CN102871954B

CN102871954B - 一种拉诺康唑乳膏及其制备方法

Info

Publication number: CN102871954B
Application number: CN201210394823.8A
Authority: CN
Inventors: 黄淑萍; 王延松; 梁艳芳; 陆海云
Original assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2012-10-17
Filing date: 2012-10-17
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2032-10-17
Also published as: CN102871954A

Abstract

本发明公开了一种拉诺康唑乳膏及其制备方法，其包含主药拉诺康唑、相对于乳膏总重15％～25％重量份的乳化剂、1％～5％重量份的表面活性剂、0.1％～0.5％重量份的防腐剂、0.01％～0.05％重量份的抗氧剂、2％～9％的稠度调节剂。本发明公开的拉诺康唑乳膏及其制备工艺具有产品粒度小、分布均匀、细腻、涂布性好、稳定性好、不易发生油水分离以及制备工艺适宜工业化生产等优点。

Description

一种拉诺康唑乳膏及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗皮肤真菌病的拉诺康唑乳膏及其制备方法。

背景技术

拉诺康唑的化学名称为(±)-(E)-2-(1-咪唑基)-2-[4-(2-氯苯基)-1，3-二硫戊环-2-亚基]乙腈，化学式为C₁₄H₁₀ClN₃S₂。本品为一种新型的咪唑类抗真菌药物，首先由日本津村(Tsumura)株式会社开发上市，商品名Astat。本品作用机制是抑制真菌细胞膜的合成，并影响其代谢过程。在电镜上观察，可发现真菌细胞形态发生变化，并有微小的结构变化，并比对照药有更低的有效浓度。对大鼠背部切开模型，有促进愈合效果，病理组织学检查可见创伤部位促进新生血管，肉芽组织生成和表皮再生。

拉诺康唑原料为微黄色结晶粉末，在水中几乎不溶，一般将其制成乳膏剂使用。乳膏剂由于具有润滑性好、粘附性好、易涂展、释药快、药效持久、水溶性好等特点，临床主要应用于体股癣、足癣、手癣以及其他浅部真菌感染性疾病。

专利CN101820877A公开描述“一种用于真菌性皮炎的组合物，其中包括以基本溶解状态的鲁利康唑或拉诺康唑或其药学上可接受的盐作为活性成分”。

通过显微镜观察法检查原研Astat Cream样品，结果显示Astat Cream样品中主药基本以溶解状态存在于制剂中，但可观察到少部分针状结晶物存在，导致粒度检查结果有超过180μm的风险(见图1)，临床使用中容易引起皮肤刺激性等不适感。

发明内容

本发明针对上述问题，提供了一种拉诺康唑乳膏及其制备方法，本发明的拉诺康唑乳膏，具有制剂粒度小(远小于180μm)且稳定可控，分布均匀、细腻、涂布性好、稳定性好，不易发生油水分离等优点(见图2)，且其制备工艺更利于工业化生产，从而成功地克服了现有技术中存在的上述问题。

本发明的目的是提供一种拉诺康唑乳膏。

本发明的另一目的是提供上述拉诺康唑乳膏的制备方法。

具体地说，本发明提供了一种拉诺康唑乳膏，该乳膏由下列重量配比组成：

在本发明提供的拉诺康唑乳膏中，所述的拉诺康唑，其粒度大小≤120μm，优选地，粒度大小≤60μm。这里，所述拉诺康唑乳膏的粒度是指《中华人民共和国药典》(2010年版)二部，附录IXE第一法(显微镜法)测定的。

在本发明提供的拉诺康唑乳膏中，所述的乳化剂选自聚乙二醇-7-硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和硬脂酸甘油酯中的一种或多种，优选地，选自聚乙二醇-7-硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯中的一种或两种。

在本发明提供的拉诺康唑乳膏中，所述的表面活性剂选自油酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚烃氧(40)酯和混合脂肪酸甘油酯中的一种或多种，优选地，选自油酸聚乙二醇甘油酯。

