CN104688762A - 一种含12种维生素供静脉注射使用的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种同时含有12种维生素供静脉注射使用过的药物组合物及其制备方法,它由脂溶性维生素、水溶性维生素和增溶剂配置而成,本发明具有辅料少,制备工艺简单,质量安全可靠,便于贮存等特点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种同时含有12种维生素供静脉注射使用的药物组合物的制备方法,本发明还涉及使用这种药物组合物在维生素缺乏症及相关疾病治疗中的应用。
背景技术
维生素是人体必需的,但人体本身不能合成或合成量太少,不敷需要,因此,必须每天从饮食中摄取一定数量才能满足其生理需要。尽管所需的量极微,但不能缺少。水溶性维生素在体内贮存量较之脂溶性维生素少,又极易排出体外,因此,更需经常补充。如摄入不足,在较短时间内,就可出现维生素缺乏,从而影响健康。
维生素缺乏的原因很多,常见的主要为:
(1)膳食中供给不足:膳食中维生素含量充足与否,取决于各种食物中的含量、食品加工和烹调技术等因素。
(2)人体吸收利用降低:当消化系统进食、吸收与利用功能障碍,如口腔疾病、消化道或胆道梗阻、胆汁与胃酸分泌受限,或膳食成分改变致吸收降低,如高纤维膳食、低蛋白饮食、低脂饮食等均可使某些脂溶与水溶维生素的吸收降低。手术前后禁食等也使维生素摄入受限。长此以往,即可致维生素不足或缺乏 。
(3)维生素需要量增高:维生素需要量随人而异,现行的RDA (建议的每日供给量)是针对大多数人的平均安全系数制定的,该值对个人可能偏低(也可能偏高),如按该值供给恐有不足之虞;妊娠与授乳期妇女、生长发育期儿童以及特殊生活环境条件(如高温作业人员、接触有害物质的人员等等),某些疾病(如长期高热、慢性消耗性疾患、肿瘤、烧伤等等)均可使需要量相对提高。服用异烟肼、青霉胺及避孕药等,维生素B6的需要也增加。因此,在需要量相对增高时,未及时增加供给量,也有可能引起维生素缺乏。
(4)各种大手术后、严重感染、各种烧伤、癌症等危重病患:此类患者均属于分解代谢较旺盛的患者,而且一部分还有暂时不能进食的问题,此类患者的身体机能都处于较差的状态,就算通过食物补充营养也不能很好的吸收,此时就需要通过静脉营养的输注为患者补充各类营养素,包括氨基酸、能量、各种维生素和微量元素,以保证患者有足够的营养,这对疾病的康复和治愈有很大的帮助。
维生素在体内各有一定的半衰期,一般水溶性维生素半衰期较短。维生素缺乏常是一个渐减过程,初始阶段是体内贮备量的降低,继则与该维生素有关的生化代谢出现异常,某些代谢物减少或堆积。当不足或缺乏至一定程度时,会引起生理功能改变,并导致组织病理变化,出现明显的临床症状与体征。维生素的轻度缺乏,往往只出现一些非特异性的一般症状,如易疲乏、劳动效率下降、对疾病抵抗力降低、易罹患疾病等,常不易察觉或明确。至缺乏达一定程度时,才有缺乏某种维生素的独特症状。由于种种原因,维生素缺乏症的临床症状与体征常由多种维生素同时缺乏所致。
维生素根据其溶解特性分成脂溶性维生素和水溶性维生素两大类。脂溶性维生素有A、D、E和K,水溶性维生素有B1、B2、B6、B12、尼克酸、泛酸、生物素、叶酸和维生素C等。多种维生素制剂(本品不含维生素K)是一种水溶性维生素及脂溶性维生素的混合制剂,目前已广泛应用于临床,多在无法进食患者长期肠外营养支持中添加,以补充外源性维生素摄入不足。
静脉营养输液的目的,已从手术前后单纯地补给营养,迈向以长期维持生命为目的的疗法,适用范围不断扩大,效果显著。因而在普通输液疗法中不成为问题的微量营养成分,也成为重要课题。维生素是人体内一类不可缺少的外源性物质,人体内基本上不能合成,主要依靠从食物中吸收。但是对于有吸收困难或有口服禁忌的病人,大部分都会出现维生素缺乏的现象。因此,通过静脉营养补充维生素就成为了临床上一种重要的营养支持手段。
目前临床上用于静脉补充维生素的制剂主要有补充单一维生素成分,如:维生素B1注射液,维生素B2注射液,维生素B12注射液,维生素C注射液等;还有补充多种维生素成分的复合维生素,如注射用水溶性维生素,注射用脂溶性维生素(I,II),注射用多种维生素(12)等复方维生素制剂。
