JPH03264525A - アミノ酸輸液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアミノ酸輸液、更に詳しくはグルタミンのジペ
プチドを含有するアミノ酸輸液に関する。

従来技術とその課題 経静脈用アミノ酸輸液は、各種疾患時或は術前術後等に
おいて、アミノ酸もしくは蛋白質を摂取する必要がある
にもかかわらず之等を経口的に摂取できないか又は困難
な場合の栄養補給を目的として広く利用されている。近
年、飢餓時、外科的侵襲時等のストレス下では特に腸管
でのグルタミン需要が増大し、腸管機能維持やアミノ酸
代謝の円滑化のためにグルタミン投与の必要性が指摘さ
れている。即ち、アスカナチら（Ａｓｋａｎａｚｉ　ｅ
ｔ　ａｌ）及びソーバら（Ｓｏｕｂａ　ｅｔ　ａｌ　）
は、中等度以上の侵襲下の患者では、腸管でのグルタミ
ン需要が増大し、筋肉でのグルタミン濃度が著しく低下
すると報告している［アナルズ　オブ　サージエリ−（
Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｓｕｒｇｅｒｙ）　、１９２巻、
７８頁、１９８０年；アーカイブス　オブ　サージエリ
−（Ａｒｃｈｉｖｅｓ　　ｏｆ　Ｓｕｒｇｅｒｙ）　、
ｌ　２Ｑ巻、６６頁、１９８５年］。

このような状況下では、外部からグルタミンを与えない
と、筋肉組織の分解によりグルタミンが補給され、全身
的グルタミン不足を生じ、ついには腸内繊毛萎縮を招来
し、腸管の機能が低下する。

一方、グルタミンは骨格筋や肝臓の総アミノ酸の約６０
％を占めるにもかかわらず、非必須アミノ酸であり、し
かも水溶液中で不安定であることから、従来のアミノ酸
輸液には含有されていない。

かかるグルタミン又はその誘導体が添加されていない従
来の高カロリー輸液（Ｔ　Ｐ　Ｎ）用アミノ酸輸液は、
これを中等度〜重度侵襲下患者に投与すると、該輸液中
の分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ、ロイシン＋イソロイシン
＋バリン）がグルタミンを合成してグルタミン需要増大
に対応するが、尚不充分であり上記の通り腸管萎縮は避
けられず、しかもこの場合、上記ＢＣＡＡ不足による筋
蛋白異化の抑制が不充分となる欠点がある。このように
、従来のＴＰＮ用アミノ酸輸液は患者の栄養管理上で問
題がある。また、重度侵襲下患者は正常人よりも高栄養
・高カロリーの輸液を必要としているが、一般に腎機能
が低下しているため、従来のアミノ酸輸液の適用によれ
ば、水分過剰になりやすく、これが−層の腎機能低下を
誘発するおそれがある。この問題を解消するためにも、
高濃度のアミノ酸輸液の開発が望まれている。

また、ウィルモアら（Ｗｉｌｍｏｒｅ　ｅ［ａｌ　）は
、特表昭６３−５０１２１４号公報でグルタミンをアミ
ノ酸輸液に添加して異化機能障害を治療することを開示
しているが、不安定なグルタミンを使用しているために
実用的でない。フィルストら（Ｆｕｒｓｌ　ｅｌ　ａｌ
　）は、ヨーロッパ特許公開公報第８７７５０号におい
て、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン又はグリシル−Ｌ−
アラニル−Ｌ−グルタミンを添加したアミノ酸輸液が筋
蛋白異化冗進時のグルタミン需要増大に対応し得る旨開
示しているが、之等のグルタミン誘導体の添加量は少な
く、従ってその効果も不充分であり、しかも該輸液は重
度侵襲下患者に高栄養・高カロリー輸液として適用する
には総アミノ酸（Ｔ　Ａ　Ａ）濃度が充分ではなく不適
当である。

更に、既存のＴＰＮ用アミノ酸輸液（「１２％イスポー
ル」、日本製薬■製）に大量のグリシル−Ｌ−グルタミ
ンを添加すると、腸管の粘膜萎縮は軽減できるが、アミ
ノ酸インバランスのため肝臓に脂肪やグリコーゲンが蓄
積するという不都合の生じることが報告されている［吉
相ら、外科と代謝・栄養、２３　（４）、１９５　（１
９８９）］。

本発明の目的は、各種侵襲下にある患者の不均衡化した
体内アミノ酸パターンを是正し、腸管機能の維持・改善
を図り、筋蛋白の異化を阻止し、体蛋白合成を促進し、
肝腎機能に負担をかけない高濃度のバランスのとれたア
ミノ酸輸液を提供することにある。

課題を解決するための手段 本発明は上記課題を解決するものであり、殊に重度侵襲
下や栄養摂取不良状態等での体内アミノ酸動態について
グルタミン及びＢＣＡＡを中心として検討を加えた結果
完成されたものである。

