CN102397282A - 一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂及其制备工艺，本发明所述复方混悬剂是以盐酸头孢噻呋和酒石酸泰乐菌素为主药，并加以适当的药物辅料，制成的混悬剂，包括：盐酸头孢噻呋5-20％(W/V)、酒石酸泰乐菌素5-20％(W/V)、助悬剂0.5-2％(W/V)、抗氧化剂0.01-0.5％(W/V)、分散剂0.1-3％(W/V)、注射用油加至100％。本发明与头孢噻呋单方制剂相比最大的优点是：长效复方头孢噻呋混悬注射剂除对革兰氏阴性菌有很强的抗菌活性外，对革兰氏阳性菌和支原体同时具有很强的抑制作用，同时为扩大化生产提供了可行性途径，具有减少用药次数，节约人力物力的优点。

Description

一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药制剂领域，特别涉及一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂及其制备方法。

背景技术

头孢噻呋是第三代动物专用的头孢菌素类抗生素，在水中不溶，在丙酮中微溶，在乙醇中几乎不溶，常将其制成钠盐或盐酸盐供注射用。主要用于耐药金葡菌及某些革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、巴氏杆菌等引起的消化道、呼吸道感染。但是本品对革兰氏阴性菌的抗菌活性要优于对革兰氏阳性菌的抗菌活性，而酒石酸泰乐菌素对革兰氏阳性菌、支原体、螺旋体均有抑制作用，尤其对支原体有较强的抑制作用。

专利(CN101406447A，2009年4月15日公开)提供一种复方头孢噻呋油混悬注射液，主要由盐酸头孢噻呋/舒巴坦、磷脂、硬脂酸铝、Span-80、苯甲醇、维生素E、大豆油组成，主要优点是增强了对头孢噻呋敏感菌的抗菌活性，但对于目前临床上普遍出现的多重细菌感染的问题却不能有效地进行治疗，不适于临床的推广使用。专利(CN101601645A，2009年12月16日公开)提供了一种盐酸头孢噻呋注射液的制备方法，主要由盐酸头孢噻呋和丙二醇组成，该专利具有易注射、不分层的优点。但是其不能解决临床中频繁用药的问题，并且采用该方法制成的注射液具有注射部位刺激性大的缺点。在兽医临床上经常会遇到因多重感染引起的疾病，单一用药往往不能达到预期的临床效果。而单一应用盐酸头孢噻呋注射液不能解决临床中多重感染的问题。

发明内容

基于以上原因，本发明公开了长效复方盐酸头孢噻呋的混悬注射剂及其制备工艺，本发明通过特殊工艺将盐酸头孢噻呋和酒石酸泰乐菌素混悬于注射用油中，其分散性良好，便于贮存。

发明人经过长期试验，付出创造性劳动，获得了如下实施方式：

1、一种长效复方盐酸头孢噻呋混悬注射剂是由下述组分组成：盐酸头孢噻呋、酒石酸泰乐菌素、助悬剂、分散剂、抗氧化剂、注射用油。

2、上述长效复方盐酸头孢噻呋混悬注射剂，各组分的含量范围为：盐酸头孢噻呋5-20％(W/V)、酒石酸泰乐菌素5-20％(W/V)、助悬剂0.5-2％(W/V)、抗氧化剂0.01-0.5％(W/V)、分散剂0.1-3％(W/V)、注射用油加至100％。

3、上述长效复方盐酸头孢噻呋混悬注射剂，各组分的含量范围优选，盐酸头孢噻呋：10％(W/V)、酒石酸泰乐菌素：10％(W/V)、助悬剂：2％(W/V)、抗氧化剂：0.05％(W/V)、分散剂：0.5％(W/V)、注射用油加至100％。

4、所述助悬剂包括但不限于羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，硬脂酸铝，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上组合，优选硬脂酸铝。

5、所述分散剂包括但不限于吐温-80，司盘-80，大豆磷脂中的一种或两种以上组合，优选司盘-80.

6、所述抗氧化剂包括但不限于维生素C棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、去甲双清愈创钼酸、没食子酸丙酯的一种或两种以上组合，优选没食子酸丙酯。

7、所述注射用油包括但不限于注射用大豆油、茶油、精制玉米油、花生油、棉籽油，优选注射用大豆油。

8、工业化生产实施步骤：

A、按处方量称取各组分，备用；

B、将注射用油、助悬剂和抗氧化剂混合，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120-125℃，加热2小时，制成凝胶；

C、在搅拌状态下，将凝胶冷却至40℃以下，制备成油胶，备用；

D、取处方量的盐酸头孢噻呋和酒石酸泰乐菌素，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌。

F、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的分散剂，加入容器中，用剩余油胶加至处方量，边加边搅拌；

G、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混匀，过高压均质机温度控制在40℃以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。

