CN105998178A - 一种用于治疗血管瘤的噻吗洛尔外用制剂 - Google Patents

一种用于治疗血管瘤的噻吗洛尔外用制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗血管瘤的外用制剂，制得的该外用制剂由噻吗洛尔和薄荷油两种活性成分加入凝胶基质或软膏基质中制成的软膏剂或凝胶剂，其中噻吗洛尔在软膏剂或凝胶剂中的质量百分比含量为0.25％～1％，薄荷油在软膏剂或凝胶剂中的质量百分比含量为1％。制法是将噻吗洛尔成盐形式制备成噻吗洛尔盐溶液，并加入活性成分薄荷油，将所得溶液按照1:1～1:10的重量比分散在凝胶基质中溶胀，得凝胶剂；或将所得溶液按照2.5:1～3:1的重量比分散在软膏基质中，得软膏剂。其制备工艺简便易行，适用于工业化大生产的要求。药效学结果证实了该外用制剂中的有效成分噻吗洛尔和薄荷油具有协同治疗血管瘤增效作用，且有良好的耐受性，未发生任何不良反应。

Description

一种用于治疗血管瘤的噻吗洛尔外用制剂
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种用于治疗血管瘤的噻吗洛尔外用制剂及其制备方法。
背景技术
婴幼儿血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤，发病率高达10％，并有逐年升高的趋势。60％以上发生于面部和头颈部。早产和出生时低体重(<1500g)是可能的易患因素，孕期使用黄体酮也与其发生有关。临床上表现为毛细血管扩张的红色斑片、丘疹、肥厚斑块以及肿块。尽管血管瘤可自行消退，但仍有部分患儿会出现溃疡、感染、疼痛甚至失明、窒息等严重并发症。
继β受体阻断剂普萘洛尔被用于治疗婴幼儿血管瘤后，迅速成为一线用药，但随着大量使用，不良反应也逐渐显露，普萘洛尔已知的不良反应主要有低血压、情绪改变、心动过缓等。其后，同样作为β受体阻断剂的马来酸噻吗洛尔滴眼剂被报道外用治疗血管瘤。但是溶液易挥发、作用时间短，应用于口周眼周病灶时，易流入口内眼内，而引起全身不良反应。
发明内容
本发明旨在提供一种用于治疗血管瘤的外用制剂，为患者提供新的外用药物。
为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案：
一种用于治疗血管瘤的外用制剂，其特征在于，制得的该外用制剂由噻吗洛尔和薄荷油两种活性成分加入到凝胶基质或软膏基质中制成的软膏剂或凝胶剂，其中噻吗洛尔在软膏剂或凝胶剂中的质量百分比含量为0.25％～1％，薄荷油在软膏剂或凝胶剂中的质量百分比含量为1％。
所述的噻吗洛尔为其成盐形式。
所述的凝胶基质选自卡波姆、海藻酸钠中的一种。
所述的软膏基质选自羊毛脂、蜂蜡、石蜡、液体石蜡、凡士林、硅酮、棕榈酸异辛酯、单甘脂、十八醇、硬脂酸、二甲基硅油中的一种或几种。
上述用于治疗血管瘤的外用制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将噻吗洛尔成盐形式制备成噻吗洛尔盐溶液，噻吗洛尔盐溶液的浓度为0.1％～90％；
(2)向步骤(1)所得噻吗洛尔盐溶液中加入配方量的活性成分薄荷油；
(3)向步骤(2)所得溶液中加入适量的防腐剂、保湿剂、抗氧剂，并搅拌均匀；
(4)将步骤(3)所得溶液按照1:1～1:10的重量比分散在凝胶基质中溶胀，即得噻吗洛尔凝胶剂；或者
