CN116942609A - 一种咪喹莫特混悬液制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种咪喹莫特混悬液制剂及其制备方法和应用，包括咪喹莫特微米颗粒、含有高级脂肪酸链的表面活性剂和分散介质。该咪喹莫特混悬液制剂可实现高温高压灭菌后的稳定分散效果。
Description
本申请是发明名称为“一种咪喹莫特混悬液制剂及其制备方法和应用”，申请日为2021年11月05日、申请号为202111307908.3的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及咪喹莫特混悬液制剂及其制备方法和应用。
背景技术
咪喹莫特(R837)是一种咪唑奎琳胺小分子免疫调节剂，该分子不是一种细胞毒性药物，无显著的直接杀灭病毒或肿瘤细胞功效。咪喹莫特是Toll样受体7(TLR7)的配体，能够刺激巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞，诱导干扰素α(IFN-α)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的产生，同时刺激白介素-2(IL-2)、IL-6、IL-8等细胞因子的产生，从而进一步刺激细胞免疫的激活，识别病毒或其他肿瘤抗原，激发相关免疫应答，清除致病因子。咪喹莫特被应用于尖锐湿疣的治疗，主要使用方式为外用。
基于咪喹莫特对免疫系统的刺激作用，越来越多的研究阐明其在抗肿瘤免疫治疗中的机制，表明咪喹莫特作为一种免疫佐剂，可以应用于抗肿瘤免疫治疗。
目前，咪喹莫特已被批准应用于治疗头颈部光化性角化病和浅表性基底细胞癌。另外，多项临床试验证实，咪喹莫特在鳞状细胞癌、转移性黑色素瘤、外阴上皮内瘤变等浅表肿瘤治疗中，发挥免疫佐剂效果，具有一定的应用潜力。
然而，咪喹莫特本身为脂溶性小分子，难溶于水，同时，咪喹莫特具有较强的皮肤刺激性，通过给小鼠裸露皮肤涂抹5％的咪喹莫特乳膏，可以建立小鼠银屑样皮损模型，足以说明咪喹莫特对正常组织的刺激性。外部施用的方式有利有弊，虽然其对个别浅表病变的免疫治疗具有较好的免疫增强效果，但是也限制了咪喹莫特在其他肿瘤中的免疫治疗应用。
目前制备含有咪喹莫特的注射液主要有两种办法，一种是直接将咪喹莫特用酸溶解，例如将咪喹莫特溶于盐酸形成盐酸盐的形式，分散在水相中。但是，这种方法得到的溶液其pH值偏低，一般在3.0-4.0左右，该pH值下的溶液用于生物体，具有一定的刺激性。此外，咪喹莫特盐酸盐作为小分子在注射进入肿瘤内后，会快速从瘤内渗出并进入血液，使得其注射后在血液中有较高的急性暴露量(带来安全性风险)，同时咪喹莫特盐酸盐在肿瘤内的半衰期很短，会被快速清除，因而其瘤内给药后的免疫激活作用无法维持足够长的时间。
另一种制备咪喹莫特注射液的方式，是使用两亲高分子或其他可装载疏水药物的纳米结构装载R837。但这些纳米颗粒的制备过程往往比较复杂，不利于工艺放大和标准化批量生产。此外，这些纳米颗粒制剂在终端高温高压灭菌的条件下往往难以稳定存在(终端高温高压灭菌为注射剂首选灭菌策略)。
因此，开发可注射的咪喹莫特制剂，作为免疫佐剂应用于非浅表肿瘤的免疫治疗具有重要意义。该制剂应实现咪喹莫特在肿瘤内长时间的滞留和缓释，降低咪喹莫特在血液和正常组织中的暴露以保障其临床使用的安全性；此外，为了满足产业转化的需求，该制剂的制备方法需要可以实现规模化放大，并且该制剂的稳定性需要满足终端高温高压灭菌的要求。
发明内容
为了解决相关技术问题，本发明提供一种可终端灭菌的咪喹莫特混悬液制剂，包括咪喹莫特微米颗粒、含有高级脂肪酸链的表面活性剂和分散介质。其中，所述分散介质为水，生理盐水或葡萄糖溶液。
具体的，所述含有高级脂肪酸链的表面活性剂为阴离子型表面活性剂或磷脂类离子型表面活性剂。
具体的，所述可终端灭菌的咪喹莫特混悬液制剂经过高温高压灭菌。
具体的，咪喹莫特微米颗粒的平均粒径为0.5～5.0μm。
其中，所述含有高级脂肪酸链的表面活性剂为含有高级脂肪链的离子型表面活性剂。
