CN100450484C

CN100450484C - 一种咪喹莫特混悬溶液及其凝胶剂

Info

Publication number: CN100450484C
Application number: CNB2006101407862A
Authority: CN
Inventors: 王锦刚; 蒋海松
Original assignee: Beijing Kexin Bicheng Medicine Technology Development Co Ltd
Current assignee: Beijing Kexin Jurun Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2006-10-11
Filing date: 2006-10-11
Publication date: 2009-01-14
Anticipated expiration: 2026-10-11
Also published as: CN1923170A

Abstract

本发明公开一种咪喹莫特混悬溶液及其制备方法，以及包含咪喹莫特混悬溶液的药物制剂，尤其是咪喹莫特凝胶及其制备方法。采用由甘油、乙醇、硼酸溶液组成的混合溶剂可以获得相对稳定而均匀的咪喹莫特混悬溶液，从而实现将咪喹莫特研制为凝胶剂等其它制剂的目的，为咪喹莫特新制剂的研制提供更多可能。

Description

一种咪喹莫特混悬溶液及其凝胶剂

技术领域

本发明涉及一种咪喹莫特混悬溶液及其制备方法，以及包含咪喹莫特混悬溶液的药物制剂，尤其是咪喹莫特凝胶及其制备方法。属于医药领域。

背景技术

尖锐湿疣是一种性传播疾病，它是由人乳头瘤病毒感染所致，发病率仅次于淋病，为居第2位的性病。目前对尖锐湿疣的治疗尚缺乏有效的药物。临床上所能采用的治疗方法给病人造成了很大的痛苦，并且复发率极高。

咪喹莫特是一种免疫调节药，属于非核苷类异环胺类药物，是1997年被美国食品药品管理局(FDA)批准的第1个外用治疗外生殖器疣的免疫调节药物，适应用于人乳头瘤病毒感染引发的外生殖器和肛周尖锐湿疣，已广泛应用于临床。咪喹莫特在世界许多国家已成为治疗尖锐湿疣的首选药物。美国疾病控制中心(CDC)、欧洲疾病控制中心(CDC)和《中国性传播疾病治疗指南》都将该药列为生殖器疣的推荐用药。

咪喹莫特的药物制剂，目前有5％咪喹莫特乳膏，用于治疗由人乳头瘤病毒感染所引起的最常见性传播疾病-生殖器疣具有很好的疗效。该药为小分子免疫调节剂，可刺激细胞介导的免疫反应，诱生细胞因子而作用，明显减少皮肤组织的HPV2脱氧核糖核酸(DNA)水平。咪喹莫特临床应用具有治愈率高、复发率低、副作用小、病人能自己操作给药等特点，有很好的临床应用前景。

咪喹莫特治疗尖锐湿疣多中心随机双盲研究试验中，采用随机、双盲、平行对照的临床研究方法，观察5％咪喹莫特乳膏治疗肛周和外生殖器尖锐湿疣的临床疗效和安全性。受试者每周3次局部外搽研究药物，用药后6-8小时用清水清洗，疗程8周。疣体完全消退者继续随访1个月以观察复发率。在231例肛周及外生殖器尖锐湿疣患者中，5％咪喹莫特乳膏治疗组116例，安慰剂对照组115例。治疗后2、4、6、8周的痊愈率在治疗组分别为8.41％、30.84％、49.53％及61.68％，对照组分别为2.68％、7.14％、16.07％及24.11％，两组间差异有统计学意义(P＜0.001)；疗后2、4、6、8周的有效率在治疗组分别为34.58％、60.75％、68.22％及74.77％，对照组分别为10.72％、18.75％、28.57％及32.14％，两组间差异有统计学意义(P＜0.001)。治疗组痊愈患者随访1个月后的复发率为10.61％，与对照组相比差异无统计学意义。治疗组无系统不良反应，仅有给药部位的局部不良反应，以轻度和中度红斑为多见，发生率为34.55％。说明5％咪喹莫特乳膏治疗肛周和外生殖器尖锐湿疣疗效确切，安全性好，具有较好的耐受性，使用方便。

咪喹莫特乳膏具有确切的疗效，但由于乳膏剂具有油腻感，不易清洗，而且易污染衣物，从而在一定程度上影响患者用药的顺应性或依从性。因此，研制和开发新型的咪喹莫特药物制剂，具有重要意义。

