳米混悬剂来说，其制备方法主要有研磨法、高压均质法和液相沉淀法，前两种方法是采用物理方法，将原料大颗粒破碎成纳米颗粒，存在耗时长、成本高、易金属残留、对设备要求高等问题，而反溶剂重结晶法为一种物理化学方法，先将药物溶解在与水混溶的溶剂里，然后再与水溶液混合，通过控制相关条件就可以制备出纳米混悬剂，整个过程简单快捷、可连续生产，但也存在有机溶剂添加的问题，使得纳米混悬剂需要进一步后续处理去除有机溶剂，导致整个制备步骤繁琐，生产成本陡增，难以放大和连续制备。
发明内容
本发明的目的是提供一种一步制备西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法。
本发明的西罗莫司纳米混悬剂，由活性成分西罗莫司、表面活性剂、助悬剂、甜味剂、防腐剂、乙醇、水制备而成，在制备过程中，各组分的含量如下：
西罗莫司的含量为0.05-0.3％，
表面活性剂的含量为0.1-5％，
助悬剂的含量为0.5-10％，
甜味剂的含量为1-20％，
防腐剂的含量0.05-0.5％，
乙醇的含量为1.5-2.5％，
其余为水，
其中所述含量中的百分比为质量体积百分比，如：1g质量的原料存在于100ml体积的溶液中。
所得西罗莫司纳米混悬剂中，西罗莫司纳米颗粒的平均粒径小于400nm。
其中，所述表面活性剂选自：十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠、油酸、油酸钠、胆酸，胆酸钠，去氧胆酸，去氧胆酸钠、泊洛沙姆、吐温、司盘、卵磷脂、豆磷脂、聚乙二醇的一种或几种；
其中，所述助悬剂选自：甘油、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一种或几种混合物；
其中，所述甜味剂选自：蔗糖、AK糖、糖精钠、纽甜、甜蜜素、甜蜜糖、甜叶菊素、山梨醇、木糖醇中的一种或几种；
其中，所述防腐剂选自：山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、醋酸洗必泰、尼泊金甲酯、尼泊金甲酯钠、尼泊金乙酯、尼泊金乙酯钠、尼泊金丙酯、尼泊金丙酯钠中的一种或几种。
本发明的西罗莫司纳米混悬剂的制备方法，步骤如下：
(1)将西罗莫司或与防腐剂一起溶于乙醇，形成药物的乙醇溶液；
(2)将表面活性剂、助悬剂、甜味剂或与防腐剂一起溶解于水中，形成水溶液；
(3)将药物的乙醇溶液加入到水溶液中混合，经反溶剂重结晶后，得到西罗莫司纳米混悬剂。
本发明的西罗莫司纳米混悬剂的制备方法，采用反溶剂重结晶法，形成的纳米混悬剂中乙醇含量低，无需乙醇再去除，简单快捷，一步成型。本发明的技术核心是，在保证乙醇含量不高于2.5％的条件下，将乙醇溶液与不少于39倍体积量的水溶液混合，并控制结晶条件，如温度、药物浓度、表面活性剂与助悬剂浓度、混合方式与强度等，使药物晶核快速形成，并使其生长受到抑制，得到粒径小、粒度均一、分散稳定性好的西罗莫司纳米混悬剂。
经过对制备条件和配方组成的筛选，本发明意外的发现本发明最优选的西罗莫司纳米混悬剂，各组分的含量如下：
将西罗莫司原料药在室温条件下溶于40mL乙醇，经0.22μm滤膜过滤，得西罗莫司溶液。然后将油酸钠、泊洛沙姆、聚乙烯醇、甜蜜素和山梨酸室温下溶于1500mL水，再加水定容至1960mL水，经0.22μm滤膜过滤，得辅料水溶液。最后将西罗莫司溶液倒入辅料水溶液中，高速匀浆机20000rpm搅拌一分钟，即得西罗莫司纳米混悬剂。以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
1、本发明的西罗莫司纳米混悬剂药代动力学特性
实验介绍
