CN102641241A - 一种盐酸沙拉沙星混悬乳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸沙拉沙星混悬乳剂的制备方法，所述盐酸沙拉沙星混悬乳剂采用10-30％的盐酸沙拉沙星，5-15％的乳化剂，20-30％的油相，0.02-5％的辅助稳定剂，和余量的水制备而得，其优势在于药物以水相，油相，固相三相组成混合体系，兼有混悬剂和乳剂的优良特性，肌内注射药物用量减少，对畜禽的体内刺激较小，用药后，分散于水相和油相内的微粉化药物活性成分在体内缓慢释放从而达到靶向和缓释长效的作用。此外，该制剂载药量大，性质稳定，静置和运输后不宜分层和沉降，流动性好，便于肌内注射，为盐酸沙拉沙星在兽医临床的应用开辟了新的途径。

Description

一种盐酸沙拉沙星混悬乳剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽用药物制剂领域，尤其涉及一种兽用抗生素盐酸沙拉沙星混悬乳剂的组方及其制备方法。

背景技术

盐酸沙拉沙星(Sarafloxacin Hydrochloride)为喹诺酮类抗菌药，其抗菌谱广，抗菌作用强且具有较长的抗菌后效应，对静止期和生长期的细菌均有较强的杀菌作用。其对大肠杆菌，沙门氏菌，克雷伯氏菌，嗜血杆菌等较为敏感，对大多数需氧的革兰氏阴性菌包括多种肠杆菌科和绿脓杆菌的体外抗菌活性为诺氟沙星的2倍。对革兰氏阳性菌如链球菌和葡萄球菌的活性为诺氟沙星的2-4倍。对厌氧菌的作用均强于环丙沙星。临床上主要用于治疗畜禽的细菌性感染。内服和注射后吸收迅速，血清和组织中浓度显著高于对大多数病原菌的MIC值，体内分布广泛，表观分布容积大，口服生物利用度较高，消除半衰期较长。目前盐酸沙拉沙星在临床上应用的剂型主要以可溶性粉和注射液为主，关于盐酸沙拉沙星混悬乳剂尚未见报道。

混悬乳剂又称悬乳状液，悬浮乳剂，是由不溶于水的固体药物，即固体悬浮体和乳状液混合形成的悬浮乳状体系。是一种由固相，油相，水相形成的三相高分散混合体系，其中连续相可以是水，也可以是非水体系，现在多数悬浮乳剂多为水包油型悬浮乳剂，以水为连续相，油相和固相为非连续相。悬浮乳剂是一种相对新的复杂体系，国际上有关悬浮乳剂的研究是在20世纪80年代后期，目前在农药制剂，工业制剂中应用较多，近几年来在化妆品领域和兽药领域逐渐开始应用。将盐酸沙拉沙星制成混悬乳剂后，药物以微粒状态分散于注射用植物油形成油悬液，与水相混合乳化后形成水包油型乳剂，兼具混悬剂和乳剂的优点，不仅载药量大大提高，肌内注射后迅速到达靶组织，溶于水的药物经吸收后迅速达到有效血药浓度，而以微粒状态存在的活性药物则在体内形成一个个小贮库，缓慢的释放被吸收而达到一个长效作用，不仅延长了药物的半衰期，提高了其生物利用度，还减少了给药次数和药物的毒副作用，在临床上有很大的应用前景。

发明内容

本发明目的在于提供一种盐酸沙拉沙星混悬乳剂的组方及其制备方法，用于肌内注射给药，用于临床常见细菌的畜禽感染性疾病。

本发明提供的盐酸沙拉沙星混悬乳剂的组方，其中包括盐酸沙拉沙星，油溶性乳化剂，水溶性乳化剂，油相，水相，辅助稳定剂。

所述混悬乳剂中各组分百分含量为：

盐酸沙拉沙星            10～30％W/W

油溶性乳化剂            2～8％W/W

水溶性乳化剂            3～10％W/W

油相                    20～30％W/W

辅助稳定剂              0.02～5.0％W/W

注射用水                加至100％W/W

所述盐酸沙拉沙星以无菌微粉化形式存在，其原料以能通过300-800目的粒子组成。

所述油溶性乳化剂选自司班系列失水三梨醇酯类、单硬酯酸甘油酯、大豆卵磷脂中的一种。水溶性乳化剂选自吐温系列聚氧乙烯脱水三梨醇酯类、普朗尼克F68、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、阿拉伯胶中的一种。

所述油相包括大豆油、花生油、棉籽油、玉米油、蓖麻油或橄榄油中的一种或两种以上组合。

所述辅助稳定剂包括油酸、油酸钠、丙二醇、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇400、没食子酸丙甲酯、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或两种以上组合。

所述辅助稳定剂中油酸、油酸钠、没食子酸丙甲酯为油溶性的辅助稳定剂，丙二醇、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇400、枸橼酸、枸橼酸钠为水溶性的辅助稳定剂。

