JP2018509419A - ２型糖尿病患者処置 - Google Patents

２型糖尿病患者処置 Download PDF

Info

Publication number
JP2018509419A
JP2018509419A JP2017548095A JP2017548095A JP2018509419A JP 2018509419 A JP2018509419 A JP 2018509419A JP 2017548095 A JP2017548095 A JP 2017548095A JP 2017548095 A JP2017548095 A JP 2017548095A JP 2018509419 A JP2018509419 A JP 2018509419A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
plasma glucose
combination
insulin
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017548095A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018509419A5 (ja
JP6857129B2 (ja
Inventor
クリスティーヌ・ロワ
エリザベート・スアミ
ナシマ・デミール
ジェニー・イェ
Original Assignee
サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52684082&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2018509419(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2018509419A publication Critical patent/JP2018509419A/ja
Publication of JP2018509419A5 publication Critical patent/JP2018509419A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6857129B2 publication Critical patent/JP6857129B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

２型糖尿病患者における血糖管理における使用のための組み合わせ医薬であって、該組み合わせは、（ｉ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、（ii） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに（iii）場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む。

Description

説明
本発明の主題は、２型糖尿病患者における、血糖管理における使用のため、HbA1c値、空腹時血漿グルコース又は／及び食事２時間後血漿グルコースの減少における使用のため、体重増加の予防又は／及び体重減少の誘導における使用のため、低血糖のリスクの低減における使用のための組み合わせ医薬であり、該組み合わせは、
（ｉ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
（ｉｉ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｉｉｉ） 場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む。
健常なヒトにおいて、膵臓によるインスリンの放出は、血中グルコース濃度に厳密に連結している。食後に現れるような血中グルコースの増加したレベルは、インスリン分泌の個別の増加により急速に釣り合いが取られる。空腹状態において、血漿インスリンレベルは、インスリン感受性の器官及び組織への継続的なグルコース供給を確実にし、かつ夜間に肝臓グルコース産生を低レベルに維持するために十分な基礎値まで低下する。
１型糖尿病と対照的に、２型糖尿病では一般的にインスリンの欠乏はないが、多くの場合、特に進行性の症例において、経口投与される抗糖尿病薬との組み合わせが必要とされる場合、インスリンを用いた処置が最も適した治療であるとみなされる。
初期症状を伴わない数年にわたり増加した血中グルコースレベルは、重大な健康上の危険性を示す。血中グルコースの慢性的に増加したレベルは、糖尿病合併症の発症の主な原因であるということは、米国における大規模DCCT研究(非特許文献１)により明らかに示された。糖尿病合併症の例は、網膜症、腎症、又はニューロパチーで現れる可能性があり、そして失明、腎不全及び四肢喪失に至り、そして心血管疾患の増加した危険性を伴う大血管及び小血管損傷である。従って、糖尿病の改善された治療は、血中グルコースを可能な限り生理的範囲に近く維持することを主に目指さなければならないと結論付けることができる。
２型糖尿病に罹患した過体重の患者、例えば、ボディ・マス・インデックス(BMI)≧30 kg/m2の患者には特定の危険性が存在する。これらの患者において、糖尿病の危険性は、例えば、正常体重の２型糖尿病患者と比較して心血管疾患の増加をもたらす過体重の危険性と重なる。従って、これらの患者において過体重を減らしながら糖尿病を処置することが特に必要である。
化合物desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010、リキシセナチド)は、エキセンディン-4（Exendin-4）の誘導体である。リキシセナチドは特許文献１において配列番号93として開示される:
配列番号1 ：リキシセナチド (44アミノ酸)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
配列番号2：エキセンディン-4 (39アミノ酸)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
エキセンディン類は、血中グルコース濃度を低下させることができる一群のペプチドである。エキセンディンアナログのリキシセナチドは、天然エキセンディン-4配列のC末端短縮を特徴とする。リキシセナチドは、エキセンディン-4には存在しない６つのC末端リジン残基を含む。
リキシセナチドは、des-38-プロリン-エキセンディン-4(アメリカドクトカゲ（Heloderma suspectum）)-(1-39)-ペプチジルペンタ-L-リジル-L-リジンアミド(CAS番号320367-13-3)とも呼ばれる。本発明において、「リキシセナチド」は、その薬学的に許容しうる塩を含む。当業者は、リキシセナチドの適切な薬学的に許容しうる塩が分かる。
インスリングラルギンはヒトインスリンのアナログである。インスリングラルギンは、位置A21におけるアスパラギンのグリシンによるさらなる置換を有する31B-32B-ジ-Argヒトインスリンである。インスリングラルギンは、Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)ヒトインスリンとも呼ばれる。インスリングラルギンのCAS番号は160337-95-1である。本発明において、「インスリングラルギン」はその薬学的に許容しうる塩を含む。当業者は、インスリングラルギンの適切な薬学的に許容しうる塩がわかる。
メトホルミンは、1,1-ジメチルビグアニド(CAS番号657-24-9)の国際一般名である。メトホルミンは、食事改善に応答しないインスリン非依存性糖尿病(２型糖尿病)の処置において使用されるビグアナイド血糖降下薬である。メトホルミンは、インスリン感受性を改善し、そしてグルコースの腸管吸収を減少させることにより血糖管理を改善する。メトホルミンは、通常は経口投与される。しかし、肥満患者におけるメトホルミンによる２型糖尿病管理は、不十分かもしれない。従って、これらの患者において、２型糖尿病を管理するためのさらなる尺度が必要とされるかもしれない。本明細書において使用される「メトホルミン」はその薬学的に許容しうる塩を含んでいた。当業者は、メトホルミンの適切な薬学的に許容しうる塩が分かる。
WO 01/04156
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329、977-986
本発明の実施例において、リキシセナチド、インスリングラルギン及び場合によりメトホルミンの組み合わせの効果は、基礎インスリン単独又はメトホルミン、スルホニル尿素、ジペプチジル−ペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤及びグリニドから選択される1〜３の経口抗糖尿病薬と組み合わせた基礎インスリンで十分に管理されない肥満2型糖尿病患者において試験された。この処置によってさえ、糖尿病患者はなお、約9.2〜9.5 mmol/Lの空腹時血漿グルコース濃度及び約8.5%のHbA1c値を有していた。食事2時間後血漿グルコースは、約13.8〜14.5 mmol/L (249〜262 mg/dL)であった。これらの値はなお正常血糖値を超える。
驚くべきことに、約6.6mmol/L (119 mg/dL)までの空腹時グルコース血漿濃度の減少を、リキシセナチド、インスリングラルギン及び場合によりメトホルミンの組み合わせを用いた処置により観察することができた。体重の減少は、1日に1回又は1日に3回のインスリングルリジンを用いた比較処置を考慮してリキシセナチドについて統計的に優れていた。
リキシセナチド、インスリングラルギン及び場合によりメトホルミンの組み合わせを用いた処置の開始前に、上に示した前処置の終了、及び再発も重篤な低血糖もなく空腹時SMPGに関して4.4〜5.6 mmol/Lの血糖目標を達成するための12週間のインスリングラルギン(場合によりメトホルミンと組み合わせた)の用量設定により、9.16 mmol/Lから6.91 mmol/Lへの空腹時グルコース血漿濃度及び8.51%から7.87%へのHbA1cの初期減少を生じた。
記録された低血糖は、インスリングルリジンでの1日1回又は1日3回の比較処置を考慮して、リキシセナチドで数値的かつ有意により低かった。
結論として、リキシセナチド及び場合によりメトホルミンと組み合わせたインスリングラルギンは、管理が困難で肥満のインスリンで処置された2型糖尿病患者において、基礎インスリンと経口抗糖尿病化合物又は基礎インスリンと食前インスリン（prandial insulin）(ボーラス投与)として、食前インスリン(例えば、インスリングルリジン)と比較してより少ない低血糖及び体重減少とともに意味のある血糖目標を達成する好ましい選択肢になり得る。
本発明の第一の局面は、2型糖尿病患者における血糖管理における使用のための組み合わせ医薬であって、該組み合わせは、
（ｉ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
（ｉｉ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、ならびに
（ｉｉｉ） 場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を含む。
この局面において、処置しようとする2型糖尿病は、好ましくは、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみでは適切に管理されない。
本明細書に開示される実施例により実証されるように、本明細書に記載される組み合わせは、血糖管理を改善するために使用され得る。本発明において、「血糖管理の改善」又は「血糖管理」は、特に、食事2時間後血漿グルコース濃度の改善、空腹時血漿グルコース濃度の改善、又は／及びHbA1c値の改善を指す。
特に、「血糖管理の改善」又は「血糖管理」は、食事2時間後血漿グルコース濃度の改善を含む。
特に、「血糖管理の改善」又は「血糖管理」は、食事2時間後血漿グルコース濃度の減少を含む。減少は、詳細には、食事2時間後血漿グルコース濃度が正常血糖値に達するか又は少なくともこれらの値に近づくことを意味する。
特に、「血糖管理の改善」又は「血糖管理」は、空腹時血漿グルコース濃度の改善を含む。
特に、空腹時血漿グルコース濃度の改善は、空腹時血漿グルコース濃度の減少を含む。減少は、詳細には、空腹時血漿グルコース濃度が正常血糖値に達するか又は少なくともこれらの値に近づくことを意味する。
特に、「血糖管理の改善」又は「血糖管理」は、HbA1c値の改善を含む。
特に、HbA1c値の改善はHbA1c値の減少を含む。HbA1c値の減少は、詳細には、HbA1c値が6.5%又は7%未満に減少することを意味する。
本発明のさらに別の局面は、２型糖尿病患者におけるHbA1c値、空腹時血漿グルコース又は／及び食事２時間後血漿グルコースの改善における使用のための組み合わせ医薬であり、該組み合わせは、
（ｉ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
（ｉｉ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｉｉｉ） 場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を含む。
この局面において、処置しようとする２型糖尿病は、好ましくは、化合物(b)及び場合により化合物(c)のみでは適切に管理されない。
本発明において、正常血糖値は、特に60〜140 mg/dl(3.3〜7.8 mmol/Lに対応する)の血中グルコース濃度である。この範囲は、特に、空腹条件下及び食後条件下での血中グルコース濃度を指す。
２型糖尿病診断のための基準は:
− 空腹時血漿グルコース濃度(FPG)が≧7.0 mmol/L(126 mg/dl)であること、又は
− 負荷後血漿グルコース濃度が、水に溶解した75g無水グルコースの等価物を含有するグルコース負荷を使用して、世界保健機関により記載されるように(Definition、Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. WHO/NCD/NCS/99.2. Geneva; 1999)行って、＞11.1 mmol/L (200 mg/dl)であること、又は
− 糖尿病の症状及び随時（casual）血漿グルコース
≧200 mg/dl (11.1 mmol/L)
を含む。
これらの基準は、小児思春期糖尿病のためのグローバルIDF/ISPADガイドライン(国際糖尿病連合、ISBN 2-930229-72-1)において記載される。
２型糖尿病の診断は、単一の血漿グルコース濃度に基づくべきである。診断は、空腹時若しくは／及び食後血中グルコースレベル又は／並びに経口耐糖能試験の継続した観察を必要とし得る。
Craig (Type 2 diabetes mellitus Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4-17)によれば、空腹時血漿グルコース(FPG)及び負荷後（post challenge)（負荷後(postload)）グルコースは、以下のように分類することができる:
− FPG＜5.6 mmol/L (100 mg/dL) ＝ 正常空腹時グルコース濃度。
− FPG 5.6〜6.9 mmol/L (100〜125 mg/dL) ＝ 不良空腹時グルコース濃度。
− FPG≧7.0 mmol/L (126 mg/dL) ＝ 糖尿病の暫定診断(診断は、上記のように確認されなければならない)。
経口耐糖能試験(OGTT)が使用される場合の対応する分類は以下のとおりである:
− 負荷2時間後グルコース＜7.8 mmol/L (140 mg/dL) ＝ 正常耐糖能。
− 負荷2時間後グルコース 7.8〜＜11.1mmol/L (140〜200 mg/dL) ＝ 耐糖能障害。
− 負荷2時間後グルコース ≧ 11.1 mmol/L (200 mg/dL) ＝ 糖尿病の暫定診断(診断は上記のように確認されなければならない)。
耐糖能障害(IGT)及び空腹時グルコース濃度障害(IFG)は、正常グルコース恒常性と糖尿病との間の炭水化物代謝障害の自然な経過における中間段階である。
本発明において、空腹時血漿グルコースの正常血糖値は、特に＜5.6 mmol/Lの血中グルコース濃度である。
本発明において、食後血漿グルコースの正常血糖値は、本明細書において定義されるように、特に＜7.8 mmol/Lの血中グルコース濃度である。
本発明において、特定の抗糖尿病処置により「適切に管理されない」は、この処置が、2型糖尿病の症状を除去するために十分ではないということを意味する。特に、この処置により「適切に管理されない」は、患者が、例えば、食事2時間後血漿グルコース濃度、HbA1c値又は／及び空腹時血漿グルコース濃度に関して正常血糖値に達しないということを意味する。
本発明に従って処置しようとする2型糖尿病患者は、2型糖尿病に罹患している被験体であり得、ここで2型糖尿病は、基礎インスリン単剤療法を用いた処置により適切に管理されない。
