JPS61247354A - 栄養素組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 従来技術、米国特許第４，３４０，５９２号明細書は、
ジペプチド及びトリペプチドの栄養素組成物及び該組成
物を食事療法のために哺乳動物に投与する方法を記載す
る。米国特許第４，３４０，５９２号明細書に記載され
る重要な発展は、栄養的欠陥を補うために又は、特に昏
睡患者又は代謝又は消化障害を持つ患者のために完全な
栄養的組成物を提供するために用いうる組成物を与える
。哺乳動物中に大量の遊離アミノ酸を導入することは、
医療患者における高血圧及び代謝障害を起す傾向がある
。

ここで蛋白質栄養素という云葉は、遊離アミノ酸、アミ
ノ酸の有機酸アミド及びオリゴペプチドを包含する。

遊離アミノ酸の使用から起る栄養的問題は、Ｎ末端アミ
ノ酸がグリシン残基であるところの必須アミノ酸及び他
のアミノ酸のオリゴペプチドすなわちジペプチド及びト
リペプチドを含む水性混金吻を用いることにより避ける
ことができる。グリシン末端アミノ酸残基は、オリゴペ
プチドの水溶性および優れた吸収を達成した。

グリシン末端を有するジペプチド及びトリペプチドの記
載されｔ律彬容液の使用が記載される目的を連成する一
方、有用ないくつかの改善とくに完全な栄養的組成物を
提供するにおける改善がある。

（１）　　オリゴペプチドの総てにおけるＮ末端アミノ
酸残基としてグリシンを用いることの結果として、患者
における過剰のグリシンの発生の傾向がありうる。過剰
のグリシンが何らかの医学問題を起すという証拠はない
。

（２）遊離アミノ酸は、水に制限的にのみ溶解する。

グリシン末端を持つオリゴペプチドは、水に高度に可溶
性である。しかし、グリシンオリゴペプチド及び／又は
遊離アミノ酸を含む栄養素組成物は、２０重量％以下の
ペプチドの濃度、通常、１５重量％未満の合計蛋白質含
量すなわちオリゴペプチドと遊離アミノ酸の重量の合計
で従来用いられてきた。そのような比較的低濃度の水性
栄養素組成物の使用は、腸管外栄養補給に対する水摂取
限界の故に、完全な栄養補給系の開発を妨害する。腸管
外的に患者に導入しうる水の量に対する確立された限界
がある。水摂取限界に近ずくごとは、心臓欠陥または腎
臓欠陥を持つ治療患者において重大な問題を起すであろ
う。水摂取限界に達すること及び越えることは、そのよ
うな患者にとって致命的でありうる。従って、そのよう
な治療患者は、従来の栄養素組成物のみで長期間腸管外
的に維持できない。そのような治療患者は従って、腸管
外的の池に襦栄養を吸収できないとき、これらの期間実
質的に栄養不良である。維持量のオリゴ糖、脂肪、鉱物
、微量元素及びビタミンを導入することは可能であるが
、十分な蛋白質成分を遊離アミノ酸の形で腸管外的に導
入することは不可能である。

本発明の記述 本出願は、水性栄養素組成物が、より高い濃度、従来可
能であると信じられていたよりもはるかに高い範囲であ
る約４０重量％合計蛋白質すなわちオリゴペプチドと遊
離アミノ酸の合計までで用いうるということを認識する
。

このより高い濃度は、所望のアミノ酸を所望のオリゴペ
プチドと一緒にし、患者の必要に適当な合計蛋白質栄養
素の割合を供給することにより達成される。

潜在的なグリシン過剰は、オリゴペプチドの少（ともい
くつかをグリシン末端のオリゴペプチドとして供給する
こと及びアラニン又はアルギニン又はリジン残基を末端
に持つ他のオリゴペプチドを提供することにより避ける
ことができる。オリゴペプチドの濃度は、栄養素組成物
において０．２〜３０重量％、好ましくは２〜２０重量
％である。

遊離アミノ酸及びオリゴペプチドより成る合計蛋白質含
量は、２〜４０重量％である。蛋白質成分の高濃度は、
患者に対する液体負荷の低減を可能にする。

蛋白質成分のより低い濃度を持つ栄養素組成物は、特に
腸管外栄養素として供給することが困難な成る必須アミ
ノ酸たとえばトリプトファンおよびチロシンにとって有
用である。

