KR101836070B1 - Ｇｌｐ－１ 작용제, 인슐린 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 GLP-1 작용제 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염, 인슐린 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염, 및, 임의로, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 조성물에 관한 것이고, 여기서, 상기 조성물은 적합한 경우 메트포르민을 사용하는 부가 요법으로 메티오닌을 포함한다.

Description

ＧＬＰ－１ 작용제, 인슐린 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A GLP-1 AGONIST, AN INSULIN, AND METHIONINE}
본 출원은 GLP-1 작용제 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염, 인슐린 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염, 및, 임의로, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 조성물에 관한 것이고, 여기서, 상기 조성물은 메티오닌을 포함한다.
본 출원은 또한 당뇨병을 치료하기 위한 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다. 본 출원은 또한 당뇨병 치료용 약제의 제조에서 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 출원은 또한 GLP-1 작용제 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 인슐린 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 메티오닌, 및, 임의로, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화함을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 출원은 또한 본 발명에 따른 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 본 발명에 따른 조성물로 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
인슐린 및 GLP-1 화합물의 통상적인 조성물은 등장제, pH를 조절하기 위한 완충액, 및 보존제를 포함한다. 또한 빈번하게 인슐린 조성물에 사용되는 성분은 아연인데, 이는 인슐린과의 착물(complex)을 형성한다. 이에 의해 인슐린의 지연된(delayed) 작용이 성취된다.
WO 2003/020201(Eli Lilly)은 GLP-1 화합물 및 기초(basal) 인슐린을 포함하는 액체 프리-믹스(pre-mixed) 제형에 관한 것이다. 특정 제형은 Val8-GLP-1 또는 엑센딘-4, 인슐린 NPH, 등장제로서 글리세롤, 보존제로서 m-크레졸 및 페놀, 및 포스페이트 완충액(pH 7.6 또는 8)을 함유한다. 또다른 제형은 엑센딘-4 또는 Val8-Glu22GLP-1(7-37)OH, 인슐린 글라진(란투스(Lantus)), 아연, 등장제로서 글리세롤 및 만니톨, 보존제로서 m-크레졸, 아연, 및 나트륨 아세테이트(pH 4)를 포함한다.
WO 2004/035623(Zealand Pharmaceuticals)은 안정화된 엑센딘, 50mM 히스티딘, 100 내지 200mM 수크로스, 만니톨 또는 기타 허용되는 당, 20mM 메티오닌, 20mM 아스파라긴-글루타민 또는 Asp를, pH 5.3에서 포함하는 액체 조성물을 기재한다. 안정화는 엑센딘-4(1-39), 예를 들면, 위치 Gln13, Met14, Trp25, 또는 Asn28에서 아미노산 빌딩 블록(building blocks)의 특정한 변형에 의해 영향을 받는다. 이 조성물은 인슐린을 포함하지 않는다.
WO 2005/046716(Novo Nordisk)은 리라글루티드 및 인슐린 아스파르트, pH 7.7을 갖는 완충액, 계면활성제로서 폴록사머 188, 페놀, 프로필렌 글리콜, 및, 임의로, 아연을 포함하는 액체 조성물을 기재한다. 폴록사머 188을 포함하지 않는, 상기 조성물은 불안정하다. 폴리소르베이트 20를 포함하면, 안정화가 성취되었다.
WO 2006/029634(Novo Nordisk)는 인슐린친화성 펩티드(GLP-1 작용제), 인슐린 펩티드, 및 HisB10에 대한 리간드(인슐린의 B 쇄의 위치 10에서 His의 리간드)를 포함하는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 폴리소르베이트-20 또는 폴록사머 188을 계면활성제로서 포함할 수 있다. 이 문헌에 기재된 특정한 조성물은 사람 인슐린 또는 사람 B28 Asp 인슐린(인슐린 아스파르트), 리라글루티드(GLP-1 작용제), 등장제로서 글리세롤, 아연 아세테이트(pH 7.4 또는 7.9)를 포함한다. 사용되는 인슐린의 양 또는 리라글루티드의 양에 의존하여, 이들 조성물은, 부분적으로, 실온에서 15일간 보관한 후 벌써 불안정하였다. 이들 조성물의 안정성은 HisB10에 대한 리간드를 부가하여 성취되었다. 또한 제형은 리라글루티드, 인슐린 아스파르트 또는 데테미르, 프로필렌 글리콜, 페놀, 및 포스페이트 완충액(pH 7.7)으로 이루어졌다. 이들 조성물은 사실상 즉시 불안정하였다. 폴록사머-188 또는 폴리소르베이트-20 및 HisB10에 대한 리간드를 첨가하여 안정화시켰다.
WO 2006/051103(Novo Nordisk)은 데테미르(기본 인슐린), 리라글루티드(GLP-1 화합물), 및 계면활성제로서 폴록사머 188 또는 폴리소르베이트 20을 포함하는 액체 조성물을 기재한다. 추가의 성분은 페놀, NaCl, 프로필렌 글리콜, 아연 아세테이트, 및 나트륨 포스페이트 완충액 또는 글리실글리신 완충액(pH 7.7)이다. m-크레졸은 이들 조성물 중 일부로서 존재한다. 폴록사머 188 또는 폴리소르베이트 20을 첨가하면, 상기 조성물이 안정화될 수 있다.
WO 2008/124522(Biodel)는 인슐린, 아연 킬레이터(예를 들면, EDTA 또는 EGTA), 및 GLP-1 유사체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
전세계 약 1억2천만 사람들이 당뇨병을 앓고 있다. 이들은 1천2백만 명의 I형 당뇨병 환자를 포함하고, 이들을 위해 결핍된 내분비 인슐린 분비의 대체만이 현재 가능한 요법이다. 이들 환자들은 평생 동안 보통 하루 수회의 인슐린 주사에 의존한다. II형 당뇨병은, 인슐린 결핍이 항상 존재하지 않지만, 다수의 사례에서, 특히 진행된 단계에서, 적합한 경우, 경구 당뇨병약과 병용된 인슐린을 사용한 치료가 가장 유익한 요법 형태로 고려된다는 점에서, I형 당뇨병과 대조적이다.
건강한 개체에서, 췌장에 의한 인슐린의 방출은 엄격하게 혈당 농도에 연관된다. 식사 후 일어나는 것과 같은 상승된 혈당 수준은, 인슐린 분비의 상응하는 상승에 의해 신속하게 보상된다. 공복 상태에서, 혈장 인슐린 수준은 인슐린-민감성 기관 및 조직으로의 연속적인 글루코스 공급을 보장하고 간 글루코스 생성을 야간에 낮게 유지하는데 충분한 기준 값으로 떨어진다. 외인성, 보통 인슐린의 피하 투여에 의한 내인성 인슐린 분비의 대체는 일반적으로 상기한 혈당의 생리학적 조절의 품질(quality)에 근접하지 않는다. 빈번하게, 혈당이 하향 또는 상향으로 궤도를 벗어나는 사례가 있는데, 이의 가장 심각한 형태에서 이러한 사례는 생명에 위협이 될 수 있다. 또한, 그러나, 초기 증상 없이 수년 동안 상승된 혈당 수준은 상당히 건강에 위협적인 것으로 된다. 미국의 대규모 DCCT 연구(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993), N. Engl. J. Med. 329, 977-986)는 만성적으로 상승된 혈당 수준은 후기 당뇨병 합병증 발병의 원인이 된다는 것을 분명하게 나타내었다. 후기 당뇨병 합병증은 특정 환경에서 나타나는 미세혈관 또는 대혈관 손상, 예를 들면, 망막병증, 신병증, 또는 신경병증이고, 실명, 신부전, 및 사지 손실을 야기하고, 또한, 심혈관 장애 위험의 증가와 관련되어 있다. 이로부터, 당뇨병의 개선된 요법은 주로 혈당을 생리학적 범위내에 가능한 근접하게 유지하는 것을 목표로 해야하는 것으로 추론될 수 있다. 강화된 인슐린 요법의 개념에 따라, 속효성 (fact-acting) 및 지효성 (slow-acting) 인슐린 제제의 하루 수회 주사를 통해 성취되어야 한다. 속효성 제형은 식후 혈당 상승을 보상하기 위해 식사시에 제공된다. 지효성 기본 인슐린은 특히 밤 동안 저혈당증을 야기하지 않고 인슐린의 기본적인 공급을 보장하는 것이 의도된다.
인슐린은 2개의 아미노산 쇄 사이에서 분리된 51개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드이다: A 쇄는 21개의 아미노산을 가지고, B 쇄는 30개의 아미노산을 갖는다. 상기 쇄는 2개의 디설파이드 브릿지로 서로 연결되어 있다. 인슐린 제제는 당뇨병 요법에서 수년간 사용되어 왔다. 이러한 제제에는 자연 발생 인슐린 뿐만 아니라, 보다 최근에는, 인슐린 유도체들 및 인슐린 유사체들을 사용한다.
인슐린 유사체들은 자연 발생 인슐린, 즉 사람 인슐린 또는 동물 인슐린의 유사체들이고, 이는 상응하는 (그렇지 않으면, 동일한) 자연 발생 인슐린과, 적어도 하나의 자연 발생 아미노산 잔기가 다른 아미노산에 의해 및/또는 적어도 하나의 아미노산 잔기의 부가/결실에 의해 대체되는 점에서 상이하다. 당해 아미노산은 또한 자연적으로 발생되지 않는 아미노산일 수 있다.
인슐린 유도체들은 자연 발생 인슐린의 유도체들 또는 화학적 변형으로 수득되는 인슐린 유사체의 유도체들이다. 화학적 변형은 예를 들면, 하나 이상의 정의된 화학적 그룹의 하나 이상의 아미노산으로의 부가로 이루어질 수 있다. 일반적으로 말하면, 인슐린 유도체들 및 인슐린 유사체들의 활성은 사람 인슐린과 비교하여 다소 변형된다.
가속화되어 작용 개시되는 인슐린 유사체들이 EP 0 214 826, EP 0 375 437, 및 EP 0 678 522에 기술되어 있다. EP 0 124 826은, 이들 중에서도, B27 및 B28의 대체에 관한 것이다. EP 0 678 522는 상이한 아미노산(바람직하게는 프롤린이지만 글루탐산은 아니다)을 위치 B29에 갖는 인슐린 유사체들을 기술한다. EP 0 375 437은 리신 또는 아르기닌을 B28에서 갖는 인슐린 유사체들을 포함하고, 이들은 또한 임의로 B3 및/또는 A21에서 변형될 수 있다.
EP 0 419 504는 아스파라긴의 B3에서의 변형 및 적어도 하나의 추가의 아미노산의 위치 A5, A15, A18 또는 A21에서의 변형에 의해 화학적 변형으로부터 보호된 인슐린 유사체들을 기재한다.
WO 92/00321은 위치 B1-B6에서 적어도 하나의 아미노산이 리신 또는 아르기닌으로 대체된 인슐린 유사체들을 기술한다. 이러한 인슐린은, WO 92/00321에 따라, 연장(extended) 효과를 갖는다. 지연(delayed) 효과가 또한 EP-A 0 368 187에 기술된 인슐린 유사체들에 의해 나타난다.
인슐린 대체를 위한 자연 발생 인슐린의 시판되는 제형은 원래의 인슐린(예를 들면, 소, 돼지, 사람 인슐린)과 상이하고, 또한 이의 조성이 상이하여, 활성 프로파일(개시 및 작용 기간)에 영향을 줄 수 있다. 상이한 인슐린 제품의 조합물을 통해, 매우 광범위하게 다양한 활성 프로파일 중 어느 것을 수득할 수 있고, 매우 큰 생리학적 혈당 값을 야기할 수 있다. 오늘날의 재조합형 DNA 기술은 이러한 종류의 변형된 인슐린의 제조를 허용한다. 여기에는 연장된 작용 기간을 갖는 인슐린 글라진(Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) 사람 인슐린, 란투스)이 포함된다. 인슐린 글라진은 투명한, 산성 용액의 형태로 주사되고, 이의 용해도 특성 때문에 피하 조적의 생리학적 pH 범위에서 안정한 헥사머 회합물(association)로서 침전된다. 인슐린 글라진은 1일 1회 주사되고, 다른 장기-활성(long-active) 인슐린과 비교하여, 고른(flat) 혈청 프로파일 및 이와 관련된 야간 저혈당증 위험의 감소로 주목할 만한다(참조: Schubert-Zsilavecz et al., 2:125-130 (2001)).
장기간의 작용 기간을 야기하는 인슐린 글라진의 특정한 제제는 산성 pH를 갖는 투명한 용액으로 특성화된다.
엑센딘은 혈당 농도를 낮출 수 있는 펩티드의 그룹이다. 엑센딘은 GLP-1(7-36)의 서열과 특정한 유사성을 갖는다(53%, 참조: Goke et al. J. Biol Chem 268, 19650-55). 엑센딘-3 및 엑센딘-4는 기니아 피그 췌장의 샘꽈리세포(acinar cell)에서 엑센딘 수용체와 상호작용하여 세포성 cAMP 생성 증가를 자극한다(참조: Raufman, 1996, Reg. Peptides 61:1-18). 엑센딘-3은, 엑센딘-4와 대조적으로, 췌장의 샘꽈리세포에서 아밀라제의 방출을 증가시킨다. 엑센딘은 GLP-1 작용제로서 작용한다.
글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1)은 글루코스 또는 지방의 경구 섭취 후 인슐린 반응을 개선시키는 내분비 호르몬이다. 일반적으로, GLP-1은 글루카곤 농도를 낮추고, 위 배출(gastric emptying)을 감소시키고, (프로)인슐린 합성을 자극하고, 인슐린에 대한 민감성을 증진시키고, 인슐린-비의존성 글리코겐 합성을 자극한다(참조: Holst (1999), Curr. Med. Chem 6:1005, Nauck et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105: 187, Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139:2811). 사람 GLP-1은 37개의 아미노산 잔기를 갖는다(참조: Heinrich et al., Endocrinol. 115:2176 (1984), Uttenthal et al., J Clin Endocrinol Metabol (1985) 61:472). GLP-1의 활성 단편은 GLP-1(7-36) 및 GLP-1(7-37)을 포함한다.
엑센딘-3, 엑센딘-4 및 엑센딘 작용제는 위 운동 및 위 배출을 감소시켜 당뇨병을 치료하기 위해 및 고혈당증을 예방하기 위해 제안되었다(US 5,424,286 및 WO98/05351).
엑센딘 유사체들은 원래의 엑센딘-4 서열의 아미노산 치환 및/또는 C-말단 절단에 의해 특성화될 수 있다. 이러한 엑센딘 유사체들은 WO 99/07404, WO 99/25727, 및 WO 99/25728에 기재되어 있다.