具体的，所述含有高级脂肪酸链的表面活性剂包括阴离子型表面活性剂和两亲性离子型表面活性剂。
具体的，所述含有高级脂肪酸链的表面活性剂包括直链烷基羧酸盐，直链烷基磺酸盐，直链烷基硫酸盐，直链烷醇硫酸酯盐等。
具体的，所述含有高级脂肪酸链的阴离子型表面活性剂为油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、N-月桂酰肌胺酸钠、椰油酰基甲基牛磺酸钠、N-月桂酰基谷胺酸钠、月桂醇聚氧乙烯醚羧酸钠、十二烷基磷酸酯。
优选的，所述含有高级脂肪酸链的表面活性剂为磷脂类离子型表面活性剂。
具体的，所述磷脂类离子型表面活性剂为卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇。
优选的，所述分散介质为水。
优选的，所述含有高级脂肪酸链的表面活性剂与咪喹莫特的质量比为0.025～3：1。
优选的，所述含有高级脂肪酸链的表面活性剂与咪喹莫特的质量比为0.1～1：1。
具体的，所述磷脂类离子型表面活性剂和咪喹莫特的质量比为0.025～1：1。
具体的，所述咪喹莫特微米颗粒的浓度为1～18mg/mL。
本发明提供的咪喹莫特混悬液制剂，能够在肿瘤内长时间的滞留和缓释，进一步联合化疗、放疗、酒精消融等引起肿瘤细胞免疫原性死亡的疗法，显著增强抗肿瘤免疫反应，在有效消灭原位肿瘤的同时，诱发全身性抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤转移及远端肿瘤的生长。同时，该微米级咪喹莫特混悬液制剂具有较好的稳定性，能够实现高温高压灭菌，达到临床应用的制剂安全标准。本发明所述可终端灭菌的微米级咪喹莫特混悬液具有组分简单、制备简便、成品稳定、无菌低热原的特点。
本发明提出了一种咪喹莫特混悬液制剂的制备方法。
包括如下步骤：
S1：将含有高级脂肪酸链的表面活性剂和咪喹莫特微米颗粒分散在同一分散体系中，搅拌得到混悬液；
S2：将上述制得的混悬液进行均质；
S3：对均质后的混悬液进行灌装，封闭后进行高温高压灭菌。
其中高温高压灭菌的条件为110℃～145℃，5～30min。
具体的，所述微米级咪喹莫特混悬液制剂经过高温高压灭菌处理后，其状态为无聚沉或结块，或结块/聚沉后可通过简单晃动重新分散为均匀混悬液。
本发明还提供所述咪喹莫特混悬液制剂在制备抗肿瘤联合免疫治疗制剂中的应用。
具体的，本发明所述咪喹莫特混悬液制剂在和铂类化药混合后，可实现化药的缓释。
具体的，本发明所述咪喹莫特混悬液制剂在和蒽环类化药混合后，可实现化药的缓释。
具体的，所述抗肿瘤联合免疫治疗制剂还包括铂类化药、蒽环类类化药或酒精。
具体的，本发明所述咪喹莫特混悬液制剂用于制备增强抗肿瘤免疫治疗的制剂的用途。在具体实施时，可向有需要的患者施用有效剂量的微米级咪喹莫特混悬液制剂，其中该微米级咪喹莫特混悬液制剂的使用方式为瘤内或瘤周注射。
本发明还提供一种抗肿瘤联合免疫治疗制剂，包括上述技术方案所述的咪喹莫特混悬液制剂。
具体的，所述抗肿瘤联合免疫治疗制剂还包括铂类化药、蒽环类类化药或酒精。
本发明还提供一种增效放疗的缓释剂，所述放疗辅剂包括上述技术方案所述的咪喹莫特混悬液制剂。
采用本发明的技术方案，具有如下的技术效果：
本发明所述可终端灭菌的微米级咪喹莫特混悬液提供了可注射的咪喹莫特混悬液剂型，能够将咪喹莫特应用于非浅表肿瘤的免疫治疗中。在含有高级脂肪酸链的表面活性剂的帮助下，可通过高温高压灭菌得到无菌、无热原的稳定剂型，具有很好的均一性和稳定性。相比于咪喹莫特盐酸盐小分子注射剂型，该微米级咪喹莫特混悬液在肿瘤内的具有更长的半衰期；相比于咪喹莫特纳米颗粒制剂，该微米级咪喹莫特混悬液的制备工艺放大生产的可行性更强，可在高温高压灭菌后保持剂型的长期稳定，能够满足临床使用的需求。
本发明所述咪喹莫特混悬剂能够通过瘤内或瘤周注射的方式，联合放疗、化学消融等治疗手段应用于增强的抗肿瘤免疫治疗，并且在与铂类化药或蒽环类化药预混后注射，能够引起化药的缓释，延长药物在病灶部位作用时间，增强联合化药的抗肿瘤免疫反应，有效抑制远端肿瘤的生长，防止肿瘤转移和复发。
附图说明
