CN100998575B - 抗真菌指甲涂膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗真菌指甲涂膜剂及其制备方法。该涂膜剂含有涂膜剂所需的成膜材料，以及咪唑类抗真菌药物和丙烯胺类抗真菌药物。所述成膜材料选自聚乙烯醇(PVA)、乙基纤维素、卡波树脂、壳聚糖、丙烯酸树脂以及聚乳酸类高分子成膜材料。本涂膜剂对病甲的附着力强，使用方便。经实验证实，比同样活性成分的霜剂和乳膏剂疗效好，治疗甲真菌病较不易复发。本涂膜剂还可以美化指、趾甲。

Description

抗真菌指甲涂膜剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种抗真菌指甲涂膜剂，具体涉及含有成膜材料、咪唑类和丙烯胺类抗真菌药物的涂膜剂。本发明还涉及所述抗真菌指甲涂膜剂的制备方法。

背景技术：

甲真菌病又名灰指甲，是由皮肤癣菌、酵母菌及真菌引起的甲板和甲下组织的真菌感染，是一种常见病，多发病。患病后病甲变厚、混浊呈灰褪色，甲端可见碎粉状脱屑，甲板常与甲床分离，不但有碍美观，而且若不注意消毒，可相互传染。

咪唑类和丙烯胺类抗真菌药物是近年来常用的新型、高效、安全、低毒的抗真菌药物。已知这两类药物联合用药可产生协同作用，在低浓度下具有更高的抗菌活性，同时能够避免单一制剂的一些副作用。

现有技术中，治疗甲真菌病的外用药物多为霜剂、油膏、乳膏、搽剂、酊剂、乳剂等剂型，这些剂型存在两个缺点：一是药剂涂覆后易脱落，使药物在指甲表面附着时间短，药物不能直达病灶部位，因而疗效不理想，且易复发；二是影响美观，涂药后指甲较难看，使用者的接受程度较差。

因此，克服上述缺点，开发出治疗甲真菌病的新剂型十分必要。

发明内容：

本发明的目的是提供一种用于甲真菌病的新剂型，该制剂对病甲的附着力强、疗效好，同时具有美化指、趾甲的功能。

为达到上述目的，本发明研制了一种抗真菌指甲涂膜剂。该涂膜剂含有涂膜剂所需的成膜材料、咪唑类抗真菌药物和丙烯胺类抗真菌药物，以及其他药物辅剂。

所述涂膜剂的成膜材料选自聚乙烯醇(PVA)、乙基纤维素、卡波树脂、壳聚糖、丙烯酸树脂以及聚乳酸类高分子成膜材料，优选的成膜材料是聚乙烯醇、丙烯酸树脂，特别优选聚乙烯醇。所选用的丙烯酸树脂的平均分子量为13000-16000，所选用的聚乙烯醇的平均分子量为12000-14000；成膜材料的含量为2～30％，优选含量5％～20％。

所述咪唑类抗真菌药物，其结构特点是分子中都含有一个或两个咪唑环，一位氮原子与芳烃基相连。可选自克霉唑、联苯苄唑、益康唑、咪康唑、噻康唑、硫康唑、替硝唑、氯康唑、拉诺康唑、奥昔康唑、酮康唑，以及符合前述咪唑类抗真菌药物结构特点的化合物。在本发明中，优选酮康唑、咪康唑、联苯苄唑，特别优选酮康唑；

上述咪唑类抗真菌药物，也包括盐、水合物等药物可接受的形式。

咪唑类抗真菌药物在本发明中的含量是治疗有效量的，由于和丙烯胺类抗真菌药物联合使用具有协同作用，浓度一般低于单一制剂的浓度。按重量百分比，其含量为0.05％-10％，优选百分含量为0.1％-1％，特别优选百分含量为0.25％-0.5％。

所述丙烯胺药物是指分子中含有丙烯胺结构的一些化合物，可以选自萘替芬、特比萘芬、布替萘芬等丙烯胺类抗真菌药物，也包括该类药物的盐，如盐酸盐，还可包括其水合物等药物可接受的形式。丙烯胺类抗真菌药物在本发明中的含量是治疗有效量的，按重量百分比，其含量为0.1％-4％，优选百分含量为0.5％-2％，特别优选含量为1％。

在本发明中，咪唑类抗真菌药物和丙烯胺类抗真菌药物的含量不仅要求其达到治疗有效量的浓度，其含量配比，还应使联合用药时能产生协同作用。参照1997年美国国家临床试验标准化委员会(NCCLS)提出的标准(M27-A方案)，分别应用常量液基稀释法和微量稀释法对常见皮肤癣菌和白念珠菌进行体外抗真菌药物敏感实验。结果表明，产生协同作用时，咪唑类抗真菌药物和丙烯胺类抗真菌药物的配比浓度为0.5∶9.5～8∶2，优选配比浓度1∶4或1∶2。

