JPH06509362A - アルファ−ケトルグルタル酸塩の用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 アルファーケトルグルタル酸塩の用法 技術分野 本発明はプロティン合成能力を改善しカリ脂肪なし体重を保持しそしてグルタミ ン含量を改善しかつ骨格筋肉中のエネルギ持続状態を維持するために重症患者の 治療用の医薬品の製造におけるフルファーケトルゲルタン酸塩の用法に関するも ので、とくに患者に投与されるとき、アルファーケトルグルタル酸塩の０．２５ ｇ／ｋｇ体重／日以上を供給するような量においてアルファーケトルグルタル酸 塩を含有する医薬品の製造におけるアルファーケトルグルタル酸塩の用法に関す る。

本発明はまた、任意にグルタミンまたはその同等物、グルコースおよび／または 脂肪の添加により、アルファーケトルグルタル酸塩の１７．５ｇ７日（１７，５ ｇ／Ｌ）を供給するような量において通常のアミノ酸混合物およびアルファーケ トルグルタル酸塩を含有する組成物に関する。

従来技術 今日の一般的な方法により全非経口栄養（ＴＰＮ）により治療される重症患者の 骨格筋肉中のグルタミン含量はこの通常の治療により影響を及ぼされない。また グルタミンが２０ｇ／日／人間の量において追加的に付与されるとき、重症患者 の骨格筋肉グルタミンについての平均の影響のみが確立され得る。

アルファーケトルグルタル酸塩の用法が重症患者の骨格筋肉中のグルタミン含量 に影響を及ぼすことは意外と見做されねばならない。

病気、外科手術および怪我の状態において、十分な変化が人体のエネルギおよび プロティン代謝に誘起される。

これは、例えば、筋肉疲労、顕著な感情鈍麻および食欲喪失に至る活性細胞量の 損失を意味すると共に、例えば胆道手術後患者がその通常の機能を回復するのに ５〜６週間持続する一般的な虚弱さを伴う回復期間を意味する。

種々の病気の状態において非常に迅速に破壊される細胞量は同一量の破壊時間と 同じ長さの約４倍である再確立の時間を必要とする。

病気および怪我の危機状態において、非経口栄養支援が一般に適用される。過去 において、静脈栄養支援用製剤は一般にグルコース等のごとき高カロリー含量の 炭水化物、脂肪および電解質からなる水溶液を含んでいた。

しかしながら、長男いた病気の状態においてまたは怪我において身体の窒素バラ ンス、すなわち、窒素損失対窒素摂取の比が考慮されねばならない。負の窒素バ ランスの場合において、非経口栄養支援は窒素バランスを改善するためにアミノ 酸供給により補完され得る。非経口供給用の種々のアミノ酸組成物が以前に知ら れている。例えば、腎臓疾患におけるアミノ酸栄養組成物に関するスエーデン国 特許出願第８２０３９６５−２号およびドイツ連邦共和国特許第２５３０２４６ 号明細書参照、分岐鎖アミノ酸を含有する栄養組成物に関する国際特許出願公開 第ＷＯ３２１００４１１号公報、およびＬ−アミノ酸からなる栄養水溶液に関す る国際特許出願公開第ＷＯ８３１０３９６９号公報参照。

筋肉中の自由アミノ酸パターンについてなされた調査から、体重に関連して主要 な身体組織である骨格筋肉はその６２％がグルタミンからなる自由アミノ酸プー ルを有することが認められた。ベルグシュトローム氏等著の「応用生理学ジャー ナル」、第３６巻、第６号、１９７４年、「ヒト筋肉組織中の細胞内自由アミノ 酸濃度」参照。病気の状態、怪我または外科手術において、この含有量は４０〜 ５０％まで減少する。バイナールズ氏等著の「外科年報」、第１８２巻、第６号 、第６６５頁乃至第６７１頁、１９７５年、　［ヒト筋肉組織中の細胞内自由ア ミノ酸についての手術後の状態の影響」参照。そしてそれは敗血症の場合におい ても同様である。