AVE0010의 고체-상 합성은 WO 01/04156 A1에 기재되어 있다. AVE0010은 다음 서열을 갖는다: desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2. 이 물질은 WO 01/04156에 서열 번호:93으로서 공개되었다:
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-l-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2 (서열 번호:1)
엑센딘-4(39 AS)는 다음 서열을 갖는다:
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2 (서열 번호:2)
엑센딘-3은 다음 서열을 갖는다(참조: J. Bio. Chem., 267, 1992, 7402-7405):
H-His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (서열 번호: 3)
GLP-1은 다음 서열을 갖는다:
H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W-L-V-K-G-R-NH2 (서열 번호: 4)
본 발명의 목적은 GLP-1 작용제 및 인슐린을 포함하는 액체 제형의 안정성을 증가시키는 것이다. 보다 특히, 본 발명의 목적은 물리적 완전성(physical integrity) 및 화학적 완전성(chemical integrity)을 개선시키는 것이다. 본 발명자들은 이러한 목적이 GLP-1 작용제 및 인슐린을 메티오닌과 함께 제형화하여 성취된다는 것을 밝혀내었다.
GLP-1 작용제, 예를 들면, AVE0010 및 인슐린, 예를 들면, 인슐린 글라진을 포함하는 조성물의 저장 안정성을 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 메티오닌은 이들 조성물의 물리적 완전성에 영향을 주지 않는다.
약제학적 활성 폴리펩티드의 안정성은 다양한 메카니즘으로 손상될 수 있다. 이들은 pH, 온도, 빛, 및 특성 성분의 효과를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 인슐린 제형 또는 GLP-1 작용제 제형의 여러가지 통상적인 성분들은 인슐린 및 GLP-1 작용제를 포함하는 제형의 화학적 및/또는 물리적 완전성 및 저장 안정성이 불리한 것으로 밝혀졌다. 이들은, 예를 들면, 아세테이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 리신이다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 이들 성분을 함유하지 않는다.
따라서, 본 발명은 GLP-1 작용제 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염, 인슐린 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염, 및, 임의로, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 조성물을 제공하고, 여기서, 상기 조성물은 메티오닌을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 메티오닌을 0.5mg/mL 내지 20mg/mL의 범위의 양으로, 보다 바람직하게는 1mg/mL 내지 5mg/mL의 범위의 양으로, 특히 바람직하게는 3.0mg/mL의 양으로 포함한다. D-형 메티오닌이 사용될 수 있다. 또한, L-형 메티오닌이 사용될 수 있다. 또한, D-형 및 L-형의 모든 목적하는 비율의 혼합물이 사용될 수 있다.
보다 특히, 본 발명에 따른 조성물은 계면활성제, 다가 알콜, 예를 들면, 글리세롤 및 소르비톨의 폴리올 및 부분 에스테르 및 지방산 에스테르 및 에테르를 함유하지 않는다. 본 발명에 따른 조성물은 보다 특히 Span®, Tween®, Myrj®, Brij®, Cremophor®로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 글리세롤 및 소르비톨의 부분 에스테르 및 지방산 에스테르 및 에테르를 함유하지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 보다 특히 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 플루로닉(Pluronics), 테트로닉(Tetronics)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리올을 함유하지 않는다. 보다 특히, 본 발명에 따른 조성물은 폴리소르베이트, 폴리소르베이트 및 폴록사머로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질을 함유하지 않는다.
보다 특히, 본 발명에 따른 조성물은 폴리소르베이트, 예를 들면, 폴리소르베이트 20을 실질적으로 함유하지 않고, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 특히, 본 발명에 따른 조성물은 폴리소르베이트 80을 실질적으로 함유하지 않고, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 특히, 본 발명에 따른 조성물은 폴록사머, 예를 들면, 폴록사머 188을 실질적으로 함유하지 않고, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 특히, 본 발명에 따른 조성물은 벤즈알코늄 클로라이드를 실질적으로 함유하지 않고, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 특히, 본 발명에 따른 조성물은 히스티딘을 실질적으로 함유하지 않고, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 특히, 본 발명에 따른 조성물은 EDTA, 보다 특히 나트륨 EDTA를 실질적으로 함유하지 않고, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 특히, 본 발명에 따른 조성물은 히스티딘 및 나트륨 EDTA를 실질적으로 함유하지 않고, 바람직하게는 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 pH를 완충시키는데 통상적으로 사용되는 하나 이상의 물질(완충 물질)을 포함할 수 있다. 이러한 완충 물질의 예는 아세테이트, 시트레이트, 및 포스페이트이다. 보다 특히, 본 발명에 따른 조성물은, pH를 완충시키는데 통상적으로 사용되는 하나 이상의 물질을, 예를 들면, GLP-1 작용제 및/또는 인슐린에 대한 카운터이온(counterion)으로서, 충분한 양으로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 완충 물질을, 예를 들면, 각각 1mg/mL 이하, 0.5mg/mL 이하, 0.1mg/mL 이하, 0.05mg/mL 이하, 0.02mg/mL 이하, 또는 0.01mg/mL 이하의 양으로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 완충 물질을 실질적으로 포함하지 않을 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 완충 물질을 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 아세테이트를, 예를 들면, 1mg/mL 이하, 0.5mg/mL 이하, 0.1mg/mL 이하, 0.05mg/mL 이하, 0.02mg/mL 이하, 또는 0.01mg/mL 이하의 양으로 포함할 수 있다. 이들 양은, 예를 들면, GLP-1 작용제에 대한 카운터이온으로서 충분하다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 아세테이트를 실질적으로 포함하지 않을 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 아세테이트를 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 시트레이트를, 예를 들면, 1mg/mL 이하, 0.5mg/mL 이하, 0.1mg/mL 이하, 0.05mg/mL 이하, 0.02mg/mL 이하, 또는 0.01mg/mL 이하의 양으로 포함할 수 있다. 이들 양은, 예를 들면, GLP-1 작용제에 대한 카운터이온으로서 충분하다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 시트레이트를 실질적으로 포함하지 않을 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 시트레이트를 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 포스페이트를, 예를 들면, 1mg/mL 이하, 0.5mg/mL 이하, 0.1mg/mL 이하, 0.05mg/mL 이하, 0.02mg/mL 이하, 또는 0.01mg/mL 이하의 양으로 포함할 수 있다. 이들 양은, 예를 들면, GLP-1 작용제에 대한 카운터이온으로서 충분하다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 포스페이트를 실질적으로 포함하지 않을 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 포스페이트를 포함하지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 산성 pH 또는 생리학적 pH를 가질 수 있다. 산성 pH 범위는 바람직하게는 pH 1-6.8, pH 3.5-6.8, 또는 pH 3.5-5이다. 생리학적 pH는 바람직하게는 pH 2.5-8.5, 보다 바람직하게는 pH 4.0 내지 8.5, 훨씬 보다 바람직하게는 pH 6.0 내지 8.5이다. 특히 바람직하게는 pH 약 4.5이다. pH 조절에 대해, 생리학적으로 안전한 희석된 산(통상적으로 HCl) 및 알칼리(통상적으로 NaOH)가 적합하다.
본 발명에 따른 조성물은 적합한 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는, 예를 들면, 페놀, m-크레졸, 벤질 알콜, 및/또는 p-하이드록시벤조에이트 에스테르이다. m-크레졸이 바람직하다. 그러나, 보존제는 또한 생략될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 아연 이온을 포함할 수 있다. 아연 이온의 농도는 바람직하게는 1㎍/ml 내지 2mg/mL의 범위, 보다 바람직하게는 5㎍ 내지 200㎍ 아연/ml의 범위, 보다 특히 최대 0.06mg/mL, 특히 바람직하게는 0.06mg/mL이다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 적합한 등장제를 포함할 수 있다. 적합한 등장제는, 예를 들면, 글리세롤, 덱스트로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 글루코스, NaCl, 칼슘 또는 마그네슘 화합물, 예를 들면, CaCl2 등이다. 글리세롤, 덱스트로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 및 글루코스의 농도는 통상적으로 100-250mM의 범위이고, NaCl은 150mM 이하의 농도이다. 글리세롤이 바람직하다. 보다 특히, 85% 글리세롤은 20.0mg/mL에서 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 추가의 첨가제, 예를 들면, 적어도 하나의 인슐린의 방출을 지연시키는 염을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 이들 첨가제를 포함하지 않는다.
보다 특히, 상기 조성물은 비경구 투여가 의도된다. 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 주사가능한 조성물, 보다 바람직하게는 피하 주사용 조성물이다. 보다 특히, 본 발명의 조성물은 1일 1회 주사에 적합하다.
보다 특히, 본 발명에 따른 제형은 1개월, 2개월, 4개월, 또는 6개월 동안 +5℃ 또는 25℃의 온도에서 저장 후, 저장 개시보다 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%의 활성, 또는 적어도 98%의 활성을 갖는다.
본 출원에서, "활성"은 본 발명에 따른 제형에 사용되는 인슐린의 활성을 의미할 수 있다. 인슐린의 활성의 측정 방법은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다.
본 출원에서, "활성"은 또한 본 발명에 따른 제형에 사용되는 GLP-1 작용제의 활성을 의미할 수 있다. GLP-1 작용제의 활성의 측정 방법은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다.
보다 특히, 본 발명에 따른 제형은 1개월, 2개월, 4개월, 또는 6개월 동안 저장 후 화학적 완전성을 나타낸다. 화학적 완전성은 보다 특히, +5℃, 25℃, 또는 40℃의 온도에서 저장 후, 상기 제형이 저장 개시와 비교하여, 실질적으로 화학적으로 변화가 없는 형태로 활성 성분의 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%를 포함함을 의미한다.
화학적 완전성은 GLP-1 작용제의 화학적 완전성을 의미할 수 있다. GLP-1 작용제는 메티오닌 잔기(예: AVE0010에서 위치 14)를 포함할 수 있다. GLP-1 작용제의 화학적 완전성은, 보다 특히, 메티오닌 잔기의 산화가 방지됨을 의미한다.
화학적 완전성은 또한 인슐린의 화학적 완전성을 의미할 수 있다.
바람직하게는, 화학적 완전성은 인슐린 및 GLP-1 작용제의 완전성을 의미한다.
보다 특히, 본 발명에 따른 제형은 1개월, 2개월, 4개월, 또는 6개월 동안 저장 후 물리적 완전성을 나타낸다. 물리적 완전성은 보다 특히, +5℃, 25℃, 또는 40℃의 온도에서 저장 후 상기 제형이 저장 개시와 비교하여, 실질적으로 물리적으로 변화가 없는 형태로 활성 성분의 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%를 포함함을 의미한다.
물리적 완전성은 GLP-1 작용제의 완전성을 의미할 수 있다. 또한, 물리적 완전성은 인슐린의 완전성을 의미할 수 있다. 물리적 완전성은 보다 특히, GLP-1 작용제 및/또는 인슐린이 응집물, 예를 들면, 피브릴을 형성하지 않음을 의미한다.
바람직하게는, 물리적 완전성은 인슐린 및 GLP-1 작용제의 완전성을 의미한다.
GLP-1 작용제는 바람직하게는 엑센딘-3 및 이의 유사체들 및 유도체들, 엑센딘-4 및 이의 유사체들 및 유도체들로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, GLP-1 작용제는 보다 바람직하게는 AVE0010 및 엑센딘-4로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
엑센딘-3, 엑센딘-3의 유사체들 및 유도체들, 엑센딘-4, 및 엑센딘-4의 유사체들 및 유도체들은 WO 01/04156, WO 98/30231, US 5,424,286, EP 출원 99 610043.4, 및 WO 2004/005342에서 발견될 수 있다. 이들 문헌은 참조로서 본원에 인용된다. 이들 문헌에 기술된 엑센딘-3, 엑센딘-4, 및 이의 유사체들 및 유도체들은 이에 기술된 방법으로 통해 합성될 수 있고, 이후에 임의로 변형을 수행할 수 있다.
AVE0010(서열 번호:1), 엑센딘-4(서열 번호:2), 및 엑센딘-3(서열 번호:3)의 서열은 높은 정도의 유사성을 나타낸다. AVE0010 및 엑센딘-4의 서열은 위치 1-37에서 동일하다. 엑센딘-4로부터의 서열 1-39는 위치 48-86에서 엑센딘-3 서열과 동일한 39 위치의 37에 존재한다(94%). 서열과 관련하여, 당해 기술분야의 숙련가들은 특정한 서열(예를 들면, AVE0010 또는 엑센딘-4의 서열)에 관련된 본원에 특정된 위치를 다른 서열로 용이하게 전환할 수 있다.
엑센딘-3 및/또는 엑센딘-4의 유사체들 및 유도체들은 보다 특히 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들면, 단일 아미노산은 삭제될 수 있다(예를 들면, 엑센딘-4에서 desPro36, desPro37, desAsp28, desMet(O)14 및 엑센딘-3에서 상응하는 위치). 또한, 단일 위치는 치환될 수 있고(예를 들면, 엑센딘-4에서 Met(O)14, Trp(O2)25, IsoAsp28, Asp28Pro38 및 엑센딘-3에서 상응하는 위치), 이러한 경우 비천연 아미노산, 예를 들면, Met(O)(메티오닌 설폭사이드 또는 메티오닌 설폰), Trp(O2)(N-포밀키뉴레닌), 및/또는 IsoAsp(β-아스파르테이트 또는 이소아스파르테이트)가 또한 사용될 수 있다. 비천연 아미노산이 상응하는 아미노산 빌딩 블록 형태로 상기 서열로 용이하게 삽입될 수 있다.
또한, C-말단 및/또는 N-말단은 예를 들면, 추가의 서열, 예를 들면, -(Lys)-, -(Lys)2-, -(Lys)3-, -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6-, Asn-(Glu)5-에 의해 변형될 수 있고, 이러한 경우, -(Lys)4-, (Lys)5-, -(Lys)6-, -Asn-(Glu)5-가 바람직하다. C-말단에서 카복실 그룹은 바람직하게는 아미드 그룹(-NH2)으로 변형된다. 임의로, C-말단 및/또는 N-말단의 변형은 합성의 완료 후 추가의 단계로서 수행된다.
약제학적으로 허용되는 염은 본 발명에 따른 방법의 합성 사이클의 완료 후 추가의 단계에서 제조할 수 있다. 펩티드의 약제학적으로 허용되는 염의 제조는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 아세테이트이다.
GLP-1 작용제는 바람직하게는 엑센딘-4, 엑센딘-4의 유사체들 및 유도체들, 및 약리학적으로 허용되는 이의 염들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 GLP-1 작용제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 엑센딘-4의 유사체이다:
H-desPro36-엑센딘-4-Lys6-NH2,
H-des(Pro36,37)-엑센딘-4-Lys4-NH2,
H-des(Pro36,37)-엑센딘-4-Lys5-NH2 및 약리학적으로 허용되는 이들의 염들.