将步骤(3)所得溶液按照2.5:1～3:1的重量比分散在软膏基质中，即得噻吗洛尔软膏剂。
所述的防腐剂选自尼泊金乙酯、尼泊金丁酯、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、山梨酸中的一种。
所述的保湿剂选自甘油、丙二醇中的一种。
所述的抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠中的一种或两种。
本发明制备的用于治疗血管瘤的外用制剂，与单一的噻吗洛尔和薄荷油相比，该外用制剂可以长期停留在瘤体表面，方便涂抹、疗效更高，不良反应更小，从而成为治疗血管瘤的最佳选择。药效学结果证实了本发明的用于治疗血管瘤的外用制剂，噻吗洛尔和薄荷油两种活性成分具有协同治疗血管瘤增效作用，且有良好的耐受性，且未发生任何不良反应，其工艺简便易行，适用于工业化大生产的要求。
附图说明
图1是实施例1所制备的药物，连续用药六周后肿瘤照片，其中(a)是诊疗前，(b)是治疗后。
图2是实施例2所制备的药物，连续用药三周后肿瘤照片，其中(a)是诊疗前，(b)是治疗后。
以下结合附图和实施例以及相关的实验对本发明作进一步的详细说明。
具体实施方式
申请人在研发过程中，对噻吗洛尔和薄荷油的配伍使用、选用的噻吗洛尔形式的筛选以及凝胶基质、软膏基质以及药效试验进行了大量的研究实验，最终完成了用于治疗血管瘤的噻吗洛尔外用制剂，以下是发明人给出的具体实施例，这些实施例仅用于理解本发明，本发明不限于这些实施例。
本实施例给出一种用于治疗血管瘤的外用制剂，由噻吗洛尔和薄荷油两种活性成分加入到凝胶基质或软膏基质中制成软膏剂或凝胶剂，其中噻吗洛尔在软膏剂或凝胶剂中的质量百分比含量为0.25％～1％，薄荷油在软膏剂或凝胶剂中的质量百分比含量为1％。
其中，所述的凝胶基质选自卡波姆、海藻酸钠中的一种。所述的软膏基质选自羊毛脂、蜂蜡、石蜡、液体石蜡、凡士林、硅酮、棕榈酸异辛酯、单甘脂、十八醇、硬脂酸、二甲基硅油中的一种或几种。
上述用于治疗血管瘤的外用制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将噻吗洛尔成盐形式制备成噻吗洛尔盐溶液，噻吗洛尔盐溶液的浓度为0.1％～90％；
(2)向步骤(1)所得噻吗洛尔盐溶液中加入配方量的活性成分薄荷油；
(3)向步骤(2)所得溶液中加入适量的防腐剂、保湿剂、抗氧剂，并搅拌均匀；
(4)将步骤(3)所得溶液按照1:1～1:10的重量比分散在凝胶基质中溶胀，即得噻吗洛尔凝胶剂；
将步骤(3)所得溶液按照2.5:1～3:1的重量比分散在软膏基质中，即得噻吗洛尔软膏剂。
其中，防腐剂选自尼泊金乙酯、尼泊金丁酯、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、山梨酸中的一种。
保湿剂选自甘油、丙二醇中的一种。
抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠中的一种或两种。
以下是发明人给出的具体实施例，这些实施例是帮助本领域技术人员进一步理解本发明，本发明不限于这些实施例。
(一)主药噻吗洛尔药用形式的筛选
实施例1：
处方(重量百分数)：
制备工艺：
(1)取处方量的马来酸噻吗洛尔和亚硫酸氢钠，精密称定，溶解在10ml水中，制得水相；
(2)将卡波姆加入余量水中搅拌，并加入氢氧化钠作为pH调节剂，调节pH至7～8，使其充分溶胀，制得凝胶基质；