本発明に従って処置しようとする2型糖尿病患者は、2型糖尿病に罹患しており、ここで2型糖尿病は、基礎インスリンとメトホルミン単独との組み合わせ、例えば、(a)少なくとも1.0 g/日メトホルミン若しくは少なくとも1.5 g/日メトホルミンを少なくとも3ヶ月間の用量、又は／及び(b)最大で2.0 g/日メトホルミンを少なくとも3ヶ月間若しくは最大で3.5 g/日メトホルミンを少なくとも3ヶ月の用量との組み合わせを用いた処置により適切に管理されない。
本発明に従って処置しようとする2型糖尿病患者は、2型糖尿病に罹患している被験体であり得、ここで処置しようとする2型糖尿病は、化合物(b)及び場合により化合物（ｃ）のみでは適切に管理されない。
本発明に従う処置により、2型糖尿病の適切な管理が、本明細書に記載されるような、特定の処置により適切に管理されない2型糖尿病患者において達成され得る。
本明細書で使用される「基礎インスリン」としては、インスリングラルギン、インスリンデテミル及びイソフェンインスリン(NPHインスリン)が挙げられる。基礎インスリンは、特に、インスリングラルギン、インスリンデテミル及びイソフェンインスリン(NPHインスリン)から選択される。
本明細書で使用される「本発明に従って処置しようとする」、「本発明に従う処置」、又は「本発明に従う治療」は、本明細書に記載されるように、
（ｉ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
（ｉｉ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｉｉｉ） 場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
を含む組み合わせ医薬による2型糖尿病患者の処置に関する。
本発明のさらなる局面は、2型糖尿病患者における、体重増加の予防における使用のため、又は／かつ体重減少を誘導するための組み合わせ医薬であり、該組み合わせは、
（ｉ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
（ｉｉ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｉｉｉ） 場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む。
この局面において、処置しようとする2型糖尿病は、好ましくは、化合物(b)及び場合により化合物(c)のみで適切に管理されない。
本発明の実施例は、特許請求される組み合わせが、本明細書で定義されるような、2型糖尿病患者において体重を減少させることができるということを実証し、ここで比較処置(1日に1回又は1日に3回のインスリングルリジン)は有意な体重増加を誘導する。
本発明のさらに別の局面は、2型糖尿病患者における低血糖のリスクの低減における使用のための組み合わせ医薬であって、該組み合わせは、
（ｉ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
（ｉｉ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｉｉｉ） 場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を含む。
この局面において、処置しようとする2型糖尿病は、好ましくは、化合物（ｂ）及び化合物（ｃ）のみで適切に管理されない。
本発明の実施例は、1日に1回又は1日に3回のインスリングルリジンを用いた比較処置を考慮して、記録された低血糖が、特許請求された組み合わせを用いて、数値的にかつ有意により低かったということを実証する。
低血糖は、短期及び長期の両方において血糖管理における決定的な制限因子である。糖尿病の血糖管理における一定の改善にもかかわらず、集団ベースのデータは、低血糖が1型及び2型糖尿病の両方を有する人々にとって主要な問題であり続けているということを示す(American diabetes association、workgroup on hypoglycemia: Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care 28(5)、2005、1245-1249)。
本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるように、2型糖尿病患者に投与された場合、低血糖を予防し得る。「低血糖の予防」は、低血糖事象数及び／又は低血糖事象の重篤度の減少を含む。本明細書に記載される組み合わせは、低血糖の予防における使用に適している。
本発明において、低血糖は、2型糖尿病患者が、70 mg/dL未満(又は3.9 mmol/L未満)、60 mg/dL未満(又は3.3 mmol/L未満)、54 mg/dL(又は3.0 mmol/L未満)、50 mg/dL未満、40 mg/dL未満、又は36 mg/dL未満の血漿グルコース濃度を経験する状態である。
本発明において、「症候性低血糖」又は「症候性低血糖事象」は、低血糖から生じる臨床症状に関連する状態であり、ここで血漿グルコース濃度は、70 mg/dL未満(又は3.9 mmol/L未満)、60 mg/dL未満(又は3.3 mmol/L未満)、54 mg/dL未満(又は3.0 mmol/L未満)、50
mg/dL未満、又は40 mg/dL未満であり得る。臨床症状は、例えば、発汗、動悸、空腹感、不穏状態、不安、疲労、易刺激性、頭痛、集中力低下、傾眠、精神障害、視覚障害、一過性感覚障害、一過性運動障害、混乱、痙攣、及び昏睡であり得る。本発明において、本明細書に示される症候性低血糖の1つ又はそれ以上の臨床症状が選択され得る。症候性低血糖は、経口炭水化物投与後の即座の回復と関連し得る。症候性低血糖事象は、好ましくは、60 mg/dL未満(又は3.3 mmol/L未満)の血漿グルコース濃度を有する。
本発明において、「重篤な症候性低血糖」又は「重篤な症候性低血糖事象」は、低血糖から生じる、本明細書に示されるような臨床症状を伴う状態であり、ここで、血漿グルコース濃度は、70mg/dL未満(又は3.9 mmol/L未満)、54mg/dL未満(又は3.0 mmol/L未満)又は36 mg/dL(又は2.0 mmol/L未満)であり得る。重篤な症候性低血糖は、低血糖事象から生じる急性神経学的障害と関連し得る。重篤な症候性低血糖において、患者は、炭水化物、グルカゴン、又は他の蘇生行動を積極的に施与するために別の人物の補助を必要とし得る。これらのエピソードは、発作、意識喪失又は昏睡を含むのに十分な神経低糖症を伴うかもしれない。血漿グルコース測定は、このような事象の間は利用可能ではないかもしれないが、血漿グルコースの正常までの回復に起因する神経学的回復は、その事象が低い血漿グルコース濃度により誘導されたということの十分な証拠とみなされる。重篤症候性低血糖事象は、好ましくは、36 mg/dL未満(又は2.0 mmol/L未満)の血漿グルコース濃度を有する。
重篤症候性低血糖の定義は、神経学的障害が自己処置を妨げるのに十分重篤であり、かつ従って患者自身又は他人を傷害の危険性にさらすと考えられた全ての事象を含み得る。急性神経学的障害は、傾眠、精神障害、視覚障害、一過性感覚障害、一過性運動障害、錯乱、痙攣、及び昏睡から選択される少なくとも１つであり得る。「補助を必要とする」は、患者が彼自身又は彼女自身を助けることができなかったということを意味する。補助が必要でない場合に親切から患者を補助することは、「補助を必要とする」事柄とみなされるべきではない。
重篤症候性低血糖は、経口炭水化物、静脈内グルコース、又は／及びグルカゴン投与の後の即座の回復と関連し得る。
本発明において、「記録された症候性低血糖」又は「記録された症候性低血糖事象」は、その事象の間に低血糖の典型的な症状が≦70 mg/dL (≦ 3.9 mmol/L)、又は54mg/dLに等しいか若しくはそれ以下(≦ 3.0 mmol/L)の測定された血漿グルコース濃度を伴っていた事象である。低血糖事象から生じると考えられる臨床症状は、例えば、増加した発汗、神経過敏、無力症/脱力感、眩暈、振戦、食欲亢進、動悸、頭痛、睡眠障害、錯乱、発作、意識不明、昏睡である。
本発明において、「無症候性低血糖」又は「無症候性低血糖事象」は、低血糖の典型的な症状を伴っていなかったが、70mg/dL(3.9 mmol/L)に等しいか若しくはそれ以下、又は54mg/dL(3.0 mmol/L)に等しい以下若しくはそれ以下の測定された血漿グルコース濃度を伴う事象である。
本発明において、「推定症候性低血糖」又は「推定症候性低血糖事象」は、その事象の間に、低血糖の症状は血漿グルコース測定を伴わないが、70 mg/dLに等しいか若しくはそれ以下(又は3.9 mmol/Lに等しいか又はそれ以下)、又は54mg/dLに等しいか若しくはそれ以下(又は3.0 mmol/Lに等しいか又はそれ以下)の血漿グルコース濃度によりおそらく引き起こされた事象である;血漿グルコースの試験なしに経口炭水化物で処置された症状。
本発明において、「相対的低血糖」又は「相対的低血糖事象」は、その事象の間に、糖尿病を有する人物が低血糖の典型的な症状を報告し、かつ症状が低血糖を示すと解釈するが、測定された血漿グルコース濃度が70 mg/dLより高い(又は3.9 mmol/Lより高い)事象である。
本発明において、低血糖は、症候性低血糖、重篤症候性低血糖、記録された症候性低血糖、推定症候性低血糖、相対的症候性低血糖、又は無症候性低血糖であり得る。症候性低血糖が好ましく、重篤症候性低血糖がさらに好ましい。
本明細書で使用される「低血糖のリスクを低減すること」は、低血糖の発生率を低減することを含み得る。患者年あたりの低血糖の発生率は、患者あたり: 365.25 x (低血糖のエピソードの数)/(曝露された日数)として計算され得、そして事象の種類及び処置群ごとにまとめられる。本明細書で使用される「低血糖のリスクを低減すること」は、本明細書に記載される製剤が2型糖尿病患者に投与される場合の低血糖の予防をさらに含み得る。
本明細書で使用される「低血糖のリスクを低減すること」は、低血糖事象の数、及び／又は低血糖事象の重篤度の低減をさらに含み得る。
本発明に従って処置しようとする2型糖尿病に罹患している2型糖尿病患者は、肥満であってもよい。患者は、ボディ・マス・インデックスが少なくとも30 kg/m2である場合に肥満とみなされ得る。本発明において、肥満2型糖尿病患者は、少なくとも30 kg/m2のボディ・マス・インデックスを有し得る。肥満2型糖尿病患者は、少なくとも87 kg、少なくとも88 kg、少なくとも89 kg又は少なくとも90 kgの体重を有し得る。2型糖尿病患者は、本発明に従う組み合わせを用いた治療の開始前に肥満であってもよい。
処置しようとする患者は50歳未満の年齢を有し得る。患者はまた、少なくとも50歳の年齢、又は50〜64歳の範囲の年齢を有し得る。患者はまた、少なくとも65歳の年齢、又は65〜74歳の範囲の年齢を有し得る。患者はまた少なくとも75歳の年齢を有し得る。患者が少なくとも65歳の年齢を有することが好ましい。
本発明に従って処置しようとする2型糖尿病は、基礎インスリン単剤療法又は基礎インスリンとメトホルミン、スルホニル尿素、DPP-4阻害剤又はグリニド単独からなる群より選択される1〜３つの経口抗糖尿病薬とを用いて適切に管理されない2型糖尿病に罹患していもよい。この文脈において、基礎インスリンは、特に、インスリングラルギン、インスリンデテミル及びイソフェンインスリン(NPHインスリン)から選択される。さらに、処置しようとするこの2型糖尿病は、好ましくは、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみを用いて適切に管理されない。
本発明に従って処置しようとする2型糖尿病患者は、基礎インスリン単剤療法又は基礎インスリンとメトホルミン、スルホニル尿素、DPP-4阻害剤又はグリニド単独からなる群より選択される１〜３つの経口抗糖尿病薬のみとで処置された場合に、少なくとも9 mmol/L又は少なくとも9.5 mmol/Lの空腹時血漿グルコースを有し得る。特に、患者は、本発明に従う組み合わせを用いた治療の開始前に少なくとも9 mmol/L L又は少なくとも9.5 mmol/Lのこの空腹時血漿グルコースを有し得る。この文脈において、基礎インスリンは、特に、インスリングラルギン、インスリンデテミル及びイソフェンインスリン(NPHインスリン)から選択される。さらに、処置しようとするこの2型糖尿病は、好ましくは、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみで適切に管理されない。
本発明に従う組み合わせを用いた治療の開始前に、患者は、化合物(b)及び場合により化合物(c)のみで処置された場合に、5.6〜6.9mmol/Lの範囲の空腹時血漿グルコースを有し得る。この範囲は、空腹時血漿グルコース濃度は、空腹時血漿グルコース濃度障害とみなされ得る。
本発明に従う組み合わせを用いた治療の開始前に、患者は、化合物(b)及び場合により化合物(c)のみで処置された場合、少なくとも6.6 mmol/L、少なくとも6.7 mmol/L、少なくとも6.8 mmol/L又は少なくとも6.9 mmol/Lの空腹時血漿グルコースを有し得る。
本発明に従って処置しようとする2型糖尿病患者は、基礎インスリン単剤療法又は基礎インスリンとメトホルミン、スルホニル尿素、DPP-4阻害剤又はグリニドからなる群より選択される１〜３つの経口抗糖尿病薬のみとで処置された場合、少なくとも8.5%のHbA1cを有し得る。特に、患者は、本発明に従う組み合わせを用いた値用の開始前に少なくとも8.5%のこのHbA1cを有し得る。この文脈において、基礎インスリンは、特に、インスリングラルギン、インスリンデテミル及びイソフェンインスリン(NPHインスリン)から選択される。さらに、この処置しようとする2型糖尿病は、好ましくは、化合物(b)及び場合により化合物(c)のみで適切に管理されない。
本発明に従う組み合わせを用いた治療の開始前に、患者は、化合物(b)及び場合により化合物(c)のみで処置された場合に、少なくとも7.5％又は少なくとも7.8％のHbA1cを有し得る。
特に、本発明に従って処置しようとする患者は、スルホニル尿素、DPP-4阻害剤及びグリニドのうちの少なくとも１つを用いた併用処置を受けない。
特に、本発明に従って処置しようとする患者において、2型糖尿病は、本発明に従う治療の開始前少なくとも1年間又は少なくとも2年間診断されていた。
本発明に従う組み合わせの投与は:
（ｉ） 化合物(b)及び(c)を少なくとも4週間投与する工程、並びに
（ｉｉ） 化合物(a)、(b)及び(c)の投与による処置を継続する工程
を含み得、
ここで、工程（ｉ）又は／及び（ｉｉ）において投与しようとする化合物（ｂ）の量は、所定の空腹時血漿グルコースレベル若しくは／及び所定の自己測定（self-monitored）血漿グルコースレベルが達成されるか又は所定の空腹時血漿グルコースレベル若しくは／及び所定の自己測定血漿グルコースレベルに少なくとも近くなるように調整される（用量設定される）。特に、化合物(b)の調整(用量設定)は工程（ｉ）において行われる。
工程(i)において、本発明の組み合わせ医薬の化合物(b)及び(c)は、少なくとも4週間、少なくとも8週間、少なくとも12週間、又は少なくとも16週間投与され得る。好ましくは、工程(i)は、化合物(b)及び(c)の少なくとも約12週間の投与を含む。
工程(i)は、最大で約8週間、最大で約12週間、最大で約16週間、最大で約20週間、又は最大で約24週間行われ得る。約12週間の工程（ｉ）の期間が好ましい。
工程(i)は、化合物(a)が投与されないという条件で行われ得る。本発明の実施例により実証されるように、インスリングラルギン、リキシセナチド及び場合によりメトホルミンの組み合わせを用いた処置は、処置をインスリングラルギン及び場合によりメトホルミンのみの投与で開始する場合、空腹時血漿グルコース濃度、HbA1c値、体重及び低血糖のリスクを改善することができる。この処置プロトコルにより、インスリングラルギンの用量を減少させることができる。
本発明の医薬組成物において、工程（ｉ）又は／及び（ｉｉ）において投与しようとする化合物(b)の量は、所定の空腹時血漿グルコースレベル又は／及び所定の自己測定血漿グルコースレベルに達するか又は少なくともそれらに聞かづくように調整される。工程(i)又は／及び(ii)において投与しようとする化合物（ｂ）の量は、血漿グルコース濃度の毎日の測定に基いて調整され得る。特に、工程(i)又は／及び(ii)において投与しようとする化合物(b)の量は、
（Ｉ） 約4.4 mmol/l〜約5.6 mmol/lの空腹時血漿グルコースレベル若しくは／及び空腹時自己測定血漿グルコースレベル、又は／並びに
（ＩＩ） 約7.8 mmol/l(又は約140 mg/dl)若しくはそれ以下の自己測定血漿グルコースレベル(SMPG)
に達するか又は少なくともそれらに近づくように調整され得る。
