CN102961397B - 一种脂肪乳注射液和复方氨基酸注射液的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种脂肪乳注射液和复方氨基酸注射液的药物组合物，尤其是组合应用包装，包括脂肪乳注射液和复方氨基酸注射液。使用时将脂肪乳注射液和含有木糖醇的可配伍的氨基酸注射液或含有木糖醇的复方氨基酸注射液通过Y型管道混合后输入体内。本发明的组合应用包装相对于二者的配伍混合使用，简化了步骤，提高了安全性；而且对每个单独药物的稳定性大有好处，提高了药品的临床应用质量和生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂肪乳和复方氨基酸的药物组合物，具体涉及一种脂肪乳注射液和含有木糖醇的可配伍的氨基酸注射液或含有木糖醇的复方氨基酸注射液的组合应用包装，属于医药技术领域。
背景技术
脂肪乳是一种由精制大豆油和精制卵磷脂所组成的既均匀又稳定的脂肪乳剂，它治疗的重要性在于非肠道给养下提供高能量和必需的脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。
脂肪乳注射液是静脉滴注用的乳剂，含有精制卵磷脂乳化的大豆油，其中大约60%的脂肪酸是必需脂肪酸，其粒子大小和生物物质与天然乳糜微粒相似。
脂肪乳进入血液后与血中载脂蛋白C结合，在载脂蛋白酶的作用下，甘油三酯分解成为游离脂肪酸，提供机体能量和必需脂肪酸，游离脂肪酸亦可与血浆中白蛋白结合，或经肝脏氧化，或转化为极低密度脂蛋白，再进入血流。
氨基酸为人体合成蛋白质和其它组织提供了氮源，是维持人类生命的基本物质。氨基酸除为合成蛋白质提供氮源外，部分经氧化分解可作为供能物质，另少量氨基酸还能转化变成一些生理活性物质，从而维持一些组织及器官的功能，各种氨基酸可通过血液在个组织之间转运。以保证组织中的氨基酸代谢。正常人血浆氨基酸浓度不高，总浓度约为2毫克分子/升，绝大部分在细胞内小儿更低，可能与儿童生长快，氨基酸摄入组织较多有关。因此，小儿对氨基酸摄取量应高于成人。
氨基酸注射液在能量供给充足的情况下，可进入组织细胞，参与蛋白质的合成代谢，获得正氮平衡，并生成酶类、激素、抗体、结构蛋白等生理活性物质，促进组织愈合，恢复正常生理功能。
氨基酸注射液用于大面积烧伤、创伤及严重感染等应激状态下肌肉分解代谢亢进、消化系统功能障碍、营养恶化及免疫功能下降的病人的营养支持，亦用于手术后病人，改善其营养状态。用于蛋白质摄入不足、吸收障碍等氨基酸不能满足机体代谢需要的患者。亦用于改善手术后病人的营养状况。
当前的已有脂肪乳注射液和复方氨基酸注射液配伍联合应用的实例，但是实际使用中存在很多问题，配伍混合以后再进行输注，会导致药液的不溶性微粒增加，脂肪乳被稀释破坏，产生微小的油状凝聚，增加输注的疼痛感，同时也大大降低了用药的安全性；，然而并且更为严重地，重要地，临床上实际应用发现现有技术脂肪乳注射液和复方氨基酸注射液在使用时，机体对于两种有效成分的吸收存在一定的拮抗，从而导致病人在使用上述两种药品治疗时，由于活性成分的吸收原因而不能获得理想治疗效果互之间存在矛盾。
此外，现有技术只在使用说明书中提到脂肪乳注射液和氨基酸注射液通过Y型管道混合后输入体内，可是临床使用中需要分别购买联合应用，并没有脂肪乳注射液和复方氨基酸注射液组合包装出现在市场上和医疗机构内。
申请人将本发明的脂肪乳注射液和复方氨基酸注射液以组合包装的形式提供给医疗机构和市场，不仅大大提高了医疗机构的使用方便性和用药安全性，而且对每个单独药物的稳定性大有好处；更为重要地是通过在复方氨基酸注射液中加入木糖醇而获得预料不到的提高了同时使用脂肪乳注射液和复方氨基酸注射的临床应用质量和生物利用度。
发明内容
为了克服现有技术中存在的一系列问题，本发明人创造性地发现了采用复方氨基酸木糖醇注射液和脂肪乳注射液配伍联合应用，即将独立包装的脂肪乳注射液和可配伍的氨基酸注射液或含有木糖醇的复方氨基酸注射液通过相互直接连接的Y型管道混合后输入体内，不仅具有促进人体蛋白质代谢正常，纠正负氮平衡，补充蛋白质，加快伤口愈合，为机体提供能量和必需脂肪酸的作用，而且还同时治疗氨基酸类营养补充和脂肪酸类能量补充。
本发明的目的之一，提供了一种新的脂肪乳和复方氨基酸的药物组合物，其中，脂肪乳为脂肪乳注射液，复方氨基酸为含木糖醇的可配伍的氨基酸注射液或含有木糖醇的复方氨基酸注射液。