SD大鼠，雄性，6-7周，分成西罗莫司原料药混悬剂给药组和纳米混悬液给药组，每组各6只。口服灌胃给药，给药体积mL/kg，给药浓度2mg/mL，采用颈静脉插管取血。给药前及给药后5、15、30min，以及1、2、4、9、24h。采血量300uL，用2.0％EDTA抗凝后，将血液以4000rpm离心10min，取血浆约150uL，HPLC分析。
实验结果
西罗莫司药代动力学特性结果如表1所示。结果表明，西罗莫司纳米混悬剂较原料混悬剂，半衰期明显增加，达峰时间有所延长，体内暴露量提高了约2倍，血药浓度详见图2。结果充分说明，西罗莫司纳米混悬剂具有更高的生物利用度。
表1西罗莫司药代动力学特性
2、本发明的西罗莫司纳米混悬剂动物药效实验
EAE造模方法
首先将SJL/J成年雌性小鼠(6-8周龄，18-22克)分成空白对照组、EAE模型组、EAE模型组+实施例3给药组、以及EAE模型组+西罗莫司原料药混悬剂(浓度及辅料同实施例3)给药组，每组各10只。造EAE模型：先将MOG35-55多肽溶于无菌PBS中，配制浓度为2mg/mL，再与等量含有4mg/mL结核杆菌的完全弗氏佐剂涡旋混匀，并用注射器反复抽打制成均匀分散的免疫抗原。实验组每只小鼠颈部皮下注射免疫抗原100μL，左右后肢各皮下注射免疫抗原50μL，同时腹腔注射百日咳毒素0.2μg/只。造模第2天再次腹腔注射百日咳毒素0.2μg/只。
给药方式
设定给药量为100mg/kg/d，从免疫第0天开始每天灌胃给药1次；空白对照组和EAE模型组每天灌服等体积的生理盐水。连续给药30天。
检测指标
一般行为学的观察
每日观察小鼠的一般行为学，并测定小鼠体重随造模及给药时间的变化。采用Kono 5分法评价标准：(1)不发病记为0分；(2)尾巴无力、脱垂行走，记为1分；(3)轻微四肢无力或单侧后肢拖行，记为2分；(4)严重后肢麻痹或双侧后肢拖行，记为3分；(5)四肢麻痹，记为4分；(6)濒临死亡或死亡，记为5分。当临床症状介于两个评分之间时，以较低分数加0.5分表示；当达到或超过1分时，为临床EAE发病。
组织病理学的检测
给药30天后，处死小鼠，分别取各组小鼠脑和脊髓组织，置于4％的多聚甲醛中固定24小时。依次进行石蜡切片、HE染色、Luxol fast blue(LFB)髓鞘染色后进行观察，并比较各组之间的差异。
免疫组织化学的检测
采用SABC免疫组化染色法测定脑组织中SOD的表达情况。以5个视野每700平方微米的阳性细胞数计数的平均值来进行定量分析。细胞凋亡程度的检测
采用Tunel法，首先切片采用二甲苯脱蜡，复水后，用蛋白酶K(20μg/mL)在室温下处理15min。然后用3％双氧水淬火后，在末端脱氧核苷转移酶的工作溶液中，用生物素偶联的脱氧鸟苷三磷酸在37℃于加湿室中处理1小时。反应停止后，在室温下用stop或wash缓冲液处理10分钟来终止反应。采用抗地高辛偶联物室温处理30分钟来检测地高辛-11-dUTP的结合。最后，加入二氨基联苯胺盐酸盐底物溶液来显色，并对凋亡细胞包括细胞的DNA片段拍照。阴性对照组采用去离子水取代TdT，其余步骤保持不变，阳性对照组采用在室温下用DNase I预处理10分钟。最后，计算5个视野每700平方微米的阳性细胞数的百分比。
实验结果
对EAE发病程度的影响
与正常对照组相比，EAE模型组发现精神萎靡、活动减少、尾巴无力、脱垂行走、后肢无力或单侧后肢拖行、严重后肢麻痹或双侧后肢拖行、四肢麻痹、死亡等多种临床表现。各组临床评分结果如图3所示，由结果可知，与原料药混悬剂相比，纳米混悬剂可明显延迟EAE发病时间，并且降低发病严重程度。
对EAE小鼠脊髓组织的病例损伤的影响
与正常对照组相比，EAE模型组病灶处小血管周围出现大量炎性细胞浸润，呈典型的“血管周袖套状”改变。西罗莫司灌胃给药后，小鼠病灶处的炎性细胞浸润明显减轻，病灶数量减少，其中纳米混悬剂对EAE小鼠脊髓组织的病例损伤的减轻程度明显好于原料药混悬剂。对脑组织中SOD的表达的影响