本発明に従い、Ｎ末端アミノ酸残基がグリシン残基であ
るジペプチド又はトリペプチドより成る少くとも一種の
オリゴペプチド、及び Ｎ末端アミノ酸残基がアラニン、リジン及びアルギニン
より成る群から選ばれたジペプチド又はトリペプチドよ
り成る少くとも一種のオリゴペプチドを含む水性溶液で
ある新規な栄養的組成物が作られる。

オリゴペプチド濃度は、０．２〜３０重量％である。全
腸管外栄養補給のために、好ましい範囲は、５〜１５重
量％のオリゴペプチドである。組成物中の合計蛋白質栄
養素は、２〜４０重量％である。

遊離アミノ酸は好ましくは、水性溶質として供給でき、
貯蔵安定なものである。オリゴペプチドは好ましくは、
水に難溶であり、遊離アミノ酸状態で不安定であるアミ
ノ酸残基を含む。

完全な栄養的組成物を開発するために、組成物はまた、
他の栄養成分たとえばオリゴ塘、脂肪、鉱物、微量元素
、ビタミン及び遊離アミノ酸を含みうる・オリゴペプチ
ドは、水性溶液の約０．２〜３０重量％、好ましくは５
〜１５重量％を成す。

本組成物はまた、前述した理由から遊離のアミノ酸を含
むことができる。

本組成物は、患者への経口、胃腸内又は静脈内導入を意
図される。

好ましい実施態様の説明 表１に述べる組成物は、完全栄養源として実験動物を長
期間維持しておくのに効果的であった栄養素組成物とし
て作られた。

表１　実験１の栄養的組成物 ジペプチド　　　４渡」」」」）５タリーＧｌｙ−Ｌ−
Ｔｈｒ　　　　　　　　　　　１０．８Ｇｌｙ−Ｌ−Ｖ
ａｌ　　　　　　　　　　　１６．３Ｇｌｙ−Ｌ−Ｍｅ
ｔ　　　　　　　　　　　　　７．６Ｇｌｙ−、Ｌ−１
１ｅ　　　　　　　　　　　１２．９Ｇｌｙ−Ｌ−Ｌｅ
ｕ　　　　　　　　　　　１８．８Ｌｙｓ−Ｌ−Ｌｙｓ
　　　　　　　　　　　　　５．０Ｇｌｙ−Ｌ−Ｔｒｐ
　　　　　　　　　　　　　３．０Ｇｌｙ−Ｌ−Ｈｉｓ
　　　　　　　　６．０Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈｅ　　　　　
　　　　　　　７．６Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｕ　　　　　　
　　　　　１２．６Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｒｏ　　　　　　　
　　　　　６．０ｃｔｙ−ｔ、−＾１ａ　　　　　　　
　　　　ｉｓ、。

Ｇｌｙ−Ｌ−Ｔｙｒ　　　　　　　　　　　　６．０Ｇ
ｌｙ−Ｌ−Ｇｌｎ　　　　　　　　　　　３０．０Ａｌ
ａ−Ｌ−Ａｌａ　　　　　　　　　　　３９．３表１の
慣用的略記は、下記のものを示す；Ａｌａアラニン　　
　　Ｌｙｓリジン Ａｒｇアルギニン　　　ＮｅｔメチオニンＧｉｎグルタ
ミン　　　ＰｈｅフェニルアラニンＧｌｕグルタミン酸
　　Ｐｒｏプロリンｃｔｙグリシン　　　　Ｔｈｒスレ
オニン旧Ｓヒスチジン　　　Ｔｒｐ　　）リプヒフアン
１１ｅイソロイシン　　ＴｙｒチロシンＬｅｕロイシン
　　　　Ｖａｌバリン 表１の溶液は、総ての必須アミノ酸を含み、そしてまた
非必須アミノ酸のいくつかを含む。必須アミノ酸が、リ
ジン、ロイシン、イソロイシン、ドリフトファン、メチ
オニン、バリン、フェニルアラニン、スレオニンを包含
することは良く知られている。非必須アミノ酸は、アル
ギニン、ヒスチジン、アラニン、プロリン、グリシン、
グルタミン酸、アスパラギン、アスパラギン酸塩、シス
ティン、グルタミン、セリン、タウリン、ヒドロキシプ
ロリン、シトルリン、α−アミノ−ｎ　−ｍ酸、°シス
タチオニン及びオルニチンを包含する。