图1是加入不同含有高级脂肪酸链的表面活性剂的微米级咪喹莫特混悬液灭菌后经震摇后的照片；
图2是微米级咪喹莫特混悬液联合放疗实验中不同组别的小鼠的原位肿瘤生长曲线；
图3是微米级咪喹莫特混悬液联合放疗实验中不同组别的小鼠的远端肿瘤生长曲线；
图4是微米级咪喹莫特混悬液联合酒精消融疗法实验中不同组别的小鼠的肿瘤生长曲线。
图5是奥沙利铂与微米级咪喹莫特混悬液混合前后，瘤内注射后72小时，主要组织器官中铂的相对含量统计图；
图6是奥沙利铂与微米级咪喹莫特混悬液混合前后，瘤内注射后，血液中的药物浓度随时间变化的曲线；
图7是小鼠双边肿瘤模型，原位瘤的肿瘤生长曲线图，组别分别为溶媒对照组、奥沙利铂单药治疗组、咪喹莫特混悬液制剂治疗组、奥沙利铂与咪喹莫特混悬液制剂联合治疗组；
图8是小鼠双边肿瘤模型，远端瘤的肿瘤生长曲线图，组别分别为溶媒对照组、奥沙利铂单药治疗组、咪喹莫特混悬液制剂治疗组、奥沙利铂与咪喹莫特混悬液制剂联合治疗组。
图9是与微米级咪喹莫特混悬液制剂混合后的多柔比星体外释放曲线图，其中咪喹莫特混悬液制剂中的助悬剂为卵磷脂；
图10是与不同浓度的微米级咪喹莫特混悬液制剂混合后的多柔比星体外释放曲线图，其中咪喹莫特混悬液制剂中的助悬剂为卵磷脂；
图11是与微米级咪喹莫特混悬液制剂混合后的表柔比星体外释放曲线图，其中咪喹莫特混悬液制剂中的助悬剂为卵磷脂；
图12是与微米级咪喹莫特混悬液制剂混合后表柔比星体外释放曲线图，其中咪喹莫特混悬液制剂中的助悬剂为磷脂酰甘油。
具体实施方式
实施例A：助悬剂考察
实施例A1：咪喹莫特混悬液的制备
制备各种助悬剂的咪喹莫特混悬液制剂。
以含有高级脂肪酸链的表面活性剂卵磷脂为例，制备咪喹莫特混悬液。
S1：将卵磷脂制备为不同浓度的均匀悬浊液，加入咪喹莫特粉末，使咪喹莫特的浓度为1～18mg/mL，搅拌混悬液；
S2：将S1步骤得到的混悬液进行均质处理；
S3：将均质后的混悬液进行灌装，并封盖，进行高温高压灭菌处理。高温高压灭菌的条件为：110℃～145℃高温高压灭菌5～30分钟。
实施例A2：不同助悬剂咪喹莫特混悬液稳定性的影响
助悬剂的选择应基于几个因素的考量，首先，作为一种应用于注射剂型的助悬剂，首选已经批准的注射级药用辅料，从而避免助悬剂本身的安全性隐患；其次，助悬剂本身不能和药物分子发生化学反应使药物活性改变或者毒性增加。
主要从三方面判断助悬剂是否有助于咪喹莫特混悬液终端灭菌后的稳定。
其一，观察高压灭菌前后混悬液的外观变化，并根据外观变化定义样品为稳定性较好、一般、不稳定。具体的，观察是否出现肉眼可见的颗粒或结块、粘壁、无法重新分散的情况，并对相应情况进行记录。当该样品无上述现象出现时，视为该样品在灭菌后稳定性较好；当样品在灭菌后出现上述现象，但经晃动或震摇后可重新分散得到均匀混悬液时，视为该样品在灭菌后状态一般；当样品在灭菌后出现以上现象且经过不同程度的晃动或震摇后均得不到重新分散的混悬液时，视为该样品不稳定。
其二，检测实施例A1中S3步骤前后的咪喹莫特混悬液制剂中的粒径分布，检测手段为动态光散射。检测中关键参数为D50、D90。其中D50是混悬剂中颗粒的中值粒径，意为混悬液中有50％的颗粒粒径在该值以下，是表示粒度大小的经典值，常被用于表示颗粒的平均粒径；D90意为体系中有90％的颗粒粒径在该值以下。D50与D90的差值可以说明粒径分布的跨度，及粒径均一性的优劣。分析检测数据时，主要判断样品D50和D90数值的大小和在灭菌前后D50和D90的变化：D50和D90数值越大，说明颗粒分散性不好；D50和D90数值增加越大，说明该样品稳定性越差；因此，D50和D90数值越大和这两个数值量增加越大都说明该样品中使用的助悬剂不能够有效助悬，以得到可湿热灭菌的制剂产品。
其三，将灭菌后的样品长期放置，观察样品的状态及检测样品平均粒径，如果样品仍能够重悬并D50、D90未明显增加或D90与D50差别较小，可视为该助悬剂有助于增加微米级咪喹莫特混悬液的稳定性。在本案中，长期放置的条件为2～8℃，时间为12个月。
基于以上两个评判标准，将不同样品灭菌前后、长期放置的粒径数值及现象记录如表1所示，并将不同样品状态拍照记录如图1所示。