本明細書で使用される「自己測定血漿グルコース(SMPG)」は、「4ポイント自己測定血漿グルコース」又は「7ポイント自己測定血漿グルコース」であり得る。4ポイント及び7ポイント自己測定血漿グルコース値は、特に、空腹時及び食後条件を含む平均血漿グルコース濃度である。
「4ポイント自己測定血漿グルコース」は、特に、1日に4回の血漿グルコース測定及びそれらからの平均血漿グルコース濃度の計算を指す。特に、4ポイント自己測定血漿グルコース測定は、朝食前、朝食後、夕食前及び夕食後に行われる。
「7ポイント自己測定血漿グルコース」は、特に、1日に7回の血漿グルコース測定及びそれらからの平均血漿グルコース濃度の計算を指す。特に、7ポイント自己測定血漿グルコース測定は、朝食前、朝食後、昼食前、昼食後、夕食前、夕食後及び就寝時に行われる。
本明細書で使用される「空腹時自己測定血漿グルコース(SMPG)」は、朝食前、特にインスリングラルギン又は／及びリキシセナチド注射及びメトホルミン摂取の前に患者により測定される。
本発明において、2型糖尿病患者は、7％〜10%の範囲のHbA1c値を有し得る。特に、処置しようとする2型糖尿病患者は、少なくとも約7％、少なくとも約7.5％、少なくとも約7.8％、少なくとも約8％、少なくとも約8.5％、又は少なくとも約9％のHbA1c値を有し得る。これらの値は正常血糖値を超えており、本明細書に記載されるように、抗糖尿病化合物で処置された場合に2型糖尿病が適切に管理されないことを示す。
本発明に従って処置しようとする2型糖尿病患者は、少なくとも11.1 mmol/L、少なくとも12 mmol/L、少なくとも13 mmol/L、少なくとも13.5 mmol/L又は少なくとも14 mmol/Lの食事2時間後血漿グルコース濃度を有し得る。これらの血漿グルコース濃度は、正常血糖濃度を超えており、本明細書に記載されるように、抗糖尿病化合物で処置された場合に2型糖尿病が適切に管理されないことを示す。
「食後」は、糖尿病学の当業者に周知の用語である。用語「食後」は、特に、食事の摂取又は／及び実験条件下でのグルコースへの曝露後の段階を記載する。健常なヒトにおいて、この段階は、血中グルコース濃度の増加及びその後の減少を特徴とする。食後段階は、典型的には食事又は／及びグルコースへの曝露の2時間後までに終わる(食事2時間後血漿グルコース濃度)。
食後血漿グルコースの決定は周知である(例えば、Crapo et al.、Diabetes、1977、26(12):1178-1183を参照のこと)。
本発明に従って処置しようとする2型糖尿病患者は、少なくとも8 mmol/L、少なくとも8.5 mmol/L、少なくとも9 mmol/L、又は少なくとも9.5 mmol/Lの空腹時血漿グルコース濃度を有し得る。これらの血漿グルコース濃度は正常血糖濃度を超えており、本明細書に記載されるように、抗糖尿病化合物で処置された場合に2型糖尿病が適切に管理されないことを示す。
本発明において、メトホルミンは、製造承認の条件に従うメトホルミンの一般的に知られる投与プロトコルに従って投与され得る。例えば、メトホルミンは、１日に１回、１日に２回又は１日に３回投与され得る。特に、本明細書に開示される治療の開始前に適用されたメトホルミン用量は、本明細書に開示されるように、(a) リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに(b) インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩と組み合わせて継続される。
本発明において、メトホルミンは経口投与され得る。当業者は、経口投与による2型糖尿病の処置に適したメトホルミンの処方が分かる。メトホルミンは、それを必要とする2型糖尿病患者に、治療効果を誘導するために十分な量で投与され得る。メトホルミンは、少なくとも1.0 g/日又は少なくとも1.5 g/日の用量で投与され得る。メトホルミンは、最大で2.0 g/日又は最大で3.5 g/日の用量で投与され得る。メトホルミン日用量は、２又は３つの別個の用量に分けられ得る。経口投与のために、メトホルミンは、錠剤又は丸剤のような固形投薬形態で製剤化され得る。メトホルミンは、適切な薬学的に許容しうる担体、アジュバント、又は／及び補助物質を用いて製剤化され得る。
本発明において、リキシセナチド又は／及び薬学的に許容しうる塩は、インスリングラルギン及び場合によりメトホルミンの投与に対する追加治療で投与され得る。
本発明において、用語「追加（add-on）」、「追加処置」、及び「追加治療」は、インスリングラルギン及びリキシセナチド、並びに場合によりメトホルミンを用いた本発明に従う処置に関する。メトホルミン、インスリングラルギン又は／及びリキシセナチドはそれぞれ、１日１回の投薬量（once-a-day-dosage）で投与され得る。メトホルミン、インスリングラルギン及びリキシセナチドは、異なる投与経路で投与され得る。メトホルミンは経口投与され得、そしてリキシセナチド及びインスリングラルギンは非経口投与され得る。
特に、「追加」、「追加処置」及び「追加治療」は、本明細書に開示されるように、本発明に従う処置の開始前に投与されたメトホルミンの用量が本発明の処置において継続され得るということを意味する。
本発明において、リキシセナチドは、その薬学的に許容しうる塩を含む。当業者は、リキシセナチドの適切な薬学的に許容しうる塩が分かる。本発明において使用されるリキシセナチドの好ましい薬学的に許容しうる塩は、リキシセナチドの酢酸塩である。
本発明において、リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、それを必要とする2型糖尿病患者に、治療効果を誘導するために十分な量で投与され得る。
本発明において、リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、適切な薬学的に許容しうる担体、アジュバント、又は／及び補助物質を用いて製剤化され得る。
リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、例えば、注射により(例えば、筋内又は皮下注射により)非経口投与され得る。適切な注射デバイス、例えば、活性成分を含むカートリッジを含むいわゆる「ペン」、及び注射針が公知である。リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、適切な量、例えば、用量あたり10μg〜20μgの範囲の量で投与され得る。
本発明において、リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、10μg〜20μgの範囲の日用量で投与され得る。リキシセナチド又は及びその薬学的に許容しうる塩は、1日あたり1回の注射により投与され得る。リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、朝食の約30分前に投与され得る。
本発明において、リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、液体組成物で提供され得、これは、好ましくは水性製剤である。液体組成物は、非経口投与に、特に注射に適していることが好ましい。当業者は、リキシセナチドのこのような液体組成物がわかる。本発明の液体組成物は、酸性又は生理的ｐＨを有し得る。酸性pHは、好ましくは、pH 1〜6.8、pH 3.5〜6.8、又はpH 3.5〜5の範囲である。生理的pHは、好ましくはpH 2.5〜8.5、pH 4.0〜8.5、or pH 6.0〜8.5の範囲である。pHは、薬学的に許容しうる希酸(典型的にはHCl)又は薬学的に許容しうる希塩基(典型的にはNaOH)により調整され得る。
リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む液体組成物は、適切な保存料を含み得る。適切な保存料は、フェノール、m-クレゾール、ベンジルアルコール及びp-ヒドロキシ安息香酸エステルから選択され得る。好ましい保存料はm-クレゾールである。
リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む液体組成物は、等張剤を含み得る。適切な等張剤は、グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グルコース、NaCl、カルシウム又はマグネシウムを含有する化合物例えばCaCl2から選択され得る。グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトール及びグルコースの濃度は、100〜250 mMの範囲であり得る。NaClの濃度は150 mMまでであり得る。好ましい等張剤はグリセロールである。
リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む液体組成物は、0.5μg/mL〜20μg/mL、好ましくは1μg /ml〜5μg/mlのメチオニンを含みえる。好ましくは、液体組成物はL-メチオニンを含む。
本発明において、インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、液体組成物で提供され得、これは、好ましくは水性製剤である。液体組成物は、非経口投与に、特に注射に適していることが好ましい。当業者は、インスリングラルギンのこのような液体組成物が分かる。
界面活性剤、例えば、とりわけ非イオン性界面活性剤は、インスリングラルギンを含む医薬製剤に添加され得る。特に、製剤で通常の界面活性剤が好ましい、例えば: グリセロール、ソルビトールなど(Span（R）、Tween（R）、特にTween（R）20及びTween（R）80、Myrj（R）、Brij（R）)、Cremophor（R）又はポロキサマーのような多価アルコールの部分的及び脂肪酸エステル及びエーテル。界面活性剤は、5〜200μg/ml、好ましくは5〜120μg/mlの濃度、そして特に好ましくは20〜75μg/mlの濃度で医薬組成物中に存在する。
インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む製剤は、保存料(例えば、フェノール、m-クレゾール、p-クレゾール、パラベン)、等張剤(例えば、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、デキストロース、トレハロース、塩化ナトリウム、グリセロール)、緩衝物質、塩、酸及びアルカリそしてまたさらに賦形剤もさらに含有し得る。これらの物質は、各場合において、個々に、あるいは混合物として存在し得る。
グリセロール、デキストロース、ラクトース、ソルビトール及びマンニトールは、インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む医薬製剤中に、100〜250 mMの濃度で、NaClは150 mMまでの濃度で存在し得る。例えば、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、アルギニン、グリシルグリシン又はTRIS(すなわち、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)緩衝剤及び対応する塩のような緩衝物質は、5〜250 mM、好ましくは10〜100 mMの濃度で存在し得る。さらなる添加物は、とりわけ、塩又はアルギニンであり得る。
インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む製剤の亜鉛濃度は、0〜1000 μg/mL、好ましくは20〜400 μg/mL亜鉛、最も好ましくは90 μg/mLの存在により達する濃度の範囲である。しかし、亜鉛は塩化亜鉛の形態で存在し得るが、塩は塩化亜鉛に限定されない。
インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む医薬製剤において、グリセロール及び／又はマンニトールは、100〜250 mmol/Lの濃度で存在し得、かつ／又
はNaClは好ましくは150 mmol/Lまでの濃度で存在する。
インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む医薬製剤において、緩衝物質は、5〜250 mmol/Lの濃度で存在し得る。
インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、60〜6000 nmol/ml、好ましくは240〜3000nmol/mlの濃度で医薬製剤中に存在し得る。
インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む製剤のpHは、pH 1〜6,8、好ましくはpH 3,5〜6,8、より好ましくはpH 3,5〜4,5、なおより好ましくはpH 4,0〜4,5の範囲であり得る。
本発明のさらに別の局面は、
（ａ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
（ｂ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｃ） 場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を含む組み合わせの、2型糖尿病患者における血糖管理のための薬剤の製造のための使用であり、ここで処置しようとする2型糖尿病は、好ましくは、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみでは適切に管理されない。この局面において、患者は本明細書において定義されるとおりであり得る。
本発明のさらに別の局面は、
（ａ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
（ｂ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｃ） 場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を含む組み合わせの、2型糖尿病患者におけるHbA1c値、空腹時血漿グルコース又は／及び食事２時間後血漿グルコースの改善のための薬剤の製造のための使用であり、ここで、処置しようとする2型糖尿病は、好ましくは、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみでは適切に管理されない。この局面において、患者は本明細書において定義される患者であり得る。
本発明のさらに別の局面は、
（ａ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
（ｂ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｃ） 場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を含み組み合わせの、2型糖尿病患者における体重増加の予防のため又は／及び体重減少を誘導するための薬剤の製造のための使用であり、ここで、処置しようとする2型糖尿病は、好ましくは、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみでは適切に管理されない。この局面において、患者は本明細書において定義される患者であり得る。
本発明のさらに別の局面は、
（ａ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
（ｂ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｃ） 場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を含み組み合わせの、2型糖尿病患者における低血糖のリスクを低減するための薬剤の製造のための使用であり、ここで、処置しようとする2型糖尿病は、好ましくは、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみでは適切に管理されない。この局面において、患者は本明細書において定義される患者であり得る。
本発明のさらに別の局面は、2型糖尿病患者における血糖管理のための方法であり、該方法は、
（ａ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
（ｂ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｃ） 場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を含む組み合わせの投与を含み、ここで、処置しようとする2型糖尿病は、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみでは適切に管理されない。この局面において、患者は本明細書において定義される患者であり得る。
本発明のさらに別の局面は、2型糖尿病患者におけるHbA1c値、空腹時血漿グルコース又は／及び食事２時間後血漿グルコースの改善のための方法であり、該方法は、