本发明的目的之一，提供了一种脂肪乳注射液和复方氨基酸注射液的组合应用包装，其中，脂肪乳为脂肪乳注射液，复方氨基酸为含木糖醇的可配伍的氨基酸注射液或含有木糖醇的复方氨基酸注射液。
本发明提供的组合应用包装，用法为将脂肪乳注射液和含木糖醇的可配伍的氨基酸注射液或含有木糖醇的复方氨基酸注射液通过Y型管道混合后输入体内。。
更为重要地，复方氨基酸注射液中的木糖醇还意料不到地有助于提高脂肪乳中脂肪类能量补充药物的吸收，使其具有延迟吸收的效果，疗效更加明显，这是本发明的创新点所在。
本发明提供的组合应用包装规格为脂肪乳注射液50-1000ml，复方氨基酸注射液50-1000ml。
作为本发明一优选实施方案，本发明的包装规格为脂肪乳注射液100-500ml，复方氨基酸注射液100-500ml。
本发明所述的脂肪乳注射液包含注射用大豆油100-300g、注射用卵磷脂6-12g和注射用甘油16.7-22g，且注射用水加至1000ml。系由注射用大豆油经注射用卵磷脂乳化并加注射用甘油制成的灭菌乳状液体。
作为具体的实施方案之一，以注射用大豆油的重量体积比计算，包括10%、20%和30%三种浓度，具体组分及用量如下：
具体规格包括：
（1）100ml：10g（大豆油）、1.2g（卵磷脂）；
（2）100ml：20g（大豆油）、1.2g（卵磷脂）；
（3）100ml：30g（大豆油）、1.2g（卵磷脂）；
（4）250ml：25g（大豆油）、3g（卵磷脂）；
（5）250ml：50g（大豆油）、3g（卵磷脂）；
（6）250ml：75g（大豆油）、3g（卵磷脂）；
（7）250ml：25g（大豆油）、1.5g（卵磷脂）；
（8）500ml：50g（大豆油）、6g（卵磷脂）；
（9）500ml：100g（大豆油）、6g（卵磷脂）；
（10）500ml：50g（大豆油）、3g（卵磷脂）；
本发明还提供了一种的脂肪乳注射液的制备方法，具体步骤为：
（1）将处方量的甘油溶于水，在60℃条件下，制成水相；
（2）将卵磷脂溶于处方量的大豆油中，制成油相；
（3）将油相加入水相中，搅拌混合均匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为7.8-8.2，补加注射用水至全量，经过高压匀质制成乳剂；
（4）灌装，封口；
（5）灭菌：121℃热压灭菌15min。
本发明所述的复方氨基酸注射液为18种结晶氨基酸与木糖醇配制而成的灭菌水溶液，具体组分包括盐酸精氨酸2.89g，盐酸组氨酸2.46g，亮氨酸3.79g，异亮氨酸1.70g，盐酸赖氨酸3.33g，苯丙氨酸2.83g，苏氨酸1.97g，缬氨酸1.36g，甲硫氨酸1.06g，色氨酸0.39g，甘氨酸3.24g，丙氨酸1.88g，脯氨酸1.00g，酪氨酸0.11g，丝氨酸0.67g，盐酸半胱氨酸0.44g，门冬氨酸1.15g，谷氨酸1.97g，亚硫酸氢钠0.5g，木糖醇50g，注射用水加至1000ml。
本发明还提供了一种的复方氨基酸注射液的制备方法，具体步骤为：
（1）取约全量的约60%注射用水煮沸加入适量木糖醇使溶解，再加入约0.15%（g/ml）活性炭煮沸20分钟，回滤脱色20分钟后滤入稀配灌。
（2）稀配罐中滤入木糖醇液后随即通入氮气，同时再加入另外约全量40%的已经用0.15（g/ml）活性炭煮沸吸附20分钟预处理过的注射用水与木糖醇液合并，开冷却水使合并液冷却至60℃时开始投料。
（3）先将抗氧剂亚硫酸氢钠分为二等份，将其中一份抗氧剂投入合并液中，然后按上述配方顺序将各氨基酸逐个投入使溶解，至色氨酸时应控制温度在约50℃以下方能投入，氨基酸投料完毕，加入另一份抗氧剂与盐酸半胱氨酸。
（4）用约10%氢氧化钠液缓缓加入以调节pH值5.5-7.0，添加注射用水至全量，加入0.15%（g/ml）活性炭搅拌脱色20分钟，循环过滤30分钟。
（5）滤至可见异物合格后，灌装，封口，灭菌，即得。
本发明还提供了一种脂肪乳注射液和复方氨基酸注射液的组合应用包装在制备治疗氨基酸类营养补充药物和脂肪酸类能量补充药物中的应用，具有促进人体蛋白质代谢正常，纠正负氮平衡，补充蛋白质，加快伤口愈合，为机体提供能量和必需脂肪酸的作用。
附图说明
图1是静脉注射的血药浓度与时间的关系曲线
其中：
具体实施方式