このグルタミン減少がこれまでに利用し得る方法による小腸内または非経口栄養 支援により影響を及ぼされないことが認められた。バイナールズ氏等著の「臨床 栄養学」、第２巻、第３頁乃至第１１頁、１９８３年、「選択的な手術を受けて いる患者における４つの静脈栄養支配の代謝作用及び筋肉アミノ酸およびエネル ギに富んだ燐酸塩」参照。多分、負の窒素バランスを正にするようなかつ排出さ れた細胞内グルタミンプールを正常化するような手術直後の能力不足と減少され た筋肉量および強さとの間には相関がある。この減少は多分骨格筋肉中の外傷後 の減少されたプロティン合成能力に依存する。ウエルネマン氏等著の「筋肉リポ ソーム輪郭により研究された外傷後のプロティン合成」及びスイス国、バーゼル 市のカルゲルにおいてイーディー・ディーラ氏等の第７回ＥＳＰＥＮ会議の議事 録参照。

市場のアミノ酸溶液への型式オルニチン−アルファーケトルグルタル酸塩のジペ プチドの栄養支援の追加がある程度まで改善することが認められたが、静脈グル タミンプールを正常化しないことが認められた。リーンダー氏等著の「臨床栄養 学」、第４巻、第４３頁乃至第５１頁、１９８５年、　「手術直後の状態におけ るオルニセチルの窒素節約作用」参照。この製剤はしかしながら非常に高価であ り、そして非経口栄養におけるその使用が臨床的利点を提供するかどうかこれま では評価することができなかった。

患者が重症であるとき、静脈栄養補給に頼ることが必要となる。エネルギ代謝に 利用し得る栄養基体は今日適切と思われる種々の砂糖溶液および脂肪エマルジョ ンである。しかしながら、市場で入手し得るアミノ酸溶液は、それらがチロシン 、システィン、アスパラギンまたはグルタミンのごとき重要なアミノ酸が不足す るかまたは低過ぎる濃度を有するため、不適切である。これはアミドの加熱殺菌 溶液の困難性によるか、又はアミドが貯蔵されるどき不安定であるということに よる。他の問題はこれらの化合物の幾つかが比較的節約して溶融可能でありかつ それゆえ製造されるとき多量の水を必要とするということである。

選択的な手術、例えば胆道手術後、負の窒素バランスが主として骨格筋肉のリポ ソーム活性を決定することにより評価される減少されたプロティン合成に依存す ることが認められた。ウエルネマン氏等の「腹部手術後の骨格筋肉中のプロティ ン合成」及び「全非経口栄養の効果」、ＪＰＥＮ、１９８５年参照。増加したプ ロティン破壊は瀕死の外傷、主として数面状態においてのみ発生する。

この減少したプロティン合成能力は通常の静脈または小腸栄養支援により影響を 及ぼすことができない。

国際特許出願公開第ＷＯ３９１０３６８８号公報はアルファーケトルグルタル酸 塩が手術後の患者に付与されるときグルタミンと同一の効果を有することを開示 する。

胆道手術を受けた患者についての予備的試験は通常の非経口栄養支援プログラム へのアルファーケトルグルタル酸塩の添加が患者の窒素バランスを改善すること を示した。そのうえ、通常怪我または外科手術後に発生する異常なアミノ酸変化 が正常化されかつまたリポソーム活性の減少が阻止される。

重症患者は非常に不調である１群の患者である。彼らは呼吸の問題、腎臓、肝臓 および／または腸の不全、全般的なプロティン異化のごとき１つまたは多数の器 官不全を有し゛ておりかつ集中治療下に置かれねばならない。

この群は手術前に正常なグルタミンおよびプロティン値をしばしば有しかつグル タミンレベルの降下が手術による手術後の患者の群と異なる。重症患者は顕著な プロティン異化および手術後患者より低い骨格グルタミン含量を有する。

