MX2012005186A - Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1, una insulina y metionina. - Google Patents
Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1, una insulina y metionina.Info
- Publication number
- MX2012005186A MX2012005186A MX2012005186A MX2012005186A MX2012005186A MX 2012005186 A MX2012005186 A MX 2012005186A MX 2012005186 A MX2012005186 A MX 2012005186A MX 2012005186 A MX2012005186 A MX 2012005186A MX 2012005186 A MX2012005186 A MX 2012005186A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- insulin
- composition
- glp
- agonist
- present
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
Abstract
Una composición liquida que comprende un agonista de GLP-1 y/o una sal farmacológicamente tolerable del mismo, una insulina y/o una sal farmacológicamente tolerable de la misma, y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición comprende metionina, como terapia complementaria con metformina cuando sea apropiado.
Description
Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina.
Descripción
La presente solicitud se refiere a una composición líquida que comprende un agonista de GLP-1 y/o una sal farmacéuticamente tolerable del mismo, una insulina y/o una sal farmacéuticamente tolerable de la misma y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición comprende metionina.
La presente solicitud se refiere adicionalmente a la composición de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de la diabetes mellitus. La presente solicitud adicionalmente se refiere al uso de una composición de acuerdo con la presente invención en la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de la diabetes mellitus. La presente solicitud se refiere adicionalmente a un método para la preparación de una composición de acuerdo con la presente invención, que comprende la formulación de un agonista de GLP-1 y/o una sal farmacológicamente tolerable del mismo con una insulina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, metionina, y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente solicitud se refiere adicionalmente a un método para el tratamiento de un paciente con una composición de acuerdo con la presente invención, que comprende la administración de la composición al paciente.
Las composiciones de insulina y los compuestos de GLP-1 habituales comprenden un agente de isotonicidad, un tampón para ajustar el pH y un conservante. Otro constituyente de las composiciones de insulina frecuentemente usado es el cinc, que forma un complejo con la insulina. Esto da como resultado que se consiga una acción retardada de la insulina.
El documento WO 2003/020201 (Eli Lilly) se refiere a una formulación líquida pre-mezclada que comprende un compuesto de GLP-1 y una insulina basal. Una formulación específica contiene Val8-GLP-1 o exendina- , insulina NPH, glicerol como un agente de isotonicidad, m-cresol y fenol como conservantes y un tampón fosfato a un pH de 7,6 u 8. Otra formulación comprende exendinA-4 o Val8-Glu22 GLP-1 (7-37)OH, insulina glargina (Lantus), cinc, glicerol y manitol como agentes de isotonicidad, m-cresol como un conservante, cinc y acetato sódico, pH 4.
El documento WO 2004/035623 (Zealand Pharmaceuticals) describe una composición liquida que comprende una exendina estabilizada, histidina 50 mM, sacarosa 100 a 200 mM, manitol u otro azúcar aceptable, metionina 20 mM, asparagina-glutamina o Asp 20 mM, a un pH de 5,3. La estabilización se efectúa por determinadas modificaciones de los bloques de construcción de los aminoácidos de exendina-4(1-39), por ejemplo, en las posiciones Gln13, Met14, Trp25 o Asn28. Esta composición no comprende insulina.
El documento WO 2005/046716 (Novo Nordisk) describe composiciones líquidas que comprenden liraglutida e insulina aspad, un tampón con un pH de 7,7, poloxamer 188 como un tensioactivo, fenol, propilenglicol y, opcionalmente, cinc. Sin poloxamer 188, las composiciones eran inestables. Con polisorbato 20, se consiguió la estabilización.
El documento WO 2006/029634 (Novo Nordisk) se refiere a composiciones líquidas farmacéuticas que comprenden un péptido insulinotrópico (agonista de GLP-1 ), un péptido de insulina y un ligando para HisB1° (ligando de His en la posición 10 de la cadena B de la insulina). La composición puede comprender polisorbato 20 o poloxamer 188 como un tensioactivo. Las composiciones específicas descritas en este documento comprenden insulina humana o insulina B28 Asp humana (insulina aspart), liraglutida (agonista de GLP-1), glicerol como un agente de isotonicidad, acetato de cinc, pH 7,4 o 7,9. Dependiendo de la cantidad de insulina o de liraglutida usada, estas composiciones eran, en parte, de por sí inestables después de 15 días de almacenamiento a temperatura ambiente. La estabilidad de estas composiciones se consiguió añadiendo un ligando para HisB1°. Otras formulaciones consisten en liraglutida, insulina aspart o detemir, propilenglicol, fenol y tampón fosfato, pH 7,7. Estas composiciones eran de inmediato prácticamente inestables. La adición de poloxamer-188 o polisorbato-20 y un ligando para HisB1° condujo a la estabilización.
El documento WO 2006/051103 (Novo Nordisk) describe composiciones líquidas que comprenden detemir (una insulina basal), liraglutida (compuesto de GLP-1) y poloxamer 188 o polisorbato 20 como un tensioactivo. Otros constituyentes son fenol, NaCI, propilenglicol, acetato de cinc y tampón fosfato sódico o tampón de glicilglicina (pH 7,7). En algunas de estas composiciones está presente m-Cresol. Añadiendo poloxamer 188 o polisorbato 20, las composiciones podrían estabilizarse.
El documento WO 2008/124522 (Biodel) se refiere a composiciones que comprenden una insulina, un quelante de cinc (por ejemplo EDTA o EGTA) y un análogo de GLP-1.
Aproximadamente 120 millones de personas en todo el mundo padecen diabetes mellitus. Estas incluyen alrededor de 12 millones de personas que padecen diabetes de tipo I, para quienes la sustitución de la secreción de insulina endocrina deficiente es la única terapia posible en la actualidad. Los afectados son dependientes de inyecciones de insulina para siempre, normalmente varias veces al día. La diabetes de tipo II se diferencia de la diabetes de tipo I en que no siempre hay una deficiencia de insulina, aunque en numerosos casos, especialmente en el estado avanzado, el tratamiento con insulina, en el que es apropiado en combinación con un antidiabético oral, se considera la forma más ventajosa de terapia.
En individuos sanos, la liberación de insulina por el páncreas se relaciona estrictamente con la concentración de glucosa en sangre. Niveles de glucosa en sangre elevados, como los que se producen después de las comidas, se compensan rápidamente por un ascenso correspondiente en la secreción de insulina. En ayunas, el nivel de insulina en plasma desciende hasta un valor basal que es suficiente para garantizar un suministro continuo de glucosa a los órganos y tejidos sensible a insulina y para mantener una baja producción de glucosa hepática durante la noche. La sustitución de la secreción de insulina endógena por exógena, normalmente por administración subcutánea de insulina en general no se aproxima a la calidad de la regulación fisiológica de glucosa en sangre descrita anteriormente. Frecuentemente hay casos en el que la glucosa en sangre se desvía hacia fuera, o de manera ascendente o descendente, y en sus formas más graves estos casos pueden ser mortales. Además, sin embargo, los niveles de glucosa en sangre que son elevados durante años, sin síntomas iniciales, constituyen un riesgo considerable para la salud. El estudio de DCCT a gran escala en los Estados Unidos (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993), N. Engl. J. Med. 329, 977-986) mostró claramente que los niveles de glucosa en sangre crónicamente elevados son los responsables del desarrollo de complicaciones diabéticas tardías. Las complicaciones diabéticas tardías son lesiones microvasculares y macrovasculares que se manifiestan en determinadas circunstancias como retinopatía, nefropatía o neuropatía y conducen a ceguera, fallo renal y pérdida de extremidades y, además, se asocian con un riesgo aumentado de trastornos cardiovasculares. De esto se puede inferir que una terapia mejorada de la diabetes debe dirigirse principalmente a mantener la glucosa en sangre lo más estrechamente posible dentro del intervalo fisiológico. De acuerdo con el concepto de la terapia de insulina intensificada, esto se consigue por medio de inyecciones, varias veces al día, de preparaciones de insulina de actuación rápida y actuación lenta. Las formulaciones de actuación rápida se proporcionan en los tiempos de comida, para compensar el aumento postprandial de glucosa en sangre. Las insulinas básales de actuación lenta pretenden garantizar el suministro básico de insulina, especialmente durante la noche, sin conducir a hipoglucemia.
La insulina es un polipéptido compuesto por 51 aminoácidos que se divide en dos cadenas de aminoácidos. La cadena A, con 21 aminoácidos y la cadena B, con 30 aminoácidos. Las cadenas están unidas entre sí por 2 puentes disulfuro. Las preparaciones de insulina se han empleado durante muchos años en la terapia de la diabetes. Dichas preparaciones no usan solamente insulinas de origen natural sino también, más reciente, derivados y análogos de insulina.
Los análogos de insulina son análogos de insulinas de origen natural, concretamente insulina humana o insulinas de animales, que se diferencian por la sustitución de al menos un resto aminoacídico de origen natural con otros aminoácidos y/o por la adición/deleción de al menos un resto aminoacídico, de la correspondiente, de otra manera idéntica, insulina de origen natural. Los aminoácidos en cuestión pueden ser también aminoácidos que no sean de origen natural.
Los derivados de insulina son derivados de insulina de origen natural o de un análogo de insulina que se obtiene por modificación química. La modificación química puede consistir, por ejemplo, en la adición de uno o más grupos químicos definidos sobre uno o más aminoácidos. Generalmente hablando, la actividad de los derivados y los análogos de insulina está un tanto modificada en comparación con la insulina humana.
Los análogos de insulina con una aparición acelerada de la acción se describen en los documentos EP 0 214 826, EP 0 375 437 y EP 0 678 522. El documento EP 0 124 826 se refiere, entre otras cosas, a sustituciones de B27 y B28. El documento EP 0 678 522 describe análogos de insulina que tienen diferentes aminoácidos en la posición B29, preferiblemente prolina, pero no ácido glutámico. El documento EP 0 375 437 incluye análogos de insulina con lisina o arginina en B28, que opcionalmente también pueden modificarse en B3 y/o A21.
El documento EP 0 419 504 describe análogos de insulina que están protegidos de modificaciones químicas por la modificación de asparagina en B3 y de al menos un aminoácido adicional en las posiciones A5, A15, A18 o A21.
El documento WO 92/00321 describe análogos de insulina en los que al menos un aminoácido en las posiciones B1-B6 se ha sustituido por lisina o arginina. De acuerdo con el documento WO 92/00321 , dichas insulinas tienen un efecto prolongado. Los análogos de insulina descritos en el documento EP-A 0 368 187 también presentan un efecto retardado.
Las preparaciones de insulinas de origen natural disponibles en el mercado para la sustitución de insulina difieren en el origen de la insulina (por ejemplo, insulina bovina, porcina, humana) y también en su composición y por lo tanto el perfil de actividad (aparición y duración de la acción) puede estar influenciado. A través de la combinación de diferentes productos de insulina es posible obtener cualquiera de amplísima diversidad de perfiles de actividad y producir valores fisiológicos considerables de azúcar en sangre. La tecnología actual del ADN recombinante permite la preparación de insulinas de este tipo modificadas. Estas incluyen insulina glargina (insulina humana Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32), Lantus) con una duración de acción prolongada. La insulina glargina se inyecta en forma de una solución ácida, transparente y debido a sus propiedades de disolución se precipita, en el intervalo de pH fisiológico del tejido subcutáneo, como una asociación hexamérica estable. La insulina glargina se inyecta una vez al día y es notable en comparación con otras insulinas de acción prolongada por su perfil sérico plano y por la reducción asociada del riesgo de hipoglucemias nocturnas (Schubert-Zsilavecz et al., 2: 125-130 (2001)).
La preparación específica de insulina glargina que conduce a la duración prolongada de la acción se caracteriza por una solución transparente con un pH ácido.
Las exendinas son un grupo de péptidos que pueden disminuir las concentraciones de glucosa en sangre.
Las exendinas tienen una cierta similitud con la secuencia de GLP-1 (7-36) (53%,
Goke et al. J. Biol Chem 268, 19650-55). La exendina-3 y la exendina-4 estimulan un aumento en la producción celular de AMPc en las células acinares del páncreas de cobaya por interacción con los receptores de exendina (Raufman, 1996, Reg. Peptides 61: 1-18). La exendina-3, a diferencia de la exendina-4 efectúa un aumento en la liberación de amilasa en las células acinares del páncreas. Las exendinas actúan como agonistas de GLP-1.
El péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) es una hormona endocrina que potencia la respuesta a la insulina después de la ingesta oral de glucosa o grasas. En general, el GLP-1 disminuye las concentraciones de glucagón, ralentiza el vaciamiento gástrico, estimula la síntesis de (pro)insulina, potencia la sensibilidad a insulina y estimula la síntesis de glucógeno independiente de insulina (Hoist (1999), Curr. Med. Chem 6: 1005, Nauck et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105: 187, Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139:2811 ).
