FI79786C - Foerfarande foer framstaellning ett farmaceutiskt medel foer behandling av diabetes. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning ett farmaceutiskt medel foer behandling av diabetes. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79786C FI79786C FI842915A FI842915A FI79786C FI 79786 C FI79786 C FI 79786C FI 842915 A FI842915 A FI 842915A FI 842915 A FI842915 A FI 842915A FI 79786 C FI79786 C FI 79786C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- insulin
- arg
- proinsulin
- human
- formula
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title abstract description 9
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 174
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 71
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 71
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 67
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical group C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 4
- 101100043635 Solanum tuberosum SS2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 37
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 8
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 8
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 7
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 7
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 7
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 5
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229950004152 insulin human Drugs 0.000 description 5
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 4
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- -1 p-hydroxybenzoic acid ester Chemical class 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100400201 Drosophila melanogaster LysB gene Proteins 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 2
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066381 preproinsulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000928106 Alain Species 0.000 description 1
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000052651 Pancreatic hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800001268 Pancreatic hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108700027570 Phe(B1)- insulin Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 101000993800 Sus scrofa Insulin Proteins 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028250 desoctapeptide- insulin Proteins 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- WQVJUBFKFCDYDQ-BBWFWOEESA-N leubethanol Natural products C1=C(C)C=C2[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@H](C)C2=C1O WQVJUBFKFCDYDQ-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 108010066090 neutral insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000004025 pancreas hormone Substances 0.000 description 1
- 229940032957 pancreatic hormone Drugs 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical group 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
- C07K14/625—Extraction from natural sources
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 79786
Menetelmä sokeritaudin hoitoon käytettävän farmaseuttisen aineen valmistamiseksi
Diabetes Mellitus eli sokeritauti on aineenvaihdun-5 tahäiriö, jossa esiintyy oleellisena oireena kohonnut ve-rensokeripitoisuus. Tämä johtuu siitä, että haiman hormonia, insuliinia ei vapaudu riittävässä määrin. Luonnollisen hormonin korvaaminen tapahtuu nykyään yleensä käyttäen eläinten insuliinia, joka eristetään teuraseläinten rauha-10 sista, tai ihmisen insuliinia, jota voidaan saada puolisynteettisestä sianinsuliinista tai geeniteknologisia menetelmiä käyttäen.
Geeniteknologisia menetelmiä käytettäessä on tähän menneessä otettu käyttöön kaksi periaatteessa erilaista 15 menetelmää: A- ja B-ketjujen erillinen synteesi ja niiden sen jälkeen tapahtuva kemiallinen rekombinaatio, sekä pre-proinsuliinin, insuliinin luonnollisen esiasteen synteesi. Proinsuliini-molekyylissä A- ja B-ketju ovat liittyneet toisiinsa liitoskappaleen C-peptidin kautta. Sen tärkeim-20 pänä toimintana on nykyisen käsityksen mukaan molempien ketjujen kiinnittäminen suhteessa toisiinsa, niin että voi muodostua virheetön poimuuntuminen. Sen jälkeen kun poi-muuntuminen on tapahtunut, liittyvät kolme disulfidisiltaa ja tällöin insuliinin luonnollinen kolmiulotteinen rakenne 25 vakiintuu. C-peptidin lohkeaminen tapahtuu tryptisen ja karboksipeptidaasi-B-aktiviteetin omaavien entsyymien vaikutuksesta. Katkaisukohdat on merkitty sekvenssillä Lys-Arg (ennen A-ketjun N-päätettä) tai Arg-Arg (B-ketjun C-päätteessä). Ainoastaan vapaalla insuliinilla on täydel-30 linen biologinen aktiviteetti, koska C-peptidin läsnäollessa todennäköisesti osa biologisesta tunnistamisalueesta molekyylin pinnalla on peittynyt.
Insuliinin erikoinen kemiallinen luonne aiheuttaa sen, että hoito tapahtuu yleensä parenteraalisesti; hormo-35 ni hajoaisi esimerkiksi mahan/suoliston läpi kulkeutues- 2 79786 saan täydellisesti, ennen kuin se pääsisi vaikuttamaan. Hajoamisreaktioita, pääasiallisesti erilaisten suhteellisen epäspesifisten proteolyyttisten entsyymien aiheuttamia, esiintyy kuitenkin myös injektiokohdassa ja veren-5 kierrossa. Tästä johtuva, ainoastaan noin 7 minuutin puoliintumisaika in vivo on fysiologisesti homeostaasin merkityksessä periaatteessa merkittävä; mutta hoito vaikeutuu tämän johdosta huomattavasti, koska diabeetikon täytyy normaalisti saada insuliiniruiske neljä kertaa päivässä, 10 yleensä juuri ennen aterioita.
Tämän johdosta on jo varhain yritetty kehittää insuliinivalmisteita, joilla olisi hidastettu vaikutus. Menestyksellisimpiä ovat tähän mennessä ollessa sellaiset menetelmät, joissa kestoapuainetta lisäämällä insuliini 15 muutetaan vaikealiukoiseksi muodoksi. Näihin kuuluvat ennen kaikkea kaksiarvoiset sinkki-ionit, joiden läsnä ollessa insuliini voi olla neutraalissa väliaineessa kiteisessä tai amorfisessa muodossa. Emäksisten proteiinien, esimerkiksi protamiinisulfaatin tai humaaniglobiinin li-20 säyksellä on sama vaikutus, koska insuliini hapan molekyyli, jonka isoelektrinen piste ρΣ = 5,4; emäksinen proteiini ja insuliini esiintyvät neutraalialueella kiteisenä tai amorfisena suolamaisena, vaikealiukoisena kompleksina.
Insuliinin hidas vapautuminen näistä retard-val-25 misteista tapahtuu, kuten kuvitellaan, laimentumisen kautta, so. yksittäisten, kiteiden tai amorfisen sakan muodostavien komponenttien diffuusion avulla tai siinä tapauksessa, että on kyse insuliini-komplekseista, jotka sisältävät emäksisiä proteiineja, kesto-kantaja-aineen 30 proteolyyttisellä hajotuksella.
Äskettäin on käyty keskustelua ihmisen proinsu-liinista, joko yksinään tai yhdistelmänä tavallisten kes-tolisäaineiden kanssa, hidastusperiaatteena (kts. DE-A-32-32 036). Oletetaan, että C-peptidin proteolyyttinen loh-35 keaminen tapahtuu in vivo hidastetusti ja tällöin sinän-
II
3 79786 sä biologisesti ainoastaan vähän aktiivisesta proinsulii-nista (noin 1/8 insuliinin aktiviteetista, proteiinien määrään nähden) vapautuu täysin aktiivinen hormoni. Mutta tällaiset proinsuliinit hyväksytään käytettäviksi ainoas-5 taan ihmisillä, koska niiden sekvenssit ovat identtisiä ihmisen sekvenssien kanssa (niitä on ilmeisesti useampia) tai ne ovat hyvin paljon vastaavanlaisia. Sian- tai nau-danproinsuliinit ovat, kuten on yleisesti tunnettua, im-munogeesia. Proinsuliinin tarkka vaikutustapa jää kuiten-10 kin vielä avoimeksi. Ei ole vielä osoitettu, että spesifisesti insuliinia vapautuu. Päinvastoin, hajoaminen in vivo tapahtuu useilla tavoilla tuottaen useimmiten inaktiivisia fragmentteja. Proinsuliinin terapeuttista hyötyä voisi siis etsiä pikemminkin, jos sitä ylipäätänsä etsitään, 15 reseptoritasolta.
