CN103768132B - 一种含注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和中/长链脂肪乳注射液的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和中/长链脂肪乳注射液的药物组合物，尤其是组合应用包装，包括注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和中/长链脂肪乳注射液三种。使用时先将注射用水溶性维生素无菌粉针剂溶解，然后移至中/长链脂肪乳注射液中静脉输注。本发明的组合应用包装对人体所需要的维生素和必需脂肪酸进行了全方面的补充，避免了使用单一维生素和脂肪酸造成的缺陷，大大提高了治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种维生素和脂肪乳的药物组合物，具体涉及一种注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和中/长链脂肪乳注射液的药物组合物，属于医药技术领域。
背景技术
维生素是人和动物为维持正常的生理功能而必需的一类微量有机物质，在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要作用，人和动物缺乏维生素时不能正常生长，并发生特异性病变，即所谓维生素缺乏症。
维生素又名维他命，通俗来讲，即维持生命的物质，是维持人体生命活动必须的一类有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。维生素在体内的含量很少，但不可或缺。各种维生素的化学结构以及性质虽然不同，但它们却有着以下共同点：①维生素均以维生素原（维生素前体）的形式存在于食物中。②维生素不是构成机体组织和细胞的组成成分，它也不会产生能量，它的作用主要是参与机体代谢的调节。③大多数的维生素，机体不能合成或合成量不足，不能满足机体的需要，必须经常通过食物中获得。④人体对维生素的需要量很小，日需要量常以毫克（mg）或微克（μg）计算，但一旦缺乏就会引发相应的维生素缺乏症，对人体健康造成损害。维生素与碳水化合物、脂肪和蛋白质3大物质不同，在天然食物中仅占极少比例，但又为人体所必需。
维生素是一个大家族，目前已知就有二十多种，人们按其溶解性的不同，把维生素分为水溶性维生素和脂溶性维生素两大类。脂溶性维生素包括A、D、E、K四种，水溶性维生素包括B族维生素(B1、B2、B6、B12等)及维生素C。由于维生素种类较多、性质各异，因此目前国内生产的维生素制剂以单独成分的居多，复合维生素制剂较少，且剂型以片剂和胶囊的口服制剂为主。
目前，维生素类药物的制剂种类很多，但是以口服为多，可供注射的制剂少。其中可供静脉注射的复合维生素有脂溶性维生素制剂，水溶性维生素制剂和脂肪乳剂。但是单纯的脂溶性或水溶性注射液在治疗维生素缺乏和肠外营养给药的患者时，混合使用的过程当中容易出现浑浊、生成混悬物或沉淀等现象。因此，对维生素注射剂进行研究非常必要。
脂溶性维生素是人体必需的营养素，在临床上危重病人急需补充。脂溶性维生素包括A、D、E、K四种，在食物中与脂类共同存在，在肠道吸收时也与脂类吸收有关，排泄效率低。目前已经上市的脂溶性维生素制剂为上述四种脂溶性维生素的注射液，见卫生部药品标准(二部)，第五册，第85-89页。此制剂在临床上使用时必须将其加入到脂肪乳注射液中应用，患者顺应性较差，且其在临床上常与水溶性维生素注射液共用，而水溶性维生素注射液为无菌水溶液，与脂溶性维生素配伍时，需加入脂肪乳后进行静滴，临床使用不便。而且上述的脂溶性维生素的注射液的储存条件为2-10度，加上安瓶易碎，使得药品的储存及运输不方便。
中国专利文献201310044348.6公开了一种包含注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和脂肪乳注射液的药物组合物，其特征在于注射用水溶性维生素为无菌粉针剂，脂溶性维生素注射液为无菌注射液，包括脂溶性维生素注射液（I）和脂溶性维生素注射液（II），脂肪乳注射液为无菌注射液。