(3)将步骤(1)中所得水相加入凝胶基质中，并加入薄荷油、苯甲酸钠、丙二醇等，即得用于治疗血管瘤的外用凝胶剂。
实施例2：
处方(重量百分数)：
马来酸噻吗洛尔 0.5g
薄荷油 1g
海藻酸钠 2.5g
山梨酸 0.5g
亚硫酸氢钠 0.3g
甘油 2g
水 加至100g
制备工艺：
(1)取处方量的马来酸噻吗洛尔和亚硫酸氢钠，精密称定，溶解在20ml水中；
(2)将海藻酸钠加入余量水中，搅拌过夜，使其充分溶胀，得凝胶基质；
将步骤(1)中所得水相加入凝胶基质中，并加入薄荷油、山梨酸、甘油等即得用于治疗血管瘤的外用凝胶剂。
实施例3：
处方(重量百分数)：
马来酸噻吗洛尔 0.25g
薄荷油 1g
丙二醇 5g
尼泊金丁酯 0.5g
液体石蜡 12g
十八醇 2g
硬脂酸 2g
单甘脂 5g
二甲基硅油 3g
聚山梨酯-80 0.5g
亚硫酸氢钠 0.2g
水 至100g
制备工艺：
(1)取处方量的马来酸噻吗洛尔和亚硫酸氢钠，精密称定，溶解在纯化水中；
(2)将尼泊金丁酯溶于丙二醇中并加入上述步骤(1)中，得水相；
(3)将十八醇、硬脂酸、单甘脂加热溶于液体石蜡中，并加入二甲基硅油、聚山梨酯-80、薄荷油并搅拌均匀，得油相；
(4)待水相、油相温度都为75℃左右时，将水相加入油相中并搅拌均匀，即得用于治疗血管瘤的软膏剂。
实施例4：
处方(重量百分数)：
制备工艺：
(1)取处方量的马来酸噻吗洛尔和亚硫酸氢钠，精密称定，溶解在纯化水中；
(2)将尼泊金乙酯溶于丙二醇中并加入上述步骤(1)中，得水相；
(3)将薄荷油、硬脂酸、单甘脂加热溶于液体石蜡和棕榈酸异辛酯的混合溶液中，并加入羊毛脂、十二烷基硫酸钠并搅拌均匀，得油相；
(4)待水相、油相温度都为75℃左右时，将水相加入油相中并搅拌均匀，即得用于治疗血管瘤的外用软膏剂。
实施例5：
处方(重量百分数)：
制备工艺：
(1)取处方量的马来酸噻吗洛尔、焦亚硫酸钠和苯甲酸，精密称定，溶解在纯化水中，得水相；
(2)将单甘脂加热溶于棕榈酸异辛酯溶液中，并加入薄荷油、石蜡、凡士林、甘油、聚山梨酯-80并搅拌均匀，得油相；
(3)待水相、油相温度都为75℃左右时，将水相加入油相中并搅拌均匀，即得用于治疗血管瘤的外用软膏剂。
对比实验1～5：
与实施例1～5中的药用赋形剂和制备工艺均相同，所不同的是考察噻吗洛尔的成盐和非成盐形式对药物疗效的影响。
动物模型试验：将实施例1～5制备的用于治疗血管瘤的马来酸噻吗洛尔和薄荷油外用制剂对裸鼠肿瘤用药，裸鼠肿瘤体积约为10(mm)3，每日3次，间隔6～8小时，用于对照的鼠不进行任何给药，每日观察肿瘤的体积变化。肿瘤体积缩小百分比结果如表1所示。
表1：马来酸噻吗洛尔和薄荷油外用制剂裸鼠使用结果
10d 20d 30d 60d
对照组 0 0 0 0
实施例1 25％ 37％ 50％ 82％
实施例2 27％ 38％ 52％ 84％
实施例3 28％ 35％ 51％ 73％
实施例4 27％ 36％ 50％ 80％
实施例5 29％ 39％ 53％ 75％
将对比实验1～5制备的外用制剂对裸鼠肿瘤用药，裸鼠肿瘤体积约为10(mm)3，每日3次，间隔6～8小时，用于对照的鼠不进行任何给药，每日观察肿瘤的体积变化。肿瘤体积缩小百分比结果如表2所示。
表2：噻吗洛尔外用制剂裸鼠使用结果
10d 20d 30d 60d
对照组 0 0 0 0
对比例1 14％ 24％ 41％ 60％
对比例2 18％ 26％ 43％ 63％