实施例1组合包装药物的制备
组合：脂肪乳注射液250ml和复方氨基酸木糖醇注射液250ml
制备过程：
1、脂肪乳注射液的制备
（1）将2200g甘油溶于50L水中，在60℃条件下，制成水相；
（2）将1200g卵磷脂溶于10000g大豆油中，制成油相；
（3）将油相加入水相中，搅拌混合均匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为7.8，补加注射用水至100L，经过高压匀质制成乳剂；
（4）灌装，250ml/瓶，封口；
（5）灭菌：121℃热压灭菌15min。
2、复方氨基酸注射液的制备
（1）取60L注射用水煮沸加入适量木糖醇使溶解，再加入150g活性炭煮沸20分钟，回滤脱色20分钟后滤入稀配灌。
（2）稀配罐中滤入木糖醇液后随即通入氮气，同时再加入另外40L的已经用150g活性炭煮沸吸附20分钟预处理过的注射用水与木糖醇液合并，开冷却水使合并液冷却至60℃时开始投料。
（3）先将抗氧剂亚硫酸氢钠50g分为二等份，将其中一份抗氧剂25g投入合并液中，然后按上述配方顺序将盐酸精氨酸289g，盐酸组氨酸246g，亮氨酸379g，异亮氨酸170g，盐酸赖氨酸333g，苯丙氨酸283g，苏氨酸197g，缬氨酸136g，甲硫氨酸106g，色氨酸39g，甘氨酸324g，丙氨酸188g，脯氨酸100g，酪氨酸11g，丝氨酸67g，门冬氨酸115g，谷氨酸197g逐个投入使溶解，至色氨酸时应控制温度在约50℃以下方能投入，氨基酸投料完毕，加入另一份抗氧剂25g与盐酸半胱氨酸44g，。
（4）用约10%氢氧化钠液缓缓加入以调节pH值5.5，添加注射用水至全量，加入150g活性炭搅拌脱色20分钟，循环过滤30分钟。
（5）滤至可见异物合格后，灌装，250ml/瓶，封口，121℃热压灭菌20分钟，即得。
实施例2组合包装药物的制备
组合：脂肪乳注射液100ml和复方氨基酸注射液250ml
制备过程：
1、脂肪乳注射液的制备
（1）将2200g甘油溶于50L水中，在60℃条件下，制成水相；
（2）将1200g卵磷脂溶于10000g大豆油中，制成油相；
（3）将油相加入水相中，搅拌混合均匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为8.2，补加注射用水至100L，经过高压匀质制成乳剂；
（4）灌装，100ml/瓶，封口；
（5）灭菌：121℃热压灭菌15min。
2、复方氨基酸注射液的制备
（1）取60L注射用水煮沸加入适量木糖醇使溶解，再加入150g活性炭煮沸20分钟，回滤脱色20分钟后滤入稀配灌。
（2）稀配罐中滤入木糖醇液后随即通入氮气，同时再加入另外40L的已经用150g活性炭煮沸吸附20分钟预处理过的注射用水与木糖醇液合并，开冷却水使合并液冷却至60℃时开始投料。
（3）先将抗氧剂亚硫酸氢钠50g分为二等份，将其中一份抗氧剂25g投入合并液中，然后按上述配方顺序将盐酸精氨酸289g，盐酸组氨酸246g，亮氨酸379g，异亮氨酸170g，盐酸赖氨酸333g，苯丙氨酸283g，苏氨酸197g，缬氨酸136g，甲硫氨酸106g，色氨酸39g，甘氨酸324g，丙氨酸188g，脯氨酸100g，酪氨酸11g，丝氨酸67g，门冬氨酸115g，谷氨酸197g逐个投入使溶解，至色氨酸时应控制温度在约50℃以下方能投入，氨基酸投料完毕，加入另一份抗氧剂25g与盐酸半胱氨酸44g，。
（4）用约10%氢氧化钠液缓缓加入以调节pH值7.0，添加注射用水至全量，加入150g活性炭搅拌脱色20分钟，循环过滤30分钟。
（5）滤至可见异物合格后，灌装，250ml/瓶，封口，121℃热压灭菌20分钟，即得。
实施例3组合包装药物的制备
组合：脂肪乳注射液250ml和复方氨基酸注射液500ml
制备过程：
1、脂肪乳注射液的制备
（1）将1670g甘油溶于50L水中，在60℃条件下，制成水相；
（2）将1200g卵磷脂溶于30000g大豆油中，制成油相；
（3）将油相加入水相中，搅拌混合均匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为8.0，补加注射用水至100L，经过高压匀质制成乳剂；
（4）灌装，250ml/瓶，封口；
（5）灭菌：121℃热压灭菌15min。
2、复方氨基酸注射液的制备
