CN102085176A - 一种纳米级伊曲康唑外用制剂、其制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种纳米级伊曲康唑外用制剂、其制备方法及其用途,本发明的纳米级伊曲康唑外用制剂,其组分由纳米级伊曲康唑和基质组成,所述基质选自十八醇、十六醇、硬脂酸、异硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、十二烷基硫酸钠、甘油、液状石蜡、固体石蜡、吐温-80、吐温-60、司盘-60、司盘-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚乙二醇200、卡波姆、丙二醇、乙醇、苯甲醇、三乙醇胺、羧甲基纤维素、EDTA或羟苯甲酯中的多种,其中纳米级伊曲康唑的含量为0.1%wt~10%wt。本发明解决伊曲康唑在外用制剂中难于吸收、对皮肤的穿透性不高、伊曲康唑透过皮肤的吸收率不高的缺点,避免伊曲康唑在人体代谢过程中的肝毒性,生物利用度提高,为患者提供了一种新的给药途径。
Description
发明领域
本发明涉及医药技术领域,具体地说,涉及一种纳米级伊曲康唑外用制剂、其制备方法及其用途。
背景技术
伊曲康唑(Itraconazole)为第二代三唑类合成抗真菌药,其抗菌谱广,这些真菌主要包括皮肤癣菌(毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌属)、酵母菌(念珠菌属包括白念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌;新生隐球菌;马拉色菌属;毛孢子菌属;地霉属)、曲霉属、组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、暗色真菌、枝孢霉属、皮炎芽生菌、波氏假阿利什霉、马内菲青霉以及其它多种酵母菌和霉菌。
伊曲康唑目前临床主要为口服给药或静脉注射用药,但缺点是存在一定的肝脏毒性,我们将伊曲康唑由静脉注射或口服给药改为局部外用给药,关键是将伊曲康唑原先的全身给药改为局部外用给药,以皮肤组织为渗透屏障,限制伊曲康唑在人体全身吸收,避免伊曲康唑在人体代谢过程中的肝毒性,提高了患者顺应性。
目前也有专利提供了伊曲康唑乳膏剂的技术,但是它是直接使用难溶的伊曲康唑固体来制备,具有难于吸收、对皮肤的穿透性不高、伊曲康唑透过皮肤的吸收率不高的缺点。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处,提供一种纳米级伊曲康唑外用制剂、其制备方法及其应用。
本发明的纳米级伊曲康唑外用制剂,其组分选自十八醇、十六醇、硬脂酸、异硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、十二烷基硫酸钠、甘油、液状石蜡、固体石蜡、吐温-80、吐温-60、司盘-60、司盘-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚乙二醇200、卡波姆、丙二醇、乙醇、苯甲醇、三乙醇胺、羧甲基纤维素、EDTA或羟苯甲酯中的多种,其中纳米级伊曲康唑的含量为0.1%wt~10%wt。
优选地,
所说的纳米级伊曲康唑的粒径为10~1000nm。
所说的外用制剂可以为乳膏、软膏或凝胶制剂。
本发明的纳米级伊曲康唑外用制剂的制备方法,包括下列步骤:
1)采用纳米技术将伊曲康唑原料粉碎成10~1000nm,制成纳米级伊曲康唑;
2)在纳米级伊曲康唑中加入基质,制成纳米级伊曲康唑外用制剂。
本发明的纳米级伊曲康唑外用制剂用于制备局部外用给药治疗真菌感染疾病的药物的用途。
