TWI748945B - 第２型糖尿病病患治療 - Google Patents

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Abstract

用於在第2型糖尿病患者中控制血糖的醫藥組合物，所述組合物包含(i)利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽，(ii)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽，和(iii)任選地二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽。

Description

第2型糖尿病病患治療
本發明的主題為醫藥組合物，其用於在第2型糖尿病患者中控制血糖、用於降低HbA1c值、空腹血糖或/和餐後2小時血糖、用於預防體重增加或/和引起體重減輕、用於降低低血糖風險，該組合物包含(1)利西拉來(lixisenatide)或/和其醫藥上可接受之鹽，(2)甘精胰島素(insulin glargine)或/和其醫藥上可接受之鹽，和(3)任選地二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽。
在健康人中，胰腺釋放胰島素與血糖濃度緊密相關。餐後出現的血糖水平增加被胰島素分泌的相應增加快速地抵消。在空腹條件下，血漿胰島素水平降至基礎值，其足以保證血糖對胰島素敏感的器官和組織的持續供應並且保持肝葡萄糖生成在夜間處於低水平。
與第1型糖尿病不同的是，在第2型糖尿病中通常不缺乏胰島素，但在許多情況下，特別是在進行性病例中，認定胰島素治療為最適當的療法，如果需要與口服投予的抗糖尿病醫藥組合的話。
歷時若干年的血中葡萄糖水平升高而無初始症狀表示顯著的健康風險。可由美國的大規模DCCT研究(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)所清楚地顯示出血糖水平的長期增加是發展糖尿病併發症的主要原因。糖尿 病併發症的實例為微血管和大血管損傷，其本身可能顯示於視網膜病變、腎病或者神經病變且導致失明、腎衰竭和骨端喪失，且伴隨有心血管疾病的風險。因此可確定改善的糖尿病療法主要需要針對將血糖保持盡可能接近地保持在生理學範圍內。
特定的風險存在於患有第2型糖尿病的超重患者，例如具有
Figure 105107286-A0202-12-0002-74
30kg/m2的體重指數(BMI)的患者。在這些患者中，糖尿病風險與超重的風險重疊，其導致例如心血管疾病的增加(相對於具有正常體重的第2型糖尿病患者而言)。
化合物desPro36艾塞那肽(Exendin)-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉來)為艾塞那肽-4的衍生物。在WO 01/04156中將AVE0010揭露為SEQ ID NO：93：
SEQ ID NO：1：利西拉來(44個胺基酸)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
SEQ ID NO：2：艾塞那肽-4(39個胺基酸)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
艾塞那肽(Exendin)是可降低血糖濃度的一類肽。艾塞那肽類似物利西拉來的特徵在於天然艾塞那肽-4序列的C-末端截短。利西拉來包含不存在於艾塞那肽-4的六個C-末端賴胺酸殘基。
利西拉來也稱為des-38-脯胺酸-艾塞那肽-4(吉拉毒蜥(Heloderma suspectum))-(1-39)-肽基五-L-賴氨醯基-L-賴胺醯胺(CAS編號320367-13-3)。在本發明中，“利西拉來”包括其醫藥上可接受之鹽。本領域技術人員知曉利西拉來的適當醫藥上可接受之鹽。
甘精胰島素為人胰島素的類似物。甘精胰島素為31B-32B-Di-Arg人胰島素，其在A21位的天冬醯胺進一步被甘胺酸取代。甘精胰島素也稱為Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰島素。甘精胰島素的CAS編號為160337-95-1。在本發明中，“甘精胰島素”包括其醫藥上可接受之鹽。本領域技術人員知曉甘精胰島素的適當醫藥上可接受之鹽。
二甲雙胍的國際非專有名為1,1-二甲基雙胍(CAS編號657-24-9)。二甲雙胍為在治療非胰島素依賴性糖尿病(第2型糖尿病)(其對飲食改變不反應)中使用的雙胍類降血糖藥。二甲雙胍藉由改善胰島素敏感性並降低葡萄糖的腸吸收來改善血糖控制。二甲雙胍通常口服投予。然而，在肥胖患者中由二甲雙胍控制第2型糖尿病可能是不適當的。因此，在這些患者中，可能需要對於控制第2型糖尿病的額外的措施。本文中使用的“二甲雙胍”包括其醫藥上可接受之鹽。本領域技術人員知曉二甲雙胍的適當醫藥上可接受之鹽。
在本發明的實施例中，利西拉來、甘精胰島素和任選地二甲雙胍的組合效果已經在肥胖的第2型糖尿病患者中測試，該患者使用單獨的基礎胰島素或基礎胰島素與一至三種選自由下列組成之群組：二甲雙胍、磺醯脲類、二肽基-肽酶-4(DPP-4)抑制劑和格列奈類(glinides)的口服抗糖尿病藥物的組合並未得到良好的控制。甚至藉由該治療，該糖尿病患者仍然具有約為9.2至9.5mmol/L的空腹血糖濃度和約為8.5%的HbA1c值。餐後2小時血糖為約13.8至14.5mmol/L(249至262mg/dL)。這些值仍然超過正常血糖值。
令人驚訝的是，藉由用利西拉來、甘精胰島素和任選地二甲雙胍的組合物治療可觀察到空腹血糖濃度降低至約6.6mmol/L(119 mg/dL)。鑒於使用每日一次或每日三次的穀賴胰島素(insulin glulisine)的比較治療，利西拉來治療的體重降低在統計學上是有優勢的。
終止上述預先治療且滴定甘精胰島素(任選地與二甲雙胍組合)達12週以達到空腹SMPG的血糖靶標4.4至5.6mmol/L而無復發性或嚴重低血糖，然後開始使用利西拉來、甘精胰島素和任選地二甲雙胍的組合物治療導致了空腹血糖濃度由9.16mmol/L至6.91mmol/L的初始降低以及HbA1c由8.51%至7.87%的初始降低。
鑒於使用每日一次或每日三次的穀賴胰島素的比較治療，利西拉來治療所記載的低血糖在數字上顯著較低。
因此，相對於膳食胰島素(如穀賴胰島素)而言，甘精胰島素與利西拉來和任選地二甲雙胍的組合可稱為較佳的選擇，從而得到有意義的具有較少低血糖且具有體重減輕的血糖靶標，這是因為基礎胰島素+口服抗糖尿病化合物或基礎胰島素+膳食胰島素(推注投予)難於控制肥胖的、胰島素治療的第2型糖尿病患者。
本發明的第一態樣為用於在第2型糖尿病患者中控制血糖的醫藥組合物，該組合物包含(1)利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽，(2)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽，和(3)任選地二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽。
在該態樣，優選地，待治療的第2型糖尿病用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。
如經本文中揭露的實施例所證實，本申請所述的組合物可用於改善血糖控制。在本發明中，“改善血糖控制”或“控制血糖”具體是指改善餐後2小時血糖濃度、改善空腹血糖濃度或/和改善HbA1c值。
具體地，“改善血糖控制”或“控制血糖”包括改善餐後2小時血糖濃度。
具體地，“改善血糖控制”或“控制血糖”包括降低餐後2小時血糖濃度。降低具體是指餐後2小時血糖濃度達到正常血糖值或至少接近這些值。
具體地，“改善血糖控制”或“控制血糖”包括改善空腹血糖濃度。
具體地，改善空腹血糖濃度包括降低空腹血糖濃度。降低具體是指空腹血糖濃度達到正常血糖值或至少接近這些值。
具體地，“改善血糖控制”或“控制血糖”包括改善HbA1c值。
具體地，改善HbA1c值包括降低HbA1c值。降低HbA1c值具體是指HbA1c值降低至低於6.5%或7%。
本發明的另一態樣為醫藥組合物，其用於在第2型糖尿病患者中改善HbA1c值、空腹血糖或/和餐後2小時血糖，該組合物包含(1)利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽，(2)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽，和(3)任選地二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽。