（1）取60L注射用水煮沸加入适量木糖醇使溶解，再加入150g活性炭煮沸20分钟，回滤脱色20分钟后滤入稀配灌。
（2）稀配罐中滤入木糖醇液后随即通入氮气，同时再加入另外40L的已经用150g活性炭煮沸吸附20分钟预处理过的注射用水与木糖醇液合并，开冷却水使合并液冷却至60℃时开始投料。
（3）先将抗氧剂亚硫酸氢钠50g分为二等份，将其中一份抗氧剂25g投入合并液中，然后按上述配方顺序将盐酸精氨酸289g，盐酸组氨酸246g，亮氨酸379g，异亮氨酸170g，盐酸赖氨酸333g，苯丙氨酸283g，苏氨酸197g，缬氨酸136g，甲硫氨酸106g，色氨酸39g，甘氨酸324g，丙氨酸188g，脯氨酸100g，酪氨酸11g，丝氨酸67g，门冬氨酸115g，谷氨酸197g逐个投入使溶解，至色氨酸时应控制温度在约50℃以下方能投入，氨基酸投料完毕，加入另一份抗氧剂25g与盐酸半胱氨酸44g，。
（4）用约10%氢氧化钠液缓缓加入以调节pH值6.2，添加注射用水至全量，加入150g活性炭搅拌脱色20分钟，循环过滤30分钟。
（5）滤至可见异物合格后，灌装，500ml/瓶，封口，121℃热压灭菌20分钟，即得。
实施例4稳定性试验
为了验证本发明对每个药物的稳定性大有好处，我们选取市售的脂肪乳注射液（四川科伦药业股份有限公司，批号：20111003）和复方氨基酸注射液（安徽双鹤药业有限责任公司，批号：20110401）进行配伍混合，本发明实施例1制备的组合包装通过Y型管进行混合，同时检测两混合液在2、4、8、10小时的各成分含量，进行对比，结果如下：
结论：由以上试验结果可以看出，上市混合液各组分含量8小时后下降明显，而本发明混合液各组分含量8小时后下降很小，所以本发明的脂肪乳注射液和复方氨基酸注射液组合包装通过Y型管进行混合给药相比二者完全混合配伍给药，各组分的稳定性大有提高，保障了产品质量。
实施例5血药浓度的测定
将40只大鼠随机分成4组，其中三组通过Y型管静脉注射实施例1-3制备的脂肪乳注射液和复方氨基酸注射液，一组静脉注射配伍混合以后的市售脂肪乳注射液（四川科伦药业股份有限公司，批号：20111003）和复方氨基酸注射液（安徽双鹤药业有限责任公司，批号：20110401），剂量为各250ml。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h和24h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定磷脂的血药浓度。绘制实施例1-3的Y型管静脉注射及市售的配伍静脉注射的血药浓度与时间的关系曲线，示于附图1中。
由图1可知，与市售的配伍静脉注射相比，本发明实施例1-3中的Y型管静脉注射具有以下优点：磷脂的血药浓度峰值高，在体内的消除速度减缓，在体循环中分布时间延长，达到了改进的延迟释放效果，生物利用度增加。
试验例6生物利用度的测定
取24只大鼠，体重（205±10）g，随机分成4组，其中三组通过Y型管静脉注射实施例1-3制备的脂肪乳注射液和复方氨基酸注射液，一组静脉注射配伍混合以后的市售脂肪乳注射液（四川科伦药业股份有限公司，批号：20111003）和复方氨基酸注射液（安徽双鹤药业有限责任公司，批号：20110401），给药后2h采血到48小时。用移液管精密量取本品2ml，置坩埚中，加氧化锌2g，灼烧至烟雾消失，将坩埚放入600℃灼烧1小时，取出，放冷，加盐酸溶液（1→2）10ml，缓缓加热至沸，煮沸5min使内容物溶解，移至100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。精密量取上述溶液10ml，置25ml量瓶中，照标准曲线制备项下“依次分别加水10ml”起，依法操作，测定吸收度，由回归方程计算PO4 3-量，将结果与8.81相乘，即为磷脂含量。使用软件3p87和WT1.4进行数据分析。试验结果如下表。
表5有关药动学参数
由以上实验数据可以看出，本发明实施例1-3中的Y型管静脉注射比市售的配伍静脉注射，生物利用度大大提高，充分说明了本发明将脂肪乳注射液和复方氨基酸注射液的组合包装通过Y型管静脉注射的益处，木糖醇的延迟释放，促进吸收的效果明显的体现出来，使得注射剂大大地提高生物利用度，获得了预料不到技术效果。
工业实用性