추가의 바람직한 GLP-1 작용제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 엑센딘-4의 유사체이다:
desPro36[Asp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[IsoAsp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-2 (1-39),
desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]엑센딘-2 (1-39),
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]엑센딘-4(1-39) 및 약리학적으로 허용되는 이들의 염들.
추가의 바람직한 GLP-1 작용제는 이전 단락에 기술된 바와 같은 그룹으로부터 선택된 엑센딘-4의 유사체이고, 여기서, 펩티드 -Lys6-NH2는 엑센딘-4의 유사체들의 C-말단에 부착된다.
추가의 바람직한 GLP-1 작용제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 엑센딘-4의 유사체이다:
H-(Lys)6-desPro36[Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
desAsp28Pro36,Pro37,Pro38엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-desAsp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
desMet(O)14 Asp28 Pro36,Pro37,Pro38엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28] 엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2 및 약리학적으로 허용되는 이들의 염들.
또한, GLP-1 작용제는 GLP-1 및 GLP-1의 유사체들 및 유도체들로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 추가의 바람직한 GLP-1 작용제는 Arg34,Lys26(Nε(γ-글루타밀(Nα-헥사데카노일)))GLP-1(7-37) [리라글루티드] 및 약리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 GLP-1 작용제는 AVE0010이다. AVE0010은 서열 desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 (서열 번호:1)를 갖는다. 또한, AVE0010의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
GLP-1 작용제, 예를 들면 AVE0010은 보다 특히 0.01mg/mL 내지 0.5mg/mL 또는 0.05mg/mL 내지 1.5mg/mL의 범위의 양으로 사용된다.
본 출원에서, 용어 "인슐린"은 비변형 인슐린 뿐만 아니라 인슐린 유사체들, 인슐린 유도체들, 및 인슐린 대사물질들을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 인슐린(예를 들면, 비변형 인슐린), 인슐린 유사체들, 인슐린 유도체들, 및 인슐린 대사물질들, 및 임의의 목적하는 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상을 포함한다.
적어도 하나의 인슐린은 소 인슐린들, 이의 유사체들, 유도체들, 및 대사물질들, 돼지 인슐린들, 이의 유사체들, 유도체들, 및 대사물질들, 및 사람 인슐린들, 이의 유사체들, 유도체들, 및 대사물질들로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직하게는, 적어도 하나의 인슐린은 사람 인슐린들, 이들의 유사체들, 유도체들, 및 대사물질들로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 본 발명에 따른 인슐린은 비변형 인슐린들, 보다 특히 소 인슐린들, 돼지 인슐린들, 및 사람 인슐린들로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
적어도 하나의 인슐린은 소 인슐린들, 돼지 인슐린들, 및 사람 인슐린들로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 보다 바람직하게는, 적어도 하나의 인슐린은 사람 인슐린들로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명에 따른 인슐린은 비변형 인슐린들, 보다 특히 소 인슐린들, 돼지 인슐린들, 및 사람 인슐린들로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 인슐린 유도체들은 자연 발생 인슐린 및/또는 인슐린 유사체의 유도체들이고, 이는 화학적 변형으로 수득된다. 화학적 변형은 예를 들면, 하나 이상의 정의된 화학 그룹을 하나 이상의 아미노산으로 첨가하여 이루어질 수 있다.
EP 0 214 826, EP 0 375 437, EP 0 678 522, EP 0 419 504, WO 92/00321, EP-A 0 368 187, 및 WO2009/063072에 기술되어 있는 인슐린 유사체들이 본 발명에 따른 조성물의 일부일 수 있다. 문헌 EP 0 214 826, EP 0 375 437, EP 0 678 522, EP 0 419 504, WO 92/00321, EP-A 0 368 187, 및 WO 2009/063072는 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명에 따른 하나의 바람직한 인슐린 유사체는 Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) 사람 인슐린(인슐린 글라진), Lys(B3)-Glu(B29) 사람 인슐린; LysB28ProB29 사람 인슐린(인슐린 리스프로), B28 Asp 사람 인슐린(인슐린 아스파르트), 사람 인슐린(여기서, 프롤린은 위치 B28에서 Asp, Lys, Leu, Val 또는 Ala로 치환되어 있고, Lys은 위치 B29에서 Pro로 치환될 수 있다); AlaB26 사람 인슐린; des(B28-B30) 사람 인슐린; des(B27) 사람 인슐린 또는 B29Lys(ε-테트라데카노일),des(B30) 사람 인슐린(인슐린 데테미르), NεB29-테트라데카노일 des(B30) 사람 인슐린, NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu) desB30 사람 인슐린, LysB29(Nε 리토콜릴-γ-Glu)-des(B30) 사람 인슐린, NεB29-ω-카복시펜타데카노일-γ-L-글루타일아미드 desB30 사람 인슐린, 및 NεB29-ω-카복시펜타데카노일-γ-아미노-부타노일 des(B30) 사람 인슐린으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 인슐린 유도체는 B29-N-미리스토일-des(B30) 사람 인슐린, B29-N-팔미토일-des(B30) 사람 인슐린, B29-N-미리스토일 사람 인슐린, B29-N-팔미토일 사람 인슐린, B28-N-미리스토일 LysB28ProB29 사람 인슐린, B28-N-팔미토일-LysB28ProB29 사람 인슐린, B30-N-미리스토일-ThrB29LysB30 사람 인슐린, B30-N-팔미토일-ThrB29LysB30 사람 인슐린, B29-N-(N-팔미토일-Y-글루타밀)-des(B30) 사람 인슐린, B29-N-(N-리토콜릴-Y-글루타밀)-des(B30) 사람 인슐린, B29-N-(ω-카복시헵타데카노일)-des(B30) 사람 인슐린 및 B29-N-(ω-카복시헵타데카노일) 사람 인슐린, NεB29-테트라데카노일 des(B30) 사람 인슐린, NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu) des B30 사람 인슐린, LysB29(Nε 리토콜릴-γ-Glu)-des(B30) 사람 인슐린, NεB29-ω-카복시펜타데카노일-γ-L-글루타일아미드 desB30 사람 인슐린, 및 NεB29-ω-카복시펜타데카노일-γ-아미노-부타노일 des(B30) 사람 인슐린으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 보다 훨씬 바람직한 인슐린 유도체는 Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) 사람 인슐린, LysB28ProB29 사람 인슐린(인슐린 리스프로), B28 Asp 사람 인슐린(인슐린 아스파르트), B29Lys(ε-테트라데카노일),desB30 사람 인슐린(인슐린 데테미르)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 조성물은 본 발명에 정의된 인슐린 60-6000nmol/ml, 바람직하게는 240-3000nmol/ml를 포함한다. 사용되는 인슐린에 따라, 240-3000nmol/ml의 농도는 1.4-35mg/mL 또는 40-500유닛/ml의 농도에 대략적으로 상응한다.
본 발명은 특히 바람직하게는 LysB28ProB29 사람 인슐린(인슐린 리스프로), B28 Asp 사람 인슐린(인슐린 아스파르트), B29Lys(ε-테트라데카노일),desB30 사람 인슐린(인슐린 데테미르), 및 인슐린 글라진(Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) 사람 인슐린)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 인슐린, 및 AVE0010 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 본 발명에 기재된 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 특히 바람직하게는 인슐린 글라진(Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) 사람 인슐린) 및 AVE0010(desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2) 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 본 발명에 기재된 조성물을 제공한다. 이들 특히 바람직한 조성물은 바람직하게는 pH 1-6.8의 산성 pH, 보다 바람직하게는 pH 3.5-6.8, 훨씬 보다 바람직하게는 pH 3.5-4.5를 갖는다.
특정 양태에서, 본 발명에 따른 제형은 다음 성분들을 포함한다:
(a) desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
(b) Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) 사람 인슐린,
(c) 염화아연,
(d) m-크레졸,
(e) L-메티오닌,
(f) 글리세롤,
(g) 염산(pH 약 4.5로의 조절이 요구되는 경우),
(h) NaOH 용액(pH 약 4.5로의 조절이 요구되는 경우), 및
(i) 물.
보다 특히, 본 발명에 따른 제형은 (a) 내지 (i)에 언급된 성분으로 이루어진다. 임의로, m-크레졸은 생략될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제형은 이어서 (a) 내지 (c) 및 (e) 내지 (i)의 성분으로 이루어진다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 2개의 제형들의 조합물을 제공한다. 이러한 경우, 제1 약제학적 조성물 및 제2 약제학적 조성물 및, 임의로, 적어도 하나의 추가의 약제학적 조성물이 제공되고, 이들 각각은 인슐린 및 GLP-1 작용제를 포함한다.
따라서, 본 발명은 제1 약제학적 조성물 및 제2 약제학적 조성물, 및, 임의로, 적어도 하나의 추가의 약제학적 조성물을 포함하는 조합물을 제공하고, 이들 각각은 적어도 하나의 인슐린 및 적어도 하나의 GLP-1 작용제를 포함하고, 적어도 하나의 인슐린 및/또는 적어도 하나의 GLP-1 작용제를, 상기 조성물의 총중량에 대해, 상이한 중량 분율로 함유한다.
본 출원에서, "임의로, 적어도 하나의 추가의 약제학적 조성물"은 본 발명에 따른 조합물이, 제1 약제학적 조성물 및 제2 약제학적 조성물 이외에, 적어도 하나의 추가의 약제학적 조성물을 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조합물은, 예를 들면, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 이상의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함할 수 있다.
바람직한 조합물은 본 발명에 따른 제1 약제학적 조성물 및 제2 약제학적 조성물을 포함하는 것이다.
본 발명에 따른 제1 약제학적 조성물, 제2 약제학적 조성물, 및 제3 약제학적 조성물을 포함하는 조합물이 또한 바람직하다.
본 발명에 따른 제1 약제학적 조성물, 제2 약제학적 조성물, 제3 약제학적 조성물, 및 제4 약제학적 조성물을 포함하는 조합물이 또한 바람직하다.
제1 약제학적 조성물, 제2 약제학적 조성물, 제3 약제학적 조성물, 제4 약제학적 조성물, 및 제5 약제학적 조성물을 포함하는 조합물이 또한 바람직하다.
적어도 하나의 인슐린 및 적어도 하나의 GLP-1 작용제의 중량 분율은 제1 약제학적 조성물, 제2 약제학적 조성물, 및, 사용되는 경우, 적어도 하나의 추가의 약제학적 조성물에서 선택될 수 있고, 상기 약제학적 조성물들이, 중량 분율을 기준으로 하여, 상이한 비의 인슐린 대 GLP-1 작용제를 포함하는 방식으로 선택될 수 있다.
이러한 경우, 제1 조성물은 가장 적은 비를 함유할 수 있고, 제2 조성물은 그 다음 많은 비를 함유할 수 있다. 적어도 하나의 추가의 조성물이 존재하는 경우, 그 다음 많은 비를 함유할 수 있다. 추가의 조성물이 더 존재하는 경우, 차례로 그 다음 많은 비를 함유할 수 있다. 따라서, 상기 조성물은, 중량 분율을 기준으로 하여, 제1 조성물에서 제2 조성물 및, 사용되는 경우, 추가의 조성물로 갈수록 증가되는 인슐린 대 GLP-1 작용제의 비를 포함할 수 있다.
상기 두개의 활성 성분들 중 하나의 중량 분율은, 즉, 적어도 하나의 인슐린 또는 적어도 하나의 GLP-1 작용제의 중량 분율은, 제1 약제학적 조성물, 제2 약제학적 조성물, 및, 사용되는 경우, 적어도 하나의 추가의 약제학적 조성물에서, 바람직하게는 각각의 경우, 이 활성 성분의 소정 용량이 제1 조성물, 제2 조성물 및/또는 적어도 하나의 추가의 조성물의 한정된 용적을 투여함에 의해 투여될 수 있게 선택된다. 특히 바람직하게는, 이 활성 성분은 적어도 하나의 인슐린이다.
상기 두개의 활성 성분들 중 나머지 하나의 중량 분율은, 즉, 적어도 하나의 인슐린 또는 적어도 하나의 GLP-1 작용제의 중량 분율은, 제1 약제학적 조성물, 제2 약제학적 조성물, 및, 사용되는 경우, 적어도 하나의 추가의 약제학적 조성물에서, 바람직하게는 인슐린 대 GLP-1 작용제의 비가, 중량 분율을 기준으로 하여, 제1 조성물에서 제2 조성물 및, 사용되는 경우, 추가의 조성물로 갈수록 증가되게 선택된다. 특히 바람직하게는, 이 활성 성분은 적어도 하나의 GLP-1 작용제이다.
또한, 약제학적 조성물에서 상기 두개의 활성 성분들 중 나머지 하나의 중량 분율은, 약제학적 조성물 중의 하나가 투여될 상기 2개의 제1 활성 성분들의 용량 및 투여될 제2 활성 성분의 용량을 한정된 용적으로 제공하는 방법으로 선택될 수 있도록 결정된다. 따라서, 약제학적 조성물은 목적하는 비를 함유하도록 선택된다.
이론적으로, 각각의 개별적인 치료학적으로 목적하는 비의 적어도 하나의 인슐린 대 적어도 하나의 GLP-1 작용제의 중량 분율이 둘다의 활성 성분에 관한 모든 환자에 대해 요구사항에 맞도록 최적 용량을 수득하도록 하기 위한 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에서, 약제학적 조성물의 특정한 수는 상기 2개의 활성 성분들이 실제로 필요한 용량을 포함하는데 충분하다. 이러한 환자를 위해, 한정된 용량 범위는 상기 2개의 활성 성분들 각각에 대한 치료학적으로 합리적인 간격내에서 한정된다. 이에 따라 투여되는 용량은 어떠한 과다복용 또는 정량이하의 복용 없이 특정한 환자에 대한 이러한 용량 범위 내에서 본질적으로 변동되어야 한다.
인슐린의 양은 원래 개별적인 환자에게 맞춰지고 정확하게 투약되어야 하기 때문에, GLP-1 작용제의 농도 범위는, 관련된 상승적 양의 GLP-1 작용제와 동시에 인슐린 용량의 치료적 범위를 포함하는 적어도 하나의 인슐린 대 적어도 하나의 GLP-1 작용제의 한정된 비를 함유하는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 허용한다. 상기 비는, 모든 목적하는 인슐린 용량이 목적하는 범위, 예를 들면, 상승적 범위 내에 위치하는 적어도 하나의 GLP-1 작용제의 상응하는 용량을 갖도록, 선택될 수 있다. 상기한 설정에 따라, 약제의 제1 조성물, 제2 조성물, 및, 사용되는 경우, 적어도 하나의 추가의 조성물의 비는 또한, 상기 비가 제1 조성물에서 제2 조성물 및, 사용되는 경우, 적어도 하나의 추가의 조성물로 갈수록 증가되게 선택될 수 있다. GLP-1 작용제의 용량이 조성물(예를 들면, 제1 조성물)의 목적하는 인슐린 용량에서 GLP-1 작용제의 (일반적으로 상기) 목적하는 용량 범위 밖에 있는 경우, 적어도 하나의 인슐린 대 적어도 하나의 GLP-1 작용제의 보다 큰 비를 갖는 다음 조성물(예를 들면, 제2 조성물) 또는 추가의 조성물이 선택 사용되어, GLP-1 작용제의 양을 목적하는 인슐린 용량에서 목적하는 범위 내에 있게 한다. 조합물의 제1 조성물, 제2 조성물, 및, 사용되는 경우, 적어도 하나의 추가의 조성물의 비는, 적어도 하나의 GLP-1 작용제의 목적하는 용량에 상응하는 인슐린 용량의 범위가 서로 경계를 이루고/이루거나 서로 중복되도록 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 범위는 중복된다. 중복은 보다 특히 적어도 2개의 조성물을 선택할 수 있고, 이들은 적어도 하나의 인슐린의 목적하는 용량에서, 각각은 목적하는 용량 범위 내에 있는 적어도 하나의 GLP-1 작용제의 양을 함유함을 의미한다.