中国专利文献201310044233.7公开了一种包含注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液的药物组合物，其特征在于注射用水溶性维生素为无菌粉针剂，注射用脂溶性维生素为无菌粉针剂，包括注射用脂溶性维生素（I）和注射用脂溶性维生素（II），脂肪乳注射液为无菌注射液。
然而，上述专利文献中药物组合物中使用的均为普通的脂肪乳注射液，组分只有大豆油、卵磷脂和甘油，只能提供胃肠外营养能量及必需脂肪酸，而且提供能量较慢，不能用于那些因肉毒碱运转酶缺乏或活性降低的患者，而且由于组分原因导致大豆油和卵磷脂不稳定，疗效不佳。
中/长链脂肪乳注射液是静脉滴注用的注射剂，含有大豆油、中链甘油三酸酯、卵磷脂和/或甘油，其中大约60%的脂肪酸是必需脂肪酸，其粒子大小和生物物质与天然乳糜微粒相似。中/长链脂肪乳进入血液后与血中载脂蛋白C结合，在载脂蛋白酶的作用下，中链甘油三酯分解成为游离脂肪酸，提供机体能量和必需脂肪酸，游离脂肪酸亦可与血浆中白蛋白结合，或经肝脏氧化，或转化为极低密度脂蛋白，再进入血液。
申请人将本发明的注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和中/长链脂肪乳注射液以组合包装的形式提供给医疗机构和市场，不仅大大提高了医疗机构的使用方便性和用药安全性，而且将多种维生素同时应用，治疗效果更好，制剂的稳定性也更好。
发明内容
为了克服现有技术中存在的一系列问题，本发明人创造性地发现了采用注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和中/长链脂肪乳注射液配伍联合应用，即将独立包装的注射用水溶性维生素的无菌粉针剂溶解，然后移至中/长链脂肪乳注射液中，再经静脉输注体内，不仅能全面的补充人体的维生素缺乏，还可为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸；更为重要地，申请人出人预料地发现采用无菌粉针剂的水溶性维生素较水溶性维生素注射液，加入本发明的组合物中，具有更好的疗效和稳定性。
本发明的目的之一，提供了一种注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和中/长链脂肪乳注射液的药物组合物，其中，脂溶性维生素注射液为无菌注射液，包括脂溶性维生素注射液（I）和/或脂溶性维生素注射液（II），注射用水溶性维生素为无菌粉针剂，中/长链脂肪乳注射液为无菌注射液，包括中/长链脂肪乳注射液（C8-24）、中/长链脂肪乳注射液（C8-24Ve）和中/长链脂肪乳注射液（C6-24）。
本发明的目的之一，提供了一种注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和中/长链脂肪乳注射液的药物组合应用包装，其中，脂溶性维生素注射液为无菌注射液，包括脂溶性维生素注射液（I）和/或脂溶性维生素注射液（II），注射用水溶性维生素为无菌粉针剂，中/长链脂肪乳注射液为无菌注射液，包括中/长链脂肪乳注射液（C8-24）、中/长链脂肪乳注射液（C8-24Ve）和中/长链脂肪乳注射液（C6-24）。
本发明提供的药物组合物/组合应用包装，因注射用水溶性维生素为无菌粉针剂，用法为先将注射用水溶性维生素无菌粉针剂溶解，然后移至中/长链脂肪乳注射液中静脉输注。
本发明的药物组合物/组合应用包装中，脂溶性维生素注射液包括脂溶性维生素注射液（I）和/或脂溶性维生素注射液（II），其中，脂溶性维生素注射液（I）每单位剂量主要由维生素A0.69mg、维生素D210μg、维生素E6.4mg、维生素K10.2mg、注射用大豆油1g、注射用卵磷脂0.12g、甘油0.22g，氢氧化钠适量，注射用水加至10ml制成；脂溶性维生素注射液（II）每单位剂量主要由维生素A0.99mg、维生素D25μg、维生素E9.1mg、维生素K10.15mg、注射用大豆油1g、注射用卵磷脂0.12g、甘油0.22g，氢氧化钠适量，注射用水加至10ml制成。
本发明的药物组合物/组合应用包装中，注射用水溶性维生素每单位剂量主要由维生素B13.1mg、维生素B24.9mg、烟酰胺40mg、维生素B64.9mg、泛酸钠16.5mg、维生素C钠113mg、生物素60μg、叶酸0.4mg、维生素B125μg、甘氨酸300mg、乙二胺四乙酸二钠0.5mg、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg制成。
