JPH0710770A - アミノ酸輸液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は、遊離アミノ酸と共にＬ−アラニル−
Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミニル−Ｌ−アラニン、グ
リシル−Ｌ−グルタミン及びＬ−グルタミニル−グリシ
ンから選ばれる少なくともー種のグルタミンのジペプチ
ドを含有し、遊離換算グルタミン量が総アミノ酸量の１
０〜５０ｗ／ｗ％の範囲にあり、且つ分枝鎖アミノ酸と
遊離換算グルタミンとの合計量が総アミノ酸量の３０〜
７０ｗ／ｗ％の範囲にある高分枝鎖アミノ酸含量及び高
濃度のアミノ酸輸液を提供するものである。 【効果】本発明アミノ酸輸液は、特に高カロリー輸液用
アミノ酸輸液として、小容量で高栄養、高カロリー輸液
投与が可能であり、その利用によれば侵襲に基く腸管機
能の低下及び筋蛋白異化を防止して、腸管の機能を維
持、改善し、体蛋白合成の促進をはかり得、また水分の
過剰摂取を防止できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアミノ酸輸液、更に詳し
くはグルタミンのジペプチドを含有するアミノ酸輸液に
関する。

【０００２】

【従来技術とその課題】経静脈用アミノ酸輸液は、各種
疾患時或は術前術後等において、アミノ酸もしくは蛋白
質を摂取する必要があるにも拘らず之等を経口的に摂取
できないか又は困難な場合の栄養補給を目的として広く
利用されている。近年、飢餓時、外科的侵襲時等のスト
レス下では特に腸管でのグルタミン需要が増大し、腸管
機能維持やアミノ酸代謝の円滑化のためにグルタミン投
与の必要性が指摘されている。即ち、アスカナチら（Ａ
ｓｋａｎａｚｉ ｅｔ ａｌ）及びソーバら（Ｓｏｕｂ
ａｅｔ ａｌ）は、中等度以上の侵襲下の患者では、腸
管でのグルタミン需要が増大し、筋肉でのグルタミン濃
度が著しく低下すると報告している［アナルズ オブ
サージェリー（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒ
ｙ），１９２巻，７８頁，１９８０年；アーカイブス
オブ サージェリー（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆＳｕｒｇ
ｅｒｙ），１２０巻，６６頁，１９８５年］。このよう
な状況下では、外部からグルタミンを与えないと筋肉組
織の分解によりグルタミンが補給され、全身的グルタミ
ン不足を生じ、ついには腸内絨毛萎縮を招来し、腸管の
機能が低下する。

【０００３】一方、グルタミンは骨格筋や肝臓の総アミ
ノ酸の約６０％を占めるにも拘らず、非必須アミノ酸で
あり、しかも水溶液中で不安定であることから、従来の
アミノ酸輸液には含有されていない。かかるグルタミン
又はその誘導体が添加されていない従来の高カロリー輸
液（ＴＰＮ）用アミノ酸輸液は、これを中等度〜重度侵
襲下患者に投与すると、該輸液中の分枝鎖アミノ酸（Ｂ
ＣＡＡ、ロイシン＋イソロイシン＋バリン）がグルタミ
ンを合成してグルタミン需要増大に対応するが、尚不充
分であり上記の通り腸管萎縮及び機能低下は避けられ
ず、しかもこの場合、上記ＢＣＡＡ不足による筋蛋白異
化の抑制が不充分となる欠点がある。このように、従来
のＴＰＮ用アミノ酸輸液は患者の栄養管理上で問題があ
る。また、重度侵襲下患者は正常人よりも高栄養・高カ
ロリーの輸液を必要としているが、一般に腎機能が低下
しているため、従来のアミノ酸輸液の適用によれば、水
分過剰になりやすく、これが一層の腎機能低下を誘発す
るおそれがある。この問題を解消するためにも、高濃度
のアミノ酸輸液の開発が望まれている。

【０００４】また、ウィルモアら（Ｗｉｌｍｏｒｅ ｅ
ｔ ａｌ）は、特表昭６３−５０１２１４号公報でグル
タミンをアミノ酸輸液に添加して異化機能障害を治療す
ることを開示しているが、不安定なグルタミンを使用し
ているために実用的でない。フィルストら（Ｆ▲ｕ▼ｒ
ｓｔ ｅｔ ａｌ）は、ヨーロッパ特許公開公報第８７
７５０号において、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン又は
グリシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンを添加したア
ミノ酸輸液が筋蛋白異化亢進時のグルタミン需要増大に
対応し得る旨開示しているが、之等のグルタミン誘導体
の添加量は少なく、従ってその効果も不充分であり、し
かも該輸液は重度侵襲下患者に高栄養・高カロリー輸液
として適用するには総アミノ酸（ＴＡＡ）濃度が充分で
はなく不適当である。

