JPH0223849A

JPH0223849A - ペプチド含有栄養輸液組成物

Info

Publication number: JPH0223849A
Application number: JP63142515A
Authority: JP
Inventors: Koji Kosegi; 小瀬木　幸司; Zenji Tsukamoto; 塚本　善次; Hideya Yaginuma; 柳沼　英哉; Makoto Sato; 誠佐藤
Original assignee: Ajinomoto Co Inc; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Ajinomoto Co Inc; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1988-06-08
Filing date: 1988-06-08
Publication date: 1990-01-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は栄養輸液組成物、さらに詳しくはアミノ酸とジ
ペプチド又はトリペプチドを含有する栄養輸液組成物に
関する。

〔従来の技術〕

経静脈用アミノ酸輸液は、各種疾患時あるいは術前術後
などにおいて、アミノ酸若しくは蛋α質を摂取する必要
があるにもかかわらず経口的にｔｉ取できないか、又は
摂取量が不十分な場合の栄養補給を目的として広く利用
されている。

最近、病態でのアミノ酸代謝に関する研究が進んだこと
により、外科侵襲、肝不全、敗血症においてはＬ−ロイ
シン（Ｌｅｕ　）　、Ｌ−イソロイシン（Ｉｌｅ）　、
Ｌ−バリン（Ｖａｌ　）などの分岐鎖アミノ酸やＬ−グ
ルタミン（Ｇｉｎ）、肝切除時においては、それらのア
ミノ酸に加えるにＬ−）リプトフン（Ｔｒｐ）、腎不全
時には分岐鎖アミノ酸やＬ−チロシン（Ｔｙｒ）　、未
熟児や新生児においてはＬ−シスチン（Ｃｉｓ−Ｃ４ｓ
）、癌においてはＬ−アルギニン（＾ｒｇ）　、Ｌｅｕ
　％　Ｖａｌ　、メチオニン（Ｍｅｔ）　、消化管粘膜
萎縮においてはＧｌｎの重要性が明らかにされ、徐々に
病態アミノ酸輸液の考えが強まっている。

さらに、アミノ酸を他の栄養素、すなわち糖などととも
に中心静脈を利用して高濃度で必要十分量を投与する完
全静脈栄養法が進むにつれて、当然のことながら病態に
合った高濃度アミノ酸輸液が要望されつつある。

従来よりアミノ酸輸液の製造には、配合比を自由に調整
できることと、高品質の原料入手が可能なことから専ら
結晶アミノ酸が用いられているが、アミノ酸の種類によ
っては、水に対する溶解度と安定性に関する製剤学上の
大きな問題点が存在する。

まず溶解度に関してであるが、先に述べた各種病態に深
く係わり重要と考えられているアミノ酸は、いずれも溶
解度が低い。必要十分量を投与しようとすると極めて水
分量が多くなり、血圧や代謝上の障害を引き起こす可能
性があり、心臓病患者や腎臓病患者では特に問題となる
。たとえば、多くの病態に密接に関与している分岐鎖ア
ミノ酸のＬｅｕ、Ｉｌｅ　、　Ｖａｌの溶解度は、２５
°Ｃでそれぞれ２．１９．４．１２　、８．８５　ｇ／
ａと低いうえに他のアミノ酸を混合するとそれぞれの溶
解度は減少する。

また、ＴｙｒＳＴｒｐ　、　Ｃｙｓ−Ｃｙｓは２５°Ｃ
でそれぞれ０．０４５、■、１４．０．（Ｉｌｌ　ｇ／
ｄ１に過ぎず、栄養素としての必要十分量を含む高濃度
輸液を調整できなのが現状である。

次に安定性に関してであるが、不安定なアミノ酸として
Ｌ−グルタミン酸（Ｇｌｕ）、Ａｒｇ　、　Ｔｒｐ等が
あり、ｐＨ５，０，１０５°Ｃ１６０分間の滅菌条件下
でこれらの残存率はそれぞれ８０．０　、９０．０．８
９．０％と低下する。Ｔｒｐはその上に着色を生じ、波
長４３００−における透過率が９０．０％に低下するな
ど極めて不安定である。