El GLP-1 humano tiene 37 restos aminoacídicos (Heinrich et al., Endocrinol. 115: 2176 (1984), Uttenthal et al., J Clin Endocrinol Metabol (1985) 61 : 472). Los fragmentos activos del GLP-1 incluyen GLP-1 (7-36) y GLP-1 (7-37).
La exendina-3, exendina-4 y los agonistas de la exendina se han propuesto para el tratamiento de la diabetes mellitus y la prevención de hiperglucemia, reduciendo la motilidad y el vaciamiento gástrico (documentos US 5.424.286 y WO 98/05351).
Los análogos de exendina pueden caracterizarse por sustituciones de aminoácidos y/o truncamiento C-terminal de la secuencia nativa de la exendina-4. Dichos análogos de exendina se describen en los documentos WO 99/07404, WO 99/25727 y WO 99/25728.
En el documento WO 01/04156 A1 se describe la síntesis en fase sólida de AVE0010. AVE0010 tiene la secuencia: desPro36exendina-4(1-39)-Lyse-NH2. Esta sustancia se publica como SEC ID N°: 93 en el documento WO 01/04156:
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-l-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2 (SEC ID N°: 1)
La exendina-4 (39 AS) tiene la secuencia:
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-l-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2 (SEC ID °: 2)
La exendina-3 tiene la secuencia (J. Bio. Chem., 267, 1992, 7402-7405):
H-His-Ser-Asp-Giy-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEC ID N°: 3)
GLP-1 tiene la secuencia:
H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A- -E-F-I-A-W-L-V-K-G-R-NH2
(SEC ID N°: 4)
Es un objeto de la presente invención aumentar la estabilidad de las formulaciones líquidas que comprenden un agonista de GLP-1 y una insulina. Más particularmente, es un objeto de la presente invención mejorar la integridad física y química. Se ha
descubierto que este objeto se consigue formulando el agonista de GLP-1 y la insulina con metionina.
Se ha observado que la metionina puede aumentar la estabilidad de almacenamiento de una composición que comprende un agonista de GLP-1 tal como AVE0010 y una insulina tal como insulina glargina. La metionina no afecta a la integridad física de estas composiciones.
La estabilidad de los polipéptidos farmacéuticamente activos puede alterarse por diversos mecanismos. Estos incluyen pH, temperatura, luz y los efectos de determinados constituyentes.
En conexión con la presente invención, se ha descubierto que varios constituyentes habituales en las formulaciones de insulina o en las formulaciones de los agonistas de GLP-1 son desventajosos para la integridad química y/o física y la estabilidad de almacenamiento de las formulaciones que comprenden una insulina y un agonista de GLP-1. Estos son, por ejemplo, acetato, polisorbato 20, polisorbato 80, poloxamer 188, cloruro de benzalconio y lisina. Por lo tanto las composiciones de acuerdo con la presente invención carecen preferiblemente de estos constituyentes.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición líquida que comprende un agonista de GLP-1 y/o una sal farmacológicamente tolerable del mismo, una insulina y/o una sal farmacológicamente tolerable de la misma y opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la composición comprende metionina.
La composición de acuerdo con la presente invención comprende preferiblemente metionina en una cantidad que varia de 0,5 mg/ml a 20 mg/ml, más preferiblemente en una cantidad que varía de 1 mg/ml a 5 mg/ml, especialmente de manera preferida en una cantidad de 3,0 mg/ml. Puede usarse metionina en forma D. Del mismo modo, puede usarse metionina en forma L. Del mismo modo, pueden usarse mezclas de la forma D y la forma L en cualquier proporción deseada.
Más particularmente, la composición de acuerdo con la presente invención carece de tensioactivos, tales como polioles y éteres parciales y de ácidos grasos y éteres de alcoholes polihídricos tales como glicerol y sorbitol. Las composiciones de acuerdo con la presente invención carecen más particularmente de ésteres parciales y de ácidos grasos y éteres de glicerol y sorbitol seleccionados del grupo constituido por Span®, Tween®, Myrj®, Brij®, Cremophor®. Adicionalmente, las composiciones de acuerdo con la presente invención carecen más particularmente de polioles seleccionados del grupo constituido por polipropilenglicoles, polietilengücoles, poloxámeros, Plurónicos, Tetrónicos. Más particularmente, la composición de acuerdo con la presente invención carece de al menos una sustancia seleccionada del grupo constituido por polisorbato, polisorbato y poloxámero.
Más particularmente, la composición de acuerdo con la presente invención carece sustancialmente, carece preferiblemente, de polisorbato, tal como, por ejemplo, polisorbato 20.
Más particularmente, la composición de acuerdo con la presente invención carece sustancialmente, carece preferiblemente de polisorbato 80.
Más particularmente, la composición de acuerdo con la presente invención carece sustancialmente, carece preferiblemente, de poloxámero, tal como, por ejemplo, poloxamer 188.
Más particularmente, la composición de acuerdo con la presente invención carece sustancialmente, carece preferiblemente, de cloruro de benzalconio.
Más particularmente, la composición de acuerdo con la presente invención carece sustancialmente, preferiblemente de histidina.
Más particularmente, la composición de acuerdo con la presente invención carece sustancialmente, carece preferiblemente, de EDTA, más particularmente de EDTA sódica.
Más particularmente, la composición de acuerdo con la presente invención carece sustancialmente, carece preferiblemente de histidina y de EDTA sódica.
La composición de acuerdo con la presente invención puede comprender una o más sustancias que habitualmente se usan para tamponar el pH (sustancias tamponantes). Son ejemplos de dichas sustancias tamponantes el acetato, citrato y fosfato. Más particularmente, la composición de acuerdo con la presente invención puede comprender una o más sustancias que habitualmente se usan para tamponar el pH en una cantidad que es suficiente, por ejemplo, como un contraión, para el agonista de GLP-1 y/o la insulina. La composición de acuerdo con la presente invención puede comprender una o más sustancias tamponantes, por ejemplo, cada una en una cantidad de hasta 1 mg/ mi, hasta 0,5 mg/ mi, hasta 0,1 mg/ mi, hasta 0,05 mg/ mi, hasta 0,02 mg/ mi, o hasta 0,01 mg/ mi. Del mismo modo la composición de acuerdo con la presente invención puede carecer sustancialmente de sustancias tamponantes. Preferiblemente, la composición de acuerdo con la presente invención carece de sustancias tamponantes.
La composición de acuerdo con la presente invención puede comprender acetato, por ejemplo, en una cantidad de hasta 1 mg/ mi, hasta 0,5 mg/ mi, hasta 0,1 mg/ mi, hasta 0,05 mg/ mi, hasta 0,02 mg/ mi, o hasta 0,01 mg/ml. Estas cantidades son, por ejemplo, suficientes como un contraión para el agonista de GLP-1. Del mismo modo, la composición de acuerdo con la presente invención puede carecer sustancialmente de acetato. Preferiblemente, la composición de acuerdo con la presente invención carece de acetato.
La composición de acuerdo con la presente invención puede comprender citrato, por ejemplo, en una cantidad de hasta 1 mg/ mi, hasta 0,5 mg/ mi, hasta 0,1 mg/ mi, hasta 0,05 mg/ mi, hasta 0,02 mg/ mi, o hasta 0,01 mg/ mi. Estas cantidades son, por ejemplo, suficientes como un contraión para el agonista de GLP-1. Del mismo modo, la composición de acuerdo con la presente invención puede carecer sustancialmente de citrato. Preferiblemente, la composición de acuerdo con la presente invención carece de citrato.
La composición de acuerdo con la presente invención puede comprender fosfato, por ejemplo, en una cantidad de hasta 1 mg/ mi, hasta 0,5 mg/ mi, hasta 0,1 mg/ mi, hasta 0,05 mg/ mi, hasta 0,02 mg/ mi, o hasta 0,01 mg/ mi. Estas cantidades son, por ejemplo, suficientes como un contraión para el agonista de GLP-1. Del mismo modo, la composición de acuerdo con la presente invención puede carecer sustancialmente de fosfato. Preferiblemente, la composición de acuerdo con la presente invención carece de fosfato.
La composición farmacéutica de la presente invención puede tener un pH ácido o fisiológico. Un intervalo de pH ácido está preferiblemente en el intervalo de pH 1-6,8, pH 3,5-6,8 o pH 3,5-5. Un pH fisiológico está preferiblemente en el intervalo de pH 2,5-8,5, más preferiblemente pH 4,0 a 8,5, incluso más preferiblemente pH 6,0 a 8,5. Especialmente se prefiere un pH de aproximadamente 4,5. Para el ajuste del pH, son adecuados ácidos (típicamente HCI) y bases (típicamente NaOH) diluidos fisiológicamente seguros.
La composición de acuerdo con la presente invención puede comprender un conservante adecuado. Los conservantes adecuados son, por ejemplo, fenol, m-cresol, alcohol bencílico y/o ésteres de p-hidroxibenzoato. Se prefiere m-Cresol. Sin embargo, también puede omitirse un conservante.
La composición de acuerdo con la presente invención puede comprender iones cinc. La concentración de los iones cinc se encuentra preferiblemente en el intervalo de 1 µg/ml a 2 mg/ml, más preferiblemente en el intervalo de 5 a 200 µg cinc/ml, más particularmente hasta un máximo de 0,06 mg/ml, especialmente preferiblemente a 0,06 mg/ mi.
Adicionalmente, la composición de acuerdo con la presente invención puede comprender agentes de isotonicidad adecuados. Los agentes de isotonicidad adecuados son, por ejemplo, glicerol, dextrosa, lactosa, sorbitol, manitol, glucosa, NaCI, compuestos de calcio o magnesio tales como CaCI2, etc. Las concentraciones de glicerol, dextrosa, lactosa, sorbitol, manitol y glucosa se encuentran habitualmente en el intervalo de 100-250 mM, NaCI en una concentración de hasta 150 m . Se prefiere glicerol. Más particularmente, se prefiere glicerol al 85% a 20,0 mg/ml.
La composición de acuerdo con la presente invención puede comprender adicionalmente otros aditivos, tales como sales, que retrasan la liberación de al menos una insulina. Preferiblemente, la composición carece de estos aditivos.
Más particularmente, la composición se destina para la administración parenteral. La composición de acuerdo con la presente invención es preferiblemente una composición inyectable, más preferiblemente para inyección subcutánea. Más particularmente, la composición de la presente invención es adecuada para la inyección una vez al día.
Más particularmente, la formulación de acuerdo con la presente invención tiene, después de un almacenamiento durante 1 mes, 2 meses, 4 meses o 6 meses a una temperatura de +5°C o 25°C, una actividad de al menos el 80%, al menos el 90%, al menos 95%, o al menos 98% de la actividad al inicio del almacenamiento.
En la presente solicitud, "actividad" puede significar la actividad de la insulina que se usa en la formulación de acuerdo con la presente invención. Un experto en la materia conoce métodos para determinar la actividad de insulina.
En la presente solicitud, "actividad" puede significar de mismo modo la actividad del agonista de GLP-1 que se usa en la formulación de acuerdo con la presente invención. Un experto en la materia conoce métodos para determinar la actividad de un agonista de GLP-1.
Más particularmente, la formulación de acuerdo con la presente invención presenta integridad química después del almacenamiento durante 1 mes, 2 meses, 4
meses o 6 meses. La integridad química significa, más particularmente, que después del almacenamiento a una temperatura de +5°C, 25°C o 40°C la formulación comprende al menos el 80%, al menos el 90%, al menos el 95%, o al menos el 98% del ingrediente activo, en comparación con el inicio del almacenamiento, en una forma sustancialmente no cambiada químicamente.
La integridad química puede significar la integridad química del agonista de GLP-1. El agonista de GLP-1 puede comprender un resto de metionina (por ejemplo posición 14 en AVE0010). La integridad química del agonista de GLP-1 significa, más particularmente, que se evita la oxidación del resto de metionina.
Del mismo modo la integridad química puede significar la integridad química de la insulina.
Preferiblemente, la integridad química significa la integridad de la insulina y del agonista de GLP-1.
Más particularmente, la formulación de acuerdo con la presente invención presenta integridad física después de un almacenamiento durante 1 mes, 2 meses, 4 meses o 6 meses. La integridad física significa, más particularmente, que después del almacenamiento a una temperatura de +5°C, 25°C, o 40°C la formulación comprende al menos el 80%, al menos el 90%, al menos el 95%, o al menos el 98% del ingrediente activo, en comparación con el inicio del almacenamiento, en una forma sustancialmente no cambiada químicamente.
La integridad física puede significar la integridad del agonista de GLP-1. Del mismo modo, la integridad física puede significar la integridad de la insulina. La integridad física significa, más particularmente, que el agonista de GLP-1 y/o la insulina no forma agregados, tales, por ejemplo, fibrillas.
Preferiblemente, la integridad física significa la integridad de la insulina y del agonista de GLP-1.