在該態樣中，待治療的第2型糖尿病較佳地用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。
在本發明中，正常血糖值為具體為60-140mg/dl(相應於3.3至7.8mmol/L)的血糖濃度。該範圍特別是指在空腹條件和餐後條件下的血糖濃度。
第2型糖尿病診斷標準包括：- 空腹血糖濃度(FPG)為
Figure 105107286-A0202-12-0005-72
7.0mmol/L(126mg/dl)，或 - 餐後血糖濃度為>11.1mmol/L(200mg/dl)，如世界衛生組織所述進行(Definition,Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications.Part 1：Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.WHO/NCD/NCS/99.2.Geneva；1999)，使用含有溶於水中的75g無水葡萄糖當量的葡萄糖負荷，或- 糖尿病症狀+隨機血糖
Figure 105107286-A0202-12-0006-90
200mg/dl(11.1mmol/L)。
這些標準描述於Global IDF/ISPAD Guideline for Diabetes in Childhood and Adolescence(International Diabetes Federation,ISBN 2-930229-72-1)。
第2型糖尿病的診斷不應當基於單一的血糖濃度。診斷可需要對空腹和/或餐後血糖水平持續的觀察和/或口服葡萄糖耐量測試。
根據Craig(Type 2 Diabetes 2014：15(Suppl.20)：4-17)，空腹血糖(FPG)和後激發(後負荷)血糖可如下分類：
- FPG<5.6mmol/L(100mg/dL)=正常空腹葡萄糖濃度。
- FPG 5.6至6.9mmol/L(100-125mg/dL)=受損的空腹葡萄糖濃度。
- FPG
Figure 105107286-A0202-12-0006-70
7.0mmol/L(126mg/dL)=糖尿病的臨時性診斷(診斷必須如上所述確認)。
當使用口服葡萄糖耐量測試(OGTT)時，相應的分類如下：
- 2小時後負荷葡萄糖<7.8mmol/L(140mg/dL)=正常葡萄糖耐量。
- 2小時後負荷葡萄糖7.8至<11.1mmol/L(140-200mg/dL)=受損的葡萄糖耐量。
- 2小時後負荷葡萄糖
Figure 105107286-A0202-12-0006-71
11.1mmol/L(200mg/dL)=糖尿病的臨時性診斷(診斷必須如上所述確認)。
受損的葡萄糖耐量(IGT)和受損的空腹葡萄糖濃度(IFG)為 正常的葡萄糖穩態和糖尿病之間的碳水化合物代謝紊亂的自然病史的中間階段。
在本發明中，空腹血糖的正常血糖值為特別是<5.6mmol/L的血糖濃度。
在本發明中，本文中定義的餐後血糖的正常血糖為特別是<7.8mmol/L的血糖濃度。
在本發明中，藉由具體的抗糖尿病治療而“未得到充分控制”具體地是指該治療並不足以除去第2型糖尿病的症狀。具體地，藉由該治療而“未得到充分控制”是指患者並未達到在例如餐後2小時血糖濃度、HbA1c值或/和空腹血糖濃度態樣的正常血糖值。
本發明的待治療的第2型糖尿病患者可為患有第2型糖尿病的受試者，其中第2型糖尿病藉由用基礎胰島素單一療法治療並未得到充分控制。
本發明的待治療的第2型糖尿病患者可為患有第2型糖尿病的受試者，其中第2型糖尿病藉由用單獨的基礎胰島素和二甲雙胍的組合物治療並未得到充分控制，例如(a)用劑量為至少1.0g/天的二甲雙胍或至少1.5g/天的二甲雙胍治療至少3個月，或/和(b)用劑量為最大2.0g/天的二甲雙胍治療至少3個月或最大3.5g/天的二甲雙胍治療至少3個月。
本發明的待治療的第2型糖尿病患者可為患有第2型糖尿病的受試者，其中待治療的第2型糖尿病用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。
藉由本發明的治療，可在經本文中所述的具體治療未得到充分控制的第2型糖尿病患者中實現第2型糖尿病的充分控制。
本文中使用的“基礎胰島素”包括甘精胰島素、地特胰島素和 低精蛋白胰島素(NPH胰島素)。基礎胰島素具體地選自由下列組成之群組：甘精胰島素、地特胰島素和低精蛋白胰島素(NPH胰島素)。
本文中使用的“本發明的待治療的”、“本發明的治療”或“本發明的療法”涉及藉由醫藥組合治療第2型糖尿病患者，該醫藥組合物包含本文所述的(1)利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽，(2)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽，和(3)任選地二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽。
本發明的另一態樣為用於在第2型糖尿病患者中預防體重增加或/和引起體重減輕的醫藥組合物，該組合物包含(1)利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽，(2)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽，和(3)任選地二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽。
在該態樣中，待治療的第2型糖尿病較佳地用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。
本發明的實施例證實本申請的組合物可降低本文中定義的第2型糖尿病患者的體重，其中比較治療(每日一次或每日三次的穀賴胰島素)引起了顯著的體重增加。
本發明的另一態樣為用於在第2型糖尿病患者中降低低血糖風險的醫藥組合物，該組合物包含(1)利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽，(2)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽，和(3)任選地二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽。
在該態樣中，待治療的第2型糖尿病較佳地用單獨的化合物 (b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。
本發明的實施例證實鑒於使用每日一次或每日三次的穀賴胰島素的比較治療，本申請的組合物治療所記載的低血糖在數字上顯著較低。
低血糖為在糖尿病的短期和長期血糖控制中的關鍵限制因素。儘管對糖尿病的血糖控制得到穩定改善，但是基於群體的數據表明低血糖仍然為I型和第2型糖尿病人群的主要問題(American diabetes association,workgroup on hypoglycemia：Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes.Diabetes Care 28(5),2005,1245-1249)。
當投予本文中所述的第2型糖尿病患者時，本發明的組合物可預防低血糖。“預防低血糖”包括降低低血糖事件的數目和/或低血糖事件的嚴重性。本文中所述的組合物適用於防止低血糖。
在本發明中，低血糖為其中第2型糖尿病患者經歷低於70mg/dL(或低於3.9mmol/L)、低於60mg/dL(或低於3.3mmol/L)、低於54mg/dL(或低於3.0mmol/L)、低於50mg/dL、低於40mg/dL或低於36mg/dL的血糖濃度之病症。
在本發明中，“症狀性低血糖”或“症狀性低血糖事件”為與由低血糖導致的臨床症狀相關的病症，其中血糖濃度可為低於70mg/dL(或低於3.9mmol/L)、低於60mg/dL(或低於3.3mmol/L)、低於54mg/dL(或低於3.0mmol/L)、低於50mg/dL或低於40mg/dL。臨床症狀可為例如發汗、心悸、饑餓、不安、焦慮、疲勞、易怒、頭痛、集中力缺失、嗜眠、精神病症、視覺障礙、瞬時感覺缺陷、瞬時運動缺陷、混亂、驚厥和昏迷。在本發明中，可選擇本文中所述的症狀性低血糖的一種或多種臨床症狀。症狀性低血糖可與口服碳水化合物投予後的快速恢復相關。症狀性低血糖事件優選 具有低於60mg/dL(或低於3.3mmol/L)的血糖濃度。