本发明提供的盐酸沙拉沙星混悬乳剂的制备方法：它包括以下步骤：

(1)按照比例称取盐酸沙拉沙星，油溶性的乳化剂和辅助稳定剂加入植物油中，作为油相；

(2)按照比例称取水溶性的乳化剂和辅助稳定剂加入注射用水中，作为水相；

(3)将油相和水相同时置于50-80℃条件下水浴加热并搅拌10-20分钟；

(4)将水相置于高速搅拌器下搅拌，在不断搅拌条件下加入油相，并搅拌10-20分钟，制成初乳；

(5)将制成的初乳，在10000-15000帕压力条件下，反复匀8-10次；

(6)所得混悬乳经灌封包装后，钴-60辐射灭菌。

本发明所述的含有盐酸沙拉沙星的混悬乳剂，理化性质稳定，载药量大，长期贮存和运输后，不易沉降，流动性和再分散性良好，便于注射。肌内注射后能够迅速到达靶组织，溶于水的药物经吸收后迅速达到有效血药浓度，而以微粒状态存在的活性药物则在体内形成一个个小贮库，缓慢持续的释放保证药物在体液内长期处于有效血药浓度以上，不仅延长了药物的半衰期，提高了其生物利用度，还减少了给药次数和药物的毒副作用，降低了用药量，节约了用药成本和劳动成本。

具体实施方式

实施例1：

盐酸沙拉沙星混悬乳剂的组方：

盐酸沙拉沙星混悬乳剂的配制方法：

(1)按照比例称取300目盐酸沙拉沙星，加入司班80、油酸和花生油作为油相。

(2)按照比例称取吐温80加入注射用水中，作为水相。

(3)将油相和水相同时置于80℃条件下水浴加热并搅拌10分钟。

(4)将水相置于高速搅拌器下搅拌，在不断搅拌条件下加入油相，并搅拌10分钟，制成初乳。

(5)将制成的初乳，在15000帕压力条件下，反复匀10次。

(6)所得混悬乳经灌封包装后，钴-60辐射灭菌。

实施例2：

盐酸沙拉沙星混悬乳剂的组方：

盐酸沙拉沙星混悬乳剂的配制方法：

(1)按照比例称取500目盐酸沙拉沙星，大豆卵磷脂，没食子酸丙甲酯，加入大豆油中，作为油相。

(2)按照比例称取普朗尼克F68加入注射用水中，作为水相。

(3)将油相和水相同时置于70℃条件下水浴加热并搅拌10分钟。

(4)将水相置于高速搅拌器下搅拌，在不断搅拌条件下加入油相，并搅拌10分钟制成初乳。

(5)将制成的初乳，在12000帕压力条件下，反复匀10次。

(6)所得混悬乳经灌封包装后，钴-60辐射灭菌。

实施例3：

盐酸沙拉沙星混悬乳剂的组方：

盐酸沙拉沙星混悬乳剂的配制方法：

(1)按照比例称取800目盐酸沙拉沙星，加入司班80和橄榄油，作为油相。

(2)按照比例称取蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇400，羧甲基纤维素钠加入注射用水中，作为水相。

(3)将油相和水相同时置于60℃条件下水浴加热并搅拌15分钟。

(4)将水相置于高速搅拌器下搅拌，在不断搅拌条件下加入油相，并搅拌15分钟，制成初乳。

(5)将制成的初乳，在10000帕压力条件下，反复匀8次。

(6)所得混悬乳经灌封包装后，钴-60辐射灭菌。

实施例4：

盐酸沙拉沙星混悬乳剂的组方：

盐酸沙拉沙星混悬乳剂的配制方法：

(1)按照比例称取800目盐酸沙拉沙星，单硬酯酸甘油酯加入玉米花生油中，作为油相。

(2)按照比例称取十二烷基硫酸钠、阿拉伯胶、丙二醇加入注射用水中，作为水相。

(3)将油相和水相同时置于50℃条件下水浴加热并搅拌20分钟。

(4)将水相置于高速搅拌器下搅拌，在不断搅拌条件下加入油相，并搅拌20分钟，制成初乳。

(5)将制成的初乳，在10000帕压力条件下，反复匀8次。

(6)所得混悬乳经灌封包装后，钴-60辐射灭菌。

实施例5：本发明药物的体外抑菌试验

1试验材料

试验菌种：致病性大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，无乳链球菌。

试验药物：本发明实施例2所配制的盐酸沙拉沙星混悬乳(20％)，盐酸沙拉沙星可溶性粉(10％)。

2试验方法

通过测定药物对沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、致病性大肠杆菌的最低抑菌浓度(MIC)来评价不同剂型盐酸沙拉沙星的体外抗菌活性。试验分为盐酸沙拉沙星混悬乳组和盐酸沙拉沙星可溶性粉组。首先用生理盐水将2组药物浓度稀释至1000μg/mL，将各细菌菌液用肉汤培养液稀释成10⁵CFU/mL浓度。根据所试药物排列有棉塞的无菌试管，每种药物一列，每列为13管。每管加营养肉汤1mL，第1管加药液1mL，依次作倍比稀释至第11管，第12管作为细菌对照，第13管作药液对照，第1-12管起每管0.1mL的10⁵CFU/mL浓度菌液，37℃培养24h，观察每组试管，未见检测菌生长的试管药液浓度为该药的最低抑菌浓度(MIC)。每个试验重复3次，结果取平均值。