本发明的药物组合物/组合应用包装中，中/长链脂肪乳注射液包括中/长链脂肪乳注射液（C8-24）、中/长链脂肪乳注射液（C8-24Ve）和中/长链脂肪乳注射液（C6-24），是由以大豆油、中链甘油三酸酯、卵磷脂和/或甘油为主成分组成的灭菌注射液。
优选地，中/长链脂肪乳注射液由大豆油50-100g、中链甘油三酸酯50-100g、卵磷脂6-12g、甘油0-25g、油酸钠适量、α-维生素E适量，注射用水加至1000ml制成。
作为具体的实施方案之一，以大豆油和中链甘油三酸酯重量之和与溶液总体积比计算，包括10%、20%两种浓度，具体组分及用量如下：
具体规格包括：
中/长链脂肪乳注射液（C8-24Ve）规格为：
（1）250ml:25g大豆油与25g中链甘油三酸酯与3.0g卵磷脂与6.25g甘油；
（2）250ml:12.5g大豆油与12.5g中链甘油三酸酯与2.0g卵磷脂与6.25g甘油；
（3）100ml:5g大豆油与5g中链甘油三酸酯与0.8g卵磷脂与2.5g甘油；
（4）100ml:10g大豆油与10g中链甘油三酸酯与1.2g卵磷脂与2.5g甘油。
中/长链脂肪乳注射液（C8-24）规格为：
（1）250ml:25g大豆油与25g中链甘油三酸酯与3.0g卵磷脂与6.25g甘油；
（2）250ml:12.5g大豆油与12.5g中链甘油三酸酯与3.0g卵磷脂与6.25g甘油；
（3）100ml:5g大豆油与5g中链甘油三酸酯与1.2g卵磷脂与2.5g甘油；
（4）100ml:10g大豆油与10g中链甘油三酸酯与1.2g卵磷脂与2.5g甘油；
（5）500ml:50g大豆油与50g中链甘油三酸酯与6.0g卵磷脂与12.5g甘油；
（6）500ml:25g大豆油与25g中链甘油三酸酯与6.0g卵磷脂与12.5g甘油。
中/长链脂肪乳注射液（C6-24）规格为：
（1）250ml:25g大豆油与25g中链甘油三酸酯与3.0g卵磷脂；
（2）250ml:12.5g大豆油与12.5g中链甘油三酸酯与1.5g卵磷脂；
（3）500ml:50g大豆油与50g中链甘油三酸酯与6.0g卵磷脂；
（4）500ml:25g大豆油与25g中链甘油三酸酯与3.0g卵磷脂。
本发明的另一个目的是提供一种脂溶性维生素注射液的制法，包括以下步骤：
（1）称取处方量的维生素A、维生素E、维生素D2、维生素K1、注射用大豆油、注射用卵磷脂和甘油，充分搅拌混合至主药完全溶解，再加入90%的注射用水，充分搅拌均匀，补加注射用水至全量，搅拌；
（2）用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5-9.0之间，加入0.03%(g/ml)的活性炭搅拌吸附，过滤脱炭；
（3）精滤，灌装，10ml/支；
（4）灭菌，121℃灭菌15分钟。
本发明的另一个目的是提供一种注射用水溶性维生素的无菌粉针剂的制法，包括以下步骤：
（1）分别称取处方量的原辅料，加入80%的注射用水，搅拌均匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至5.8左右，原辅料完全溶解，补加注射用水至全量，加入0.03%（g/ml）的活性炭进行吸附，过滤脱炭；
（2）精滤，分装；
（3）冷冻干燥。
作为本发明优选的实施方式，进一步的，冻干工艺为：
a、预冻：将分装好的药液按1～3℃/分钟速度降温至-50～-35℃，保温冷冻3小时；
b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在7～9小时内匀速缓慢升温至-22～-18℃，保温1～2小时，再在4～6小时内匀速升温至10～15℃；
c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
优选地：
a、预冻：将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻3小时；
b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至10℃；
c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