예를 들면, 3개의 조성물들은, 개별적인 환자에 대한 적어도 하나의 인슐린의 용량이, 인슐린의 15 내지 80유닛의 범위에서 선택되는 수준으로 및 동시에 10 내지 20㎍의 범위 내의 양을 갖는 GLP-1 작용제의 용량으로 조절하기에 충분하다(도 4 참조).
본 발명에 따른 조합물을 또한 제공할 수 있고, 여기서, 상기 비는 GLP-1 작용제의 각각의 목적하는 용량에 대해 적어도 하나의 인슐린의 상응하는 용량이 목적하는 범위내에 있도록 선택된다. 약제의 제1 조성물, 제2 조성물, 및, 사용되는 경우, 적어도 하나의 추가의 조성물의 비는 또한 적어도 하나의 인슐린의 목적하는 용량에 상응하는 GLP-1 작용제의 용량의 범위가 서로 경계를 이루고/이루거나 서로 중복되도록 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 범위는 중복된다. 이러한 맥락에서 중복은 보다 특히, 적어도 하나의 GLP-1 작용제의 목적하는 용량에서, 각각의 조성물이 목적하는 용량 범위 내에 있는 적어도 하나의 인슐린의 양을 함유하도록 적어도 2개의 조성물을 선택할 수 있음을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조합물은 상기한 바와 같이 10개 이하의 약제학적 조성물, 보다 바람직하게는 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하 또는 2개의 약제학적 조성물을 함유한다.
본 발명에 따른 조성물은 적어도 하나의 GLP-1 작용제를, 각각의 경우, 동일하거나 상이한 중량 분율로 함유할 수 있다. 예를 들면, 적어도 2개의 본 발명에 따른 조성물은 적어도 하나의 GLP-1 작용제를 실질적으로 동일한 중량 분율로 함유할 수 있다.
제1 조성물, 제2 조성물, 및, 사용되는 경우, 추가의 조성물(들)은 적어도 하나의 GLP-1 작용제를 실질적으로 동일한 중량 분율로 함유하고 적어도 하나의 인슐린을 상이한 중량 분율로 함유하는 것이 바람직하다.
그러나, 본 발명에 따른 조성물은 또한 적어도 하나의 인슐린을, 각각의 경우, 동일하거나 상이한 중량 분율로 함유할 수 있다. 예를 들면, 적어도 2개의 본 발명에 따른 조성물은 적어도 하나의 인슐린을 실질적으로 동일한 중량 분율로 함유할 수 있다.
제1 조성물, 제2 조성물, 및, 사용되는 경우, 추가의 조성물(들)이 적어도 하나의 인슐린을 실질적으로 동일한 중량 분율로 함유하고, 적어도 하나의 GLP-1 작용제를 상이한 중량 분율로 함유하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 제1 조성물은 다음을 포함한다:
(a) AVE0010 약 0.025mg
(b) 인슐린 글라진 약 3.64mg
(c) 염화아연 약 0.06mg
(d) 85% 글리세롤 약 20.0mg
(e) m-크레졸 약 2.7mg
(f) L-메티오닌 약 3.0mg
(g) NaOH pH 4.5가 되도록 하는 충분양
(h) HCl, 36% pH 4.5가 되도록 하는 충분양
(i) 물 1ml가 되게 하는 양
본 발명에 따른 바람직한 제2 조성물은 다음을 포함한다:
(a) AVE0010 약 0.04mg
(b) 인슐린 글라진 약 3.64mg
(c) 염화아연 약 0.06mg
(d) 85% 글리세롤 약 20.0mg
(e) m-크레졸 약 2.7mg
(f) L-메티오닌 약 3.0mg
(g) NaOH pH 4.5가 되도록 하는 충분양
(h) HCl, 36% pH 4.5가 되도록 하는 충분양
(i) 물 1ml가 되게 하는 양
본 발명에 따른 바람직한 제3 조성물은 다음을 포함한다:
(a) AVE0010 약 0.066mg
(b) 인슐린 글라진 약 3.64mg
(c) 염화아연 약 0.06mg
(d) 85% 글리세롤 약 20.0mg
(e) m-크레졸 약 2.7mg
(f) L-메티오닌 약 3.0mg
(g) NaOH pH 4.5가 되도록 하는 충분양
(h) HCl, 36% pH 4.5가 되도록 하는 충분양
(i) 물 1ml가 되게 하는 양
본 발명에 따른 바람직한 제4 조성물은 다음을 포함한다:
(a) AVE0010 약 0.1mg
(b) 인슐린 글라진 약 3.64mg
(c) 염화아연 약 0.06mg
(d) 85% 글리세롤 약 20.0mg
(e) m-크레졸 약 2.7mg
(f) L-메티오닌 약 3.0mg
(g) NaOH pH 4.5가 되도록 하는 충분양
(h) HCl, 36% pH 4.5가 되도록 하는 충분양
(i) 물 1ml가 되게 하는 양
적어도 2개, 3개, 또는 4개의 언급된 바람직한 제1 조성물, 제2 조성물, 제3 조성물, 및 제4 조성물을 포함하는 조합물이 특히 바람직하다.
본 출원에서, "약"은, 예를 들면, 본 발명에 따른 조성물 및/또는 조합물에서 명시된 값 ±10, ±20, 또는 ±30 전후의 범위 내로 존재할 수 있다는 것을 의미하고; 바람직하게는 ±10으로 제공된다.
본 발명에 따른 조성물 또는 조합물이 하나 이상의 인슐린을 포함하는 경우, 이들 인슐린은 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따른 조성물 또는 조합물이 하나 이상의 GLP-1 작용제를 포함하는 경우, 이들 GLP-1 작용제는 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따른 조합물은 보다 특히 약제로서 제공된다.
본 발명은 추가로 적어도 하나의, 4개 이하의 본 발명에 따른 조성물(들) 및 또한, 임의로, Lantus®를 포함하는 본 발명에 따른 조합물을 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명에 따른 키트는 의료 직원 또는 전문 의학 교육을 받지 않은 사람에 의해, 보다 특히 환자 자신 또는 조력자, 예를 들면, 친척에 의해 사용하는 것이 의도될 수 있다. 본 발명에 따른 키트에서, 본 발명에 따른 조합물을 포함하는 개별적인 약제학적 조성물은 개별적인 포장으로 조립되어, 이에 따라 환자가 현재 요구사항에 적합한 조성물을 선택하고 이러한 요구사항에 따른 양을 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 키트는, 예를 들면, 본 발명에 따른 조합물을, 임의로 Lantus®의 조성물과 병용된 적어도 하나의 본 발명에 따른 조성물을 함유하는, 주사기, 유리 앰풀, 및/또는 펜의 세트의 형태로 포함한다.
적합한 포장재는 주사기 또는 적합한 마개를 갖는 유리 용기이고, 이로부터 개별적인 치료적으로 효과적인 용량이 필요한 경우 유출될 수 있다. 인슐린을 투여하기 위한 주입 펜이 동일하게 적합하고; 이러한 펜은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 용기(예를 들면, 카트리지)를 포함한다.
보다 특히, 본 발명에 따른 키트는 각각의 경우, 개별적인 치료학적 용량이 필요한 경우 유출될 수 있는 2개의 개별적인 용기로 이루어진 주입 펜이다. 동일하게, 키트는 제2 용기로 이루어진 주사이고, 여기서, 제2 용기는 저장소 니들로서 설비된다.
본 발명에서, 키트는 바람직하게는 GLP-1 작용제, 인슐린, 글리세롤, 염화아연, 임의로 m-크레졸, L-메티오닌을 pH 4.5에서 물 중에 포함하는 제1 제형, 및 바람직하게는 인슐린, 글리세롤, 염화아연, 및 m-크레졸을 pH 4.5에서 물 중에 포함하는 제2 제형의 조합물로 이루어진다.
제1 제형은 바람직하게는 다음 조성을 가질 수 있다:
(a) AVE0010 약 0.4mg 또는 약 0.8mg
(b) 인슐린 글라진 약 3.64mg
(c) 염화아연 약 0.06mg
(d) 85% 글리세롤 약 20.0mg
(e) m-크레졸 0.0mg 또는 약 2.7mg
(f) L-메티오닌 약 3.0mg
(g) NaOH pH 4.5가 되도록 하는 충분양
(h) HCl, 36% pH 4.5가 되도록 하는 충분양
(i) 물 1ml가 되게 하는 양.
제2 제형은 바람직하게는 다음 조성을 가질 수 있다:
(a) 인슐린 글라진 약 3.64mg
(b) 염화아연 약 0.06mg
(c) 85% 글리세롤 약 20.0mg
(d) m-크레졸 약 2.7mg
(e) NaOH pH 4.5가 되도록 하는 충분양
(f) HCl, 36% pH 4.5가 되도록 하는 충분양
(g) 물 1ml가 되게 하는 양.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 조합물 또는 본 발명에 기재된 키트를 사용하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 보다 특히, 이 방법은 제1 약제학적 조성물 및 제2 약제학적 조성물, 및, 임의로, 적어도 하나의 추가의 약제학적 조성물을 포함하는 본 발명에 따른 조합물의 투여를 포함하고, 이들 각각은 적어도 하나의 인슐린 및 적어도 하나의 GLP-1 작용제를 포함하고, 적어도 하나의 인슐린 및/또는 적어도 하나의 GLP-1 작용제를, 상기 조성물의 총중량에 대해, 상이한 중량 분율로 함유하고, 상기 방법을 다음 단계를 포함한다:
(a) 투여될 적어도 하나의 인슐린의 용량을 선택하는 단계,
(b) 투여될 적어도 하나의 GLP-1 작용제의 용량을 선택하는 단계,
(c) 단계 (a) 및 (b)로부터의 용량을 단계 (a) 및 (b)로부터의 용량이 동일한 용적으로 존재하는 농도로 포함하는, 제1 약제학적 조성물, 제2 약제학적 조성물, 및, 사용되는 경우, 적어도 하나의 추가의 약제학적 조성물로부터 조성물을 선택하는 단계, 및
(d) 단계 (a) 및 (b)로부터의 용량에 상응하는 양을 결정하고 투여하는 단계.
단계 (a) 및/또는 단계 (b)에 따른 용량은 환자의 개별적인 요구사항에 따라 결정된다.
본 발명에 따른 치료 방법의 단계 (c)는 표에 언급된 바와 같이 수행될 수 있다. 이러한 표는 본 발명에 따른 조합물, 본 발명에 따른 약제, 또는 발명에 따른 키트의 일부일 수 있다. 실시예 2는 본 발명에 따른 표의 예시를 함유한다.
본 발명에 따른 조성물, 본 발명에 따른 조합물, 본 발명에 따른 약제, 및/또는 본 발명에 따른 키트는 보다 특히 당뇨병 치료용, 보다 특히 I형 또는 II형 당뇨병 치료용으로 의도된다. 추가의 가능한 징후(indications)는 당뇨병에 관련된 증상이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 공복, 식후, 및/또는 흡수후(postabsorptive) 혈장 당 농도를 제어하여 내당능을 개선시키고 저혈당증을 예방하고 췌장 β-세포의 기능 손실을 예방하고 체중 감소를 효과적으로 하고/하거나 체중 증가를 예방하는데 사용된다.
본 발명은 또한 당뇨병, 보다 특히 I형 또는 II형, 및/또는 본원에 기재된 이와 관련된 증상의 치료용 약제의 제조에서 본 발명에 따른 조성물, 본 발명에 따른 조합물, 또는 본 발명에 따른 키트의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물, 본 발명에 따른 조합물, 및/또는 본 발명에 따른 키트의 제조 방법을 제공하고, 이는 GLP-1 작용제 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 인슐린 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 메티오닌, 및, 임의로, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화함을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물의 제조방법을 제공하고, 이는 GLP-1 작용제 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 메티오닌 및, 임의로, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화함을 포함한다.
본 발명은 또한 메트포르민, 인슐린 글라진, 또는 AVE0010의 투여와 함께, 보다 특히 메트포르민, 인슐린 글라진, 또는 AVE0010을 투여하기 위한 부가 요법(add-on therapy)으로 본 발명에 따른 조성물의 사용을 제공한다.
보다 특히, 상기 조성물은 des Pro36 엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010) 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염, 인슐린 글라진 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
인슐린 글라진 및/또는 AVE0010으로 충분히 제어될 수 없는 II형 당뇨병 환자에서 상기 바람직한 조성물의 부가 요법이 특히 바람직하다. 또한, 50세보다 낮은 연령 및/또는 체질량지수 적어도 30을 갖는 환자에서 고려된다.
본 발명에서, 부가 요법은 보다 특히 메트포르민, AVE0010, 및/또는 인슐린 글라진에 대한 보충물로서 본 발명에 따른 조성물을 사용하는 II형 당뇨병의 치료에 관련된다. 본 발명에 따른 조성물은 24시간(1일 1회 용량)의 시간 간격 내에 부가될 수 있다. 메트포르민, 인슐린 글라진, 및 AVE0010은 상기한 투여 경로로 투여될 수 있다. 메트포르민은 경구로 투여될 수 있고, AVE0010 및 인슐린 글라진은, 각각의 경우, 피하로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 부가 요법으로 치료되는 환자는 7% 내지 10%의 범위의 HbA1c 값을 가질 수 있다. 이들은 바람직하게는 18 내지 50세의 연령 범위이다.
본 발명에 따른 부가 요법의 용도는 보다 특히 II형 당뇨병이 메트포르민, AVE0010, 또는 인슐린 글라진 단독으로 충분히 제어될 수 없는 환자에게 적용가능하다. 이러한 요법은 인슐린 글라진 또는 AVE0010을 통해 불충분하게 제어되는 경우에 바람직하다.
본 발명은 또한, 인슐린 글라진 및 AVE0010의 적용이 지시되는 경우의 II형 당뇨병 환자의 혈당치를 조절하기 위한 식이에 대한 보충물로서의 본 발명에 따른 조성물의 용도를 제공한다.