本发明优点在于通过纳米技术制成纳米级伊曲康唑外用制剂,解决伊曲康唑在外用制剂中难于吸收的问题,提高伊曲康唑对皮肤的穿透性,使伊曲康唑透过皮肤的吸收率提高,通过局部外用给药治疗多种真菌感染疾病的疗效明显提高。以皮肤组织为渗透屏障,限制伊曲康唑在人体全身吸收,避免伊曲康唑在人体代谢过程中的肝毒性,从而达到治疗多种真菌感染疾病,直达病灶,增强疗效,生物利用度提高,提高了患者顺应性,为患者提供了一种新的给药途径。
具体实施方式
实施例1
将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为150nm,按下述处方配制成伊曲康唑乳膏:
伊曲康唑 10g
十八醇 75g
单硬脂酸甘油酯 30g
白凡士林 50g
液状石蜡 100g
甘油 75g
十二烷基硫酸钠 10g
羟苯甲酯 1g
水 加至1000g
将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为150nm,备用。取十八醇、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液状石蜡加热熔化为油相,保温至80~85℃。另将水加热至80~85℃,再加入处方量的十二烷基硫酸钠、羟苯甲酯溶解为水相。将水相倒入到油相中,边加边搅,15-20分钟后停止加热后,继续搅拌至室温。将主药加入到处方量的甘油中,搅拌分散均匀,倒入至乳膏基质中,搅拌均匀。测定含量,灌装,包装,即得伊曲康唑乳膏。
实施例2
将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为600nm,按下述处方配制成伊曲康唑乳膏:
伊曲康唑 50g
硬脂酸 50g
单硬脂酸甘油酯 40g
十八醇 55g
白凡士林 50g
液状石蜡 55g
甘油 60g
吐温80 35g
司盘60 5g
EDTA 1g
羟苯甲酯 1g
水 加至1000g
将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为600nm,备用。取硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液状石蜡、司盘60加热熔化为油相,保温至80~85℃。另将水加热至80~85℃,再加入处方量的吐温80、羟苯甲酯、EDTA溶解为水相。将水相倒入到油相中,边加边搅,15-20分钟后停止加热后,继续搅拌至室温。将主药加入到处方量的甘油中,搅拌分散均匀,倒入至乳膏基质中,搅拌均匀。测定含量,灌装,包装,即得伊曲康唑乳膏。
实施例3
将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为150nm,按下述处方配制成伊曲康唑软膏:
伊曲康唑 50g
白凡士林 850g
液状石蜡 50g
固体石蜡 50g
将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为150nm,备用。取白凡士林、固体石蜡加热熔化,搅拌至室温。将主药加入到处方量的液状石蜡中,搅拌分散均匀,倒入至软膏基质中,搅拌均匀。测定含量,灌装,包装,即得伊曲康唑软膏。
实施例4
将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为600nm,按下述处方配制成伊曲康唑软膏:
伊曲康唑 10g
聚乙二醇4000 400g
聚乙二醇400 515g
甘油 75g
将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为600nm,备用。取聚乙二醇4000、聚乙二醇400加热熔化为基质,搅拌至室温。将主药加入到处方量的甘油中,搅拌分散均匀,倒入至软膏基质中,搅拌均匀。测定含量,灌装,包装,即得伊曲康唑软膏。
实施例5
将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为150nm,按下述处方配制成伊曲康唑凝胶:
伊曲康唑 50g
卡波姆 10g
丙二醇 100g