图1中1°～9°样品中加入的不同类型表面活性剂分别为：卵磷脂、吐温-80、吐温-20、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、油酸钠、磷脂酰甘油。
图1中1°、8°、9°样品为均匀分散的混悬液，其余样品出现不同程度的粘壁、结块甚至沉淀现象。
表1：加入不同类型助悬剂的咪喹莫特混悬液在灭菌前后及灭菌后长期放置的粒径变化及现象记录表(其中，灭菌后为灭菌后到1周；长期放置指放置12个月)。
选取了9种表面活性剂，其中例如吐温-80和吐温-20、聚氧乙烯蓖麻油等聚氧乙烯类非离子表面活性剂，在溶液温度升高到一定程度时，会出现起昙现象，即表面活性剂与水之间的作用力被高温破坏，溶液变得不稳定，当体系温度下降至昙点以下，有些溶液会重新恢复透明，有些则不会。同样作为聚氧乙烯类表面活性剂，泊洛沙姆一般被认为具有较好的水溶性，在常压下加热不会出现昙点。但在实验中发现，使用泊洛沙姆188或泊洛沙姆407作为表面活性剂进行高压灭菌时，短期稳定性一般，长期稳定性不易控制，没有达到预期的稳定效果。综合来看，所有的非离子型表面活性剂均不能达到预期的稳定混悬液的效果，即不能帮助灭菌后的混悬液能够均匀分散。
与非离子型表面活性剂相比，离子型表面活性剂，包括阴离子型表面活性剂和两性离子型表面活性剂，作为助悬剂加入体系中，能够保证咪喹莫特混悬液灭菌后的长期稳定性。进一步分析可稳定混悬液的助悬剂的结构发现，这些离子型表面活性剂均包含高级脂肪链结构，并且，疏水端的分子量远大于亲水端。因此，选用此类含有高级脂肪链的离子型表面活性剂，能够有效地帮助微米级咪喹莫特混悬液保持终端灭菌后的稳定性。
实施例A3：其他比例的表面活性剂对咪喹莫特的稳定作用
通常情况下，在保证成药性的前提下，药物制剂的非活性成分越少，使用及储存的安全性风险越低。因此，我们进一步以卵磷脂为例，尝试使用更低比例的含有高级脂肪酸链的表面活性剂，验证助悬效果。用实施例A1的方法制备不同卵磷脂与R837微米颗粒质量比的混悬液，R837的浓度为15mg/mL在高温高压灭菌后检测混悬液中微米颗粒的粒径，并观察混悬液稳定性状态，记录如表2所示。
表2：低比例卵磷脂对R837混悬液的助悬效果评价。
从结果可以看出，低比例的卵磷脂依然能够保证混悬液在高温高压灭菌后的稳定性，并且，咪喹莫特微米颗粒的粒径没有发生更大的变化，甚至较加入更高比例的离子型表面活性剂的样品，其粒径分布更加集中，即粒径更加均匀。因此，含有高级脂肪酸链的表面活性剂与咪喹莫特的的质量比可以在0.025～3：1。优选地，磷脂类离子型表面活性剂和咪喹莫特的质量比可以为0.025～1：1。
实施例A4：咪喹莫特混悬液制剂分散介质种类研究
临床上进行大体积注射液给药时，通常使用添加等渗调节剂来避免渗透压改变带来的局部组织损伤或微环境紊乱，因此，考察常用等渗调节剂对咪喹莫特混悬液制剂灭菌稳定性的影响。
使用实施例A1的方法制备咪喹莫特混悬液制剂，浓度为1mg/mL，区别在于：步骤S1中使用生理盐水或5％葡萄糖配制溶液，并与咪喹莫特微米颗粒混合均质。观察高压灭菌前后混悬液制剂的外观状态，均未发现结块情况，说明该制剂的分散介质可以直接使用生理盐水或5％葡萄糖溶液。
进一步的，扩大制备规模，并进行制剂产品稳定性的考察，湿热灭菌后未出现结块情况，且长期放置依然能够分散良好，粒径变化小，进一步验证了前述条件的可行性。
实施例B：动物实验
实施例B1：生物分布
在小鼠背部接种CT26肿瘤细胞，建立小鼠CT26皮下瘤模型，将肿瘤大小一致的小鼠平均分为3组，每组3只小鼠，分组情况如下：
PLGA-R837：装载R837的PLGA纳米颗粒；
R837·HCl：R837盐酸盐的水溶液，该体系中R837分散性极好；
咪喹莫特混悬液制剂：本发明所述经终端灭菌的咪喹莫特微米级混悬液(助悬剂为卵磷脂)。
根据分组，向每组小鼠瘤内注射含有相同剂量R837的不同制剂，按照一般方法，研究其注射后72h内的药代动力学特征，统计不同组别小鼠血液中药物浓度的达峰时间(Tmax)、达峰浓度(Cmax)和半衰期(t1/2)，结果如表3所示。