在本發明中，“嚴重症狀性低血糖”或“嚴重症狀性低血糖事件”為具有由低血糖導致的本文中所述的臨床症狀的病症，其中血糖濃度可為低於70mg/dL(或低於3.9mmol/L)、低於54mg/dL(或低於3.0mmol/L)或低於36mg/dL(或低於2.0mmol/L)。嚴重症狀性低血糖可與由低血糖事件導致的急性神經功能缺損相關。在嚴重症狀性低血糖中，患者可能需要其他人的幫助以積極地投予碳水化合物、高血糖素或其他復蘇行動。這些發作可與誘導癲癇發作、意識喪失或昏迷的急性神經低血糖症相關。血糖測量可能在該事件過程中不可用，但是認為有助於使血糖恢復正常的神經系統恢復可以充分地證明該事件由低的血糖濃度引起。嚴重症狀性低血糖事件較佳具有低於36mg/dL(或低於2.0mmol/L)的血糖濃度。
嚴重症狀性低血糖的定義可包括所有事件，其中神經功能缺損嚴重到足以阻止自我治療，且因此認為該事件使得患者處於對他們自己或其他人造成傷害的風險。急性神經功能缺損可為選自由下列組成之群組：嗜眠、精神病症、視覺障礙、瞬時感覺缺陷、瞬時運動缺陷、混亂、驚厥和昏迷的至少一種。“需要幫助”是指患者可能無法自我完成治療。當不需要幫助時，出於善意而幫助患者不應當認為是“需要幫助”事件。
嚴重症狀性低血糖可與口服碳水化合物、靜脈內投予葡萄糖或/和投予高血糖素後的快速恢復相關。
在本發明中，“記載的症狀性低血糖”或“記載的症狀性低血糖事件”為這樣的事件，在該事件過程中低血糖的典型症狀所伴有的經測量的血糖濃度為
Figure 105107286-A0202-12-0010-59
70mg/dL(
Figure 105107286-A0202-12-0010-61
3.9mmol/L)或小於或等於54mg/dL(
Figure 105107286-A0202-12-0010-68
3.0mmol/L)。認為由低血糖事件導致的臨床症狀為例如增多的發汗、神經過敏、虛弱/無力、顫抖、頭暈、食欲增加、心悸、頭痛、睡眠障礙、混亂、 癲癇發作、意識喪失、昏迷。
在本發明中，“無症狀性低血糖”或“無症狀性低血糖事件”為這樣的事件，其不伴有低血糖的典型症狀，但所具有的經測量的血糖濃度低於或等於70mg/dL(3.9mmol/L)或小於或等於54mg/dL(3.0mmol/L)。
在本發明中，“可能的症狀性低血糖”或“可能的症狀性低血糖事件”為這樣的事件，在該事件過程中低血糖的症狀不伴有血糖確定，但該事件可能由小於或等於70mg/dL(或小於或等於3.9mmol/L)或小於或等於54mg/dL(或小於或等於3.0mmol/L)的血糖濃度引起；用口服碳水化合物治療的症狀而未進行血糖測試。
在本發明中，“相對低血糖”或“相對低血糖事件”為這樣的事件，在該事件過程中患有糖尿病的人報告有任何低血糖的典型症狀，且該症狀解釋為表示低血糖，但經測量的血糖濃度大於70mg/dL(或大於3.9mmol/L)。
在本發明中，低血糖可為症狀性低血糖、嚴重症狀性低血糖、記載的症狀性低血糖、可能的症狀性低血糖、相對症狀性低血糖或無症狀性低血糖。較佳的是症狀性低血糖，更佳的是嚴重症狀性低血糖。
本文中使用的“降低低血糖風險”可包括降低低血糖的發生率。每個患者年(patient year)的低血糖發生率可針對每個患者計算為：365.25 x(低血糖的事件數目)/(暴露的天數)，並且根據事件的類型和治療組進行匯總。當將本文中所述的製劑投予至本文中所述的第2型糖尿病患者時，本文中使用的“降低低血糖風險”還可包括預防患者的低血糖。本文中使用的“降低低血糖風險”還可包括降低低血糖事件數目和/或降低低血糖事件的嚴重性。
患有本發明的待治療的第2型糖尿病的第2型糖尿病患者可 為肥胖的。如果體重指數為至少30kg/m2，則可認為該患者肥胖。在本發明中，肥胖第2型糖尿病患者所具有的體重指數可為至少30kg/m2。肥胖的第2型糖尿病患者所具有的體重可為至少87kg、至少88kg、至少89kg或至少90kg。在使用本發明的組合物之療法開始前，第2型糖尿病患者可為肥胖的。
待治療的患者的年齡可為小於50歲。患者的年齡也可為至少50歲或50至64歲的範圍。患者的年齡也可為至少65歲或65至74歲的範圍。患者的年齡也可為至少75歲。較佳的是患者的年齡為至少65歲。
本發明的待治療的第2型糖尿病患者可患有用基礎胰島素單一療法或基礎胰島素和選自由下列組成之群組：單獨的二甲雙胍、磺醯脲類、DPP-4抑制劑或格列奈類的單獨使用的一至三種口服抗糖尿病藥物未得到充分控制的第2型糖尿病。在該情況下，基礎胰島素特別是選自由下列組成之群組：甘精胰島素、地特胰島素(insulin detemir)和低精蛋白胰島素(isophane insulin)(NPH胰島素)。此外，該待治療的第2型糖尿病較佳地用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。
當用基礎胰島素單一療法或基礎胰島素和選自由下列組成之群組：單獨的二甲雙胍、磺醯脲類、DPP-4抑制劑或格列奈類的單獨使用的一至三種口服抗糖尿病藥物治療時，本發明的待治療的第2型糖尿病患者所具有的空腹血糖可為至少9mmol/L或至少9.5mmol/L。特別地，在使用本發明的組合物之療法開始前，該患者所具有的該空腹血糖可為至少9mmol/L或至少9.5mmol/L。在本文中，基礎胰島素特別地選自由下列組成之群組：甘精胰島素、地特胰島素和低精蛋白胰島素(NPH胰島素)。此外，該待治療的第2型糖尿病較佳地用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。
在使用本發明的組合物之療法開始前，當用單獨的化合物 (b)和任選地化合物(c)治療時，患者所具有的空腹血糖的範圍為5.6至6.9mmol/L。該範圍可認為是受損的空腹血糖濃度。
在使用本發明的組合物之療法開始前，當用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)治療時，患者所具有的空腹血糖可為至少6.6mmol/L、至少6.7mmol/L、至少6.8mmol/L或至少6.9mmol/L。
當用基礎胰島素單一療法或基礎胰島素和選自由下列組成之群組：單獨的二甲雙胍、磺醯脲類、DPP-4抑制劑或格列奈類的單獨使用的一至三種口服抗糖尿病藥物治療時，本發明的待治療的第2型糖尿病患者所具有的HbA1c可為至少8.5%。特別地，在使用本發明的組合物之療法開始前，患者所具有的該HbA1c可為至少8.5%。在本文中，基礎胰島素具體地選自由下列組成之群組：甘精胰島素、地特胰島素和低精蛋白胰島素(NPH胰島素)。此外，該待治療的第2型糖尿病較佳地用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。
在使用本發明的組合物之療法開始前，當用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)治療時，患者所具有的HbA1c可為至少7.5%或至少7.8%。
具體地，本發明的待治療的患者並未接受用磺醯脲類、DPP-4抑制劑和格列奈類中的至少一種的聯合治療(concomitant treatment)。
具體地，在本發明的待治療的患者中，在本發明的療法開始前，第2型糖尿病已經診斷達至少1年或至少2年。
投予本發明的組合物可包括以下步驟：(i)投予化合物(b)和(c)達至少4週，和(ii)繼續藉由投予化合物(a)、(b)和(c)治療，其中調節(滴定)在步驟(i)或/和(ii)中待投予的化合物(b)的量以使得達 到或至少接近預定空腹血糖水平或/和預定的自我監測血糖水平。具體地，調節(滴定)化合物(b)在步驟(i)中進行。
步驟(i)中，本發明的醫藥組合物的化合物(b)和(c)可投予至少4週、至少8週、至少12週或至少16週。較佳地，步驟(i)包括投予化合物(b)和(c)達至少約12週。
步驟(i)可進行最大約8週、最大約12週、最大約16週、最大約20週或最大約24週。較佳的是步驟(i)的持續時間為約12週。
在未投予化合物(a)的但書下，可進行步驟(i)。如經本發明的實施例所證實，用甘精胰島素、利西拉來和任選地二甲雙胍的組合物的治療可改善空腹血糖濃度、HbA1c值、體重和低血糖風險，如果該治療起始於投予單獨的甘精胰島素和任選地二甲雙胍的話。按照該治療方案，可降低甘精胰島素的劑量。