El agonista de GLP-1 se selecciona preferiblemente del grupo constituido por exendina-3 y análogos y derivados de la mismo, exendina-4 y análogos y derivados de la misma, y en cuyo caso el agonista de GLP-1 se selecciona más preferiblemente del grupo constituido por AVE0010 y exendina-4.
La exendina-3, análogos y derivados de exendina-3, exendina-4 y análogos y derivados de exendina-4 pueden encontrarse en los documentos WO 01/04156, WO 98/30231 , US 5.424.286, en la solicitud EP 99 610043.4 y en el documento WO
2004/005342. Estos documentos se incorporan en la presente memoria por referencia. La exendina-3, exendina-4 y análogos y derivados de las mismas descritas en estos documentos pueden sintetizarse mediante los métodos que se describen en ellos, después de lo cual opcionalmente se realizan modificaciones.
Las secuencias de AVE0010 (SEC ID N°: 1), exendina-4 (SEC ID N°: 2) y exendina-3 (SEC ID N°: 3) muestran un elevado grado de similitud. Las secuencias de AVE0010 y exendina-4 son idénticas en las posiciones 1-37. La secuencia 1-39 de la exendina-4 es, en 37 de las 39 posiciones (94%), idéntica a la secuencia de la exendina-3 en las posiciones 48-86. Con referencia a las secuencias, un experto en la materia puede convertir fácilmente las posiciones especificadas en este documento, que se refieren a una secuencia particular (por ejemplo, a la secuencia de AVE0010 o exendina-4) a otras secuencias.
Los análogos y derivados de la exendina-3 y/o exendina-4 contienen más particularmente una secuencia de aminoácidos modificada. Por ejemplo, pueden suprimirse aminoácidos únicos (por ejemplo, desPro36, desPro37, desAsp28, desMet(0)14 en la exendina-4 y las correspondientes posiciones en la exendina-3). Del mismo modo, pueden sustituirse posiciones únicas (por ejemplo, Met(O)14, Trp(02)25, IsoAsp28, Asp28, Pro38 en la exendina-4 y las posiciones correspondientes en la exendina-3), en cuyo caso pueden usarse aminoácidos no naturales tales como Met(O) (metionina sulfóxido o metionina sulfona), Trp(02) (N-formilquinurenina) y/o IsoAsp (ß-aspartato o isoaspartato). En la secuencia, pueden insertarse fácilmente aminoácidos no naturales, en forma de bloques de construcción de aminoácidos correspondientes.
Adicionalmente, pueden modificarse los extremos C y/o N, por ejemplo, por una secuencia adicional tal como -(Lys)-, -(Lys)2-, -(Lys)3-, -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6-, -Asn-(Glu)5-, en cuyo caso se prefiere -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6-, -Asn-(Glu)5-. El grupo carboxilo en el extremo C se modifica preferiblemente en un grupo amida (-NH2). Opcionalmente, la modificación del extremo C y/o N se realiza como una etapa adicional después de finalizar la síntesis.
Las sales farmacéuticamente tolerables pueden prepararse en una etapa adicional después de finalizar los ciclos de síntesis del método de acuerdo con la presente invención. Un experto en la materia conoce la preparación de sales de péptidos farmacéuticamente tolerables. Una sal preferida farmacéuticamente tolerable es el acetato.
El agonista de GLP-1 se selecciona preferiblemente del grupo constituido por exendina-4, análogos y derivados de exendina-4 y sales farmacológicamente tolerables del mismo.
Otro agonista de GLP-1 preferido es un análogo de exendina-4 seleccionado del grupo constituido por:
H-desPro36-exendina-4-Lys6-NH2,
H-des(Pro36 37)-exendina-4-Lys4-NH2,
H-des(Pro36,37)-exendina-4-Lys5-NH2 y sus sales farmacológicamente tolerables.
Otro agonista de GLP-1 preferido es un análogo de exendina-4 seleccionado del grupo constituido por:
desPro^Asp^Jexendina^ (1-39),
desPro36[lsoAsp28]exendina-4(1-39),
desPro36[Met(0)14,Asp28]exendina-4(1-39),
desPro36[Met(0)14,lsoAsp28]exendina-4(1-39),
desPro36rTrp(02)25,Asp28]exendina-2(1-39),
desPro36[Trp(02)25,lsoAsp28]exendina-2(1-39),
desPro36[ et(0)14Trp(02) 5,Asp28]exendina-4(1-39),
desPro36[Met(0)1 Trp(02)25,lsoAsp28]exendina-4(1-39) y sus sales farmacológicamente tolerables.
Otro agonista de GLP-1 preferido es un análogo de exendina-4 seleccionado de un grupo como se describe en los párrafos anteriores, en el que el péptido-Lys6-NH2 está unido al extremo C de los análogos de exendina-4.
Otro agonista de GLP-1 preferido es un análogo de exendina-4 seleccionado del grupo constituido por:
H-(Lys)6-desPro36[Asp 8]exendina-4(1-39)-Lys6-NH2,
desAsp^Pro36, Pro37, Pro38exendina-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Asp28]exendina-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5desPro3s, Pro37, Pro38[Asp28]exendina-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37, Pro38[Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6- NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37, Pro38[Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6- NH2,
H-(Lys)e-desPro36[Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-desAsp28Pro36, Pro37, Pro38[Trp(02)25]exendina-4(1 -39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38n"rp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-NH2
H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37, Pro38[Trp(02)26, Asp28]exendina-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37, Pro38[Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37, Pro38[Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1 -39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37, Pro38[Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-desPro36[Met(0)14!Asp28]exendina-4(1-39)-Lys6-NH2,
desMet(O)14 Asp28 Pro 36, Pro37 Pro38exendina-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Met(0)14,Asp28]exendina-4(1 -39)-NH2,
H-Asn-(Giu)5-desPro36, Pro37,Pro38[Met(0)14, Asp28exendina-4(1-39)-NH2>
desPro36, Pro37, Pro38[Met(0) ,Asp 8]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Met(0)14, Asp28]exendina-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37,Pro38[Met(0)14, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[ et(0)14, Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-Lys6-NH2,
desAsp 8Pro36, Pro37,Pro38[Met(0)14, Trp(02)25]exendina-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37,Pro38[Met(0)14, Trp(02)25,Asp28]exendina-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37!Pro38[Met(0)14, Asp28]exendina-4(1-39)-NH2, desPro36, Pro37, Pro38[ et(0)14, Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Met(0)14, Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37, Pro38[Met(0)14, Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6 -NH2 y sus sales farmacológicamente tolerables.
Del mismo modo, el agonista de GLP-1 puede seleccionarse del grupo constituido por GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1. Otro agonista de GLP-1 preferido se selecciona del grupo constituido por Arg34, Lys26(N -glutamil(Na-hexadecanoil)))GLP-1(7-37) [liraglutida] y una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Otro agonista de GLP-1 preferido es AVE0010. AVE0010 tiene la secuencia desPro36exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (SEC ID N°: 1). Del mismo modo, se prefieren las sales farmacológicamente tolerables de AVE0010.
El agonista de GLP-1 , por ejemplo AVE0010, se usa más particularmente en una cantidad que varía de 0,01 mg/ml a 0,5 mg/ml o de 0,05 mg/ml a 1,5 mg/ml.
En la presente solicitud, el término "insulina" no sólo incluye insulinas no modificadas sino también análogos de insulina, derivados de insulina y metabolitos de insulina. Las composiciones de acuerdo con la presente invención comprenden una o más independientemente seleccionadas del grupo constituido por insulinas (por ejemplo
insulinas no modificadas), análogos de insulina, derivados de insulina y metabolitos de insulina y cualquiera de sus combinaciones deseadas.
La al menos una insulina puede seleccionarse independientemente del grupo constituido por insulinas bovinas, análogos, derivados y metabolitos de las mismas, insulinas porcinas, análogos derivados y metabolitos de las mismas, e insulinas humanas, análogos derivados y metabolitos de las mismas. Preferiblemente, la al menos una insulina se selecciona independientemente de insulinas humanas, análogos, derivados y metabolitos de las mismas.
Adicionalmente, una insulina de acuerdo con la presente invención puede seleccionarse independientemente de insulinas no modificadas, más particularmente de insulinas bovinas, insulinas porcinas e insulinas humanas.
La al menos una insulina puede seleccionarse independientemente del grupo constituido por insulinas bovinas, insulinas porcinas e insulinas humanas. Más preferiblemente, la al menos una insulina se selecciona independientemente de insulinas humanas. Una insulina de acuerdo con la presente invención puede seleccionarse de insulinas no modificadas, más particularmente de insulinas bovinas, insulinas porcinas e insulinas humanas.
Los derivados de insulina de acuerdo con la presente invención son derivados de una insulina de origen natural y/o un análogo de insulina, que se obtiene por modificación química. La modificación química puede consistir, por ejemplo, en la adición de uno o más grupos químicos definidos sobre uno o más aminoácidos.
Los análogos de insulina que se describen en los documentos EP 0 214 826, EP 0 375 437, EP 0 678 522, EP 0 419 504, WO 92/00321 , EP-A 0 368 187 y WO 2009/063072 pueden ser parte de las composiciones de acuerdo con la presente invención. Los documentos EP 0 214 826, EP 0 375 437, EP 0 678 522, EP 0 419 504, WO 92/00321 , EP-A 0 368 187 y WO 2009/063072 se incluyen en este documento por referencia.
Un análogo de insulina preferido de acuerdo con la presente invención puede seleccionarse del grupo constituido por insulina humana Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) (insulina glargina), insulina humana Lys(B3)-Glu(B29); insulina humana LysB28ProB29 (insulina lyspro), insulina humana B28 Asp (insulina aspart), insulina humana en la que la prolina en la posición B28 se ha sustituido por Asp, Lys, Leu, Val o Ala y en la que Lys en la posición B29 puede sustituirse por Pro; insulina humana AlaB26; insulina humana
des(B28-B30); insulina humana des(B27) o insulina humana B29Lys(e-tetradecanoil),des(B30) (insulina detemir), insulina humana NEB29-tetradecanoil-des(B30), insulina humana NeB29-(Na-(HOOC(CH2)14CO)-y-Glu)-desB30, insulina humana LysB29(Ne litocolil-y-Glu)-des(B30), insulina humana NEB29-ro-carboxipentadecanoil-y-L-glutailamida desB30 e insulina humana NeB29-w-carboxipentadecano¡l-y-amino-butanoil-des(B30).
Un derivado de insulina preferido de acuerdo con la presente invención puede seleccionarse del grupo constituido por insulina humana B29-N-miristoil-des(B30), insulina humana B29-N-palmitoil-des(B30), insulina humana B29-N-miristoil, insulina humana B29-N-palmitoil, insulina humana B28-N-miristoil LisB28ProB29, insulina humana B28-N-palmitoil-LisB28ProB29, insulina humana B30-N-miristoil-ThrB 9L¡sB30, insulina humana B30-N-palmitoil-ThrB29LisB3°, insulina humana B29-N-(N-palmitoil-y-glutamil)-des(B30), insulina humana, B29-N-(N-litocolil-y-glutamil)-des(B30), insulina humana B29-N-(co-carboxiheptadecanoil)-des(B30) e insulina humana B29-N-(oo-carbox¡heptadecano¡l), insulina humana NeB29-tetradecanoil-des(B30), insulina humana ?e? 9-(?a-(HOOC(CH2)14CO)-y-Glu)-des B30, insulina humana LisB29(NE-litocolil-y-Glu)-des(B30), insulina humana NeB29-©-carboxipentadecanoil-ro-L-glutailamida-desB30 e insulina humana NeB2S-ro-carboxipentadecanoil-ro-amino-butanoil-des(B30).
Un derivado de insulina mucho más preferido de acuerdo con la presente invención se selecciona del grupo constituido por insulina humana Gly(A21 )-Arg(B31)-Arg(B32), insulina humana LysB28ProB29 (insulina lyspro), insulina humana B28 Asp (insulina aspart), insulina humana B29Lys(e-tetradecanoil),desB30 (insulina detemir).
Las composiciones de acuerdo con la presente invención contienen 60- 6000 nmol/ml, preferiblemente 240-3000 nmol/ml de una insulina como se define en este documento. Dependiendo de la insulina usada, una concentración de 240-3000 nmol/ml corresponde aproximadamente a una concentración de 1 ,4-35 mg/ml o 40-500 unidades/ml.
La presente invención proporciona particularmente de manera preferida una composición como se describe en este documento que comprende al menos una insulina independientemente seleccionada de insulina humana LysB28ProB29 (insulina lyspro), insulina humana B28 Asp (insulina aspart), insulina humana B29Lys(e-tetradecanoil),desB30 (insulina detemir) e insulina glargina (insulina humana Gly(A21 )-Arg(B31 )-Arg(B32)) y que comprende AVE0010 y/o una sal farmacológicamente tolerable
del mismo. Además la presente invención proporciona particularmente de manera preferida una composición como se describe en este documento que comprende insulina glargina (insulina humana (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)) y AVE0010 (desPro36exendina-4(1-39)-Lys6-NH2) y/o una sal farmacológicamente tolerable del mismo. Preferiblemente estas composiciones particularmente preferidas tienen un pH ácido de 1-6,8, más preferiblemente un pH de 3,5 - 6,8, incluso más preferiblemente un pH de 3,5 - 4,5.