（ａ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
（ｂ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｃ） 場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を含む組み合わせの投与使用を含み、ここで、処置しようとする2型糖尿病は、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみでは適切に管理されない。この局面において、患者は本明細書において定義される患者であり得る。
本発明のさらに別の局面は、2型糖尿病患者における体重増加の予防又は／及び体重減少を誘導するための方法であり、該方法は、
（ａ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
（ｂ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｃ） 場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を含む組み合わせの投与使用であり、ここで、処置しようとする2型糖尿病は、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみでは適切に管理されない。この局面において、患者は本明細書において定義される患者であり得る。
本発明のさらに別の局面は、2型糖尿病患者における低血糖のリスクを低減するための方法であり、該方法は、
（ａ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
（ｂ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｃ） 場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩,
を含む組み合わせの投与使用を含み、ここで、処置しようとする2型糖尿病は、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみでは適切に管理されない。この局面において、患者は本明細書において定義される患者であり得る。
本出願の主題は、以下の項目において記載される:
１． ２型糖尿病患者における、血糖管理における使用のため、HbA1c値、空腹時血漿グルコース又は／及び食事２時間後血漿グルコースの低減における使用のため、体重増加の予防又は／及び体重減少の誘導のための使用のため、低血糖のリスクの低減における使用のための組み合わせ医薬であって、
（ｉ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
（ｉｉ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｉｉｉ） 場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を含む、上記組み合わせ。
２． 処置しようとする２型糖尿病が、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみでは適切に管理されない、項目１に記載の使用のための組み合わせ医薬。
３． 処置しようとする患者が肥満である、項目１又は２に記載の使用のための組み合わせ医薬。
４． 処置しようとする患者が少なくとも30 kg/m2のボディ・マス・インデックスを有する、項目１〜３のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
５． 処置しようとする患者が、少なくとも６５歳の年齢を有する、項目１〜４のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
６． 項目１に記載の組み合わせを用いた治療の開始前に、患者は、基礎インスリン単剤療法又は基礎インスリンとメトホルミン、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤若しくはグリニド単独からなる群より選択される１〜３の経口抗糖尿病薬のみとで処置された場合に、少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコースを有する、項目１〜５のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
７． 項目１に記載の組み合わせを用いた治療の開始前に、患者は、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみで処置された場合に、５．６〜６．９ｍｍｏｌ／Ｌの範囲の空腹時血漿グルコース濃度又は少なくとも６．６ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度を有する、項目１〜６のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
８． 項目１に記載の組み合わせを用いた治療の開始前に、患者は、基礎インスリン単剤療法、又は基礎インスリンとメトホルミン、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤若しくはグリニド単独からなる群より選択される１〜３つの経口抗糖尿病薬のみとで用いて処置された場合に、少なくとも８．５％のＨｂＡ１ｃを有する、項目１〜７のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
９． 項目１に記載の組み合わせを用いた治療の開始前に、患者は、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみで処置された場合、少なくとも７．５％のＨｂＡ１ｃを有する、項目１〜８のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
１０． 基礎インスリンが、インスリングラルギン、インスリンデテミル及びイソフェンインスリン（ＮＰＨインスリン）から選択される、項目６〜９のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
１１． 患者は、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤及びグリニドの少なくとも１つを用いる併用処置を受けていない、項目１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
１２． 処置しようとする患者において、２型糖尿病は、化合物（ａ）、（ｂ）及び場合により（ｃ）を用いた治療の開始前少なくとも１年間又は少なくとも少なくとも２年間診断されていた、項目１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
１３． 組み合わせの投与が：
（ｉ） 少なくとも４週間、化合物（ｂ）及び（ｃ）を投与する工程、並びに
（ｉｉ） 化合物（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の投与による処置を継続する工程
を含み、
ここで、工程（ｉ）において投与しようとする化合物（ｂ）の量は、所定の空腹時血漿グルコースレベル若しくは／及び所定の自己測定血漿グルコースレベルが達成されるか又は所定の空腹時血漿グルコースレベル若しくは／及び所定の自己測定血漿グルコースレベルに少なくとも近くなるように調整される、項目１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
１４． 工程（ｉ）において投与しようとする化合物（ｂ）の量は、
（Ｉ） 約４．４ｍｍｏｌ／ｌ〜約５．６ｍｍｏｌ／ｌの空腹時血漿グルコースレベル若しくは／及び空腹時自己測定血漿グルコースレベル、又は／並びに
（ＩＩ） 約７．８ｍｍｏｌ／ｌ（又は約１４０ｍｇ／ｄｌ）又はそれ以下の自己測定血漿グルコースレベル（ＳＭＰＧ）
が達成されるか又は少なくともこれらに近くなるように調整される、項目１３に記載の使用のための組み合わせ医薬。
１５． （ＩＩ）における自己測定血漿グルコースレベルは、４ポイント自己測定血漿グルコースレベル又は７ポイント自己測定血漿グルコースレベルである、項目１４に記載の使用のための組み合わせ医薬
１６． リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩が、非経口投与用に製造される、項目１〜１５のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
１７． リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩が、10μg〜20μgの範囲から選択される日用量での投与のために製造される、項目１〜１６のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
１８． インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩が、非経口投与用に製造される、項目１〜１７のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
１９． メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩が経口投与用に製造される、項目１〜１８のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
２０． 血糖管理を改善するため、HbA1c値若しくは／及び空腹時血漿グルコースの低減のため、又は体重増加の予防若しくは及び体重減少の誘導における使用のため、低血糖のリスクの低減のための方法であって、該方法は、項目１〜１８のいずれか１項に記載の組み合わせを、それを必要とする被験体に投与することを含む。
２１． 処置しようとする2型糖尿病が、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみを用いて適切に管理されない、項目２０に記載の方法。
２２． 被験体は、項目２〜１５のいずれか１項において定義される被験体である、項目２０又は２１に記載の方法。
本発明は、以下の実施例及び図面によってさらに説明される。
図1 - 来診ごとのベースラインからのHbA1cの平均変化(%)のプロット - mITT集団 図2 - 来診ごとのベースラインからの体重(kg)の平均変化のプロット - mITT集団 図3 - 来診ごとの平均インスリングラルギン日用量(U)のプロット - mITT集団 図4 - 来診ごとの平均インスリングルリジン日用量(U)のプロット - mITT集団 図5 - 来診ごとの平均総インスリン用量(U)のプロット - mITT集団 図6 - 図式研究設計。 1 インスリングラルギンは、夕食又は朝食時に１日１回皮下注射されるべきである(患者／治験責任医師の選択に従って)。注射時間(夕食又は朝食)は、V2時に固定され、そして研究全体を通して同じ時間のままであるべきである。 2 リキシセナチドの注射は、夕食又は朝食の３０〜６０分前に行われるべきである(3つの異なる日にわたって最も高い自己測定2h-PPG中央値に関連するもの)。リキシセナチド投薬に使用される食事は、26週の処置期間にわたって同じままであるべきである。 3 インスリングルリジンの注射は、夕食又は朝食の0〜15分前に行われるべきである(3つの異なる日にわたって最も高い事故測定2h-PPG中央値に関連するもの)。インスリングルリジン投薬に使用される食事は、26週の処置期間にわたって同じままであるべきである。 4 朝食、昼食及び夕食の前のインスリングルリジンの注射。
〔実施例〕
実施例1
メトホルミンを用いるか又は用いずにインスリングラルギンで十分に管理されない２型糖尿病患者において、リキシセナチドの有効性及び安全性を、１日に１回のインスリングルリジン及び１日に３回のインスリングルリジンの有効性及び安全性と比較する、無作為化、非盲検、実薬対照、3アーム並行群、26週研究
１ 略号
AE: 有害事象
ANCOVA: 共分散分析
BMI: ボディ・マス・インデックス
CI: 信頼区間
CMH: Cochran-Mantel-Haenszel
ECG: 心電図
FPG: 空腹時血漿グルコース
GLP-1: グルカゴン様ペプチド-1
IMP: 治験医薬品
LOCF: 最終観察繰越法
LS: 最小二乗
mITT: 修正治療企図
PG: 血漿グルコース
PT: 基本語
QD: Quague die（１日に１回）
SAE: 重篤有害事象
SMPG: 自己測定血漿グルコース
SOC: 器官別大分類
TEAE: 治療下で発現した有害事象
TID: Ter in die (１日に３回)
２ 概要
Figure 2018509419
Figure 2018509419
Figure 2018509419
Figure 2018509419
Figure 2018509419
Figure 2018509419
Figure 2018509419
Figure 2018509419
３ 結果
3.1 研究患者
3.1.1 患者説明責任
Figure 2018509419
3.1.2 研究配置
Figure 2018509419
3.1.3 人口統計及びベースライン特徴
Figure 2018509419
Figure 2018509419
Figure 2018509419
Figure 2018509419
3.1.4 投薬量及び処置コンプライアンス
Figure 2018509419
3.2 有効性
3.2.1 主要有効性評価項目
Figure 2018509419
Figure 2018509419
図1は、mITT集団における来診ごとのベースラインからのHbA1cの平均変化(%)を示す。図2は、mITT集団における来診ごとのベースラインからの体重(kg)の平均変化を示す。
3.2.2 他の鍵となる有効性評価項目
Figure 2018509419
Figure 2018509419
図3は、mITT集団における来診ごとの平均インスリングラルギン日用量(U)を示す。図4は、mITT集団における来診ごとの平均インスリングルリジン日用量(U)を示す。図5は、mITT集団における来診ごとの平均総インスリン用量(U)を示す。
3.3 安全性
3.3.1 治療下で発現した有害事象
Figure 2018509419
Figure 2018509419
3.3.2 重篤な治療下で発現した有害事象
Figure 2018509419
Figure 2018509419
3.3.3 恒久的IMP中止に至る有害事象
Figure 2018509419
Figure 2018509419
3.3.4 その他の重大な有害事象
症候性低血糖
Figure 2018509419
アレルギー反応
Figure 2018509419
膵炎
Figure 2018509419
カルシトニン
Figure 2018509419
実施例2
肥満T2DMにおける食事リキシセナチド QD対インスリングルリジン QD又はTIDを用いた基礎インスリングラルギンの進歩: GetGoal-Duo2根拠に基づく試験
基礎インスリン(BI)の進歩の方法に関する根拠を示すために、我々は、リキシセナチド
20μg QD (LIXI)、インスリングルリジン QD (GLU-1)、又はGLU TID (GLU-3)に無作為に選ばれた、十分に管理されないBI処置 (≧6 mo ± 1-3 OAD)T2DM肥満成人において処置選択肢を調査し、他のOADを中止した12週のIG最適化導入期間の後にHbA1cが>7〜9%である場合は全てインスリングラルギン (IG) ± メトホルミンに追加した。26週目の複合主要評価項目は、(1) GLU-1に対してLIXIを用いたHbA1c減少における非劣性(95% CI上界＜0.4%)、及び(2) GLU-3に対してLIXIについて、HbA1c減少における非劣性(2a) 又は 体重変化における優位性(片側α≦0.025)(2b)のいずれかであった。FPG、PPG、IG用量、複合結果、AE、及び低血糖を評価した。各アームに298人の患者を無作為に選んだ(T2DM 期間12年、BI期間3年、体重約90 kg)。LIXIはHbA1c減少についてGLU-1及びGLU-3に対して非劣性であり、かつ 体重減少については両方に対して統計的に優性であったので、全ての複合主要評価項目が満たされた(表)。記録された低血糖は、それぞれGLU-1及びGLU-3を用いたよりもLIXIを用いて数値的かつ有意により低かった。結論として、BIプラスLIXIは、許容される場合、BIの進歩のための好ましい選択肢になり得、インスリン処置肥満T2DMを管理することが困難な基礎プラス又は基礎／ボーラスとしての食事インスリンと比較してより少ない低血糖で、かつ体重減少を伴う意味のある血糖目標を達成する。
Figure 2018509419
Figure 2018509419