在本發明的醫藥組合物中，調節步驟(i)或/和(ii)中待投予的化合物(b)的量以使得達到或至少接近預定空腹血糖水平或/和預定的自我監測血糖水平。步驟(i)或/和(ii)中待投予的化合物(b)的量可基於血糖濃度的每日測量進行調節。具體地，可調節步驟(i)或/和(ii)中待投予的化合物(b)的量以使得達到或至少接近：(I)約4.4mmol/l至約5.6mmol/l的空腹血糖水平或/和空腹自我監測的血糖水平，或/和(II)約7.8mmol/l(或約140mg/dl)或更低的自我監測的血糖水平(SMPG)。
本文中使用的“自我監測的血糖(SMPG)”可為“4-點自我監測的血糖”或“7-點自我監測的血糖”。該4-點和7-點自我監測的血糖值特別為包括空腹和餐後條件下的平均血糖濃度。
“4-點自我監測的血糖”具體是指每日四次測量血糖且由此計算平均血糖濃度。特別地，該4-點自我監測的血糖測量在早餐前、早餐後、晚餐前和晚餐後進行。
“7-點自我監測的血糖”具體是指每日七次測量血糖且由此計算平均血糖濃度。特別地，該7-點自我監測的血糖測量在早餐前、早餐後、午餐前、午餐後、晚餐前、晚餐後和入睡時進行。
本文中使用的“空腹自我監測的血糖(SMPG)”由患者在早餐前測量，具體地在甘精胰島素或/和利西拉來注射和任選攝取二甲雙胍前測量。
在本發明中，第2型糖尿病患者所具有的HbA1c值的範圍可為7%至10%。具體地，待治療的第2型糖尿病患者所具有的HbA1c值可為至少約7%、至少約7.5%、至少約7.8%、至少約8%、至少約8.5%或至少約9%。這些值超過正常血糖值，指明如果用抗糖尿病化合物治療，則第2型糖尿病並未得到充分控制，如本文中所述。
本發明的待治療的第2型糖尿病患者所具有的餐後2小時血糖濃度可為至少11.1mmol/L、至少12mmol/L、至少13mmol/L、至少13.5mmol/L或至少14mmol/L。這些血糖濃度超過正常血糖濃度，指明如果用抗糖尿病化合物治療，則第2型糖尿病並未得到充分控制，如本文中所述。
“餐後”為糖尿病學領域技術人員熟知的術語。術語“餐後”具體描述在進食後或/和在試驗條件下暴露於葡萄糖後的階段。在健康人中，該階段的特徵在於血糖濃度的增加和隨後降低。餐後階段通常結束於進食後或/和暴露於葡萄糖後至多2小時(餐後2小時血糖濃度)。
餐後血糖的確定是熟知的(參見例如Crapo等，Diabetes,1977,26(12)：1178-1183)。
本發明的待治療的第2型糖尿病患者所具有的空腹血糖濃度可為至少8mmol/L、至少8.5mmol/L、至少9mmol/L或至少9.5mmol/L。這些血糖濃度超過了正常血糖濃度，指示如果用抗糖尿病化合物治療，則第2型糖尿病並未得到充分控制，如本文中所述。
在本發明中，二甲雙胍可根據符合市售許可條例的通常已知的二甲雙胍投予方案投予。例如，二甲雙胍可每日一次、每日兩次或每日三次投予。具體地，在本文揭露的療法開始前應用的二甲雙胍劑量在本文揭露的(a)利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽和(b)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽的組合中繼續使用。
在本發明中，二甲雙胍可口服投予。技術人員知曉適於藉由口服投予治療第2型糖尿病的二甲雙胍配製劑。二甲雙胍可投予至有此需要的第2型糖尿病患者，其投予量足以引起治療效果。二甲雙胍可以至少1.0g/天或至少1.5g/天的劑量投予。二甲雙胍可以最大2.0g/天或最大3.5g/天的劑量投予。每日二甲雙胍劑量可分為兩個或三個分開的劑量。對於口服投予，二甲雙胍可配製為固體劑型，如片劑或丸劑。二甲雙胍可用適當的醫藥上可接受之載體、佐劑或/和輔助物質配製。
在本發明中，利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽可在對於投予甘精胰島素和任選地二甲雙胍的附加療法中投予。
在本發明中，術語“附加”、“附加治療”和“附加療法”涉及使用甘精胰島素和利西拉來和任選地二甲雙胍的本發明的治療。二甲雙胍、甘精胰島素或/和利西拉來可各自以每日一次劑量投予。二甲雙胍、甘精胰島素和利西拉來可藉由不同的投予途徑投予。二甲雙胍可口服投予，且利西拉來和甘精胰島素可腸胃外投予。
具體地，“附加”、“附加治療”和“附加療法”是指在本文揭露 的本發明的治療開始前投予的二甲雙胍的劑量可在本發明的治療中繼續使用。
在本發明中，利西拉來包括其醫藥上可接受之鹽。本領域技術人員知曉利西拉來的適當的醫藥上可接受之鹽。本發明採用的利西拉來的優選的醫藥上可接受之鹽為利西拉來的乙酸鹽。
在本發明中，利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽可投予至有此需要的第2型糖尿病患者，其量足以引起治療效果。
在本發明中，利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽可用適當的醫藥上可接受之載體、佐劑或/和輔助物質配製。
利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽可藉由例如注射(如肌內或皮下注射)進行腸胃外投予。適當的注射裝置，例如包含含有活性成分的注射器和注射針的所謂“筆”，是已知的。利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽可以適當的量投予，例如該量的範圍為10μg至20μg/劑量。
在本發明中，利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽可以10μg至20μg的範圍的每日劑量投予。利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽可經每日一次注射投予。利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽可在早餐前約30分鐘投予。
在本發明中，利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽可在液體組成物中提供，其較佳為水性配製劑。較佳的是該液體組成物適於腸胃外投予，具體為注射。本領域技術人員已知利西拉來的該液體組成物。本發明的液體組成物可具有酸性或生理學pH。酸性pH較佳的範圍為pH 1-6.8、pH 3.5-6.8或pH 3.5-5。生理學pH較佳的範圍為pH 2.5-8.5、pH 4.0-8.5或pH 6.0-8.5。pH可藉由醫藥上可接受之稀酸(通常為HCl)或醫藥上可接受之稀鹼(通常為NaOH)來調節。
包含利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽的液體組成物可包含適當的防腐劑。適當的防腐劑可選自由下列組成之群組：苯酚、間甲酚、苯甲醇和對羥基苯甲酸酯。優選較佳的防腐劑為間甲酚。
包含利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽的液體組成物可包含張度劑。適當的張度劑可選自由下列組成之群組：甘油、乳糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有鈣或者鎂的化合物如CaCl2。該甘油、乳糖、山梨醇、甘露醇和葡萄糖的濃度範圍可為100-250mM。NaCl的濃度可為多至150mM。較佳的張度劑為甘油。
包含利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽的液體組成物可包含0.5μg/mL至20μg/mL，較佳1μg/ml至5μg/ml的甲硫胺酸。較佳地，該液體組成物包含L-甲硫胺酸。
在本發明中，甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽可以液體組成物中提供，其較佳為含水配製劑。較佳的是液體組成物適於腸胃外投予，特別是注射。技術人員知曉甘精胰島素的該液體組成物。
可將表面活性劑加入至包含甘精胰島素的藥物配製劑，例如，特別是非離子表面活性劑。具體地，較佳醫藥上可接受之常規表面活性劑，如：多元醇如甘油、山梨醇等的偏酯和脂肪酸酯和醚(Span®、Tween®，具體為Tween® 20和Tween® 80、Myrj®、Brij®)、Cremophor®或泊洛沙姆。表面活性劑以5-200μg/ml，較佳5-120μg/ml，且特別較佳20-75μg/ml的濃度存在於醫藥組成物中。