En una realización particular, la formulación de acuerdo con la presente invención comprende los siguientes constituyentes:
(a) desPro36exendina-4(1 -39)-Lys6-NH2,
(b) insulina humana Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32),
(c) cloruro de cinc,
(d) m-cresol,
(e) L-metionina,
(f) glicerol,
(g) ácido clorhídrico, necesario para el ajuste a un pH de aproximadamente 4,5,
(h) solución de NaOH, necesario para el ajuste a un pH de aproximadamente 4,5, y
(i) agua.
Más particularmente, la formulación de acuerdo con la presente invención consta de los constituyentes mencionados en (a) hasta (i). Opcionalmente, puede omitirse m-cresol. Por lo tanto entonces la formulación de acuerdo con la presente invención consta de los constituyentes (a) a (c) y (e) a (i).
La presente invención proporciona adicionalmente una combinación de al menos dos formulaciones de acuerdo con la presente invención. En este caso, se proporciona una primera y una segunda composición y, opcionalmente, al menos una composición farmacéutica adicional, comprendiendo cada una la insulina y el agonista de GLP-1.
Por lo tanto, la presente invención proporciona una combinación que comprende una primera composición farmacéutica y una segunda composición farmacéutica y, opcionalmente, al menos una composición farmacéutica adicional, comprendiendo cada una al menos una insulina y al menos un agonista de GLP-1 y que contiene la al menos una insulina y/o el al menos un agonista de GLP-1 en diferentes fracciones de peso con respecto al peso total de la composición.
En la presente solicitud, "opcionalmente, al menos una composición farmacéutica adicional" significa que la combinación de acuerdo con la presente invención, junto con la primera y la segunda composición farmacéutica, puede comprender al menos una composición farmacéutica adicional. Por lo tanto, la combinación de acuerdo con la presente invención puede comprender, por ejemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención.
Las combinaciones preferidas son las que comprenden una primera y una segunda composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención.
Del mismo modo son combinaciones preferidas las que comprenden una primera, una segunda y una tercera composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención.
Del mismo modo son combinaciones preferidas las que comprenden una primera, una segunda, una tercera y una cuarta composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención.
Del mismo modo son combinaciones preferidas las que comprenden una primera, una segunda, una tercera, una cuarta y una quinta composición farmacéutica.
Las fracciones en peso de la al menos una insulina y del al menos un agonista de
GLP-1 pueden seleccionarse en la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica y, cuando se usa, la al menos una composición farmacéutica adicional de tal manera que las composiciones farmacéuticas contengan diferentes proporciones de insulina con respecto al agonista de GLP-1 , basándose en la fracción de peso.
En este caso, la primera composición puede contener la menor proporción y la segunda composición la siguiente mayor proporción. Cuando está presente al menos una composición adicional, esta puede contener la siguiente mayor proporción. Cuando está presente una composición adicional también, esta puede contener a su vez la siguiente mayor proporción. Las composiciones pueden contener por lo tanto proporciones de insulina con respecto al agonista de GLP-1 , basándose en la fracción en peso, que aumentan desde la primera a la segunda y cuando se usan, composiciones adicionales.
La fracción en peso de uno de los dos ingredientes activos, es decir, de la al menos una insulina o del al menos un agonista de GLP-1 , en la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica y, cuando se usa, la al menos una composición farmacéutica adicional se selecciona preferiblemente en cada caso de manera que la dosis predeterminada de este ingrediente activo pueda administrase
administrando un volumen definido de la primera, segunda y/o al menos una composición adicional. Con particular preferencia, este ingrediente activo es la al menos una insulina.
La fracción en peso del otro de los dos ingredientes activos, es decir, de la al menos una insulina o del al menos un agonista de GLP-1 , en la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica y, cuando se usa, la al menos una composición farmacéutica adicional se selecciona preferiblemente de tal manera que las proporciones de insulina con respecto al agonista de GLP-1 , basándose en la fracción en peso, aumentan desde la primera a la segunda y, cuando se usa, a composiciones adicionales. Con preferencia particular, este ingrediente activo es el al menos un agonista de GLP-1.
Adicionalmente, la fracción en peso del otro de los dos ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas se determina de manera que una de las composiciones farmacéuticas pueda seleccionarse de tal manera que la dosis del primero de los dos ingredientes activos a administrar y la dosis del segundo ingrediente activo a administrar se proporcionan en un volumen definido. Por lo tanto, se selecciona una composición farmacéutica que contenga la proporción deseada.
Teóricamente, sería posible proporcionar una composición farmacéutica para cada proporción de las fracciones en peso individuales terapéuticamente deseadas de la al menos una insulina con respecto al al menos un antagonista de GLP-1 , para obtener una dosificación óptima, adaptada a las necesidades, para los dos ingredientes activos para cada paciente.
En la presente invención, para cubrir las dosificaciones necesarias en la práctica para los dos ingredientes activos, es suficiente un determinado número de composiciones farmacéuticas Para cada paciente, se define un intervalo de dosificación definido dentro de un intervalo terapéuticamente razonable para cada uno de los dos ingredientes activos. La dosis a administrar debería por tanto fluctuar esencialmente dentro de este intervalo de dosificación para un paciente particular, sin dosis superiores o inferiores a las recomendadas.
Dado que es principalmente la cantidad de insulina la que debe adaptarse y administrarse con precisión al paciente individual, el intervalo de concentración del agonista de GLP-1 permite una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención que contiene una proporción definida de al menos una insulina con respecto al al menos un agonista de GLP-1 para cubrir un intervalo terapéutico de dosis de insulina simultáneamente con la cantidad de agonista de GLP-1 sinérgica, asociada. La proporción puede seleccionarse de manera que cada dosis de insulina deseada tenga su dosis correspondiente de el al menos un agonista de GLP-1, que se encuentra dentro del intervalo deseado, por ejemplo, el intervalo sinérgico. Como se indica al principio anteriormente, las proporciones del primer, segundo y cuando se usa, al menos una composición adicional de la composición farmacéutica también puede seleccionarse de manera que las proporciones aumenten desde la primera a la segunda y, cuando se usa, la al menos una composición adicional. Si la dosis del agonista de GLP-1 a la dosis de insulina deseada de una composición (por ejemplo de la primera composición) está fuera (generalmente por encima) del intervalo de dosificación deseado del agonista de GLP-1 , entonces la siguiente composición (por ejemplo, la segunda composición) o una composición adicional con una proporción superior de la al menos una insulina con respecto al al menos un agonista de GLP-1 se selecciona para su uso, en el que la cantidad del agonista de GLP-1 a la dosis de insulina deseada se encuentra dentro del intervalo deseado. Las proporciones de la primera, segunda y, cuando se usa, al menos una composición adicional de la combinación puede seleccionarse adicionalmente de manera que los intervalos de las dosificaciones de insulina se correspondan con las dosificaciones deseadas de el al menos un agonista de GLP-1 limitando y/o solapando entre sí. Preferiblemente, los intervalos se solapan. El solapamiento significa más particularmente que es posible seleccionar al menos dos composiciones que, a la dosis deseada de la al menos una insulina, cada una contiene una cantidad de el al menos un agonista de GLP-1 que se encuentra dentro del intervalo de dosificación deseado.
Por ejemplo, para ajusfar la dosis de la al menos una insulina para un paciente individual son suficientes 3 composiciones a un nivel seleccionado desde el intervalo de 15 a 18 unidades de insulina y al mismo tiempo a la dosis del agonista de GLP-1 con una cantidad dentro del intervalo de 10 a 20 µ9 (véase la figura 4).
También es posible proporcionar una composición de acuerdo con la presente invención en la que la proporción se seleccione de manera que para cada dosificación deseada del agonista de GLP-1 haya una dosificación correspondiente de la al menos una insulina que se encuentre dentro del intervalo deseado. Las proporciones de la primera, segunda y cuando se usa, al menos una composición adicional de la composición farmacéutica también pueden seleccionarse de manera que los intervalos de las dosificaciones del agonista de GLP-1 se correspondan con las dosificaciones deseadas de la al menos una insulina limitando y/o solapando entre sí. Preferiblemente, los intervalos se solapan. El solapamiento en este contexto significa más particularmente que es posible seleccionar al menos dos composiciones que, a la dosificación deseada del al menos un agonista de GLP-1, cada una contiene una cantidad de la al menos una insulina que se encuentra dentro del intervalo de dosificación deseado.
Preferiblemente, la combinación de acuerdo con la presente invención no contiene más de 10 composiciones farmacéuticas como se define anteriormente, más preferiblemente no más de 5, no más de 4, no más de 3 ó 2 composiciones farmacéuticas.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden contener el al menos un agonista de GLP-1 en, en cada caso, idénticas o diferentes fracciones de peso. Por ejemplo, al menos dos de las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden contener el al menos un agonista de GLP-1 en una fracción de peso sustancialmente idéntica.
Para la primera, segunda, y cuando se usa, la composición (o composiciones) adicionales se prefiere contener el al menos una agonista de GLP-1 en una fracción de peso sustancialmente idéntica y la al menos una insulina en diferentes fracciones de peso.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden, sin embargo, contener también la al menos una insulina, en cada caso, en idénticas o diferentes fracciones de peso. Por ejemplo, al menos dos de las composiciones de acuerdo con la presente invención puede contener la al menos una insulina en una fracción en peso sustancialmente idéntica.
Se prefiere especialmente contener para la primera, segunda y cuando se usa, la composición (o composiciones) adicional, la al menos una insulina en una fracción de peso sustancialmente idéntica y el al menos un agonista de GLP-1 en diferentes fracciones en peso.
Una primera composición preferida de acuerdo con la presente invención comprende:
(a) AVE0010 aproximadamente 0,025 mg
(b) insulina glargina aproximadamente 3,64 mg
(c) cloruro de cinc aproximadamente 0,06 mg
(d) glicerol al 85% aproximadamente 20,0 mg
(e) m-cresol aproximadamente 2,7 mg
(f) L-metionina aproximadamente 3,0 mg
(g) NaOH es. pH 4,5
(h) HCI, 36% es. pH 4,5
(i) agua hasta 1 mi
Una segunda composición preferida de acuerdo con la presente invención comprende:
(a) AVE0010 aproximadamente 0,04 mg
(b) insulina glargina aproximadamente 3,64 mg
(c) cloruro de cinc aproximadamente 0,06 mg
(d) glicerol al 85% aproximadamente 20,0 mg
(e) m-cresol aproximadamente 2,7 mg
(f) L-metionina aproximadamente 3,0 mg
(g) NaOH es. pH 4,5
(h) HCI, 36% es. pH 4,5
(i) agua hasta 1 mi
Una tercera composición preferida de acuerdo con la presente invención comprende:
(a) AVE0010 aproximadamente 0,066 mg
(b) insulina glargina aproximadamente 3,64 mg
(c) cloruro de cinc aproximadamente 0,06 mg
(d) glicerol al 85% aproximadamente 20,0 mg
(e) m-cresol aproximadamente 2,7 mg
(f) L-metionina aproximadamente 3,0 mg
(g) NaOH es. pH 4,5
(h) HCI, 36% es. pH 4,5
(i) agua hasta 1 mi
Una cuarta composición preferida de acuerdo con la presente invención comprende:
(a) AVE0010 aproximadamente 0,1 mg
(b) insulina glargina aproximadamente 3,64 mg
(c) cloruro de cinc aproximadamente 0,06 mg
(d) glicerol al 85% aproximadamente 20,0 mg
(e) m-cresol aproximadamente 2,7 mg
(f) L-metionina aproximadamente 3,0 mg
(g) NaOH es. pH 4,5
(h) HCI, 36% es. pH 4,5
(i) agua hasta 1 mi
Se prefiere especialmente una combinación que comprenda al menos 2, 3 ó 4 de la primera, segunda, tercera y cuarta composición preferida mencionada.
En la presente solicitud, "aproximadamente" significa que los constituyentes pueden presentarse, por ejemplo, dentro de los intervalos de ±10, ±20, o ±30 en torno a los valores especificados de acuerdo con la presente invención y/o las combinaciones; se da preferencia a ± 10.
Cuando la composición de acuerdo con la presente invención o la combinación comprende más de una insulina, estas insulinas se seleccionan independientemente entre sí.
Cuando la composición de acuerdo con la presente invención o la combinación comprende más de un agonista de GLP-1 , estos agonistas de GLP-1 se seleccionan independientemente entre sí.