对比例3 17％ 24％ 39％ 59％
对比例4 17％ 23％ 44％ 61％
对比例5 16％ 26％ 37％ 57％
试验结果表明：噻吗洛尔成盐形式制备的马来酸噻吗洛尔和薄荷油凝胶剂或软膏剂有更优越的抗肿瘤效果。
(二)凝胶基质的筛选
分别以卡波姆、海藻酸钠、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚乙烯醇、明胶为基质制备凝胶，进行体外渗透性试验，以累积渗透量(Q)和渗透系数(Js)为指标筛选最佳基质。
凝胶体外渗透性试验：取处理好的鼠皮，角质层向上，固定于Franz扩散池中，在角质层面涂抹马来酸噻吗洛尔和薄荷油凝胶(注意排除气泡)，有效扩散面积为3cm2，在接受池中加入12ml磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)。将扩散池置于(37±1)℃恒温水浴中，并不断搅拌(约100r/min)，在规定时间点取样，同时更换接受介质。试验结果如表3所示。
表3：不同基质的马来酸噻吗洛尔和薄荷油凝胶的渗透方程和渗透系数
试验结果表明：以卡波姆、海藻酸钠作为凝胶基质制备的用于治疗血管瘤的马来酸噻吗洛尔和薄荷油外用制剂有更优越的渗透性能。
(三)软膏基质的筛选
理想的软膏剂要求有良好的释药速度，要求与皮肤、粘膜具有良好的藕合性，因此，申请人考察了软膏基质的不同比例，以筛选出最为合适的基质。
低温与热恒温试验：取各处方基质10g盛于软膏盒内，分别置已恒定温度的冰箱和培养箱中，在不同温度下贮存24h，取出，待恢复至室温后，在载玻片上涂一薄层，观察分层现象。
离心试验：取各处方10g盛于离心管中，在不同转速下离心20min，取出，在载玻片上涂一薄层，观察分层现象。
保湿性试验：取白色蜡光纸，剪成1cm×2cm，2cm×4cm，3cm×6cm大小，精密称重后，均匀涂上一层样品(每个样品不同大小纸张各做两份)，称重，放入恒温箱(25±1)℃保温4h后，取出称重，计算单位面积水分蒸发量。结果如表4所示。
表4：不同比例的药物溶液与软膏基质制备的软膏剂性状考察
试验结果表明：当药物溶液与油性基质的比例在3:2到3:1之间时，制备的用于治疗血管瘤的马来酸噻吗洛尔和薄荷油外用软膏剂最为稳定，故优选比例为3:2到3:1。
(四)协同增效作用考察
申请人在研究过程中发现，噻吗洛尔和薄荷油在治疗婴幼儿血管瘤方面具有协同增效作用。
肿瘤细胞存活率测定：将1.0×105个/ml小鼠血管瘤细胞接种于96孔板中，培养24h后加入药物PBS溶液，分为试验组A(实施例1制备的凝胶剂)、试验组B(实施例3制备的软膏剂)、试验组C(不含薄荷油的实施例1制备的凝胶剂)、试验组D(不含薄荷油的实施例3制备的软膏剂)、试验组E(不含噻吗洛尔的实施例1制备的凝胶剂)、试验组F(不含噻吗洛尔的实施例3制备的软膏剂)以及对照组(单纯PBS处理的溶剂)，作用时间为72h。处理结束时，每孔加入5mg/ml MTT溶液，5％CO2、37℃继续孵育4h，弃上清液，每孔加入150μl DMSO，酶标仪测定A570，结果如表5所示。
表5：小鼠肿瘤细胞存活率测定结果
临床病例研究：
实验选择60例0～1岁的婴幼儿血管瘤患者，血管瘤瘤体≤3.5mm，患者随机分为6组，其中一组为对照组，不做任何治疗，将实施例1～5制备的马来酸噻吗洛尔和薄荷油外用制剂分别均匀涂抹于另外5组患儿血管瘤瘤体表面，每日3次，间隔6～8小时，每日观察患儿用药情况，血管瘤有无破溃、颜色、大小的变化，并做记录。疗效判定标准：测量血管瘤厚度对比治疗前后大小，局部血管瘤B超对比治疗前后深度。