보다 특히, 메트포르민은 다음과 같이 투여된다: 3개월 동안 적어도 1.0g/day, 바람직하게는 적어도 1.5g/day.
본 발명을 추가로 다음 도 및 실시예에 의해 설명한다.
도 1은 저장 출발시와 비교하여 상이한 온도에서 1개월 저장한 후 AVE0010 중 산화된 메티오닌 Met(ox)의 함량을 나타낸다. 상기 프레임은 AVE0010 참조 제형 번호 1 및 2에 대한 값을 나타낸다.
도 2는 저장 출발시와 비교하여 상이한 온도에서 1개월 저장한 후 Met(ox)가 없는 AVE0010의 불순물의 함량을 나타낸다.
상기 프레임은 25℃에서 및 40℃에서 AVE0010 참조 제형의 값을 나타낸다.
도 3은 저장 출발시와 비교하여 상이한 온도에서 1개월 저장한 후 인슐린 글라진의 불순물의 함량을 나타낸다. 좁은 프레임은 25℃에서 및 40℃에서 인슐린 글라진 참조 제형의 값을 나타낸다. 넓은 프레임은 가장 낮은 분획의 AVE0010 불순물을 갖는 제형을 나타낸다.
도 4: "3개의 펜스 커버 올(three pens cover all)" 개념.
실시예 1
1. 연구의 목적
GLP-1 작용제(AVE0010) 및 인슐린(인슐린 글라진, 란투스)을 포함하는 조성물의 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 시험하였다.
2. 사용된 제형
시험되는 제형에 대해, 물질을 다음 농도/양으로 사용하였다:
Figure 112012046225736-pct00001
Figure 112012046225736-pct00002
제형의 성분과 관련하여 계수(factor)가 언급되는 경우(예를 들면, 1/2, 1/4, 2x, 3x, 5x, 1/2 아세테이트에서와 같이, 5x 리신, 2x 란투스, 및 3x 란투스), 언급된 물질의 농도는 계수에 따라 감소되거나 증가되는 농도로 사용된다.
3. 시험 방법
3.1 물리적 안정성
3.1.1 THT 시험
티오플라빈 T(THT)은 단백질 피브릴에 특이적으로 결합되고, THT 형광성의 변화를 야기한다. THT는 AVE0010 또는 인슐린에는 결합되지 않는다. 피브릴 형성의 동태(kinetics)는 THT의 존재하에 형광성의 변화로서 측정될 수 있다. 형광성의 증가는 피브릴 형성에 상응한다. 곡선의 형태는 제형이 피브릴을 형성하는 경향에 대한 판단을 내린다.
형광성 측정방법은 테칸 인피니트(Tecan Infinite) 200 형광성 측정 장치에서 수행하였다. 피브릴화 동태 분석을 위해, 포토메드 플루오디아(Photomed FluoDia) 770 고온 형광성 마이크로플레이트 판독기를 사용한다. 티오플라빈 T 형광성 스펙트럼을 테칸 인피니트 200 형광성 측정 장치에서 23℃에서 수행하였다. 인슐린(900㎕)을 10㎕의 티오플라빈 T(1mM, H2O 중)와 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 흑색 V-형 96-웰 플레이트(제조원: Biozym)로 분배하였다(웰당 100㎕). 형광 발광을 470 내지 600nm(1nm의 증분)에서 450nm에서 여기 후 100의 증가(gain), 200μs의 통합 시간(Integration time), 및 실온에서 25회 판독으로 측정하였다.
티오플라빈 T의 결합 동태를 포토메드 플루오디아 770 고온 형광성 마이크로플레이트 판독기에서 측정하였다. 이 장치는 여기를 위한 50W 석영 할로겐 램프, 4개 이하의 필터 세트를 각각 함유할 수 있는 여기 및 발광을 위한 필터 휠 및 PMT 검출기로 본질적으로 이루어진다. 96-웰 플레이트에 대한 가열 플레이트는 온도에 대하여 매우 높은 정밀성을 허용한다(±0.3℃ 보다 우수함).
티오플라빈 T의 용액(10㎕)(10.1mM, 초 순수 중)을 1ml의 상기 제형에 첨가하고, 소형 튜브를 수회 뒤집어서 온화하게 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 흑색 V-형 96-웰 플레이트(제조원: Biozym)에 분배한다(웰당 100㎕, 샘플 당 8개 웰). 모든 측정치는 다음 파라미터로 수행되었다:
사이클 수: 181
여기 필터: 450nm
간격: 1분
발광 필터: 486nm
통합 시간: 20ms
온도 대조: 표준 온도-대조 유형
평균(averaging) 수: 4
표적 온도: 70℃
감쇄: 4
형광성 평균 값은 8개의 병행 측정값(parallel measurements)으로부터 계산하다.
3.2 화학적 안정성
제형을 제조 후(t0) 또는 1개월 동안 4℃, 25℃(60% 상대 습도), 및 40℃(75% 상대 습도)에서 저장 후 화학적 안정성에 대해 시험한다. 이 측정은 100% 피크 면적 방법을 사용하는 HPLC 장치(모델: alliance, 제조원: Water Systems)에서 수행하였다. 분리를 위해, 이동상으로서 0.1% TFA 및 아세토니트릴의 구배 및 정지상으로서 C18 역상 칼럼(Jupiter)이 사용된다. 분석을 위해, 제형은 아연 아세테이트 용액으로 처리되고, 이는 인슐린 글라진의 침전을 야기한다. 침전물은 원심분리 하강되고, 단지 상청액만을 분석한다.
인슐린 글라진의 불순물: 불순물의 양을 100% 피크 면적 방법을 사용하는 HPLC(Water Systems)로 측정하였다. 분리를 위해, NaCl 및 아세토니트릴 구배를 갖는 나트륨 포스페이트-완충된 용액(pH 2.5)을 이동 상으로 사용하였다. C18 역상 칼럼(Supersher)을 정지 상으로 사용하였다.
4. 물리적 안정성에 대한 실험 데이터의 요약
Figure 112012046225736-pct00003
Figure 112012046225736-pct00004
Figure 112012046225736-pct00005
Figure 112012046225736-pct00006

5. THT 시험
메티오닌은 피브릴을 형성하는 경향에 영향을 주지 않는다.
번호 조성물 486nm에서 형광성 세기
2 AVE0010 표준 518
4 란투스 표준 1566
8 란투스 형태, AVE0010, 메티오닌, pH 4 2053
25 란투스 형태, AVE0010, 메티오닌, pH 4.5 5429
제형은 참조 제형(번호 2 및 4)과 같은 형광성 값을 갖는다. 약 6000 이하의 값을 갖는 경우, 피브릴을 형성하는 경향이 없다.
AVE0010, 란투스, 및 메티오닌을 폴리소르베이트 20을 포함하거나 포함하지 않은 아세테이트 완충액(pH 4)과 합하는 경우, 피브릴을 형성하는 경향이 더 커진다:
번호 조성물 486nm에서 형광성 세기
2 AVE0010 표준 518
4 란투스 표준 1566
9 란투스 형태, AVE0010, ½ 아세테이트,
Met, pH 4 18814
13 란투스 형태, AVE0010, 폴리소르베이트 20,
1/2 아세테이트, Met, pH 4 22200
14 란투스 형태, AVE0010, 폴리소르베이트 20,
아세테이트, Met, pH 4 134093
제형 13 및 14에 대한 값은 피브릴을 형성하는 경향에 대한 역치 위에 분명히 존재한다.
6.1 요약
폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80은 탁도를 야기할 수 있고, 이는 이중 굴절 시험에서 검출가능하다. 따라서, 이들 물질 둘 다는 AVE0010 및 인슐린 제형의 물리적 불안정성을 야기할 수 있다
메티오닌의 첨가는 물리적 불안정성을 야기하지 않는다.
7. 화학적 안정성
7.1 t0 시점에서 안정성
메티오닌(나트륨 아세테이트를 포함하거나 포함하지 않음)을 포함하는 제형들은 가장 낮은 양의 불순물을 갖는다(전체적으로, 약 1.2 내지 1.5%). 다음 제형들은 낮은 양의 불순물을 갖는다:
8 란투스 형태, AVE0010, 메티오닌, pH 4
9 란투스 형태, AVE0010, 1/2 아세테이트 완충액, 메티오닌, pH 4
11 란투스 형태, AVE0010, 폴리소르베이트 20, 메티오닌, pH 4
13 란투스 형태, AVE0010, 1/2 아세테이트 완충액, 폴리소르베이트 20, 메티오닌, pH 4
14 란투스 형태, AVE0010, 아세테이트 완충액, 폴리소르베이트 20, 메티오닌, pH 4
25 란투스 형태, AVE0010, 메티오닌, pH 4.5
26 란투스 형태, AVE0010, 1/2 아세테이트 완충액, 메티오닌, pH 4.5
28 란투스 형태, AVE0010, 폴리소르베이트 20, 메티오닌, pH 4.5
30 란투스 형태, AVE0010, 1/2 아세테이트 완충액, 폴리소르베이트 20, 메티오닌, pH 4.5
31 란투스 형태, AVE0010, 아세테이트 완충액, 폴리소르베이트 20, 메티오닌, pH 4.5
메티오닌을 포함하지 않는 제형은 보다 높은 불순물 분획을 나타낸다.
폴리소르베이트 20은 제형의 화학적 안정성에 부정적인 영향을 주지 않는다.
아세테이트 완충액은 메티오닌 및 폴리소르베이트 20과 합하는 경우 화학적 안정성에 부정적인 영향을 주지 않는다.
리신이 제형에 존재하는 경우, 불순물의 합계는 보다 커진다. 동일한 사항이 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 제형에서 사실이다.
인슐린 글라진의 불순물을 측정하는 모든 제형이 비슷한 양의 불순물을 갖는다는 것을 나타낸다(0.3 내지 0.4%).
7.2 1개월후 안정성
7.2.1 AVE0010의 불순물
제형 중 산화된 메티오닌의 함량을 분석하였다. AVE0010의 서열은 하나의 메티오닌 잔기를 위치 14에 갖는다. 인슐린 글라진의 서열은 메티오닌 잔기를 갖지 않는다. 따라서, 산화된 메티오닌의 함량은 메티오닌 잔기에서 AVE0010의 산화의 지표이다. 데이터는 도 1에 요약한다. 전반적으로, 데이터는, pH 4.5에서 메티오닌이 없는 경우, Met(ox)의 분획이 pH 4.0 보다 높다는 것을 나타낸다. 제형의 성분으로서 메티오닌이 없는 경우, Met(ox)의 분획은 인슐린 글라진의 함량이 증가되거나 AVE0010의 함량이 감소되는 경우 가장 높다.
일반적으로, Met(ox)의 가장 높은 분획은 40℃/75% 상대 습도에서 저장 후 측정된다. 여기서, Met(ox)-AVE0010(<1%)의 가장 낮은 분획은 제형 8, 9, 11, 13, 14, 25, 26, 28, 30, 및 31에서 발견되었다. 이들 제형의 값은 AVE0010 참조 제형 번호 1 및 2에 대한 값의 범위내에 있다(도 1에서 프레임).
1개월 후 Met(ox)가 없는 AVE0010의 불순물은 도 2에 나타낸다. 프레임은 AVE0010 참조 제형의 값을 25℃에서 및 40℃에서 나타낸다. AVE0010 참조 제형 보다 동일하거나 우수한 불순물 값을 갖는 제형은 프레임 내에 있거나 그 아래에 있다. 이는 제형 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 33, 및 34(40℃)에서 사실이다. 상기 불순물 값, AVE0010 참조 제형의 불순물 값은 인슐린 글라진의 불순물을 나타낸다. 일반적으로, pH 4.5를 갖는 제형은 pH 4.0에서 보다 적은 불순물을 갖는다.
다음 제형은 1개월 동안 40℃에서 저장 후, 가장 낮은 함량의 Met(ox)를 갖고, 동시에 가장 낮은 함량의 기타 불순물을 갖는다(도 1 및 2의 비교). 이들은 AVE0010 참조 제형 보다 우수하거나 이와 동일하다:
25 란투스 형태, AVE0010, 메티오닌, pH 4.5
26 란투스 형태, AVE0010, 1/2 아세테이트 완충액, 메티오닌, pH 4.5
28 란투스 형태, AVE0010, 폴리소르베이트 20, 메티오닌, pH 4.5
30 란투스 형태, AVE0010, 1/2 아세테이트 완충액, 폴리소르베이트 20, 메티오닌, pH 4.5
이들 제형들은 또한 t0 시점에서 가장 적은 AVE0010 불순물을 갖는 제형에 속한다. 모든 제형들은 메티오닌을 포함한다. 폴리소르베이트 20은 불순물에 부정적인 영향을 주지 않는다.
인슐린 글라진의 불순물은 도 3에 나타낸다. 제형 3 및 4는 인슐린 글라진에 대한 참조 제형이다. 이들 제형의 값은 좁은 프레임으로서 나타낸다. 가장 우수한 제형으로서 AVE0010 불순물에 관련하여 확인된 모든 제형(넓은 프레임, 보다 특히 제형 25, 26, 28, 및 30)은, 인슐린 글라진 불순물과 관련하여, 인슐린 글라진 참조 제형(약 1.5 내지 2.4%, 40℃에서) 보다 우수하다.
따라서, 메티오닌이 인슐린(예를 들면, 란투스) 및 GLP-1 작용제(예를 들면, AVE0010)를 포함하는 조성물에 증가된 저장 안정성을 갖게 한다는 것을 이 실험으로부터 추론할 수 있다. 메티오닌의 첨가는 이러한 조성물에 화학적 완전성을 갖게 한다.
8. 결론
본원에 기술된 데이터는 다음의 결론을 야기한다:
ㆍ 메티오닌은 증가된 화학적 안정성을 야기하고, GLP-1 작용제, 보다 특히 AVE0010, 및 인슐린, 보다 특히 란투스의 조합물 제형의 물리적 안정성에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 따라서, 메티오닌은 이들 조성물의 성분으로서 유리하다.
ㆍ 아세테이트는 물리적 불안정성을 야기할 수 있다. 이러한 불안정성은 아세테이트 농도를 증가시킴에 따라 증가한다. 따라서, 아세테이트를 포함하지 않는, GLP-1 작용제, 보다 특히 AVE0010, 및 인슐린, 보다 특히 란투스의 조합물 제형은, 아세테이트를 포함하는 상응하는 조성물과 비교하여 유리하다.