本涂膜剂还可以含有其它药物的辅剂，如挥发性溶剂、透皮吸收剂、角质软化剂以及抗氧剂。挥发性溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙二醇、蓖麻油中的一种或几种，优选乙醇和/或丙酮。透皮吸收剂选自氮酮及其类似物、二甲亚砜、油酸，优选氮酮。角质软化剂选自尿素、尿素囊，优选尿素。抗氧剂选自亚硫酸氢钠、维生素C、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、2，6-二特丁基对甲酚(BHT)，优选叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、维生素E和维生素C。

该涂膜剂中挥发性溶剂用量为50％～80％，优选用量是60％～70％；透皮吸收剂用量为0.2～2％，优选用量为0.2～0.5％。角质软化剂用量为2～20％，优选用量为4～6％。抗氧剂用量为0.005～1％，优选用量为0.02～0.7％。涂膜剂还含有水。

上述百分比均为重量/重量(w/w)。

本涂膜剂中还可以添加用于美甲的着色剂，如色素或者色淀。

本涂膜剂的制备工艺为：

1.将咪唑类和丙烯胺类抗真菌药物以及抗氧剂分别加入溶剂中溶解，得主药溶液I；所述溶剂指可以溶解主药的任何有机溶剂，优选丙二醇。

2.将成膜材料及其它各种药物辅剂分别加入挥发性溶剂中溶解，得基质溶液II；

3.将主药溶液I、基质溶液II和适量的水在搅拌下混合均匀；

4.检测后分装得成品。

治疗甲真菌时，将本涂膜剂涂于指、趾甲，挥发成份迅速蒸发，成膜材料及赋形剂会形成一层膜状结构，覆于甲上，对甲形成良好包封。由于制剂可长时间附着在病甲上，溶于被覆膜中的主药成份能长时间、缓慢渗透进病甲，到达病灶部位，从而提高药效。同时具有美化指、趾甲的作用。

本涂膜剂和一般的搽剂、酊剂、乳剂以及乳膏剂比较具有以下特点：

1.制剂的附着力强，不易脱落，且便于清洗；

2.药物使用方便；

3.对比实验证实，比同样成分的霜剂和乳膏剂疗效好；

4.临床应用证明，与现有技术的剂型相比，治疗甲真菌病较不易复发；

5.可以美化指、趾甲，作为功能性化妆品使用。

6.制备工艺简单，成本低，适于工业化大生产。

具体实施方式

下面的实施例仅用于举例说明本发明，但并不以任何方式限制本发明的配方。

实施例1

配方(以1000g计)：

萘替芬    10g

酮康唑    2.5g

丙二醇    100g

丙酮      200g

乙醇      500g

氮酮      5g

聚乙烯醇   100g

尿素       50g

维生素E    5g

水         加至1000g

制成       1000g

制备工艺：

1、称取10g萘替芬和2.5g酮康唑以及5g维生素E加入100g丙二醇中，加热升温至60℃，搅拌溶解完全，得主药溶液；

2、称取100g聚乙烯醇、5g氮酮、50g尿素溶解于200g丙酮和500g乙醇的混合溶剂中得基质溶液；

3、搅拌下将冷却的主药溶液加入基质溶液中充分混合，蒸馏水加至1000g；

4、检测后分装。

实施例2

配方(以1000g计)：

萘替芬                          10g

咪康唑                          2.5g

丙二醇                          100g

二氯甲烷                        100g

乙醇                            600g

氮酮                            5g

丙烯酸树脂(商品名：尤特奇E100)  200g

尿素                            50g

叔丁基对羟基茴香醚(BHA)         0.2g

水                              加至1000g

制备工艺：

1、称取10g萘替芬和2.5g咪康唑以及0.2g BHA加入100g丙二醇中，加热升温至60℃，搅拌溶解完全，得主药溶液；

2、称取200g尤特奇E100、5g氮酮、50g尿素溶解于100g二氯甲烷和600g乙醇的混合溶剂中得基质溶液；

其余制备步骤同实施例1。

实施例3

配方(以1000g计)

布替萘芬    10g

酮康唑      5g

丙二醇      80g

乙酸乙酯    100g

乙醇        500g

二甲亚砜    2g

聚乙烯醇    150g

尿素        45g

维生素C     7g

水          加至1000g

制备工艺：

1、称取10g特比萘芬和5g酮康唑以及7g维生素C加入100g丙二醇中，加热升温至60℃，搅拌溶解完全，得主药溶液；

2、称取150g聚乙烯醇、2g二甲亚砜、45g尿素溶解于100g乙酸乙酯和500g乙醇的混合溶剂中得基质溶液

其余制备步骤同实施例1。

实施例4

配方(以1000g计)