本发明还提供了一种制备中/长链脂肪乳注射液的方法，具体步骤为：
（1）称取处方量的大豆油、中链甘油三酸酯、α-维生素E于配液罐中，用高速捣碎机混合均匀，加热至80℃，加入卵磷脂，高速捣碎至完全溶解，使成为均匀澄清溶液。
（2）另取处方量80%的注射用水加入甘油和油酸钠，置另一配液罐中，在氮气保护下搅拌混合均匀，加热至60℃。
（3）在高速搅拌下将磷脂油溶液缓缓加入甘油水溶液中，定容，用氢氧化钠调节pH至约8.0。
（4）经高压匀质机反复匀质至粒子在0.3μm左右，用1μm微孔滤膜过滤，灌装，充氮，封口。
（5）灭菌，121℃灭菌15分钟。
本发明还提供了一种注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和中/长链脂肪乳注射液的药物组合物在制备治疗维生素类营养补充药物中的应用，用以满足成人每日对维生素的生理需要，为机体提供能量和必需脂肪酸。
脂溶性维生素注射液（I）适用于11岁以下儿童及婴儿，每日1ml/kg体重，每日最大剂量10ml。使用前在无菌条件下，将本品加入到脂肪乳注射液内（100ml或以上量），轻摇摇匀后输注，并在24小时内用完。本品可用于溶解注射用水溶性维生素，使用前，在无菌条件下，将本品10ml加入一瓶注射用水溶性维生素，溶解后再加入到脂肪乳注射液中。
脂溶性维生素注射液（II）适用于成人和十一岁以上儿童，每日10ml。使用前在无菌条件下，将本品加入到500ml脂肪乳注射液或5%葡萄糖注射液内，轻摇摇匀后输注，并在24小时内用完。本品可用于溶解注射用水溶性维生素，使用前，在无菌条件下，将本品10ml加入一瓶注射用水溶性维生素，溶解后再加入到脂肪乳注射液中。
注射用水溶性维生素，成人和体重10kg以上儿童，每日一瓶；新生儿及体重不满10kg的儿童，每日需要量为每公斤体重1ml（用下列溶液10ml溶解后），静脉滴注。在无菌条件下，在配伍性得到保证时本品可用下列溶液10ml加以溶解：（1）脂溶性维生素注射液（Ⅱ）（供成人和十一岁以上的儿童使用）；（2）脂溶性维生素注射液（I）（供十一岁以下儿童使用）；（3）脂肪乳注射液；（4）无电解质的葡萄糖注射液；（5）注射用水；用上述（1）、（2）或（3）配制的混合液需加入脂肪乳注射液后再经静脉输注，而用方法（4）或（5）配制的混合液可加入脂肪乳注射液中也可加入葡糖糖注射液中再经静脉输注。本品溶解后，应在无菌条件下立即加入输液中，并在24小时内用完。
中/长链脂肪乳注射液可单独输注或用于配制含葡萄糖、脂肪、氨基酸、电解质、维生素和微量元素等的“全合一”营养混合液。在无菌操作条件下，下列药品可加入本品内。1、脂溶性维生素注射液（II）（成人）/脂溶性维生素注射液（I）（儿童）。2、注射用水溶性维生素。
根据以上注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液（I）、（II）和中/长链脂肪乳注射液的用法用量可以看出，三者混合应用更加全面的补充了人体对维生素和必需脂肪酸的需要，也是目前临床上应用较多的一种组合用药.。根据这种情况，发明人提出了一种将注射用水溶性维生素和脂溶性维生素注射液、中/长链脂肪乳注射液的药物组合物进行组合应用包装，对人体所需要的维生素和必需脂肪酸进行了全方面的补充，这样不仅方便了患者临床上的应用，避免了使用单一维生素和脂肪酸造成的缺陷，大大提高了治疗效果。
本发明益处：
（1）本发明的组合应用包装大大方便了患者临床上的应用，提高了患者应用的安全性。
（2）本发明的组合应用包装对用药单位的采购和配药也提供了很大的方便，节约了成本。
（3）本发明的组合应用包装现用现配，对每个单独药物的稳定性大有好处，可以提高药品的临床应用质量和生物利用度。
（4）本发明的组合应用包装不仅可以可以全面的补充人体的维生素缺乏，还可为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。
（5）本发明的组合包装产生了预料不到的稳定性和疗效。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1含注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液（I）和中/长链脂肪乳注射液的药物组合物的对比试验。