ㆍ 폴리소르베이트 20은 GLP-1 작용제, 보다 특히 AVE0010, 및 인슐린, 보다 특히 란투스의 조합물 제형의 물리적 안정성 및 화학적 안정성에 영향을 주지 않는다. 아세테이트를 낮은 농도로(1/2 아세테이트) 폴리소르베이트 20와 함께 합하여, 아세테이트의 부정적인 영향이 부분적으로 보상될 수 있다. 아세테이트-비함유 조성물에서, 폴리소르베이트 20의 첨가는 어떠한 이점도 야기하지 않는다. 따라서, GLP-1 작용제, 보다 특히 AVE0010, 및 인슐린, 보다 특히 란투스의 조합물 제형은 폴리소르베이트 20를 포함하지 않고 제조되어야 한다.
ㆍ 리신(정상 농도 및 보다 높은 농도에서), 벤즈알코늄 클로라이드, 폴리소르베이트 80, 및 폴록사머 188은 이미 연구 시작(t0)에서 화학적 불안정성을 나타내었다. 리신의 경우, 이는 또한 THT 시험의 결과에 있어서 사실이다.
실시예 2
"3개의 펜스 커버 올" 개념(도 4)
ㆍ3가지의 상이한 소정 비율을 갖는 3개의 프리믹스 펜:
(a) 믹스 A: 1mL당 100 U 란투스 + 66.66㎍ AVE0010
(b) 믹스 B: 1mL당 100 U 란투스 + 40㎍ AVE0010
(c) 믹스 C: 1mL당 100 U 란투스 + 25㎍ AVE0010
ㆍ3개의 프리믹스 펜의 사용: 도 4에서 예시적인 표는 란투스의 용량당 15 내지 80 U 및 10 내지 20㎍ AVE0010의 치료학적 범위로부터 진행된다. 특정한 환자의 경우, 투여되는 란투스의 용량은 고정되거나 미리 결정된다. 미리 결정된 용량은 왼편 칼럼에서 찾을 수 있다. 상응하는 AVE0010 용량이 10 내지 20㎍의 범위로 칼럼 믹스 A - 믹스 C에 언급되는 경우, 상응하는 믹스가 선택되고, 칭량되고, 투여된다. 이 범위들은 중복된다: 예를 들면, 26 내지 30 U 란투스가 요구되는 경우, 믹스 A 또는 믹스 B(보다 높은 용량의 AVE0010을 가짐)가 선택될 수 있다. 따라서, 이는 믹스 B 및 C에 대해 사실이다. 예를 들면, 인슐린 50 U의 용량이 결정되면, 0.5ml의 믹스 B 또는 믹스 C가 칭량된다. 이 용량은 AVE0010의 20㎍(믹스 B) 또는 12.5㎍(믹스 C)을 함유한다.
ㆍ 결론: 10 내지 15㎍의 범위에서의 가능성있는 AVE0010 효과 및 15 내지 22㎍의 범위에서의 치료학적 효과가 성취된다고 가정하면, 15-80 U의 란투스 용량을 복용한 거의 모든 환자는 또한, 3개의 상이한 란투스:AVE0010 비(믹스 A, B, 또는 C)를 함유하는 3개의 프리믹스 펜 중 하나를 사용하는 경우, AVE0010의 치료학적 용량을 10 내지 20㎍의 범위로 받을 수 있다. 란투스 대 AVE0010의 가능한 비의 범위가 광범위하기 때문에, 펜에서의 비는, AVE0010의 목적하는 용량이 적어도 하나의 펜에서 란투스의 모든 용량에 포함되도록, 미세하게 조정될 수 있다.

Claims (32)

  1. 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1) 작용제 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 인슐린 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 액체 조성물로서, 상기 조성물이 메티오닌을 포함하고, 상기 조성물이 3.5 내지 4.5 범위의 pH를 갖고, 상기 GLP-1 작용제가 desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 이고 상기 인슐린이 Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)사람 인슐린인, 액체 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 약제학적으로 허용되는 보존제, 약제학적으로 허용되는 등장제 또는 이들 모두를 포함하는, 액체 조성물.
  3. [청구항 3은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.]
    제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 m-크레졸, 글리세롤 또는 이들 모두를 포함하는, 액체 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 메티오닌을 0.5mg/mL 내지 20mg/mL의 범위의 양으로 포함하는, 액체 조성물.
  5. [청구항 5은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.]
    제4항에 있어서, 상기 조성물이 메티오닌을 1mg/mL 내지 5mg/mL의 범위의 양으로 포함하는, 액체 조성물.
  6. [청구항 6은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.]
    제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 6개월 동안 +25℃의 온도에서 저장한 후 화학적 완전성(chemical integrity)을 나타내는, 액체 조성물
  7. [청구항 7은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.]
    제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 6개월 동안 +25℃의 온도에서 저장한 후 물리적 완전성(physical integrity)을 나타내는, 액체 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 액체 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 다음 성분들을 갖는, 액체 조성물:
    (a) desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
    (b) Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) 사람 인슐린,
    (c) 염화아연,
    (d) m-크레졸,
    (e) L-메티오닌,
    (f) 글리세롤,
    (g) pH 4.5로의 조절이 요구되는 경우 염산,
    (h) pH 4.5로의 조절이 요구되는 경우 NaOH 용액, 및
    (i) 물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 주사가능한 조성물인, 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 당뇨병 치료를 위한 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 청구된 제1 약제학적 조성물 및 제1항 또는 제2항에 청구된 제2 약제학적 조성물을 포함하는 조합물 (combination)로서,
    상기 조성물 각각이 적어도 하나의 인슐린 및 적어도 하나의 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1) 작용제를 포함하고, 상기 적어도 하나의 인슐린 및 상기 적어도 하나의 GLP-1 작용제를 상기 조성물의 총중량에 대해 상이한 중량 분율(weight fractions)로 함유하며, 상기 GLP-1 작용제가 desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 이고 상기 인슐린이 Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)사람 인슐린인, 조합물.
  13. [청구항 13은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.]
    제12항에 있어서, 상기 적어도 하나의 인슐린 및 상기 적어도 하나의 GLP-1 작용제의 중량 분율이, 상기 제1 약제학적 조성물 및 상기 제2 약제학적 조성물 중에서, 상기 약제학적 조성물들이 중량 분율을 기준으로 하여 인슐린 대 GLP-1 작용제의 상이한 비를 함유하는 방식으로 선택될 수 있는, 조합물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 제1 조성물 및 상기 제2 조성물이 상기 적어도 하나의 인슐린을 실질적으로 동일한 중량 분율로 함유하고, 상기 적어도 하나의 GLP-1 작용제를 상이한 중량 분율로 함유하는, 조합물.
  15. [청구항 15은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.]
    제12항에 있어서, 상기 제1 조성물 및 상기 제2 조성물이 상기 적어도 하나의 GLP-1 작용제를 실질적으로 동일한 중량 분율로 함유하고, 상기 적어도 하나의 인슐린을 상이한 중량 분율로 함유하는, 조합물.
  16. 제12항에 청구된 조합물을 포함하는 키트.
  17. 제12항에 있어서, 당뇨병을 치료하기 위한 조합물.
  18. 제16항에 있어서, 당뇨병을 치료하기 위한 키트.
  19. 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1) 작용제 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 인슐린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 메티오닌과 함께 제형화함을 포함하고,
    상기 GLP-1 작용제가 desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 이고 상기 인슐린이 Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)사람 인슐린인,
    제1항 또는 제2항에 청구된 조성물을 제조하는 방법.
  20. [청구항 20은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.]
    제19항에 있어서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화함을 추가로 포함하는, 방법.
  21. 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1) 작용제 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 인슐린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 메티오닌과 함께 제형화함을 포함하고,
    상기 GLP-1 작용제가 desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 이고 상기 인슐린이 Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)사람 인슐린인,
    제12항에 청구된 조합물을 제조하는 방법.
  22. [청구항 22은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.]
    제21항에 있어서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화함을 추가로 포함하는, 방법.
  23. 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1) 작용제 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 인슐린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 메티오닌과 함께 제형화함을 포함하고,
    상기 GLP-1 작용제가 desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 이고 상기 인슐린이 Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)사람 인슐린인,
    제16항에 청구된 키트를 제조하는 방법.
  24. [청구항 24은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.]
    제23항에 있어서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화함을 추가로 포함하는, 방법.
  25. 제1항 또는 제2항에 있어서, 메트포르민, 인슐린, GLP-1 작용제, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상과 함께 사용되는 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 인슐린, GLP-1 작용제 또는 이들 모두를 사용하는 부가 요법(add-on therapy)을 포함하는, 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 요법이, II형 당뇨병이 인슐린, GLP-1 작용제 또는 이들 모두로 충분히 제어될 수 없는 환자에게 적용되는, 조성물.
  28. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인슐린 또는 GLP-1 작용제의 적용이 지시되는 경우에, II형 당뇨병 환자에서 혈당치를 제어하기 위한 식이에 대한 보충물로서 사용되는 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 치료된 환자가 7% 내지 10% 범위의 HbA1c 값을 갖는, 조성물.
  30. 제25항에 있어서, II형 당뇨병, 비만 또는 이들 모두를 치료하는데 또한 사용될 수 있는 조성물.
  31. [청구항 31은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.]
    제1항 또는 제2항에 청구된 제1 약제학적 조성물, 제1항 또는 제2항에 청구된 제2 약제학적 조성물 및 제1항 또는 제2항에 청구된 적어도 하나의 추가의 약제학적 조성물을 포함하는 조합물 (combination)로서,
    상기 조성물 각각이 적어도 하나의 인슐린 및 적어도 하나의 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1) 작용제를 포함하고, 상기 적어도 하나의 인슐린 및 상기 적어도 하나의 GLP-1 작용제를 상기 조성물의 총중량에 대해 상이한 중량 분율(weight fractions)로 함유하며, 상기 GLP-1 작용제가 desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 이고 상기 인슐린이 Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)사람 인슐린인, 조합물.
  32. [청구항 32은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.]
    제31항에 있어서, 상기 적어도 하나의 인슐린 및 상기 적어도 하나의 GLP-1 작용제의 중량 분율이, 상기 제1 약제학적 조성물, 상기 제2 약제학적 조성물 및 상기 적어도 하나의 추가의 약제학적 조성물중에서, 상기 약제학적 조성물들이 중량 분율을 기준으로 하여 인슐린 대 GLP-1 작용제의 상이한 비를 함유하는 방식으로 선택될 수 있는, 조합물.
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100111682A (ko) 2008-01-09 2010-10-15 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체
PT2349324T (pt) 2008-10-17 2017-12-06 Sanofi Aventis Deutschland Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1
WO2011003822A2 (de) * 2009-07-06 2011-01-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulinzubereitungen enthaltend methionin
JP5675799B2 (ja) * 2009-07-06 2015-02-25 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 遅効性インスリン製剤
PL2498802T3 (pl) * 2009-11-13 2015-06-30 Sanofi Aventis Deutschland Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę GLP-1, insulinę i metioninę
EP2498801B1 (de) 2009-11-13 2018-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH HARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG UMFASSEND desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 UND METHIONIN
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
EP2611458B1 (en) 2010-08-30 2016-09-21 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2
WO2012104342A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
UA113626C2 (xx) 2011-06-02 2017-02-27 Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії
BR112014004726A2 (pt) 2011-08-29 2017-04-04 Sanofi Aventis Deutschland combinação farmacêutica para uso no controle glicêmico em pacientes de diabetes tipo 2
AR087744A1 (es) * 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
US8901484B2 (en) * 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
US9730980B2 (en) * 2012-07-25 2017-08-15 University Of Cincinnati Method of treating type I diabetes using apolipoprotein A-IV
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
UA116553C2 (uk) 2012-12-21 2018-04-10 Санофі Пептидна сполука - агоніст рецептора glp-1 i glp
WO2014113357A1 (en) * 2013-01-17 2014-07-24 Transtech Pharma, Llc Combinations of a glp1r agonist and metformin and use thereof for the treatment of type 2 diabetes and other disorders
TWI641381B (zh) * 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
US10405961B2 (en) 2013-03-14 2019-09-10 Cell and Molecular Tissue Engineering, LLC Coated surgical mesh, and corresponding systems and methods
US10130288B2 (en) 2013-03-14 2018-11-20 Cell and Molecular Tissue Engineering, LLC Coated sensors, and corresponding systems and methods
EP3517122A1 (en) 2013-04-03 2019-07-31 Sanofi Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins
TW201605489A (zh) * 2013-10-25 2016-02-16 賽諾菲公司 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物
TW201609799A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
TW201609797A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
US9839692B2 (en) 2014-01-09 2017-12-12 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
MX2016008978A (es) 2014-01-09 2016-10-04 Sanofi Sa Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol.