包含甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽的製劑可額外地含有防腐劑(例如苯酚、間甲酚、對甲酚和對羥基苯甲酸酯)、張度劑(例如甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖、海藻糖、氯化鈉、甘油)、緩衝物質、鹽、酸和鹼以及其他賦形劑。這些物質在每種情況下可單獨存在或可選擇地作 為混合物存在。
甘油、葡萄糖、乳糖、山梨醇和甘露醇可存在於包含甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽的藥物配製劑中，其濃度為100-250mM，NaCl的濃度為多至150mM。緩衝物質例如磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、精胺酸、甘胺醯甘胺酸或TRIS(即2-胺基-2-羥基甲基-1,3-丙二醇)緩衝液以及相應的鹽可以5-250mM、較佳10-100mM的濃度存在。其他賦形劑可尤其是鹽或精胺酸。
包含甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽的製劑的鋅濃度為由存在0-1000μg/mL、較佳20-400μg/mL鋅、最佳90μg/mL所達到的濃度範圍。然而，鋅可以氯化鋅的形式存在，但鹽不限於氯化鋅。
在包含甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽的藥物配製劑中，甘油和/或甘露醇可以100-250mmol/L的濃度存在，和/或NaCl較佳以多至150mmol/L的濃度存在。
在包含甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽的藥物配製劑中，緩衝物質可以5-250mmol/L的濃度存在。
甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽可以60-6000nmol/ml、較佳240-3000nmol/ml的濃度存在於藥物配製劑中。
包含甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽的製劑的pH的範圍可為pH 1-6.8，優選pH 3.5-6.8，更佳pH 3.5-4.5，甚至更佳pH 4.0-4.5。
本發明的另一態樣為包含以下的組合物在製備用於在第2型糖尿病患者中控制血糖的藥物的用途：(1)利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽，(2)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽，和(3)任選地二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽， 其中較佳地，待治療的第2型糖尿病用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。在該態樣，患者可為本文中定義的患者。
本發明的另一態樣為包含以下的組合物在製備用於在第2型糖尿病患者中改善HbA1c值、空腹血糖或/和餐後2小時血糖的藥物的用途：(a)利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽，(b)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽，和(c)任選地二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽，其中較佳地，待治療的第2型糖尿病用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。在該態樣，患者可為本文中定義的患者。
本發明的另一態樣為包含以下的組合物在製備用於在第2型糖尿病患者中預防體重增加或/和引起體重減輕的藥物的用途：(a)利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽，(b)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽，和(c)任選地二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽，其中較佳地，待治療的第2型糖尿病用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。在該態樣，患者可為本文中定義的患者。
本發明的另一態樣為包含以下的組合物在製備用於在第2型糖尿病患者中降低低血糖風險的藥物的用途：(a)利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽，(b)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽，和(c)任選地二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽，其中較佳地，待治療的第2型糖尿病用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。在該態樣，患者可為本文中定義的患者。
本發明的另一態樣為在第2型糖尿病患者中控制血糖的方 法，該方法包括投予包含以下的組合物：(a)利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽，(b)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽，和(c)任選地二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽，其中較佳地，待治療的第2型糖尿病用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。在該態樣，患者可為本文中定義的患者。
本發明的另一態樣為在第2型糖尿病患者中改善HbA1c值、空腹血糖或/和餐後2小時血糖的方法，該方法包括投予包含以下的組合物：(a)利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽，(b)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽，和(c)任選地二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽，其中較佳地，待治療的第2型糖尿病用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。在該態樣，患者可為本文中定義的患者。
本發明的另一態樣為在第2型糖尿病患者中預防體重增加或/和引起體重減輕的方法，該方法包括投予包含以下的組合物：(a)利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽，(b)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽，和(c)任選地二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽，其中較佳地，待治療的第2型糖尿病用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。在該態樣，患者可為本文中定義的患者。
本發明的另一態樣為在第2型糖尿病患者中降低低血糖風險的方法，該方法包括投予包含以下的組合物：(a)利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽，(b)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽，和 (c)任選地二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽，其中較佳地，待治療的第2型糖尿病用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。在該態樣，患者可為本文中定義的患者。