图2含注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液（II）和中/长链脂肪乳注射液的药物组合物的对比试验。
具体实施方式
如下给出本发明的具体实施方式，应当理解本发明并不限于这些具体的实施方式，本领域技术人员可以在不背离本发明的精神和范围下，可以对本发明进行各种修饰和改变，但这样的改进被认为都包括在本申请所附权利要求的范围内。
实施例1脂溶性维生素注射液（I）的制备
（1）称取处方量的维生素A0.69g、维生素E6.4g、维生素D210mg、维生素K10.2g和注射用大豆油1000g、注射用卵磷脂120g、甘油220g，充分搅拌混合至主药完全溶解，再加入9000ml的注射用水，充分搅拌均匀，补加注射用水至10000ml，搅拌；
（2）用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.9，加入3g的活性炭搅拌吸附，过滤脱炭；
（3）精滤，灌装，10ml/支；
（4）灭菌，121℃灭菌15分钟。
实施例2脂溶性维生素注射液（II）的制备
（1）称取处方量的维生素A0.99g、维生素E9.1g、维生素D25mg、维生素K10.15g和注射用大豆油1000g、注射用卵磷脂120g、甘油220g，充分搅拌混合至主药完全溶解，再加入9000ml的注射用水，充分搅拌均匀，补加注射用水至10000ml，搅拌；
（2）用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.7，加入3g的活性炭搅拌吸附，过滤脱炭；
（3）精滤，灌装，10ml/支；
（4）灭菌，121℃灭菌15分钟。
实施例3注射用水溶性维生素的无菌粉针剂的制备
（1）分别称取维生素B13.1g、维生素B24.9g、烟酰胺40g、维生素B64.9g、泛酸钠16.5g、维生素C钠113g、生物素60mg、叶酸0.4g、维生素B125mg、甘氨酸300g、乙二胺四乙酸二钠0.5g、对羟基苯甲酸甲酯0.5g，加入2400ml注射用水，搅拌均匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至6.1，原辅料完全溶解，补加注射用水至3000ml，加入0.9g的活性炭进行吸附，过滤脱炭；
（2）精滤，分装，3ml/瓶；
（3）冷冻干燥：a、预冻：将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻3小时；b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至10℃；c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
实施例4中/长链脂肪乳注射液（C8-24Ve）的制备（10%浓度）
（1）称取500g大豆油、500g中链甘油三酸酯、60gα-维生素E于配液罐中，用高速捣碎机混合均匀，加热至80℃，加入80g卵磷脂，高速捣碎至完全溶解，使成为均匀澄清溶液。
（2）另取8000ml的注射用水加入250g甘油和100g油酸钠，置另一配液罐中，在氮气保护下搅拌混合均匀，加热至60℃。
（3）在高速搅拌下将磷脂油溶液缓缓加入甘油水溶液中，定容，用氢氧化钠调节pH至约8.0。
（4）经高压匀质机反复匀质至粒子在0.3μm左右，用1μm微孔滤膜过滤，灌装，100ml/瓶/袋或250ml/瓶/袋，充氮，封口。
（5）灭菌，121℃灭菌15分钟。
实施例5中/长链脂肪乳注射液（C8-24）的制备（20%浓度）
（1）称取1000g大豆油、1000g中链甘油三酸酯、60gα-维生素E于配液罐中，用高速捣碎机混合均匀，加热至80℃，加入120g卵磷脂，高速捣碎至完全溶解，使成为均匀澄清溶液。
（2）另取8000ml的注射用水加入250g甘油和100g油酸钠，置另一配液罐中，在氮气保护下搅拌混合均匀，加热至60℃。
（3）在高速搅拌下将磷脂油溶液缓缓加入甘油水溶液中，定容，用氢氧化钠调节pH至约8.0。
（4）经高压匀质机反复匀质至粒子在0.3μm左右，用1μm微孔滤膜过滤，灌装，100ml/瓶/袋或250ml/瓶/袋或500ml/瓶/袋，充氮，封口。