即ち、本発明は遊離アミノ酸及びグルタミンのジペプチ
ドを含有する下記組成範囲のアミノ酸輸液であって、グ
ルタミンのジペプチドがＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン
、Ｌ−グルタミル−Ｌ−アラニン、グリシル−Ｌ−グル
タミン及びＬ−グルタミル−グリシンから選ばれる少な
くとも一種であり、遊離換算グルタミン（Ｇｌｎ　）量
がＴＡＡ量［但しＴＡＡ量とはグルタミンのジペプチド
と遊離アミノ酸との合計量を示す］の１０〜５０ｗ／ｗ
％の範囲にあり且っＢＣＡＡとＧｉｎとの合計量がＴＡ
Ａ量の３０〜７０ｗ／ｗ％の範囲にあることを特徴とす
るアミノ酸輸液に係る。

Ｌ−アミノ酸及びジペプチド　組成範囲　（■／ｄ７）
ロイシン　　　　　１０００〜２０００イソロイシン　
　　　５００〜１６００バリン　　　　　　５００〜１
６００ リジン　　　　　　　８００〜１６００スレオニン　　
　　　４００〜７００ トリプトファン：　　　１００〜３００メチオニン　　
　　　３００〜８００ フェニルアラニン：　　６００〜１０００アルギニン　
　　　　５００〜２５００ヒスチジン　　　　　２００
〜８００ アラニン　　　　　　　　：０〜２０００グリシン　　
　　　　　　０〜１０００プロリン　　　　　　　　　
：０〜１０００セリン　　　　　　　　０〜５００ システイン　　　　　　　：０〜　２００チロシン　　
　　　　　　：０〜　２００アスパラギン酸　　　　　
：０〜　３００グルタミン酸　　　　　　　：０〜　３
００グルタミンのジペプチド　　　　　　　１ｏｏｏ　
〜２００００本発明のアミノ酸輸液においては、システ
ィンはその一部又は全部をシスチン及び／又はメチオニ
ンで代替でき、チロシンはその一部又は全部をフェニル
アラニンで代替できる。

本発明のアミノ酸輸液は外科侵襲、敗血症、多臓器不全
症、癌、前症等の各種の中等度〜重度侵襲下患者にＴＰ
Ｎ用輸液として有利に適用でき、その適用によって、窒
素出納の改善、筋蛋白異化の抑制、体蛋白合成の促進等
を計り得ることは勿論のこと、筋肉や諸臓器、特に腸管
機能の維持に優れた効果を発揮し得、しかも脂肪肝や高
アンモニア血症等の副作用の心配はない。

本発明においてグルタミンのジペプチドとしては、Ｌ−
アラニル−Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミル−Ｌ−アラ
ニン、グリシル−Ｌ−グルタミン及びＬ−グルタミル−
グリシンから選択される少なくとも一種が用いられる。

２等ジペプチドは、溶解度が高く、加熱滅菌時に分解す
ることなく、動物体内での利用率も高い。之等の中でも
Ｌ−アラニンのジペプチドは、各種侵襲下においても生
体での代謝速度が速くよく利用され、しかもＬアラニン
はプールが大きく窒素キャリヤーとして重要な働きをす
るため、より好ましい。該グルタミンのジペプチドは、
その投与により殊に体内グルタミン濃度を高め、筋肉や
諸臓器、特に腸管でのグルタミン需要に対応し、腸管機
能の維持に優れた効果を発揮する。

本発明アミノ酸輸液において上記グルタミンのジペプチ
ドは、遊離換算グルタミンとしてＴＡＡ量の１０〜５０
ｗ／ｗ％、好ましくは２０〜４０ｗ／ｗ％含有される量
とされる。これが１０ｗ／ｗ％より余りに少ないとグル
タミン需要増大に応じられず、本発明所期の充分な効果
は得られず、逆に５０ｗ／ｗ％を越えて高すぎると高ア
ンモニア血症を発症しやすくなり、窒素出納も悪くなる
。

本発明における上記グルタミンのジペプチドを除く他の
アミノ酸成分は、重度侵襲下の患者用に開発されたアミ
ノ酸処方、即ちＢＣＡＡ量を高くし、芳香族アミノ酸含
量を若干低くする等の工夫を加えた処方とされ、これと
上記グルタミンのジペプチドとの組成範囲は前記表に示
したものとされる。特に本発明のアミノ酸輸液は下表の
アミノ酸組成であるのが好ましい。