Diabeteksen hoidossa on huomioitava yksilölliset vaikuttavat tekijät, kuten erot aterioiden hyväksikäytössä, erot ihonalaisessa kudoksessa, mutta näiden ohella myös spesifiset ruokatottumukset, ruumiillinen aktiviteet-20 ti ja paljon muuta. Hyvälle verensokerin säätelylle on täten ehdotonta, että käytettävissä on lukuisia insuliini-valmisteita, joiden vaikutuksen luonne on erilainen, ja jotka on sovitettu potilaan yksilöllisiä tarpeita vastaaviksi. Ei-optimaalisen säätelyn yhteydessä keskustellaan 25 välittömien subjektiivisten ja objektiivisten vaikutusten, kuten hyperglykemian eli veren liiallisen sokeripitoisuuden tai hypoglykemian eli alhaisen verensokerin ohella erityisesti diabeteksen myöhäiskomplikaatioiden muodoista. Näihin kuuluvat ennen kaikkea makro- ja mikroangiopatia 30 eli verisuonitauti, neuropatia eli hermosairaus, neftopa-tia eli munuaissairaus ja retinopatia eli verkkokalvosai-raus.
Valmisteiksi, jotka on sovitettu optimaalisesti kulloinkin potilaan tarpeita vastaaviksi, ovat osoittautu-35 neet puhtaiden hidastavan vaikutuksen omaavien insuliinien 4 79786 ohella ennen kaikkea niin sanotut keskipitkävaikutteiset insuliinit.
Ne ovat hidastetusti vaikuttavan komponentin ja nopeavaikutteisen komponentin seoksia. Tällaiset seokset 5 ovat komplisoituja monivaihesysteemejä, jotka pysyvät stabiileina pitkän aikaa ainoastaan suhteellisen tarkkaan rajoitetuissa sekoitussuhteissa. Niinpä esimerkiksi sian 2-sinkki-insuliini-kidesuspensio ei ole vapaasti sekoitettavissa liukoisen sianinsuliinin kanssa. Sekoitettu, liu-10 koinen insuliini saostuu heti tai ajan kuluessa suhteellisen korkean sinkkipitoisuuden johdosta, mikä tarvitaan kiteiden stabilointiin. Tällaiset seokset ovat kapean alueen sisällä stabiileja, jos liuenneena insuliinina käytetään naudaninsuliinia (tällä menetetään kuiteikin spesi-15 finen puhtaus, lääketieteellisesti haluttu ominaisuus) tai liuenneen sianinsuliinin ja fenyylialaniini (Bl)-sianinsuliinin seosta (DE-A-24 18 218 ja DE-A-24 59 515}. Mitä tulee sekoittuvuuteen liuenneen insuliinin kanssa, niin edullisimpia ovat protamiiniinsuliini-valmisteet, jos hi-20 dastavan vaikutuksen omaavana komponenttina käytetään pro-tamiinista ja insuliinista saatuja kiteitä ulkonaisesti vastaavassa suhteessa. Näitä valmisteita käyttäen voidaan valmistaa NPH-tyyppisiä vaikutusprofiilejä; protamiinisulfaatin läsnäoloa, keholle vieraana, mutta suhteellisen 25 hyvin hyväksyttävänä proteiinina voidaan puolustaa lisäaineena .
Keksinnön tehtävänä on asettaa käytettäväksi stabiili farmaseuttinen aine, jonka vaikutus on sovitettu diabeetikon yksilöllisiä tarpeita vastaavaksi.
30 Tämä tehtävä ratkaistiin nyt keksinnön mukaisesti vaikutusaineyhdistelmällä, joka koostuu insuliini-johdannaisesta, jonka B-ketju sisältää C-terminaalisesti emäksisen luonteen omaavan orgaanisen ryhmän, ja luonnollisesta insuliinista tai sen Des-Phe®31-analogeista.
35 Insuliini-johdannaisia, jotka sisältävät B-ketjun I! 5 79786 C-terminaalisessa päässä ryhmät Arg-OH tai Arg-Arg-OH, on jo kuvattu aikaisemmin. Näitä johdannaisia muodostuu tunnetusti, kun proinsuliini muutetaan entsymaattisesti insuliiniksi in vivo, luonnollisina välituotteina ja niitä 5 on löydetty pieninä määrinä myös haimauutteista. Mainitut ryhmät lohkeavat normaalisti trypsiinin ja/tai karboksi-peptidaasin B tai vastaavasti spesifisten entsyymien vaikutuksesta insuliinin vapautuessa: FI-patenttihakemuksen 842914 kohteena ovat toiset C-terminaalisesti emäksisesti 10 modifioidut insuliinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö.
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineen valmistamiseksi, joka koostuu fysiologisesti hyväksyttävästä kantaja-aineesta ja vaikutusaineyhdistelmästä. Menetelmälle le on tunnusomaista, että
a) insuliinijohdannainen, jolla on kaava I
g _ g 20 C □_
H~i Gly A-Ketiu Asn I OH
s s m ! i l1'
S S
25 B
R1-(Val B-ketju |_r1-r2 3 4 5 6 jossa 2 R1 on H tai H-Phe, 3 R1 on Ala, Thr tai Ser ja 4 R2 on koliinitähde (-0CH2-CH2-N(CH3 )3 , Arg, Lys tai Arg- 5 ja/tai Lys-yksikköjen di- tai tripeptiditähde, jolloin 6
Arg- tai Lys-jäännösten terminaaliset COOH-ryhmät voivat 6 79786 olla myös esteröityjä koliinilla tai yksinkertaisilla alkoholeilla tai amidoituja yksinkertaisilla typpiemäksillä, isoelektrisen pisteen ollessa välillä 5,8-8,5 ja b) insuliini, jolla on kaava I, jossa 5 R1 on H tai H-Phe, R30 on Ala, Thr tai Ser ja R31 on OH, tai niiden fysiologisesti hyväksyttävä suola, sekä mahdollisesti proinsuliini ja mahdollisesti C-peptidi, 10 sekä fysiologisesti hyväksyttävä kantaja saatetaan sopivaan terapeuttisesti annettavaan muotoon.
Erittäin edullisina pidetään kaavan I mukaisia insuliini-johdannaisia, jotka sisältävät Bl-asemassa fe-nyylialaniinin. Edelleen pidetään edullisina sellaisia in-15 suliinijohdannaisia, jotka sisältävät B30-asemassa Alain,
Thrrn tai Ser:in. Niiden A-ketju ja ketju (B 2-29) sisältävät tarkoituksenmukaisesti naudan- tai sian insuliinin, mutta erityisesti ihmisen insuliinin sekvenssit.
Aminohapporyhmät ja vastaavien johdannaisten ryh-20 mät voivat olla toisistaan riippumatta D- ja L-konfiguraa-tiossa. Edullisina pidetään kuitenkin kaikkien ryhmien L--konfiguraatiota.
Geneettisesti koodattavissa ovat seuraavat L-amino-hapot: Gly, Ala, Ser, Thr, Vai, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, 25 Gin, Cys, Met, Arg, Lys, His, Tyr, Phe, Trp, Pro.
Neutraalilla, luonnollisena esiintyvällä aminohapolla tarkoitetaan erityisesti seuraavia: Gly, Ala, Ser, Thr, Vai, Leu, Ile, Asn, Gin, Cys, Met, Tyr, Phe, Pro tai Hyp. Emäksisellä, luonnollisena esiintyvällä aminohapolla 30 tarkoitetaan erityisesti seuraavia: Arg, Lys, Hyi, Orn, Cit tai His.