（5）灭菌，121℃灭菌15分钟。
实施例6中/长链脂肪乳注射液（C6-24）的制备（10%浓度）
（1）称取500g大豆油、500g中链甘油三酸酯、60gα-维生素E于配液罐中，用高速捣碎机混合均匀，加热至80℃，加入60g卵磷脂，高速捣碎至完全溶解，使成为均匀澄清溶液。
（2）另取8000ml的注射用水加入100g油酸钠，置另一配液罐中，在氮气保护下搅拌混合均匀，加热至60℃。
（3）在高速搅拌下将磷脂油溶液缓缓加入油酸钠水溶液中，定容，用氢氧化钠调节pH至约8.0。
（4）经高压匀质机反复匀质至粒子在0.3μm左右，用1μm微孔滤膜过滤，灌装，250ml/瓶/袋或500ml/瓶/袋，充氮，封口。
（5）灭菌，121℃灭菌15分钟。
对比例1脂肪乳注射液的制备（10%浓度）
（1）将220g甘油溶于水，在60℃条件下，制成水相；
（2）将120g卵磷脂溶于1000g大豆油中，制成油相；
（3）将油相加入水相中，搅拌混合均匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为8.1，补加注射用水至10000ml，经过高压匀质制成乳剂；
（4）灌装，100ml/瓶/袋或250ml/瓶/袋或500ml/瓶/袋，封口；
（5）灭菌：121℃灭菌15min。
对比例2脂肪乳注射液的制备（20%浓度）
（1）将220g甘油溶于水，在60℃条件下，制成水相；
（2）将120g卵磷脂溶于2000g大豆油中，制成油相；
（3）将油相加入水相中，搅拌混合均匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为8.0，补加注射用水至10000ml，经过高压匀质制成乳剂；
（4）灌装，100ml/瓶/袋或250ml/瓶/袋或500ml/瓶/袋，封口；
（5）灭菌：121℃灭菌15min。
实施例7组合包装药物的制备
组合1：实施例3的注射用水溶性维生素1瓶+实施例1的脂溶性维生素注射液（I）1瓶+实施例4的中/长链脂肪乳注射液100ml。
组合2：实施例3的注射用水溶性维生素1瓶+实施例1的脂溶性维生素注射液（I）1瓶+实施例5的中/长链脂肪乳注射液100ml。
组合3：实施例3的注射用水溶性维生素1瓶+实施例1的脂溶性维生素注射液（I）1瓶+实施例6的中/长链脂肪乳注射液250ml。
组合4：实施例3的注射用水溶性维生素1瓶+实施例2的脂溶性维生素注射液（II）1瓶+实施例4的中/长链脂肪乳注射液100ml。
组合5：实施例3的注射用水溶性维生素1瓶+实施例2的脂溶性维生素注射液（II）1瓶+实施例5的中/长链脂肪乳注射液100ml。
组合6：实施例3的注射用水溶性维生素1瓶+实施例2的脂溶性维生素注射液（II）1瓶+实施例6的中/长链脂肪乳注射液250ml。
组合7：实施例3的注射用水溶性维生素1瓶+实施例1的脂溶性维生素注射液（I）1瓶+对比例1的脂肪乳注射液100ml。
组合8：实施例3的注射用水溶性维生素1瓶+实施例1的脂溶性维生素注射液（I）1瓶+对比例2的脂肪乳注射液100ml。
组合9：实施例3的注射用水溶性维生素1瓶+实施例2的脂溶性维生素注射液（II）1瓶+对比例1的脂肪乳注射液100ml。
组合10：实施例3的注射用水溶性维生素1瓶+实施例2的脂溶性维生素注射液（II）1瓶+对比例2的脂肪乳注射液100ml。
实施例8稳定性试验
将实施例7制备的10种组合包装分别进行配伍混合，然后检测混合液在0h和6h时维生素的含量、混合溶液的性状、溶液的澄清度与颜色和pH值的变化，结果如表1和表2。
实施例9血药浓度的测定（I）
将60只大鼠随机分成6组，其中第一组静脉注射实施例3制备的注射用水溶性维生素1瓶和实施例1制备的脂溶性维生素注射液（I）1瓶与市售品5%葡萄糖注射液100ml（批号：20120901，山东华鲁制药有限公司）的配伍混合液；第二组静脉注射本发明实施例7制备的药物组合包装1，第三组静脉注射本发明实施例7制备的药物组合包装2，第四组静脉注射本发明实施例7制备的药物组合包装3；第五组静脉注射本发明实施例7制备的药物组合包装7，第六组静脉注射本发明实施例7制备的药物组合包装8。
注射剂量为10ml/kg体重。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定总维生素的血药浓度。绘制六组配伍溶液静脉注射的血药浓度与时间的关系曲线，示于附图1中。