在本发明提供的拉诺康唑乳膏中，所述的抗氧剂选自叔丁基-4-羟基茴香醚和2，6-二叔丁基对甲酚中的一种或两种，优选地，选自叔丁基-4-羟基茴香醚。

在本发明提供的拉诺康唑乳膏中，所述的防腐剂选自苯甲酸、乙二胺四乙酸二钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和尼泊金丙酯中的一种或两种以上，优选地，选自苯甲酸、乙二胺四乙酸二钠中的一种或者两种。

在本发明提供的拉诺康唑乳膏中，所述的稠度调节剂选自轻质液体石蜡、甘油、丙二醇、凡士林和卡波姆中的一种或多种，优选地，选自轻质液体石蜡。

在本发明提供的拉诺康唑乳膏中，所述每100重量份的乳膏中含有0.8～1.2重量份的拉诺康唑，优选地，含有1重量份的拉诺康唑。15～25重量份的乳化剂为聚乙二醇-7-硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯中的一种或两种，1～5重量份的表面活性剂为油酸聚乙二醇甘油酯，0.1～0.5重量份的防腐剂为苯甲酸、乙二胺四乙酸二钠中的一种或者两种，0.01～0.05重量份的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚。

本发明的配方中含有药学上可接受的稠度调节剂，在本发明的优选实例中，所使用的稠度调节剂为轻质液体石蜡、凡士林、卡波姆或其组合，稠度调节剂在每100份重量份的乳膏中的含量为2～9重量份。

在本发明的实施方案中，所述乳膏(《中国药典》2010年版二部附录I F)系指药物溶解或分散于乳状液型基质中形成均匀的半固体外用制剂。这里，所述拉诺康唑乳膏的粒度是指《中华人民共和国药典》(2010年版)第二部，附录IXE第一法(显微镜法)测定的。

另一方面，本发明提供了上述拉诺康唑乳膏的制备工艺，其包括如下步骤：

(1)将拉诺康唑原料药粉碎至颗粒粒径≤120μm，优选地，粉碎至颗粒粒径≤60μm；

(2)将乳膏基质中含有乳化剂、抗氧剂、表面活性剂、稠度调节剂的油相与由防腐剂和占纯化水总重量的60％～80％处方量的纯化水组成的水相分别加热至55～75℃，混合搅拌均质得到空白基质，将步骤(1)得到的拉诺康唑分散至剩余处方量(占纯化水总重量的20％～40％处方量)的纯化水中，高速搅拌充分分散，得到含拉诺康唑2.7％～8.3％的主药分散液，加入至空白基质中，混合搅拌均质制备，除去气泡，冷却即得。

在本发明提供的制备方法中，所述的拉诺康唑乳膏制备工艺，其中，步骤(1)中原料粉碎首先是采用高速万能粉碎机预粉碎原料后，用圆盘式气流粉碎机继续粉碎原料。

在本发明提供的制备方法中，所述的拉诺康唑乳膏制备工艺，优选地，步骤(2)为将处方量的乳化剂、抗氧剂、表面活性剂、稠度调节剂投入到油相锅内，加热至60～70℃，搅拌使其溶融混合均匀，形成油相；将占纯化水总重量的约70％处方量的纯化水和处方量的防腐剂投入到水相锅中，搅拌加热至60～70℃(优选地，搅拌速度为每分钟1000～2000转)，溶解混合均匀，形成水相；将上述的油相、水相同时加入至混料锅中，保温混合搅拌均匀10～20分钟，制备得空白基质；将步骤(1)得到的拉诺康唑分散至剩余处方量(占纯化水总重量的30％处方量)的纯化水中，高速搅拌充分分散，得到含拉诺康唑主药分散液，然后加入主药分散液，继续搅拌均质15～30分钟(优选地，搅拌速度为每分钟2000～3000转)，除去气泡，冷却至室温即得。