Ryhmillä, jotka mahdollisesti suojaavat keksinnön mukaisten insuliini-johdannaisten B-ketjun C-terminaali-sessa päässä olevaa vapaata karboksifunktiota, ymmärtetään 35 ennen kaikkea esteri- ja amidiryhmiä, edullisesti (C1-C6)-
II
7 79786 alkoksia, (C3-C6)-sykloalkyylioksia, NH2 :ta, (C^-CgJ-al-kyyliaminoa tai di-(Cx-C6)-alkyyliaminoa, tai emäksisiä ryhmiä, kuten amino(C2-C6)-alkoksia, (C2-C4 )alkyyliamino-(C2-C6 )-alkoksia, di-fC^-C^ )-alkyy li amino (C2-C6 )-alkoksia, 5 tri-(C:-C4 )-ammonio-(C2-C6 )-alkoksia, amino-(C2-C6 )-alkyy-liaminoa, (C1-Ci )-alkyyliamino)-(C2-C6 )-alkyyliaminoa, [di-(C1-C4 )-alkyyliamino]-(C2-C6)-alkyyliaminoa tai [tri-(C2-C4 )alkyyliammonio]-(C2-C6)-alkyyliaminoa, erityisesti -0-(CH2 )p -NR2 : ta, -0-(CH2 )p -NR3 ;a, -NH-(CH2 )p -NR2 :ta 10 tai -NH-(CH2 )p -NR3:a, jossa p = 2 -6 ja R on samanlainen tai erilainen ja merkitsee vetyä tai (C3-C4 )-alkyyliä.
Kaavan I mukaisten, keksinnön mukaisten insuliini-johdannaisten joukosta mainittakoon esimerkiksi seuraavat yhdisteet, rajoittamatta keksintöä kuitenkaan näihin.
15
humaani-insuliini - ArgB 31 -OH
sianinsuliini - Arg®31-OH
naudaninsuliini - Arg®31-OH
humaani-insuliini - Arg®31 -Arg®3 2-OH
20 sianinsuliini - Arg®31 -Arg®3 2-OH
naudaninsuliini - Arg®31 -Arg®3 2-OH Des-Phe®1-sianinsuliini - -Arg®1 -OH Des-Phe® 1 -humaani-insuliiniAgar ® 31-OH Des-Phe®1-sianinsuliini - Arg® 3 1 -Arg® 3 1 -OH 25 Des-Phe® 1 -humaani-insuliini Arg"3 1 -Ar® 3 2-OH sianinsuliini - Arg® 3 1 -0CH3 humaani-insuliini Arg® 3 1 -0CH3 naudaninsuliini - Arg® 31_ 0CH3 sianinsuliini - Arg® 3 1 -Arg® 3 2-0CH3 30 humaani-insuliini - Arg"3 1 -Arg®32-0CH3
Des-Thr®3 0-humaani-insuliini-Val®3 0-Arg® 3 2-0CH3 Des-Thr®30-humaani-insuliini - Vai®30-Arg®31-OH Des-Thr®30-humaani-insuliini - Vai®30-Ala®31-Arg®32-OH humaani-insuliini - LysB31-OH 35 humaani-insuliini- D-Arg®31-OH
8 79786 humaani-insuliini- D-ArgB 31-ArgB 3 2-OH humaani-insuliini- ArgB 31-D-ArgB 3 1 -OH humaani-insuliini- LysB 31-ArgB 3 2-OH humaani-insuliini- ArgB 31 -LysB 3 2-OH 5 humaani-insuliini- Argininol831
humaani-insuliini- ValB 31-ArgB 3 1 -OH humaani-insuliini- ValB 31-ArgB 3 2-ArgB 3 3-OH humaani-insuliini- ArgB 31-Argininol® 3 2 humaani-insuliini- LysB 31-ArgB 3 2-ArgB 3 3-OH
10 humaani-insuliini -ArgB 31 -NH-t-v 15 humaani-insuliini-ArgB 31 -ArgB 3 2 -NH-t-\ X) humaani-insuliini- ArgB 31-NH2 20 humaani-insuliini- Arg31-ArgB32-NH2
humaani-insuliini- OrnB31-OH
humaani-insuliini- LeuB 31-CitB 3 2-OH
humaani-insuliini-(B30)-OCH2 CH2-NH2 humaani-insuliini-(B30)-NH-CH2 CH2-NH2 25 humaani-insuliini-ArgB31-0-CH2-CH2-NH2 humaani-insuliini-ArgB31-NH-CH2-CH2-N(CH3 )2 humaani-insuliini-(B30)-0-CH2 -CH2 -?i(CH3 )3 humaani-insuliini-(B30)-NH-CH, -CH, -N(CH), 2 2 © humaani-insuliini-LeuB 3 1.0-CH2-CH2-CH2-N (C2H5 )3 30 humaani-insuliini-TrpB 31 -TrpB 3 2 -TrpB 3 3 -NH( CH2 )6-^(nC4H9 )3
Kaavan I mukaisten insuliini-johdannaisten valmistus tapahtuu siten, että a) Des-Oktapeptidi (B-23-30)-insuliini, jolla on 35 kaava II,
II
9 79786 — S_ S_ AI____A21
S1- Gly A-ketju Asn |-0H
5 I I
s s I (II) s s 1 1 r-1-!-5«
S -R - B-ketnu Arg -OH
10 ---_ jossa R1 on Phe tai sidos ja S1 on protoni-solvolyytti-sesti tai β-eliminoinnilla lohkaistava aminosuojaryhmä 15 kuten tert.-butyylioksikarbonyyli-(Boc), tert.amyylioksi-karbonyyli-(AOc) tai metyylisulfonyyli-etyylioksikarbonyy- li-(Msc)ryhmä, kondensoidaan peptidin kanssa, jolla on kaava III, 20 H-Gly-Phe-Phe-Tyr(S2)-Thr(S2)-Pro-Lys(S3)-R30-R31 (III) jossa R3 0 ja R31 merkitsevät samaa kuin edellä, S2 on vety, Bzl tai Bu* ja S3 on uretaanisuojaryhmä, kuten Boc, Moc tai Z, jolloin ryhmissä R30 ja R31 mahdollisesti 25 esiintyvät vapaat COOH-, OH-, SH-, ί^-ΝΗ2-, guanidino- ja/-tai imidatsoli-ryhmät, ovat tarpeen vaatiessa sinänsä tunnetulla tavalla suojattuja, ja mahdollisesti esiintyvät suojaryhmät lohkaistaan sinänsä tunnetulla tavalla, b) kaavan I mukaisen Des-B30-insuliinin, jossa R1 30 on H tai Η-Phe ja C-pääte R30-R31 merkitsee yhdessä OH:ta, annetaan reagoida trypsiinin tai trypsiiniä vastaavan endo-peptidaasin läsnä ollessa yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV, 35 H-R3 0 -R31 10 79786 jossa R30 ja R31 merkitsevät samaa kuin edellä ja jossa mahdollisesti esiintyvät vapaat COOH-, OH-, SH-, -NH2-, guanidino- ja/tai imidatso-funktiot ovat tarpeen vaatiessa sinänsä tunnetulla tavalla suojattuja ja lopuksi mahdolli-5 sesti esiintyvät suojaryhmät lohkaistaan sinänsä tunnetulla tavalla tai c) insuliini-johdannaisen valmistamiseksi, joka sisältää L-konfiguroituja aminohapporyhmiä ryhmässä R31 , proinsuliini, proinsuliini-analogi tai pre-proinsuliini-10 analogi tai näiden yhdisteiden väliaste lohkaistaan kemiallisesti ja/tai entsymaattisesti.