乙醇 150g
EDTA 15g
三乙醇胺 10g
水 加至1000g
将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为150nm,备用。将卡波姆置80%处方量的水中,溶胀24小时。将处方量EDTA、三乙醇胺加入到剩余处方量的水中,搅拌溶解倒入卡波姆中,将处方量的乙醇倒入卡波姆基质中,搅拌均匀。将主药加入到处方量的丙二醇中,搅拌分散均匀,倒入到卡波姆基质中。搅拌均匀。测含量,灌装,包装,即得伊曲康唑凝胶。
实施例6
将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为600nm,按下述处方配制成伊曲康唑凝胶:
伊曲康唑 10g
羧甲基纤维素 50g
丙二醇 100g
EDTA 55g
水 加至1000g
将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为600nm,备用。将羧甲基纤维素置80%处方量的水中,溶胀24小时。将处方量EDTA加入到剩余处方量的水中,搅拌溶解倒入基质中,搅拌均匀。将主药加入到处方量的丙二醇中,搅拌分散均匀,倒入到基质中。搅拌均匀。测含量,灌装,包装,即得伊曲康唑凝胶。
实施例7内米级伊曲康唑外用制剂抑菌药效学试验
1)抑菌试验
本发明纳米级伊曲康唑外用制剂具有良好的抑菌作用,本发明实施例1~6纳米级伊曲康唑乳膏、软膏和凝胶对各种不同细菌或真菌的抑菌活性见表1。
表1纳米级伊曲康唑乳膏、软膏和凝胶对各种不同细菌或真菌的抑菌活性
注:表中的抑菌活性以抑菌圈直径(毫米)表示
2)伊曲康唑乳膏抗局部浅部真菌试验
2、1石膏样毛癣菌(Tr ichophyton men tagrophytes)所致皮肤感染健康白色豚鼠24只,♂♀兼用,试验前1天双侧背部脱毛4×4cm2,用无菌砂纸磨损皮肤1.5×1.5cm2,将108CFU.mL-1菌悬液20μL均匀涂于破损组织,感染7天后给药,按破损面积及皮屑分布情况随机分为5个组,每组4只(8个感染部位),每只每2个感染部位给同1种药。3组给药:①基质对照组;②伊曲康唑乳膏(低剂量0.5%);③伊曲康唑乳膏(中剂量1.0%);④伊曲康唑乳膏(高剂量2.0%);⑤联苯苄唑乳膏(含量为0.1%)。
结果伊曲康唑乳膏3个剂量组和联苯苄唑组对石膏样毛癣菌所致皮肤感染的影响见表2。
表2伊曲康唑乳膏对石膏样毛癣菌所致皮肤感染的皮肤损伤实验结果
注:与基质对照组相比*P<0.05,**P<0.01
表2结果表明,伊曲康唑乳膏对皮肤石膏样毛癣菌感染有明显的治疗作用。其中,高剂量组>中剂量组>低剂量组,其中低剂量组与联苯苄唑乳膏作用相似;伊曲康唑乳膏高剂量组和中剂量组明显优于联苯苄唑乳膏。
2、2红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)所致皮肤感染 健康白色豚鼠24只,♂♀兼用,试验前1天双侧背部脱毛4×4cm2,用无菌砂纸磨损皮肤1.5×1.5cm2,将108CFU.mL-1菌悬液20μL均匀涂于破损组织,感染7天后给药,按破损面积及皮屑分布情况随机分为5个组,每组4只(8个感染部位),每只每2个感染部位给同1种药。3组给药:①基质对照组;②伊曲康唑乳膏(低剂量0.5%);③伊曲康唑乳膏(中剂量1.0%);④伊曲康唑乳膏(高剂量0.5%);⑤联苯苄唑乳膏(含量为0.1%)。
结果伊曲康唑乳膏3个剂量组和联苯苄唑组对红色毛癣菌所致皮肤感染的影响见表3。
表3伊曲康唑乳膏对红色毛癣菌所致皮肤感染的皮肤损伤实验结果
注:与基质对照组相比*P<0.05,**P<0.01
3)伊曲康唑乳膏对家兔白色念珠菌性阴道炎模型的影响试验
3、1方法