Cmax和Tmax反映药物从某制剂吸收进入全身血循环的速度，三种剂型的达峰时间(Tmax)一致，但是，PLGA纳米颗粒包裹的R837很快就在血液中大量暴露，而瘤内注射微米级咪喹莫特混悬液制剂后，未出现短时间内药物的大量暴露；此外，三种剂型的血液循环半衰期相差甚远，与纳米制剂和小分子制剂相比，微米级咪喹莫特混悬剂的半衰期显著延长，即微米级咪喹莫特混悬液经瘤内给药的方式施用，具有明显的缓释效果。
表3：不同组别小鼠的药代动力学参数均值统计表。
免疫佐剂在肿瘤内的长滞留，理论上能够更有效地刺激抗肿瘤免疫反应，为证明缓释剂型的抗肿瘤免疫增强效果，设计实验验证微米级咪喹莫特混悬液在肿瘤外放射或酒精消融疗法联合免疫治疗中的应用。
实施例C：微米级咪喹莫特混悬液增效放疗、酒精消融疗法实施例C1：微米级咪喹莫特混悬液制剂联合放疗的治疗实验
在小鼠背部接种CT26结肠癌肿瘤细胞，建立小鼠结肠癌皮下双肿瘤模型，分别为原位肿瘤和远端肿瘤，当原位肿瘤体积约100mm3时，将小鼠随机分为6组。分组如下：
Vehicle：溶媒对照组，对原位瘤进行瘤内注射分散介质的操作，注射体积为25μL；
RT：外放射治疗组，对原位瘤进行X射线辐照处理，放射剂量为4Gy，分别于治疗开始的当天和第3天进行；
R837：本发明所述咪喹莫特微米级混悬液制剂，其中R837的浓度为6mg/mL，注射剂量为25μL；
R837+RT：对原位瘤进行瘤内注射25μL的6mg/mL咪喹莫特微米级混悬液制剂后，进行与RT组相同的X射线辐照处理。
在R837+RT组别中，对原位肿瘤进行瘤内注射咪喹莫特混悬液制剂后半小时，对每只小鼠的原位肿瘤进行外放射治疗，远端肿瘤不做任何处理，监测小鼠原位肿瘤和远端肿瘤的体积，并制作肿瘤生长曲线，结果如图3(原位瘤生长曲线)和图4(远端瘤生长曲线)所示，并计算抑瘤率，结果如表4所示。表4为原位肿瘤和远端肿瘤的抑瘤率统计表。根据金氏公式q＝E(A+B)/(EA+EB-EA*EB)计算药物协同作用，其中E(A+B)为联合治疗组的抑瘤率，EA和EB分别为两种手段单独使用时的抑瘤率，当q≥1时，说明两种手段具有协同效果。计算可得，原位瘤的q值为1.17，远端瘤的q值为1.63，均具有协同效果。
同时，从图中可以观察到，多次放疗可以在一定程度上抑制肿瘤生长，瘤内注射咪喹莫特，能够进一步提高肿瘤放射治疗效果。微米级咪喹莫特混悬液制剂，由于其在肿瘤部位的长滞留，和在体内的高生物利用度，刺激了最强烈的系统性抗肿瘤免疫反应，远端肿瘤生长被抑制，与外放射治疗手段达到了协同效果。
表4：咪喹莫特混悬液制剂联合放疗治疗小鼠皮下肿瘤模型，治疗终点的抑瘤率。
| 组别 | 溶媒对照组 | RT | R837 | RT+R837 |
| 原位瘤 | 0 | 71.15％ | 38.73％ | 96.44％ |
| 远端瘤 | 0 | 29.67％ | 17.23％ | 68.14％ |
综上，微米级咪喹莫特混悬液制剂可以和外放射治疗联合，增强体内抗肿瘤免疫反应，尤其是放大了放疗中的远端效应，抑制远端肿瘤的生长。
实施例C2：微米级咪喹莫特混悬液制剂联合酒精消融的治疗实验。
酒精消融是肿瘤局部化学消融疗法的一种，通过将无水乙醇注射到肿瘤内部，使肿瘤组织凝固坏死，从而达到治疗的目的。但是单纯通过注射酒精或盐酸等化学消融手段，在不影响周边正常组织的剂量下，很难做到肿瘤的完全清除。本实施例中，将微米级咪喹莫特混悬液制剂联合酒精消融疗法，证明本发明所述微米级咪喹莫特混悬液制剂联合化学疗法的抗肿瘤效果。
首先建立小鼠皮下肿瘤模型。具体地，将肿瘤细胞接种至小鼠背部，待肿瘤体积生长至100mm3时，将小鼠随机分为5组，每组5只小鼠，分组情况如下：
Control：空白对照组；
R837：瘤周注射微米级咪喹莫特混悬液；
ETOH：瘤内注射无水乙醇；
ETOH+R837(25)：瘤周注射25μL微米级咪喹莫特混悬液，瘤内注射无水乙醇；
ETOH+R837(50)：瘤周注射50μL咪喹莫特混悬液，瘤内注射无水乙醇。