3试验结果

不同剂型的盐酸沙拉沙星体外抑菌试验结果

实施例6：临床疗效对比试验

1试验材料

试验动物选择大型养猪场三元杂交患白痢的哺乳小仔猪。临床症状表现为患病仔猪排粪次数增加，粪便腥臭，颜色呈淡灰白色或微黄白色，稀糊状，水样或呈牙膏状等。经临床兽医诊断为仔猪白痢。试验药物选择本发明实施例2所配制的盐酸沙拉沙星混悬乳剂(20％)和盐酸沙拉沙星可溶性粉(10％)两种药物分别进行治疗

2试验方法

以窝为单位，随机分为3组，每组30头，第一组不给予任何药物治疗，对患猪临床症状观察记录作为对照组；第二组给予盐酸沙拉沙星可溶性粉，以盐酸沙拉沙星计，内服，一次量，每1kg体重10mg，连用3天；第三组，肌内注射，以盐酸沙拉沙星计，一次量，每kg体重10mg，连用3天。用药后每天观察疗效情况。

治疗后患猪精神，食欲恢复正常，粪便呈条状或颗粒状，肛门干燥、收缩、无红肿，7天内无复发为痊愈；

治疗后粪便变稠，排便次数减少，肛门红肿尚未完全消失，精神、食欲改善为有效；

治疗后患猪精神，食欲，粪便无明显改善，甚至死亡为无效。

根据治愈，有效，无效的头数占各组头数的比例计算治愈率，有效率和无效率。

3试验结果

盐酸沙拉沙星混悬乳剂对仔猪白痢的疗效试验结果

结论：由实验结果可知，本发明药物盐酸沙拉沙星混悬乳剂较一般的粉剂具有明显的预防和治疗效果，尤其对有大肠杆菌，沙门氏菌，巴氏杆菌等引起的仔猪黄白痢，水肿病具有较好的临床治疗效果。

Claims (8)

1.一种盐酸沙拉沙星的混悬乳剂，其特征是：所述混悬乳剂包括盐酸沙拉沙星，油溶性乳化剂，水溶性乳化剂，油相，水相，辅助稳定剂。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸沙拉沙星的混悬乳剂，其特征是，混悬乳剂中各组分百分含量为：盐酸沙拉沙星    10～30％W/W

        油溶性乳化剂    2～8％W/W

        水溶性乳化剂    3～10％W/W

        油相            20～30％W/W

        辅助稳定剂      0.02～5.0％W/W

        注射用水        加至100％W/W。

3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸沙拉沙星的混悬乳剂，其特征是，盐酸沙拉沙星以无菌微粉化形式存在，其原料以能通过300-800目的粒子组成。

4.根据权利要求1或2所述的一种盐酸沙拉沙星的混悬乳剂，其特征是，油溶性乳化剂选自司班系列失水三梨醇酯类、单硬酯酸甘油酯、大豆卵磷脂中的一种。

5.根据权利要求1或2所述的一种盐酸沙拉沙星的混悬乳剂，其特征是，水溶性乳化剂选自吐温系列聚氧乙烯脱水三梨醇酯类、普朗尼克F68、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、阿拉伯胶中的一种。

6.根据权利要求1或2所述的一种盐酸沙拉沙星的混悬乳剂，其特征是，油相选自大豆油、花生油、棉籽油、玉米油、蓖麻油或橄榄油中的一种或两种以上组合。

7.根据权利要求1或2所述的一种盐酸沙拉沙星的混悬乳剂，其特征是，辅助稳定剂选自油酸、油酸钠、丙二醇、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇400、没食子酸丙甲酯、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或两种以上组合。

8.一种盐酸沙拉沙星混悬乳剂的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：

(1)按照比例称取盐酸沙拉沙星，油溶性的乳化剂和辅助稳定剂加入植物油中，作为油相；

(2)按照比例称取水溶性的乳化剂和辅助稳定剂加入注射用水中，作为水相；

(3)将油相和水相同时置于50-80℃条件下水浴加热并搅拌10-20分钟；

(4)将水相置于高速搅拌器下搅拌，在不断搅拌条件下加入油相，并搅拌10-20分钟，制成初乳；

(5)制成的初乳，在10000-15000帕压力条件下，反复均质8-10次；

(6)所得混悬乳经灌封包装后，钴-60辐射灭菌。