Menetelmävaihtoehdossa b) lähtöyhdisteinä käytetyt Des-B30-insuliinit tunnetaan esimerkiksi EP-A-46 979:stä tai julkaisusta "Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 359 15 (1978) 799”. Vaihtoehdossa b) käytettyä kaavan IV mukaista lähtöainetta valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla pep-tidikemian menetelmien mukaisesti. Käyttökelpoisia suoja-ryhmiä kaavan IV mukaisille yhdisteille on kuvattu yksityiskohtaisesti julkaisussa "M. Bodanzky et ai.. Peptide 20 Synthesis 2an Wd. 1976, Wiley & Sons".
Geeniteknologisia menetelmiä käyttäen voidaan saada ihmisen tai kädellisten proinsuliinia lähtöaineena me-netelmävaihtoehdolle c): johdannaisia Arg (B31) ja Di-Arg(B31-32) voidaan saada niistä trypsiinin tai trypsiinin 25 kaltaisten entsyymien vaikutuksesta tapahtuvalla yksinkertaisella hajotuksella.
Tämän ohella voidaan kuitenkin syntetisoida myös suhteellisen yksinkertaisia plasmideja,jotka johtavat uusiin insuliinijohdannaisiin, koska ne koodaavat B31:ssä 30 tai B32:ssa luonnostaan sijaitsevien arginiinien paikalla muita neutraaleja tai emäksisiä aminohappoja.
Proinsuliinin valmistus rekombinaatio-DNA-tekniikkaa käyttäen vaatii proinsuliinin aminohappojaksoa koodaa-vaan DNA-sekvenssin muodostamista, joko eristämällä, syn-35 tetisoimalla tai molempien yhdistelmää käyttäen. Proinsu-
II
11 79786 liini-DNA viedään sitten lukuvaiheessa sopivaan kloonaus-ja ilmentämiskantajaan. Kantajaa käytetään sopivan mikro-organismin transformaatioon ja tällöin saatu transformoitu mikro-organismi viedään sitten fermentaatio-olosuhteisiin, 5 mitkä johtavat proinsuliinia sisältävän vektorin kopioiden edelleen muodostumiseen ja proinsuliinijohdannaisen proin-suliinin tai proinsuliinin esiasteen tai pre-proinsuliini-johdannaisen ilmentymiseen.
Jos ilmentymistuotteen kohdalla on kyse proinsulii-10 nin esiasteesta, niin tällainen tuote sisältää yleensä proinsuliiniaminohapposekvenssin, joka on terminaalisesta aminoryhmästä liittynyt proteiinin fragmenttiin, joka normaalisti ilmaistaan geenijaksolla, johon proinsuliini tai proinsuliinijohdannainen on viety. Proinsuliiniaminohap-15 pojakso on liittynyt proteiinifragmenttiin spesifisesti lohkaistavan kohdan kautta, jossa on kyse esimerkiksi me-tioniinista.
Saatu proinsuliiniaminohappojakso lohkaistaan hajotetusta geenituotteesta, esimerkiksi julkaisussa DE-A-20 32 32 036 kuvatulla tavalla ja proinsuliini eristetään puhdistuksen jälkeen.
Tällä tavalla saadun proinsuliinin tai proinsuliinijohdannaisen entsymaattinen lohkaisu tapahtuu julkaisussa "Excerptia Medica International Congress Series nro 25 231, sivulta 292 alkaen, tai saksalaisessa patenttihake muksessa P 32 09 184 (HOE 82/F 047) kuvattua menetelmäta-paa käyttäen.
Kuvattujen puolisynteettisten menetelmien avulla voidaan tällöin saada tunnettujen arginiini(B32)- ja diar-30 giniini(B31-32)-johdannaisten sekä geeniteknologisia me netelmiä käyttäen saatavien johdannaisten, jotka sisältävät R31:ssä luonnollisia L-aminohappoja, lisäksi myös joukko uusia insuliini-johdannaisia, joille on luonteenomaista, että ne sisältävät yhden tai useampia emäksisiä 35 ryhmiä ja/tai eivät sisällä vapaita karboksyyliryhmiä, 12 79786 joten molekyylin nettovaraus lisääntyy vähintään yhdellä positiivisella varauksella luonnolliseen insuliiniin tai Des-PheB1-insuliiniin nähden.
Näihin kuuluvat esimerkiksi johdannaiset, jotka 5 sisältävät B-31-asemassa luonnollisten aminohappojen sijasta L-lysiiniä, L-histidiiniä tai L-arginiinia, niiden D-enantiomeerejä tai tavallisia D- tai L-aminohappoanalo-geja, jotka sisältävät sivuketjussa emäksisen ryhmittymän (esim. ornitiinin, hydroksilysiinin). Aminohapon sijasta 10 voi B-31 aseman paikalla esiintyä esimerkiksi koliinieste-riryhmä, minkä johdosta saadaan kaksi positiivista netto-varausta. B-31 asemassa olevalla aminohapolla tai amino-happoanalogilla voi olla vapaa karboksyylipää tai se voi olla esteröity yksinkertaisilla alkoholeilla (esim. meta-15 noli11a, etanolilla) tai se voi olla amidoitu yksinkertai silla typpiemäksillä (esim. ammoniakilla, mono-tai dime-tyyliamiinilla); tämän ohella se voi olla esteröity esim. koliinilla. B-31-asemassa voi esiintyä esimerkiksi neutraali tai myös jokin muu luonnollinen emäksinen aminohappo 20 tai jokin edellä kuvatuista aminohappojohdannaisista; vastaavalla tavalla niiden karboksyyliryhmä voi olla vapaa tai esteröity tai amidoitu. Tässä voi seurata myös esimerkiksi koliiniesteriryhmä tai vielä jokin muu neutraali tai emäksinen aminohappo tai aminohappoanalogi.
25 Kaikille näille insuliinijohdannaisille on yhteis tä, että molekyylin pinnalla olevat (t) positiivinen varaus (positiiviset varaukset) aiheuttavat molekyylille neutraalialueelle saakka siirtyneen isoelektrisen pisteen. Aina johdannaisen mukaan mitataan isoelektristen pisteiden 30 arvoksi 5,8 - 8,5, erityisesti 6,2 - 8,2 isoelektrisellä tarkennuksella.
Tällöin johdannaiset liukenevat neutraalialueella huonommin kuin luonnollinen insuliini tai proinsuliini, joiden isoelektrinen piste ja tällöin maksimi-liukenemat-35 tomuuden alue on pH = 5,4:ssä, kun taas neutraalialueella
II
« 79786 ne ovat normaalisti liuenneina.
Tämän mukaisesti näillä kaavan 1 mukaisilla insu-liinijohdannaisilla on täysin uusi hidastusvaikutus, ja ne pystyvät vaikuttamaan ilman kesto-apuaineita, kuten 5 sinkkiä ja protamiinisulfaattia. Kestovaikutus johtuu luontaisesta, proteiineille tunnusomaisesta fysikaalisesta periaatteesta, vaikealiukoisuudesta isoelektrisessä pisteessä. Uudelleenliukeneminen fysiologisissa olosuhteissa tulisi saavuttaa, kuten oletetaan, lohkaisemalla ylimää-10 räiset emäksiset ryhmät, mikä tapahtuu kulloinkin aina johdannaisen mukaan tryptisen tai trypsiinin kaltaisen, ja/tai karboksipeptidaasi-B- tai karboksipeptidaasi-B:tä vastaavan ja/tai esteraasi-aktiviteetin vaikutuksesta. Kulloinkin lohkaistut ryhmät ovat joko puhtaasti fysiolo-15 gisia metaboliitteja, kuten aminohapot, ornitiini tai koliini, tai myös fysiologisesti hyväksyttäviä ja helposti metabilisoituvia aineita.