La combinación de acuerdo con la presente invención se proporciona más particularmente como una composición farmacéutica.
La presente invención adicionalmente proporciona un kit que comprende una combinación de acuerdo con la presente invención que comprende al menos una, no más de cuatro, composición (o composiciones) de acuerdo con la presente invención y también, opcionalmente, Lantus®. El kit de acuerdo con la presente invención puede destinarse para su uso por personal médico o personas sin preparación médica especial, más particularmente por los propios pacientes o ayudantes tales como familiares. En el kit de acuerdo con la presente invención, las composiciones farmacéuticas individuales que comprenden la combinación de acuerdo con la presente invención se reúnen en envases divididos y de esta manera el paciente puede seleccionar la apropiada composición en relación con las necesidades actuales y administrar una cantidad acorde con esa necesidad. El kit de acuerdo con la presente invención comprende, por ejemplo, la combinación de acuerdo con la presente invención en forma de una serie de jeringas, ampollas de vidrio y/o cartuchos que contienen al menos una de las composiciones de acuerdo con la presente invención, opcionalmente en combinación con la composición de Lantus®
El envasado adecuado es una jeringa o un recipiente de vidrio con un cierre adecuado, desde el cual puede extraerse la dosis individual terapéuticamente eficaz según la necesidad. También son adecuados los cartuchos de inyección para administrar insulina; dichos cartuchos comprenden un envase (por ejemplo un cartucho) que contiene una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención.
Más particularmente, el kit de acuerdo con la presente invención es un cartucho para inyección que comprende dos envases separados desde los cuales, en cada caso, puede extraerse la dosis terapéutica individual según la necesidad. Así mismo, el kit es una jeringa que comprende dos envases en la que el segundo envase está equipado como una aguja de depósito.
En la presente invención, el kit comprende preferiblemente una combinación de una primera formulación, que comprende el agonista de GLP-1, una insulina, glicerol, cloruro de cinc, opcionalmente m-cresol, L-metionina y un pH de 4,5 en agua y una segunda formulación, que preferiblemente comprende una insulina, glicerol, cloruro de cinc y m-cresol a un pH de 4,5 en agua.
La primera formulación preferiblemente puede tener la siguiente composición:
(a) AVE0010 aproximadamente 0,4 mg o aproximadamente 0,8 mg
(b) insulina glargina aproximadamente 3,64 mg
(c) cloruro de cinc aproximadamente 0,06 mg
(d) glicerol al 85% aproximadamente 20,0 mg
(e) m-cresol 0,0 mg o aproximadamente 2,7 mg
(f) L-metionina aproximadamente 3,0 mg
(g) NaOH es. pH 4,5
(h) HCI al 36% es. pH 4,5
(i) agua hasta 1 mi
La segunda formulación puede tener preferiblemente la siguiente composición:
(a) insulina glargina aproximadamente 3,64 mg
(b) cloruro de cinc aproximadamente 0,06 mg
(c) glicerol al 85% aproximadamente 20,0 mg
(d) m-cresol aproximadamente 2,7 mg
(e) NaOH c.s. pH 4,5
(f) HCI, 36% c.s. pH 4,5
(g) agua hasta 1 mi
La presente invención proporciona adicionalmente un método para tratar a un paciente con una composición de acuerdo con la presente invención, que comprende administrar la composición al paciente.
La presente invención proporciona además un método para tratar a un paciente con una combinación de acuerdo con la presente invención o con un kit como se describe en este documento. Más particularmente, este método comprende la administración de una combinación de acuerdo con la presente invención que comprende una primera composición farmacéutica y una segunda composición farmacéutica y, opcionalmente, al menos una composición farmacéutica adicional, comprendiendo cada una al menos una insulina y al menos un agonista de GLP-1 y comprendiendo la al menos una insulina y/o el al menos un agonista de GLP-1 en diferentes fracciones de peso con respecto al peso total de la composición, comprendiendo dicho método:
(a) seleccionar una dosis de la menos una insulina a administrar,
b) seleccionar una dosis del al menos un agonista de GLP-1 a administrar, c) seleccionar una composición a partir de la primera, segunda y, cuando se usa, al menos una composición adicional de la composición farmacéutica que comprende las dosis de (a) y (b) en una concentración de manera que las dosis de (a) y (b) están presentes en el mismo volumen, y
d) determinar y administrar una cantidad que se corresponda con las dosis de (a) y (b).
La dosis de acuerdo con la etapa (a) y/o la etapa (b) se determina de acuerdo con la necesidad individual de los pacientes.
La etapa (c) del método de tratamiento de acuerdo con la presente invención puede realizarse con respecto a una tabla. Esta tabla puede ser parte de una combinación de acuerdo con la presente invención de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención o del kit de acuerdo con la presente invención. El ejemplo 2 contiene un ejemplo de una tabla de acuerdo con la presente invención.
La composición de acuerdo con la presente invención, la combinación de acuerdo con la presente invención, el compuesto farmacéutico de acuerdo con la presente invención y/o el kit de acuerdo con la presente invención se destina/destinan más particularmente para tratar la diabetes mellitus, más particularmente para tratar la diabetes mellitus de tipo I o de tipo II. Otras posibles indicaciones son síntomas que están asociados con la diabetes mellitus. Preferiblemente, la composición de acuerdo con la presente invención se usa para controlar la concentración de glucosa en plasma en ayunas, postprandial y/o postabsortiva, para mejorar la tolerancia a la glucosa, para evitar la hipoglucemia, para evitar la pérdida funcional de las células ß del páncreas, para perder peso y/o para evitar ganancia de peso.
La presente invención proporciona adicionalmente el uso de una composición de acuerdo con la presente invención, una combinación de acuerdo con la presente invención, o un kit de acuerdo con la presente invención en la preparación de una composición farmacéutica para tratar diabetes mellitus, más particularmente de tipo I o de tipo II, y/o los síntomas asociados con esta, como se describe en este documento.
La presente invención proporciona adicionalmente un método para preparar una composición de acuerdo con la presente invención, una combinación de acuerdo con la presente invención, y/o un kit de acuerdo con la presente invención, que comprende la formulación de un agonista de GLP-1 y/o una sal farmacológicamente tolerable del mismo con una insulina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, metionina y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona adicionalmente un método para preparar una composición de acuerdo con la presente invención, que comprende la formulación de un agonista de GLP-1 y/o una sal farmacológicamente tolerable del mismo con metionina y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona adicionalmente el uso de las composiciones de acuerdo con la invención junto con la administración de metformina, insulina glargina o AVE0010, más particularmente en una terapia complementaria para administrar metformina, insulina glargina o AVE0010.
Más particularmente, la composición comprende des Pro36 exendina-4(1-39)- Lys6-NH2 (AVE0010) y/o una sal farmacológicamente tolerable de la misma, insulina glargina y/o una sal farmacológicamente tolerable de la misma.
Se prefiere especialmente la terapia complementaria de la composición preferida en pacientes con diabetes de tipo II que no pueden controlarse suficientemente con insulina glargina y/o AVE0010. También se contemplan pacientes con edad inferior a 50 años y/o que tienen un índice de masa corporal de al menos 30.
En la presente invención, la terapia complementaria implica más particularmente el tratamiento de la diabetes de tipo II con la composición de acuerdo con la presente invención como un complemento para metformina, AVE0010 y/o insulina glargina. La composición de acuerdo con la presente invención puede añadirse en un intervalo de tiempo de 24 horas (dosificación de una vez al día). La metformina, insulina glargina y AVE0010 pueden administrarse por medio de diferentes vías de administración. La metformina puede administrarse por vía oral, AVE0010 y la insulina glargina, en cada caso, por vía subcutánea.
Los pacientes tratados con la terapia complementaria de acuerdo con la presente invención pueden tener un valor de HbA1c (hemoglobina glicosilada) en el intervalo del 7% al 10%. Estos se encuentran preferiblemente en el intervalo de edad de 18 a 50 años.
El uso de la terapia complementaria de acuerdo con la presente invención se aplica más particularmente en pacientes en los que la diabetes de tipo II no está suficientemente controlada con metformina, AVE0010 o insulina glargina. En el caso de un control insuficiente se prefiere la terapia a través de insulina glargina o AVE00 0.
La presente invención proporciona adicionalmente el uso de la composición de acuerdo con la presente invención como un complemento para una dieta con objeto de controlar el nivel de azúcar en sangre en pacientes con diabetes de tipo II cuando se indica la aplicación de insulina glargina y AVE0010.
Más particularmente, la metformina se administra de la siguiente manera: al menos 1 ,0 g/día, preferiblemente al menos 1 ,5 g/dia durante 3 meses.
Adicionalmente la invención se explica mediante las siguientes figuras y ejemplos.
La Figura 1 muestra el contenido de la metionina oxidada Met(ox) en AVE0010 después de 1 mes de almacenamiento a diferentes temperaturas con respecto al inicio del almacenamiento. El marco muestra los valores para las formulaciones de referencia número 1 y 2 de AVE0010.
La Figura 2 muestra el contenido de impurezas de AVE0010 sin Met(ox) después de 1 mes de almacenamiento a diferentes temperaturas con respecto al el inicio del almacenamiento.
Los marcos muestran los valores de las formulaciones de referencia de AVE0010 a 25°C y a 40°C.
La Figura 3 muestra el contenido de impurezas de insulina glargina después de 1 mes de almacenamiento a diferentes temperaturas con respecto al inicio del almacenamiento. Los marcos estrechos muestran los valores de las formulaciones de referencia de insulina glargina a 25°C y a 40°C. Los marcos anchos indican las formulaciones que tienen las menores fracciones de impurezas de AVE0010.
La Figura 4: muestra el concepto de "3 cartuchos que cubren todo".
Ejemplo 1
1. Propósito del estudio
Se ensayó la estabilidad física y química de las composiciones que comprenden un agonista de GLP-1 (AVE0010) y una insulina (insulina glargina, Lantus).
2. Formulaciones usadas
Para las formulaciones ensayadas, las sustancias se usaron en las siguientes concentraciones/cantidades:
Cuando se menciona un factor junto con un constituyente de una formulación (por ejemplo, 1/2, 1/4, 2x, 3x, 5x como en acetato 1/2, lisina 5x, Lantus 2x y Lantus 3x), las concentraciones de la sustancia en cuestión se usaron a una concentración reducida o aumentada dependiendo del factor.
3. Método de ensayo
3.1. Estabilidad física
3.1.1. Ensayo de THT
La tioflavina T (THT) se une específicamente a las fibrillas de las proteína, lo que conduce a un cambio en la fluorescencia de la THT. LA THT no se une a AVE0010 ni a insulina. La cinética de la formación de fibrillas puede medirse en presencia de la THT como el cambio de fluorescencia.
Un aumento en la fluorescencia se corresponde con la formación de fibrillas. La forma de las curvas permite extraer conclusiones sobre la tendencia de una formulación para formar fibrillas.
Las mediciones de fluorescencia se realizaron sobre un instrumento de medición de fluorescencia Tecan Infinite 200. Para el análisis de la cinética de fibrilación, se usó un lector de microplaca de fluorescencia a temperatura elevada Photomed FluoDia 770. El espectro de fluorescencia de la tioflavina T se realizó con un instrumento de medición de fluorescencia Tecan Infinite 200 a 23°C. La insulina (900 µ?) se mezcló con 10 µ? de tioflavina T (1 mM en H20). Después la mezcla se distribuyó en una placa de 96 pocilios negros con forma de V de Biozym (100 µ? por pocilio). La emisión de fluorescencia se midió entre 470 y 600 nm (en incrementos de 1 nm) después la excitación a 450 nm con un aumento de 100, un tiempo de integración de 200 µß y 25 lecturas a temperatura ambiente.
La cinética de unión de tioflavina T se midió sobre un lector de microplaca de fluorescencia a temperatura elevada Photomed FluoDia 770. El instrumento comprende
esencialmente una lámpara halógena de cuarzo de 50 W para la excitación, ruedas de filtro para la excitación y emisión conteniendo cada una hasta 4 conjuntos de filtros y un detector PMT (tubo fotomultiplicador). La placa térmica para las placas de 96 pocilios permite una gran precisión con respecto a la temperatura (mejor de ±0,3°C).
Se añadió una solución (10 µ?) de tioflavina T (10,1 mM en agua ultrapura) a 1 mi de las formulaciones y se mezcló suavemente invirtiendo los tubos pequeños varias veces. Después la mezcla se distribuyó en una placa de 96 pocilios oscuros en forma de V de Biozym (100 µ? por pocilio, 8 pocilios por muestra). Todas las mediciones se realizaron con los siguientes parámetros:
Número de ciclos: 181
Filtro de excitación: 450 nm
Intervalo: 1 min
Filtro de emisión: 486 nm
Tiempo de integración: 20 ms
Control de temperatura: Temperatura convencional-modo control
Número de promedios: 4
Temperatura diana: 70°C
Atenuación: 4
Los valores medios de fluorescencia se determinaron a partir de 8 mediciones en paralelo.