栄養素組成物中のジペプチドの多くは、Ｎ末端位にグリ
シン残基を持つことが、表１から判ろう。

しかし、Ｌｙｓ−Ｌ−Ｌｙｓ　（リジルリジン）　、Ａ
ｒｇ−Ｌ−Ｇｌｕ（アルギニルグルタミン酸）及びＡｌ
ａ−Ｌ−Ａｌａ　（アラニルアラニン）は、Ｎ末端アミ
ノ酸残基として各々リジン、アルギニン及びアラニンを
含む。表１の組成物は、適当量の必須アミノ酸及び適当
量の重要な非必須アミノ酸のいくつかをペプチドとして
供給するために特別に調製された。リジン、アラニン、
アルギニン残基を末端に持ついくつかのジペプチドを用
いることにより、過剰のグリシンを発生する傾向が避け
られる。好ましい栄養素組成物において、表１のジペプ
チド処方は、特に昏睡状態の、又は病気、外傷又は外科
手術からの胃腸問題を持つ患者のための完全栄養素組成
物として機能する水性混合物として、オリゴ塘、脂肪、
鉱物、ビタミン及び遊離アミノ酸を配合される。

本発明の栄養素組成物は、前述の米国特許第４．３４０
，５９２号明細書に記載のように、たとえば経口的、胃
腸内的に及び静脈内的に投与できる。

栄養素組成物が、表２に示すようなグリシン末端を持つ
ジペプチドを含めて調製された。

表２　実験２め水性栄養素組成物 ジペプチド　　　を声（ミリモル／１）Ｇｌｙ−Ｌ−Ｔ
ｈｒ　　　　　　　　６．８０Ｇｌｙ−１；−Ｖａｌ　
　　　　　　　Ｉ　Ｑ、　３７Ｇｌｙ−Ｌ−Ｍｅｔ　　
　　　　　　１１．４　ＬＧｌｙ−Ｌ−１１ｅ　　　　
　　　　　９．８８Ｇｌｙ−Ｌ−Ｌｅｕ　　　　　　　
　１３．５９Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈｅ　　　　　　　　１０
．７９Ｇｌｙ−Ｌ−Ｌｙｓ　　　　　　　　１１．０９
Ｇｌｙ−Ｌ−Ｈｉｓ　　　　　　　　５．２２Ｇｌｙ−
Ｌ−Ａｒｇ　　　　　　　　　　１８．６１Ｇｌｙ−Ｌ
−Ａｌａ　　　　　　　　　　５６．７２Ｇｌｙ−Ｌ−
Ｐｒｏ　　　　　　　　　　３２．４１’　　Ｇｌｙ−
Ｌ−Ｔｒｐ　　　　　　　　　　　１．９８脂肪、グル
コース、電解質、鉱物、微量元素及びビタミンをも含む
表２の組成物が、実験室動物のための唯一の栄養として
腸管外的に長期間投与された。実験室動物は、表２のジ
ペプチド混合物が用いられた場合、腸管外栄養実験から
の何ら病的影響を示さなかった。実験の終りにおいて、
実験室動物の血漿のグリシン含量は、１３３６（＋／−
１０８）マイクロモルであった。実験室動物は、高くな
ったグリシン含量に関連する病的影響を示さなかった。

実験室動物の血漿の通常のグリシン含量は、約３７１〜
６２６マイクロモルである。

記述した実験室動物研究は、ガストロエンテロロジー（
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　）、１９８４；８
６：１５６２−６９、「超人動物（ヒヒ）における全腸
管外栄養補給のためのアミノ酸源としての合成ジペプチ
ド混合物の有効性−一連のジペプチドの血漿濃度、代謝
消去及び床排泄」、スティンハルト（５ｔｅｉｎｈａｒ
ｄｔ　）、パレオス（Ｐａ１ｅｏｓ　）、ブランドル（
Ｂｒａｎｄｌ　）、フエクル（Ｆｅｋｌ　）及びアビデ
ィ（Ａｂｉｄｉ　）著、に報告されている。