本发明提供的拉诺康唑乳膏制备工艺，可解决因原料静电吸附无法常规粉碎、过筛的问题，可得到粒径小且均一的原料中间产品。其次，是采用先制备得到空白基质，然后再加入主药分散液的方式，制备得到的拉诺康唑乳膏具有涂布性好、粒度小、分布均匀、无明显增长或析晶、制剂稳定性好不易发生油水分离、有关物质小且未发生明显增长等优点。

此外，对本发明的拉诺康唑乳膏进行稳定性试验考察和药物临床试验，试验结果说明：本发明的拉诺康唑乳膏使用方便，疗效确切，副作用小。因此，结合样品稳定性考察结果及临床试验结果证实，本发明的拉诺康唑乳膏安全、有效、质量可控。

附图说明

图1是日本原研Astat Cream拉诺康唑乳膏样品粒度检查显微镜观察图。

图2是本发明的拉诺康唑乳膏自制样品粒度检查显微镜观察图。

具体实施方式

下面通过实例来具体地说明本发明。对于本领域的技术人员而言，下面的实施例仅用于说明本发明的可实施性，而非对本发明保护范围的限定。在本发明中，如果无特别说明，所述的“％”为重量百分比。实施例1制备处方(每10000g)

(1)高速万能粉碎机(型号：DFY-500C)粉碎拉诺康唑原料，使得拉诺康唑原料顺利进入圆盘式粉碎机粉碎(型号：QS-100)，将拉诺康唑粉碎至粒度≤60μm；

(2)将油酸聚乙二醇甘油酯、轻质液状石蜡、聚乙二醇-7-硬脂酸酯和叔丁基-4-羟基茴香醚投入到油相锅内，加热至65℃，搅拌使溶融混合均匀，形成油相；将约70％处方量的纯化水和处方量的苯甲酸、乙二胺四乙酸二钠投入到水相锅中，搅拌加热至65℃，溶解混合均匀，形成水相；

(3)将油相、水相同时加入至混料锅中，保温混合搅拌(1500转/分钟)均质15分钟，制备得空白基质，将步骤(1)得到的拉诺康唑分散至剩余处方量(约30％处方量)纯化水中，高速搅拌充分分散，得到含拉诺康唑约4.5％重量份的主药分散液，加入至空白基质中，继续搅拌2500转/分钟)均质20分钟，除去气泡，冷却至室温即得。实施例2制备处方(每10000g)

(1)高速万能粉碎机(型号：DFY-500C)粉碎拉诺康唑原料，使得拉诺康唑原料顺利进入圆盘式粉碎机粉碎(型号：QS-100)，将拉诺康唑粉碎至粒度粒度≤60μm；

(2)将油酸聚乙二醇甘油酯、单硬脂酸甘油酯、轻质液状石蜡、聚乙二醇-7-硬脂酸酯和叔丁基-4-羟基茴香醚投入到油相锅内，加热至65℃，搅拌使溶融混合均匀，形成油相；将约70％处方量的纯化水和处方量的苯甲酸、乙二胺四乙酸二钠投入到水相锅中，搅拌加热至65℃，溶解混合均匀，形成水相；

(3)将油相、水相同时加入至混料锅中，保温混合搅拌1500转/分钟均质15分钟，制备得空白基质。将步骤(1)得到的拉诺康唑分散至剩余处方量(约30％处方量)纯化水中，高速搅拌充分分散，得到含拉诺康唑约4.5％重量份的主药分散液，然后将主药分散液加入空白基质中，继续搅拌均质(2000转/分钟)15分钟，除去气泡，冷却至室温即得。