3.2 Estabilidad química
Las formulaciones se ensayaron para determinar la estabilidad química después de la preparación (tO) o después del almacenamiento durante 1 mes a 4°C, 25°C (humedad relativa del 60%) y 40°C (humedad relativa del 75%). Las mediciones se realizaron en un instrumento de HPLC (modelo: alliance) de Water Systems, usando el método del área máxima al 100%. Para la separación, se usó un gradiente de TFA al 0,1 % y acetonitrilo como la fase móvil y una columna de fase inversa C18 (Júpiter) como la fase estacionaria. Para el análisis, la formulación se trató con una solución de acetato de cinc, que condujo a la precipitación de la insulina glargina. Los precipitados se centrifugaron y sólo se analizó el sobrenadante.
Impurezas de insulina glargina: la cantidad de impurezas se determinó con una HPLC (Water Systems), usando el método del área máxima al 100%. Para la separación,
se usó una solución tamponada con fosfato de sódico (pH 2,5) con gradientes de NaCI y acetonitrilo como la fase móvil. Se usó una columna de fase inversa C18 como la fase estacionaria.
4. Resumen de datos experimentales sobre la estabilidad física
5. Ensayo de THT
La metionina no tiene ninguna influencia sobre la tendencia a formar fibrillas. Las formulaciones tienen valores de fluorescencia parecidos a los de las formulaciones de la referencia (n° 2 y 4). Con valores aproximadamente inferiores a 6000, sin presentar tendencia a formar fibrillas.
Cuando se combinan AVE0010, Lantus y metionina con tampón acetato con o sin polisorbato 20 a pH 4, existe una mayor tendencia a formar fibrillas:
Los valores para las formulaciones 13 y 14 están claramente por encima del umbral para una tendencia a formar fibrillas.
6.1 Resumen
El polisorbato 20 y el polisorbato 80 pueden producir un enturbiamiento, que puede detectarse en el ensayo de doble refracción. Por lo tanto, estas dos sustancias pueden conducir a la inestabilidad física de una formulación de AVE0010 e insulina.
La adición de metionina no conduce a inestabilidad física.
7. Estabilidad química
7.1 Estabilidad en el momento tO
Las formulaciones que comprenden metionina (con y sin acetato sódico) tienen las cantidades de impurezas más bajas (en su totalidad, aproximadamente de 1 ,2 a 1,5%). Las siguientes formulaciones tienen cantidades bajas de impurezas:
Las formulaciones que no comprenden metionina muestran una mayor fracción de impurezas.
El polisorbato 20 no tiene influencia negativa sobre la estabilidad química de las formulaciones.
El tampón de acetato no tiene influencia negativa sobre la estabilidad química cuando éste se combina con metionina y polisorbato 20.
Cuando en las formulaciones existe lisina, la suma de impurezas es mayor. Lo mismo ocurre en las formulaciones que comprenden polisorbato 80, poloxamer 188 y cloruro de benzalconio.
La determinación de las impurezas de la insulina glargina reveló que todas las formulaciones tenían cantidades comparables de impurezas (del 0,3 al 0,4%).
7.2 Estabilidad después de 1 mes
7.2.1 Impurezas de AVE0010
Se analizó el contenido de metionina oxidada en las formulaciones. La secuencia de AVE0010 tiene un resto de metionina en la posición 14. La secuencia de la insulina glargina no tiene restos de metionina. Por lo tanto, el contenido de metionina oxidada es indicativo de oxidación de AVE0010 en el resto de metionina. Los datos se resumen en la figura 1. En su conjunto, los datos demuestran que, sin metionina a un pH de 4,5, la fracción de Met(ox) es superior a un pH de 4.0. Sin metionina como un constituyente de las formulaciones, las fracciones de Met(ox) son más altas cuando se aumenta el contenido de insulina glargina o se reduce el contenido de AVE0010..
Generalmente, las fracciones más altas de Met(ox) se midieron después del almacenamiento a 40°C/humedad relativa al 75%. En este caso, las fracciones más bajas de Met(ox)-AVE0010 (<1 %) se encuentran en las formulaciones 8, 9, 1 1 , 13, 14,25,26,28, 30 y 31. Los valores de estas formulaciones se encuentran en el intervalo de los valores para las formulaciones de referencia n° 1 y 2 de AVE0010 (marco en la figura 1).
Las impurezas de AVE0010 después de 1 mes sin Met(ox) se representan en la figura 2. Los marcos muestran los valores de las formulaciones de referencia de AVE0010 a 25°C y a 40°C. Las formulaciones que tienen los mismos o mejores valores de impureza que las formulaciones de referencia de AVE0010 se encuentran dentro o por debajo de los marcos. Lo mismo ocurre en las formulaciones 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31 , 33 y 34 (40°C). Los valores de impureza que se encuentran por encima de los valores de impureza de las formulaciones de referencia de AVE0010 indican impurezas de insulina glargina. Generalmente, las formulaciones que tienen un pH de 4,5 tienen menores impurezas que a un pH de 4,0.
Las siguientes formulaciones tienen, después del almacenamiento durante 1 mes a 40°C, el contenido más bajo de Met(ox) y, de manera simultánea, el contenido más bajo de otras impurezas (comparación de las figuras 1 y 2). Son mejores o iguales que las formulaciones de referencia de AVE0010:
25 Forma Lantus, AVE0010, metionina, pH 4,5
26 Forma Lantus, AVE0010, tampón acetato 1/2, metionina, pH 4,5
28 Forma Lantus, AVE0010, polisorbato 20, metionina, pH 4,5
30 Forma Lantus, AVE0010, tampón acetato 1/2, polisorbato 20, metionina, pH 4,5
Estas formulaciones también pertenecen a aquellas formulaciones que en el momento tO tienen las cantidades más bajas de impurezas de AVE0010. Todas las formulaciones comprenden metionina. El polisorbato 20 no tiene efectos negativos sobre las impurezas.
Las impurezas de la insulina glargina se representan en la figura 3. Las formulaciones 3 y 4 son formulaciones de referencia para la insulina glargina. Los valores de esas formulaciones se indican como marcos estrechos. Todas las formulaciones que se identificaron con respecto a las impurezas de AVE0010 como las mejores formulaciones (marcos anchos, más particularmente las formulaciones 25, 26, 28 y 30) son, con respecto a las impurezas de la insulina glargina, mejores que las formulaciones de referencia de la insulina glargina (aproximadamente de 1 ,5 al 2,4% a 40°C).
Por lo tanto, puede deducirse de este experimento que la metionina engendra una estabilidad de almacenamiento aumentada de una composición que comprende una insulina (por ejemplo, Lantus) y un agonista de GLP-1 (por ejemplo AVE0010). La adición de metionina engendra integridad química de esta composición.
8. Conclusiones
Los datos descritos en este documento conducen a las siguientes conclusiones:
• La metionina conduce a una estabilidad química aumentada y no tiene efectos negativos sobre la estabilidad física de las formulaciones de una combinación de un agonista de GLP-1, más particularmente AVE0010, y una insulina, más particularmente Lantus. Por lo tanto, la metionina es ventajosa como un constituyente de estas composiciones.
• El acetato puede conducir a la inestabilidad física. Esta inestabilidad es mayor con el aumento de la concentración de acetato. Por lo tanto, las formulaciones de una combinación de un agonista de GLP-1 , más particularmente AVE0010 y una insulina, más particularmente Lantus, sin acetato son ventajosas en comparación con las composiciones correspondientes con acetato.
• El polisorbato 20 no tiene influencia negativa sobre la estabilidad física y química de las formulaciones de una combinación de un agonista de GLP-1 , más particularmente AVE0010, y una insulina, más particularmente Lantus.
Combinando acetato en concentraciones más bajas (acetato 1/2) con polisorbato 20, los efectos negativos del acetato pueden compensarse parcialmente. En composiciones sin acetato, la adición de polisorbato 20 no conduce a ninguna
ventaja. Por lo tanto, las formulaciones de una combinación de un agonista de GLP-1 , más particularmente AVE0010, y una insulina, más particularmente Lantus, deben preparase sin polisorbato 20.
• Usina (a concentraciones normales y más altas), cloruro de benzalconio, polisorbato 80 y poloxamer 188 ya mostraban inestabilidad química al comienzo de los estudios (tO). Para la lisina, esto también es cierto para los resultados del ensayo de THT.
Ejemplo 2
El concepto "3 cartuchos que cubren todo" (figura 4)
• 3 cartuchos premezcla que tienen 3 proporciones diferentes predeterminadas:
(a) Mezcla A: Lantus 100 U + 66,66 µg de AVE0010 por mi
(b) Mezcla B: Lantus 100 U + 40 µg de AVE0010 por mi
(c) Mezcla C: Lantus 100 U + 25 µg de AVE0010 por mi
• Uso de los 3 cartuchos premezcla: La tabla del ejemplo en la figura 4 procede de un intervalo terapéutico de 15 a 80 U por dosis de Lantus y de 10 a 20 µg de AVE0010. Para un paciente particular, se establece o se predetermina una dosis de Lantus a administrar. La dosis predeterminada se encuentra en la columna de la izquierda. Cuando se menciona una dosis de AVE0010 correspondiente en el intervalo de 10 a 20 µg en las columnas MEZCLA A - MEZCLA C, la MEZCLA correspondiente se selecciona, se dosifica y se administra. Los intervalos se solapan: por ejemplo, cuando se necesitan de 26 a 30 U de Lantus, podría seleccionarse la Mezcla A o la MEZCLA B (que tienen una mayor dosis de AVE0010). Por consiguiente, ocurre lo mismo para la MEZCLA B y C. Si, por ejemplo, se determina una dosis de 50 U de insulina, entonces deben dosificarse 0,5 mi de la MEZCLA B o de la MEZCLA C. Esta dosis contiene 20 µg (MEZCLA B) o 12,5 µg (MEZCLA C) de AVE0010.
• Conclusión: Suponiendo que se consigue un efecto probable de AVE0010 en el intervalo de 10 a 15 µg y un efecto terapéutico en el intervalo de 15 a 22 µg, casi todos los pacientes que reciben dosis de Lantus de 15-80 U pueden recibir del mismo modo dosis terapéuticas de AVE0010 en el intervalo de 10 a 20 µg cuando usan uno de los tres cartuchos de premezcla, que contienen tres proporciones Lantus : AVE0010 diferentes (Mezcla A, B o C). Debido al amplio intervalo de proporciones posibles de Lantus con respecto a AVE0010, las proporciones en los cartuchos pueden ajustarse con precisión de manera por cada dosis de Lantus al menos un cartucho se incluya una dosis de AVE0010 deseada.
Claims (27)
1. Una composición líquida que comprende un agonista de GLP-1 y/o una sal farmacológicamente tolerable del mismo, una insulina y/o una sal farmacológicamente tolerable de la misma y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la composición comprende metionina.
2. La composición líquida como se reivindica en la reivindicación 1 , en la que la composición comprende un conservante farmacéuticamente aceptable y/o un agente de isotonicidad farmacéuticamente aceptable.
3. La composición líquida como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición comprende m-cresol y/o glicerol.
4. La composición líquida como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición tiene un pH en el intervalo de 3,5 a 5.
5. La composición líquida como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende metionina en una cantidad que varía de 0,5 mg/ml a 20 mg/ml, más particularmente en una cantidad que varía de 1 mg/ml a 5 mg/ml.
6. La composición líquida como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición presenta integridad química después del almacenamiento durante 6 meses a una temperatura de +25°C.
7. La composición líquida como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición presenta integridad física después del almacenamiento durante 6 minutos a una temperatura de 25°C.
8. La composición líquida como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agonista de GLP-1 se selecciona del grupo constituido por GLP-1 y análogos y derivados del mismo, exendina-3 y análogos y derivados de la misma, exendina-4 y análogos y derivados de la misma, en la que el agonista de GLP-1 se selecciona preferiblemente del grupo constituido por desPro3eexendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y exendina 4.
9. La composición líquida como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la insulina se selecciona del grupo constituido por insulinas humanas, análogos, derivados y metabolitos de las mismas.
10. La composición líquida como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la insulina se selecciona del grupo constituido por insulina humana Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32), insulina humana LysB28ProB29, insulina humana B28Asp e insulina humana B29Lys(s-tetradecanoil),desB30.
11. La composición líquida como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición tiene los siguientes constituyentes: (a) desPro36exendina-4(1-39)-Lys6-NH2, (b) insulina humana Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32), (c) cloruro de cinc, (d) m-cresol (opcional), (e) L-metionina, (f) glicerol, (g) ácido clorhídrico, necesario para el ajuste a un pH de aproximadamente 4,5, (h) solución de NaOH, necesario para el ajuste a un pH de aproximadamente 4,5, y (i) agua.