其中微米级咪喹莫特混悬液的浓度为12mg/mL，无水乙醇的注射剂量为30μL。联合治疗组中，先将微米级咪喹莫特混悬液制剂注射在肿瘤周围的皮下部位，间隔10分钟左右，再将无水乙醇通过瘤内注射的方式进行给药。监测小鼠肿瘤体积变化，制作肿瘤生长曲线，结果如图4所示。
在实验中发现，仅施用无水乙醇组的小鼠，其肿瘤中心部位出现肿瘤纤维化并结痂，但由于外围肿瘤组织未被完全消除，后逐渐发展，外径继续增加，导致该组别肿瘤体积的数值与对照组差异不大，因此肿瘤生长曲线中，酒精消融组与空白对照组的肿瘤生长曲线几乎重合。除该特殊情况外，可从图4中看出，联合施用微米级咪喹莫特混悬剂和酒精消融组别的小鼠肿瘤生长被明显抑制，施用不同剂量的微米级咪喹莫特，均能提高酒精消融的疗效，达到更好的肿瘤治疗效果，抑制肿瘤生长，说明微米级咪喹莫特混悬剂能够增强肿瘤的酒精消融治疗效果。
实施例D：咪喹莫特混悬液可帮助实现铂类化药的缓释，增强免疫原性细胞死亡引起的抗肿瘤免疫反应的效果
实施例D1：验证奥沙利铂与咪喹莫特混悬液混合使用，对奥沙利铂的缓释效果
在小鼠肿瘤背部接种结肠癌(CT26)肿瘤细胞，建立小鼠皮下肿瘤模型，待接种部位形成肿块约一周，小鼠随机分为两组，分别为：
OXA：奥沙利铂溶液
OXA-R837：与微米级咪喹莫特混悬液混合后的奥沙利铂溶液
对应地，向每组小鼠瘤内注射奥沙利铂溶液或混合有微米级咪喹莫特混悬液制剂的奥沙利铂溶液，然后在不同时间点(10min、30min、1h、3h、6h、9h、12h、24h、48h、72h)取小鼠血液样本，并于终点处死小鼠，获得主要器官及肿瘤，用电感耦合等离子质谱(ICP-MS)检测血液样本和脏器中铂离子的相对含量并制作统计图。结果如图5、图6所示。
图5是奥沙利铂的生物分布情况，较游离的奥沙利铂相比，与咪喹莫特微米级混悬液预混后进行给药，能够显著增加铂药在肿瘤部位的滞留量，注射药物72h后，混合注射组中，小鼠肿瘤部位的铂含量是游离组中的数十倍，说明咪喹莫特微米级混悬液能够增加铂类化药在肿瘤部位的滞留，减缓奥沙利铂的释放。
图6是奥沙利铂在血液中的浓度随时间变化的情况。与游离的奥沙利铂药物溶液相比，混合了微米级咪喹莫特混悬液的奥沙利铂，缓释效果更明显，具体表现在，达峰浓度更低、达峰时间更迟，在血液中存在的时间更长。具体的达峰时间(Tmax)、达峰浓度(Cmax)及曲线下面积(AUC)情况如表3所示，与微米级咪喹莫特混悬液混合后，延长了奥沙利铂在循环系统中的暴露时间，增加了奥沙利铂的生物利用度。
表3：奥沙利铂药代动力学数据
| 组别 | Tmax(h) | Cmax(ng/g) | AUCall |
| OXA | 3 | 638.685 | 7850.866 |
| OXA+R837 | 6 | 565.728 | 10438.525 |
实施例D2：奥沙利铂与微米级咪喹莫特混悬液制剂联合使用增效抗肿瘤效果
在小鼠背部左右两侧分别接种不同数量(左侧是右侧接种量的1/5，)结肠癌(CT26)肿瘤细胞，建立小鼠皮下双边肿瘤模型，右侧视为原位肿瘤，左侧视为远端肿瘤。待原位肿瘤大小约100mm3，将小鼠随机分为4组，分别进行治疗。分组情况如下：
VEHICAL：溶媒组，注射生理盐水30μL
OXA：注射奥沙利铂溶液30μL
R837：注射微米级咪喹莫特混悬液30μL
OXA+R837：注射微米级咪喹莫特混悬液和奥沙利铂混合后的混悬液30μL
在治疗第一天进行原位肿瘤的瘤内注射给药，其中，奥沙利铂的浓度为4mg/mL，咪喹莫特的浓度为6mg/mL，给药后记录小鼠肿瘤体积并制作肿瘤生长曲线，结果如图7(原位肿瘤生长曲线)、图8(远端肿瘤生长曲线)所示。图7为小鼠原位肿瘤生长曲线，经过计算，治疗组的抑瘤率如表4所示。
表4：治疗后第15天不同组别的抑瘤率
| 组别 | VEHICAL | OXA | R837 | OXA+R837 |
| 原位瘤 | 0 | 69.56％ | 43.94％ | 86.26％ |
| 远端瘤 | 0 | 41.87％ | 22.94％ | 69.95％ |