【０００５】更に、既存のＴＰＮ用アミノ酸輸液（「１
２％イスポール」、日本製薬社製）に大量のグリシル−
Ｌ−グルタミンを添加すると、腸管の粘膜萎縮は軽減で
きるが、アミノ酸インバランスのため肝臓に脂肪やグリ
コーゲンが蓄積するという不都合の生じることが報告さ
れている［吉村ら，外科と代謝・栄養、２３（４），１
９５（１９８９）］。

【０００６】本発明の目的は、各種侵襲下にある患者の
不均衡化した体内アミノ酸パターンを是正し、腸管機能
の維持・改善を図り、筋蛋白の異化を阻止し、体蛋白合
成を促進し、肝・腎機能に負担をかけない高濃度のバラ
ンスのとれたアミノ酸輸液を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は上記課題を解決
するものであり、殊に重度侵襲下や栄養摂取不良状態等
での体内アミノ酸動態についてグルタミン及びＢＣＡＡ
を中心として検討を加えた結果、完成されたものであ
る。

【０００８】即ち、本発明は遊離アミノ酸及びグルタミ
ンのジペプチドを含有する下記組成範囲のアミノ酸輸液
であって、グルタミンのジペプチドがＬ−アラニル−Ｌ
−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）、Ｌ−グルタ
ミニル−Ｌ−アラニン（Ｌ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ａｌａ）、グ
リシル−Ｌ−グルタミン（Ｇｌｙ−Ｌ−Ｇｌｎ）及びＬ
−グルタミニル−グリシン（Ｌ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ）から
選ばれる少なくともー種であり、遊離換算グルタミン
（Ｇｌｎ）量がＴＡＡ量［但しＴＡＡ量とはグルタミン
のジペプチドと遊離アミノ酸との合計量を示す］の１０
〜５０ｗ／ｗ％の範囲にあり且つＢＣＡＡとＧｌｎとの
合計量がＴＡＡ量の３０〜７０ｗ／ｗ％の範囲にあるこ
とを特徴とするアミノ酸輸液に係る。

【０００９】 本発明のアミノ酸輸液において、システインはその一部
又は全部をシスチン及び／又はメチオニンで代替でき、
チロシンはその一部又は全部をフェニルアラニンで代替
できる。

【００１０】上記及び以下の本明細書において、アミノ
酸、ジペプチド、その他に関して略号で表記する場合
は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢの規定或は当該分野における慣
用記号に従うものとする。またグルタミン及びその他の
アミノ酸はＬ−アミノ酸を示すものとする。

【００１１】本発明のアミノ酸輸液は外科侵襲、敗血
症、多臓器不全症、癌、熱傷等の各種の中等度〜重度侵
襲下患者にＴＰＮ用輸液として有利に適用でき、その適
用により、窒素出納の改善、筋蛋白異化の抑制、体蛋白
合成の促進等を計り得ることは勿論のこと、筋肉や諸臓
器、特に腸管機能の維持に優れた効果を発揮し得、しか
も脂肪肝や高アンモニア血症等の副作用の心配はない。

【００１２】本発明においてグルタミンのジペプチドと
しては、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−
Ｌ−Ｇｌｎ）、Ｌ−グルタミニル−Ｌ−アラニン（Ｌ−
Ｇｌｎ−Ｌ−Ａｌａ）、グリシル−Ｌ−グルタミンＧｌ
ｙ−Ｌ−Ｇｌｎ）及びＬ−グルタミニル−グリシン（Ｌ
−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ）から選択される少なくともー種が用
いられる。之等ジペプチドは、溶解度が高く、加熱滅菌
時に分解することなく、動物体内での利用率も高い。之
等の中でもＬ−アラニンのジペプチドは、各種侵襲下に
おいても生体での代謝速度が速くよく利用され、しかも
Ｌ−アラニンは生体内プールが大きく窒素キャリヤー及
び熱源として重要な働きをするため、より好ましい。該
グルタミンのジペプチドは、その投与により殊に体内グ
ルタミン濃度を高め、筋肉や諸臓器、特に腸管でのグル
タミン需要に対応し、腸管機能の維持に優れた効果を発
揮する。

【００１３】本発明アミノ酸輸液において上記グルタミ
ンのジペプチドは、遊離換算グルタミンとしてＴＡＡ量
の１０〜５０ｗ／ｗ％、好ましくは２０〜４０ｗ／ｗ％
含有される量とされる。これが１０ｗ／ｗ％より余りに
少ないとグルタミン需要増大に応じられず、本発明所期
の充分な効果は得られず、逆に５０ｗ／ｗ％を越えて高
すぎると高アンモニア血症を発症しやすくなり、窒素出
納も悪くなる。