12. La composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición es una composición inyectable.
13. La composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para el tratamiento de la diabetes mellitus.
14. Una combinación que comprende una primera composición farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y una segunda composición farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y, opcionalmente, al menos una composición farmacéutica adicional como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, comprendiendo cada una al menos una insulina y al menos un agonista de GLP-1 y conteniendo la al menos una insulina y/o el al menos un agonista de GLP-1 en diferentes fracciones de peso con respecto al peso total de la composición.
15. La combinación como se reivindica en la reivindicación 14, en la que las fracciones de peso de la al menos una insulina y del al menos un agonista de GLP-1 pueden seleccionarse en la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, y, cuando se usa, la al menos una composición farmacéutica adicional de manera que las composiciones farmacéuticas contengan diferentes proporciones de insulina con respecto al agonista de GLP-1 , basándose en la fracción de peso.
16 La combinación como se reivindica en la reivindicación 14 ó 15, en la que la primera, segunda y, cuando se usa, composición (o composiciones) adicional contienen la al menos una insulina en una fracción de peso sustancialmente idéntica y el al menos un agonista de GLP-1 en diferentes fracciones de peso.
17. La combinación como se reivindica en la reivindicación 14 ó 15, en la que la primera, segunda y, cuando se usa, composición (o composiciones) adicional contienen el al menos un agonista de GLP-1 en una fracción de peso sustancialmente idéntica y la al menos una insulina en diferentes fracciones de peso.
18. Un kit que comprende una combinación como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17.
19. El uso de una composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, de una combinación como se reivindica en las reivindicaciones 14 a 17 o de un kit como se reivindica en la reivindicación 18 en la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de la diabetes mellitus.
20. Un método para preparar una composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, una combinación como se reivindica en las reivindicaciones 14 a 17 o un kit como se reivindica en la reivindicación 18, que comprende formular un agonista de GLP-1 y/o una sal farmacológicamente tolerable del mismo con una insulina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, metionina y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
21. Un método para tratar un paciente con una composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, una combinación como se reivindica en las reivindicaciones 14 a 17 o un kit como se reivindica en la reivindicación 18, que comprende administrar la composición al paciente.
22. El uso de la composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 18 junto con la administración de metformina, una insulina y/o un agonista de GLP-1 , y/o una sal farmacológicamente tolerable.
23. El uso como se reivindica en la reivindicación 22, que comprende una terapia complementaria, más particularmente con una insulina y/o un agonista de GPL-1.
24. El uso de la composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 22 y 23, en la que la terapia se aplica a pacientes en los que la diabetes de tipo II no se controla suficientemente con una insulina y/o un agonista de GLP-1.
25. El uso de la composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 como un complemento para una dieta con objeto de controlar el nivel de azúcar en sangre en pacientes con diabetes de tipo II cuando se indica la aplicación de una insulina o de un agonista de GLP-1.
26. El uso de la composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 22 y 23, en la que los pacientes tratados tienen un valor de HbA1c en el intervalo de 7% a 10%.
27. El uso de la composición como se reivindica en una cualquiera reivindicaciones 22, 23 y 24 para tratar la diabetes de tipo II y/o la obesidad. RESUMEN Una composición liquida que comprende un agonista de GLP-1 y/o una sal farmacológicamente tolerable del mismo, una insulina y/o una sal farmacológicamente tolerable de la misma, y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición comprende metionina, como terapia complementaria con metformina cuando sea apropiado.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102009052831 | 2009-11-13 | ||
DE102010020902 | 2010-05-18 | ||
PCT/EP2010/067250 WO2011058083A1 (de) | 2009-11-13 | 2010-11-11 | Pharmazeutische zusammensetzung umfassend einen glp-1-agonisten, ein insulin und methionin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2012005186A true MX2012005186A (es) | 2012-06-08 |
Family
ID=43629454
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2012005186A MX2012005186A (es) | 2009-11-13 | 2010-11-11 | Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1, una insulina y metionina. |
Country Status (42)
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL2229407T3 (pl) | 2008-01-09 | 2017-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Nowe pochodne insuliny o ekstremalnie spowolnionym profilu czasu działania |
PT3228320T (pt) | 2008-10-17 | 2020-03-26 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1 |
US20120232002A1 (en) * | 2009-07-06 | 2012-09-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Slow-acting insulin preparations |
DK2451437T3 (en) * | 2009-07-06 | 2017-02-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Aqueous INSULIN PREPARATIONS CONTAINING METHIONIN |
JP5973918B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-08-23 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Glp−1アゴニスト及びメチオニンを含む薬学的組成物 |
TR201809460T4 (tr) * | 2009-11-13 | 2018-07-23 | Sanofi Aventis Deutschland | Bir GLP- 1-agonisti, bir insülin ve metiyonin içeren farmasötik bileşim. |
AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
JP6199186B2 (ja) | 2010-08-30 | 2017-09-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのave0010の使用 |
KR20140041409A (ko) * | 2011-02-02 | 2014-04-04 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 2형 진성 당뇨병 환자에서 저혈당증의 예방 |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
UA113626C2 (xx) | 2011-06-02 | 2017-02-27 | Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії | |
AR087693A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-04-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2 |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
US8901484B2 (en) * | 2012-04-27 | 2014-12-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Quantification of impurities for release testing of peptide products |
EP2877197A2 (en) * | 2012-07-25 | 2015-06-03 | University Of Cincinnati | Method of treating type i diabetes using apolipoprotein aiv |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
EP2934569A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-10-28 | Sanofi | Exendin-4 derivatives |
EP2945618B1 (en) * | 2013-01-17 | 2018-06-13 | vTv Therapeutics LLC | Combinations of a glp1r agonist and metformin and use thereof for the treatment of type 2 diabetes and other disorders |
TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
US10130288B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-11-20 | Cell and Molecular Tissue Engineering, LLC | Coated sensors, and corresponding systems and methods |
US10405961B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-09-10 | Cell and Molecular Tissue Engineering, LLC | Coated surgical mesh, and corresponding systems and methods |
DK2983697T3 (en) | 2013-04-03 | 2019-02-25 | Sanofi Sa | TREATMENT OF DIABETES MELLITUS WITH LONG-EFFECTIVE FORMULATIONS OF INSULIN |
TW201605489A (zh) * | 2013-10-25 | 2016-02-16 | 賽諾菲公司 | 賴谷胰島素(insulin glulisine)的穩定調配物 |
EP3080152A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
TW201609795A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 作為雙重glp-1/gip受體促效劑的艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物 |
TW201609799A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重glp-1/gip受體促效劑 |
WO2015086733A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
CN105899191B (zh) | 2014-01-09 | 2020-06-16 | 赛诺菲 | 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化不含甘油的药物制剂 |
BR112016015851A2 (pt) | 2014-01-09 | 2017-08-08 | Sanofi Sa | Formulações farmacêuticas estabilizadas de insulina aspart |
MX2016008979A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas estabilizadas de analogos de insulina y/o derivados de insulina. |
GB201401706D0 (en) * | 2014-01-31 | 2014-03-19 | Midatech Ltd | Nanoparticle-insulin and insulin analogue compositions |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
PL3139948T3 (pl) * | 2014-05-07 | 2020-08-10 | Novo Nordisk A/S | Leczenie cukrzycy z zastosowaniem glp-1 i anty-il-21 |
AR100639A1 (es) * | 2014-05-29 | 2016-10-19 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
US10413593B2 (en) * | 2014-10-24 | 2019-09-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors |
CA2970200A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重glp-1/升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽(exendin-4)衍生物 |
UY36870A (es) | 2015-08-28 | 2017-03-31 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Análogos de insulina novedosos |
WO2018055539A1 (en) | 2016-09-22 | 2018-03-29 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition containing buffered insulin glargine and glp-1 analogue |
TWI774694B (zh) | 2016-09-23 | 2022-08-21 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 具有降低對胰島素受體之親和力之胰島素類似物及其用途 |
AR111341A1 (es) | 2017-03-23 | 2019-07-03 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Un conjugado del análogo de insulina con afinidad reducida para el receptor de insulina y uso del mismo |
TWI829687B (zh) | 2018-05-07 | 2024-01-21 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物 |
GB201917723D0 (en) * | 2019-12-04 | 2020-01-15 | Nv Rose Llc | Stable liquid formulations of glucagon-like peptide 1 or analogues thereof |
WO2021142733A1 (en) * | 2020-01-16 | 2021-07-22 | Shanghai Benemae Pharmaceutical Corporation | Combinational therapy comprising glp-1 and/or glp-1 analogs, and insulin and/or insulin analogs |
WO2021142736A1 (en) * | 2020-01-16 | 2021-07-22 | Shanghai Benemae Pharmaceutical Corporation | Dosing regimen of glp-1 |
WO2022212271A1 (en) * | 2021-03-29 | 2022-10-06 | Sanford Health | Methods and compositions for treating lysosomal storage disorders |
Family Cites Families (392)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB835638A (en) | 1956-12-01 | 1960-05-25 | Novo Terapeutisk Labor As | Insulin crystal suspensions having a protracted effect |
GB840870A (en) | 1957-08-03 | 1960-07-13 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to insulin preparations |
US3868358A (en) | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
US3758683A (en) | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
US3984696A (en) | 1974-12-11 | 1976-10-05 | Medi-Ray, Inc. | Radiation guard for X-ray table |
US4153689A (en) | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
GB1554157A (en) | 1975-06-13 | 1979-10-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stable insulin preparation for intra nasal administration |
GB1527605A (en) | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
JPS6033474B2 (ja) | 1978-05-11 | 1985-08-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | 新規なヒアルロニダ−ゼbmp−8231およびその製造法 |
US4783441A (en) | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
DE3064888D1 (en) | 1979-04-30 | 1983-10-27 | Hoechst Ag | Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization |
JPS55153712A (en) | 1979-05-18 | 1980-11-29 | Kao Corp | Insulin pharmaceutical preparation and its production |
DE3033127A1 (de) | 1980-09-03 | 1982-04-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue analoga des insulins |
US4367737A (en) | 1981-04-06 | 1983-01-11 | George Kozam | Multiple barrel syringe |
AU558474B2 (en) | 1981-07-17 | 1987-01-29 | Nordisk Insulinlaboratorium | A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it |
NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
DE3326472A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3326473A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3327709A1 (de) | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
DE3333640A1 (de) | 1983-09-17 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
US4839341A (en) | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
CA1244347A (en) | 1984-05-29 | 1988-11-08 | Eddie H. Massey | Stabilized insulin formulations |
ATE50502T1 (de) | 1984-06-09 | 1990-03-15 | Hoechst Ag | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
DE3440988A1 (de) | 1984-11-09 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung |
DK347086D0 (da) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
DK113585D0 (da) | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
US5008241A (en) | 1985-03-12 | 1991-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
IL78425A (en) | 1985-04-15 | 1991-05-12 | Lilly Co Eli | Intranasal formulation containing insulin |
US4689042A (en) | 1985-05-20 | 1987-08-25 | Survival Technology, Inc. | Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus |
DE3526995A1 (de) | 1985-07-27 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
US4960702A (en) | 1985-09-06 | 1990-10-02 | Codon | Methods for recovery of tissue plasminogen activator |
DE3636903A1 (de) | 1985-12-21 | 1987-07-02 | Hoechst Ag | Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil |
DE3541856A1 (de) | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
US5496924A (en) | 1985-11-27 | 1996-03-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion |
CA1275922C (en) | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
DE3544295A1 (de) | 1985-12-14 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit |
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
PH23446A (en) | 1986-10-20 | 1989-08-07 | Novo Industri As | Peptide preparations |
IE62879B1 (en) | 1987-02-25 | 1995-03-08 | Novo Nordisk As | Novel insulin derivatives |
US5034415A (en) | 1987-08-07 | 1991-07-23 | Century Laboratories, Inc. | Treatment of diabetes mellitus |
DE3726655A1 (de) | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten |
DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
US6875589B1 (en) | 1988-06-23 | 2005-04-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Mini-proinsulin, its preparation and use |
DE3827533A1 (de) | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
US4923162A (en) | 1988-09-19 | 1990-05-08 | Fleming Matthew C | Radiation shield swivel mount |
DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
US5225323A (en) | 1988-11-21 | 1993-07-06 | Baylor College Of Medicine | Human high-affinity neurotransmitter uptake system |