一方、中心静脈を利用した完全静脈栄養を長期間継続す
ると、既に述べたような消化管粘膜萎縮が過度に進行し
、経口栄養への移行困難な例が認られている。そのため
、不足分を十分に補う末梢高カロリー輸液の考えが評価
されつつあるが、末梢投与の場合は特に浸透圧が問題と
なり、濃度上の限界がある。

このような製剤学上の問題点を解決する試みとして既に
い（つかの提案がなされている。

特開昭５６−１４０９２３にはグリシン（Ｇｌｙ）残基
をＮ末端とする少なくとも２種の水溶性オリゴペプチド
を用いる方法が、特開昭６１−２４７３５４には、ｃｒ
ｙ残基をＮ末端とするオリゴペプチドにＬ−アラニン（
Ａｌａ）　、Ａｒｇ　、　Ｌ−リジン（Ｌｙｓ）から成
る群から選ばれる少なくとも１種のアミノ酸残基をＮ末
端とするオリゴペプチドを組み合わせる方法が開示され
ている。しかしながら、いずれの方法も前記問題点を解
決するに十分とは言い難い。また、特開昭６２−１５１
１５６には、Ｌ−アスパラギン酸（Ａｓｐ）をＮ末端残
基とするジペプチドを使用する方法が開示されている。

この方法では、細胞膜透過性が悪いと言われている酸性
アミノ酸Ａｓｐの濃度が極度に高くなり体内貯留による
アミノ酸バランスの不均衡を招く可能性があり好ましく
ない。

以上の如く製剤学上の制約のため、目的に合い好結果を
生むアミノ酸輸液の製造が困難な状況ににあった。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の課題は、溶解度の低いアミノ酸や不安定なアミ
ノ酸による製剤学的制約を受けずに必要なアミノ酸成分
を必要な量含有し、さらに浸透圧が著しく上昇しない栄
養輸液組成物を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記課題を解決するため、輸液としての
新規成分について種々検討を進めた結果、前記製剤学的
問題点を有するアミノ酸をｃｒｙ又はＡｌａをＣ末端残
基とするジペプチド又はトリペプチドにすることによっ
て解決できることを見出した。すなわち、Ｌｅｕをし一
ロイシルーグリシン（Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）あるいはＬ−ロ
イシル−し−アラニン（Ｌｅｕ−Ａｌａ）、ＩｌｅをＬ
−イソロイシル−グリシン（１１ｅ−Ｇｌｙ）あるいは
Ｌ−イソロイシル−Ｌ−アラニン（ＩＩｓ−Ａｌａ）、
ＶａｌをＬ−バリル−グリシン（ＶａｌＧｌｙ）あるい
はＬ−バリル−Ｌ−アラニン（Ｖａｌ−Ａｌａ）　、Ｔ
ｒｐをＬ−トリプトフィル−グリシン（ＴｒｐＧ　ｌｙ
）あるいはＬ−）リプトフィルーＬ−アラニン（Ｔｒｐ
−Ａｌａ）　、ＧｌｕをＬ−グルタミル−グリシン（Ｇ
ｌｕ−Ｇｌｙ）あるいはＬ−グルタミル−し−アラニン
（Ｇｌｕ−Ａｌａ）　、ＴｙｒをＬ−チロシル−グリシ
ン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ）あるいはＬ−チロシル−し−アラ
ニン（Ｔｙｒ−Ａｌａ）、Ｃｙｓ−ＣｙｓをＬ−シスチ
ニル−ビス−グリシン（Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌ
ｙ）あるいはＬ−シスチニルービスーＬ−アラニア　（
Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｌａ）、　ＡｒｇをＬ−ア
ルギニル−グリシン（Ａｒｇ−Ｇｌｙ）あるいはＬ−ア
ルギニル−Ｌ−アラニン（Ａｒｇ−Ａｌａ）に置き換え
ることにより、前記アミノ酸の溶解性や不安定性の問題
点を解消でき、さらにジペプチド又はトリペプチドであ
ることから浸透圧を上昇させることなく十分量の窒素源
を供給でき、目的に合った静脈投与用栄養輸液を製造で
きることを見出した０本発明は、これらの知見に基づい
て完成したものである。