【００１４】本発明における上記グルタミンのジペプチ
ドを除く他のアミノ酸成分は、重度侵襲下の患者用に開
発されたアミノ酸処方、即ちＢＣＡＡ量を高くし、芳香
族アミノ酸含量を若干低くする等の工夫を加えた処方と
され、これと上記グルタミンのジペプチドとの組成範囲
は前記表示したものとされる。特に本発明のアミノ酸輸
液は次のアミノ酸組成であるのが好ましい。

【００１５】 また本発明のアミノ酸輸液は、重度侵襲下の患者におけ
る筋蛋白異化を抑制し体蛋白合成を促進させる作用のあ
るＢＣＡＡ濃度を上記の通り高く設定し、同時にＧｌｎ
をＴＡＡ量の１０〜５０ｗ／ｗ％、好ましくは２０〜４
０ｗ／ｗ％の高比率で配合した点に特徴があり、これに
基づいてＢＣＡＡとＧｌｎとの合計量はＴＡＡ量の３０
〜７０ｗ／ｗ％、好ましくは４０〜６０ｗ／ｗ％の範囲
に設定されている。

【００１６】尚、特に高カロリー・高蛋白を必要とする
侵襲下患者へのアミノ酸輸液の適用の場合、該輸液は水
分の投与量をできるだけ少なくして腎負担を軽くする必
要があるため、本発明輸液はＴＡＡ濃度を８〜３０ｇ／
ｄｌ程度、より好ましくは１０〜２５ｇ／ｄｌ程度の範
囲に調製されるのが望ましい。

【００１７】本発明アミノ酸輸液の調製方法は公知のア
ミノ酸輸液と同様の方法に従うことができる。アミノ酸
原料は、結晶状アミノ酸であるのが好ましく、通常遊離
アミノ酸形態で用いられるが、特に遊離形態である必要
はなく、慣用される各種の水溶性塩、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等の金属塩、塩酸塩、硫酸塩等の鉱物
塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸塩等の薬理
学的に許容される塩の形態で用いることもできる。本発
明アミノ酸輸液は、上記の通り常法に従い所定のアミノ
酸及びグルタミンのジペプチドを注射用水に混合溶解し
て調製できるが、他に必要に応じて安定化剤、例えば亜
硫酸水素ナトリウム等やｐＨ調節剤、例えば塩酸、酢
酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、水酸化ナトリウム等の
各種添加剤を添加配合することもできる。

【００１８】本発明輸液は上記で調製される溶液を０．
４５μｍメンブランフィルターで濾過し、濾液をバイア
ルに充填し、空間部を窒素ガスで置換後、閉塞し、１０
０〜１２１℃程度で２０〜６０分間程度加熱滅菌して製
品とされる。

【００１９】こうして得られる本発明アミノ酸輸液は、
外科侵襲、敗血症、多臓器不全症、癌、熱症等の各種の
中等度〜重度侵襲下患者の静脈内に単独で投与すること
もできるが、ブドウ糖、脂肪、電解質、ビタミン等と併
用してＴＰＮ投与するのが好適である。投与量は、投与
すべき患者の疾患状態や目的とする治療効果等に応じて
適宜決定される。一般に、１人１日当り１００〜１５０
０ｍｌ程度の範囲とするのが好ましい。

【００２０】

【発明の効果】本発明のアミノ酸輸液は、水溶液中で安
定で且つ侵襲下の生体に容易に利用されるグルタミンの
ジペプチド及びＢＣＡＡを高比率で配合し、またＴＡＡ
濃度を高くしたことに基づき、侵襲により機能低下しや
すい腸管の機能を維持、改善し、筋蛋白異化の阻止及び
体蛋白合成の促進を図り、小容量で高栄養・高カロリー
輸液を可能とし、更に腎臓に過度の負担をかけなくてす
む効果を有する。

【００２１】

【実施例】本発明を更に詳しく説明するため、以下に実
施例及び薬理試験例を挙げる。

【００２２】

【実施例１】下記第１表に示した処方のアミノ酸及びＬ
−アラニル−Ｌ−グルタミンを注射用水に溶解し、安定
化剤として亜硫酸水素ナトリウムを３０ｍｇ／ｄｌ添加
し、酢酸を用いてｐＨを７．０に調節した。その後０．
４５μｍメンブランフィルターで濾過し、濾液をバイア
ルに分注し、窒素ガスで置換後、閉塞し、１０５℃で４
０分間高圧蒸気滅菌した。