さらに別の実験を、表３に示すペプチド組成物を用いて
行った。

表３　実験３の水性栄養素組成物 蛋白質栄養素含量２０重量パーセント グリシル−Ｌ−７４，３７１４，０ イソロイシン Ｌ−インロイシン　　　　　　３８．１２　　　５．０
グリシル−Ｌ−ロイシン　　　８５．００　　　１６．
ＯＬ−ロイシン　　　　　　　　４１．９３　　　５．
５グリシル−Ｌ−バリン　　　１３７．７６　　　２４
．ＯＬ−バリン　　　　　　　　６Ｂ、２９　　　８．
０グリシル−Ｌ−チロシン　　　３１．４６　　　７．
５グリシル−Ｌ−４４，２９９，０ グルタミン Ｌ−リジン　　　　　　　　　４１．０４　　　６．Ｏ
Ｌ−アルギニン　　　　　　　５２．８１　　　９．２
Ｌ−ヒスチジン　　　　　　　５９．２９　　　９．２
Ｌ−セリン　　　　　　　　　８７．５４　　　９．２
Ｌ−スレオニン　　　　　　　７７．２３　　　９．２
Ｌ−アラニン　　　　　　　２０７．６６　　　１８．
５Ｌ−プロリン　　　　　　　　　７９．９１　　　　
９．２Ｌ−メチオニン　　　　　　　５０．２６　　　
７．５Ｌ−フェニルアラニン　　　　３３．２９　　　
５．５Ｌ−）リプトファン　　　　　１９．５９　　　
　４．０合計　　　　　　２００．００ ＊（注）−Ｌ−リジン−し−グルタメートは、塩基性ア
ミノ酸と酸性アミノ酸の塩 である。

−Ｌ−オルニチンーし一アスパルテー トは、塩基性及び酸性非必須アミノ 酸の塩である。

＝Ｎ−アセチルー１−システィンは、 アミノ酸の有機酸アミドの例である。

表３の組成物は、いくつかの遊離アミノ酸、アミノ酸の
一つの有機酸アミドを含み、またグリシン末端ジペプチ
ドを含み、かつアラニン末端ジペプチドを含むことが判
ろう。この組成物中の合計グリシン濃度は、１４重量％
であり、表２のジペプチド組成物における約５０重量％
グリシンと比較される。

表３の栄養素組成物を用いて、実験室動物実験が行われ
た。効果的な栄養補給が、実験室動物で長期間達成され
た。この実験後の実験室動物の血漿のグリシン含量は、
７３６であった。実験室動物は、栄養補給に関連する病
的影響を示さなかった。

実験の間のジペプチドの尿排泄は、導入されたペプチド
量の１％未満であった。これは、腸管外的に導入された
ペプチドの転化及び利用を示唆する。テストは、哺乳動
物における腸管外栄養補給のための唯一の窒素源として
の記載されるジペプチド混合物の有効性及び安全性につ
いての確実な証拠を確立した。

従来考えられたよりも高い濃度の蛋白質溶質を持つ、腸
管外的栄養補給のための典型的栄養素組成物を表４に示
す。

表４　実験４の水性栄養素組成物 蛋白質栄養素含量４０重量％ グリシル−し−ロイシン　　２１．９　　１１６．０８
グリシル−し−バリン　　　１８．３　　１０４．９Ｏ
Ｌ−アラニル−Ｌ−１７，６６９，７６千ロジン Ｌ−グルタミン酸　　　　　３３．８　　２２４．５６
Ｌ−リジン　　　　　　　　１８．０　　１２３．０６
Ｌ−アルギニン　　　　　　３７．４　　２１４．７Ｏ
Ｌ−ヒスチジン　　　　　　　９．４　　６０．２６Ｌ
−セリン　　　　　　　　３７．４　　３５５．９ＯＬ
−スレオニン　　　　　　１４．４　　１２１．１ＯＬ
−アラニン　　　　　　　６９．５　　７７９．６６Ｌ
−プロリン　　　　　　　　３７．４　　３２４．８６
Ｎ−アセチル−ｔ、−ｏ、ａ　　　　４．９゜システィ
ン Ｌ−メチオニン　　　　　　１４．４　　９６．６８Ｌ
−フェニルアラニン　　　１３．４　　８０．８６Ｌ−
トリプトファン　　　　　５，６　　　２７．４６合計
　　　４００．０ 表４において、栄養素組成物は、グリシン末端ペプチド
及び一つのアラニル末端ペプチド（アラニル・チロシン
）を含む１１重量％のペプチドを含む。システィンは、
有機酸のアミドとして存在する。合計蛋白賞金！（ペプ
チド及び遊離アミノ酸）は、４０重量％である。そのよ
うな濃厚な可溶性全蛋白質組成物は、従来提案されてい
ない。

表４の組成物は、遊離アミノ酸として又はオリゴペプチ
ドの部分として総ての必須アミノ酸を含む６本発明は、
表５に述べるような少量のオリゴペプチドを持つ蛋白質
栄養素組成物をも考慮する。