由脑组织中SOD的表达情况的结果(表2)可明显看出，与西罗莫司原料混悬剂相比，纳米混悬剂灌胃给药后，小鼠脑组织SOD的表达量明显较大。
表2脑组织SABC免疫组化SOD表达量
对脑组织细胞凋亡的影响
脑组织细胞凋亡的定量结果如表3所示。结果表明，西罗莫司纳米混悬剂灌胃给药后，更好地均促进了小鼠脑组织细胞凋亡。
表3脑组织细胞凋亡结果
综上所述，与西罗莫司原料混悬剂相比，纳米混悬剂具有更高的生物利用度，可较大程度减缓EAE发病程度，减轻脊髓组织的病理损伤，增加脑组织SOD的表达，促进脑组织细胞的凋亡，对多发性硬化症具有明显的改善治疗作用。
3、本发明制备过程中，对配方的组成、溶剂的种类、溶剂的浓度、制备温度、搅拌时间，搅拌速度等工艺条件的筛选：
结果显示搅拌时间对粒度影响不大，但搅拌速度对粒度影响很大，随着搅拌速度的增加，混合强度变大，沉淀析出的纳米颗粒粒度随之减小。室温情况下(15-25℃)，温度对粒度影响很小，粒度变化范围不大。在药物含量不变的情况下，乙醇浓度对粒度影响很大，以2％效果最佳，随着乙醇浓度升高，粒度会增大。
4、表面活性剂的选择：
结果显示表面活性剂的种类对粒度具有一定的影响，两者不同类的表面活性剂混合的效果较好，泊洛沙姆+油酸钠的效果最优。
本发明的优点在于：
1、纳米混悬剂制备工艺简单，成本低，只需将药物乙醇溶液与水溶液混合，药物重结晶后，乙醇不需要去除，可直接制备成可供口服的纳米混悬剂。
2、纳米混悬剂的制备可采用微通道设备，该设备为静态混合设备，生产稳定，易于控制，适宜纳米混悬剂的连续生产。
3、纳米混悬剂中乙醇浓度低，其浓度不高于市售西罗莫司口服溶液中的乙醇含量。
4、纳米混悬剂中药物颗粒粒径小，粒度均匀，生物利用度高。
5、在顺应性方面，纳米混悬剂更符合儿童患者的服用需求，对儿童用药具有重要意义。
附图说明：
图1是本发明所涉及的西罗莫司原料药及实施例3所制备纳米颗粒的扫描电镜图。从图可以看出通过本发明所述方法制备的纳米平均粒径为211nm，颗粒分布较窄，100-300nm，相比之下，原料药颗粒较大，且粒度分布范围较广，1-20μm。
图2是本发明所涉及的西罗莫司原料药混悬剂及实施例3所制备纳米混悬剂在大鼠体内血药浓度-时间图。从图可以看出通过本发明所述方法制备的纳米混悬剂在大鼠体内的暴露量明显增加，具有较高的生物利用度。
图3是本发明所涉及的西罗莫司原料药混悬剂及实施例3所制备纳米混悬剂的动物药效对比图。选择实验性过敏性脑脊髓炎模型(Experimental AllergicEncephalomyelitis model)，简称EAE模型，从图可以看出通过本发明所述方法制备的纳米混悬剂较原料药混悬剂可明显延迟EAE发病时间，并且降低发病严重程度。
具体实施方式
实施例1：低浓度西罗莫司纳米混悬剂(0.5mg/mL)的制备
将西罗莫司原料药在室温条件下溶于40mL乙醇，经0.22μm滤膜过滤，得西罗莫司溶液。然后将聚乙二醇4000、吐温80、甲基纤维素、蔗糖和苯甲酸钠在室温下溶于2000mL水，再加水定容至2624mL，经0.22μm滤膜过滤，得辅料水溶液。最后将西罗莫司溶液倒入辅料水溶液中，搅拌桨500rpm搅拌一分钟，即得西罗莫司纳米混悬剂。经纳米粒度仪测试，平均粒径为249nm。
实施例2：高浓度西罗莫司纳米混悬剂(3mg/mL)的制备
将西罗莫司原料药和尼泊金甲酯在室温条件下溶于80mL乙醇，经0.22μm滤膜过滤，得西罗莫司溶液。然后将聚维酮K30、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素和山梨醇在室温下溶于2500mL水，再加水定容至3120mL水，经0.22μm滤膜过滤，得辅料水溶液。最后将西罗莫司溶液倒入辅料水溶液中，高速匀浆机10000rpm搅拌一分钟，即得西罗莫司纳米混悬剂。经纳米粒度仪测试，平均粒径为363nm。实施例3：中浓度西罗莫司纳米混悬剂(2mg/mL)的制备
