CN107281094A - 一种马来酸噻吗洛尔药用组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于制剂领域，涉及一种马来酸噻吗洛尔药用组合物及其制备方法；本发明提供了一种马来酸噻吗洛尔药用组合物，由马来酸噻吗洛尔、卡波姆、三乙醇胺、丙二醇、羟苯乙酯和水组成；该药用组合物具有生物相容性好、易涂布、不油腻等优点，极大地提高了患者使用顺应性，可直接作用于病灶，使局部药物浓度升高，既最大限度地发挥了药物作用，又避免了口服给药或静脉给药所致的全身不良反应；本发明药用组合物适于工业化大规模生产，用于治疗血管瘤，尤其适用于浅表型婴幼儿血管瘤的治疗。

Description

一种马来酸噻吗洛尔药用组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于制剂领域，具体涉及一种马来酸噻吗洛尔药用组合物及其制备方法。

技术背景

婴幼儿血管瘤(infantile hemangiomas，IH)是一种常见的良性血管内皮细胞增生性肿瘤。多发于婴幼儿头颈部，位置比较表浅，在我国新生儿中的发病率为2.5％～12％，由于病灶部位位置特殊性常累及重要器官，严重者能危及患者生命，给患者及其家属带来了巨大的生理痛苦及精神压力。

目前治疗血管瘤的方法有多种，传统上首选全身性药物治疗。皮质类固醇激素、干扰素、长春新碱等都曾用于婴幼儿血管瘤的治疗，但这些药物存在着不同程度的并发症，限制了其在治疗婴幼儿血管瘤上的临床推广使用。

马来酸噻吗洛尔(Timolol maleate，TM)在2008年首次被Le′aute′-Labre`ze等人证明可被局部用于治疗婴幼儿血管瘤，产生显著疗效后，国内外大量展开的马来酸噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床试验，均取得了相一致的治疗结果，在国内医院马来酸噻吗洛尔局部用制剂逐渐成为口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的最有效替代物。

但目前马来酸噻吗洛尔在国内上市的仅有片剂、滴眼液和滴眼凝胶三种剂型。口服噻吗洛尔存在潜在的心脏毒副作用及不良反应，且对于低龄婴幼儿血管瘤的患者顺应性不好。滴眼液及滴眼凝胶因其易流动性，皮肤施用不便，效果会有所下降，并且在眼周施用易引起眼内压降低。

中国专利CN201510497475.0和CN201610297190.7公开了马来酸噻吗洛尔凝胶的处方和制备方法，但该制剂均含有经皮促渗剂，会造成血药浓度过高，会引起全身性不良反应，不利于婴幼儿患者使用。中国专利CN201610427628.9和CN201610701993.4分别进行了小鼠实验和患儿临床效果观察，但缺乏具体的药动数据，没有明确的临床用药指导意义。

鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种不含经皮促渗剂、超常规溶剂用量、工艺设计合理、适合工业化大生产且适宜婴幼儿患者施用的马来酸噻吗洛尔药用组合物及其制备方法。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种马来酸噻吗洛尔的药用组合物，其中，所述药用组合物由马来酸噻吗洛尔、药物辅料和水组成，按照重量百分比，马来酸噻吗洛尔为0.1～2.0％、所述药物辅料由卡波姆0.1～6％、三乙醇胺0.05～3.0％、丙二醇1～4％和羟苯乙酯0.05～2％组成，其余为水。其中上述药用组合物pH为5.5-7.5。

所述的药用组合物优选凝胶。

本发明进一步提供一种马来酸噻吗洛尔的药用组合物，其中，所述马来酸噻吗洛尔为0.2～1.5％，所述药物辅料由卡波姆0.2～3％、三乙醇胺0.1～2.0％、丙二醇1.5～3.5％和羟苯乙酯0.1～1％组成，其余为水；pH为6.0-7.0。

本发明进一步提供一种马来酸噻吗洛尔的药用组合物，其中，所述马来酸噻吗洛尔为0.5～1％，所述药物辅料由卡波姆0.5～1.5％、三乙醇胺0.15～1％、丙二醇1.8～3％和羟苯乙酯0.1～0.5％组成，其余为水；pH为6.0-6.5。

本发明进一步提供一种马来酸噻吗洛尔的药用组合物，其中，所述马来酸噻吗洛尔为0.68％，所述药物辅料由卡波姆0.75％、三乙醇胺0.75％、丙二醇2.0％和羟苯乙酯0.1％组成，其余为水；pH为6.0-6.5。

本发明选用卡波姆作为凝胶基质，具有用量少、制备得到的凝胶透明美观等优点，预实验中发明人发现马来酸噻吗洛尔会降低凝胶的黏稠度，故在凝胶制备工艺过程中详细筛选了马来酸噻吗洛尔溶液与卡波姆的配比。