本案的標的以如下各項進行描述：
1. 醫藥組合物，其在第2型糖尿病患者中用於控制血糖、用於降低HbA1c值、空腹血糖或/和餐後2小時血糖、用於預防體重增加或/和引起體重減輕、用於降低低血糖風險，該組合物包含(a)利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽，(b)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽，和(c)任選地二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽。
2. 項1的用於該用途的醫藥組合物，其中待治療的第2型糖尿病用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。
3. 項1或2的用於該用途的醫藥組合物，其中待治療的患者是肥胖的。
4. 前述各項中任一項的用於該用途的醫藥組合物，其中待治療的患者所具有的體重指數為至少30kg/m2。
5. 前述各項中任一項的用於該用途的醫藥組合物，其中待治療的患者的年齡為至少65歲。
6. 前述各項中任一項的用於該用途的醫藥組合物，其中在使用項1的組合的療法開始前，當用基礎胰島素單一療法或基礎胰島素和選自由下列組成之群組：單獨的二甲雙胍、磺醯脲類、DPP-4抑制劑或格列奈類的單獨使用的一至三種口服抗糖尿病藥物治療時，患者所具有的空腹血糖為至少9mmol/L。
7. 前述各項中任一項的用於該用途的醫藥組合物，其中在使用項1的組合物的療法開始前，當用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)治療 時，患者所具有的空腹血糖濃度的範圍為5.6至6.9mmol/L或空腹血糖濃度為至少6.6mmol/L。
8. 前述各項中任一項的用於該用途的醫藥組合物，其中在使用項1組合物的療法開始前，當用基礎胰島素單一療法或基礎胰島素和選自由下列組成之群組：單獨的二甲雙胍、磺醯脲類、DPP-4抑制劑或格列奈類的單獨使用的一至三種口服抗糖尿病藥物治療時，患者所具有的HbA1c為至少8.5%。
9. 前述各項中任一項的用於該用途的醫藥組合物，其中在使用項1組合物的療法開始前，當用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)治療時，患者所具有的HbA1c為至少7.5%。
10. 項6-9中任一項的用於該用途的醫藥組合物，其中基礎胰島素選自由下列組成之群組：甘精胰島素、地特胰島素和低精蛋白胰島素(NPH胰島素)。
11. 前述各項中任一項的用於該用途的醫藥組合物，其中患者並未接受用磺醯脲類、DPP-4抑制劑和格列奈類中的至少一種的聯合治療。
12. 前述各項中任一項的用於該用途的醫藥組合物，其中在待治療的患者中，在用化合物(a)、(b)和任選地(c)的療法開始前，第2型糖尿病已經診斷達至少1年或至少2年。
13. 前述各項中任一項的用於該用途的醫藥組合物，其中投予組合包括以下步驟：(i)投予化合物(b)和(c)達至少4週，和(ii)繼續藉由投予化合物(a)、(b)和(c)治療，其中調節步驟(i)中待投予的化合物(b)的量以使得達到或至少接近預定空腹血糖水平或/和預定的自我監測血糖水平。
14. 項13的用於該用途的醫藥組合物，其中調節步驟(i)中待投予的化合物(b)的量以使得達到或至少接近：(I)約4.4mmol/l至約5.6mmol/l的空腹血糖水平或/和空腹自我監測的血糖水平，或/和(II)約7.8mmol/l(或約140mg/dl)或更低的自我監測的血糖水平(SMPG)。
15. 項14的用於該用途的醫藥組合物，其中(II)中的自我監測的血糖水平為4-點自我監測的血糖水平或7-點自我監測的血糖水平。
16. 前述各項中任一項的用於該用途的醫藥組合物，其中製備利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽以用於腸胃外投予。
17. 前述各項中任一項的用於該用途的醫藥組合物，其中製備利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽以用於以選自10μg至20μg的範圍的每日劑量投予。
18. 前述各項中任一項的用於該用途的醫藥組合物，其中製備甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽以用於腸胃外投予。
19. 前述各項中任一項的用於該用途的醫藥組合物，其中製備二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽以用於口服投予。
20. 用於改善血糖控制、用於降低HbA1c值或/和空腹血糖、用於預防體重增加或/和引起體重減輕、用於降低低血糖風險的方法，該方法包括向有此需要的受試者投予項1-18中任一項的組合物。
21. 項20的方法，其中待治療的第2型糖尿病用單獨的化合物(b)和任選地化合物(c)並未得到充分控制。
22. 項20或21的方法，其中該受試者為如在項2-15中任一項定義的受試者。
本發明在下述實施例和附圖中進行進一步說明。
附圖說明
圖1-經拜訪HbA1c(%)由基線的平均變化的圖-mITT群體
圖2-經拜訪體重(kg)由基線的平均變化的圖-mITT群體
圖3-經拜訪平均甘精胰島素每日劑量(U)的圖-mITT群體
圖4-經拜訪平均穀賴胰島素每日劑量(U)的圖-mITT群體
圖5-經拜訪平均總胰島素劑量(U)的圖-mITT群體
圖6-圖示研究設計。1甘精胰島素應當在晚餐或早餐時每日一次經皮下注射(根據患者的/研究者的喜好)。注射時間(晚餐或早餐)應當在V2固定且在整個研究中保持相同。2注射利西拉來應當在晚餐或早餐前30-60分鐘進行(與在三個不同天之間的最高自我監測的2h-PPG中值相關)。用於利西拉來投予的進食(meal)應當在整個26週治療期內保持相同。3注射穀賴胰島素應當在晚餐或早餐前0-15分鐘完成(與在三個不同天之間的最高自我監測的2h-PPG中值相關)。用於穀賴胰島素投予的進食應當在整個26週治療期內保持相同。4在早餐、午餐和晚餐前注射穀賴胰島素。
實施例1
隨機化、開放標記、活性對照、3-臂平行組、26週研究，其在患有用甘精胰島素(用或不用二甲雙胍)未得到充分控制的第2型糖尿病的患者中比較利西拉來與每日一次的穀賴胰島素和每日三次的穀賴胰島素的效能和安全性
1. 縮寫
AE：不良事件
ANCOVA：協方差分析
BMI：體重指數
CI：置信區間
CMH：Cochran-Mantel-Haenszel
ECG：心電圖
FPG：空腹血糖
GLP-1：高血糖素樣肽-1
IMP：研究藥物產品
LOCF：進行的最後一次觀察
LS：最小二乘法
mITT：修改的治療意圖
PG：血糖
PT：優先項
QD：每天(每日一次)
SAE：嚴重不良事件
SMPG：自我測量的血糖
SOC：系统器官分類
TEAE：治療突發的不良事件
TID：每天三次(每日三次)
2. 概述
Figure 105107286-A0202-12-0026-1
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3. 結果
3.1 研究患者
3.1.1 患者責任
Figure 105107286-A0202-12-0031-44
注意：對安全性群體患者按照實際接受的治療(進行治療)進行製表。
對於其他群體，按照他們的隨機化治療對患者進行製表。
PGM=PRODOPS/AVE0010/EFC12626/CSR_01/REPORT/PGM/anp_dispopulations_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/anp_dispopulations_t_i.rtf(22JAN2015-0：37)
3.1.2 研究安排
Figure 105107286-A0202-12-0032-8
a：針對該研究未安排救援療法，取而代之的是如果在第12週或之後的HbA1c值高於8.5%，並且如果適當的校正行為失敗且4週後重複的HbA1c保持高於8.5%，則推薦中斷。
注意：使用隨機化患者的數目作為分母計算百分比。
3.1.3 人口統計和基線特徵
Figure 105107286-A0202-12-0032-9
Figure 105107286-A0202-12-0033-10
Figure 105107286-A0202-12-0034-45
BMI=體重指數.