JP6735674B2 (ja) 2014-01-09 2020-08-05 サノフイＳａｎｏｆｉ インスリンアスパルトの安定化された医薬製剤
GB201401706D0 (en) * 2014-01-31 2014-03-19 Midatech Ltd Nanoparticle-insulin and insulin analogue compositions
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
JP6672175B2 (ja) * 2014-05-07 2020-03-25 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１及び抗ｉｌ−２１を使用した１型糖尿病の治療
AR100639A1 (es) * 2014-05-29 2016-10-19 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
MA55068A (fr) * 2014-10-24 2022-01-05 Merck Sharp & Dohme Co-agonistes des récepteurs du glucagon et du glp-1
EP3229828B1 (en) 2014-12-12 2023-04-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
UY36870A (es) 2015-08-28 2017-03-31 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Análogos de insulina novedosos
WO2018055539A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition containing buffered insulin glargine and glp-1 analogue
US11396534B2 (en) 2016-09-23 2022-07-26 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Insulin analogs with reduced affinity to insulin receptor and use thereof
TWI798209B (zh) 2017-03-23 2023-04-11 南韓商韓美藥品股份有限公司 對胰島素受體有降低親和性之胰島素類似物之接合物及其用途
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
GB201917723D0 (en) * 2019-12-04 2020-01-15 Nv Rose Llc Stable liquid formulations of glucagon-like peptide 1 or analogues thereof
CN115397455A (zh) * 2020-01-16 2022-11-25 上海仁会生物制药股份有限公司 Glp-1给药方案
WO2021142733A1 (en) * 2020-01-16 2021-07-22 Shanghai Benemae Pharmaceutical Corporation Combinational therapy comprising glp-1 and/or glp-1 analogs, and insulin and/or insulin analogs
WO2022212268A1 (en) * 2021-03-29 2022-10-06 Sanford Health Methods and compositions for treating lysosomal storage disorders

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040235710A1 (en) * 2001-08-28 2004-11-25 Defelippis Michael Rosario Pre-mixes of glp-1 and basal insulin
US20070105750A1 (en) * 2003-09-19 2007-05-10 Novo Nordisk A/S Novel plasma protein affinity tags
US20080260840A1 (en) * 2005-02-03 2008-10-23 Alessi Thomas R Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof

Family Cites Families (389)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB835638A (en) 1956-12-01 1960-05-25 Novo Terapeutisk Labor As Insulin crystal suspensions having a protracted effect
GB840870A (en) 1957-08-03 1960-07-13 Novo Terapeutisk Labor As Improvements in or relating to insulin preparations
US3758683A (en) 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US3984696A (en) 1974-12-11 1976-10-05 Medi-Ray, Inc. Radiation guard for X-ray table
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
DE3064888D1 (en) 1979-04-30 1983-10-27 Hoechst Ag Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization
JPS55153712A (en) 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
US4367737A (en) 1981-04-06 1983-01-11 George Kozam Multiple barrel syringe
AU558474B2 (en) 1981-07-17 1987-01-29 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326472A1 (de) 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3333640A1 (de) 1983-09-17 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
CA1244347A (en) 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
EP0166971B1 (de) 1984-06-09 1990-02-28 Hoechst Aktiengesellschaft Insulinzubereitungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
US5008241A (en) 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
CA1274774A (en) 1985-04-15 1990-10-02 Kenneth S. Su Method for administering insulin
US4689042A (en) 1985-05-20 1987-08-25 Survival Technology, Inc. Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US4960702A (en) 1985-09-06 1990-10-02 Codon Methods for recovery of tissue plasminogen activator
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
DE3636903A1 (de) 1985-12-21 1987-07-02 Hoechst Ag Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil
US5496924A (en) 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
JP2606915B2 (ja) 1987-02-25 1997-05-07 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規インシュリン誘導体
US5034415A (en) 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
US6875589B1 (en) 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
US4923162A (en) 1988-09-19 1990-05-08 Fleming Matthew C Radiation shield swivel mount
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
HUT56857A (en) 1988-12-23 1991-10-28 Novo Nordisk As Human insulin analogues
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
NZ232375A (en) 1989-02-09 1992-04-28 Lilly Co Eli Insulin analogues modified at b29
DK134189D0 (da) 1989-03-20 1989-03-20 Nordisk Gentofte Insulinforbindelser
CA2050911C (en) 1989-05-04 1997-07-15 Thomas R. Tice Encapsulation process and products therefrom
US5006718A (en) 1989-07-21 1991-04-09 Lenhart Mark J X-ray shield for X-ray examination table
US5227293A (en) 1989-08-29 1993-07-13 The General Hospital Corporation Fusion proteins, their preparation and use
IL95495A (en) 1989-08-29 1996-10-16 Hoechst Ag Fusion proteins their preparation and use
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
WO1991016929A1 (en) 1990-05-10 1991-11-14 Novo Nordisk A/S A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5272135A (en) * 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
CA2038597A1 (en) 1991-03-19 1992-09-20 Jose P. Garzaran A method and a pharmaceutical preparation for treating pain
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
CH682806A5 (de) 1992-02-21 1993-11-30 Medimpex Ets Injektionsgerät.
CH682805A5 (de) 1992-02-24 1993-11-30 Medimpex Ets Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät.
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
US5846747A (en) 1992-03-25 1998-12-08 Novo Nordisk A/S Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists
US5253785A (en) 1992-04-02 1993-10-19 Habley Medical Technology Corp. Variable proportion dispenser
SG46612A1 (en) 1992-12-02 1998-02-20 Hoechst Ag Process for obtaining proinsulin in processing correctly linked cystine bridges
JPH08504820A (ja) 1992-12-18 1996-05-28 イーライ・リリー・アンド・カンパニー インシュリン類似体
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5478323A (en) 1993-04-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Manifold for injection apparatus
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
ATE176482T1 (de) 1993-06-21 1999-02-15 Novo Nordisk As Asp-b28-insulinkristalle
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5534488A (en) 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
AU684324B2 (en) 1993-11-19 1997-12-11 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
IT1265271B1 (it) 1993-12-14 1996-10-31 Alcatel Italia Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
DE4405388A1 (de) 1994-02-19 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen
DK0748213T3 (da) 1994-03-07 2004-08-02 Nektar Therapeutics Fremgangsmåder og sammensætninger til pulmonal indgivelse af insulin
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
BR9509201A (pt) 1994-09-09 1997-12-30 Takeda Chemical Industries Ltd Preparação de liberação sustemtada uso de um sal de metal polivalente insolúvel em água ou ligeiramente solúvel em água e processo para produzir uma preparação de liberação sustentada
US5879584A (en) 1994-09-10 1999-03-09 The Procter & Gamble Company Process for manufacturing aqueous compositions comprising peracids
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
FR2724937B1 (fr) 1994-09-28 1997-02-07 Lvmh Rech Polymeres fonctionnalises, leur procede de synthese, leur utilisation comme agents tensioactifs en particulier dans des compositions cosmetiques et notamment des vernis a ongles
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
YU18596A (sh) 1995-03-31 1998-07-10 Eli Lilly And Company Analogne formulacije monomernog insulina
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
WO1996034882A1 (en) 1995-05-05 1996-11-07 Eli Lilly And Company Single chain insulin with high bioactivity
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US6143718A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists
WO1996041606A2 (en) 1995-06-08 1996-12-27 Therexsys Limited Improved pharmaceutical compositions for gene therapy
EP0835101B1 (en) 1995-06-27 2004-06-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
JPH11292787A (ja) 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
AU723694B2 (en) 1996-06-05 2000-08-31 Roche Diagnostics Gmbh Exendin analogues, processes for their preparation and medicaments containing them
DE19637230A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
BR9709844A (pt) 1996-06-20 1999-08-10 Novo Nordisk As Preparação aquosa de insulina formulação farmacêutica parenteral usos de um carboidrato n o-redutor ou reduzido e de manitol sorbitol xilitol inositol trealose sacarose ou qualquer sua mistura e processo de fabricação de uma preparação de insulina
AU720484B2 (en) 1996-06-20 2000-06-01 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing NaCl
US6110703A (en) 1996-07-05 2000-08-29 Novo Nordisk A/S Method for the production of polypeptides
DE69739172D1 (de) 1996-08-08 2009-01-29 Amylin Pharmaceuticals Inc Regulation gastrointestinaler beweglichkeit
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
DK0944648T3 (da) 1996-08-30 2007-07-02 Novo Nordisk As GLP-1 derivater
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
PT1629849E (pt) 1997-01-07 2013-07-09 Amylin Pharmaceuticals Llc Composições farmacêuticas que compreendem exendinas e seus agonistas
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
JP2001512307A (ja) 1997-02-05 2001-08-21 １１４９３３６ オンタリオ インコーポレーテッド プロエキセンジンをコードするポリヌクレオチドならびにその作製方法および使用
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
AU742591B2 (en) 1997-03-20 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
WO1998056418A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
AU749914B2 (en) 1997-08-08 2002-07-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
DE19735711C2 (de) 1997-08-18 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
HUP0004169A3 (en) 1997-10-24 2001-06-28 Lilly Co Eli Insoluble insulin compositions and process for production thereof
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
AU1375199A (en) 1997-11-12 1999-05-31 Alza Corporation Method for decreasing self-association of polypeptides
CA2309356C (en) 1997-11-14 2010-09-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
NZ504258A (en) 1997-11-14 2002-12-20 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendin 3 and 4 agonist compounds for the treatment of diabetes
CA2312190A1 (en) 1997-12-05 1999-06-17 Eli Lilly And Company Glp-1 formulations
US5981964A (en) 1997-12-22 1999-11-09 Bruce J. McAuley Adjustable X-ray shield and on-line dosimetry system using same
EP1044016B1 (en) 1998-01-09 2005-03-16 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
AU759058C (en) 1998-02-13 2005-09-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1
IL137904A0 (en) 1998-02-23 2001-10-31 Neurocrine Biosciences Inc Peptide analogues of insulin and pharmaceutical compositions containing the same
EP1056775B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
EP1950223A3 (en) 1998-03-09 2009-05-13 Zealand Pharma A/S Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
DE69918070T2 (de) 1998-03-13 2005-08-25 Novo Nordisk A/S Stabilisierte, wässrige Glukagonlösungen, enthaltend Detergenzien
ATE413889T1 (de) 1998-06-05 2008-11-15 Nutrinia Ltd Insulin angereichertes säuglingsnährpräparat
DE69926007T2 (de) 1998-10-07 2005-12-29 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glukose-abhängiges, insulinotropisches peptid für die verwendung als osteotropes hormon
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
WO2000023098A1 (en) 1998-10-16 2000-04-27 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
ATE216258T1 (de) 1998-10-16 2002-05-15 Novo Nordisk As Insulin präparationen enthaltend methanol zur pulmonaren verabreichung
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
DE69914934T2 (de) 1998-11-18 2005-01-05 Novo Nordisk A/S Stabile, wässrige insulin-präparate ohne phenol und cresol
EP1140145B2 (en) 1999-01-14 2019-05-15 Amylin Pharmaceuticals, LLC Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
DE19908041A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2007204498A (ja) 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US6227819B1 (en) 1999-03-29 2001-05-08 Walbro Corporation Fuel pumping assembly
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
CA2372214A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
CN1191273C (zh) 1999-05-17 2005-03-02 康久化学公司 长效促胰岛肽
WO2000074736A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
CA2369839A1 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Minimed, Inc. Compositions of insulin and insulin-related peptide for treating diabetes
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
DE19930631A1 (de) 1999-07-02 2001-01-11 Clemens Micheler Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
KR100801588B1 (ko) 1999-09-21 2008-02-05 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 생물학적 유효 물질의 표면 변형된 미립자 조성물
DE19947456A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga
CA2386228A1 (en) 1999-10-04 2001-04-12 Chiron Corporation Stabilized liquid pharmaceutical compositions comprising tissue factor pathway inhibitor (tfpi) polypeptides
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
RU2275915C2 (ru) 1999-11-03 2006-05-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани Способ лечения диабета
EP1523993A1 (en) 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly &amp; Company Polypeptide compositions with improved stability
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
DE60018105T2 (de) 1999-12-16 2005-12-29 Eli Lilly And Co., Indianapolis Polypeptidzusammensetzungen mit verbesserter stabilität
WO2001051071A2 (en) 2000-01-11 2001-07-19 Novo Nordisk A/S Transepithelial delivery of glp-1 derivatives
US20010012829A1 (en) 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
US6734162B2 (en) 2000-01-24 2004-05-11 Minimed Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU2001264789A1 (en) 2000-06-08 2001-12-17 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
AU2002213925A1 (en) 2000-09-18 2002-03-26 Osteometer Biotech As Use of glp-1 and flp-2 peptides for treatment of bone disorders
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
DE10108212A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände
DE10108100A1 (de) 2001-02-20 2002-08-29 Aventis Pharma Gmbh Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse
DE10108211A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen
US6852694B2 (en) * 2001-02-21 2005-02-08 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
WO2002067868A2 (en) 2001-02-26 2002-09-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
ES2333942T3 (es) 2001-04-02 2010-03-03 Novo Nordisk A/S Precursores de insulina y proceso para su preparacion.
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20030026872A1 (en) 2001-05-11 2003-02-06 The Procter & Gamble Co. Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation
AU2002318159A1 (en) 2001-06-29 2003-03-03 The Regents Of The University Of California Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs
FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
AU2002317599B2 (en) 2001-07-31 2008-04-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services GLP-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof
AU2002335046A1 (en) 2001-10-19 2003-05-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
WO2003035028A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Nektar Therapeutics Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
DE60236014D1 (de) 2001-11-19 2010-05-27 Novo Nordisk As Verfahren zur herstellung von insulinverbindungen
EP2436393A1 (en) 2001-12-19 2012-04-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Human diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) family members and uses therefor
EP1545460A4 (en) 2001-12-20 2005-11-16 Lilly Co Eli INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT
IL162239A0 (en) 2001-12-21 2005-11-20 Novo Nordisk Healthcare Ag Liquid composition of factor vii polypeptides
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
AU2003203146A1 (en) * 2002-02-07 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients
US20100069293A1 (en) 2002-02-27 2010-03-18 Pharmain Corporation Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same
TWI351278B (en) 2002-03-01 2011-11-01 Nisshin Pharma Inc Agent for preventing and treating of liver disease
AU2003218635A1 (en) 2002-05-07 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir
AU2003236201A1 (en) 2002-05-07 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin
US7115563B2 (en) 2002-05-29 2006-10-03 Insignion Holding Limited Composition and its therapeutic use
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
JP5685355B2 (ja) * 2002-07-04 2015-03-18 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１および糖尿病の処置方法
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
JP2006501820A (ja) * 2002-09-06 2006-01-19 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 修飾ｇｌｐ−１受容体アゴニストおよびそれらの薬理学的使用法
AU2003272738B2 (en) 2002-09-27 2010-04-01 Martek Biosciences Corporation Docosahexaenoic acid for improved glycemic control
EP1546200A2 (en) 2002-10-02 2005-06-29 Zealand Pharma A/S Stabilized exendin-4 compounds
CA2506850C (en) 2002-11-20 2014-05-13 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US20050209142A1 (en) 2002-11-20 2005-09-22 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
CN1413582A (zh) 2002-11-29 2003-04-30 贵州圣济堂制药有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法
AU2003283216A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
GB0304822D0 (en) 2003-03-03 2003-04-09 Dca Internat Ltd Improvements in and relating to a pen-type injector
BRPI0408105A (pt) 2003-03-04 2006-03-01 Thetechnology Dev Company Ltd sistema de distribuição para droga e terapia celular
BRPI0408229A (pt) 2003-03-11 2006-02-21 Novo Nordisk As preparação farmacêutica, métodos para preparar um ligando de ligação de zinco, para prolongar a ação de uma preparação de insulina estabilizada por ácido e para tratar diabete do tipo 1 ou tipo 2, e, uso de uma preparação
US20040186046A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
DE10315408A1 (de) * 2003-04-04 2004-10-14 Robert Bosch Gmbh Empfangseinheit und Verfahren zum Empfangen einer analoger Empfangssignale
EP1620465A2 (en) 2003-04-29 2006-02-01 Eli Lilly And Company Insulin analogs having protracted time action
PL1633390T3 (pl) 2003-06-03 2012-06-29 Novo Nordisk As Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne peptydu glp-1
DE10325567B4 (de) 2003-06-05 2008-03-13 Mavig Gmbh Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung
AU2004268648A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Centocor, Inc. Method of promoting graft survival with anti-tissue factor antibodies
EP1663295A2 (en) 2003-09-01 2006-06-07 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
WO2005023291A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
EP1684793B1 (en) 2003-11-13 2011-09-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical composition comprising an insulinotropic glp-1(7-37) analogue, asp(b28)-insulin, and a surfactant
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
WO2005048950A2 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Biomune, Inc. Tumor and infectious disease therapeutic compositions
JP2007515235A (ja) 2003-12-22 2007-06-14 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 医薬液を保存するための、透明で、可撓性且つ不浸透性のプラスチック製容器
US20060210614A1 (en) 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
KR20070004078A (ko) 2004-03-31 2007-01-05 센토코 인코포레이티드 인간 ｇｌｐ-1 모방체, 조성물, 방법 및 용도
CA2566873C (en) 2004-05-20 2013-02-12 Diamedica Inc. Use of drug combinations for treating insulin resistance
BRPI0510527A (pt) 2004-06-01 2007-10-30 Ares Trading Sa método de estabilização de proteìnas
EP1758580A4 (en) 2004-06-24 2008-01-16 Incyte Corp N-SUBSTITUTED PIPERIDINE AND ITS USE AS A MEDICAMENT
EP1906991A2 (en) 2004-06-28 2008-04-09 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 receptor agonists and/or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i, diabetes type ii and impaired pancreatic beta-cell function
CA2569381A1 (en) 2004-07-21 2006-08-31 Ambrx, Inc. Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids
CA2569707C (en) 2004-08-13 2013-09-24 F. Hoffmann-La Roche Ag C-terminal modification of polypeptides
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
US20060073213A1 (en) 2004-09-15 2006-04-06 Hotamisligil Gokhan S Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes
EP1791554A2 (en) * 2004-09-17 2007-06-06 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions containing insulin and insulinotropic peptide
EP2494983B1 (en) 2004-11-12 2019-04-24 Novo Nordisk A/S Stable formulations of glp-1
JP5248113B2 (ja) 2004-11-12 2013-07-31 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチドの安定な処方
DE102004058306A1 (de) 2004-12-01 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
EA200701362A1 (ru) 2004-12-22 2008-08-29 Сентокор, Инк. Агонисты glp-1, композиции, способы и применения
US7879361B2 (en) 2005-01-04 2011-02-01 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for drug delivery
ES2541633T3 (es) * 2005-01-14 2015-07-22 Wuxi Grandchamp Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Exendinas modificadas y usos de las mismas
WO2006083952A2 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Canberra Industries, Inc. Maximum entropy signal detection method
US20090142338A1 (en) 2005-03-04 2009-06-04 Curedm, Inc. Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions
WO2006110551A2 (en) 2005-04-08 2006-10-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising incretin peptide and aprotic polar solvent
US8097584B2 (en) 2005-05-25 2012-01-17 Novo Nordisk A/S Stabilized formulations of insulin that comprise ethylenediamine
JP5198261B2 (ja) 2005-06-06 2013-05-15 カムルス エービー Ｇｌｐ−１類似体製剤
ES2380556T3 (es) 2005-06-27 2012-05-16 Newtree Co., Ltd. Métodos para prevenir y tratar estados mediados por PPAR usando macelignano.