本发明的有益效果是：

1、动物用长效复方盐酸头孢噻呋液体混悬剂不但保持了原料药的全部有效成分，由于“粒径”极大地缩小，有效成分的释出量和释出速度大为提高，生物利用度高，组织刺激性低。

2、对多重细菌感染的畜禽疗效确切。

3、使用方便，生产工艺简单，易于扩大化生产。

具体实施方式：

实施例1

组方：

组分                    用量

盐酸头孢噻呋            1000g±5％

酒石酸泰乐菌素          1000g±5％

硬脂酸铝                200g±5％

司盘-80                 50g±5％

没食子酸丙酯            5g±5％

注射用大豆油        加至10L

制备方法：

A、按处方量取各组分，备用。

B、将注射用大豆油、硬脂酸铝和没食子酸丙酯混合，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120-125℃，加热2小时，制成凝胶。

C、在搅拌状态下，将凝胶冷却至40℃以下，制备成油胶，备用。

D、取处方量的盐酸头孢噻呋和酒石酸泰乐菌素，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌。

F、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的司盘-80，加入容器中，用剩余油胶加至10L，边加边搅拌。

G、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混匀，过高压均质机温度控制在40℃以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。

实施例2

组方：

组分                用量

盐酸头孢噻呋        500g±5％

酒石酸泰乐菌素      500g±5％

聚乙烯吡咯烷酮      100g±5％

吐温-80             100g±5％

维生素C棕榈酸酯     2g±5％

注射用茶油          加至10L

制备方法：

A、按处方量取各组分，备用。

B、将注射用茶油、聚乙烯吡咯烷酮和维生素C棕榈酸酯混合，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120-125℃，加热2小时，制成凝胶。

C、在搅拌状态下，将凝胶冷却至40℃以下，制备成油胶，备用。

D、取处方量的盐酸头孢噻呋和酒石酸泰乐菌素，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌。

F、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的吐温-80，加入容器中，用剩余油胶加至10L，边加边搅拌。

G、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混匀，过高压均质机温度控制在40℃以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。

实施例3

组方：

组分                    用量

盐酸头孢噻呋            2000g±5％

酒石酸泰乐菌素          2000g±5％

硬脂酸铝                200g±5％

大豆磷脂                10g±5％

司盘-80                 200g±5％

叔丁基对羟基茴香醚      20g±5％

二丁基羟基甲苯          20g±5％

精制玉米油              加至10L

制备方法：

A、按处方量取各组分，备用。

B、将精制玉米油、硬脂酸铝、叔丁基对羟基茴香醚和二丁基羟基甲苯混合，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120-125℃，加热2小时，制成凝胶。

C、在搅拌状态下，将凝胶冷却至40℃以下，制备成油胶，备用。

D、取处方量的盐酸头孢噻呋和酒石酸泰乐菌素，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌。

F、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的司盘-80和大豆磷脂，加入容器中，用剩余油胶加至10L，边加边搅拌。

G、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混匀，过高压均质机温度控制在40℃以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。

实施例4本发明混悬剂的沉降体积比试验

1材料与方法

1.1材料：上述实施例一所制得的混悬剂。

1.2方法

检测方法为2005版《中国兽药典》混悬剂项下标准：

注射用混悬剂照下述方法检查，沉降体积比应不低于0.90。

检查法：除另有规定外，用具塞量筒取供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H₀，静置3小时，记下混悬物的最终高度H。

按下式计算：

沉降体积比＝H/H₀

照上法检查沉降体积比，应符合规定。

2实验结果

表1混悬剂的混悬情况及沉降体积比

从表1可见，本发明所述的一种含有盐酸头孢噻呋和酒石酸泰乐菌素的复方动物用混悬剂，沉降体积比符合混悬剂的规定，适用于动物直接注射使用。

实施例5本发明混悬剂与溶液剂的稳定性对比

1材料与方法

1.1材料试验药品：实施例1、实施例2和实施例3所制得的混悬剂；对照药品：按照专利(CN101406447A，2009年4月15日公开)自制复方盐酸头孢噻呋长效注射液，含量为5％。

1.2方法分别取试验药品和对照药品各25瓶，依据《兽药稳定性试验技术规范(试行)》，进行了药物的加速试验六个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样，进行盐酸头孢噻呋含量测定。

盐酸头孢噻呋含量测定方法：取待测样品(约相当于头孢噻呋250mg)，精密称定，置25ml量瓶中，用二甲基甲酰胺-正丁醇(1∶1)溶解并稀释至刻度，超声15min，摇匀，精密量取1ml，精密加乙腈-水(1∶1)10ml，正己烷5ml，振摇几分钟，离心，精密量取下层液5ml，置50ml量瓶中，加0.05mol/L醋酸铵溶液定容至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸头孢噻呋对照品10mg，精密称定，置10ml量瓶中，用二甲基甲酰胺-正丁醇(1∶1)1ml，用乙腈-水(1∶1)溶解并稀释至刻度，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用0.05mol/L醋酸铵溶液定容至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，另取本品，同时测定其相对密度，将供试品的量换算成ml数计算，既得。

2试验结果

实施例4药物稳定性试验结果(n＝4)