根据金氏公式q＝E(A+B)/(EA+EB-EA*EB)计算药物协同作用，其中E(A+B)为联合治疗组的抑瘤率，EA和EB分别为两种组分单独使用时的抑瘤率，当q≥1时，说明两种成分具有协同效果。计算得到原位瘤抑瘤率的q约为1.1，远端瘤的q约为1.27，说明微米级咪喹莫特混悬液具有协同增效奥沙利铂化疗的效果。
同时，奥沙利铂能够引起肿瘤免疫原性死亡，咪喹莫特的加入会增强抗肿瘤免疫效果，引起全身抗肿瘤免疫反应，从而抑制远端肿瘤生长，与单独使用每一种组分相比，奥沙利铂和咪喹莫特同时进行瘤内注射后能够有效抑制远端肿瘤的生长，图8中的联合治疗组小鼠肿瘤生长最慢且组内差异越小。
实施例E：咪喹莫特微米级混悬液制剂对蒽环类化药缓释作用的考察。
实施例E1：咪喹莫特微米级混悬液制剂与多柔比星(DOX)混合后，多柔比星的体外释放实验。
分组及样品制备：
1)DOX：多柔比星的水溶液，浓度为3mg/mL；
2)DOX+R837：用1mL咪喹莫特微米级混悬液制剂(含卵磷脂且已灭菌完成的样品，其中咪喹莫特的浓度为12mg/mL)溶解3mg多柔比星。
具体实验步骤：将配制好的各组溶液分别加入透析袋(截留分子量为3500D)中，置于500mL的PBS溶液中透析，在不同时间点检测透析液中药物浓度，检测手段为检测药物所在波段的紫外吸光度，计算药物含量，并与起始药物含量做比值，制作不同样品透析液的药物相对含量变化曲线，结果如图9所示。其中微米级咪喹莫特混悬液与多柔比星混合后，其药物释放曲线趋势明显减缓，说明微米级咪喹莫特混悬液能够显著降低药物的释放速率，达到缓释的效果。体外模拟释放实验能够在一定程度上反应药物在体内的行为，说明微米级咪喹莫特混悬液制剂与多柔比星预混后注射，能够减缓药物在原位注射后的释放速率，能够延长化疗药物在肿瘤部位的滞留时间、增加药物在肿瘤部位的滞留量，从而加强药物在肿瘤部位的作用效果、降低药物对系统的毒副作用。
实施例E2：改变咪喹莫特微米级混悬液制剂和多柔比星的混合比例，验证缓释效果。
分组及样品制备：
1)DOX：多柔比星的水溶液，浓度为3mg/mL；
2)DOX+R837：用微米级咪喹莫特混悬液制剂溶解多柔比星，咪喹莫特混悬液制剂的浓度为12mg/mL，多柔比星的终浓度为3mg/mL；
3)DOX+R837(1/3)：用微米级咪喹莫特混悬液制剂溶解多柔比星，咪喹莫特混悬液制剂的浓度为4mg/mL，多柔比星的终浓度为3mg/mL。
用与实施例E1相同的检测方法和数据处理方式绘制三组的药物释放曲线，结果如图10所示。降低了咪喹莫特微米级混悬液的用量之后，药物的释放速率有所增加，但相较于单纯的多柔比星的水溶液，释放速率仍然减缓，进一步说明微米级咪喹莫特混悬液制剂能够减缓多柔比星的释放，该缓释效果与两者的比例相关，微米级咪喹莫特混悬液制剂的浓度越高，缓释效果越好，多柔比星与咪喹莫特的浓度比例为1：1～1：18。
实施例E3：表柔比星(EPI)与微米级咪喹莫特混悬液制剂混合后的体外释放实验。
分组及样品制备：
1)EPI：表柔比星的水溶液，浓度为2mg/mL；
2)EPI+R837：用微米级咪喹莫特混悬液制剂溶解表柔比星，表柔比星的终浓度为2mg/mL；
与实施例E1相同，将样品至于透析袋(截留分子量为3500D)中，缓释体系为500mL的PBS溶液，检测不同时间点的药物释放量，计算释放百分比并绘制药物释放曲线，结果如图11所示。结果显示，在体外释放实验的早期(6h之前)，不同组别的药物释放趋势近似，但随着时间的延长，与微米级咪喹莫特混悬液制剂混合的表柔比星释放减缓。
与多柔比星的缓释效果相比，表柔比星的缓释效果略有降低，发明人推测认为，混合液中的蒽环类化药可能与咪喹莫特微米颗粒之间形成了一定的π-πstacking作用力，而多柔比星和表柔比星互为异构体，从分析结构上看，多柔比星容易和咪喹莫特形成更稳定的π-πstacking作用力，因此会表现出更强的缓释作用。
当药物与混悬剂的相对浓度过高时，多余的药物处于游离的状态，该部分药物会在短时间内快速释放，而通过与咪喹莫特微米颗粒之间的π-π相互作用稳定的化药，其药物代谢的行为变化与微米级咪喹莫特颗粒相关联，瘤内注射混合液后，化药与咪喹莫特微米级颗粒的药代动力学相似，滞留增强，释放变缓。