稳定性试验

以本发明实施例1制备的拉诺康唑乳膏进行稳定性试验。

将拉诺康唑乳膏分别置于30℃加速试验箱和室温条件下，考察样品的性状、油水分层现象、粒度、含量、有关物质等指标，结果见表1、表2。

表130℃加速稳定性试验考察结果

表2长期室温留样稳定性试验考察结果

临床试验

以本发明实施例1制备的拉诺康唑乳膏进行临床试验。

研究目的：评价拉诺康唑乳膏治疗体股癣、足癣的临床疗效和安全性，采用随机、双盲、阳性药物平行对照、多中心临床研究；

受试药物：1％拉诺康唑乳膏，10g/支，按照实施例1的处方和制备方法制备，并经检验符合临床试验用药标准。

对照药物：1％联苯苄唑乳膏，重庆青阳药业生产，10g/支。

用法：外用，涂搽于洗净的患处，每日1次。

疗程：体股癣外用治疗2周、足癣外用治疗4周。

入选标准：1、结合病史、体征及实验室检查，临床明确诊断的足癣(不包括角化过渡型)、体股癣(不包括超过体表面积3％)，真菌直接镜检阳性。

2、年龄18～65岁，男女不限。

3、受试者知情同意并在知情同意书上签字。

4、育龄女性在研究期间采取有效避孕措施。

临床症状和体征积分判断：

在治疗前、治疗中、停药时及停药后2周，观察临床症状和体征，按“0＝无，1＝轻，2＝中，3＝重”评分。判断标准如下：

疗效判定：

1)综合疗效评价

按痊愈、显效、进步、无效四级标准判定。

痊愈：临床症状和体征全部消失，疗效指数变化率＝100％，真菌直接镜

检和培养阴性；

显效：临床症状和体征治疗指数变化率60％～100％，真菌直接镜检及培

养阴性；

进步：临床症状和体征治疗指数变化率20％～60％，真菌直接镜检及培养阴性，或临床症状和体征治疗指数变化率≥20％，真菌直接镜检及培养

阳性；

无效：临床症状和体征治疗指数变化率＜20％，真菌直接镜检和/或培养

阳性。

痊愈和显效合并计算总有效率。

2)真菌学评价

真菌清除：真菌直接镜检和培养阴性；

真菌未清除：真菌直接镜检和/或培养阳性。

试验结果：

体股癣

临床研究对照组70例(脱落2例)，试验组72例。研究对象为年龄18-65岁，男女不限，结合病史、体征及实验室检查，临床明确诊断的体股癣(不超过体表面积3％)，真菌直接镜检阳性者。给药方法：清洗患处，取适量药物均匀涂于患处，每日1次，疗程2周。疗效指标：以停药时症状和体征总积分变化率以及真菌直接镜检、培养转阴情况来评价综合疗效、临床疗效和真菌学疗效，痊愈和显效合并计算有效率。

联苯苄唑乳膏组和拉诺康唑乳膏组两组真菌学培养阳性率分别为86.11％和91.67％。

近期疗效结果：综合疗效方面，联苯苄唑乳膏组和拉诺康唑乳膏组有效率分别为84.72％和90.28％痊愈率分别为51.39％和61.11％；临床疗效方面，两组有效率分别为93.06％和94.44％，痊愈率分别为51.39％和61.11％；真菌学疗效方面，两组真菌学清除率分别为86.11％和93.06％。

远期疗效结果：综合疗效方面，联苯苄唑乳膏组和拉诺康唑乳膏组有效率分别为92.86％和93.06％痊愈率分别为78.57％和77.78％；临床疗效方面，两组有效率分别为97.14％和95.83％，痊愈率分别为80.00％和77.78％；真菌学疗效方面，两组真菌学清除率分别为94.29％和95.83％。

两组局部不良反应发生率分别为2.78％和0.00％。

足癣

共144例受试者入组，对照组和试验组各72例，无脱落病例和剔除病例。研究对象为年龄18-65岁，男女不限，结合病史、体征及实验室检查，临床明确诊断的足癣(不包括角化过度型)，真菌直接镜检阳性者。给药方法：清洗患处，取适量药物均匀涂于患处，每日1次，疗程4周。疗效指标：以停药时症状和体征总积分变化率以及真菌直接镜检、培养转阴情况来评价综合疗效、临床疗效和真菌学疗效，痊愈和显效合并计算有效率。