根据体积颜色分级进行评价：
(1)差：瘤体未见缩小，颜色未见变化；
(2)中：瘤体缩小30～50％，颜色变浅；
(3)好：瘤体缩小51～70％，颜色明显变浅；
(4)优：瘤体基本消退，肤色基本正常。
图1给出的是实施例1所制备的用于治疗血管瘤的马来酸噻吗洛尔和薄荷油外用凝胶剂，连续用药六周后肿瘤照片，其中图(a)是诊疗前，图(b)是治疗后。图2给出的是实施例2所制备的用于治疗血管瘤的马来酸噻吗洛尔和薄荷油外用凝胶剂，连续用药三周后肿瘤照片，其中图(a)是诊疗前，图(b)是治疗后。
经连续用药三个月后，结果如表6所示。
表6：马来酸噻吗洛尔外用制剂临床病例使用结果
综上所述，本发明制备的用于治疗血管瘤的马来酸噻吗洛尔和薄荷油外用制剂，可以长期停留在瘤体表面，方便涂抹、疗效更高，不良反应更小，从而成为治疗血管瘤的最佳选择。其制备工艺简便易行，适用于工业化大生产的要求。药效学结果证实了本发明的用于治疗血管瘤的马来酸噻吗洛尔和薄荷油外用制剂的有效性和良好的耐受性，且未发生任何不良反应。

Claims (9)

1.一种用于治疗血管瘤的外用制剂，其特征在于，制得的该外用制剂由噻吗洛尔和薄荷油两种活性成分加入到凝胶基质或软膏基质中制成的软膏剂或凝胶剂，其中噻吗洛尔在软膏剂或凝胶剂中的质量百分比含量为0.25％～1％，薄荷油在软膏剂或凝胶剂中的质量百分比含量为1％。
2.如权利要求1所述的用于治疗血管瘤的外用制剂，其特征在于，所述的噻吗洛尔为成盐形式。
3.如权利要求1所述的用于治疗血管瘤的外用制剂，其特征在于，所述的凝胶基质选自卡波姆、海藻酸钠中的一种。
4.如权利要求1所述的用于治疗血管瘤的外用制剂，其特征在于，所述的软膏基质选自羊毛脂、蜂蜡、石蜡、液体石蜡、凡士林、硅酮、棕榈酸异辛酯、单甘脂、十八醇、硬脂酸、二甲基硅油中的一种或几种。
5.如权利要求1或2所述的用于治疗血管瘤的外用制剂，其特征在于，所述的噻吗洛尔为马来酸噻吗洛尔。
6.权利要求1至5其中之一所述的用于治疗血管瘤的外用制剂的制备方法，其特征在于，按以下步骤进行：
(1)将噻吗洛尔成盐形式制备成噻吗洛尔盐溶液，噻吗洛尔盐溶液的浓度为0.1％～90％；
(2)向步骤(1)所得噻吗洛尔盐溶液中加入配方量的活性成分薄荷油；
(3)向步骤(2)所得溶液中加入适量的防腐剂、保湿剂、抗氧剂，并搅拌均匀；
(4)将步骤(3)所得噻吗洛尔盐溶液按照1:1～1:10的重量比分散在凝胶基质中溶胀，即得噻吗洛尔凝胶剂；或者
将步骤(3)所得噻吗洛尔盐溶液按照2.5:1～3:1的重量比分散在软膏基质中，即得噻吗洛尔软膏剂。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的防腐剂选自尼泊金乙酯、尼泊金丁酯、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、山梨酸中的一种。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的保湿剂选自甘油、丙二醇中的一种。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠中的一种或两种。
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