将西罗莫司原料药在室温条件下溶于40mL乙醇，经0.22μm滤膜过滤，得西罗莫司溶液。然后将油酸钠、泊洛沙姆、聚乙烯醇、甜蜜素和山梨酸室温下溶于1500mL水，再加水定容至1960mL水，经0.22μm滤膜过滤，得辅料水溶液。最后将西罗莫司溶液倒入辅料水溶液中，高速匀浆机20000rpm搅拌一分钟，即得西罗莫司纳米混悬剂。经纳米粒度仪测试，平均粒径为211nm。该种情况下的纳米颗粒与原料药的颗粒形貌对比见图1。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，本领域技术人员利用上述揭示的技术内容做出些许简单修改、等同变化或修饰，均落在本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种西罗莫司纳米混悬剂，由活性成分西罗莫司、表面活性剂、助悬剂、甜味剂、防腐剂、乙醇、水制备而成，在制备过程中，各组分的含量如下：
西罗莫司的含量为0.05-0.3％，
表面活性剂的含量为0.1-5％，
助悬剂的含量为0.5-10％，
甜味剂的含量为1-20％，
防腐剂的含量0.05-0.5％，
乙醇的含量为1.5-2.5％，
其余为水，
所得西罗莫司纳米混悬剂中，西罗莫司纳米颗粒的平均粒径小于400nm；
其中，所述表面活性剂选自：油酸钠和泊洛沙姆的组合；
所述纳米混悬剂，制备方法如下：
(1)将西罗莫司或与防腐剂溶于乙醇，过0.22μm滤膜，形成药物相乙醇溶液；
(2)将处方量的表面活性剂、助悬剂、甜味剂或与防腐剂溶解于水中，过0.22μm滤膜，形成透明辅料水溶液；
(3)将乙醇溶液加入到辅料水溶液中并剧烈混合，经反溶剂重结晶后，得到西罗莫司纳米混悬剂。
2.根据权利要求1所述的西罗莫司纳米混悬剂，其特征在于，其中，所述助悬剂选自：甘油、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一种或几种混合物。
3.根据权利要求1所述的西罗莫司纳米混悬剂，其特征在于，其中，所述甜味剂选自：蔗糖、AK糖、糖精钠、纽甜、甜蜜素、甜蜜糖、甜叶菊素、山梨醇、木糖醇中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的西罗莫司纳米混悬剂，其特征在于，其中，所述防腐剂选自：山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、醋酸洗必泰、尼泊金甲酯、尼泊金甲酯钠、尼泊金乙酯、尼泊金乙酯钠、尼泊金丙酯、尼泊金丙酯钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的西罗莫司纳米混悬剂，其特征在于，制备中各组分的含量如下：
将西罗莫司原料药在室温条件下溶于40mL乙醇，经0.22μm滤膜过滤，得西罗莫司溶液，然后将油酸钠、泊洛沙姆、聚乙烯醇、甜蜜素和山梨酸室温下溶于1500mL水，再加水定容至1960mL水，经0.22μm滤膜过滤，得辅料水溶液，最后将西罗莫司溶液倒入辅料水溶液中，高速匀浆机20000rpm搅拌一分钟，即得西罗莫司纳米混悬剂。
6.权利要求1所述的西罗莫司纳米混悬剂在制备适合儿童服用，可应用于系统性红斑狼疮、胶原蛋白引发的关节炎、自体免疫性I型糖尿病、自体免疫性心肌炎、多发性硬化症、移植物抗宿主疾病和自体免疫性眼色素层视网膜炎的药物中的应用。
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