a：IMP注射的進食由4-點SMPG確定，僅呈現利西拉來和穀賴胰島素QD組。
該表的內容是基於如下sas程式和輸出：PGM=PRODOPS/AVE0010/EFC12626/CSR_01/REPORT/PGM/dem_std_demo_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/dem_std_demo_t_i.rtf(22JAN2015-0：43)
Figure 105107286-A0202-12-0034-12
Figure 105107286-A0202-12-0035-13
GLP-1=高血糖素樣肽-1。
該表的內容是基於如下sas程式和輸出：PGM=PRODOPS/AVE0010/EFC12626/CSR_01/REPORT/PGM/dem_disease_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/dem_disease_t_i.rtf(22JAN2015-0：39)
3.1.4 劑量和治療順應性
表5-治療順應性-安全性群體
Figure 105107286-A0202-12-0036-14
IMP：研究藥物產品
注意：順應性比率(%)=(對於投予間隔的實際IMP注射的總數/對於投予間隔的預期IMP注射的總數)×100。
3.2 效能
3.2.1 主要效能終末點
Figure 105107286-A0202-12-0036-16
Figure 105107286-A0202-12-0037-17
LOCF=進行的最後一次觀察。
a協方差分析(ANCOVA)模型使用治療組(利西拉來、穀賴胰島素QD和穀賴胰島素TID)、HbA1c(<8%,
Figure 105107286-A0202-12-0037-55
8%)的V7(週-1)等級、二甲雙胍使用的隨機化等級和國家作為固定效應並使用基線IbA1c值作為協變量。
b利西拉來與穀賴胰島素QD之間或利西拉來與穀賴胰島素TID之間的LS平均值差異。
分析包括直至在最後一次注射研究藥物產品後14天獲得的測量。
包括同時具有基線和第26週(LOCF)測量的患者。
Figure 105107286-A0202-12-0037-18
LOCF=進行的最後一次觀察。
a協方差分析(ANCOVA)模型使用治療組(利西拉來、穀賴胰島素QD和穀賴胰島素TID)、HbA1c(<8%,
Figure 105107286-A0202-12-0037-57
8%)的V7(週-1)等級、二甲雙胍使用的隨機化等級和國家作為固定效應及基線體重作為協變量。
b利西拉來與穀賴胰島素QD之間或利西拉來與穀賴胰島素TID之間的LS平均值差異。
分析包括直至在最後一次注射研究藥物產品後3天獲得的測量。
包括同時具有基線和第26週(LOCF)測量的患者。
圖1顯示mITT群體中藉由拜訪由基線的平均HbA1c變化(%)。圖2顯示mITT群體中藉由拜訪由基線的平均體重變化(kg)。
3.2.2 其他關鍵效能終末點
Figure 105107286-A0202-12-0038-19
LOCF=進行的最後一次觀察。
a協方差分析(ANCOVA)模型使用治療組(利西拉來、穀賴胰島素QD和穀賴胰島素TID)、HbA1c(<8%,
Figure 105107286-A0202-12-0038-48
8%)的V7(週-1)等級、二甲雙胍使用的隨機化等級和國家作為固定效應及基線空腹血糖作為協變量。
b利西拉來與穀賴胰島素QD之間或利西拉來與穀賴胰島素TID之間的LS平均值差異。
分析包括直至在最後一次注射研究藥物產品後1天獲得的測量。
包括同時具有基線和第26週(LOCF)測量的患者。
表9-由基線至第26週的平均甘精胰島素劑量變化(U)-mITT群體
Figure 105107286-A0202-12-0039-20
LOCF=進行的最後一次觀察。
a協方差分析(ANCOVA)模型使用治療組(利西拉來、穀賴胰島素QD和穀賴胰島素TID)、HbA1c(<8%,
Figure 105107286-A0202-12-0039-46
8%)的V7(週-1)等級、二甲雙胍使用的隨機化等級和國家作為固定效應及基線甘精胰島素劑量作為協變量。
b利西拉來與穀賴胰島素QD之間或利西拉來與穀賴胰島素TID之間的LS平均值差異。
分析包括直至在最後一次注射研究藥物產品的日期獲得的測量。
包括同時具有基線和第26週(LOCF)測量的患者。
圖3顯示mITT群體中藉由拜訪的平均甘精胰島素每日劑量(U)。圖4顯示mITT群體中藉由拜訪的平均每日穀賴胰島素劑量(U)。圖5顯示mITT群體中藉由拜訪的平均總體胰島素劑量(U)。
3.3 安全性
3.3.1 治療突發的不良事件
表10-不良事件分佈的綜述：治療突發的不良事件-安全性
Figure 105107286-A0202-12-0040-21
TEAE：治療突發的不良事件，SAE：嚴重不良事件
n(%)=具有至少一個TEAE的患者數目和百分數。
PGM=PRODOPS/AVE0010/EFC12626/CSR_01/REPORT/PGM/ae_overview_t.sas OUT=REPORT/OUTPUT/ae_overview_t_i.rtf(22JAN2015 -0：29)
Figure 105107286-A0202-12-0040-22
TEAE：治療突發的不良事件，SOC：系統器官分類；MedDRA 17.1
n(%)=具有至少一個TEAE的患者數目和百分數。
注意：該表格按照SOC國際認可等級以及利西拉來主要進食組中PT的頻率降低來分類。
PGM=PRODOPS/AVE0010/EFC12626/CSR_01/REPORT/PGM/ae_socpt_t.sas OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socpt_pct3_t_i.rtf (22JAN2015-0：35)
3.3.2 嚴重的治療突發的不良事件
Figure 105107286-A0202-12-0041-91
Figure 105107286-A0202-12-0042-24
TEAE：治療突發的不良事件，SOC：系統器官分類，PT：優先項
MedDRA 17.1
a基底細胞癌報導為“髮際上方左側的癌”
n(%)=具有至少一個治療突發SAE的患者數目和百分數。
注意：該表格按照SOC國際認可等級和利西拉來主要進食組中PT的頻率降低來分類。
PGM=PRODOPS/AVE0010/EFC12626/CSR_01/REPORT/PGM/ae_socpt_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socpt_sae_t_i.rtf(22JAN2015-0：36)
3.3.3導致永久性IMP中斷的不良事件
Figure 105107286-A0202-12-0042-25
Figure 105107286-A0202-12-0043-26
Figure 105107286-A0202-12-0044-27
TEAE：治療突發的不良事件，SOC：系統器官分類，PT：優先項
MedDRA 17.1
n(%)=具有至少一個導致永久性治療中斷的TEAE的患者數目和百分數。
Note：該表格按照SOC國際認可等級來利西拉來組中PT的頻率降低來分類。
PGM=PRODOPS/AVE0010/EFC12626/CSR_01/REPORT/PGM/ae_socpt_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socpt_disc_t_i.rtf(22JAN2015-0：36)
3.3.4 其他顯著不良事件
症狀性低血糖
Figure 105107286-A0202-12-0044-28
症狀性低血糖=按照方案定義的症狀性低血糖(伴有血糖<60mg/dL[3.3mmol/L]或與對抗措施(如果未得到血糖)的快速恢復相關)。
治療階段=由首次注射研究藥物產品直至最後一次注射研究藥物產品後3天的時間。
1：計算為(具有事件的患者數目*100/總體暴露+患者年中的3天)。
2：計算為(事件數目*100/總體暴露+患者年中的3天)。
該表的內容基於如下sas程式和輸出：PGM=PRODOPS/AVE0010/EFC12626/CSR_01/REPORT/PGM/ae_shypo_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_shypo_t_i.rtf(22JAN2015-0：30)
過敏性反應
Figure 105107286-A0202-12-0044-29
Figure 105107286-A0202-12-0045-30
ARAC=過敏性反應評估委員會。IMP=研究藥物產品。
該表的內容是基於如下sas程式和輸出：PGM=PRODOPS/AVE0010/EFC12626/CSR_01/REPORT/PGM/ae_alrea_grp_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_alrea_t_i.rtf(22JAN2015-0：23)
胰腺炎
Figure 105107286-A0202-12-0045-31
PSAC=胰腺炎安全性評估委員會
PGM=PRODOPS/AVE0010EFC12626/CSR_01/REPORT/PGM/ae_spanc_adju_t.sas OUT=REPORT/OUTPUT/ae_spanc_adju_t_i.rtf (22JAN2015-0：36)
降鈣素
Figure 105107286-A0202-12-0045-32
TEAE：治療突發的不良事件
PGM=PRODOPS/AVE0010/EFC12626/CSR_01/REPORT/PGM/ae_cal_t.sas OUT=REPORT/OUTPUT/ae_cal_t_i.rtf(22JAN2015-0：25)
實施例2
在肥胖的T2DM中相對於穀賴胰島素QD或TID而言使用膳食利西拉來QD促進基礎甘精胰島素：GetGoal-Duo2基於證據的試驗
為了提供關於如何促進基礎胰島素(BI)的證據，發明人對具有T2DM的不良控制的BI治療的(
Figure 105107286-A0202-12-0046-86
6 mo±1-3 OADs)肥胖成人探究治療選擇，其使所述患者隨機化接受利西拉來20μg QD(LIXI)、穀賴胰島素QD(GLU-1)或GLU TID(GLU-3)，所有均已添加甘精胰島素(IG)±二甲雙胍，如果在12週IG優化進行階段後HbA1c保持>7-9%，則停止使用其他OAD。26週的共同主要終末點為：(1)LIXI相對於GLU-1而言在HbA1c降低方面的非劣效性(95% CI上限<0.4%)；以及(2)LIXI相對於GLU-3而言，在HbA1c降低方面的非劣效性(2a)或在體重變化方面的優勢性(單側α
Figure 105107286-A0202-12-0046-50
0.025)(2b)。評估了FPG、PPG、IG劑量、組合結果、AE和低血糖。每組隨機化298名患者(T2DM持續時間12年，BI持續時間3年，體重~90kg)。滿足了所有共同主要終末點，這是由於LIXI相對於GLU-1和GLU-3而言在HbA1c降低方面為非劣效性的且相對於上述後兩者而言在體重損失方面是統計學有優勢的(表)。LIXI相對於GLU-1和GLU-3而言在記載的低血糖方面均在數字上顯著較低。總之，如果耐受時，則BI+LIXI可成為優選的選擇以促進BI，從而得到有意義的血糖靶標，其具有較少的低血糖和體重減輕(相對於膳食胰島素)，這是因為Basal Plus或Basal/Bolus難於控制肥胖的胰島素治療的T2DM。
Figure 105107286-A0202-12-0046-33
Figure 105107286-A0202-12-0047-34
Figure 105107286-A0202-12-0048-35
*早餐前用利西拉來或穀賴胰島素治療的mITT群體的亞組；† 共同主要終末點；‡安全性群體。AE，不良事件；BL，基線；CI，置信區間；FPG，空腹血糖；HbA1c，糖化血紅蛋白；LOCF，進行的最後一次觀察；LS，最小二乘法；mITT，修改的治療意圖；PPG，餐後葡萄糖；QD，每日一次；SD，標準偏差；SE，標準誤差；TID，每日三次.
n為針對mITT群體的數目(所有患者接受
Figure 105107286-A0202-12-0048-87
1劑量的研究藥物，其同時具有基線評估和
Figure 105107286-A0202-12-0048-89
1基線後評估)。
<110> 賽諾菲-安萬特德國有限公司(Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)
<120> 治療II型糖尿病患者
<130> 59868P WO
<150> EP 15159064.3
<111> 2015-03-13
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> desPro36-艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2
<400> 1
Figure 105107286-A0202-12-0049-37
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> 吉拉毒蜥(Heloderma suspectum)
<220>
<223> 艾塞那肽-4-NH2
<400> 2
Figure 105107286-A0202-12-0049-36

Claims (14)

  1. 一種醫藥組合用於製備用於在第2型糖尿病患者中控制血糖之藥物的用途，該組合包含(a)利西拉來(lixisenatide)或/和其醫藥上可接受之鹽，(b)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽，和選擇性地(c)二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽，其中第2型糖尿病用單獨的基礎胰島素或基礎胰島素與一至三種口服抗糖尿病藥物之組合並未得到適當控制，該一至三種口服抗糖尿病藥物係選自由下列組成之群組：磺醯脲類、二肽基-肽酶-4(DPP-4)抑制劑和格列奈類(glinide)，且其中該患者在開始施用該醫藥組合後並未接受用磺醯脲類、DPP-4抑制劑和格列奈類中至少一種的治療。
  2. 如請求項1的用途，其中待治療的第2型糖尿病單獨用化合物(b)和選擇性地化合物(c)並未得到適當控制。
  3. 如請求項1或2的用途，其中待治療的患者是肥胖的。
  4. 如請求項1或2的用途，其中待治療的患者的年齡為至少65歲。
  5. 如請求項1或2的用途，其中在使用如請求項1的組合的療法開始前，當用單獨的基礎胰島素以及一至三種口服抗糖尿病藥物治療時，該患者所具有的空腹血糖為至少9mmol/L，該一至三種口服抗糖尿病藥物係選自由下列組成之群組：磺醯脲類、DPP-4抑制劑或格列奈類。
  6. 如請求項1或2的用途，其中在使用如請求項1的組合的療法開始前，當用單獨的化合物(b)和選擇性地化合物(c)治療時，該患者所具有的空腹血糖濃度的範圍為5.6至6.9mmol/L或空腹血糖濃度為至少6.6mmol/L。
  7. 如請求項1或2的用途，其中在使用如請求項1的組合的療法開始前，當用 單獨的基礎胰島素以及一至三種口服抗糖尿病藥物治療時，該患者所具有的HbA1c為至少8.5%，該一至三種口服抗糖尿病藥物係選自由下列組成之群組：磺醯脲類、DPP-4抑制劑或格列奈類。
  8. 如請求項1或2的用途，其中在使用如請求項1的組合的療法開始前，當用單獨的化合物(b)和選擇性地化合物(c)治療時，該患者所具有的HbA1c為至少7.5%。
  9. 如請求項5的用途，其中該基礎胰島素選自由下列組成之群組：甘精胰島素、地特胰島素(insulin detemir)和低精蛋白胰島素(isophane insulin)(NPH胰島素)。
  10. 如請求項1或2的用途，其中在待治療的患者中，在用化合物(a)、(b)和選擇性地(c)的療法開始前，第2型糖尿病已經診斷達至少1年。
  11. 如請求項1或2的用途，其中該組合的施用包括以下步驟：(i)投予化合物(b)和(c)達至少4週，和(ii)在步驟(i)之後，繼續藉由投予化合物(a)、(b)和(c)治療，其中調節步驟(i)中待投予的化合物(b)的量以使得達到或至少接近預定空腹血糖水平或/和預定的自我監測血糖水平。
  12. 如請求項11的用途，其中調節步驟(i)中待投予的化合物(b)的量以使得達到或至少接近：(I)約4.4mmol/l至約5.6mmol/l的空腹血糖水平或/和空腹自我監測的血糖水平，或/和(II)當使用口服葡萄糖耐量測試(OGTT)時，低於約7.8mmol/l(或約140mg/dl)的2小時後負荷葡萄糖。
  13. 如請求項12的用途，其中(II)中的該自我監測的血糖水平為4-點自我監測的血糖水平或7-點自我監測的血糖水平，其中4-點自我監測的血糖水平 係指每日四次測量血糖且由此計算平均血糖濃度，且該7-點自我監測的血糖水平係指每日七次測量血糖且由此計算平均血糖濃度。
  14. 如請求項1或2的用途，其中(a)製備利西拉來或/和其醫藥上可接受之鹽以用於腸胃外投予，(b)製備甘精胰島素或/和其醫藥上可接受之鹽以用於腸胃外投予，或/和(c)製備二甲雙胍或/和其醫藥上可接受之鹽以用於口服投予。
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