发明内容

本发明目的在于提供一种新型的咪喹莫特药物制剂及其制备方法，以方便临床用药以及提高患者的依从性。下面为本发明详细的技术方案。

作为本发明目的之一，提供一种咪喹莫特混悬溶液，包括咪喹莫特和溶剂，其特征在于所述的溶剂为由甘油、乙醇、硼酸和水组成的混合溶剂。

其中，上述所述混合溶剂中，甘油、乙醇、硼酸和水的配比，可以根据发明需要通过适当试验进行确定。本发明中，所述的咪喹莫特混悬溶液，其中所述的溶剂中，优选按重量百分比计算，甘油10％～25％，乙醇10％～25％，硼酸0.5％～3％，余量为水。

作为一个具体实施方式，其中所述的溶剂中，按重量份计算，甘油100份，乙醇100份，硼酸10份，水325份。

本发明另一目的是提供一种制备上述所述的咪喹莫特混悬溶液的方法，其包括如下步骤：(1)硼酸溶于水成硼酸溶液，(2)咪喹莫特用甘油润湿后，加入硼酸溶液，搅拌均匀，再加入乙醇使呈乳白色混悬溶液。

本发明还提供一种咪喹莫特制剂，其包括上述所述的咪喹莫特混悬溶液和药学上可接受的辅料。可以根据制剂的需要，选取合适的、相应的药用辅料，制成所需要的药物制剂。对所属领域技术人员来说，其属于一般的制药技术。

作为上述所述制剂的实施方案之一，本发明还提供一种具体的咪喹莫特制剂，其为凝胶剂，包括上述所述的咪喹莫特混悬溶液、凝胶基质和pH调节剂。

其中，上述所述的凝胶基质，优选为丙烯酸交联聚合物，更优选为卡波姆940，以制得水凝胶制剂。其用量以具有合适的稠度和黏度，宜于涂布。一般为0.5％～2％，优选为1％。

其中，上述所述的pH调节剂，用来调节凝胶剂的pH值至合适的酸碱度，如pH值6～8之间，以适合应用需要。所述的pH调节剂可以为药学上常规的酸碱度调节剂，本发明优选用三乙醇胺作为pH调节剂。

本发明还提供了一种制备上述所述的咪喹莫特凝胶剂的方法，包括将其中所述的咪喹莫特混悬溶液在搅拌下缓慢加入到凝胶基质中，搅拌均匀后，加入pH调节剂至pH值6～8的步骤。

在咪喹莫特混悬溶液加入凝胶基质搅拌过程中会产生一些气泡，可静置约5分钟左右，待气泡排除后再继续搅拌。所制得的成品为半固体。咪喹莫特混悬溶液与凝胶基质混合时应充分混合均匀。凝胶剂成品pH值调节至6～8。

作为本发明一个具体实施方式，提供了一种咪喹莫特凝胶，其中含咪喹莫特50克、硼酸10克、甘油100克、无水乙醇100克、卡波姆94010克、三乙醇胺5克和蒸馏水725克，通过包括如下步骤的方法制成1000克凝胶：(1)硼酸加入325克蒸馏水中使溶解得到硼酸溶液；(2)咪喹莫特用甘油润湿，加入硼酸溶液和无水乙醇使之呈乳白色混悬溶液，得到咪喹莫特混悬溶液；(3)卡波姆940加入400克蒸馏水，待溶涨完全纱布过滤得到半透明基质；(4)将咪喹莫特混悬溶液在搅拌下加入到上述半透明基质中，搅匀，在搅拌下滴加乙醇胺，得乳白色不透明凝胶。

凝胶剂与乳膏相比具有与皮肤偶合效果极佳，有利于患病部位的治疗；外形美观、细腻滑爽、无油腻感、易清洗，减少对衣物的污染；有较好的生物相容性，粘滞度较小而有利于药物；能吸收组织渗出液不妨碍皮肤的正常功能等优点。从而更方便临床用药、提高患者的依从性。

咪喹莫特为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭。在水、乙醚、氯仿中均不溶解，HCl中易溶，0.1mol/L HCl中微溶(1g：250ml)，甲醇中极微溶解。本发明惊奇地发现，采用由甘油、乙醇、硼酸溶液组成的混合溶剂可以获得相对稳定而均匀的咪喹莫特混悬溶液，从而实现将咪喹莫特研制为凝胶剂等其它制剂的目的，为咪喹莫特新制剂的研制提供更多可能。

尤其是，许多防腐剂可能破坏凝胶剂。本发明还意外地发现，混合溶剂中的乙醇，还是咪喹莫特凝胶剂有效的防腐剂，同时，甘油除可以作为润湿剂或保湿剂外，还可以与硼酸生成硼酸甘油酯，使杀菌效果增强。因此，本发明所述的咪喹莫特混悬溶液及其药物制剂，如所述的凝胶剂，无需再加入其它防腐剂或抑菌剂，便具有良好的防腐或抑菌效果。