实施例E4：磷脂酰甘油作为助悬剂得到的微米级咪喹莫特混悬液制剂对表柔比星的缓释作用
分组及样品制备：
EPI：表柔比星的水溶液，浓度为2mg/mL；
EPI+R837(0.25PG)：用磷脂酰甘油助悬得到的微米级咪喹莫特混悬液制剂溶解表柔比星，其中磷脂酰甘油和咪喹莫特的质量比为0.25：1，表柔比星的终浓度为2mg/mL；
EPI+R837(3PG)：用磷脂酰甘油助悬得到的微米级咪喹莫特混悬液制剂溶解表柔比星，其中磷脂酰甘油和咪喹莫特的质量比为3：1，表柔比星的终浓度为2mg/mL。
同实施例E1相似的办法，用透析实验检测药物的释放情况，结果如图12所示，微米级咪喹莫特混悬液制剂溶解的表柔比星，药物溶出速率明显放缓，24小时药物释放量，仅为对照组的1/4左右，增加磷脂酰甘油的比例，药物的释放更加缓慢，磷脂酰甘油表面的负电荷与表柔比星表面的正电荷形成了静电作用力，因此表现出更强的缓释效果。
对所公开的实施例的上述说明，使得本技术领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对于本领域技术人员而言将是显而易见的。本发明不会被限制于本文所示的这些实施例，只需要符合与本文所公开的原理与特点一致即可。
Claims (14)
1.一种可终端灭菌的咪喹莫特混悬液制剂，其特征在于，包括咪喹莫特微米颗粒、含有高级脂肪酸链的表面活性剂和分散介质；所述含有高级脂肪酸链的表面活性剂为阴离子型表面活性剂或磷脂类离子型表面活性剂；所述可终端灭菌的咪喹莫特混悬液制剂经过高温高压灭菌。
2.根据权利要求1所述的咪喹莫特混悬液制剂，其特征在于，所述咪喹莫特微米颗粒的平均粒径为0.5～5μm。
3.根据权利要求1所述的咪喹莫特混悬液制剂，其特征在于，所述阴离子型表面活性剂选自油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、N-月桂酰肌胺酸钠、椰油酰基甲基牛磺酸钠、N-月桂酰基谷胺酸钠、月桂醇聚氧乙烯醚羧酸钠、十二烷基磷酸酯的至少一种。
4.根据权利要求1所述的咪喹莫特混悬液制剂，其特征在于，所述磷脂类离子型表面活性剂，包括卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇。
5.根据权利要求1所述的咪喹莫特混悬液制剂，其特征在于，所述咪喹莫特微米颗粒的浓度为1～18mg/mL。
6.根据权利要求1所述的咪喹莫特混悬液制剂，其特征在于，所述含有高级脂肪酸链的表面活性剂与咪喹莫特微米颗粒的质量比为0.025～3：1。
7.根据权利要求1所述的咪喹莫特混悬液制剂，其特征在于，所述磷脂类离子型表面活性剂和咪喹莫特的质量比为0.025～1：1。
8.一种权利要求1-7任一项所述的咪喹莫特混悬液制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将含有高级脂肪酸链的表面活性剂和咪喹莫特微米颗粒分散在同一分散体系中，搅拌得到混悬液；
S2：将上述制得的混悬液进行均质处理；
S3：对均质后的混悬液进行灌装，封闭后进行高温高压灭菌。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，高温高压灭菌的条件为：110～145℃，5～30min。
10.如权利要求1-7所述的咪喹莫特混悬液制剂在制备抗肿瘤联合免疫治疗制剂中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤联合免疫治疗制剂还包括铂类化药、蒽环类类化药或酒精。
12.一种抗肿瘤联合免疫治疗制剂，其特征在于，包括权利要求1-7任一项所述的咪喹莫特混悬液制剂。
13.根据权利要求12所述的抗肿瘤联合免疫治疗制剂，其特征在于，所述抗肿瘤联合免疫治疗制剂还包括铂类化药、蒽环类类化药或酒精。
14.一种增效放疗的缓释剂，其特征在于，所述放疗辅剂包括权利要求1-7任一项所述的咪喹莫特混悬液制剂。
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