临床常见的马来酸噻吗洛尔用量多为0.1％-0.68％。本发明通过肤感评价考察了在适宜的黏度范围(例如10000-60000cP)内马来酸噻吗洛尔与卡波姆的配比关系，凝胶中所用辅料选择常规用量，当原料药处方用量为0.1％时，卡波姆用量在0.1％-0.3％之间具有适宜的黏度；当原料药处方用量为0.25％时，卡波姆用量在0.25％-0.6％之间具有适宜的黏度；当原料药处方用量为0.5％时，卡波姆用量在0.5％-1.25％之间具有适宜的黏度；当原料药处方用量为0.75％时，卡波姆用量在0.75％-1.75％之间具有适宜的黏度。所以，当马来酸噻吗洛尔处方量为0.1-0.75％时，卡波姆的适宜用量为0.1-1.75％。因此，综上所述，马来酸噻吗洛尔与卡波姆的用量比为1∶1-3，优选1∶1-2.2，进一步优选1∶1-1.5，其中当马来酸噻吗洛尔与卡波姆的用量之比为0.68∶0.75时，黏度更符合制剂工艺的要求。

本发明进一步提供一种马来酸噻吗洛尔的药用组合物，其中，所述马来酸噻马洛尔与卡波姆的用量比为1∶1-3。优选比例为1∶1-2，更有选1∶1-1.5。

具体处方筛选过程及相应的凝胶黏度与肤感评价见表1-表4。

表1

表2

表3

表4

根据表1～表4的描述，当马来酸噻吗洛尔的含量为0.1-0.75％时，所述卡波姆的适宜浓度为0.1-1.75％，其中马来酸噻吗洛尔与卡波姆的用量比为1∶1-3，优选1∶1-2，更优选1∶1-1.5，最优选0.68∶0.75(此值为所进行的粘度试验中的最优比值)。

本发明中丙二醇主要作为羟苯乙酯的有机溶剂，也能够起到增强羟苯乙酯抑菌效力的作用，同时兼具一定的保湿效果。美国FDA非活性成分数据库中显示局部制剂产品中丙二醇的常用量为5％-80％，由于该产品主要针对于婴幼儿患者施用，有文献报道，高含量的丙二醇会引起婴幼儿皮肤的过敏反应。因此，我们筛选了丙二醇处方量为1％～4％的非常规用量，并对凝胶粘度和肤感进行了评价，见表5。

表5

因为处方中的低丙二醇含量，导致羟苯乙酯在整个处方中的溶解度降低，按照羟苯乙酯的常规加入方式，制备得到的凝胶中部分羟苯乙酯会以絮状沉淀析出，因此发明人考察了凝胶的制备工艺。

凝胶的制备工艺筛选过程包括以下步骤：

1)将卡波姆加入适量纯化水中，搅拌使之充分溶胀，得分散均匀的溶液I；

2)将马来酸噻吗洛尔溶解于部分纯化水中，搅拌溶解，得澄清透明溶液II；

3)将羟苯乙酯加入丙二醇中，搅拌溶解，得澄清透明溶液III；

4)将溶液I和溶液II混合后，搅拌均匀，得溶液IV。将溶液III用n倍丙二醇量的纯化水稀释后，于搅拌状态下加入溶液IV中，搅拌混合均匀。

5)将三乙醇胺加入上述混合液中，加入余量纯化水，充分搅拌，即得半透明凝胶，凝胶pH应为5.5-7.5。

其中，步骤4)中：

当n＝0时，即羟苯乙酯的丙二醇溶液不经过稀释直接加入，该工艺制备得到的凝胶肉眼能够观察到微小的颗粒物，凝胶涂抹在皮肤上有沙粒感，经检测该颗粒为析出的羟苯乙酯；

当n＝0.5、1、2时，即羟苯乙酯的丙二醇溶液分别用0.5倍量、1倍量、2倍量的纯化水稀释后加入，该工艺制备得到的凝胶长期放置后仍能呈均一的半透明状态，经检测马来酸噻吗洛尔和羟苯乙酯分布均匀；

当n≥2.5时，即羟苯乙酯的丙二醇溶液用2.5倍量或更多倍的纯化水直接稀释后，该稀释液会立刻变浑浊，稀释液稍微放置一段时间，便能够观察到稀释液底部有颗粒状物质析出，经检测颗粒物为羟苯乙酯；将羟苯乙酯的丙二醇溶液经纯化水稀释2.5倍或更多倍后，于搅拌状态下立刻加入其他原辅料的混合液中，制得的凝胶呈不均一的半透明状态，肉眼能够观察到微小的颗粒物，涂抹在皮肤上有沙粒感，经检测该颗粒为析出的羟苯乙酯；