本发明所述的咪喹莫特混悬溶液以及咪喹莫特凝胶，制备工艺简单易操作，而且工艺易于控制，重复性好，适合于工业化大生产。所制得的咪喹莫特凝胶外观光滑、均匀、细腻，易于涂布。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步阐述本发明内容。所述的实施例是为了更好地理解本发明主旨，对本发明权利保护范围不构成限定。

实施例1

咪喹莫特过200目筛，取咪喹莫特50克，加100克的甘油润湿，混匀，再加入硼酸溶液(10克硼酸溶于325克水所得到的溶液)，以及100克无水乙醇，搅匀，呈乳白色混悬状液体，即得咪喹莫特混悬溶液。

实施例2

取咪喹莫特20克，粉碎成细粉，加入50克甘油进行湿润并搅拌混匀。再加入120克3.5％硼酸溶液和40克95％乙醇，搅匀，得到乳白色的混悬溶液，即得。

实施例3

取10克卡波姆940，加入蒸馏水400g，待溶涨完全后用纱布过滤，得到半透明基质。将实施例1所得到的咪喹莫特混悬溶液加入到上述半透明基质中，边加边搅拌使之混合均匀，搅匀后滴加5克三乙醇胺，边滴边搅拌，呈乳白色不透明凝胶，即得到咪喹莫特凝胶。

上述得到的咪喹莫特凝胶，pH值为6.89。粒度10-50μm，产品外观光滑，均匀细腻，易于涂布。室温放置30天，凝胶稳定性良好，辅料性质稳定，与主药不发生配伍变化。

实施例4(对比试验)

4a)按照实施例3相同方法制备咪喹莫特凝胶，其中加入10克氮酮。

4b)按照实施例3相同方法制备咪喹莫特凝胶，其中加入10克吐温-80。

结果表明：从所制得的样品外观上考察，4a和4b加入氮酮、吐温后，药物发生聚集，肉眼可见较大团块。

根据上述的优选实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims

1、一种用于制备凝胶剂的咪喹莫特混悬溶液，包括咪喹莫特和溶剂，其特征在于所述的溶剂为由甘油、乙醇、硼酸和水组成的混合溶剂，并且所述的溶剂中，按重量百分比计算，甘油10％～25％，乙醇10％～25％，硼酸0.5％～3％，余量为水。

2、根据权利要求1所述的咪喹莫特混悬溶液，其中所述的溶剂中，按重量份计算，甘油100份，乙醇100份，硼酸10份，水325份。

3、一种制备权利要求1或2所述的咪喹莫特混悬溶液的方法，包括如下步骤：

(1)硼酸溶于水成硼酸溶液，(2)咪喹莫特用甘油润湿后，加入硼酸溶液，搅拌均匀，再加入乙醇使呈乳白色混悬溶液。

4、一种咪喹莫特凝胶剂，其包括权利要求1或2所述的咪喹莫特混悬溶液、0.5％-2％的凝胶基质和pH调节剂，所述pH调节剂的用量以使凝胶剂的pH值调节至6-8为准。

5、根据权利要求4所述的咪喹莫特凝胶剂，其中所述的凝胶基质包含丙烯酸交联聚合物。

6、根据权利要求5所述的咪喹莫特凝胶剂，其中所述的丙烯酸交联聚合物为卡波姆940。

7、根据权利要求4所述的咪喹莫特凝胶剂，其中所述的pH调节剂为三乙醇胺。

8、一种制备权利要求4-7任一项所述的咪喹莫特凝胶剂的方法，包括将其中所述的咪喹莫特混悬溶液在搅拌下缓慢加入到凝胶基质中，搅拌均匀后，加入pH调节剂至pH值6～8的步骤。

9、一种咪喹莫特凝胶，其中含咪喹莫特50克、硼酸10克、甘油100克、无水乙醇100克、卡波姆94010克、三乙醇胺5克和蒸馏水725克，通过包括如下步骤的方法制成1000克凝胶：(1)硼酸加入325克蒸馏水中使溶解得到硼酸溶液；(2)咪喹莫特用甘油润湿，加入硼酸溶液和无水乙醇使之呈乳白色混悬溶液，得到咪喹莫特混悬溶液；(3)卡波姆940加入400克蒸馏水，待溶涨完全纱布过滤得到半透明基质；(4)将咪喹莫特混悬溶液在搅拌下加入到上述半透明基质中，搅匀，在搅拌下滴加乙醇胺，得乳白色不透明凝胶。