すなわち、本願第１の発明は、必須アミノ酸、非必須ア
ミノ酸及び少なくとも１種のジペプチド又はトリペプチ
ドを含有する経静脈投与用組成物であって、該ジペプチ
ド又はトリペプチドがＧｌｙ残基又はＡｌａＩＡ基をＣ
末端とするジペプチド又はトリペプチドであることを特
徴とする栄養輸液組成物を提供するものであり、第２〜
５の発明は、第１発明の栄養輸液組成物をさらに具現化
したちのでる。

第２の発明は、第１発明の構成中、ｃｒｙ残基をＣ末端
とするジペプチド又はトリペプチドがＬｅｕＧｌｙ、　
ｌ１ｅ−Ｇｌｙ、　Ｖａｌ−Ｇｌｙ、　Ｔｒｐ−Ｇｌｙ
、＾ｒｇ−Ｇｌｙ＋　ＧｌｕＧｌｙ、　Ｔｙｒ−Ｇｌｙ
及びＧｌｙ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙから成る群から選
ばれることを特徴とする。

第３の発明は、第１発明の構成中、Ａｌａ残基をＣ末端
とするジペプチド又はトリペプチドがＬｅｕＡｌａ、　
ｌ１ｅ−Ａｌａ＋　Ｖａｔ−Ａｌａ、　Ｔｒｐ−Ａｌａ
＋　Ａｒｇ−Ａｌａ、　ＧｌｕＡｌａ、Ｔｙｒ−Ａｌａ
及びＡｌａ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｌａから成る群から選
ばれることを特徴とする。

第４の発明は、第２発明の構成中のＧｒｙ残基をＣ末端
とするジペプチド又はトリペプチドに関し、その濃度が
０．１〜３０　（Ｗ／Ｖ）％の範囲内にあることを特徴
とする。

第５の発明は、第３発明の構成中のＡｌａ残基をＣ末端
とするジペプチド又はトリペプチドに関し、その濃度が
０．１〜３０　（Ｗ／Ｖ）％の範囲内にあることを特徴
とする。

本発明の栄養輸液組成物を構成する各成分は、目的に応
じて必要な種類を好ましい比率で配合すればよい。

（作　用〕本発明に係るジペプチド又はトリペプチドは、表１、表
２に示すように結晶アミノ酸と比較して水に対する溶解
性が大幅に向上している。また、表３に示すようにＴｒ
ｐ−ＡｌａはｐＨ５，０、＋０５°Ｃ１６０分間の滅菌
条件下においても着色せず安定である。

表１１表３に前記特開昭６１−２４７３５４に開示され
ているＧｌν残基やＡｌａ残基をＮ末端とするジペプチ
ドのデータも併せて記載しているが、本発明に係るＧｒ
ｙ残基又はＡｌａ残基をＣ末端とするジペプドの方が優
れていることがわかる。

なお、本発明に係るジペプチド又はトリペプチドは、生
体に有効に利用される。

（余　　白）表１　水（ｐＨ６，５、２５°Ｃ）に対する溶解皮表２
　水（ｐＨ６，５、２５°Ｃ）に対する溶解度Ｇｌｙ−
Ｔｒｐ　：　グリシル−Ｌ−トリプトファンＡｌａ−Ｔ
ｒｐ　：　Ｌ−アラニル−Ｌ−トリプトファンＧｌｙ−
Ｌｅｕ　：　グリシル−し−ロイシンＡｌａ−Ｌｅｕ　
：　　Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシン表３　滅菌（０，５
％水溶液、ｐＨ５，０，１０５°Ｃ，６０分間）後の透
過率（余　　白）以下に本発明に係るジペプチド又はトリペプチドの合成
例と実施例を示し、より具体的に本発明を説明する。