重症患者は骨格筋肉中の正常なグルタミン濃度の少なくとも５０％の減少を有す る。極端な場合には７０〜８０％に降下する。ロス氏等（臨床栄養学、第１巻、 第２５頁乃至第４２頁、１９８２年）は７０％以上の減少と患者の死亡率の相関 があることを示した。

ジエプソン氏等（生理学詳説ジャーナル、１９８８年、第２５５巻、第Ｅ１６６ 乃至第１７２頁）はプロティン合成と骨格筋肉中のグルタミンとの間の相関を示 した。

骨格筋肉中のグルタミンレベルを改善することによりプロティン合成能力は改善 されかつ脂肪なし体重が保持される。この相関は以下の例において示される結果 の解釈に重要である。

従前の研究（ジエイ・カーナーおよびイー・ロス代著の「臨床栄養学」、第９巻 、１９９０年、第４３頁乃至第４４頁）はアラニル−グルタミンが２人の患者に ２０ｇ／日／患者の量において付与されるとき重症患者の骨格筋肉についての影 響は確立され得すかつ４０ｇ／日／患者が２人の患者に付与されたとき筋肉グル タミン濃度の下限に近い改善を見ることができた。６０ｇ７日が２人の患者に付 与されたとき５０〜１００％の改善が認められた。

また重症患者の骨格筋肉組織中のエネルギ持続状態を維持することが重要である 。エネルギ持続状態はプロティン合成に結合されるが、メカニズムは全く判らな い。

発明の開示 まず、非経口栄養プログラムへの、アルファーケトルグルタル酸塩の、単独でま たは通常のアミノ酸溶液と組み合わせての添加が重症患者のプロティン合成能力 を改善し、骨格筋肉組織中のエネルギ持続状態を維持しかつまたほぼ１００％に よる筋肉グルタミン濃度を改善することができることを示した。

大きな効果が等しい量（ジエイ・カーナーおよびイー・ロス）において付与され たグルタミンに比して得られた。

これは意外と見做されるにちがいない。重症患者の骨格筋肉の細胞内での腹部ア ミノ酸パターン、かつとくに伴われるグルタミンプールの５０％減少はその場合 に、アルファーケトルグルタル酸塩の添加により、部分的に正常化され得る。

本発明はプロティン合成能力を改善し、エネルギレベルを維持しかつ脂肪なし体 重を保持しそしてとくに患者に投与されるときアルファーケトルグルタル酸塩の ０゜２５ｇ／ｋｇ体重（ｂ　ｗ）以上を供給するような量においてグルタミン含 量を改善するための重症患者の治療用医薬品の製造におけるアルファーケトルグ ルタル酸塩またはその同等物の用法に関する。医薬品はまた通常のアミノ酸溶液 および／またはグルタミンまたはその同等物、Ｌ−アスパラギンおよび／または アセトアセテートから形成することができる。

同等物とは例えば塩、エステルおよびジペプチドを意味する。

本発明はまた骨格筋肉中のグルタミン含量を改善しかつそれによりプロティン合 成能力を改善し、エネルギレベルを維持しそしてアルファーケトルグルタル酸塩 またはその同等物の投与からなる脂肪なしの体重を維持するための重症患者の治 療方法に関する。

アルファーケトルグルタル酸塩は単独でまたは通常のアミノ酸溶液と組み合わせ て、任意にＬ−グルタミンまたは同等物、Ｌ−アスパラギンおよび／またはアセ トアセテート、グルコースおよび／または脂肪の添加により付与することが可能 である。

本発明は、通常のアミノ酸混合物および任意にグルタミンまたはその同等物、Ｌ −アスパラギンおよび／またはアセトアセテートの添加により、患者に投与する とき、アルファーケトルグルタル酸塩の０．２５ｇ／ｋｇ体重／日以上、すなわ ち７０ｋｇの人間に対して１７．５ｇ／日を供給するような量において、アルフ ァーケトルグルタル酸塩または同等物からなる、プロティン合成能力を改善し、 エネルギレベルを維持し、脂肪なしの体重を保持しかつ骨格筋肉中のグルタミン 含量を改善するための重症患者の治療用組成物に関する。