特比萘芬                10g

联苯苄唑                5g

丙二醇                  80g

丙酮                    100g

乙醇                    500g

二甲亚砜                2g

丙烯酸树脂(尤特奇E100)  50g

尿素       45g

维生素E    3g

水         加至1000g

制成       1000g

制备工艺：

1、称取10g特比萘芬和5g联苯苄唑以及3g维生素E加入80g丙二醇中，加热升温至60℃，搅拌溶解完全，得主药溶液；

2、称取50g尤特奇E100、2g二甲亚砜、45g尿素溶解于100g丙酮和500g乙醇的混合溶剂中得基质溶液

其余制备步骤同实施例1。

试验例涂膜剂与乳膏和霜剂临床疗效比较

1.实验对象

选择重庆某医院皮肤科门诊甲真菌病患者为观察对象。所有患者具有典型临床表现，真菌镜检和培养均为阳性、甲根未受累。平均病程5.15年(2个月～30年)。

选择能客观反映病甲类型和特征的甲作为靶甲，并对靶甲进行甲真菌病临床评分指数(sconingclinical index of onychomycosis，sclo)评分(按陈爱民、郭宁如：甲真菌病临床评分介绍.临床皮肤科杂志，2003，32(4)：237的方法进行)。

将以上病例随机分为6个组，其中：

实验组患者共148例，其中男74例，女70例。平均年龄36岁(14～68岁)；随机分为4个组。

对照组患者共98例，其年龄、性别、sclo评分与实验组相当，随机分为2个组。

所有患者均无肝肾病史，接受治疗前未使用口服抗真菌药物。

2.实验药物和阳性对照药物

实验组药物：前述实施例1-实施例4制备的涂膜剂分别为实验组1-实验组4的药物。

对照组1药物：自制萘替芬酮康唑乳膏，药物成分及制法如下：

萘替芬酮康唑乳膏含有酮康唑2.5g，盐酸萘替芬10g，天然脂肪醇130g，凡士林125g，硬脂酸聚烃氧(40)酯20g，丙二醇150g，月桂氮卓酮5g，尼伯金乙酯2.5g，维生素E 5g，蒸馏水加至1000g。制备时先将天然脂肪醇、凡士林、硬脂酸聚烃氧(40)酯、维生素E、月桂氮卓酮、尼泊金乙酯加热至70℃，丙二醇与水混匀加热至70℃，将水相加入油相中搅拌均匀，在搅拌下加入已过100目筛酮康唑和过100目筛的盐酸萘替芬，冷却后得萘替芬酮康唑乳膏。

对照组2药物：自制布替萘芬酮康唑霜，药物成分及制法如下：

布替萘芬酮康唑霜含有酮康唑5g，盐酸布替萘芬10g，十六醇130g，白凡士林130g，十二烷基硫酸钠15g，丙三醇150g，月桂氮卓酮5g，尼泊金乙酯2.5g，维生素E 5g，蒸馏水加至1000g。制备时先将十六醇、白凡士林、丙三醇、月桂氮卓酮、尼伯金乙酯和蒸馏水于容器中搅拌加热至70℃下形成乳状液，在搅拌下加入十二烷基硫酸钠和已过100目筛的酮康唑及过100目筛的盐酸布替萘酚至凝形成乳霜状。

3.治疗方法

实验组：用药前，先将手、足洗干净，将病甲擦干，用拇指或食指将药物涂于病甲的根部及甲周皮肤处，轻轻揉搓2-4分钟，使涂膜剂能形成一层均匀薄膜，以便药物能渗入病甲与甲周皮肤。每晚涂搽一次，同时将病甲剪除或刮去，直至甲板完全恢复正常。一般使用涂膜剂一周，病甲就有明显改善，连续使用一月后，若病甲恢复较好，可改为隔日涂搓一次。照此用药三个月，可使指病甲长出正常新甲，趾病甲则需5个月左右。治疗后真菌检查阴性、则为治愈。

对照组：涂药方法同实验组，只是药物涂于病甲后不能形成薄膜。每晚给药一次，使用一月后，也可视病甲恢复情况，改为隔日涂搽一次。给药时间也是指病甲三个月，趾病甲5个月。