Claims (15)

  1. ２型糖尿病患者における血糖管理における使用のための組み合わせ医薬であって、
    （ｉ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
    （ｉｉ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
    （ｉｉｉ） 場合により、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
    を含む、上記組み合わせ。
  2. 処置しようとする２型糖尿病が、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみでは適切に管理されない、請求項１に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  3. 処置しようとする患者が肥満である、請求項１又は２に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  4. 処置しようとする患者が、少なくとも６５歳の年齢を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  5. 請求項１に記載の組み合わせを用いた治療の開始前に、患者は、基礎インスリン単剤療法又は基礎インスリンとメトホルミン、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤若しくはグリニド単独からなる群より選択される１〜３の経口抗糖尿病薬のみとで処置された場合に、少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコースを有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  6. 請求項１に記載の組み合わせを用いた治療の開始前に、患者は、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみで処置された場合に、５．６〜６．９ｍｍｏｌ／Ｌの範囲の空腹時血漿グルコース濃度又は少なくとも６．６ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  7. 請求項１に記載の組み合わせを用いた治療の開始前に、患者は、基礎インスリン単剤療法、又は基礎インスリンとメトホルミン、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤若しくはグリニド単独からなる群より選択される１〜３つの経口抗糖尿病薬のみとで用いて処置された場合に、少なくとも８．５％のＨｂＡ１ｃを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  8. 請求項１に記載の組み合わせを用いた治療の開始前に、患者は、化合物（ｂ）及び場合により化合物（ｃ）のみで処置された場合、少なくとも７．５％のＨｂＡ１ｃを有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  9. 基礎インスリンが、インスリングラルギン、インスリンデテミル及びイソフェンインスリン（ＮＰＨインスリン）から選択される、請求項５〜８のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  10. 患者は、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤及びグリニドの少なくとも１つを用いる併用処置を受けていない、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  11. 処置しようとする患者において、２型糖尿病は、化合物（ａ）、（ｂ）及び場合により（ｃ）を用いた治療の開始前少なくとも１年間又は少なくとも少なくとも２年間診断されていた、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  12. 組み合わせの投与が：
    （ｉ） 少なくとも４週間、化合物（ｂ）及び（ｃ）を投与する工程、並びに
    （ｉｉ） 化合物（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の投与による処置を継続する工程
    を含み、
    ここで、工程（ｉ）において投与しようとする化合物（ｂ）の量は、所定の空腹時血漿グルコースレベル若しくは／及び所定の自己測定血漿グルコースレベルが達成されるか又は所定の空腹時血漿グルコースレベル若しくは／及び所定の自己測定血漿グルコースレベルに少なくとも近くなるように調整される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  13. 工程（ｉ）において投与しようとする化合物（ｂ）の量は、
    （Ｉ） 約４．４ ｍｍｏｌ／ｌ〜約５．６ｍｍｏｌ／ｌの空腹時血漿グルコースレベル若しくは／及び空腹時自己測定血漿グルコースレベル、又は／並びに
    （ＩＩ） 約７．８ｍｍｏｌ／ｌ（又は約１４０ｍｇ／ｄｌ）又はそれ以下の自己測定血漿グルコースレベル（ＳＭＰＧ）
    が達成されるか又は少なくともこれらに近くなるように調整される、請求項１２に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  14. （ＩＩ）における自己測定血漿グルコースレベルは、４ポイント自己測定血漿グルコースレベル又は７ポイント自己測定血漿グルコースレベルである、請求項１３に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  15. （ａ） リキシセナチド若しくは／及びその薬学的に許容しうる塩が、非経口投与用に製造され、
    （ｂ） インスリングラルギン若しくは／及びその薬学的に許容しうる塩が、非経口投与用に製造され、又は／かつ
    （ｃ） メトホルミン若しくは／及びその薬学的に許容しうる塩は、経口投与用に製造される、
    請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
JP2017548095A 2015-03-13 2016-03-11 ２型糖尿病患者処置 Active JP6857129B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15159064 2015-03-13
EP15159064.3 2015-03-13
PCT/EP2016/055267 WO2016146514A1 (en) 2015-03-13 2016-03-11 Treatment type 2 diabetes mellitus patients

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018509419A true JP2018509419A (ja) 2018-04-05
JP2018509419A5 JP2018509419A5 (ja) 2019-04-11
JP6857129B2 JP6857129B2 (ja) 2021-04-14

Family

ID=52684082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017548095A Active JP6857129B2 (ja) 2015-03-13 2016-03-11 ２型糖尿病患者処置