Sianinsuliini-ArgB31 -OH:11a ja vastaavalla diargi-niini-johdannaisella on julkaisussa "Chance, Exerpta Me-20 dica International Congress Series nro 231, sivu 292, 293" suoritettujen tutkimusten mukaan ainoastaan 62 % tai vastaavasti 66 % luonnollisen sianinsuliinin aktiviteetista.
Yllättävää kyllä nyt todettiin, että (myös erona 25 proinsuliiniin nähden) johdannaisten biologinen aktiviteetti on suunnilleen vastaava kuin luonnollisen insuliinin aktiviteetti. Ne eivät myöskään ole, erona kirjallisuudessa kuvattuihin väliasteinsuliineihin nähden, jotka sisältävät vielä heterologisen C-peptidin osia, 30 enemmän immunogeenisia kuin vastaava insuliini itse.
Mahdollisesti edellä mainitut von Chance'n liian alhaiset arvot johtuvat siitä, että nämä peptidit eivät ole olleet riittävän puhtaita tai että mittauksessa on tapahtunut systemaattinen virhe.
35 Kuvattujen johdannaisten lisäksi, jolloin niiden 14 79786 käyttö tapahtuu yksinään tai seoksena puhtaina, hidastavan vaikutuksen omaavina insuliineina tai yhdistelmänä tunnettujen kestokantaja-aineiden kanssa, on nyt mahdollista valmistaa monenlaisella tavalla stabiileja seoksia, jotka 5 sisältävät nopeasti käytettävissä olevaa insuliinia, esimerkiksi liuenneita osia. Tällöin voidaan saada hyvin tarkkaan yhteensovitetut vaikutusprofiilit omaava valmiste.
Erityisesti tulevat kyseeseen neutraalit seokset, 10 jotka koostuvat yhdestä tai useammasta johdannaisesta, jotka vaikuttavat hidastavana komponenttina, liuenneen, luonnollisen insuliinin kanssa, edullisesti samaa lajia olevan kanssa. Mutta näiden ohella voidaan myös käyttää proinsuliinia ja/tai C-peptidiä, kulloinkin yksinään tai 15 yhdistelmänä insuliinin kanssa liuenneena komponenttina. Luonteenomaista näille valmisteille on, että ne ovat stabiileja kaikissa sekoitussuhteissa. Tämä on edellytyksenä nykyään diabeteksen hoidossa hyvin tavallisten, keskipit-kävaikutteisten insuliinivalmisteiden valmistukselle.
20 Keksinnön mukaiset aineet voivat sisältää myös useampia erilaisia kaavan I mukaisia insuliini-johdannai-sia ja/tai useampia erilaisia kaavan I mukaisia insuliineja. Tämän lisäksi voidaan myös käyttää muita terapeuttisesti mielenkiintoisia yhdistelmiä, kuten esim. johdannai-25 sen ja insuliinin ja/tai proinsuliinin ja/tai Des-PheB1-insuliinin ja/tai C-peptidin seosta liuenneessa muodossa tai NPH-kiteinä tai muita klassisia hidastavia muotoja. Tällä tavalla voidaan valmistaa mm. hyvin pitkään vaikuttavia valmisteita, joilla on erilainen perusprofiili. Juu-30 ri ihmisen insuliinin kohdalla tämä olisi tämä toivottavaa, koska tähänastisten kokemusten perusteella sen vai-kutuksenkestolla ei ole sinkkikiteiden eikä NPH-kiteiden muodossa oikeata ultra-retard-profiilia, kuten esimerkiksi vastaavilla naudaninsuliinivalmisteilla.
35 Insuliinia ja/tai proinsuliinia ja/tai Des-Phe®1 - 15 79786 insuliinia ja/tai C-peptidiä ja kaavan I mukaista insuliini- johdannaista voidaan käyttää myös alkalisuolan tai ammoniumsuolan muodossa.
Luonnollisen insuliinin ja/tai proinsuliinin ja/ 5 tai Des-PheB1-insuliinin ja/tai C-peptidin ja insuliini-johdannaisen väliset sekoitussuhteet voivat olla alueella: 0-99 % insuliinia ja 0-99 % proinsuliinia ja 0-99 % fenyylialaniini-(Bl)-insuliinia ja 0-99 % C-peptidiä ja 1-100 % insuliinijohdannaista (näiden peptidien kokonais-10 määrästä).
Keksinnön mukainen käyttömuoto on myös esimerkiksi insuliini-johdannaisen ja insuliinin tai proinsuliinin hapan liuos, jonka pH on insuliinin isoelektrisen pisteen alapuolella.
15 Edullisena pidettyjen aineiden pH-arvot ovat välil lä 2,5-8,5 ja aineet ovat tällöin liuoksena tai suspensiona.
Kuvatut käyttömuodot on normaalisti liuotettu tai suspendoitu vesipitoiseen väliaineeseen, joka sisältää 20 lisäksi sopivaa isotoniseksi tekevää ainetta, esimerkiksi glyseriiniä tai keittosuolaa ja sopivaa mikrobeja vastustavaa ainetta, esimerkiksi fenolia, m-kresolia tai p-hyd-roksibentsoehappoesteriä sopivana annostuksena. Tämä fysiologisesti hyväksyttävä kantaja-aine voi sisältää 5,0:n 25 ja 8,5:n välisellä pH-alueella lisäksi puskuriainetta, esim. natriumasetaattia, natriumsitraattia, natriumfos-faattia tai tris-hydroksimetyyli-aminometaania. Liuottamiseen ja pH:n säätämiseen käytetään laimennettuja happoja, tyypillisesti suolahappoa tai laimennettuja emäksiä, 30 tyypillisesti NaOH:ta.
Insuliini ja/tai proinsuliini ja/tai desPhe®1 -insuliini ja/tai C-peptidi ja kaavan I mukainen insuliini-johdannainen voivat olla toisistaan riippumatta kulloinkin liuenneessa, amorfisessa ja/tai kiteisessä muodossa. Kul-35 loinkin haluttu osa insuliinista ja/tai proinsuliinista 16 79786 loinkin haluttu osa insuliinista ja/tai proinsuliinista ja/tai desPhe-insuliinista ja/tai C-peptidistä ja kaavan I mukaisesta insuliinijohdannaisesta voi olla kiteisessä muodossa, kulloinkin toinen haluttu osa insuliinista 5 ja/tai proinsuliinista ja/tai desPhe-insuliinista ja/tai C-peptidistä ja kaavan I mukaisesta insuliinijohdannaista voi olla amorfisessa muodossa sekä kulloinkin loput insuliinista ja/tai proinsuliinista ja/tai desPhe-insuliinista ja/tai C-peptidistä ja kaavan I mukaisesta insuliinijoh-10 dannaisesta voi olla liuenneessa muodossa.
Valmiste voi sisältää sopivissa määrissä apuainetta, jolla on hidastava vaikutus (kesto-apuaine) kuten esim. protamiinisulfaattia, globiinia tai sinkkiä (0-100 pg/100 kansainvälistä yksikköä).
15 Tätä hidastusperiaatetta voidaan käyttää yhdistel mänä koko vaikutusaineosuuden tai sen osan kanssa. Valmiste voi myös sisältää useampia erilaisia hidastavasti vaikuttavia apuaineita.