4.疗效观察及评价标准

观察方法：所有病例每两周随访1次，督促规范用药方法，观察病甲变异情况及局部不良反应。疗程结束后判断治疗效果。治疗结束半年后，电话随访痊愈病例，观察复发情况。

评价标准：

痊愈：疗效指数为100％，真菌镜检阴性；

显效：疗效指数＞60％，真菌镜检为阴性，或有少量破碎变形菌丝；

有效：疗效指数为＞30％～60％或真菌镜检阳性；

无效：疗效指数＜30％。有效率＝痊愈率+显效率+有效率。

疗效指数＝(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100％。

5.实验数据统计方法：x²检验。

6.实验结果

痊愈率：4个实验组都在70％以上，其中实验组1达到了80％；2个对照组都在50％左右；

有效率：4个实验组都在90％以上，其中实验组1和实验组3的有效率为100％；2个对照组都在80％左右。

痊愈病例复发率：实验组1和实验组3各有2例和1例复发，分别为5％和4％。2个对照组分别有5例和7例复发，复发率分别为26％、28％。

实验组与对照组疗效及复发率有显著性差异(P＜0.01)，见下表。

表1实验组与对照组疗效及复发率观察

组别	例数	痊愈	显效	有效	无效	痊愈率	有效率	复发	复发率
										实验组1	50	40	7	3	0	80％	100％	2	5％
实验组2	36	26	7	2	1	72％	97％	0	0
										实验组3	32	23	5	4	0	72％	100％	1	4％
实验组4	30	22	4	2	2	73％	93％	0	0
										对照组1	40	19	7	6	8	48％	80％	5	26％
对照组2	48	25	8	6	8	52％	81％	7	28％

注1：各组使用药物的成分和浓度如下，括号中是活性药物含量，指两种药物在制剂中的浓度之和

实验组1：萘替芬酮康唑涂膜剂(1.25％)

实验组2：萘替芬咪康唑涂膜剂(1.25％)

实验组3：布替萘芬酮康唑涂膜剂(1.5％)

实验组4：特比萘芬联苯苄唑涂膜剂(1.5％)

对照组1：萘替芬酮康唑乳膏(1.25％)

对照组2：布替萘芬酮康唑霜剂(1.5％)

注2：表1中复发率为复发病例与痊愈比例的比值。

7.实验结论

涂膜剂比乳膏和霜剂疗效好，不易复发。

Claims (7)

1.一种治疗甲真菌病药物，其特征为剂型是涂膜剂；含有2～30％(w/w)成膜材料、0.05％～10％(w/w)咪唑类抗真菌药物和0.1％～4％(w/w)丙烯胺类抗真菌药物；所述成膜材料选自聚乙烯醇或丙烯酸树脂；所述咪唑类抗真菌药物选自酮康唑、咪康唑、联苯苄唑；所述丙烯胺类抗真菌药物选自萘替芬、特比萘芬、布替萘芬。

2.权利要求1所述的治疗甲真菌病药物，所述成膜材料含量为5％～20％；所述咪唑类抗真菌药物含量为0.1％～1％(w/w)；所述丙烯胺类抗真菌药物含量为0.5％～2％(w/w)。

3.权利要求2所述的治疗甲真菌病药物，所述成膜材料选自平均分子量为12000～14000的聚乙烯醇和平均分子量为13000～16000的丙烯酸树脂；所述咪唑类抗真菌药物含量为0.25％～0.5％(w/w)；所述丙烯胺类抗真菌药物含量为1％(w/w)。

4.权利要求3所述的治疗甲真菌病药物，所述成膜材料是聚乙烯醇；所述咪唑类抗真菌药物是酮康唑。

5.权利要求1～4中任一权利要求所述的治疗甲真菌病药物，所述咪唑类和丙烯胺抗真菌药物包括它们的盐。

6.权利要求1～4中任一权利要求所述的治疗甲真菌病药物，含有挥发性溶剂、透皮吸收剂、角质软化剂以及抗氧剂；所述挥发性溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙二醇、蓖麻油中一种或几种，用量为50％～80％(w/w)；透皮吸收剂是氮酮、二甲亚砜、油酸，用量为0.2～2％(w/w)；角质软化剂选自尿素、尿素囊，用量为2～20％(w/w)；抗氧剂选自亚硫酸氢钠、维生素C、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二特丁基对甲酚，用量为0.005～1％(w/w)。

7.权利要求6所述的治疗甲真菌病药物，所述挥发性溶剂选自乙醇、丙酮，用量为60％～70％(w/w)；透皮吸收剂是氮酮，用量为0.2～0.5％(w/w)；角质软化剂是尿素，用量为4～6％(w/w)；抗氧剂选自叔丁基对羟基茴香醚或维生素C、维生素E，用量为0.02～0.7％(w/w)。