好ましくは組成物は１７．５ｇ／Ｌより高い量において、または２５　ｇ／Ｌよ り高い量においてアルファーケトルグルタル酸塩を含有する。

アルファーケトルグルタル酸塩の投与量の上限は患者の許容レベルに関連付けら れる。調査は行われなかったが、上限は８０−１００ｇ／日／患者であると推定 され得る。

アルファーケトルグルタル酸塩の用法は非経口投与に限定されずしかも非経口お よび経口投与双方に適用し得る。

通常のアミノ酸溶液が非経口で付与される。

重症患者は１つまたは多数の器官不全、および全般的なプロティン異化を有する １群の患者を意味する。彼らは、しばしば機械的な換気および／または透析によ り、集中治療室において治療される。

アルファーケトルグルタル酸塩の量はここでは患者７日（すなわち２４時間）の 要求で計算する。量が常に患者の体重（ｂｗ）およびその量に対する時間に依存 せねばならないとき、量を定義する唯一の適切な方法である。

通常アルファーケトルグルタル酸塩またはその同等物は通常のアミノ酸から溶液 とともに付与される。かかる溶液の量はしばしば１リットル／日であるが、これ は溶液の濃度および患者に付与され得る液体の量に非常に依存する。

アミノ酸投与およびその補完に関するすべての科学的報告はｇ／体重および時間 またはｇＮ／体重および時間の量を計算している。これは患者に対する量を決定 するための医者に関して唯一の適切な方法である。

アミノ酸溶液および他の添加物とともに非経口でアルファーケトルグルタル酸塩 を付与するとき、製品は加熱殺菌されるかまたは水溶性の殺菌濾過により投与に 適する形状にさせることができ、それに急速冷却および数ケ月の冷凍貯蔵が続く 。１つの変形例の方法は、殺菌粉末を生じる、殺菌濾過溶液の凍結乾燥である。

投与直前に、この粉末が通常のアミノ酸混合物に添加され得る。また、熱に依存 しない、他の形状の粉末殺菌が考え得る。可溶性を増加するために化合物のナト リウム塩またはエステルを使用する可能性をも考慮された。

少なくとも０．２５ｇ／ｋｇ体重／日の濃度はＬ−アミノ酸溶液７日が７０ｋｇ の重量の患者に付与されるならば少なくとも１７．５ｇ成分／Ｌ水溶液に対応す る。

ｇ乾燥成分／Ｌ水溶液で表される通常のアミノ酸溶液の１例は、 グリシン　１〜１２ アスパルテーム　１−１０ グルタメート　２〜１２ アラニン　２〜２０ アルギニン　２〜１４ システイン／シスチン　０．４〜２．０ヒスチジン　２〜８ イソロイシン　２〜８ ０イシン　２〜８ リシン　２〜１２ メチオニン　１〜６ フエニルアラニン　４〜１０ プロリン　４〜１０ セリン　２〜１０ スレオニン　２〜８ トリプトフアン　１〜３ チロシン　０．２〜１ バリン　２〜８ および任意に５〜３０ｇ／ＩＬ−グルタミンまたはその同等物および／または０ ．５〜Ｌｏｇ／ＩＬアスパラギンおよび／または０．５〜Ｌｏｇ／ｌアセトアセ テート、または塩またはそのエステルである。