Ｌ−アミノ酸及びジペプチド　好適組成範囲　（■／ｄ
／）ロイシン　　　　　１１００〜１５００イソロイシ
ン　　　　５００〜１５００バリン　　　　　　５００
〜１５００ リジン　　　　　　　８００〜１５００スレオニン　　
　　　４５０〜７００ トリプトファン：　　　１５０〜２５０メチオニン フェニルアラニン アルギニン ヒスチジン アラニン グリシン プロリン セリン システィン チロシン アスパラギン酸 グルタミン酸 ３５０〜８００ ６００〜　８００ ６００〜２２００ ２５０〜　７００ ０〜２０００ ０〜１．０００ ０〜　６００ ０〜　４００ ０〜　１５０ ０〜　１５０ ０〜　　↓５０ ０〜　２００ 者における筋蛋白異化を抑制し体蛋白合戊を促進させる
作用のあるＢＣＡＡ濃度を上記の通り高く設定し、同時
にＧｉｎをＴＡＡ量の１０〜５０ｗ／ｗ％、好ましくは
２０〜４０ｗ／ｗ％の高比率で配合１ ２ した点に特徴があり、これに基づいてＢＣＡＡとＧｌｎ
との合計量はＴＡＡ量の３０〜７０ｗ／ｗ％、好ましく
は４０〜６０ｗ／ｗ％の範囲に設定されている。

尚、特に高カロリー・高蛋白を必要とする侵襲下患者へ
のアミノ酸輸液の適用の場合、該輸液は水分の投与量を
できるだけ少なくして腎負担を軽くする必要があるため
、本発明輸液はＴＡＡ濃度を８〜３０ｇ／ｄ／程度、よ
り好ましくは１０〜２５ｇ／＋Ｈ程度の範囲に調製され
るのが望ましい。

本発明アミノ酸輸液の調製方法は公知のアミノ酸輸液と
同様の方法に従うことができる。アミノ酸原料は、結晶
状アミノ酸であるのが好ましく、通常遊離アミノ酸形態
で用いられるが、特に遊離形態である必要はなく、慣用
される各種の水溶性塩、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等の金属塩、塩酸塩、硫酸塩等の鉱物塩、酢酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸塩等の薬理学的に許容され
る塩の形態で用いることもできる。

本発明アミノ酸輸液は、上記の通り常法に従って所定の
アミノ酸及びグルタミンのジペプチドを注射用蒸留水に
混合溶解して調製できるが、他に必要に応じて安定化剤
、例えば亜硫酸水素ナトリウム等やｐ’Ｈ調節剤、例え
ば塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、水酸化ナト
リウム等の各種添加剤を添加配合することもできる。

本発明輸液は上記で調製される溶液を０．４５μｍメン
ブランフィルタ−で濾過し、炉液をバイアルに充填し、
空間部を窒素ガスで置換後、閉塞し、１００〜１２１℃
程度で２０〜６０分間程度加熱滅菌して製品とされる。

こうして得られる本発明アミノ酸輸液は、外科侵襲、敗
血症、多臓器不全症、癌、前症等の各種の中等度〜重度
侵襲下患者の静脈内に単独で投与することもできるが、
ブドウ糖、脂肪、電解質、ビタミン等と併用してＴＰＮ
投与するのが好適である。投与量は、投与すべき患者の
疾患状態や目的とする治療効果等に応じて適宜決定され
る。

般に、１人１日当り１００〜１５００ｚＩ程度の範囲と
するのが好ましい。

発明の効果 本発明のアミノ酸輸液は、水溶液中で安定で且つ侵襲下
の生体に容易に利用されるグルタミンのジペプチド及び
ＢＣＡＡを高比率で配合し、またＴＡＡ濃度を高くした
ことに基づき、侵襲により機能低下しやすい腸管の機能
を維持、改善し、筋蛋白異化の阻止及び体蛋白合成の促
進を図り、小容量で高栄養・高カロリー輸液を可能とし
、更に腎臓に過度の負担をかけなくてすむ効果を有する
。

実　　　施　　　例 本発明を更に詳しく説明するために、以下に実施例及び
薬理試験例を挙げる。

実施例　１ 下記第１表に示した処方のアミノ酸及びＬ−アラニル−
Ｌ−グルタミンを注射用蒸留水に溶解し、安定化剤とし
て亜硫酸水素ナトリウムを３０■／ｄｉ添加し、酢酸を
用いてｐ　Ｈを７．０に調節した。