Usein on edullista lisätä keksinnön mukaiseen val-20 misteeseen sopiva määrä sopivaa stabilointiainetta, joka estää proteiinin saostumisen termis-mekaanisessa rasituksessa erilaisten materiaalien vaikutuksesta. Tällaisia stabilointiaineita on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa EP-A-18609 DE-A-32 40 177 ja W0-83/00288.
25 Seuraavat esimerkit selventävät edelleen keksintöä, rajoittamatta sitä kuitenkaan näihin esimerkkeihin.
Esimerkki 1
Sian insuliini-ArgB31-ArgB32-OH, valmistettu tryp-siinihajotuksella sian proinsuliinista neutraaliksi val-30 misteeksi, pitoisuus 40 KY/ml, sekoitettuna 20 %:n tai 40 %:n kanssa liukoista sian insuliinia (40KY/ml): Liuotetaan 10 ml:n kokonaistilavuuteen veden kanssa:
Sian insuliini-ArgB31-ArgB32-OH:ta 14,8 mg (27,0 KY/mg) 35 Natriumdivetyfosfaatti-dihydraatti 21,0 mg
Glyseriiniä 160,0 mg
II
17 79786
Fenolia 6,0 mg m-Kresolia 15,0 mg pH säädetään arvoon 7,3 lisäämällä 1 N HCl:ää tai 5 IN NaOH:ta. Vastaavassa tai samassa väliaineessa olevaa, 40 KY/ml sisältävää sian insuliiniliuosta sekoitetaan joukkoon, niin että sen tilavuudenmukainen osuus on 20 % tai 40 %. Nestekromatografian eli HPLC:n avulla määritetään kulloinkin heti ja 4°C:ssa tapahtuneen 3 kuukautta 10 kestäneen säilytyksen jälkeen kokonaispitoisuus sekä su-pernatantin pitoisuus.
Kokonaismääritys Supernatantti t - 0 3 kuukautta t = 0 3 kuukautta 15 _4^C_4 8C_ 20 % 40 KY/ml 40 KY/ml 7,5 KY/ml 7,8 KY/ml 40 % 40 KY/ml 40 KY/ml 16,5 KY/ml 15,6 KY/ml
Sian insuliini-ArgB31-ArgB32-OH erottuu HPLC:ssä 20 sian insuliinista. Supernatantissa ei voida todeta mitään johdannaista, ts. liukenematon osuus ei liukene.
Päinvastoin ei sakan pesun jälkeen voida havaita insuliinia, so. insuliini ei myöskään saostu.
Esimerkki 2 25 Sian insuliini-ArgB3 1-OH, valmistettu trypsiiniha- jotuksella sian proinsuliinista, seoksena 25 %:n (aktiviteetti) kanssa liuennutta sian proinsuliinia neutraaliksi valmisteeksi, jonka aktiivisuus on 40 KY/ml, ja jolla on kestovaikutus: 30 Sekoitetaan 10 ml:n kokonaistilavuuteen veden kanssa:
Sian insuliini-ArgB31-OH:ta 10,9 mg 27,5 KY/mg
Sian proinsuliinia 30,3 mg 3,3 KY/mg 35 Natriumasetaattia 14,0 mg 18 79786 p-hydroksibentsoehappometyyliesteriä 10,0 mg keittosuolaa 80,0 mg
Lisäämällä 1 N HCl:ää tai 1 N NaOH:ta säädetään pH 5 arvoon 7,0.
Tällainen suspensio saa aikaan koiralla kestovaiku-tuksen, joka on vastaavanlainen kuin depot-vertailuvalmis-teen kesto-vaikutus (0ptisulin(R 1 Depot CS).
Esimerkki 3 10 Sian insuliini-ArgB31-ArgB32-OH, valmistettu sian proinsuliinista trypsiinihajotuksella NHP-kiteinä, seoksena 25 %:n kanssa des-fenyylialaniini-(Bl)-sianinsulii-nia, valmistettu sian insuliinista Edmann-hajotuksella, neutraaliksi valmisteksi, jonka aktiivisuus on 40 KY/ml 15 ja jolla on hidastettu vaikutus.
Sekoitetaan 10 ml:n kokonaistilavuuteen veden kanssa:
Sian insuliini-ArgB31-ArgB32-OH:ta 11,1 mg 27.0 KY/mg 20 des-fenyylialaniini-Bl)-sianinsuliinia 3,6 mg 28.0 KY/mg
Protamiinisulfaattia 1,0 mg
Natriumvetyfosfaatti-dihydraattia 21,0 mg
Fenolia 6,0 mg 25 m-Kresolia 16,0 mg
Glyseriiniä 160,0 mg
Lisäämällä 1 N HCl:ää tai 1 N NaOH:ta saatetaan pH arvoon 7,3.
Tällainen suspensio saa aikaan koiralla kestovaiku-30 tusta vastaavan vaikutuksen.
Esimerkki 4
Humaani-insuliini-(B30)-koliiniesteri, valmistettu sianinsuliinista puolisynteettisesti, seoksena 40 %:n kanssa humaani-insuliinia ja 20 %:n kanssa (määrä) ihmisen 35 C-peptidiä, neutraaliksi valmisteeksi, jonka aktiivisuus
II
19 79786 on 40 KY/ml ja jolla on keskipitkä vaikutus:
Sekoitetaan 10 ml:n kokonaistilavuuteen veden kanssa:
Ihmisen insuliini-(B30)-koliiniesteriä 7,2 mg 5 (28 KY/ml)
Ihmisen insuliinia 7,2 mg (28 KY/mg)
Ihmisen C-peptidiä 3,6 mg
Natriumdivetyfosfaatti-dihydraattia 21,0 mg 10 Glyseriiniä 160,0 mg pH säädetään arvoon 7,3 lisäämällä 1 N HCl:ää tai 1 N NaOH:ta.
Tällainen suspensio saa aikaan koiralla vaikutus-profiilin, joka on verrattavissa yhdistelmävalmisteen 15 (esim. Kokb-H-Insulin(R>Hoechst) vaikutusprofiiliin. Esimerkki 5
Humaani-insuliini-Arg"3 1 -Lys® 3 2-0CH3, valmistettu puolisynteettisesti sianinsuliinista, seoksena 50 %:n kanssa sinkki-ihmisinsuliini-kiteitä valmisteeksi, jonka 20 aktiivisuus on 40 KY/ml ja jolla on hidastettu vaikutus.
Sekoitetaan 10 ml:n kokonaistilavuuteen veden kanssa:
Ihmisen insuliini-Arg831 -LysB32-0CH3 7,4 mg (27,0 KY/mg) 25 Ihmisen insuliinia 7,4 mg (28 KY/mg)
Sinkkikloridia, vedetöntä 0,23 mg
Natriumasetaattia 14,0 mg p-hydroksibentsoehappometyyliesteriä 10,0 mg 30 Keittosuolaa 80,0 mg
Lisäämällä 1 N HCl:ää tai 1 N NaOH:ta säädetään pH arvoon 7,0.
Tällainen valmiste saa aikaan kaniinilla (0,4 KY/kg) selvän retard-vaikutuksen eli hidastetun vai-35 kutuksen.
20 79786
Esimerkki 6
Humaani-insuliini-ArgB31-OH seoksena 30 %:n kanssa ihmisen insuliini-ArgB 3 1 -ArgB 3 2 -OH: ta molemmat: valmistettu trypsiinihajotuksella kädellisten pre-proinsulii-5 nista. E.soli'ssa, seoksena 40 %:n kanssa kiteistä NPH-ihmisinsuliinia valmisteeksi, jonka aktiivisuus on 40 KY/ml ja joilla on selvä retard-vaikutus eli hidastettu vaikutus.