このアミノ酸溶液とともに付与されるべきＬ−グルタミンの添加量は少なくとも １７．５ｇ／Ｌでありかっとくに好ましい量は２５ｇ／Ｌ以上である。

控えめに可溶性のアミノ酸がジペプチドとして付与されるとき、例えばグルタミ ン、システィンおよびチロシンに関して上記で付与される量はより高い。

好適な組成物は以下の適切な成分（ｇ乾燥成分／１水溶液で表される） アミノ０掖　１２３４５ グリシン　５，９　５，９　５，９　５．９　５．９アスパルテート　４，８　 ４．８　４，８　４．８　４．８グルタメート“　６．８　６．８．　６．８． 　６．８．　６，８アラニン１２．０　１２．０　１２．０　１２，０　１２， ０アルギニン　８，４　８，４　８，４　８，４　８．４システインｌシスチン 　０．　４２　０．　４２　０．　４２　０．　４２　０．　４２ヒスチジン　 ５．１　５．１　５．１　５，１　５．１イソロイシン　４．２　４．２　４． ２　４．２　４．２０イシン　５．　９．　５．　９　５．　９　５．　９　５ ．　９リシン　６．８　６．８　６，８　６．８　６．８メチオニン　４，２　 ４，２　４，２　４，２　４．２フエニルアラニン　５．９　５．９　５，９　 ５．９　５．９プロリン８．０　８．０　８．０　８．０　８．０セリン　６． ０　６．０　６．０　６，０　６，０スレオニン　４．２　４．２　４，２　４ ．２　４．２トリプトフアン　１．４　１．４　１，４　１．４　１，４チロシ ン０，４　０．４　０，４　０．４　０，４バリン　５．５　５．５　５．５　 ５，５　５．５アスパラギン　−　−−２，０４，０ アヤトアセテート　−　−−２，０− を含むことができ、アルファーケトルグルタル酸塩はその場合に１７．５ｇ／Ｌ 以上、好ましくは２５ｇ／Ｌまたはそれ以上の量においてこれらの量に添゛加さ れるべきである。

アルファーケトルグルタル酸塩が組成物に含まれるとき、それは他の方法では極 端に控えめに可溶性でかつ不安定であるので、そのナトリウム塩またはそのエス テルの形で添加されねばならない、グルタミンはまたそのナトリウム塩の形にお いて添加され得、かくしてその可溶性を改善する。

本発明の実施 アルファーケトルグルタル酸塩を含有する組成物を製造するとき、組成物が熱感 応性でないならば加熱殺菌が使用され得る。Ｌ−グルタミンのごとき、熱感応性 成分を含むとき、それらは３０〜５０’Ｃで殺菌発熱なしの水中に溶解され得る 。溶液は殺菌濾過されかつ迅速に冷却されそしてその後冷却された状態において 溶液で数ケ月または凍結された状態において長期間貯蔵され、または例えばバミ ン（商標）型（カビファーマシアアクチボラーグ社によるアミノ酸栄養組成物） の通常の市販型のアミノ酸溶液とともに使用されるべきときまで、殺菌粉末形状 において数年間凍結乾燥後に貯蔵され得る。炭水化物および脂肪がまた注入溶液 に添加され得る。アルファーケトルグルタル酸塩を使用するとき、これは、また 可能であるが、Ｌ−グルタミンの場合に必要ない、そのナトリウム塩またはその エステルの形において添加されるべきである。

大きな袋内のまたは各基体に対して別個のガラス瓶内の上記のごとき新たに製造 された組成物は、次いで重症により障害を起こした窒素バランスを有する患者に 投与される。投与は、例えば０．ｉ−０，２ｇのアミノ酸窒素／ｋｇ体重／日を 含んでいる、１２０〜１７０ｋＪ／ｋｇ体重／にちの投与量を達成するような栄 養の添加により、２〜４日から数週間の期間中に行われる。