结果显示，实施例1、实施例2和实施例3制得的混悬剂的药物稳定性要明显优于对照药品的稳定性。说明本制剂是稳定的。

实施例6临床试验

1.材料和方法

1.1试验材料

1.1.1试验药物试验药品：实施例1，连用3次；对照药物：按照专利(CN101406447A，2009年4月15日公开)自制复方盐酸头孢噻呋长效注射液，含量为5％。

1.1.2试验动物天津市宁和某养猪场，20头已经确诊为猪放线杆菌和支原体混合感染的猪，发病日龄80天。

1.2试验方法：将自然发病的20头猪只，分成I、II、III、IV、V五组，每组4头猪，I为感染不治疗组；II组为感染实施例1低剂量组(每公斤体重0.25ml肌肉注射，每三天一次，连用三次)；III组为感染实施例1中剂量组(每公斤体重0.5ml肌肉注射，每三天一次，连用三次)；IV组为感染实施例1高剂量组(每公斤体重1ml肌肉注射，每三天一次，连用三次)；V组为感染对照药物组，对照药物为按照专利自制的复方盐酸头孢噻呋混悬注射液，含量为5％，按照每公斤体重1ml肌肉注射，每三天一次，连用三次。

疗效判定标准

治愈率：试验结束后病情、食欲、临床症状完全恢复正常的病猪占该组总病猪的比例。

有效率：试验结束后病情、食欲、临床症状有所好转和恢复正常的病猪占该组总病猪的比例。

死亡率：试验结束后，因感染死亡的病猪占该组总病猪的比例。

2试验结果：

20头发病猪分别用药后，逐日观察临床疗效，其结果记录如下(详见表中的实验疗效结果)。第III和第IV组：第1天下午，有发病症状；第2天，4头症状消失，全部恢复食欲；第3天，所有病猪症状消失；第5天，全部恢复健康；第9天，无复发。各组猪的死亡率、治愈率、有效率、平均增重量见表。

实施例5临床验证试验疗效结果

2.1治愈率与有效率实施例高、中剂量组和感染对照组的治愈率较高，均为100％，与效率也较高，均为100％。

2.2增重量以实施例1高剂量组最高，其次为实施例1中剂量组。根据给药前及试验结束时的猪体重，计算每只猪的增重量，然后算出每组试验猪的平均增重量。统计学分析，用药组增重与感染对照组存在显著差异。并且实施例1的低剂量组和中剂量组注射部位的组织损伤要明显轻于感染对照组。

3结论

3.1实施例用于治疗猪混合感染具有良好的治疗效果，其中剂量组治愈率、有效率显著优于对照组。其中增重效果要以高剂量组效果最好，但是考虑到经济因素推荐临床应用中剂量组即可。

3.2经对健康猪的安全性试验(推荐剂量3倍注射用3次)表明，使用期间未见临床异常表现，对健康猪无明显影响，说明本制剂是安全的。

Claims (10)

1.一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂，包括盐酸头孢噻呋、助悬剂、抗氧化剂、分散剂、注射用油，其特征在于，组分中还包括酒石酸泰乐菌素，各组分的含量范围为：盐酸头孢噻呋5-20％W/V、酒石酸泰乐菌素5-20％W/V、助悬剂0.5-2％W/V、抗氧化剂0.01-0.5％W/V、分散剂0.1-3％W/V、注射用油加至100％V/V。

2.根据权利要求1所述的一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂，其特征在于，所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，硬脂酸铝，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上组合，含量为2％W/V。

3.根据权利要求2所述的一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂，其特征在于，所述助悬剂为硬脂酸铝。

4.根据权利要求1所述的一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂，其特征在于，所述分散剂包括吐温-80，司盘-80，大豆磷脂中的一种或两种以上组合，含量为0.5％W/V。

5.根据权利要求4所述的一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂，其特征在于，所述分散剂为司盘-80。

6.根据权利要求1所述的一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂，其特征在于，所述抗氧化剂选自维生素C棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、去甲双清愈创钼酸、没食子酸丙酯的一种或两种以上组合，含量为0.05％W/V。

7.根据权利要求6所述的一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂，其特征在于，所述抗氧化剂为没食子酸丙酯。

8.根据权利要求1所述的一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂，其特征在于，所述注射用油选自注射用大豆油、茶油、精制玉米油、花生油、棉籽油。

9.根据权利要求8所述的一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂，其特征在于，所述注射用油为注射用大豆油。

10.一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂，其特征在于，其制备是通过下述技术路线实现的：

A、按处方量称取各组分，备用；

B、将注射用油、助悬剂和抗氧化剂混合，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120-125℃，加热2小时，制成凝胶；

C、在搅拌状态下，将凝胶冷却至40℃以下，制备成油胶，备用；

D、取处方量的盐酸头孢噻呋和酒石酸泰乐菌素，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌。

F、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的分散剂，加入容器中，用剩余油胶加至处方量，边加边搅拌；

G、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混匀，过高压均质机温度控制在40℃以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。