联苯苄唑乳膏组和拉诺康唑乳膏组两组真菌学培养阳性率分别为79.17％和81.94％。

近期疗效：综合疗效方面，联苯苄唑乳膏组和拉诺康唑乳膏组有效率分别为83.33％和94.44％，痊愈率分别为38.89％和38.89％；临床疗效方面，两组有效率分别为95.83％和98.61％痊愈率分别为41.67％和40.28％；两组真菌学清除率分别为84.72％和94.44％。

远期疗效结果：综合疗效方面，联苯苄唑乳膏组和拉诺康唑乳膏组的有效率分别为94.44％和97.22％痊愈率分别为58.33％和61.11％；临床疗效方面，两组的临床疗效的有效率分别为100.00％和98.61％，痊愈率分别为59.72％和61.11％；真菌学疗效方面，两组的真菌学清除率分别为94.44％和97.22％。

两组局部不良反应发生率均为1.39％。

综上所述，以上仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围，因此，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种拉诺康唑乳膏，该乳膏剂由下列重量配比的成分组成：

其中，所述的乳化剂为聚乙二醇-7-硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯中的一种或者多种；所述的表面活性剂为油酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚烃氧40酯、混合脂肪酸甘油酯中的一种或者多种；所述的防腐剂为苯甲酸、乙二胺四乙酸二钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一种或者多种；所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚中的一种或者两种；

所述稠度调节剂为轻质液体石蜡、甘油、丙二醇、凡士林、和卡波姆中的一种或多种；

所述的拉诺康唑，其颗粒大小≤120μm。

2.根据权利要求1所述的拉诺康唑乳膏，其中，所述的拉诺康唑，其颗粒大小≤60μm。

3.根据权利要求1所述的拉诺康唑乳膏，10000g该乳膏由下列重量配比的成分组成：

4.根据权利要求1所述的拉诺康唑乳膏，10000g该乳膏由下列重量配比的成分组成：

5.权利要求1-4中任一项所述的拉诺康唑乳膏的制备方法，包括如下步骤：

（1）将拉诺康唑原料药粉碎至颗粒粒径≤120μm；

（2）将乳膏基质中油相水相分别加热至55～75℃，混合搅拌均匀，加入主药分散液，混合搅拌均匀，除去气泡，冷却即得。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述的步骤（1）中原料粉碎是采用高速粉碎机进行预粉碎，然后以圆盘式气流粉碎机对拉诺康唑原料进行气流超微粉碎。

7.根据权利要求5所述的制备方法，包括如下步骤：

（1）采用高速粉碎机粉碎拉诺康唑原料，使得所述原料顺利进入圆盘式气流粉碎机粉碎；

（2）将处方量的乳化剂、抗氧剂、表面活性剂、稠度调节剂投入到油相锅内，加热至60～70℃，搅拌使其溶融混合均匀，形成油相；将占纯化水总重量的60%-80%处方量的纯化水和处方量的防腐剂投入到水相锅中，搅拌加热至60～70℃，溶解混合均匀，形成水相；

然后，将上述油相、水相同时加入至混料锅中，保温混合搅拌均质10～20分钟，制备得空白基质；然后将步骤（1）得到的处方量的拉诺康唑分散至剩余处方量纯化水中，得到主药分散液，加入至空白基质中，继续搅拌均质15～30分钟，除去气泡，冷却至室温即得。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述的步骤（2）中将油相、水相同时加入至混料锅中搅拌10～20分钟时的搅拌速度为每分钟1000～2000转，加入主药分散液，继续搅拌均质15～30分钟时的搅拌速度为每分钟2000～3000转。