骨格筋肉のグルタミン濃度を改善しかつエネルギレベルを維持することにより、 重症患者はより少ない合併症で迅速に可動化されかつ患者はより短い回復期間を 要する。

アルファーケトルグルタル酸塩による治療は骨格筋肉中のグルタミンレベルの低 下を減少する。

患者の脂肪なしの体重を保持することにより彼らは病気中に合併症を受け難くか つ回復期から迅速に回復し得る。

例１ 低い筋肉グルタミンレベルを有する急性危機異化状態における１９人の患者が研 究された。

５〜６日中にＴＰＮプログラムが付与された。エネルコースおよび脂肪として付 与された。対照（グループＡ）として使用された１３人の患者および６人の患者 （グループＢ）に０．２８ｇ／ｋｇｂｗ／日のアルファーケトルグルタル酸塩（ ＡＫＧ）の添加が付与された。経皮の筋肉サンプルがＴＰＮ治療前後に大腿口頭 筋から採られた。アミノ酸濃度はイオン交換クロマトグラフィにより測定されか つｍｍｏｌ／ｋｇ湿った体重（ｗｗ）筋肉として表されている。

結果二両グループにおいて低いグルタミンレベル、それぞれ対照およびＡＧＫグ ループにおける３、００±０゜４６および３．０４±０．３４　ｍｍｏ　ｌ　／ 　ｋ　ｇｗｗ　（湿った体重）筋肉が、ＴＰＮ治療以前に注目された。これらの 値は選択的な腹部手術を受けている他の方法で健康な患者に観察された１２．６ １±０．５４と比較されるべきである。対照において値は研究期間にわたって不 変（２，９８±０．３６ｍｍｏｌ／ｋｇｗｗ）であり、これに反してグルタミン 濃度はＡＫＧグループにおいて５゜１８±１．ｌＯｍｍｏｌ／ｋｇｗｗ　（Ｐｒ ｏ、０５）に増加した。

表１ グループＡ　グループＢ 対照　ＡＫＧ ＡＫＧ、ｇ／ｋｇｂｗ／日　ｏ、２８ グルタミンレベル ｍｍｏｌ／ｋｇ 治療前　３．００±０．４６　３．０４±０．３４治療後　２．９８±０．３６ 　５．１８±１．１０結論二重症集中治療患者の非常に低いグルタミン値がＡＫ Ｇ補先により増加することが可能である。これは骨格筋肉がＡＫＧ治療用目標器 官でありかっそのうえそして骨格筋肉組織中のグルタミンに対するＡＫＧの異化 に関する証拠であることを示す。

例２ 集中治療下で機械的な換気について１２人の重症患者が５日間研究される一方付 与されたＴＰＮは基本エネルギ消費に調整された９５〜１２５ｋｃａｌ／２４時 間および０．１〜０．１５ｇＮ／２４時間を含んでいる。患者はグルタミン（ｇ ｉｎ）　、０．２８ｇ／ｋｇｂｗ／２４ｈまたは０．２８ＡＫＧｇ／ｋｇｂｗ／ ２４ｈによる補完を受容するように無作為化された。その場合に通常の栄養物摂 取はグループ間に等カロリーおよび等窒素支援を得るために減少された。

経皮筋肉生検が大腿口頭筋の横方向部分から研究前後に採られた。筋肉見本はＤ ＮＡ、ＲＮＡ　（マント・アンド・フレック）、アルカリ溶解可能なプロティン （ＡＳれらの含量に関して分析された。ＣｒおよびＰＣｒは細ループに関して２ ０．５±１．３ｍｍｏｌ／ｋｇの脂肪なし固体（ＦＦＳ）、グルタミングループ （Ｇｉｎ）に関して２２．０±１．６およびＡＫＧグループに関して１９．１± ０．８であった。このレベルは治療期間中顕著に変化しなかった。クレアチン（ Ｏｒ）およびフオスホクレアチン（Ｐｅｒ）含量は表２に示されている。

表２ 対照　Ｇｉｎ　ＡＫＧ ＰＣ；ｒｍｍｏｌ／ｋｇ　日０　７７．０±４．４　８２．１：ｔｌｌ、１　６ ０．２±６．７ＦＦＳ　日５　６７．１±５．１　７５．５±６．７　６６．３ ±１３．２０ｒ　ｍｍｏｌ／ｋｇ　日０　７１．１±１２．９　６６．５±６． ９　７５．０±１．７ＦＦＳ　日５　７１．１±１２．３　７１．２±７，７　 ８３．３±６．２に★　顕著 結論：グルタミンまたはＡＧＫにより補完されたＴＰＮは５日間の治療中重症患 者の筋肉中のプロティンまたはＲＮＡの含有量を変更しない。しかしながら、Ａ ＫＧによる補完は自由クレアチンレベルの上昇と平行してＡＴＰおよびＰＣｒの 維持されたレベルによって組織中のエネルギ持続状態を顕著に改善する。