所以本发明提供了一种马来酸噻吗洛尔药用组合物的制备方法，所述制备方法由以下步骤组成：

1)将处方量卡波姆加入水中，搅拌使之充分溶胀，得分散均匀的溶液I；

2)将处方量马来酸噻吗洛尔溶解于水中，搅拌溶解，得澄清透明溶液II；

3)将处方量的羟苯乙酯加入处方量丙二醇中，搅拌溶解，得澄清透明溶液III；

4)将溶液I和溶液II混合后，搅拌均匀，得到溶液IV，将溶液III用n倍丙二醇处方量的水稀释后加入溶液IV中，搅拌混合均匀，得到混合液V，所述n的取值范围为0.5-2之间的任意数值；

5)将处方量的三乙醇胺加入步骤4)所述混合液V中，加入余量水，充分搅拌，即得所述马来酸噻吗洛尔药用组合物。

本发明中一个重要的工艺为，羟苯乙酯溶解于丙二醇后，必须用0.5-2倍的丙二醇处方量的水稀释后才能够加入原料药和其他辅料的混合液中，否则羟苯乙酯极易因为其在丙二醇和水中巨大的溶解度差异而析出，从而造成凝胶质量不稳定。进一步优选n值为0.8-2，在最优选实施例中，羟苯乙酯溶解于丙二醇后，用1倍量的水稀释后加入原料药和其他辅料的混合液中。

步骤1)、2)、4)中的水的用量均为适量，即，既可以满足将处方量的药物溶解，且水量之和加上余量的水正好等于处方量的水。

所述水优选纯化水。

根据本处方配置而成的药物组合物，pH的范围为5.5-7.5，一般不需要加入pH调节剂进行调节，但如果出现异常情况，研究人员可以根据需要，选择合适的pH调节剂(如三乙醇胺、氢氧化钠)进行pH调节。优选pH为6.0-6.5。

此外，本发明中一个特别之处为，凝胶处方不含经皮促渗剂，制备的凝胶直接作用于感染部位，可使局部药物浓度升高，避免了过多药物进入血液所致的全身不良反应，既能最大限度发挥药物作用，又减少药物副作用。以下对比了不同处方制备的凝胶对豚鼠皮肤的刺激性：见表6。

表6

备注：处方1为常规含有经皮促渗剂的凝胶处方；处方2为常规不含经皮促渗剂的凝胶处方；处方3为实施例3。

处方1、2、3工艺为：按处方称取原辅料。将卡波姆加入适量水搅拌溶胀，将原料用适量纯化水溶解后加入其中，搅拌均匀，然后向滤液中加入溶解有羟苯乙酯、氮酮的丙二醇溶液，加入三乙醇胺，并加入余量水搅拌均匀即可。

处方1、2、3制备的凝胶各在2只小型猪身上进行了26周的长期毒性实验，分别按10mg/kg进行皮肤局部给药，每日早晚各敷药6小时，26周后检测小型猪血液中药物浓度，分别为72.4-193.5ng/mL，22.1-65.7ng/mL，0.8-13.3ng/mL，未见小型猪皮肤有过敏反应。由此可见，处方中经皮促渗剂和高含量丙二醇无疑会增加临床用药中患儿的血药浓度，增大了婴幼儿患者全身性不良反应的发生概率。

此外，处方1、2、3制备的凝胶分别在12只豚鼠身上进行皮肤刺激性试验，由表1可知，处方1中12只豚鼠中有2只豚鼠出现皮肤刺激性现象，处方2有1只豚鼠出现皮肤刺激性现象、处方3(实施例3)则没有相关的皮肤刺激性反应出现。见表7。由此可见低含量丙二醇凝胶比较安全。

表7 经皮涂抹给药的皮肤刺激性的发生率及严重程度

备注：如果至少一只动物涂抹给药部位的皮肤总评分≥2，且未给药部位皮肤总评分＜2(无皮肤刺激)，则认为该处方凝胶有潜在的皮肤毒性。

为了进一步验证本发明的临床有效性，我们选取了12名1～6个月患有浅表型血管瘤的婴幼儿患者，取得家人同意后，随机分为3组，每组4名，分别对处方2、3及安慰剂凝胶进行了为期3个月的临床试用，以视觉模拟评分法评价疗效，并记录患者用药期间瘤体颜色的临床变化。

结果显示，处方2中有1名婴幼儿患者出现轻微皮肤过敏，其他11名婴幼儿患者未出现皮肤过敏等不良反应。使用处方2凝胶的4名患者中3名患者的瘤体颜色变淡2个等级以上，1名患者的瘤体颜色变淡1个等级；使用处方3凝胶的4名患者瘤体颜色都明显变淡2个等级以上；使用安慰剂凝胶的4名患者有3名瘤体颜色明显变深1个等级以上，另1名未有明显变化。