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。
本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。
Claims (4)
1.一种含脂肪乳和复方氨基酸的药物组合物，其特征在于脂肪乳为脂肪乳注射液、复方氨基酸为含有木糖醇的复方氨基酸注射液；其中，
所述脂肪乳注射液包含注射用大豆油100-300g、注射用卵磷脂6-12g和注射用甘油16.7-22g，且注射用水加至1000ml；
所述复方氨基酸注射液为18种结晶氨基酸与木糖醇配制而成的灭菌注射液，具体组分包括盐酸精氨酸2.89g，盐酸组氨酸2.46g，亮氨酸3.79g，异亮氨酸1.70g，盐酸赖氨酸3.33g，苯丙氨酸2.83g，苏氨酸1.97g，缬氨酸1.36g，甲硫氨酸1.06g，色氨酸0.39g，甘氨酸3.24g，丙氨酸1.88g，脯氨酸1.00g，酪氨酸0.11g，丝氨酸0.67g，盐酸半胱氨酸0.44g，门冬氨酸1.15g，谷氨酸1.97g，亚硫酸氢钠0.5g，木糖醇50g，注射用水加至1000ml。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于包装规格为脂肪乳注射液50-1000ml，复方氨基酸注射液50-1000ml。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物为组合应用包装。
4.根据权利要求1所述的药物组合物在制备治疗氨基酸类营养补充药物和脂肪酸类能量补充药物中的应用。
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Effective date of registration: 20140401 Address after: 570311 Hainan city of Haikou Province Hong Kong Bamboo Development Zone Xiuying District Road No. 1, building 2, No. 1 West Patentee after: HAINAN SHENGXIN MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 571200 Hainan province Dingan County Town Tower Ridge District Fumin Road No. 36 Patentee before: Hainan Baisite Pharmaceutical Technology Co., Ltd. |
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Effective date of registration: 20180710 Address after: 571924 Hainan old city high tech industry demonstration area, Hainan Ecological Software Park, A-5 building, 2 story East. Patentee after: Hainan Li Cheng Pharmaceutical Sales Co., Ltd. Address before: 570311 west end of 2 Building 1, 1 Cui Zhu Road Development Zone, Xiuying District, Haikou, Hainan, China Patentee before: HAINAN SHENGXIN MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD. |
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Granted publication date: 20131120 Termination date: 20181205 |
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