将家兔固定,眼科镊镊起阴道口,用大鼠灌胃针头注入灭菌生理盐水稀释的浓度为3×108个/mL的白色念珠菌液0.1mL/只,注射菌液前,将针头紧靠阴道壁前、后、左、右反复进、退5~6次,造成阴道粘膜局部轻微损伤。接种后每天肉眼观察阴道,于接种后第5天取阴道分泌物做镜检,找到白色念珠菌者为阳性,并将其分泌物用沙氏培养基培养,证实白色念珠菌的存在,合并肉眼观察阴道粘膜有无发生充血、水肿、出血、糜烂、分泌物增多等炎症变化,确定造模成功。
将阴道感染白色念珠菌的家兔随机分组,分为空白基质组(感染后家兔每只分别注入1g的空白乳膏基质作对照)、伊曲康唑乳膏低(感染后家兔每只分别注入0.5%伊曲康唑乳膏1g)、中(感染后家兔每只分别注入1.0%伊曲康唑乳膏1g)、高剂量组(感染后家兔每只分别注入2.0%伊曲康唑乳膏1g),硝酸咪康唑乳膏阳性对照组(感染后家兔每只分别注入2.0%伊曲康唑乳膏1g),各组感染动物均阴道给药。每组8只动物,全部雌性。各组于治疗停止后48h处死动物,解剖家兔阴道,肉眼观察家兔阴道粘膜局部变化,并立即作阴道涂片检查,同时采集阴道局部分泌物作致病菌分离培养,最后取家兔阴道作病理切片检查。
3、2结果
3、2、1白色念珠菌的转阴率
阴道涂片检查白色念珠菌的转阴动物数,同时采集阴道局部分泌物作致病菌分离培养,结果见表4。
表4伊曲康唑乳膏对家兔阴道感染白色念珠菌的转阴率的影响(n=8)
注:与基质对照组相比*P<0.05,**P<0.01
由表4可见,伊曲康唑乳膏低、中、高剂量组阴道给药均能抑制阴道白色念珠菌的生长,对家兔阴道感染白色念珠菌的转阴率分别为75%、87.5%、100%,与基空白基质组相比,χ2检验,差异有显著意义(P<0.05,P<0.01)。伊曲康唑乳膏中剂量组与硝酸咪康唑乳膏阳性对照组比较,其作用相似。
3、2、1阴道粘膜病理分级
按充血、水肿、出血、炎细胞浸润四项基本指标进行阴道粘膜病理分级,无充血、水肿者为(-),轻度为(+),中度为(++),重度为(+++);按阴道粘膜病理等级赋分,(-)为0分,(+)为1分,(++)为2分,(+++)为3分,结果见表5。
表5伊曲康唑乳膏对家兔阴道感染白色念珠菌阴道组织炎症的影响(n=8)
注:与基质对照组相比*P<0.05,**P<0.01
由表5可见,伊曲康唑乳膏低、中、高剂量组阴道给药能明显地消除白色念珠菌性阴道炎模型家兔阴道粘膜充血、水肿、糜烂,使分泌物明显减少,有较好的消炎作用。以阴道粘膜病理等级赋分作T检验,伊曲康唑乳膏低、中、高剂量组组与空白基质组相比,差异有显著意义(P<0.05,P<0.01、P<0.001)。伊曲康唑乳膏低剂量组与硝酸咪康唑乳膏阳性对照组比较,其作用相似。
Claims (5)
1.一种纳米级伊曲康唑外用制剂,其特征在于,其组分由纳米级伊曲康唑和基质组成,所述基质选自十八醇、十六醇、硬脂酸、异硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、十二烷基硫酸钠、甘油、液状石蜡、固体石蜡、吐温-80、吐温-60、司盘-60、司盘-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚乙二醇200、卡波姆、丙二醇、乙醇、苯甲醇、三乙醇胺、羧甲基纤维素、EDTA或羟苯甲酯中的多种,其中纳米级伊曲康唑的含量为0.1%wt~10%wt。
2.根据权利要求1所说的纳米级伊曲康唑外用制剂,其特征在于,所说的纳米级伊曲康唑的粒径为10~1000nm。
3.根据权利要求1所说的纳米级伊曲康唑外用制剂,其特征在于,所说的外用制剂可以为乳膏、软膏或凝胶制剂。
4.根据权利要求1或2或3所述的纳米级伊曲康唑外用制剂的制备方法,其特征在于,包括下列步骤:
1)采用纳米技术将伊曲康唑原料粉碎成10~1000nm,制成纳米级伊曲康唑;
2)在纳米级伊曲康唑中加入基质,制成纳米级伊曲康唑外用制剂。
5.纳米级伊曲康唑外用制剂用于制备局部外用给药治疗真菌感染疾病的药物的用途。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20110608 |