その後０．４５μｍメンブランフィルタ−で濾過し、炉
液をバイアルに分注し、窒素ガスで置換後、閉塞し、１
０５°Ｃで４０分間高圧蒸気滅菌した。

第１表 ５ ６ 実施例　２ 実施例１と同様にして、下記第２表のアミノ酸輸液を製
造した。

第２表 実施例　３ 実施例１と同様にして、 下記第３表のアミノ酸 輸液を製造した。

第 表 実施例 実施例１と同様にして、 下記第４表のアミノ酸 輸液を製造した。

第 表 ９ ０ 第 表 実施例 実施例１と同様にして、 下記第５表のアミノ酸 輸液を製造した。

実施例　６ 実施例１と同様にして、 輸液を製造した。

第６ 下記第６表のアミノ酸 ３ ４ 実施例　７ 実施例１と同様にして、 輸液を製造した。

第７ 下記第７表のアミノ酸 薬理試験例 体重２５０ｇのウィスター系雄性ラットに５％カゼイン
食１日５ｇのみを与えて７日間飼育し、低栄養とした。

そののち手術侵襲としてネンブタール麻酔下に剣状突起
下を腹部正中線に沿って約４ｃｍ切開し、腸を腹腔外に
出して３０分間空気曝露した。この３０分間に頚静脈よ
り上大静脈起始部にシリコンラバーカテーテルを挿入留
置し、無拘束下に連続輸注できるようにした。腸管を腹
腔内にもどし、腹壁を縫い合わした後、ただちに実施例
３で得た本発明アミノ酸輸液を２．０ｇＮ／ｋｇ／ｄａ
ｙの速度で７日間ＴＰＮ投与した（本発明群）。

また、比較輸液として「アミバレン」　（大塚製薬■製
）を上記本発明群と等Ｎ量（２、Ｏｇ／ｋｇ／ｄａｙ）
投与した群（比較群）を設けた。

尚、同時にグルコース、脂肪を両群共、等量投与し、総
投与カロリーをほぼ２８６　ｋｃａｌ／ｋｇ／ｄａｙと
した。また、電解質及びビタミン類も必要量を投与した
。

上記ＴＰＮの開始７日後に、各群ラット（各１２匹）の
体重及び空腹湿重量を測定した。尿量は、実験期間中毎
日測定し、総窒素排泄量を微量窒素分析装置（ＴＮ−７
型、柳本製作所製）で測定し、窒素出納（投与窒素量−
尿中排泄窒素量）を算出した。更に全腸粘膜の重量、蛋
白量、ＤＮＡ及び５ｕｃｒａｓｅ活性を測定した。

測定方法は、下記の文献に記載の方法に準じた。

蛋白量：Ｌｏｗｒｙ　ｅｔ　ａｌ、　　Ｊ、Ｂｉｏｌ、
　Ｃｈｅｍ、、　　１９３２６５（１９５１） Ｄ　Ｎ　Ａ　：　５ｃｈｎｅｉｄｅｒ　　Ｊ、　Ｂｉｏ
ｌ、Ｃｈｅｎ＋、　　１６４７４７　（１９４６） Ｓｕｃｒａｓｅ活性：　Ｄａｈｌｑｖｉｓｌ、　Ａｎａ
ｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ２２、　９９（１９６８） 測定結果を下記第８表に示す。

７ ８ 第８表 値であり、このことから小腸の萎縮が本発明アミノ酸輸
液によるＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンの投与により抑
制されていることが判る。

更に本発明群における５ｕｃｒａｓｅ活性が高いことは
、本発明輸液によるＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン投与
により、小腸機能が改善されたことを明らかにしている
。

（以　上） ｍｅａｎ±ＳＤ、　　ｎ１２．　　＊　＊　　：　　ｐ
＜０．Ｏｆ第８表より、本発明群では比較群に比べて体
重増加率、窒素出納が有意に良好であり、優れた栄養効
果を有することが明らかである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）遊離アミノ酸及びグルタミンのジペプチドを含有
   する下記組成範囲のアミノ酸輸液であって、グルタミン
   のジペプチドがＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン、Ｌ−グ
   ルタミル−Ｌ−アラニン、グリシル−Ｌ−グルタミン及
   びＬ−グルタミル−グリシンから選ばれる少なくとも一
   種であり、遊離換算グルタミン量が総アミノ酸量の１０
   〜５０ｗ／ｗ％の範囲にあり、且つ分枝鎖アミノ酸と遊
   離換算グルタミンとの合計量が総アミノ酸量の３０〜７
   ０ｗ／ｗ％の範囲にあることを特徴とするアミノ酸輸液
   。 Ｌ−アミノ酸及びジペプチド：組成範囲（ｍｇ／ｄｌ）
   ロイシン：１０００〜２０００ イソロイシン：５００〜１６００ バリン：５００〜１６００ リジン：８００〜１６００ スレオニン：４００〜７００ トリプトファン：１００〜３００ メチオニン：３００〜８００ フェニルアラニン：６００〜１０００ アルギニン：５００〜２５００ ヒスチジン：２００〜８００ アラニン：０〜２０００ グリシン：０〜１０００ プロリン：０〜１０００ セリン：０〜５００ システイン：０〜２００ チロシン：０〜２００ アスパラギン酸：０〜３００ グルタミン酸：０〜３００ グルタミンのジペプチド：１０００〜２００００〔但し
   総アミノ酸量とはグルタミンのジペプチドと遊離アミノ
   酸との合計量を示す〕。