补充单一维生素成分的维生素制剂主要针对缺乏某种维生素而引起较严重症状的患者,或者对某种维生素制剂吸收困难的患者。这类维生素主要是水溶性维生素,如B族维生素,维生素C等;此类维生素大部分都需要通过外源性的摄入来维持机体的正常运作,且这部分维生素大多数是需要每天补充的,而部分病人由于饮食不当或吸收困难引起某些类维生素的长期缺乏,如维生素B1缺乏引起的脚气病,维生素B2缺乏引起的口角炎,维生素C缺乏引起的坏血病等等,此时我们就需要通过肠外的途径为病人补充相应的维生素制剂,以缓解由于某种维生素缺乏所引起的症状。
但是经多年临床应用的实践证明,在大部分情况下,维生素的吸收是有一定的协同作用的,就是说补充单一一种维生素的效果不如同时补充多种维生素的效果好。所以临床上使用较多还是复合维生素制剂。
注射用多种维生素(12)是一种全肠外营养制剂。自80年代初开始,本品在国际上已日益受到重视,有关该品在临床上的研究和应用情况已有不少报道。本品可作为各种大手术、严重感染、各种烧伤、癌症等不能进食的病人的非胃肠营养的重要成分。病人摄入后,有利于提高治愈率,是药物治疗的很好的辅助剂。
由于注射用多种维生素(12)里面同时含有水溶性维生素和脂溶性维生素,因此,必须添加增溶剂等方法使其达到溶解的目的。目前,在我国有诸多专利文献报道注射用多种维生素(12)药物组合物的配制方法,例如,中国专利ZL200910061812.6采用了1%至2%的聚山梨醇80和20%至90%的甘露醇作为增溶剂和增塑剂;再如,中国专利ZL200810207452.1采用了甘氨胆酸和卵磷脂作用增溶剂。
本发明者通过研究发现,使用甘氨胆酸能起到增溶的作用,且对皮肤的刺激和过敏性较小,但是由于潜在的肝脏毒性,该化合物并未获准在中国和美国等国家上市销售,而当加大剂量聚山梨醇80和甘露醇也可以达到增溶的目的,但是潜在的过敏刺激反应,给患者用药带来了潜在的巨大风险。
本发明研究人员,通过反复的实验配比和比较,创新性的发现,卵磷脂和聚山梨醇80配合使用,不仅可以达到增溶目的,还可以避免使用甘氨胆酸,并降低聚山梨醇80的用量,大大增强了药物安全性。
发明内容
本发明的一个目的,公开了一种新的注射用多种维生素(12)药物组合物处方。
本发明的另一个目的,公开了注射用多种维生素(12)药物组合物的制备方法。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种含12 种维生素的药物组合物,其特征在于是由下列组分的活性成分和辅料制成的注射制剂:
维生素A棕榈酸酯 | 9.83g |
维生素D3 | 0.0275g |
消旋a-生育酚 | 51g |
维生素C | 625g |
四水合辅羧酶 | 29g |
核黄素磷酸钠 | 28.35g |
维生素B6 | 27.5g |
维生素B12 | 0.03g |
叶酸 | 2.07g |
右泛醇 | 80.75g |
生物素 | 0.345g |
烟酰胺 | 230g |
聚山梨酯80 | 150g |
卵磷脂 | 50g |
甘露醇 | 2500g |
氢氧化钠 | 适量 |
注射用水 | 25L |
制成 | 5000支 |
本发明的另外一个目的,公开了一种含12 种维生素的药物组合物的制备方法:
(1) 取处方量聚山梨醇80和卵磷脂,在充氮环境下加入处方量维生素A 棕榈酸酯、维生素D3、消旋α- 生育酚,混合使溶解,得溶液A,备用;
(2) 取处方量40%充氮气至饱和的注射用水(50±2℃),将溶液A缓慢加入注射用水中并搅拌使溶解,得溶液B,取适量注射用水(50±2℃)分次清洗容器中剩余的溶液A,并转移至溶液B中;
(3)向溶液B中加入放置至室温的处方量40%充氮气至饱和的注射用水,并按顺序加入处方量的维生素B12、维生素B6、右泛醇、核黄素磷酸钠、烟酰胺、生物素、维生素C、四水合辅羧酶及甘露醇,得溶液C;
(4)称取处方量的叶酸,加适量的 1mol/L氢氧化钠溶液适量使溶解后加入溶液C中,取注射用水分次冲洗并转移至溶液C中;
(5)加入药液体积的0.1%药用炭,搅拌充分后,放置10-20分钟,将药液采用过滤器过滤,脱炭,可见异物应合格;
(6)补水至全量的95%,混合均匀,测定溶液pH值,并根据溶液pH值用10mol/L氢氧化钠调节其pH到6.9±0.1,并进行中间产品检验,根据中控含量测定结果补水至100%;
(7)精滤:药液采用0.22μm孔径滤芯精滤,循环10分钟,检测至可见异物合格,过滤后对过滤器进行完整性测试应合格,气泡点≥0.32Mpa;
(8)终端除菌过滤:药液采用0.22μm孔径的除菌过滤器过滤,过滤后对过滤器进行完整性测试应合格,气泡点≥0.32Mpa;
(9)灌装:根据装量调节装量,分别灌装于玻璃瓶中;装量差异小于±3%,可见异物合格,并进行真空冷冻干燥;
(10)压盖:将已灭菌的铝盖对冻干样品进行锁盖;
(11)灯检:剔除外观不合格产品。
本发明研究人员,通过反复的实验配比和比较,创新性的发现,卵磷脂和聚山梨醇80配合使用,不仅可以达到增溶目的,还可以避免使用甘氨胆酸,并降低聚山梨醇80的用量,大大增强了药物安全性。
具体实施方式:
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的,决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1:注射用多种维生素(12)的制备
(1) 取处方量聚山梨醇80和卵磷脂,在充氮环境下加入处方量维生素A 棕榈酸酯、维生素D3、消旋α- 生育酚,混合使溶解,得溶液A,备用;
(2) 取处方量40%充氮气至饱和的注射用水(50±2℃),将溶液A缓慢加入注射用水中并搅拌使溶解,得溶液B。取适量注射用水(50±2℃)分次清洗容器中剩余的溶液A,并转移至溶液B中;
(3)向溶液B中加入放置至室温的处方量40%充氮气至饱和的注射用水,并按顺序加入处方量的维生素B12、维生素B6、右泛醇、核黄素磷酸钠、烟酰胺、生物素、维生素C、四水合辅羧酶及甘露醇,得溶液C;
(4)称取处方量的叶酸,加适量的 1mol/L氢氧化钠溶液适量使溶解后加入溶液C中,取注射用水分次冲洗并转移至溶液C中;
(5)加入药液体积的0.1%药用炭,搅拌充分后,放置10-20分钟,将药液采用过滤器过滤,脱炭,可见异物应合格;
(6)补水至全量的95%,混合均匀,测定溶液pH值,并根据溶液pH值用10mol/L氢氧化钠调节其pH到6.9±0.1,并进行中间产品检验,根据中控含量测定结果补水至100%;
(7)精滤:药液采用0.22μm孔径滤芯精滤,循环10分钟,检测至可见异物合格,过滤后对过滤器进行完整性测试应合格,气泡点≥0.32Mpa;
(8)终端除菌过滤:药液采用0.22μm孔径的除菌过滤器过滤,过滤后对过滤器进行完整性测试应合格,气泡点≥0.32Mpa;
(9)灌装:根据装量调节装量,分别灌装于玻璃瓶中;装量差异小于±3%,可见异物合格,并进行真空冷冻干燥;
(10)压盖:将已灭菌的铝盖对冻干样品进行锁盖;
(11)灯检:剔除外观不合格产品。
实施例2不同处方的注射用多种维生素(12)复溶效果对比
按照以下处方分别制备样品1、样品2,以及本发明处方制备三批注射用多种维生素(12)(样品3)样品,并根据质量标准对复溶效果进行比对,实验结果如下表1所示。
样品1处方:
维生素A棕榈酸酯 | 9.83g |
维生素D3 | 0.0275g |
消旋a-生育酚 | 51g |
维生素C | 625g |
四水合辅羧酶 | 29g |
核黄素磷酸钠 | 28.35g |
维生素B6 | 27.5g |
维生素B12 | 0.03g |
叶酸 | 2.07g |
右泛醇 | 80.75g |
生物素 | 0.345g |
烟酰胺 | 230g |
甘氨胆酸 | 150g |
卵磷脂 | 150g |
氢氧化钠 | 适量 |
注射用水 | 25L |
制成 | 5000支 |
样品2处方
维生素A棕榈酸酯 | 9.83g |
维生素D3 | 0.0275g |
消旋a-生育酚 | 51g |
维生素C | 625g |
四水合辅羧酶 | 29g |
核黄素磷酸钠 | 28.35g |
维生素B6 | 27.5g |
维生素B12 | 0.03g |
叶酸 | 2.07g |
右泛醇 | 80.75g |
生物素 | 0.345g |
烟酰胺 | 230g |
聚山梨醇80 | 1050g |
甘露醇 | 350g |
氢氧化钠 | 适量 |
注射用水 | 25L |
制成 | 5000支 |
表1 复溶效果实验结果
样品1 | 样品2 | 样品3 | 质量标准 | |
溶剂种类 | 水 | 水 | 水 | 水 |
溶剂量 | 2.5ml | 2.5ml | 2.5ml | 2.5ml |
灯检结果 | 符合要求 | 符合要求 | 符合要求 | 澄清透明 |
溶液颜色 | 符合要求 | 符合要求 | 符合要求 | 橙黄色 |
实施例3 不同处方的注射用多种维生素(12)血管刺激性实验对比
按照实施例1所述方法制备样品1、样品2,以及本发明处方制备三批注射用多种维生素(12)(样品3)样品,进行血管刺激性对比实验。
取体重2.5-3.0kg健康家兔18只,分为三组,每组6只。采用同体左右侧自身对比法。分别于右耳缘静脉缓慢注射浓度为8mg/ml的供试品溶液,给药体积为2ml/kg。左耳缘静脉等速等量同法注射0.9%氯化钠注射液,每天给药1次,连续给药5天。给药期间每天肉眼观察给药局部血管有无血栓形成,周围组织有无红、肿、瘀血等炎症反应。观察期结束后取其中3只动物处死,迅速取其注射局部耳组织(从给药局部向心方向3cm取下),10%甲醛溶液固定,石蜡包埋,常规制片,HE染色,光镜下观察血管及周围病理形态学改变。其余的3只动物继续观察至停药14天再进行组织病理学检查,以了解刺激性反应的可逆程度。并附彩色照片。结果给药期间和停药恢复期间大体观察,家兔耳缘静脉注射供样品1和样品3,局部未见明显红、肿、瘀血等症状,与注射对照样品部位比较差别无显著性。样品2局部有轻度红、肿、淤血等症状,与注射对照样品部位比较差别有显著性,结果见下表。
表2给药期间血管刺激性肉眼观察结果(样品1)
注:无血栓(-)小血栓1-4mm(+)中血栓5-14mm(++)大血栓15mm以上(+++)
表3给药期间血管刺激性肉眼观察结果(样品2)
注:无血栓(-)小血栓1-4mm(+)中血栓5-14mm(++)大血栓15mm以上(+++)
表4给药期间血管刺激性肉眼观察结果(样品3)
注:无血栓(-)小血栓1-4mm(+)中血栓5-14mm(++)大血栓15mm以上(+++)。
Claims (2)
1.一种含12 种维生素的药物组合物,其特征在于是由下列组分的活性成分和辅料制成的注射制剂:
2.根据权利要求1 所述的一种含12 种维生素的药物组合物的制备方法,其特征为包括以下步骤:
(1)取处方量聚山梨醇80和卵磷脂,在充氮环境下加入处方量维生素A 棕榈酸酯、维生素D3、消旋α- 生育酚,混合使溶解,得溶液A,备用;
(2)取处方量40%充氮气至饱和的注射用水(50±2℃),将溶液A缓慢加入注射用水中并搅拌使溶解,得溶液B,取适量注射用水(50±2℃)分次清洗容器中剩余的溶液A,并转移至溶液B中;
(3)向溶液B中加入放置至室温的处方量40%充氮气至饱和的注射用水,并按顺序加入处方量的维生素B12、维生素B6、右泛醇、核黄素磷酸钠、烟酰胺、生物素、维生素C、四水合辅羧酶及甘露醇,得溶液C;
(4)称取处方量的叶酸,加适量的 1mol/L氢氧化钠溶液适量使溶解后加入溶液C中,取注射用水分次冲洗并转移至溶液C中;
(5)加入药液体积的0.1%药用炭,搅拌充分后,放置10-20分钟,将药液采用过滤器过滤,脱炭,可见异物应合格;
(6)补水至全量的95%,混合均匀,测定溶液pH值,并根据溶液pH值用10mol/L氢氧化钠调节其pH到6.9±0.1,并进行中间产品检验,根据中控含量测定结果补水至100%;
(7)精滤:药液采用0.22μm孔径滤芯精滤,循环10分钟,检测至可见异物合格,过滤后对过滤器进行完整性测试应合格,气泡点≥0.32Mpa;
(8)终端除菌过滤:药液采用0.22μm孔径的除菌过滤器过滤,过滤后对过滤器进行完整性测试应合格,气泡点≥0.32Mpa;
(9)灌装:根据装量调节装量,分别灌装于玻璃瓶中;装量差异小于±3%,可见异物合格,并进行真空冷冻干燥;
(10)压盖:将已灭菌的铝盖对冻干样品进行锁盖;
(11)灯检:剔除外观不合格产品。
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CN107898805A (zh) * | 2017-10-10 | 2018-04-13 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种注射用12种维生素冻干制剂及其制备方法 |
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