Sekoitetaan 10 ml:n kokonaistilavuuteen veden kansio sa:
Ihmisen insuliini-ArgB31-OH:ta 4,4 mg (27,5 KY/mg)
Ihmisen insuliini-ArgB31 -Arg8 3 2 -OH:ta 4,4 mg 15 Ihmisen insuliinia 5,7 mg (28 KY/mg)
Protamiinisulfaattia 0,5 mg
Natriumdivetyfosfaatti-dihydraattia 21,0 mg m-Kresolia 15,0 mg 20 Fenolia 160,0 mg
Lisäämällä 1 N NaOH:ta tai 1 N HCl:ää säädetään pH arvoon 7,3.
Tällainen suspensio saa aikaan kaniinilla voimak-25 kaasti hidastetun ja pitkään kestävän vaikutuksen.
Il
Claims (6)
1. Menetelmä lääkeaineen valmistamiseksi, joka koostuu fysiologisesti hyväksyttävästä kantaja-aineesta ja vai-5 kutusaineyhdistelmästä, tunnettu siitä, että a) insuliinijohdannainen, jolla on kaava I S_ S AI_C_H_A21
10. HGly A-Ketiu Asnf—OH S S S s i:c)
15. B2 B29 R^Val B-Ketju t~ r30-r1 2 3 4 5 jossa R^· on H tai H-Phe, 30 20. on Ala, Thr tai Ser, ja . . 2 R on kolimitähde (-OCH2-CH2-N(CH^)^, Arg, Lys tai Arg-ja/tai Lys-yksikköjen di- tai tripeptiditähde, jolloin Arg-tai Lys-jäännösten terminaaliset COOH-ryhmät voivat olla myös esteröityjä koliinilla tai yksinkertaisilla alkoho-25 leiliä tai amidoituja yksinkertaisilla typpiemäksillä, isoelektrisen pisteen ollessa välillä 5,8-8,5, ja 3 b) insuliini, jolla on kaava I, jossa R^· on H tai H-Phe, R^ on Ala, Thr tai Ser ja 30 R1 on OH, 4 tai niiden fysiologisesti hyväksyttävä suola, sekä mahdollisesti proinsuliini ja mahdollisesti C-peptidi, sekä fysiologisesti hyväksyttävä kantaja saatetaan sopivaan terapeuttisesti annettavaan muotoon. 5
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 22 79786 tunnettu siitä, että lääkeaine sisältää insuliini-B 31-Arg-0H:ta tai insuliini-B 31-Arg-Arg-OH:ta
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeaine sisältää proinsulii- 5 nia tai proinsuliini-analogia ja/tai ihmisen C-peptidiä.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeaineen pH-arvc on 2,5- 8,5 ja että se esiintyy tällöin liuoksena tai suspensiona ja että se sisältää tarkoitukseen soveltuvaa isotoniseksi 10 tekevää ainetta tavanomaisessa määrässä sekä tarkoitukseen soveltuvaa säilöntäainetta sopivassa määrässä.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeaine sisältää sinkkiä sopivan määrän, joka voi olla 0-100 pg/100 yksikköä kohti.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että valmiste sisältää sopivissa määrissä jotakin tunnetuista apuaineista, joilla on hidastava vaikutus. II 23 79786
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3326473 | 1983-07-22 | ||
| DE19833326473 DE3326473A1 (de) | 1983-07-22 | 1983-07-22 | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842915A0 FI842915A0 (fi) | 1984-07-19 |
| FI842915L FI842915L (fi) | 1985-01-23 |
| FI79786B FI79786B (fi) | 1989-11-30 |
| FI79786C true FI79786C (fi) | 1990-03-12 |
Family
ID=6204661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842915A FI79786C (fi) | 1983-07-22 | 1984-07-19 | Foerfarande foer framstaellning ett farmaceutiskt medel foer behandling av diabetes. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4608364A (fi) |
| EP (1) | EP0132769B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6042334A (fi) |
| AT (1) | ATE31625T1 (fi) |
| AU (1) | AU564648B2 (fi) |
| CA (1) | CA1236012A (fi) |
| DE (2) | DE3326473A1 (fi) |
| DK (1) | DK172456B1 (fi) |
| ES (1) | ES534488A0 (fi) |
| FI (1) | FI79786C (fi) |
| GR (1) | GR81550B (fi) |
| HU (1) | HUT34889A (fi) |
| IE (1) | IE57690B1 (fi) |
| IL (1) | IL72468A (fi) |
| NO (1) | NO167187C (fi) |
| NZ (1) | NZ208960A (fi) |
| PH (1) | PH21328A (fi) |
| PT (1) | PT78941A (fi) |
| ZA (1) | ZA845621B (fi) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5008241A (en) * | 1985-03-12 | 1991-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
| US4946828A (en) * | 1985-03-12 | 1990-08-07 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
| WO1988006599A1 (en) * | 1987-02-25 | 1988-09-07 | Novo Industri A/S | Novel insulin derivatives |
| US4764592A (en) * | 1987-04-23 | 1988-08-16 | Eli Lilly And Company | Crystalline human proinsulin and process for its production |
| DE3717370A1 (de) * | 1987-05-22 | 1988-12-01 | Hoechst Ag | Mischkristalle aus insulin und insulinderivaten, verfahren zur herstellung dieser mischkristalle, diese mischkristalle enthaltende pharmazeutische mittel und ihre verwendung zur behandlung von diabetes mellitus |
| US4789660A (en) * | 1987-09-10 | 1988-12-06 | American Home Products Corporation | Insulin administration using methyl and propyl paraben |
| US6875589B1 (en) | 1988-06-23 | 2005-04-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Mini-proinsulin, its preparation and use |
| ATE101620T1 (de) * | 1988-06-23 | 1994-03-15 | Hoechst Ag | Mini-proinsulin, seine herstellung und verwendung. |
| DE3827533A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3837825A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| DK134189D0 (da) * | 1989-03-20 | 1989-03-20 | Nordisk Gentofte | Insulinforbindelser |
| DE3936876A1 (de) * | 1989-11-06 | 1991-05-23 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| AU9172991A (en) | 1990-12-07 | 1992-07-08 | Cnc Development, Inc. | Catalytic chemical reactor |
| YU66892A (sh) * | 1991-08-20 | 1995-10-24 | Hoechst Ag. | Fosfoinositolglikan - peptid sa delovanjem kao insulin |
| NZ245170A (en) * | 1991-11-26 | 1994-07-26 | Lilly Co Eli | Insulin and proinsulin analogues with arg at b31, b32 and ao and pharmaceutical compositions |
| DE59209745D1 (de) * | 1991-11-29 | 1999-10-21 | Hoechst Ag | Peptide mit insulinartiger Wirkung |
| CA2087087C (en) * | 1992-01-22 | 2000-07-18 | Burton H. Sage, Jr. | Molecules for iontophoretic delivery |
| DK72793D0 (da) * | 1993-06-21 | 1993-06-21 | Novo Nordisk As | Nyt produkt |
| US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
| US5547929A (en) * | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US6451970B1 (en) | 1996-02-21 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
| SE520392C2 (sv) | 1996-09-27 | 2003-07-01 | Creative Peptides Sweden Ab C | Specifika peptider för behandling av diabetes mellitus |
| DE19649350A1 (de) * | 1996-11-28 | 1998-06-04 | Hoechst Ag | Inositolglykane mit insulinartiger Wirkung |
| US6444641B1 (en) | 1997-10-24 | 2002-09-03 | Eli Lilly Company | Fatty acid-acylated insulin analogs |
| SV1998000125A (es) | 1997-10-24 | 1999-05-24 | Lilly Co Eli | Composiciones de insulina insoluble ref. x-11232 |
| US6531448B1 (en) | 1997-12-23 | 2003-03-11 | Eli Lilly And Company | Insoluble compositions for controlling blood glucose |
| AU763039B2 (en) * | 1999-04-08 | 2003-07-10 | Genentech Inc. | Composition based on oppositely-charged polypeptides |