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20160287674A1 (ja)
EP (1) EP3268029B1 (ja)
JP (1) JP6857129B2 (ja)
KR (1) KR20170123699A (ja)
CN (1) CN107921099A (ja)
AR (1) AR103914A1 (ja)
AU (1) AU2016232448C1 (ja)
BR (1) BR112017018388A2 (ja)
CA (1) CA2979448A1 (ja)
CL (1) CL2017002293A1 (ja)
EA (1) EA034940B1 (ja)
ES (1) ES2922551T3 (ja)
HK (1) HK1244216A1 (ja)
IL (1) IL254496B (ja)
MA (1) MA42287B1 (ja)
MX (1) MX2017011723A (ja)
NZ (1) NZ736299A (ja)
PH (1) PH12017501662A1 (ja)
PL (1) PL3268029T3 (ja)
PT (1) PT3268029T (ja)
SG (1) SG11201707372YA (ja)
TN (1) TN2017000373A1 (ja)
TW (1) TWI748945B (ja)
WO (1) WO2016146514A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2349324T (lt) 2008-10-17 2017-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
KR102037996B1 (ko) 2018-03-22 2019-10-29 이화여자대학교 산학협력단 편도 유래 중간엽 줄기세포 또는 이의 조정 배지를 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물
KR20200132550A (ko) 2019-05-17 2020-11-25 이화여자대학교 산학협력단 편도 유래 중간엽 줄기세포 또는 이의 조정 배지를 포함하는 혈관질환 예방 또는 치료용 조성물
KR20190122196A (ko) 2019-10-22 2019-10-29 이화여자대학교 산학협력단 편도 유래 중간엽 줄기세포 또는 이의 조정 배지를 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005526788A (ja) * 2002-03-22 2005-09-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物の組合せ
JP2009523139A (ja) * 2006-01-13 2009-06-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トリアジン誘導体およびインスリン分泌促進剤の組合せ
JP2012511899A (ja) * 2008-12-15 2012-05-31 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ グルカゴン類似体
JP2015501314A (ja) * 2011-10-28 2015-01-15 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病の治療プロトコル

Family Cites Families (404)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB835638A (en) 1956-12-01 1960-05-25 Novo Terapeutisk Labor As Insulin crystal suspensions having a protracted effect
GB840870A (en) 1957-08-03 1960-07-13 Novo Terapeutisk Labor As Improvements in or relating to insulin preparations
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US3758683A (en) 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
US4165370A (en) 1976-05-21 1979-08-21 Coval M L Injectable gamma globulin
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
EP0018609B1 (de) 1979-04-30 1983-09-21 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JPS55153712A (en) 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
US4367737A (en) 1981-04-06 1983-01-11 George Kozam Multiple barrel syringe
EP0083619A1 (en) 1981-07-17 1983-07-20 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326472A1 (de) 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3333640A1 (de) 1983-09-17 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
CA1244347A (en) 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
ATE50502T1 (de) 1984-06-09 1990-03-15 Hoechst Ag Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
US5008241A (en) 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
IL78425A (en) 1985-04-15 1991-05-12 Lilly Co Eli Intranasal formulation containing insulin
US4689042A (en) 1985-05-20 1987-08-25 Survival Technology, Inc. Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US4960702A (en) 1985-09-06 1990-10-02 Codon Methods for recovery of tissue plasminogen activator
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
US5496924A (en) 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
DE3636903A1 (de) 1985-12-21 1987-07-02 Hoechst Ag Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
CA1339416C (en) 1987-02-25 1997-09-02 Liselotte Langkjaer Insulin derivatives
US5034415A (en) 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
US6875589B1 (en) 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
US4923162A (en) 1988-09-19 1990-05-08 Fleming Matthew C Radiation shield swivel mount
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
JPH04502465A (ja) 1988-12-23 1992-05-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒトインシュリン類似物質
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
PT93057B (pt) 1989-02-09 1995-12-29 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de analogos da insulina
DK134189D0 (da) 1989-03-20 1989-03-20 Nordisk Gentofte Insulinforbindelser
ATE133087T1 (de) 1989-05-04 1996-02-15 Southern Res Inst Einkapselungsverfahren
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
GR1005153B (el) 1989-08-29 2006-03-13 The General Hospital Corporation Πρωτεινες συντηξεως, παρασκευη τους και χρηση τους.
US5227293A (en) 1989-08-29 1993-07-13 The General Hospital Corporation Fusion proteins, their preparation and use
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
JP3219096B2 (ja) 1990-05-10 2001-10-15 ニコメド ファーマ エイエス ｎ―グリコフロール類及びｎ―エチレングリコール類を含有する医薬製剤
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
CA2038597A1 (en) 1991-03-19 1992-09-20 Jose P. Garzaran A method and a pharmaceutical preparation for treating pain
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
CH682806A5 (de) 1992-02-21 1993-11-30 Medimpex Ets Injektionsgerät.
CH682805A5 (de) 1992-02-24 1993-11-30 Medimpex Ets Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät.
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
US5846747A (en) 1992-03-25 1998-12-08 Novo Nordisk A/S Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists
US5253785A (en) 1992-04-02 1993-10-19 Habley Medical Technology Corp. Variable proportion dispenser
DK0600372T3 (da) 1992-12-02 1997-08-11 Hoechst Ag Fremgangsmåde til fremstilling af proinsulin med korrekt forbundne cystinbroer.
HUT71583A (en) 1992-12-18 1995-12-28 Lilly Co Eli Insulin-analogs
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5478323A (en) 1993-04-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Manifold for injection apparatus
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
ATE176482T1 (de) 1993-06-21 1999-02-15 Novo Nordisk As Asp-b28-insulinkristalle
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5534488A (en) 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
CA2176716C (en) 1993-11-19 2009-04-07 Ramstack, J. Michael Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
IT1265271B1 (it) 1993-12-14 1996-10-31 Alcatel Italia Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
DE4405388A1 (de) 1994-02-19 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen
AU689217B2 (en) 1994-03-07 1998-03-26 Novartis Ag Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
BR9509201A (pt) 1994-09-09 1997-12-30 Takeda Chemical Industries Ltd Preparação de liberação sustemtada uso de um sal de metal polivalente insolúvel em água ou ligeiramente solúvel em água e processo para produzir uma preparação de liberação sustentada
US5879584A (en) 1994-09-10 1999-03-09 The Procter & Gamble Company Process for manufacturing aqueous compositions comprising peracids
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5766582A (en) 1994-10-11 1998-06-16 Schering Corporation Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
YU18596A (sh) 1995-03-31 1998-07-10 Eli Lilly And Company Analogne formulacije monomernog insulina
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
EP0741188A3 (en) 1995-05-05 1999-07-14 Eli Lilly And Company Single chain insulin with high bioactivity
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US6143718A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists
WO1996041606A2 (en) 1995-06-08 1996-12-27 Therexsys Limited Improved pharmaceutical compositions for gene therapy
EP0835101B1 (en) 1995-06-27 2004-06-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
JPH11292787A (ja) 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
DE19637230A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JP2000516912A (ja) 1996-06-05 2000-12-19 ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング エキセンジン類似体、それらの製造方法およびそれらを含有する製剤
CN1120019C (zh) 1996-06-20 2003-09-03 诺沃挪第克公司 含NaCl的胰岛素制品
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
ES2292189T3 (es) 1996-06-20 2008-03-01 Novo Nordisk A/S Preparaciones a base de insulina conteniendo manitol.
US6110703A (en) 1996-07-05 2000-08-29 Novo Nordisk A/S Method for the production of polypeptides
ATE417622T1 (de) 1996-08-08 2009-01-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Regulation gastrointestinaler beweglichkeit
AU752411B2 (en) 1996-08-13 2002-09-19 Genentech Inc. Formulation
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
HU227021B1 (en) 1996-08-30 2010-05-28 Novo Nordisk As Glp-1 derivatives
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6384016B1 (en) 1998-03-13 2002-05-07 Novo Nordisk A/S Stabilized aqueous peptide solutions
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
WO1998030231A1 (en) 1997-01-07 1998-07-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
US6410511B2 (en) 1997-01-08 2002-06-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
CA2279836A1 (en) 1997-02-05 1998-08-13 1149336 Ontario Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
IL131796A0 (en) 1997-03-20 2001-03-19 Novo Nordisk As Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
AR012894A1 (es) 1997-06-13 2000-11-22 Lilly Co Eli Formulacion de insulina en solucion estable, su uso para preparar un medicamento y proceso para la preparacion de la misma.
ES2190087T3 (es) 1997-06-13 2003-07-16 Genentech Inc Formulacion estabilizada de un anticuerpo.
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
ES2293688T5 (es) 1997-08-08 2011-05-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Nuevos compuestos análogos de la exendina.
DE19735711C2 (de) 1997-08-18 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
HUP0004169A3 (en) 1997-10-24 2001-06-28 Lilly Co Eli Insoluble insulin compositions and process for production thereof
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
ES2230727T3 (es) 1997-11-12 2005-05-01 Alza Corporation Procedimiento de administracion dermal de polipeptidos.
EP1032587B2 (en) 1997-11-14 2013-03-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
JP2003522721A (ja) 1997-11-14 2003-07-29 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 新規なエキセンジンアゴニスト化合物
JP2001525371A (ja) 1997-12-05 2001-12-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１製剤
ATE290877T1 (de) 1998-01-09 2005-04-15 Novo Nordisk As Stabilisierte insulin-zubereitungen
AU759058C (en) 1998-02-13 2005-09-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1
EA003944B1 (ru) 1998-02-23 2003-10-30 Ньюрокрайн Байосайенсиз Инк. Способы лечения диабета с помощью пептидных аналогов инсулина
JP2003522099A (ja) 1998-02-27 2003-07-22 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 遅延作用プロファイルを有するｇｌｐ−１のｇｌｐ−１誘導体及びエキセンジン
IL138214A0 (en) 1998-03-09 2001-10-31 Zealand Pharmaceuticals As Pharmacolgically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
WO1999062558A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Technion Research And Development Foundation Ltd. Insulin supplemented infant formula
EP1119625B1 (en) 1998-10-07 2005-06-29 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
UA65636C2 (uk) 1998-10-16 2004-04-15 Ново Нордіск А/С Стабільні концентровані препарати інсуліну для доставки через легені
IL142002A0 (en) 1998-10-16 2002-03-10 Novo Nordisk As Insulin preparation for pulmonary delivery containing menthol
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
DE69914934T2 (de) 1998-11-18 2005-01-05 Novo Nordisk A/S Stabile, wässrige insulin-präparate ohne phenol und cresol
NZ512663A (en) 1999-01-14 2004-05-28 Amylin Pharmaceuticals Inc Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
DE19908041A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2007204498A (ja) 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US6227819B1 (en) 1999-03-29 2001-05-08 Walbro Corporation Fuel pumping assembly
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
AU775063C (en) 1999-04-30 2005-05-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
EP1180121B9 (en) 1999-05-17 2004-09-08 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
US6978471B1 (en) 1999-05-25 2005-12-20 Thomson Licensing S.A. System for acquiring and processing broadcast programs and program guide data
WO2000074736A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
AU5760900A (en) 1999-06-25 2001-01-31 Minimed, Inc. Multiple agent diabetes therapy
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
DE19930631A1 (de) 1999-07-02 2001-01-11 Clemens Micheler Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
KR100801588B1 (ko) 1999-09-21 2008-02-05 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 생물학적 유효 물질의 표면 변형된 미립자 조성물
DE19947456A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga
PL211886B1 (pl) 1999-10-04 2012-07-31 Novartis Vaccines & Diagnostic Stabilizowana ciekła kompozycja farmaceutyczna, sposób zwiększania trwałości polipeptydu, sposób zwiększania trwałości podczas przechowywania kompozycji, sucha postać kompozycji oraz preparat zawierający kompozycję
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
KR20070089259A (ko) 1999-11-03 2007-08-30 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 메트포르민 및 글리벤클아미드의 복합을 포함하는 제약조성물
PL355378A1 (en) 1999-12-16 2004-04-19 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
EP1523993A1 (en) 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly & Company Polypeptide compositions with improved stability
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
US20010012829A1 (en) 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
AU2353701A (en) 2000-01-11 2001-07-24 Novo Nordisk A/S Transepithelial delivery of glp-1 derivatives
US6734162B2 (en) 2000-01-24 2004-05-11 Minimed Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU2001264789A1 (en) 2000-06-08 2001-12-17 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
AU2001280436A1 (en) 2000-07-12 2002-01-21 Eli Lilly And Company Process to increase protein stability
EP1326630B1 (en) 2000-09-18 2008-05-28 Sanos Bioscience A/S Use of glp-2 peptides
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
DE10108212A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände
DE10108100A1 (de) 2001-02-20 2002-08-29 Aventis Pharma Gmbh Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse
DE10108211A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen
US6852694B2 (en) 2001-02-21 2005-02-08 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
US20020177151A1 (en) 2001-02-26 2002-11-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
ATE443082T1 (de) 2001-04-02 2009-10-15 Novo Nordisk As Insulinvorstufen und verfahren zu deren herstellung
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20030026872A1 (en) 2001-05-11 2003-02-06 The Procter & Gamble Co. Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation
US6737401B2 (en) 2001-06-28 2004-05-18 Metronic Minimed, Inc. Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom
US7156877B2 (en) 2001-06-29 2007-01-02 The Regents Of The University Of California Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs
FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1411968B1 (en) 2001-07-31 2008-09-17 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Glp-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof
CA2452044A1 (en) 2001-08-28 2003-03-13 Eli Lilly And Company Pre-mixes of glp-1 and basal insulin
US20050123509A1 (en) 2001-10-19 2005-06-09 Lehrman S. R. Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
WO2003035051A2 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
KR100925381B1 (ko) 2001-11-19 2009-11-09 노보 노르디스크 에이/에스 인슐린 화합물의 제조 방법
EP2436393A1 (en) 2001-12-19 2012-04-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Human diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) family members and uses therefor
SK2432004A3 (sk) 2001-12-20 2005-04-01 Eli Lilly And Company Inzulínová zlúčenina s protrahovaným účinkom
HUP0402315A3 (en) 2001-12-21 2009-03-30 Novo Nordisk Healthcare Ag Liquid composition of factor vii polypeptides
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
WO2003066084A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients
US20100069293A1 (en) 2002-02-27 2010-03-18 Pharmain Corporation Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same
TWI351278B (en) 2002-03-01 2011-11-01 Nisshin Pharma Inc Agent for preventing and treating of liver disease
EP1506003A1 (en) 2002-05-07 2005-02-16 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir
DE60335797D1 (de) 2002-05-07 2011-03-03 Novo Nordisk As Lösliche formulierungen, die monomeres insulin und acyliertes insulin enthalten
US7115563B2 (en) 2002-05-29 2006-10-03 Insignion Holding Limited Composition and its therapeutic use
US20040022792A1 (en) 2002-06-17 2004-02-05 Ralph Klinke Method of stabilizing proteins at low pH
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
ES2327328T3 (es) 2002-07-04 2009-10-28 Zealand Pharma A/S Glp-1 y procedimientos para el tratamiento de la diabetes.
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
NZ539625A (en) 2002-09-27 2007-11-30 Martek Biosciences Corp Improved glycemic control for Prediabetes and/or Diabetes Type II Using Docosahexaenoic Acid
US7544657B2 (en) 2002-10-02 2009-06-09 Zealand Pharma A/S Stabilized Exendin-4 compounds
WO2004045592A2 (en) 2002-11-20 2004-06-03 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US20050209142A1 (en) 2002-11-20 2005-09-22 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
CN1413582A (zh) 2002-11-29 2003-04-30 贵州圣济堂制药有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法
AU2003283216A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
GB0304822D0 (en) 2003-03-03 2003-04-09 Dca Internat Ltd Improvements in and relating to a pen-type injector
EA200501422A1 (ru) 2003-03-04 2006-04-28 Дзе Текнолоджи Девелопмент Компани Лтд. Длительнодействующая инъецируемая композиция инсулина и способы её изготовления и применения
WO2004080480A1 (en) 2003-03-11 2004-09-23 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparations comprising acid-stabilised insulin
US20040186046A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
CA2518776A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Eli Lilly And Company Insulin analogs having protracted time action
CA2527743A1 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
DE10325567B4 (de) 2003-06-05 2008-03-13 Mavig Gmbh Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung
EP1667718A4 (en) 2003-08-29 2007-05-02 Centocor Inc METHOD FOR STIMULATING THE SURVIVAL OF A GRAFT WITH ANTI-TISSUE FACTOR ANTIBODY
EP1663295A2 (en) 2003-09-01 2006-06-07 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
WO2005023291A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
TW200522976A (en) 2003-09-19 2005-07-16 Novo Nordisk As Novel plasma protein affinity tags
JP4800959B2 (ja) 2003-11-13 2011-10-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 糖尿病及び過食症を治療するためのｇｌｐ−１ペプチド及び短時間作用型インスリンペプチドを含む、非経口投与用の可溶性医薬組成物
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
US20050201978A1 (en) 2003-11-17 2005-09-15 Lipton James S. Tumor and infectious disease therapeutic compositions
ATE483580T1 (de) 2003-12-22 2010-10-15 Novo Nordisk As Durchsichtiger, flexibler, undurchlässiger kunststoffbehälter zur lagerung von pharmazeutischen flüssigkeiten
US20060210614A1 (en) 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
AU2005231359A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Centocor, Inc. Human GLP-1 mimetibodies, compositions, methods and uses
JP5000493B2 (ja) 2004-05-20 2012-08-15 ディアメディカ インコーポレイテッド インスリン抵抗性を治療するための製薬組成物、同製薬組成物の調製においてベタネコール及びｎ−アセチルシステインを使用する方法及び同製薬組成物を含むキット
JP2008500995A (ja) 2004-06-01 2008-01-17 アレス トレーディング ソシエテ アノニム タンパク質安定化法
EA200700117A1 (ru) 2004-06-24 2007-06-29 Инсайт Корпорейшн N-замещенные пиперидины и их применение в качестве фармацевтических препаратов
US20090042781A1 (en) 2004-06-28 2009-02-12 Novo Nordisk A/S Methods for Treating Diabetes
CA2569381A1 (en) 2004-07-21 2006-08-31 Ambrx, Inc. Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids
EP2248531A1 (en) 2004-08-03 2010-11-10 Emisphere Technologies, Inc. Antidiabetic oral insulin-biguanide combination
ES2309785T3 (es) 2004-08-13 2008-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Modificacion c-terminal de polipeptidos.
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
EP1790665B1 (en) 2004-09-07 2014-11-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for producing water-soluble modified hyaluronic acid
US20060073213A1 (en) 2004-09-15 2006-04-06 Hotamisligil Gokhan S Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes
WO2006029634A2 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions containing insulin and insulinotropic peptide
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
ES2458991T3 (es) 2004-11-12 2014-05-07 Novo Nordisk A/S Formulaciones estables de péptidos insulinotrópicos
JP5248113B2 (ja) 2004-11-12 2013-07-31 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチドの安定な処方
DE102004058306A1 (de) 2004-12-01 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
CN101415439A (zh) 2004-12-22 2009-04-22 森托科尔公司 Glp-1激动剂、组合物、方法和用途
US7879361B2 (en) 2005-01-04 2011-02-01 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for drug delivery
US20090142338A1 (en) 2005-03-04 2009-06-04 Curedm, Inc. Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions
CA2602249C (en) 2005-04-08 2012-07-10 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide and protein formulations with improved stability
JP5235661B2 (ja) 2005-05-25 2013-07-10 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 安定化ポリペプチド製剤
US8546326B2 (en) 2005-06-06 2013-10-01 Camurus Ab Glp-1 analogue formulations
ES2380556T3 (es) 2005-06-27 2012-05-16 Newtree Co., Ltd. Métodos para prevenir y tratar estados mediados por PPAR usando macelignano.
WO2007006307A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
EP1971362B1 (en) 2005-08-19 2014-12-03 Amylin Pharmaceuticals, LLC Exendin for treating diabetes and reducing body weight
WO2007028394A2 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Gastrotech Pharma A/S Use of a glp-1 molecule for treatment of biliary dyskinesia and/or biliary pain/discomfort
ATE517919T1 (de) 2005-09-14 2011-08-15 Sanofi Aventis Deutschland Spaltung von insulinvorstufen durch eine trypsinvariante
CN101267838B (zh) * 2005-09-20 2012-09-05 诺瓦提斯公司 Dpp-iv抑制剂降低低血糖事件的用途
WO2007035665A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Novartis Ag Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
US20070078510A1 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Ryan Timothy R Prosthetic cardiac and venous valves
KR101105871B1 (ko) 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
DE102005046113A1 (de) 2005-09-27 2007-03-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
ES2654520T3 (es) 2005-10-11 2018-02-14 Huntington Medical Research Institutes Agentes de formación de imágenes y métodos de uso de los mismos
WO2007050656A2 (en) 2005-10-24 2007-05-03 Nestec S.A. Dietary fiber formulation and method of administration
AU2005338631B2 (en) 2005-11-30 2011-12-01 Generex Pharmaceuticals Inc. Orally absorbed pharmaceutical formulation and method of administration
US20100029558A1 (en) 2005-12-06 2010-02-04 Bristow Cynthia L Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use
ES2390286T3 (es) 2005-12-16 2012-11-08 Nektar Therapeutics Conjugados poliméricos de GLP-1
TWI515007B (zh) 2006-01-05 2016-01-01 美國猶他大學研究基金會 改善以神經系統為標的之藥劑之性質之方法及組合物
US8343914B2 (en) 2006-01-06 2013-01-01 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
US20090324701A1 (en) 2006-01-20 2009-12-31 Diamedica, Inc. Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders
US20070191271A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Dow Pharmaceutical Sciences Method for stabilizing polypeptides lacking methionine
WO2007095288A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Nektar Therapeutics Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using
US7763582B2 (en) 2006-02-21 2010-07-27 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Localized insulin delivery for bone healing
EP1996224B1 (en) 2006-03-15 2012-11-07 Novo Nordisk A/S Mixtures of amylin and insulin
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
JP2009532422A (ja) 2006-04-03 2009-09-10 ノボ・ノルデイスク・エー／エス Ｇｌｐ−１ペプチドアゴニスト
CN101454019A (zh) 2006-04-12 2009-06-10 百达尔公司 速效和长效胰岛素联合制剂
WO2007120899A2 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Pharmaceutical compositions of hglp-1, exendin-4 and analogs thereof
JP2009539778A (ja) 2006-06-08 2009-11-19 ダイアベコア メディカル インコーポレイテッド インスリンオリゴマー誘導体
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
US8900555B2 (en) 2006-07-27 2014-12-02 Nektar Therapeutics Insulin derivative formulations for pulmonary delivery
JP5399244B2 (ja) 2006-08-17 2014-01-29 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 選択可能な特性を持つｄｐｐ−ｉｖ耐性ｇｉｐハイブリッドポリペプチド
US20090318353A1 (en) 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
EP2063890A1 (en) 2006-09-07 2009-06-03 Nycomed GmbH Combination treatment for diabetes mellitus
PT2074141T (pt) 2006-09-22 2016-11-10 Novo Nordisk As Análogos de insulina resistentes a proteases
WO2008124522A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Biodel, Inc. Amylin formulations
EP2157967B1 (en) 2007-04-23 2013-01-16 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
WO2008145323A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
CN101678174A (zh) 2007-06-14 2010-03-24 塞诺菲-安万特德国有限公司 双室卡普耳
CN101678175A (zh) 2007-06-14 2010-03-24 塞诺菲-安万特德国有限公司 带有附件的双室卡普耳
EP2173407B1 (en) 2007-07-02 2020-02-19 Roche Diabetes Care GmbH A device for drug delivery
WO2009023566A2 (en) 2007-08-09 2009-02-19 Genzyme Corporation Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells
US8575096B2 (en) 2007-08-13 2013-11-05 Novo Nordisk A/S Rapid acting insulin analogues
CN101366692A (zh) 2007-08-15 2009-02-18 江苏豪森药业股份有限公司 一种稳定的艾塞那肽制剂
GB0717388D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
GB0717399D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
JP2010538982A (ja) 2007-09-11 2010-12-16 モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト 単独でまたはｇｌｐ−１と組み合わせて用いる、治療剤としてのインスリンｃ−ペプチドの使用
US20090104210A1 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Tota Michael R Peptide compounds for treating obesity and insulin resistance
JP5551601B2 (ja) 2007-11-01 2014-07-16 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｌｈ液体調製物
CN101932601B (zh) 2007-11-08 2016-08-03 诺沃-诺迪斯克有限公司 胰岛素衍生物
PL2597103T3 (pl) 2007-11-16 2017-04-28 Novo Nordisk A/S Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec
CN101444618B (zh) 2007-11-26 2012-06-13 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
US20090186819A1 (en) 2007-12-11 2009-07-23 Marieve Carrier Formulation of insulinotropic peptide conjugates
CN101951957A (zh) 2008-01-04 2011-01-19 百达尔公司 胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
NZ586589A (en) 2008-01-09 2012-04-27 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin analogues having an extremely delayed time-action profile
CA2711749A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
WO2009098318A1 (en) 2008-02-08 2009-08-13 Biogenerix Ag Liquid formulation of fsh
CA2726861C (en) 2008-02-13 2014-05-27 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
JP5781308B2 (ja) 2008-02-19 2015-09-16 バイオコン・リミテッドＢｉｏｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ 異種タンパク質を得る方法およびインスリン類似体
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
EP2288918A1 (en) 2008-05-23 2011-03-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist bioassays
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
WO2009158704A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
WO2010022870A1 (en) 2008-08-30 2010-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cartridge and needle system therefor
WO2010028055A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
EP2334323A2 (en) 2008-09-10 2011-06-22 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins
CN101670096B (zh) 2008-09-11 2013-01-16 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
MX2011003833A (es) 2008-10-15 2011-06-20 Intarcia Therapeutics Inc Particulas de farmacos altamente concentradas, formulaciones, suspensiones y uso de las mismas.
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
LT2349324T (lt) 2008-10-17 2017-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
CA2738615A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency
JP2009091363A (ja) 2008-11-21 2009-04-30 Asahi Kasei Pharma Kk Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
CA2750049C (en) 2009-02-04 2021-02-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Medical device and method for providing information for glycemic control
EP2395988A2 (en) 2009-02-13 2011-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
US20120231022A1 (en) 2009-05-28 2012-09-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist compounds for sleep enhancement
WO2011003823A1 (de) 2009-07-06 2011-01-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Langsamwirkende insulinzubereitungen
TW201105346A (en) 2009-07-06 2011-02-16 Sanofi Aventis Deutschland Heat-stable and vibration-stable insulin preparations
MA33442B1 (fr) 2009-07-06 2012-07-03 Sanofi Aventis Deutschland Préparations d'insuline contenant de la méthionine
US8709400B2 (en) 2009-07-27 2014-04-29 Washington University Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant
ES2636741T3 (es) 2009-07-31 2017-10-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Composición de insulina de acción prolongada
US8642548B2 (en) 2009-08-07 2014-02-04 Mannkind Corporation Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
CA2685638C (en) 2009-11-13 2017-02-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
ES2553593T3 (es) 2009-11-13 2015-12-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Lixisenatida como complemento de la metformina en el tratamiento de la diabetes tipo 2
PL2498801T3 (pl) 2009-11-13 2018-08-31 Sanofi Aventis Deutschland Kompozycja farmaceutyczna zawierająca desPro<sup>36</sup>eksendyno-4(1-39)-Lys6-NH2 i metioninę
US20110118178A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
US20110118180A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
PT2329848E (pt) 2009-11-13 2013-01-23 Sanofi Aventis Deutschland Lixisenatida como terapia de extensão à insulina glargina e à metformina para tratar a diabetes do tipo
ES2534191T3 (es) 2009-11-13 2015-04-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
WO2011075623A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Latitude Pharmaceuticals, Inc. One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids
EP2359843A1 (en) 2010-01-21 2011-08-24 Sanofi Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome
WO2011103575A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Case Western Reserve University Long-acting insulin analogue preparations in soluble and crystalline forms
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
UY33326A (es) 2010-04-14 2011-12-01 Sanofi Aventis Conjugados de insulina-sirna
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
WO2011144674A2 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD
EP2389945A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine
WO2011160066A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Regents Of The University Of Minnesota Production of insulin producing cells
US8532933B2 (en) 2010-06-18 2013-09-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers
US20130137645A1 (en) 2010-07-19 2013-05-30 Mary S. Rosendahl Modified peptides and proteins
HUE031181T2 (en) 2010-08-30 2017-06-28 Sanofi Aventis Deutschland Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
US20130261051A1 (en) 2010-10-27 2013-10-03 Thue Johansen Treating Diabetes Melitus Using Insulin Injections Administered With Varying Injection Intervals
WO2012065996A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN
WO2012066086A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN
WO2012080320A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 Novo Nordisk A/S Fast-acting insulin in combination with long-acting insulin
WO2012104342A1 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
CN106279401A (zh) 2011-03-11 2017-01-04 贝丝以色列女执事医疗中心 Cd40片段及其用途
US20120277147A1 (en) 2011-03-29 2012-11-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
AU2012257849B2 (en) 2011-05-13 2017-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Lixisenatide and metformin for treatment of diabetes type 2
US20130040878A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients
US8735349B2 (en) 2011-05-13 2014-05-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L
US20140220134A1 (en) 2011-06-24 2014-08-07 Astrazeneca Pharamceuticals LP Method for treating diabetes with extended release formulation of glp-1 receptor agonists
CN108079281A (zh) 2011-08-29 2018-05-29 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
EP2763691A1 (en) 2011-10-04 2014-08-13 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
PL2763690T3 (pl) 2011-10-04 2016-04-29 Sanofi Aventis Deutschland Liksysenatyd do stosowania w leczeniu stenozy i/lub niedrożności w układzie przewodów trzustkowych
US20130172244A1 (en) * 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US8901484B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
US9522235B2 (en) 2012-05-22 2016-12-20 Kaleo, Inc. Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container
AR092862A1 (es) 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
CN105007931B (zh) 2013-03-01 2018-04-06 瓦尔德西布伦大学医院基金会研究所 肽在视网膜神经退行性疾病，特别是在糖尿病视网膜病变早期和神经退行性变起重要作用的其它视网膜疾病的局部治疗中的应用
GB201303771D0 (en) 2013-03-04 2013-04-17 Midatech Ltd Nanoparticles peptide compositions
MY181626A (en) 2013-04-03 2020-12-29 Sanofi Sa Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins
PL3010530T4 (pl) * 2013-06-17 2019-07-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Preparat skojarzony o ustalonych proporcjach insuliny glargine/liksysenatydu
AR098168A1 (es) 2013-10-25 2016-05-04 Sanofi Sa Formulación estable de insulina glulisina
US9950039B2 (en) 2014-12-12 2018-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
US20160235818A1 (en) 2015-01-16 2016-08-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Treatment of Pediatric Type 2 Diabetes Mellitus Patients
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005526788A (ja) * 2002-03-22 2005-09-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物の組合せ
JP2009523139A (ja) * 2006-01-13 2009-06-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トリアジン誘導体およびインスリン分泌促進剤の組合せ
JP2012511899A (ja) * 2008-12-15 2012-05-31 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ グルカゴン類似体
JP2015501314A (ja) * 2011-10-28 2015-01-15 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病の治療プロトコル