上述初步的临床试用表明了本发明中低含量丙二醇凝胶的有效性和安全性。

加速稳定性试验：

按中国药典2015年版通则9001指导原则之《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中有关规定，取处方2、3制备的马来酸噻吗洛尔凝胶，置温度30±2℃，相对湿度65±5％下放置6个月。分别检测本品性状、酸碱度、含量、有关物质，检测结果见表5。

由表8可知，本发明处方3低丙二醇含量的马来酸噻吗洛尔凝胶在加速条件下放置6个月，与处方2凝胶具有同等良好的稳定性，凝胶中防腐剂羟苯乙酯的含量并未因为非常规用量的丙二醇而有所降低。见表8。

表8 马来酸噻吗洛尔凝胶在30℃/RH60％条件下的加速稳定性试验结果

本发明的创新点：所述马来酸噻吗洛尔药用组合物，尤其是凝胶中具有合理的黏度，不含有促渗透剂，使用非常规用量的丙二醇后，不仅增加了药用组合物的安全性，更重要的是提高了该药用组合物的药效，这也是研究中预想不到的制剂效果，另一方面，当丙二醇的用量降低到非常规浓度时，该凝胶与含有常规用量丙二醇的凝胶相比，二者具有相同的稳定性，凝胶中防腐剂羟苯乙酯的含量并未因为非常规用量的丙二醇而有所降低。

具体实施方式

实施例1

处方1

制备方法参见发明内容中的制备方法。n值为1。

实施例2

处方2

制备方法参见发明内容中的制备方法。n值为1。

实施例3

处方3

制备方法参见发明内容中的制备方法。n值为1。

实施例4

处方4

制备方法参见发明内容中的制备方法。n值为1。

实施例5

处方5

制备方法参见发明内容中的制备方法。n值为1。

实施例6

处方6

制备方法参见发明内容中的制备方法。n值为1。

实施例7

处方7

制备方法参见发明内容中的制备方法。n值为1。

实施例8

处方8

制备方法参见发明内容中的制备方法。n值为1。

实施例9

处方9

制备方法参见发明内容中的制备方法。n值为1。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，应当指出的是，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改造，这些都属于本发明的保护范围，因此，本发明专利的保护范围以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种马来酸噻吗洛尔药用组合物，其特征在于，所述药用组合物由马来酸噻吗洛尔、药物辅料和水组成，按照重量百分比，马来酸噻吗洛尔为0.1～2.0％，所述药物辅料由卡波姆0.1～6％、三乙醇胺0.05～3.0％、丙二醇1～4％和羟苯乙酯0.05～2％组成，其余为水。

2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸噻吗洛尔为0.2～1.5％，所述药物辅料由卡波姆0.2～3％、三乙醇胺0.1～2.0％、丙二醇1.5～3.5％和羟苯乙酯0.1～1％组成，其余为水；pH为6.0-7.0。

3.根据权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸噻吗洛尔为0.5～1％，所述药物辅料由卡波姆0.5～1.5％、三乙醇胺0.15～1％、丙二醇1.8～3％和羟苯乙酯0.1～0.5％组成，其余为水；pH为6.0-6.5。

4.根据权利要求3所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸噻吗洛尔为0.68％，所述药物辅料由卡波姆0.75％、三乙醇胺0.75％、丙二醇2.0％和羟苯乙酯0.1％组成，其余为水；pH为6.0-6.5。

5.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸噻马洛尔与卡波姆的用量比为1∶1-3。

6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸噻马洛尔与卡波姆的用量比为1∶1-2。

7.一种权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔药用组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法由以下步骤组成：

1)将处方量卡波姆加入水中，搅拌使之充分溶胀，得分散均匀的溶液I；

2)将处方量马来酸噻吗洛尔溶解于水中，搅拌溶解，得澄清透明溶液II；

3)将处方量的羟苯乙酯加入处方量丙二醇中，搅拌溶解，得澄清透明溶液III；

4)将溶液I和溶液II混合后，搅拌均匀，得到溶液IV，将溶液III用n倍丙二醇处方量的水稀释后加入溶液IV中，搅拌混合均匀，得到混合液V，所述n的取值范围为0.5-2之间的任意数值；

5)将处方量的三乙醇胺加入步骤4)所述混合液V中，加入余量水，充分搅拌，即得所述马来酸噻吗洛尔药用组合物。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述n值取值范围为0.8-2。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述n值为1。

10.一种马来酸噻吗洛尔药用组合物在制备治疗婴幼儿血管瘤的药物中的应用。