| WO2002067969A2 (en) | 2001-02-21 | 2002-09-06 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| GB0323979D0 (en) | 2003-10-13 | 2003-11-19 | Creative Peptides Sweden Ab | Therapeutic applications for c-peptide |
| GB0601950D0 (en) * | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Creative Peptides Sweden Ab | Compositions and methods of treating diabetes |
| DE102006031955A1 (de) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Insulinanaloga mit dibasischem B-Kettenende |
| DE102006031962A1 (de) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Amidiertes Insulin Glargin |
| AU2009292643B2 (en) | 2008-09-19 | 2016-02-18 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of therapeutic peptides |
| EP3228320B1 (de) | 2008-10-17 | 2019-12-18 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten |
| EP3202394A1 (de) | 2009-07-06 | 2017-08-09 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Wässrige insulinzubereitungen enthaltend methionin |
| US8410049B2 (en) * | 2009-10-28 | 2013-04-02 | Cebix | Methods and kits for preventing hypoglycemia |
| PT2554183T (pt) | 2009-11-13 | 2018-07-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica que compreende um agonista de glp-1, uma insulina e metionina |
| PE20121316A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-10-05 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 y metionina |
| US20140148384A1 (en) | 2010-08-30 | 2014-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| CN108079281A (zh) | 2011-08-29 | 2018-05-29 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| TWI758239B (zh) | 2014-12-12 | 2022-03-21 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 甘精胰島素/利司那肽固定比率配製劑 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| WO2017205309A1 (en) * | 2016-05-25 | 2017-11-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Insulin receptor partial agonists |
| WO2025068976A1 (en) | 2023-09-28 | 2025-04-03 | Biotts Inc. | Compositions comprising insulin agonists, and said compositions for use in the treatment of diabetes or obesity |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW17682A1 (en) * | 1981-08-27 | 1982-11-24 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical formulations comprising human insulin human c-peptide and human proinsulin |
| DOP1982004086A (es) * | 1981-08-27 | 1988-03-22 | Lilly Co Eli | Formula farmaceutica que comprende insulina humana y proinsulina humana |
| CA1176158A (en) * | 1981-08-27 | 1984-10-16 | Ronald E. Chance | Pharmaceutical formulations comprising human insulin and human c-peptide |
| CH650677A5 (de) * | 1981-08-27 | 1985-08-15 | Lilly Co Eli | Gegen diabetes mellitus wirksames pharmazeutisches mittel. |
| NL8201650A (nl) * | 1982-04-21 | 1983-11-16 | Akzo Nv | Semisynthetische bereiding van humane insuline. |
-
1983
- 1983-07-22 DE DE19833326473 patent/DE3326473A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-07-16 HU HU842765A patent/HUT34889A/hu unknown
- 1984-07-18 DE DE8484108441T patent/DE3468323D1/de not_active Expired
- 1984-07-18 GR GR75341A patent/GR81550B/el unknown
- 1984-07-18 AT AT84108441T patent/ATE31625T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-18 EP EP84108441A patent/EP0132769B1/de not_active Expired
- 1984-07-19 PT PT78941A patent/PT78941A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-19 FI FI842915A patent/FI79786C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 NZ NZ208960A patent/NZ208960A/xx unknown
- 1984-07-20 ES ES534488A patent/ES534488A0/es active Granted
- 1984-07-20 AU AU30917/84A patent/AU564648B2/en not_active Ceased
- 1984-07-20 IL IL72468A patent/IL72468A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 US US06/632,859 patent/US4608364A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-20 ZA ZA845621A patent/ZA845621B/xx unknown
- 1984-07-20 JP JP59149785A patent/JPS6042334A/ja active Granted
- 1984-07-20 NO NO842978A patent/NO167187C/no unknown
- 1984-07-20 PH PH31011A patent/PH21328A/en unknown
- 1984-07-20 CA CA000459385A patent/CA1236012A/en not_active Expired
- 1984-07-20 IE IE1890/84A patent/IE57690B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 DK DK198403583A patent/DK172456B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT34889A (en) | 1985-05-28 |
| ZA845621B (en) | 1985-02-27 |
| FI842915L (fi) | 1985-01-23 |
| IE841890L (en) | 1985-01-22 |
| ES8504456A1 (es) | 1985-05-01 |
| DK358384D0 (da) | 1984-07-20 |
| AU3091784A (en) | 1985-01-24 |
| DE3326473A1 (de) | 1985-01-31 |
| AU564648B2 (en) | 1987-08-20 |
| FI79786B (fi) | 1989-11-30 |
| DK358384A (da) | 1985-01-23 |
| US4608364A (en) | 1986-08-26 |
| ES534488A0 (es) | 1985-05-01 |
| PH21328A (en) | 1987-10-13 |
| DE3468323D1 (en) | 1988-02-11 |
| PT78941A (de) | 1984-08-01 |
| CA1236012A (en) | 1988-05-03 |
| ATE31625T1 (de) | 1988-01-15 |
| JPH0469128B2 (fi) | 1992-11-05 |
| NO842978L (no) | 1985-01-23 |
| GR81550B (fi) | 1984-12-11 |
| NO167187C (no) | 1991-10-16 |
| NZ208960A (en) | 1989-02-24 |
| EP0132769A1 (de) | 1985-02-13 |
| IL72468A (en) | 1989-08-15 |
| NO167187B (no) | 1991-07-08 |
| IE57690B1 (en) | 1993-03-10 |
| DK172456B1 (da) | 1998-08-24 |
| FI842915A0 (fi) | 1984-07-19 |
| JPS6042334A (ja) | 1985-03-06 |
| EP0132769B1 (de) | 1988-01-07 |
| IL72468A0 (en) | 1984-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79786C (fi) | Foerfarande foer framstaellning ett farmaceutiskt medel foer behandling av diabetes. | |
| FI79854C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett laekemedelspreparat som innehaoller ett insulinderivat. | |
| JP4519324B2 (ja) | 共有結合で架橋されたインスリンダイマー | |
| EP0194864B1 (en) | Novel peptides | |
| RU2176646C2 (ru) | Инсулин и его производные с повышенной способностью связывать цинк | |
| US20050014679A1 (en) | Insulin molecule having protracted time action | |
| US20060217290A1 (en) | Insulin analogs having protracted time action | |
| IE912247A1 (en) | Novel, protracted insulin analogues | |
| TW200817432A (en) | Amidated insulin glargine | |
| EP0544466A1 (en) | Tri-arginine insulins | |
| JPH0691834B2 (ja) | インシュリン誘導体の製法 | |
| JP3131215B2 (ja) | 新規インスリン誘導体 | |
| CZ20004525A3 (cs) | Analogy inzulínu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky obsahující tyto analogy | |
| US4657891A (en) | Diuretic peptide, and production and use thereof | |
| KR920005659B1 (ko) | 인슐린 유도체의 제조방법 | |
| RU2816595C2 (ru) | Аналоги инсулина, характеризующиеся сниженной аффинностью связывания с рецепторами инсулина | |
| ZA200404273B (en) | Insulin molecule having protracted time action. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |