JP6457484B2 - インスリンの長時間作用型製剤による糖尿病の治療 - Google Patents
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-
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-
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Description
(ii)注射前SMPGが少なくとも9mmol/Lまたは/および
(iv)空腹時血漿グルコースが少なくとも8.0mmol/L
であり得る。
H−desPro36−エキセンジン−4−Lys6−NH2(リキシセナチド、AVE0010)、
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys4−NH2および
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys5−NH2
またはその薬理学的に忍容される塩
を含む群から選択される、以上に記載されている製剤に関する。
desPro36[Asp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−2(1−39)、desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンジン−2(1−39)、
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)および
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)
またはその薬理学的に忍容される塩
を含む群から選択される、以上に記載されている製剤に関する。
H−(Lys)6−desPro36[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2
desAsp28Pro36,Pro37,Pro38エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−desPro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−desPro36[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
desMet(O)14Asp28Pro36,Pro37,Pro38エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−Asn−(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−desPro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2
またはその薬理学的に忍容される塩
を含む群から選択される、以上に記載されている製剤に関する。
1. 1型または2型糖尿病の治療における使用のための水性医薬製剤であって、該治療は、夜間低血糖のリスクを低減し、前記製剤は、インスリングラルギン200〜1000U/mL[ヒトインスリン200〜1000IUと等モル]を含み、ただし、前記製剤の濃度は、インスリングラルギン684U/mLではない前記製剤。
2. インスリングラルギン200U/ml〜650U/mLを含む、項目1の使用のための水性製剤。
3. インスリングラルギン700U/ml〜1000U/mLを含む、項目1の使用のための水性製剤。
4. インスリングラルギン270〜330U/mL[ヒトインスリン270〜330IUと等モル]を含む、項目2の使用のための水性製剤。
5. インスリングラルギン300U/mL[ヒトインスリン300IUと等モル]を含む、項目4の使用のための水性製剤。
6. 夜間低血糖は、症候性低血糖、重症症候性低血糖、記録された症候性低血糖、症候性低血糖の疑い、相対的な症候性低血糖および無症候性低血糖から選択される、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
7. 治療される患者は、治療開始時に、HbA1c値が少なくとも8%である、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
8. 治療される患者は、治療開始時に、年齢が少なくとも60歳である、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
9. 治療される患者は、治療開始時に、BMIが少なくとも30kg/m2である、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
10. 治療される患者は、治療直前に、基礎インスリンを受けた、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
11. 治療される患者は、治療直前に、食事時間短時間作用型インスリンを受けた、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
12. 治療される患者は、治療開始時に、注射前SMPGが少なくとも9mmol/Lである、項目10または11の使用のための水性医薬製剤。
13. 治療される患者は、治療開始時に、空腹時血漿グルコース濃度が少なくとも8mmol/Lである、項目10または11の使用のための水性医薬製剤。
14. 1日1回、晩に、所定の時間に投与される、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
15. 患者は、食事時間短時間作用型インスリンを追加的に受ける、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
16. エキセンジン−4のアナログを含む、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
17. エキセンジン−4のアナログは、リキシセナチド、エキセナチドおよびリラグルチドを含む群から選択される、項目16の使用のための水性製剤。
18. リキシセナチドをインスリングラルギン1U当たり0.1μg〜10μg含む、項目17の使用のための水性製剤。
19. リキシセナチドをインスリングラルギン1U当たり0.2〜1μg含む、項目18の使用のための水性製剤。
20. リキシセナチドをインスリングラルギン1U当たり0.25μg〜0.7μg含む、項目19の使用のための水性製剤。
21. 亜鉛、m−クレゾール、グリセリン、ポリソルベート20およびナトリウムを含む群から選択される、1つまたはそれ以上の添加剤を含む、前記項目のいずれかの使用のための水性製剤。
22. 亜鉛90μg/mL、m−クレゾール2.7mg/mLおよびグリセリン85% 20mg/mlを含む、項目21の使用のための水性製剤。
23. 亜鉛90μg/mL、m−クレゾール2.7mg/mL、ポリソルベート20 20μg/mLおよびグリセリン85% 20mg/mLを含む、項目21の使用のための水性製剤。
24. pHは、3.4から4.6の間である、前記項目のいずれかの使用のための水性製剤。
25. pHは4である、項目24の使用のための水性製剤。
26. pHは4.5である、項目24の使用のための水性製剤。
27. 糖尿病は、2型糖尿病である、項目1〜26のいずれかの使用のための医薬製剤。
28. 2型糖尿病は、少なくとも1種の経口抗高血糖剤単独で適切にコントロールされていない、項目27の使用のための医薬製剤。
29. 少なくとも1種の経口抗高血糖剤は、メトホルミンである、項目28の使用のための医薬製剤。
30. 少なくとも1.5g/日のメトホルミンでの治療は、糖尿病を適切にコントロールしない、項目29の使用のための医薬製剤。
31. 少なくとも1種の経口抗高血糖剤と組み合わせて投与される、項目27〜30のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
32. 少なくとも1種の抗高血糖剤は、メトホルミンである、項目31の使用のための水性医薬製剤。
33. 1日1回投与され、前の投与からの時間間隔は、1週当たり少なくとも2日に、24.5h〜28hの範囲または20h〜23.5hの範囲であり、前の投与からの平均時間間隔は、約24hである、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
34. 患者における1型または2型糖尿病を治療する方法であって、前記患者に、インスリングラルギンを300U/mLの濃度で含む水性医薬組成物を投与することを含み、該治療は、夜間低血糖のリスクを低減する前記方法。
35. 前記医薬組成物は、亜鉛、m−クレゾール、グリセリン、ポリソルベート20およびナトリウムからなる群から選択される添加剤をさらに含む、項目34の方法。
36. 前記医薬組成物は、リキシセナチドをインスリングラルギン1U当たり0.1μg〜10μgさらに含む、項目34の方法。
37. 1型糖尿病および2型糖尿病の治療のための薬剤の製造のための、前記項目のいずれかの水性製剤の使用であって、該治療は、夜間低血糖のリスクを低減する前記使用。38. 1型または2型糖尿病の治療における使用のための水性医薬製剤であって、1日1回患者に投与され、前の投与からの時間間隔は、1週当たり少なくとも2日に、24.5h〜28hの範囲または20h〜23.5hの範囲であり、前の投与からの平均時間間隔は、約24hであり、前記製剤は、インスリングラルギン200〜1000U/mL[ヒトインスリン200〜1000IUと等モル]を含み、ただし、前記製剤の濃度は、インスリングラルギン684U/mLではない前記製剤。
39. 1週当たり少なくとも3日に、項目38で特定されている時間間隔を用いて投与される、項目38の水性製剤。
40. 1週当たり少なくとも4日に、項目38で特定されている時間間隔を用いて投与される、項目38の水性製剤。
41. 前の投与からの時間間隔は、25h〜28hの範囲または20h〜23hの範囲である、項目38〜40のいずれかの水性製剤。
42. 前の投与からの時間間隔は、25h〜27hの範囲または21h〜23hの範囲である、項目38〜41のいずれかの水性製剤。
43. 前の投与からの時間間隔は、25h〜26.5hの範囲または21.5h〜23hの範囲である、項目38〜42のいずれかの水性製剤。
44. インスリングラルギンを、項目2〜5のいずれかで定義されている量で含む、項目38〜43のいずれかの使用のための水性製剤。
45. 患者は、項目7〜15のいずれかで定義されている、項目38〜44のいずれかの使用のための水性製剤。
46. 項目16〜20のいずれかで定義されているように、エキセンジン−4のアナログをさらに含む、項目38〜45のいずれかの使用のための水性製剤。
47. 項目21〜23のいずれかで定義されているように、1つまたはそれ以上の添加剤をさらに含む、項目38〜46のいずれかの使用のための水性製剤。
48. 項目24〜26のいずれかで定義されているpHを有する、項目38〜47のいずれかの使用のための水性製剤。
49. 治療は、夜間低血糖のリスクを低減する、項目38〜48のいずれかの使用のための水性製剤。
50. 夜間低血糖は、症候性低血糖、重症症候性低血糖、記録された症候性低血糖、症候性低血糖の疑い、相対的な症候性低血糖および無症候性低血糖から選択される、項目49の使用のための水性製剤。
51. 糖尿病は、2型糖尿病である、項目38〜50のいずれかの使用のための水性製剤。
52. 項目28〜32のいずれかで定義されているように、2型糖尿病は、少なくとも1種の経口抗高血糖剤単独で適切にコントロールされていない、項目51の使用のための水性製剤。
53. 患者における1型または2型糖尿病を治療する方法であって、前記患者に、インスリングラルギンを300U/mLの濃度で含む水性医薬組成物を投与することを含み、製剤が1日1回投与され、前の投与からの時間間隔は、1週当たり少なくとも2日に、24.5h〜28hの範囲または20h〜23.5hの範囲であり、前の投与からの平均時間間隔は、約24hである前記方法。
54. 前記医薬組成物は、亜鉛、m−クレゾール、グリセリン、ポリソルベート20およびナトリウムからなる群から選択される添加剤をさらに含む、項目53の方法。
55. 前記医薬組成物は、リキシセナチドをインスリングラルギン1U当たり0.1μg〜10μgさらに含む、項目53の方法。
56. 1型糖尿病および2型糖尿病の治療のための薬剤の製造のための、前記項目のいずれかの水性製剤の使用であって、該製剤は、1日1回投与され、前の投与からの時間間隔は、1週当たり少なくとも2日に、24.5h〜28hの範囲または20h〜23.5hの範囲であり、前の投与からの平均時間間隔は、約24hである前記使用。
57. 包装材料、前記項目のいずれかの水性製剤および該製剤は1日1回投与されることを示すラベルまたは包装材料を含み、前の投与からの時間間隔は、21hから27hの間であり、前の投与からの平均時間間隔は、約24hである製造品。
58. 包装材料、前記項目のいずれかの水性製剤および該製剤を他の抗高血糖医薬品と一緒に投与することができることを示すラベルまたは包装材料を含む製造品。
59. 包装材料、前記項目のいずれかの水性製剤および
基礎インスリン製品の1日1回投与から、該製剤の1日1回投与への切替えは、前の基礎インスリン用量に基づいて、単位対単位で行われること;および基礎インスリン製品の1日2回投与から、該製剤の1日1回投与に切り替える場合は、該製剤の推奨される初回用量は、中止されている基礎インスリンの全日用量の80%であることを示すラベルまたは包装材料を含む製造品。
60. 包装材料、前記項目のいずれかの水性製剤ならびに該製剤を、抗高血糖医薬品、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、ジソピラミド、フィブラート系薬、フルオキセチン、モノアミン酸化酵素(MAO)阻害剤、ペントキシフィリン、プロポキシフェン、サリチレートおよびスルホンアミド系抗生物質を含む群から選択される、該製剤の血糖を低下させる効果を増強し得る物質と一緒に投与する場合には、該製剤の用量調整が必要とされることを示すラベルまたは包装材料を含む製造品。
61. 包装材料、前記項目のいずれかの水性製剤ならびに該製剤を、コルチコステロイド、ダナゾール、ジアゾキシド、利尿薬、グルカゴン、イソニアジド、エストロゲンおよびプロゲストゲン、フェノチアジン誘導体、ソマトロピン、交感神経作動性医薬品(例えばエピネフリン[アドレナリン]、サルブタモール、テルブタリン)、甲状腺ホルモン、非定型抗精神病医薬品(例えばクロザピンおよびオランザピン)ならびにプロテアーゼ阻害剤を含む群から選択される、該製剤の血糖を低下させる効果を低減し得る物質と一緒に投与する場合には、該製剤の用量調整が必要とされることを示すラベルまたは包装材料を含む製造品。
シノプシス
開発フェーズ:フェーズ3
目的:
プライマリー目的:HOE901−U300のランタスと比較した血糖コントロールに対する効果を、2型糖尿病患者において食事時間インスリンを併用するレジメンの基礎インスリンとして与えるときの、6ヶ月の期間におけるHbA1c変化の観点から評価すること。
・HOE901−U300とランタスとを、目標HbA1c値およびコントロール血漿グルコース値に到達する観点から比較すること;
・HOE901−U300とランタスとを、糖尿病治療充足アンケート(ステータス)(DTSQs)(KRMでは非提示)を使用して患者の治療充足の観点から比較すること;
・HOE901−U300の安全性と耐容性を評価すること。
被治療:806
評価:有効性:804 安全性:806
治験医薬品:被験薬:HOE901−U300;対照薬:ランタス
・最後の3日間の空腹時SMPGの中央値が>100mg/dLおよび<140mg/dL(>5.6および<7.8mmol/L)の範囲であった場合は、+3Uごと。
・最後の3日間の空腹時SMPGの中央値が≧140mg/dL(≧7.8mmol/L)であった場合は、+6Uごと。
・最後の3日間の空腹時SMPGの中央値が≧60mg/dLおよび<80mg/dL(≧3.3および<4.4mmol/L)の範囲であった場合は、−3Uごと。
両方の治療グループの患者は、試験においてその患者が受けていた食事時間インスリンアナログを継続することとした。付随するメトホルミン治療が継続中の患者は、メトホルミンの用量減少や中止を必要とする安全上の問題がない限り、試験前に投薬していた一定用量を試験中も継続することとした。
有効性:
プライマリー有効性エンドポイント:ベースラインからエンドポイント(6ヶ月目)までのHbA1cの変化。
主なセカンダリーエンドポイント:9週目の開始からエンドポイント(6ヶ月目)の間での、重度および/または血漿グルコース≦70mg/dL(3.9mmol/L)による確認で特定される少なくとも1回の夜間低血糖を有した患者の発生率(%);ベースラインからエンドポイント(6ヶ月目)までの注射前SMPGの変化、ならびにベースラインからエンドポイント(6ヶ月目)までの注射前SMPGの変動性の変化。
集団特性:
合計807人の2型糖尿病患者をHOE901−U300(n=404)またはランタス(n=403)に無作為化した;806人の患者をIMP(安全性集団)に当てた。mITT集団(有効性集団)は804人の患者を含んだ。
プライマリーエンドポイント:ベースラインからエンドポイント(6ヶ月目)までのHbA1cにおけるLS平均変化は、両方の治療グループにおいて同様であった(HOE901−U300:−0.83%(95%CI[−0.946;−0.709]);ランタス:−0.83%(95%CI[−0.944;−0.706])。HOE901−U300対ランタスの非劣性は、HbA1c対ランタスのLS平均差が−0.00%(95%CI[−0.112;0.107])で、0.4%の所定の非劣性マージンよりも低い上限を有していることが実証された。HOE901−U300対ランタスの優越性は実証されなかった。
全体として、低血糖は、HOE901−U300グループの方がランタスグループより一貫して低い患者パーセンテージで報告された。この違いは、試験治療の最初の2ヶ月間および夜間低血糖事象に関してより顕著であった。主6ヶ月オントリートメント期間において、重度低血糖は、HOE901−U300治療患者で21/404(5.2%)、ランタス治療患者で23/402(5.7%)と報告された。
食事時間インスリンと組み合わせて基礎インスリンを投薬している807人のT2DM患者でのこの試験において、ベースライン特性および人口統計特性は、治療グループ全体にわたり良く均衡していた。HOE901−U300対ランタスの非劣性がプライマリー有効性エンドポイントについて示された(ベースラインからエンドポイント[6ヶ月目]までのHbA1cの変化)。9週目の開始から6ヶ月目エンドポイントまでの間に夜間低血糖(重度および/またはSMPG≦70mg/dL[3.9mmol/L]により確認)について報告された患者の発生率(%)は、HOE901−U300グループの方がランタスグループより顕著に低かった(それぞれ33.7%および45%、RRは0.75、p値は0.0010;第1の主なセカンダリー有効性エンドポイント)。治療グループ間で同等の結果が、他のセカンダリーエンドポイント、例えば、注射前血漿グルコース、注射前血漿グルコースの変動性、目標HbA1cに達する患者の数、FPGの平均変化、および血漿グルコースの8ポイントプロフィールで見出された。
− HbA1c:安全性拡張期間(主試験エンドポイント[6ヶ月目]から治療終了点[12ヶ月目]まで)において、HbA1cは安定しており、両方の治療グループで同等であった。
− 低血糖:全体的に、主6ヶ月治療期間と同様に、全試験オントリートメント期間において低血糖は、HOE901−U300グループとランタスグループとで同様またはHOE901−U300グループの方がランタスグループより低い患者パーセンテージで発生した。
− 安全性:HOE901−U300は、試験において十分耐容性があり、特別な安全上の問題は観察されなかった。;全治療期間において、いずれかのTEAEを有した患者のパーセンテージは、特定のSOCの関与なしで、両方のグループにおいて同様であった(HOE901−U300で289/404[71.5%]、ランタス治療グループで278/402[69.2%])。重篤なTEAEが同様の患者数で報告された(HOE901−U300グループで53[13.1%]、ランタス治療グループで62[15.4%])。HOE901−U300における2人の患者(0.5%)およびランタス治療グループにおける4人の患者(1.0%)が、全試験オントリートメント期間において、死に結びついたTEAEを有していた。
− 体重:両方の治療グループにおいて、全試験オントリートメント期間において、体重のわずかな増加があった(HOE901−U300で1.17kg、ランタスで1.40kg)。
1.1 試験患者
1.1.1 試験内訳
1.2.1 プライマリー有効性エンドポイント
1.2.2.1 夜間低血糖
・試験治療および食事時間インスリン:HOE901−U300またはランタス注射(スクリーニング期間中はランタスまたはNPH注射)および食事時間/ボーラスインスリンアナログ注射の時間および用量;
・SMPG:SMPGの時間および値;
1.朝の空腹時SMPG(朝食前)
2.各訪問前7日間における基礎インスリン注射前30分以内のSMPG
3.4ポイントプロフィールおよび8ポイントプロフィールSMPG
4.低血糖事象に関連するSMPG
5.いずれかの他のSMPG(測定の理由を問わない)。
・空腹時血糖(SMPG):空腹時(朝食前)SMPGは、試験期間中、毎日測定した。
訪問3回目(1日目、ベースライン)前の1週間に、空腹時SMPG測定スケジュールに対するコンプライアンスを用いて、無作為化オントリートメント期間に参加する適格性を評価した。試験中に、滴定が完了し、空腹時(朝食前)SMPGが標的範囲内で安定しているときは、1週あたり少なくとも3回の測定を実施するようにした。
・試験薬の注射前30分以内の血漿グルコース(注射前SMPG):注射前SMPGは、ベースライン前および試験にわたって各実施機関訪問前の少なくとも7日間で、IMP(HOE901−U300またはランタス)の注射前30分以内に行うようにした。4ポイントまたは8ポイントのプロフィールが為された日に:注射前SMPGの時間が4ポイントまたは8ポイントのプロフィールの時間ポイントと同じである場合、患者はSMPG値を日誌中で双方に割り当てるようにした(例えば、注射前PG;就寝時)。
・4ポイントSMPGプロフィール(朝食前、昼食前、夕食前、就寝時):ベースライン訪問の前の週の間、およびIMPでの治療の最初の12週の間に、患者は1週あたり少なくとも3日で4ポイントSMPGプロフィールを実施した。一旦滴定ゴールに達したら、4ポイントSMPGプロフィールの数は調査者の判断にしたがって減少することができるが、各訪問前の週における少なくとも3日の4ポイントSMPGプロフィールは必須とした。ただし、インスリンレジメンを最適に調整するために、試験を通して毎日4ポイントSMPGプロフィールを実施することを推奨した。
・8ポイント血糖プロフィール:(夜の午前03:00に測定開始;朝食前および朝食2時間後;昼食前および昼食2時間後;夕食前および夕食2時間後;就寝時):患者は、各実施機関訪問前の5日間で少なくとも1日、8ポイントSMPGプロフィールを実施した。ただし、8ポイントSMPGプロフィールは8週目まで少なくとも1週間に1回、その後は2週毎に1回実施することを推奨した。午前3.00にSMPG値を記録することに特に留意するようにした。
・症候性低血糖エピソード中のSMPG:可能であれば、患者が低血糖候を感じた場合は常に、血漿グルコースを患者によって(または適切であれば他者によって)測定するようにした。患者は、安全面での考慮から確認前に即時のグルコース/炭水化物による救済が必要となる場合を除き、症候性低血糖が疑われる場合は常に、グルコースまたは炭水化物投与が行なわれる前に、血漿グルコースのレベルを測定するよう指導された。
ベースライン訪問前の週および訪問8回目(12週目)までの最初の12週の間:
・空腹時(朝食前)SMPG:毎日
・注射前SMPG(基礎インスリンの注射前30分以内):各実施機関訪問前の7日間で
・4ポイントプロフィールSMPG:訪問8回目(12週目)までの各週における3つの異なる日で
・8ポイントプロフィールSMPG:各実施機関訪問前の5日以内に1回のプロフィール
・低血糖事象と関連するSMPG:常に文書化
注:電話訪問の後は、最小限でも次のデータをe−CRFに入力した:過去3日の空腹時(朝食前)SMPG、低血糖事象と関連するSMPG:常に文書化。電話訪問前の週の残りのSMPGデータは、次の実施機関訪問においてe−CRFに入力した。
・空腹時(朝食前)SMPG:各実施機関訪問前7日間で
・注射前SMPG(基礎インスリンの注射前30分以内):各実施機関訪問前7日間で
・4ポイントプロフィールSMPG:各実施機関訪問前7日以内の異なる3日で
・8ポイントプロフィールSMPG:各実施機関訪問前5日以内の1日で
・低血糖事象と関連するSMPG:常に文書化
すべての血糖値が、調査者が低血糖を観察するために使用された。
1.2.3.1 6ヶ月目でHbA1c<7%を有した患者のパーセンテージ
図3に、ベースラインおよび6ヶ月目エンドポイントでの平均8ポイントSMPGプロフィール(mmol/l)−mITT集団を示した。
図4に、主6ヶ月オントリートメント期間における訪問ごとの平均1日基礎インスリンおよび食事時間インスリンの用量(U)−mITT集団を示した。
1.3.1 曝露の程度
重度低血糖は、炭水化物、グルカゴンまたは他の蘇生作用を能動的に適用するために他者の支援を必要とする事象とした。
記録された症候性低血糖は、≦70mg/dL(3.9mmol/L)の血漿グルコース濃度測定値を伴った典型的な低血糖が生じる事象とした(American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care 2005;28:1245−49)。
無症候性低血糖は、低血糖に典型的な症状は付随しないが、血漿グルコース濃度測定値が70mg/dL(3.9mmol/L)またはそれ以下である事象とした。
症候性低血糖の疑いは、低血糖の症状中に血漿グルコースの決定は行っていないが、70mg/dL(3.9mmol/L)またはそれ以下の血漿グルコース濃度によって引き起こされたと推定される事象;血漿グルコースの試験無しに経口炭水化物で症状が治療された事象、とした。
相対的低血糖は、糖尿病患者において、低血糖の典型的な症状のいずれかが報告され、低血糖の典型的な症状として解釈されるが、70mg/dL(3.9mmol/L)を超える血漿グルコース濃度測定値を有する事象とした。
夜間低血糖は、00:00から05:59時までの間で生じる上記カテゴリーのあらゆる低血糖とした。注:相対的夜間低血糖は、主なセカンダリーエンドポイント(少なくとも1回の夜間低血糖を有する患者)の解析には含まれなかった。
低血糖エピソードは、その日周分布(0:00−24:00)と、さらに1日の時間ごとで分析した。
・1日の時間で定義される夜間低血糖:午前00:00から午前05:59までの間に生じる上記カテゴリーのいずれかの低血糖であり、患者が目を覚ましていたか、当該事象のために起きたかによらない);
・昼間低血糖:午前6:00から23:59までの間で生じる、上記のカテゴリーのいずれかの低血糖。
1.3.4.1 死亡
1.3.6.1 過敏反応
シノプシス
試験機関:多施設
開発フェーズ:3
目的:
プライマリー目的:HOE901−U300の、ランタスと比較した血糖コントロールに対する効果を、2型糖尿病患者での6ヶ月期間におけるHbA1c変化の観点から、経口抗高血糖薬と併用するレジメンで基礎インスリンとして投与して評価すること。
・HOE901−U300とランタスとを、目標HbA1c値およびコントロールされた血糖値の到達の観点から比較すること;
・HOE901−U300とランタスとを、糖尿病治療充足アンケート(ステータス)(DTSQ)(KRMでは非提示)を使用した患者の治療充足の観点から比較すること;
・HOE901−U300の安全性および耐容性を評価すること。
計画:800(治療アームあたり400) 無作為化:811 被治療:809
評価:有効性:808 安全性:809
治験医薬品:被験薬:HOE901−U300;対照薬:ランタス
・最後の3日間の空腹時SMPGの中央値が>100mg/dLおよび<140mg/dL(>5.6および<7.8mmol/L)の範囲である場合は、+3Uごと。
・最後の3日間の空腹時SMPGの中央値が≧140mg/dL(≧7.8mmol/L)である場合は、+6Uごと。
・最後の3日間の空腹時SMPGの中央値が≧60mg/dLおよび<80mg/dL(≧3.3および<4.4mmol/L)の範囲である場合は、−3Uごと。
基礎インスリンの調節が、12週目以降でFPG/HbA1cをFPGについて11.1mmol/L(200mg/dL)およびHbA1cについて8%の閾値未満に低下させることに失敗し、コントロール不良の明確な理由が特定されない場合には、治療の強化を検討することとした。基礎インスリンおよび経口抗高血糖背景治療に追加する抗糖尿病治療についての選択は、調査者の決定と現地の識別文書に基づいた。
両方の治療グループの患者は、試験中に、その患者の経口抗高血糖薬背景治療を一定用量で継続することとした。但し、スルホニル尿素は、スクリーニング訪問前2ヶ月以内と試験中は禁止した。救済治療も非治験医薬品とみなした。
観察継続期間:58週以内(最長2週間のスクリーニング期間+6ヶ月の有効性および安全性期間+6ヶ月の安全性拡張期間+4週間の治療後追跡期間)。
有効性:
プライマリー有効性エンドポイント::ベースラインからエンドポイント(6ヶ月目)までのHbA1cの変化。
集団特性:
合計811人の2型糖尿病患者を、HOE901−U300(n=404)またはランタス(n=407)に無作為化し、809人の患者をIMP(安全性集団)に当てた。mITT集団(有効性集団)は808人の患者を含んだ。
プライマリーエンドポイント:ベースラインからエンドポイント(6ヶ月目)までのHbA1cにおけるLS平均変化は、両方の治療グループにおいて同様であった(HOE901−U300:−0.57%(95%CI[−0.756;−0.387]);ランタス:−0.56%(95%CI[−0.744;−0.379])。HOE901−U300対ランタスの非劣性は、HbA1c対ランタスのLS平均差が−0.01%(95%CI[−0.139;0.119])で、0.4%の所定の非劣性マージンよりも低い上限を有していることが実証された。非劣性は0.3%の非劣性マージンを用いる場合でも実証された。HOE901−U300対ランタスの優越性は実証されなかった。
全体として、低血糖は、HOE901−U300グループの方がランタスグループより一貫して低い患者パーセンテージで報告された。この違いは、試験治療の最初の2ヶ月間と夜間低血糖事象においてより顕著であった。主6ヶ月オントリートメント期間において、重度低血糖は、HOE901−U300治療患者の4/403(1%)、ランタス治療患者の6/406(1.5%)で報告された。
トメント期間において生じた死亡はいずれも治験医薬品に関連するとは考えられなかった。
この試験で基礎インスリンと経口糖尿病薬とを組み合わせて投薬した811人のT2DM患者において、ベースライン特性および人口統計的特性は、治療グループにわたって良く均衡していた。HOE901−U300対ランタスの非劣性が、プライマリー有効性エンドポイントについて示された(ベースラインからエンドポイント[6ヶ月目]までのHbA1cの変化)。9週目の開始点から6ヶ月目の間で夜間低血糖(重度および/またはSMPG≦70mg/dL[3.9mmol/L]により確認)が報告された患者の発生率(%)は、HOE901−U300グループの方がランタスグループより顕著に低かった(それぞれ21.6%および27.9%、RR0.77、p値0.0380;第1の主なセカンダリー有効性エンドポイント)。治療グループ間で同等の結果が、注射前血漿グルコースの他のセカンダリーエンドポイント、注射前血漿グルコースの変動性、目標HbA1cおよびFPGの変化平均に達した患者の数、8ポイントSMPGプロフィールの変化、ならびに24時間平均血漿グルコースの変動性でみられた。
− HbA1c:安全性拡張期間(主試験エンドポイント[6ヶ月目]から治療終了点[12ヶ月目]まで)において、HbA1cは安定しており、両方の治療グループで同等であった。
− 救済:全治療期間において、救済治療を必要とする患者のパーセンテージは、両方の治療グループで同様であった(HOE901−U300で8.2%、ランタスで10.1%)。6ヶ月の安全性拡張期間において、救済治療は、HOE901−U300治療グループの患者の方がランタスグループの患者よりも低いパーセンテージで開始された(HOE901−U300で2.5%、ランタスで5.4%)。
− 低血糖:全体として、主6ヶ月治療期間と同様に、全試験オントリートメント期間において、低血糖のカテゴリーにかかわらず、低血糖の発生した患者のパーセンテージは、HOE901−U300グループの方がランタスより低かった。
− 安全性:HOE901−U300は、試験中に十分に耐容性があり、特別な安全性の問題は観察されなかった。全治療期間において、いずれかのTEAEを有した患者のパーセンテージは、特定のSOCの関与なしで、HOE901−U300治療グループの患者の方が、ランタスグループの患者より高かった(それぞれ278/403[69.0%]および244/406[60.1%])。重篤なTEAEが両方の治療グループで同様の数で報告された(30[7.4%])。HOE901−U300治療グループの4人の患者(1.0%)およびランタス治療グループの2人の患者(0.5%)が、全試験オントリートメント期間において死に結びついたTEAEを有した。
− 体重:両方の治療グループにおいて、全試験オントリートメント期間において、わずかな体重の増加があった(HOE901−U300で0.41kg、ランタスで1.15kg)。
2.1 試験患者
2.1.1 試験内訳
2.2.1 プライマリー有効性エンドポイント
2.2.2.1 夜間低血糖
2.2.3.1 6ヶ月目でHbA1c<7%を有した患者のパーセンテージ
ベースラインおよび6ヶ月目エンドポイント(mITT集団)での平均8ポイントSMPGプロフィール(mmol/l)を図7に示した。
主6ヶ月オントリートメント期間における訪問ごとの平均1日基礎インスリン用量(U)(mITT集団)を、図8に示した。
2.3.1 曝露の程度
2.3.4.1 死亡
2.3.6.1 過敏反応
1 シノプシス
開発フェーズ:3
目的:
プライマリー目的:1日1回24時間ごとに注射されるHOE901−U300の有効性と、1日1回24±3時間の間隔で注射されるHOE901−U300の有効性とを、2型糖尿病患者において主試験の6ヶ月目(=下位試験のベースライン)から主試験の9ヶ月目(=下位試験のエンドポイント)までの間のHbA1cの変化の観点から、比較すること。
無作為化:110
被治療:110
評価:有効性:109 安全性:110
治験医薬品:被験薬:HOE901−U300
適合可能な投与間隔:HOE901−U300を24±3時間ごとに1日1回投与。
注射時間は、個体の必要性に応じて、主試験の開始時に固定した晩の1日注射時間から最大3時間早いまたは遅い時間に適合させた。最大間隔、つまり固定した毎日の注射時間から3時間早いまたは3時間遅い時間間隔は、患者の選択により1週のうち少なくとも2日で用いることとした。主試験の開始点で固定した注射時間は、変動に対する参照時間として維持することとした。
固定された投与間隔:HOE901−U300、24時間ごとに1日1回の注射。
患者は、主試験の開始点で固定した注射時間から24時間ごとに1日1回HOE901−U300の注射を継続した。
HOE901−U300の用量は、低血糖なしに空腹時血漿グルコース値が目標範囲80〜100mg/dL(4.4mmol/L〜5.6mmol/L)を達成するまたは維持するように、必要に応じて滴定することとした。インスリン用量の変化は、空腹時自己測定毛細血管血漿グルコース(SMPG)測定値に基づいた。
両方の治療グループの患者は、下位試験において食事時間インスリンアナログを継続して用いた。
有効性:
プライマリー有効性エンドポイント:ベースライン(6ヶ月目)からエンドポイント(9ヶ月目)までのHbA1cの変化。
集団特性:合計110人の2型糖尿病患者を下位試験のために無作為化した:HOE901−U300の適合可能な投与間隔レジメンに対して56人の患者、HOE901−U300の固定された投与間隔レジメンに対して54人の患者;110人の患者をIMP(安全性集団)に当てた。mITT下位試験集団(有効性集団)は109人の患者を含んだ。
プライマリーエンドポイント:ベースライン(6ヶ月目)からエンドポイント(9ヶ月目)までのHbA1cにおけるLS平均変化は、適合可能な投与間隔(0.22%[95%CI:−0.006〜0.436])および固定された投与間隔(0.14%[95%CI:−0.099〜0.380])のグループ間で類似しており、LS平均差は0.07%[95%CI:−0.169〜0.318]であった。
・FPG(適合可能な投与間隔1.40mmol/L[95%CI:0.624〜2.177];固定された投与間隔(1.18mmol/L[95%CI:0.350〜2.015];LS平均差0.22mmol/L[95%CI:−0.634〜1.070])。
・注射前SMPG、注射前SMPGの変動性:
通常の24時間の間隔よりも短くまたは長い間隔に帰着するHOE901−U300についての注射間隔の適合は、注射前SMPGと注射前SMPGの変動性のセカンダリー有効性エンドポイントに影響を及ぼす可能性があった。したがって、訪問前の最大7日間にわたる患者ごとの平均値の平均を示す投与間隔レジメンあたりの全体的な分析に加えて、注射間隔ごとのSMPGデータ背景をCSRに提示した。
3ヶ月比較レジメン期間において、低血糖事象は、全体とカテゴリーごとの低血糖との両方について、HOE901−U300の適合可能な投与間隔およびHOE901−U300の固定された投与間隔の患者で、同様の割合で報告された。
両方の投与間隔レジメングループの大半は、無作為化され、適合可能な投与間隔(HOE901−U300を1日1回24±3時間ごとで1週間のうち少なくとも2日)または固定された投与間隔(HOE901−U300を1日1回24時間ごと)のいずれかを使用した注射スケジュールにしたがっていた。これにより、有効性と安全性の分析について2つの投与間隔レジメンの比較が可能であった。
2.1 試験患者
2.1.1 試験内訳
2.2.1 プライマリー有効性エンドポイント
2.2.2.1 空腹時血漿グルコース
3ヶ月比較レジメン期間における訪問ごとの平均1日基礎(グラルギン)および食事時間インスリン用量(U)−mITT下位試験集団を図10に示した。
2.3.1 曝露の程度
2.3.6.1 注射部位反応
開発フェーズ:2
目的:
プライマリー目的:新製剤インスリングラルギン(HOE901−U300)およびランタスを用いた治療での血糖コントロールを1型糖尿病成人患者で比較すること。
・朝または晩に与えられるHOE901−U300とランタスとを、連続的グルコースモニタリング(CGM)データ:日周グルコース曝露;中央値曲線における変化割合によって測定するときの日周グルコース安定性;四分位範囲(IQR)によって測定される日周グルコース変動性;グルコースのプロフィールにおける平均および変化、に関して比較すること
・HOE901−U300とランタスとを、糖化ヘモグロビンA1c(HbA1c)、自己測定血漿グルコース(空腹時血漿グルコース、試験薬の注射前、7ポイントプロフィール)に関して、比較すること
・ADA基準による定義にしたがって分類された低血糖エピソードの発生率および頻度を、いずれも症候、血漿グルコース≦70mg/dLによる確認およびCGM検出によって比較すること。
・HOE901−U300の安全性および耐容性を評価すること。
治験医薬品:被験薬:HOE901−U300;対照薬:ランタス
製剤:HOE901−U300は、3mLカートリッジに含有された300U/mL皮下(SC)注射用インスリングラルギン溶液として供給された。ランタスは、10mLバイアルに含有されたSC注射用インスリングラルギン溶液100U/mLとして供給された。
・1〜30Uインスリングラルギン用量に対して:半単位規模でのBD Ultra−Fine(商標)Short Needle Insulin Syringe[8mm(5/16”)×31G];
・>30Uインスリングラルギン用量に対して:単位規模でのBD Ultra−Fine(商標)Short Needle Insulin Syringe[[8mm(5/16”)×31G]。
バッチ番号:HOE901−U300:C1011129;ランタス:地方の薬局から供給。
食事時間インスリンの用量は、血糖コントロールを最適化するために、食後2時間の血漿グルコースの結果および食事中の炭水化物含有量を含むSMPGデータに基づいて調節することとした。食後2時間の血漿グルコースの目標範囲は<160mg/dL(8.3mmol/L)であった。基礎インスリン用量が増加したときにボーラスインスリン用量は減少する可能性があった。
・最長4週間のスクリーニング(2週間のCGMトレーニング期間を含む);
・2×8週の比較有効性および安全性治療期間;
・試験完了後または試験治療の永続的な中止後の4週間の治療後安全性追跡期間。
合計で最長試験期間は1患者あたり24週以内であった。
有効性
プライマリー有効性エンドポイント:治療期間Aの7および8週、ならびにCGMに基づいた治療期間Bの15および16週における80〜140mg/dL(4.4〜7.8mmol/L)の血糖範囲にある時間の割合(%)。
以下のセカンダリー有効性エンドポイントはこのKRMでは示されていない。日周グルコース曝露;日周グルコース安定性;日周グルコース変動性;グルコースプロフィールにおける平均および変化;8週治療期間の最後の2週間のCGM使用の14日間における各投与間隔の最後の4時間における血糖範囲内にある平均時間;高血糖AUC(CGMプロフィールより下および血糖範囲より上の面積を合計時間で除算);ならびに低血糖AUC(CGMプロフィールより上および血糖範囲の下限より下の面積を合計時間で除算)。
低血糖、有害事象、特に治療下で発生する有害事象(TEAE)および重篤有害事象(SAE)の発生、注射部位反応、ならびに過敏反応。次の情報はKRMで示していない:身体的診察、ならびに臨床検査室データ、生命徴候および12−誘導心電図を含む他の安全性に関する情報。
プライマリーエンドポイントは、固定結果として治療(HOE901−U300またはランタス)および期間(オントリートメント期間AまたはB)を用い、ランダム効果として患者を用いた線形混合モデルを使用して分析した。調整済みの各治療について、平均推定値および標準誤差、調整済みの治療平均差推定値および標準誤差、ならびに治療平均差についての95%信頼区間が提供された。統計学的検定は公称5%有意水準での両側検定とした。同じモデルを、セカンダリー有効性エンドポイントの高血糖/低血糖の%時間、日周グルコース曝露、日周グルコース安定性および日周グルコース変動性に対しても使用した。他の有効性エンドポイントは記述的にした。CGM関連パラメータは、CGM集団に基づいて分析し、非CGMパラメータはmITT集団に基づいた。安全性分析は、安全性集団に基づいて記述した。
集団特性:
合計59人の1型糖尿病患者を1〜4のアームに無作為化した:HOE901−U300を期間Aで朝に注射した後に期間Bで晩に注射(n=15)、HOE901−U300を晩に注射した後に朝に注射(n=15)、ランタスを朝に注射した後に晩に注射(n=15)、またはランタスを晩に注射した後に朝に注射(n=14)。合計59人の患者をIMP(安全性集団)に当て、mITT集団とCGM集団(有効性集団)に含めた。HOE901−U300グループの1人の患者(3.3%)およびランタスグループ中の3人の患者(10.3%)が途中で試験治療を中止した。人口統計およびベースライン特性は治療グループ間で良く均衡していた。試験集団の平均年齢は44.2年であり、2人の患者は65歳またはそれ以上であった。患者はすべてコーカサス人種であった。ベースラインでの平均BMIは27.3kg/m2であった。ベースラインでの糖尿病の平均継続期間は22.1年であった。1日合計インスリンの用量中央値は0.565U/kg体重であった。ベースラインでの平均HbA1cは7.46%であった。
プライマリー有効性エンドポイント:各8週間の治療期間における最後の2週間において基礎インスリン用量ができるだけ安定に保たれているとき、CGMによって測定される血漿グルコースは、HOE901−U300グループで31.75%(LS平均)およびランタスグループで30.99%(LS平均)の時間において、血糖範囲内で観察された。LS平均差は0.75%[95%CI:−3.614〜5.124]であった。
オントリートメント期間において、低血糖を生じた患者のパーセンテージは、全体的に、HOE901−U300グループおよびランタスグループの全および各カテゴリーの低血糖事象(すべての低血糖)で同等であった。一貫して、以下の下位グループ間で低血糖
の報告に類似性が観察された:
・HOE901−U300グループの朝および晩の注射グループ;
・ランタスグループの朝および晩の注射グループ;
・HOE901−U300の朝の注射グループおよびランタスの朝の注射グループ;
・HOE901−U300の晩の注射グループおよびランタスの晩の注射グループ
CGMによって測定された血漿グルコースは、HOE901−U300グループおよびランタスグループの各8週間の治療期間における最後の2週間において、同様の時間パーセンテージで、目標血糖範囲内(80〜140mg/dLまたは4.4〜7.8mmol/L)であることが観察された。なお、この目標範囲は、ADAが推奨する70〜180mg/dL(3.9〜10.0mmol/L)と比較して狭かった。
趣旨:新治験薬インスリンU300は、インスリングラルギン100U/mL(U100)よりもさらに水平で、より延長されたPK/PDプロフィールを有し、現在臨床開発中である。フェーズ3のEDITION II試験では、U300のU100に対する有効性と安全性を、OADと組合せた基礎インスリンレジメンを使用して、T2DM罹患者において比較した。
ける第1の主なセカンダリー有効性エンドポイントは、9週目から6ヶ月目までで重度または確認(≦70mg/dL)夜間(2400〜0559時)低血糖事象を有した参加者のパーセンテージが≧1であった。
1 シノプシス
開発フェーズ:フェーズ3主試験に対する下位試験
プライマリー目的:1日1回24時間ごとに注射されるHOE901−U300の有効性と、1日1回24±3時間の間隔で注射されるHOE901−U300の有効性とを、2型糖尿病患者において主試験の6ヶ月目(=下位試験のベースライン)から主試験の9ヶ月目(=下位試験のエンドポイント)までの間のHbA1cの変化の観点から、比較すること。
HOE901−U300に関して無作為化され、6ヶ月主試験期間においてHOE901−U300を受けていた患者を、HOE901−U300の1日1回24時間ごと(固定された投与間隔)または24±3時間ごと(適合可能な投与間隔)のいずれかの投与に1:1に無作為化した。
無作為化:89
被治療:87
評価後:有効性:86 安全性:87
選択基準:主試験における6ヶ月試験期間(訪問10回)、無作為化、および6ヶ月治療期間におけるHOE901−U300による治療(ベースライン−6ヶ月)を完了、下位試験について署名済みのインフォームド・コンセント書面を取得済み。
治験医薬品:被験薬:HOE901−U300
製剤:HOE901−U300(インスリングラルギン300U/mL溶液)は、ペン注射器(充填済のディスポーザブル型ペン)内に構成されるガラスカートリッジに含有された無菌の非発熱性透明無色溶液であった。
適合可能な投与間隔:HOE901−U300を24±3時間ごとに1日1回投与。
注射時間は、個体の必要性に応じて、主試験の開始時に固定した晩の1日注射時間から最大3時間早いまたは3時間遅い時間に適合させた。最大間隔、つまり固定した毎日の注射時間から3時間早いまたは遅い時間間隔は、患者の選択により1週のうち少なくとも2日で用いることとした。主試験の開始点で固定した注射時間は、変動に対する参照時間として維持することとした。
固定された投与間隔:HOE901−U300、24時間ごとに1日1回の注射。
患者は、主試験の開始点で固定した注射時間から24時間ごとに1日1回HOE901−U300の注射を継続した。
HOE901−U300の用量は、低血糖なしに空腹時血漿グルコース値が目標範囲80〜100mg/dL(4.4mmol/L〜5.6mmol/L)を達成するまたは維持するように、必要に応じて滴定することとした。インスリン用量の変化は、空腹時自己測定毛細血管血漿グルコース(SMPG)測定値に基づいた。
両方の治療グループの患者は、下位試験への参加の間、患者の経口抗高血糖背景治療を継続することとした。用量は、これらの治療に関して安全上の問題がない限り、試験を通して一定とした。他の併用の抗糖尿病治療はこの試験中に使用しなかった。
プライマリー有効性エンドポイント:ベースライン(6ヶ月目)からエンドポイント(9ヶ月目)までのHbA1cの変化。
この3ヶ月の下位試験では、最終観察繰越法(LOCF)を使用して、ベースラインは主試験の6ヶ月目と定義し;エンドポイントは主試験の9ヶ月目と定義した。
集団特性:
2型糖尿病を有する合計89人の患者を下位試験について無作為化した:HOE901−U300の適合可能な投与間隔レジメンを受ける患者は45人、HOE901−U300の固定された投与間隔レジメンを受ける患者は44人であり、87人の患者をIMP(安全性集団)に当てた。mITT下位試験集団(有効性集団)は86人の患者を含んだ。
投与間隔レジメンへのコンプライアンスは、連続する2つの注射間の時間間隔、および1つの注射と主試験ベースラインで計画した参照注射時間との間の時間間隔を考慮して評価した。
プライマリー有効性エンドポイント(9ヶ月目):ベースライン(6ヶ月目)からエンドポイント(9ヶ月目)までのHbA1cにおけるLS平均変化は、適合可能な投与間隔グループ(−0.12%[95%CI:−0.422〜0.183])と固定された投与間隔グループ(−0.25%[95%CI:−0.574〜0.072])とで類似しており、LS平均差は0.13%[95%CI:−0.152〜0.415]であった。
3ヶ月比較下位試験期間において、低血糖事象は、適合可能な投与間隔レジメンの患者の16/44人(36.4%)および固定された投与間隔レジメンの患者の18/43人(41.9%)で報告された。各カテゴリーの低血糖事象は、両レジメンで同等数の患者で報告された。
重度低血糖または重度夜間低血糖の事象は、いずれのレジメンでも発生しなかった。
注射間隔の継続期間および規則的な24時間の期間より短いまたは長い注射間隔を有する患者%の評価は、両方の投与間隔レジメングループの大半が、無作為化され、適合可能な投与間隔(HOE901−U300を1日1回24±3時間ごとで1週間のうち少なくとも2日)または固定された投与間隔(HOE901−U300を1日1回24時間ごと)のいずれかを使用した注射スケジュールにしたがっていることを示唆した。これにより、有効性と安全性の分析について、2つの投与間隔レジメンの比較が可能になった。
2.1 試験患者
2.1.1 試験内訳
2.2.1 プライマリー有効性エンドポイント
2.2.2.1 空腹時血漿グルコース
図15に、3ヶ月比較レジメン期間における訪問ごとの平均1日基礎(グラルギン)インスリン用量(U)−mITT下位試験集団を示した。
2.3.1 曝露の程度
2.3.6.1 注射部位反応
Claims (11)
- 1型または2型糖尿病の治療における使用のための水性医薬製剤であって、1日1回患者に投与され、前の投与からの時間間隔は、1週当たり少なくとも2日に、24.5h〜28hの範囲または20h〜23.5hの範囲であり、前の投与からの平均時間間隔は、約24hであり、前記製剤は、インスリングラルギン300U/mL[ヒトインスリン300IUと等モル]を含む前記製剤。
- 1週当たり少なくとも3日に、請求項1で特定されている時間間隔を用いて投与される、請求項1に記載の水性医薬製剤。
- 1週当たり少なくとも4日に、請求項1で特定されている時間間隔を用いて投与される、請求項1に記載の水性医薬製剤。
- 前の投与からの時間間隔は、25h〜28hの範囲または20h〜23hの範囲である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前の投与からの時間間隔は、25h〜27hの範囲または21h〜23hの範囲である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前の投与からの時間間隔は、25h〜26.5hの範囲または21.5h〜23hの範囲である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記製剤は、さらにリキシセナチドをインスリングラルギン1U当たり0.1μg〜10μg含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 亜鉛90μg/mL、m−クレゾール2.7mg/mLおよび85%グリセリン20mg/mLを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- pHは、3.4から4.6の間である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- pHは4.5である、請求項9に記載の水性医薬製剤。
- pHは4である、請求項9に記載の水性医薬製剤。
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