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MATTHEW C RIDDLE: "ADDING ONCE-DAILY LIXISENATIDE FOR TYPE 2 DIABETES INADEQUATELY CONTROLLED WITH NEWLY 以下備考2", DIABETES CARE, vol. VOL:36, NR:9, JPN5018000662, September 2013 (2013-09-01), US, pages 2497 - 2503, ISSN: 0004307203 *

Also Published As

Publication number Publication date
PH12017501662A1 (en) 2018-03-19
IL254496B (en) 2022-02-01
MX2017011723A (es) 2017-11-13
KR20170123699A (ko) 2017-11-08
CN107921099A (zh) 2018-04-17
CL2017002293A1 (es) 2018-05-04
MA42287B1 (fr) 2022-08-31
US10434147B2 (en) 2019-10-08
CA2979448A1 (en) 2016-09-22
US20160287674A1 (en) 2016-10-06
HK1244216A1 (zh) 2018-08-03
JP6857129B2 (ja) 2021-04-14
TWI748945B (zh) 2021-12-11
MA42287A (fr) 2021-06-02
IL254496A0 (en) 2017-11-30
PL3268029T3 (pl) 2022-08-16
BR112017018388A2 (pt) 2018-04-17
EP3268029B1 (en) 2022-04-27
ES2922551T3 (es) 2022-09-16
EA034940B1 (ru) 2020-04-09
EA201792030A1 (ru) 2018-01-31
PT3268029T (pt) 2022-07-18
AR103914A1 (es) 2017-06-14
TW201705974A (zh) 2017-02-16
TN2017000373A1 (en) 2019-01-16
AU2016232448C1 (en) 2021-09-16
NZ736299A (en) 2023-02-24
US20180092965A1 (en) 2018-04-05
AU2016232448B2 (en) 2021-05-27
EP3268029A1 (en) 2018-01-17
AU2016232448A1 (en) 2017-11-02
WO2016146514A1 (en) 2016-09-22
SG11201707372YA (en) 2017-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6676108B2 (ja) ２型糖尿病の処置のためのリキシセナチド及びメトホルミン
JP6857129B2 (ja) ２型糖尿病患者処置
JP6329487B2 (ja) ２型糖尿病の治療プロトコル
JP6410600B2 (ja) ２型糖尿病患者における低血糖症の予防
CN105473155B (zh) 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂
EP2324853B1 (en) Lixisenatide as add-on to metformin in the treatment of diabetes type 2
US20110118180A1 (en) Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
JP6457484B2 (ja) インスリンの長時間作用型製剤による糖尿病の治療
HUE027989T2 (en) A pharmaceutical composition for use in glycemic control in patients with type 2 diabetes
US20240173384A1 (en) Treatment of pediatric type 2 diabetes mellitus patients
JP5980466B2 (ja) インスリングラルギン及びメトホルミンへの付加療法を含む２型糖尿病の治療方法
US20210093698A1 (en) Treatment of type 2 diabetes mellitus
KR20110052990A (ko) 인슐린 글라르긴 및 메트포르민에 대한 부가적 요법을 포함하는 2형 당뇨병의 치료 방법
CA2685636C (en) Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
AU2009238272A1 (en) Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
JP2011105609A (ja) メトホルミンへの付加療法を含む２型糖尿病の治療方法
KR20110052987A (ko) 메트포르민에 대한 부가적 요법을 포함하는 2형 당뇨병의 치료 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190301

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190301

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200107

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200330

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200721

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210302

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210319

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6857129

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250