由图1可知，六组配伍溶液中，第2、3、4组溶液静脉注射具有以下优点：总维生素的血药浓度峰值高，在体内的消除速度减缓，在体循环中分布时间延长，达到了改进的延迟释放效果，生物利用度增加。
实施例10血药浓度的测定（II）
将60只大鼠随机分成6组，其中第一组静脉注射实施例3制备的注射用水溶性维生素1瓶和实施例2制备的脂溶性维生素注射液（II）1瓶与市售品5%葡萄糖注射液100ml（批号：20120901，山东华鲁制药有限公司）的配伍混合液；第二组静脉注射本发明实施例7制备的药物组合包装4，第三组静脉注射本发明实施例7制备的药物组合包装5，第四组静脉注射本发明实施例7制备的药物组合包装6；第五组静脉注射本发明实施例7制备的药物组合包装9，第六组静脉注射本发明实施例7制备的药物组合包装10。
注射剂量为10ml/kg体重。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定总维生素的血药浓度。绘制六组配伍溶液静脉注射的血药浓度与时间的关系曲线，示于附图2中。
由图2可知，六组配伍溶液中，第2、3、4组溶液静脉注射具有以下优点：总维生素的血药浓度峰值高，在体内的消除速度减缓，在体循环中分布时间延长，达到了改进的延迟释放效果，生物利用度增加。
工业实用性
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。
本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。
Claims (2)
1.一种包含注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和中/长链脂肪乳注射液的药物组合物，其特征在于注射用水溶性维生素为无菌粉针剂，脂溶性维生素注射液为脂溶性维生素注射液(I)，中/长链脂肪乳注射液为无菌注射液；其中，
注射用水溶性维生素每单位剂量由维生素B13.1mg、维生素B24.9mg、烟酰胺40mg、维生素B64.9mg、泛酸钠16.5mg、维生素C钠113mg、生物素60μg、叶酸0.4mg、维生素B125μg、甘氨酸300mg、乙二胺四乙酸二钠0.5mg、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg制成；
脂溶性维生素注射液(I)每单位剂量主要由维生素A0.69mg、维生素D210μg、维生素E6.4mg、维生素K10.2mg、注射用大豆油1g、注射用卵磷脂0.12g、甘油0.22g，氢氧化钠适量，注射用水加至10ml制成；
中/长链脂肪乳注射液由大豆油50-100g、中链甘油三酸酯50-100g、卵磷脂6-12g、甘油0-25g、油酸钠0-10g、α-维生素E 0-6g，注射用水加至1000ml制成。
2.一种包含注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和中/长链脂肪乳注射液的药物组合物，其特征在于注射用水溶性维生素为无菌粉针剂，脂溶性维生素注射液为脂溶性维生素注射液(II)，中/长链脂肪乳注射液为无菌注射液；其中，
注射用水溶性维生素每单位剂量由维生素B13.1mg、维生素B24.9mg、烟酰胺40mg、维生素B64.9mg、泛酸钠16.5mg、维生素C钠113mg、生物素60μg、叶酸0.4mg、维生素B125μg、甘氨酸300mg、乙二胺四乙酸二钠0.5mg、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg制成；
脂溶性维生素注射液(II)每单位剂量由维生素A0.99mg、维生素D25μg、维生素E9.1mg、维生素K10.15mg、注射用大豆油1g、注射用卵磷脂0.12g、甘油0.22g，氢氧化钠适量，注射用水加至10ml制成；
中/长链脂肪乳注射液由大豆油50-100g、中链甘油三酸酯50-100g、卵磷脂6-12g、甘油0-25g、油酸钠0-10g、α-维生素E 0-6g，注射用水加至1000ml制成。
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