とができる、非常に重要なかつ意外な知見である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）プロテイン合成能力を改善し、エネルギレベルを維持しかつ脂肪なし体重を 保持するための医薬品の製造におけるアルフアーケトルグルタル酸塩またはその 同等物の用法。 ２）骨格筋肉中のグルタミン含量を改善するための重症患者の治療用医薬品の製 造におけるアルフアーケトルグルタル酸塩の用法。 ３）骨格筋肉中のエネルギレベルを維持するための重症患者の治療用医薬品の製 造におけるアルフアーケトルグルタル酸塩または同等物の用法。 ４）前記医薬品が患者に投与されるとき、アルフアーケトルグルタル酸塩の０． ２５ｇ／ｋｇ体重／日以上を供給するような量において、アルフアーケトルグル タル酸塩を含有することを特徴とする請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか １項に記載のアルフアーケトルグルタル酸塩の用法。 ５）前記医薬品を通常のアミノ酸溶液から構成したことを特徴とする請求の範囲 第１項ないし第４項のいずれか１項に記載のアルフアーケトルグルタル酸塩の用 法。 ６）前記医薬品をグルタミンまたはその同等物、Ｌ−アスパラギンおよび／また はアセトアセテートから構成したことを特徴とする請の範囲第１項ないし第５項 のいずれか１項に記載のアルフアーケトルグルタル酸塩の用法。 ７）アルフアーケトルグルタル酸塩またはその同等物の投与からなる、プロテイ ン合成能力を改善し、エネルギレベルを維持しかつ脂肪なし体重を保持するため の重症患者の治療方法。 ８）アルフアーケトルグルタル酸塩またはその同等物の投与からなる、骨格筋肉 中のグルタミン含量を改善するための重症患者の治療方法。 ９）通常のアミノ酸混合物および任意にグルタミンまたはその同等物、Ｌ−アス パラギンおよび／またはアセトアセテートの添加により、患者に投与されるとき 、アルフアーケトルグルタル酸塩の０．２５ｇ／ｋｇ体重／日以上を供給するよ うな量において、アルフアーケトルグルタル酸塩または同等物からなる、プロテ イン合成能力を改善し、エネルギレベルを維持し、脂肪なしの体重を保持しかつ 骨格筋肉中のグルタミン含量を改善するための重症患者の治療用組成物。 １０）通常のアミノ酸混合物および任意にグルタミンまたはその同等物、Ｌ−ア スパラギンおよび／またはアセトアセテートの添加により、患者に投与されると き、アルフアーケトルグルタル酸塩の１７．５ｇ／日を供給するような量におい てアルフアーケトルグルタル酸塩からなる請求の範囲第９項に記載の重症患者の 治療用組成物。 １１）通常のアミノ酸混合物および任意にグルタミンまたはその同等物、Ｌ−ア スパラギンおよび／またはアセトアセテート、グルコースおよび／または脂肪の 添加により、患者に投与されるとき、アルフアーケトルグルタル酸塩の１７．５ ｇ／日を供給するような量においてアルフアーケトルグルタル酸塩を含有する請 求の範囲第９項に記載の重症患者の治療用組成物。 １２）通常のアミノ酸混合物および任意にグルタミンまたはその同等物、Ｌ−ア スパラギンおよび／またはアセトアセテート、グルコースおよび／または脂肪の 添加により、１７．５ｇ／Ｌより高い量においてアルフアーケトルグルタル酸塩 を含有する請求の範囲第９項に記載の重症患者の治療用組成物。