表５　実験５の水性栄養素組成物 蛋白質栄養素含量１０重量％ グリシル−し−チロシン　　３．０ＯＬ２．５９Ｌ−イ
ソロイシン　　　　　７．００　　５３．３５Ｌ−ロイ
シン　　　　　　　　８．００　　６０．９６Ｌ−バリ
ン　　　　　　　Ｌｌ、５０　　９８．１６Ｌ−リジン
＝Ｌ−１１，００３７，５０グルタメート１ Ｌ−アルギニン　　　　　　４．３０　　２４．６９Ｌ
−ヒスチジン　　　　　　４．３０　　２７．７２Ｌ−
セリン　　　　　　　　４．３０　　４０．９２Ｌ−ス
レオニン　　　　　　４．３０　　３６．１０Ｌ−アラ
ニン　　　　　　　１３．００　　１４５．８９Ｌ−プ
ロリン　　　　　　　　４．３０　　３７．３５Ｎ−ア
セチル−Ｌ−０，５０３，０６ システインゝ Ｌ−メチオニン　　　　　　３．５０　　２３．４５Ｌ
−フェニルアラニン　　　２．５０　　１５．１４グリ
シン　　　　　　　　　１３．００　　１７３．１２合
計　　　１００．００ ＊　表３の脚注参照 ジペプチドは、グリシン及びアラニン末端を持つペプチ
ドとして栄養素組成物の０．５重量％を成す。システィ
ンは、有機酸のアミドとして含まれる。遊離アミノ酸は
、栄養素組成物の９．５重量％を成す０表５の組成物は
、チロシン及びトリプトファンに対する継続的需要を持
つ子供を育てるための維持栄養補給において特に有用で
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ジペプチド及びトリペプチドより成る０．２〜３０
   重量％のオリゴペプチドを含む０．２〜４０重量％の蛋
   白質栄養素を含む水性溶液を含む栄養素組成物であって
   、上記オリゴペプチドの少くとも一種がＮ末端アミノ酸
   残基としてグリシン残基を含み、かつ上記オリゴペプチ
   ドの少くとも一種がＮ末端アミノ酸残基としてアラニン
   、リジン及びアルギニンより成る群から選ばれたアミノ
   酸残基を含むところの栄養素組成物。 ２、オリゴペプチドの一種としてアラニルチロシンを含
   む特許請求の範囲第１項記載の栄養素組成物。 ３、オリゴペプチドの一種としてアルギニルグルタミン
   酸を含む特許請求の範囲第１項記載の栄養素組成物。 ４、オリゴペプチドの一種としてリジルリジンを含む特
   許請求の範囲第１項記載の栄養素組成物。 ５、脂肪、オリゴ糖、鉱物、微量元素、ビタミン、及び
   遊離アミノ酸より成る群から選ばれた他の栄養素を含む
   特許請求の範囲第１項記載の栄養素組成物。 ６、遊離アミノ酸として又はオリゴペプチド中のアミノ
   酸残基として総ての必須アミノ酸を含む特許請求の範囲
   第１項記載の栄養素組成物。 ７、少くとも一つの非必須アミノ酸を含む特許請求の範
   囲第１項記載の栄養素組成物。 ８、Ｌ−スレオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−メチオニン、Ｌ
   −イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−トリ
   プトファン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−フェニルアラニン、
   Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−プロリン、Ｌ−グルタミン、Ｌ
   −アラニン及びＬ−チロシンのジペプチド、及び該ジペ
   プチドの少くとも一種のＮ末端残基としてグリシン残基
   、及び該ジペプチドの少くとも一種のＮ末端残基として
   Ｌ−アラニン、Ｌ−リジン及びＬ−アルギニンより成る
   群から選ばれた少くとも一つの別のアミノ酸残基を含む
   栄養素組成物。 ９、２〜２０重量％のオリゴペプチドを含む１０〜４０
   重量％の蛋白質栄養素を含み、腸管外用の特許請求の範
   囲第１項記載の栄養素組成物。 １０、遊離アミノ酸、及びジペプチド又はトリペプチド
   より成るオリゴペプチドを含む２０〜４０重量％の蛋白
   質栄養素及び水を含み、上記オリゴペプチドが組成物の
   ２〜２０重量％を成すところの腸管外栄養素組成物。 １１、脂肪、オリゴ糖、鉱物、微量元素及びビタミンよ
   り成る群から選ばれた別の栄養素を含む特許請求の範囲
   第１０項記載の腸管外栄養素組成物。 １２、アミノ酸の有機酸アミドを含む特許請求の範囲第
   １０項記載の腸管外栄養素組成物。