［合成例］Ｌｅｕ−ＡｌａＬ−アラニンベンジルエステル１．８　ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン１．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を
水（１０ｄ）とジオキサン（１０ｄ）の混合溶媒に加え
た。この）容／＆にカルボヘンン゛キシーＬ−ロイシン
−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル３．６ｇ　（
１０ｍ）のジオキサン（２０ｄ＞溶液を加え、室温で２
時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホ
ルムで抽出し、ｌ規定の塩酸及び水で洗浄後、乾燥した
。溶媒を留去して得られた残渣をメタノール（４５ｄ）
　、酢酸（１０ｄ）及び水（２０ｔｄ＞の混合溶媒に溶
かし、少量のパラジウム炭素を加え、水素ガスを通した
。反応終了後、触媒を濾去し濾液を減圧濃縮して結晶を
得た。収量１．６ｇ（７９％）。

各種アミノ酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミド誘導体を
使用し同様にしてジペプチドを合成した。

〔実施例１）表４に示したアミノ酸組成物とＴｙｒ−Ｇｌｙ　２．９
ｇを注射用蒸留水に加熱溶解して全Ｉ　Ｏ，９９Ｎとし
、酢酸水溶液でＰＨ６，０〜６．５に調整するとともに
全量を１２とした。この溶液を孔径０．４５　μのメン
ブランフィルタ−で濾過し、２００　ｍのガラス瓶に充
填後窒素ガス置換して密栓した。これを蒸気滅菌するこ
とにより、静脈投与用輸液を調製した。

この製剤は、ジペプチドをＴｙｒ、、Ｇｌｙに換算する
と、それぞれ２．２ｇ＃！、２．１ｇ／ｊ２含むことに
なる。

表４　アミノ酸の配合量（ｇ）Ｐｈｅ：Ｌ−フェニルアラニン、Ｔｈｒ：Ｌ−スレオニ
ン、１ｌｉｓ：Ｌ−ヒスチジン、Ｃｙｓ：Ｌ−システィ
ン、Ｏｒｎ：Ｌ−オルニチン、Ｐｒｏ：　Ｌ−ゾロリン
、Ｓｅｒ：Ｌ−セリン〔実施例２〕表５に示したアミノ酸組成物にＧｌｙ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ
Ｇｌｙ　０．２９ｇ　、　Ｔｙｒ−Ｇｌｙ　０．９ｇを
加え、以下実施例１と同様にして静脈投与用輸液を調製
した。この製剤は、ジペプチドをＣｙｓ−Ｃｙｓ、　Ｔ
ｙｒ　、　Ｇｌｙに換算すると、それぞれ０．２ｇ７Ｎ
、０．１ｇ７Ｎ、５．５ｇ７Ｎ含むことになる。

表５　アミノ酸の配合量（ｇ）〔実施例３〕表６に示したアミノ酸にＬｅｕ−Ｇｌｙ　２８．７ｇを
加え、以下実施例１と同様にして静脈投与用輸液を調製
した。この製剤は、ジペプチドをＬｅｕ、　Ｇｌｙに換
算すると、それぞれ２０．０ｇ＃！、１９．４ｇ／　１
含むことになる。

表６　アミノ酸の配合量（ｇ）〔実施例４〕表７に示したアミノ酸組成物にＴｙｒ−Ｇｌｙ　２．８
　ｇ、Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ　７．１　ｇを
加え、以下実施例１と同様にして静脈投与用軸液をＩ製
した。この製剤はジペプチドをＴｙｒ、　Ｃｙｓ−Ｃｙ
ｓ　、　Ｇｌｙに換算すると、それぞれ２．２ｇ／　１
！　、　４．８　ｇ／れ１６．５ｇ／Ｒ含むことになる
。