EP1915334A2 (en) 2005-07-07 2008-04-30 Aditech Pharma AB Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
JP4616105B2 (ja) * 2005-07-20 2011-01-19 株式会社 日立ディスプレイズ 液晶表示装置
CN105056211A (zh) 2005-08-19 2015-11-18 安米林药品有限责任公司 治疗糖尿病和降低体重的毒蜥外泌肽
US20090181887A1 (en) 2005-09-08 2009-07-16 Gastrotech Pharma A/S Use of a glp-1 molecule for treatment of biliary dyskinesia and/or biliary pain/discomfort
JP5027812B2 (ja) 2005-09-14 2012-09-19 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング トリプシンの変異体によるインスリン前駆体の切断
AU2006292377B2 (en) 2005-09-20 2011-03-03 Emisphere Technologies, Inc. Use of a DPP-IV inhibitor to reduce hypoglycemic events
US20070078510A1 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Ryan Timothy R Prosthetic cardiac and venous valves
KR101105871B1 (ko) 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
DE102005046113A1 (de) 2005-09-27 2007-03-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
ES2654520T3 (es) 2005-10-11 2018-02-14 Huntington Medical Research Institutes Agentes de formación de imágenes y métodos de uso de los mismos
WO2007050656A2 (en) 2005-10-24 2007-05-03 Nestec S.A. Dietary fiber formulation and method of administration
JP2009517410A (ja) 2005-11-30 2009-04-30 ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 経口吸収される医薬製剤および投与方法
US20100029558A1 (en) 2005-12-06 2010-02-04 Bristow Cynthia L Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use
JP5096363B2 (ja) 2005-12-16 2012-12-12 ネクター セラピューティックス Ｇｌｐ−１のポリマ複合体
EP2913056A1 (en) 2006-01-05 2015-09-02 The University of Utah Research Foundation Methods and compositions related to improving properties of pharmacological agents targeting nervous system
WO2007081824A2 (en) 2006-01-06 2007-07-19 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
US20090324701A1 (en) * 2006-01-20 2009-12-31 Diamedica, Inc. Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders
US20070191271A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Dow Pharmaceutical Sciences Method for stabilizing polypeptides lacking methionine
WO2007095288A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Nektar Therapeutics Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using
WO2007098479A2 (en) 2006-02-21 2007-08-30 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Localized insulin delivery for bone healing
EP1996224B1 (en) * 2006-03-15 2012-11-07 Novo Nordisk A/S Mixtures of amylin and insulin
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
WO2007113205A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Novo Nordisk A/S Glp-1 peptide agonists
CN101454019A (zh) 2006-04-12 2009-06-10 百达尔公司 速效和长效胰岛素联合制剂
CN101466394A (zh) 2006-04-13 2009-06-24 科学研究和应用咨询股份公司 hGLP-1、胰高血糖素样肽的抑制剂-4及其类似物的药物组合物
US20090099064A1 (en) 2006-06-08 2009-04-16 Diabecore Medical Inc., Derivatized insulin oligomers
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
US7411757B2 (en) * 2006-07-27 2008-08-12 Hitachi Global Storage Technologies Netherlands B.V. Disk drive with nonvolatile memory having multiple modes of operation
JP2009544716A (ja) 2006-07-27 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 肺送達のためのインスリン含有エアロゾル化可能製剤
WO2008021560A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Dpp-iv resistant gip hybrid polypeptides with selectable properties
WO2008023050A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Novo Nordisk A/S Acylated exendin-4 compounds
MEP8509A (en) 2006-09-07 2011-12-20 Combination treatment for diabetes mellitus
CA2663074A1 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Novo Nordisk A/S Protease resistant insulin analogues
WO2008145323A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
EP2155303A1 (de) 2007-06-14 2010-02-24 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Zweikammerkarpule
ES2386166T5 (es) 2007-06-14 2016-06-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carpule de dos cámaras con accesorio
US7615480B2 (en) * 2007-06-20 2009-11-10 Lam Research Corporation Methods of post-contact back end of the line through-hole via integration
DK2173407T3 (da) 2007-07-02 2020-04-27 Hoffmann La Roche Anordning til indgivelse af lægemiddel
CA2697265A1 (en) 2007-08-09 2009-02-19 Genzyme Corporation Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells
ES2558930T3 (es) 2007-08-13 2016-02-09 Novo Nordisk A/S Análogos de la insulina de acción rápida
CN101366692A (zh) 2007-08-15 2009-02-18 江苏豪森药业股份有限公司 一种稳定的艾塞那肽制剂
GB0717399D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
GB0717388D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
WO2009046851A1 (en) 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Cgrp as a therapeutic agent
NZ583991A (en) 2007-11-01 2012-02-24 Merck Serono Sa Luteinizing hormone liquid formulations
ES2543393T3 (es) 2007-11-08 2015-08-18 Novo Nordisk A/S Derivado de insulina
BRPI0820535B8 (pt) 2007-11-16 2021-05-25 Novo Nordisk As composições farmacêuticas contendo insulina e um peptídeo insulinotrópico
CN101444618B (zh) 2007-11-26 2012-06-13 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
CA2708762A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Formulation of insulinotropic peptide conjugates
US20090175840A1 (en) 2008-01-04 2009-07-09 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
KR20100111682A (ko) * 2008-01-09 2010-10-15 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체
EP2229406B1 (de) 2008-01-09 2015-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Neue insulinderivate mit extrem verzögertem zeit- / wirkungsprofil
CA2926500A1 (en) 2008-02-08 2009-08-13 Ratiopharm Gmbh Liquid formulation of fsh
CA2726861C (en) 2008-02-13 2014-05-27 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
US8802816B2 (en) 2008-02-19 2014-08-12 Biocon Limited Method of obtaining a purified, biologically active heterologous protein
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
WO2009143014A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist bioassays
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
EP3412300A1 (en) 2008-06-27 2018-12-12 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
DK2346551T3 (da) 2008-08-30 2021-03-01 Sanofi Aventis Deutschland Cylinderampul og kanylesystem til denne
WO2010028055A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
BRPI0918978A2 (pt) 2008-09-10 2015-12-01 Genentech Inc composições e métodos a prevenção da degradação oxidativa das proteínas
CN101670096B (zh) 2008-09-11 2013-01-16 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
CN106880596A (zh) 2008-10-15 2017-06-23 精达制药公司 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用
PT2349324T (pt) 2008-10-17 2017-12-06 Sanofi Aventis Deutschland Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
WO2010049488A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency
JP2009091363A (ja) 2008-11-21 2009-04-30 Asahi Kasei Pharma Kk Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤
CN102369029A (zh) 2009-02-04 2012-03-07 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于提供用于血糖控制的信息的医疗设备和方法
NZ619520A (en) 2009-02-13 2015-06-26 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
EP2435061A4 (en) 2009-05-28 2013-03-27 Amylin Pharmaceuticals Inc DAMPING GLP-1 RECEPTOR AGONIST COMPOUNDS
WO2011003822A2 (de) * 2009-07-06 2011-01-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulinzubereitungen enthaltend methionin
JP5675799B2 (ja) * 2009-07-06 2015-02-25 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 遅効性インスリン製剤
TW201105346A (en) 2009-07-06 2011-02-16 Sanofi Aventis Deutschland Heat-stable and vibration-stable insulin preparations
US8709400B2 (en) 2009-07-27 2014-04-29 Washington University Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant
MX2012001141A (es) 2009-07-31 2012-03-29 Sanofi Aventis Deutschland Composicion de insulina de accion prolongada.
WO2011017554A2 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Mannkind Corporation Val (8) glp-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
US20110118180A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
EP2498801B1 (de) * 2009-11-13 2018-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH HARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG UMFASSEND desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 UND METHIONIN
PL2498802T3 (pl) * 2009-11-13 2015-06-30 Sanofi Aventis Deutschland Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę GLP-1, insulinę i metioninę
US20110118178A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
DK2329848T4 (da) 2009-11-13 2019-09-09 Sanofi Aventis Deutschland Lixisenatid som supplerende behandling til insulin glargin og metformin til behandling af type 2-diabetes
HUE026489T2 (en) 2009-11-13 2016-06-28 Sanofi Aventis Deutschland Combination of lixisenatide and metformin to treat type 2 diabetes
CN102933200B (zh) 2009-12-18 2015-11-25 莱迪杜德制药公司 包含磷脂的单相凝胶组合物
EP2460527A1 (en) 2010-01-21 2012-06-06 Sanofi Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome
AU2011217761A1 (en) 2010-02-22 2012-08-02 Case Western Reserve University Long-acting insulin analogue preparations in soluble and crystalline forms
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
TW201141513A (en) 2010-04-14 2011-12-01 Sanofi Aventis Insulin-siRNA conjugates
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
WO2011144674A2 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD
EP2389945A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine
WO2011160066A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Regents Of The University Of Minnesota Production of insulin producing cells
US8532933B2 (en) 2010-06-18 2013-09-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers
WO2012012352A2 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Amidebio, Llc Modified peptides and proteins
EP2611458B1 (en) 2010-08-30 2016-09-21 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2
US20130261051A1 (en) 2010-10-27 2013-10-03 Thue Johansen Treating Diabetes Melitus Using Insulin Injections Administered With Varying Injection Intervals
WO2012065996A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN
WO2012066086A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN
JP2013545782A (ja) 2010-12-14 2013-12-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 長時間作用型インスリンと組み合わせた速効型インスリン
WO2012104342A1 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
CN106279401A (zh) 2011-03-11 2017-01-04 贝丝以色列女执事医疗中心 Cd40片段及其用途
US20120277147A1 (en) 2011-03-29 2012-11-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
SI2707017T1 (sl) 2011-05-13 2016-01-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Liksisenatid in metformin za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2
US20130040878A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients
US8735349B2 (en) 2011-05-13 2014-05-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L
US20140220134A1 (en) 2011-06-24 2014-08-07 Astrazeneca Pharamceuticals LP Method for treating diabetes with extended release formulation of glp-1 receptor agonists
BR112014004726A2 (pt) 2011-08-29 2017-04-04 Sanofi Aventis Deutschland combinação farmacêutica para uso no controle glicêmico em pacientes de diabetes tipo 2
EP2763691A1 (en) 2011-10-04 2014-08-13 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
PT2763690E (pt) 2011-10-04 2016-03-23 Sanofi Aventis Deutschland Lixisenatido para utilização no tratamento de estenose e/ou obstrução no sistema ductal pancreático
US20130296236A1 (en) 2011-10-28 2013-11-07 Louise SILVESTRE Treatment protocol of diabetes type 2
US8901484B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
US9522235B2 (en) 2012-05-22 2016-12-20 Kaleo, Inc. Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container
AR092862A1 (es) 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
GB201303771D0 (en) 2013-03-04 2013-04-17 Midatech Ltd Nanoparticles peptide compositions
CN105473155B (zh) 2013-06-17 2020-02-07 赛诺菲-安万特德国有限公司 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂
TW201605489A (zh) 2013-10-25 2016-02-16 賽諾菲公司 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040235710A1 (en) * 2001-08-28 2004-11-25 Defelippis Michael Rosario Pre-mixes of glp-1 and basal insulin
US20070105750A1 (en) * 2003-09-19 2007-05-10 Novo Nordisk A/S Novel plasma protein affinity tags
US20080260840A1 (en) * 2005-02-03 2008-10-23 Alessi Thomas R Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FR17C0004I1 (fr) 2017-08-09
LT2554183T (lt) 2018-07-25
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PL2498802T3 (pl) 2015-06-30
DK2498802T3 (en) 2015-04-13
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NZ599848A (en) 2013-08-30
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ZA201203232B (en) 2013-01-30
CN107308442B (zh) 2022-10-18
HUE038147T2 (hu) 2018-09-28
EP3831402A1 (de) 2021-06-09
US10029011B2 (en) 2018-07-24
GT201200144A (es) 2013-11-18
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CN107308442A (zh) 2017-11-03
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EP2554183A1 (de) 2013-02-06
EP2498802B1 (de) 2015-01-07
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CY1120389T1 (el) 2019-07-10
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MX2012005186A (es) 2012-06-08
FR17C0004I2 (fr) 2019-06-07
US20200188516A1 (en) 2020-06-18
US20120295846A1 (en) 2012-11-22
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MA33736B1 (fr) 2012-11-01
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HRP20150353T1 (hr) 2015-05-08
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KR20180027605A (ko) 2018-03-14
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ES2855146T3 (es) 2021-09-23
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PT2498802E (pt) 2015-04-13

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