【００２３】

【実施例２】実施例１と同様にして、下記第２表のアミ
ノ酸輸液を製造した。

【００２４】

【実施例３】実施例１と同様にして、下記第３表のアミ
ノ酸輸液を製造した。

【００２５】

【実施例４】実施例１と同様にして、下記第４表のアミ
ノ酸輸液を製造した。

【００２６】

【実施例５】実施例１と同様にして、下記第５表のアミ
ノ酸輸液を製造した。

【００２７】

【実施例６】実施例１と同様にして、下記第６表のアミ
ノ酸輸液を製造した。

【００２８】

【実施例７】実施例１と同様にして、下記第７表のアミ
ノ酸輸液を製造した。

【００２９】

【実施例８】実施例１と同様にして、下記第８表のアミ
ノ酸輸液を製造した。

【００３０】

【実施例９】実施例１と同様にして、下記第９表のアミ
ノ酸輸液を製造した。

【００３１】

【実施例１０】実施例１と同様にして、下記第１０表の
アミノ酸輸液を製造した。

【００３２】

【実施例１１】実施例１と同様にして、下記第１１表の
アミノ酸輸液を製造した。

【００３３】

【薬理試験例】体重２５０ｇのウイスター系雄性ラット
に５％カゼイン食１日５ｇのみを与えて７日間飼育し、
低栄養とした。その後、手術侵襲としてネンブタール麻
酔下に剣状突起下を腹部正中線に沿って約４ｃｍ切開
し、腸を腹腔外に出して３０分間空気曝露した。この３
０分間に頸静脈より上大静脈起始部にシリコンラバーカ
テーテルを挿入留置し、無拘束下に連続輸注できるよう
にした。腸管を腹腔内にもどし、腹壁を縫い合わした
後、直ちに実施例３で得た本発明アミノ酸輸液を２．０
ｇＮ／ｋｇ／ｄａｙの速度で７日間ＴＰＮ投与した（本
発明群）。

【００３４】また、比較輸液として「アミパレン」（大
塚製薬社製）を上記本発明群と等Ｎ量（２．０ｇ／ｋｇ
／ｄａｙ）投与した群（比較群）を設けた。

【００３５】尚、同時に両群共グルコース、脂肪を等量
投与し、総投与カロリーをほぼ２８６ｋｃａｌ／ｋｇ／
ｄａｙとした。また電解質及びビタミン類も必要量を投
与した。

【００３６】上記ＴＰＮの開始７日後に各群ラット（各
１２匹）の体重及び空腸湿重量を測定した。尿量は実験
期間中毎日測定し、総窒素排泄量を微量窒素分析装置
（ＴＮ−７型、柳本製作所製）で測定し、窒素出納（投
与窒素量−尿中排泄窒素量）を算出した。更に空腸粘膜
の重量、蛋白量、ＤＮＡ及びＳｕｃｒａｓｅ活性を測定
した。測定方法は、下記の文献に記載の方法に準じた。 測定結果を下記第１２表に示す。

【表１】 第１２表より、本発明群では比較群に比べて体重増加
率、窒素出納が有意に良好であり、優れた栄養効果を有
することが明らかである。

【００３７】また本発明群では、空腸湿重量、空腸粘膜
の重量、蛋白量、ＤＮＡ量が比較群に比べて有意に高値
であり、このことから小腸の萎縮が本発明アミノ酸輸液
によるＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンの投与により抑制
されていることが判る。

【００３８】更に本発明群におけるＳｕｃｒａｓｅ活性
が高いことは、本発明輸液によるＬ−アラニル−Ｌ−グ
ルタミン投与により、小腸機能が改善されたことを明ら
かにしている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＪ 9454−4Ｃ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】遊離アミノ酸及びグルタミンのジペプチド
   を含有する下記組成範囲のアミノ酸輸液であって、グル
   タミンのジペプチドがＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン
   （Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）、Ｌ−グルタミニル−Ｌ−
   アラニン（Ｌ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ａｌａ）、グリシル−Ｌ−
   グルタミン（Ｇｌｙ−Ｌ−Ｇｌｎ）及びＬ−グルタミニ
   ル−グリシン（Ｌ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ）から選ばれる少な
   くともー種であり、遊離換算グルタミン量が総アミノ酸
   量の１０〜５０ｗ／ｗ％の範囲にあり、且つ分枝鎖アミ
   ノ酸と遊離換算グルタミンとの合計量が総アミノ酸量の
   ３０〜７０ｗ／ｗ％の範囲にあることを特徴とするアミ
   ノ酸輸液。