表７　アミノ酸の配合量（ｇ）〔実施例５］表８に示したアミノ酸組成物に、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ　１８
．２ｇＸＬ−ロイシル−し−バリン（Ｌｅｕ−Ｖａｌ）
　１７．９　ｇ　。

［１ｅ−Ａｌａ　１４．Ｏｇ　５Ｔｈｒ−Ｇｌｙ　１１
．２ｇ　、　Ｔｙｒ−Ａｌａ　２．８ｇ、　Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ　１２．３ｇを加え、実施例１と同様にして静脈投
与用輸液を調製した。この製剤は、ジペプチドをＬｅｕ
、　ｌｉｅ　、　Ｖａｌ　、Ｔｈｒ　、八ｒｇ　、、Ｇ
ｌｙ　。

Ａｌａ　、　Ｔｙｒに換算すると、それぞれ３７．９ｇ
／１１１９、　Ｉｇ／　１．１９．１ｇ／　ｌ、７．６
ｇ＃！、２１．０ｇ／　１　、１６．０ｇ／！、１４．
８ｇ／　Ｉ！、２．０ｇ／ｌ含むことになる。またその
浸透圧は、結晶アミノ酸のみで同等の製剤としたものの
約２／３と低い。

表８　アミノ酸の配合量（ｇ）〔実施例６〜１１）表９に示したアミノ酸、ジペプチド及トリペプチドを混
合し、以下実施例１と同様にして静脈投与用輸液を調製
した。

表９　アミノ酸、ペプチドの配合１（ｇ／ｌ）表９（続）Ｔａｕ　　：タウリン〔発明の効果］本発明によれば、水に対する溶解度の低いアミノ酸や不
安定なアミノ酸による製剤学的制約を受けることなく、
患者の病態に応じて必要なアミノ酸成分を必要な量含有
し、さらに浸透圧が著しく上昇しない栄養輸液組成物を
提供することができる。

特許出願人　　森下製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）必須アミノ酸、非必須アミノ酸及び少なくとも１
種のジペプチド又はトリペプチドを含有する経静脈投与
用組成物であって、該ジペプチド又はトリペプチドが、
グリシン残基又はＬ−アラニン残基をＣ末端とするジペ
プチド又はトリペプチドであることを特徴とする栄養輸
液組成物。
（２）グリシン残基をＣ末端とするジペプチド又はトリ
ペプチドが、Ｌ−ロイシル−グリシン、Ｌ−イソロイシ
ル−グリシン、Ｌ−バリル−グリシン、Ｌ−トリプトフ
ィル−グリシン、Ｌ−アルギニル−グリシン、Ｌ−グル
タミル−グリシン、Ｌ−チロシル−グリシン及びＬ−シ
スチニル−ビス−グリシンから成る群から選ばれること
を特徴とする第１項記載の栄養輸液組成物。
（３）Ｌ−アラニン残基をＣ末端とするジペプチド又は
トリペプチドが、Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニン、Ｌ−イ
ソロイシル−Ｌ−アラニン、Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン
、Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニル
−Ｌ−アラニン、Ｌ−グルタミル−Ｌ−アラニン、Ｌ−
チロシル−Ｌ−アラニン及びＬ−シスチニル−ビス−Ｌ
−アラニンから成る群から選ばれることを特徴とする第
１項記載の栄養輸液組成物。
（４）グリシン残基をＣ末端とするジペプチド又はトリ
ペプチドの濃度が、０．１〜３０（Ｗ／Ｖ）％の範囲内
にあることを特徴とする第２項記載の栄養輸液組成物。
（５）Ｌ−アラニン残基をＣ末端とするジペプチド又は
トリペプチドの濃度が、０．１〜３０（Ｗ／Ｖ）％の範
囲内にあることを特徴とする第３項記載の栄養輸液組成
物。