KR910700262A (ko) | 1988-12-23 | 1991-03-14 | 안네 제케르 | 사람 인슐린 유사체 |
US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
US5514646A (en) | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
PT93057B (pt) | 1989-02-09 | 1995-12-29 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de analogos da insulina |
DK134189D0 (da) | 1989-03-20 | 1989-03-20 | Nordisk Gentofte | Insulinforbindelser |
ATE133087T1 (de) | 1989-05-04 | 1996-02-15 | Southern Res Inst | Einkapselungsverfahren |
US5006718A (en) | 1989-07-21 | 1991-04-09 | Lenhart Mark J | X-ray shield for X-ray examination table |
US5227293A (en) | 1989-08-29 | 1993-07-13 | The General Hospital Corporation | Fusion proteins, their preparation and use |
US5358857A (en) | 1989-08-29 | 1994-10-25 | The General Hospital Corp. | Method of preparing fusion proteins |
GR1005153B (el) | 1989-08-29 | 2006-03-13 | The General Hospital Corporation | Πρωτεινες συντηξεως, παρασκευη τους και χρηση τους. |
US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
US5397771A (en) | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
DE69129110T2 (de) | 1990-05-10 | 1998-12-10 | Bechgaard Int Res | Pharmazeutische zubereitung enthaltend n-glykofurole und n-äthylenglykole |
DK155690D0 (da) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
DK10191D0 (da) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
US5272135A (en) * | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
CA2038597A1 (en) | 1991-03-19 | 1992-09-20 | Jose P. Garzaran | A method and a pharmaceutical preparation for treating pain |
US5614219A (en) | 1991-12-05 | 1997-03-25 | Alfatec-Pharma Gmbh | Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin |
US6468959B1 (en) | 1991-12-05 | 2002-10-22 | Alfatec-Pharm Gmbh | Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin |
CH682806A5 (de) | 1992-02-21 | 1993-11-30 | Medimpex Ets | Injektionsgerät. |
CH682805A5 (de) | 1992-02-24 | 1993-11-30 | Medimpex Ets | Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät. |
DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
US5846747A (en) | 1992-03-25 | 1998-12-08 | Novo Nordisk A/S | Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists |
DK39892D0 (da) | 1992-03-25 | 1992-03-25 | Bernard Thorens | Peptid |
US5253785A (en) | 1992-04-02 | 1993-10-19 | Habley Medical Technology Corp. | Variable proportion dispenser |
DK0600372T3 (da) | 1992-12-02 | 1997-08-11 | Hoechst Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af proinsulin med korrekt forbundne cystinbroer. |
AU680462B2 (en) | 1992-12-18 | 1997-07-31 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs |
US5358708A (en) | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
US5478323A (en) | 1993-04-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Manifold for injection apparatus |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
WO1995000550A1 (en) | 1993-06-21 | 1995-01-05 | Novo Nordisk A/S | Aspb28 insulin crystals |
US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US5534488A (en) | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
EP2275089A1 (en) | 1993-11-19 | 2011-01-19 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
IT1265271B1 (it) | 1993-12-14 | 1996-10-31 | Alcatel Italia | Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza |
US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
DE4405179A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
DE4405388A1 (de) | 1994-02-19 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen |
WO1995024183A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5559094A (en) | 1994-08-02 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | AspB1 insulin analogs |
CA2196184C (en) | 1994-09-09 | 2009-06-09 | Yasutaka Igari | Sustained release preparation containing metal salt of a peptide |
US5879584A (en) | 1994-09-10 | 1999-03-09 | The Procter & Gamble Company | Process for manufacturing aqueous compositions comprising peracids |
US5547929A (en) | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
FR2724937B1 (fr) | 1994-09-28 | 1997-02-07 | Lvmh Rech | Polymeres fonctionnalises, leur procede de synthese, leur utilisation comme agents tensioactifs en particulier dans des compositions cosmetiques et notamment des vernis a ongles |
US5707641A (en) | 1994-10-13 | 1998-01-13 | Pharmaderm Research & Development Ltd. | Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides |
YU18596A (sh) | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
US5990077A (en) | 1995-04-14 | 1999-11-23 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
AU5724996A (en) | 1995-05-05 | 1996-11-21 | Eli Lilly And Company | Single chain insulin with high bioactivity |
US5824638A (en) | 1995-05-22 | 1998-10-20 | Shire Laboratories, Inc. | Oral insulin delivery |
US6143718A (en) | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists |
AU6011496A (en) | 1995-06-08 | 1997-01-09 | Therexsys Limited | Improved pharmaceutical compositions for gene therapy |
AU6242096A (en) | 1995-06-27 | 1997-01-30 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Method of producing sustained-release preparation |
JPH11292787A (ja) | 1995-08-15 | 1999-10-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
DE19637230A1 (de) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
DK0915910T3 (da) | 1996-06-05 | 2006-05-22 | Roche Diagnostics Gmbh | Exendin-analoger, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt lægemidlter der indeholder disse |
BR9709844A (pt) | 1996-06-20 | 1999-08-10 | Novo Nordisk As | Preparação aquosa de insulina formulação farmacêutica parenteral usos de um carboidrato n o-redutor ou reduzido e de manitol sorbitol xilitol inositol trealose sacarose ou qualquer sua mistura e processo de fabricação de uma preparação de insulina |
US5948751A (en) | 1996-06-20 | 1999-09-07 | Novo Nordisk A/S | X14-mannitol |
ATE208208T1 (de) | 1996-06-20 | 2001-11-15 | Novo Nordisk As | Halogenid-enthaltende insulinzubereitungen |
US6110703A (en) | 1996-07-05 | 2000-08-29 | Novo Nordisk A/S | Method for the production of polypeptides |
ES2319936T5 (es) | 1996-08-08 | 2013-06-24 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Regulación de la motilidad gastrointestinal |
US5783556A (en) | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
US6384016B1 (en) | 1998-03-13 | 2002-05-07 | Novo Nordisk A/S | Stabilized aqueous peptide solutions |
US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
DE122009000079I2 (de) | 1996-08-30 | 2011-06-16 | Novo Nordisk As Novo Alle | Glp-1 derivate |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
DK0996459T3 (da) | 1997-01-07 | 2006-01-16 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Anvendelse af exendiner og agonister deraf til reduktion af födeindtagelse |
US7312196B2 (en) | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
WO1998035033A1 (en) | 1997-02-05 | 1998-08-13 | 1149336 Ontario Inc. | Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof |
US5846937A (en) | 1997-03-03 | 1998-12-08 | 1149336 Ontario Inc. | Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system |
KR20000076419A (ko) | 1997-03-20 | 2000-12-26 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 | 폐 투여용 무아연 인슐린 결정 조성물 |
US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
US6043214A (en) | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
AU740284B2 (en) | 1997-06-13 | 2001-11-01 | Genentech Inc. | Stabilized antibody formulation |
CO4750643A1 (es) | 1997-06-13 | 1999-03-31 | Lilly Co Eli | Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina |
DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
EP1019077B2 (en) | 1997-08-08 | 2010-12-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Novel exendin agonist compounds |
DE19735711C2 (de) | 1997-08-18 | 2001-04-26 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
US6444641B1 (en) | 1997-10-24 | 2002-09-03 | Eli Lilly Company | Fatty acid-acylated insulin analogs |
KR20010024556A (ko) | 1997-10-24 | 2001-03-26 | 피터 지. 스트링거 | 불용성 인슐린 조성물 |
ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
DE69826705T2 (de) | 1997-11-12 | 2006-02-23 | Alza Corp., Palo Alto | Verfahren zur dermalen verabreichung von polypeptiden |
ATE383867T1 (de) | 1997-11-14 | 2008-02-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Neuartige exendin agonisten |
DE69838916T2 (de) | 1997-11-14 | 2008-12-18 | Amylin Pharmaceuticals, Inc., San Diego | Neuartige exendin agonisten |
AU1617399A (en) | 1997-12-05 | 1999-06-28 | Eli Lilly And Company | Glp-1 formulations |
US5981964A (en) | 1997-12-22 | 1999-11-09 | Bruce J. McAuley | Adjustable X-ray shield and on-line dosimetry system using same |
EP1044016B1 (en) | 1998-01-09 | 2005-03-16 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
DE69936446T2 (de) | 1998-02-13 | 2008-03-06 | Amylin Pharmaceuticals, Inc., San Diego | Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1 |
IL137904A0 (en) | 1998-02-23 | 2001-10-31 | Neurocrine Biosciences Inc | Peptide analogues of insulin and pharmaceutical compositions containing the same |
WO1999043708A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
IL138214A0 (en) | 1998-03-09 | 2001-10-31 | Zealand Pharmaceuticals As | Pharmacolgically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
EP1083930B1 (en) | 1998-06-05 | 2008-11-12 | Nutrinia Limited | Insulin supplemented infant formula |
US6410508B1 (en) | 1998-10-07 | 2002-06-25 | Med College Georgia Res Inst | Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone |
US6284725B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
DE69920767T2 (de) | 1998-10-16 | 2006-02-02 | Novo Nordisk A/S | Stabile konzentrierte Insulin Präparationen zur pulmonaren Verabreichung |
US6211144B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
CA2346884A1 (en) | 1998-10-16 | 2000-04-27 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol |
US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
JP2002529514A (ja) | 1998-11-18 | 2002-09-10 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | フェノール及びクレゾールを要さない安定なインスリン水性調製物 |
DE122007000001I1 (de) | 1999-01-14 | 2007-06-28 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Neue exendin agonist Formulierungen und deren Verabreichung |
DE19908041A1 (de) | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Hoecker Hartwig | Kovalent verbrückte Insulindimere |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
JP2007204498A (ja) | 1999-03-01 | 2007-08-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
JP2000247903A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
US6227819B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-05-08 | Walbro Corporation | Fuel pumping assembly |
US6271241B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
AU775063C (en) | 1999-04-30 | 2005-05-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
EA003922B1 (ru) | 1999-05-17 | 2003-10-30 | Конджачем, Инк. | Продолжительно действующие инсулинотропные пептиды |
AU5936400A (en) | 1999-06-04 | 2000-12-28 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same |
US6344180B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-02-05 | Bionebraska, Inc. | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes |
AU5760900A (en) | 1999-06-25 | 2001-01-31 | Minimed, Inc. | Multiple agent diabetes therapy |
US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
DE19930631A1 (de) | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Clemens Micheler | Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline |
US6528486B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
ATE296091T1 (de) | 1999-09-21 | 2005-06-15 | Skyepharma Canada Inc | Oberflächenmodifizierte teilchenförmige zusammensetzungen biologisch aktiver stoffe |
DE19947456A1 (de) | 1999-10-02 | 2001-04-05 | Aventis Pharma Gmbh | C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga |
HU0800692D0 (en) | 1999-10-04 | 2009-01-28 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions |
US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
CA2389928C (en) | 1999-11-03 | 2010-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating diabetes |
CN1409640A (zh) | 1999-12-16 | 2003-04-09 | 伊莱利利公司 | 稳定性改善的多肽组合物 |
EP1523993A1 (en) | 1999-12-16 | 2005-04-20 | Eli Lilly & Company | Polypeptide compositions with improved stability |
US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
WO2001051071A2 (en) | 2000-01-11 | 2001-07-19 | Novo Nordisk A/S | Transepithelial delivery of glp-1 derivatives |
US20010012829A1 (en) | 2000-01-11 | 2001-08-09 | Keith Anderson | Transepithelial delivery GLP-1 derivatives |
AU2001220765A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-31 | Medtronic Minimed, Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
AU2001264789A1 (en) | 2000-06-08 | 2001-12-17 | Eli Lilly And Company | Protein powder for pulmonary delivery |
US6689353B1 (en) | 2000-06-28 | 2004-02-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Stabilized interleukin 2 |
DE60134251D1 (de) | 2000-09-18 | 2008-07-10 | Sanos Bioscience As | Verwendung von glp-2-peptiden |
KR100508695B1 (ko) | 2001-02-13 | 2005-08-17 | 한국과학기술연구원 | 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법 |
US7060675B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
DE10108212A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Gmbh | Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände |
DE10108211A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen |
DE10108100A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse |
US6852694B2 (en) * | 2001-02-21 | 2005-02-08 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
AU2002258428A1 (en) | 2001-02-26 | 2002-09-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes |
DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
EP1377608B1 (en) | 2001-04-02 | 2009-09-16 | Novo Nordisk A/S | Insulin precursors and a process for their preparation |
CN1160122C (zh) | 2001-04-20 | 2004-08-04 | 清华大学 | 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法 |
US20030026872A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-02-06 | The Procter & Gamble Co. | Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation |
US7156877B2 (en) | 2001-06-29 | 2007-01-02 | The Regents Of The University Of California | Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs |
FR2827604B1 (fr) | 2001-07-17 | 2003-09-19 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
CA2455963C (en) | 2001-07-31 | 2017-07-04 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Glp-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof |
WO2003020201A2 (en) | 2001-08-28 | 2003-03-13 | Eli Lilly And Company | Pre-mixes of glp-1 and basal insulin |
US20050123509A1 (en) | 2001-10-19 | 2005-06-09 | Lehrman S. R. | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
US20050013867A1 (en) | 2001-10-19 | 2005-01-20 | Lehrman S. Russ | Use of proton sequestering agents in drug formulations |
WO2003044210A2 (en) | 2001-11-19 | 2003-05-30 | Novo Nordisk A/S | Process for preparing insulin compounds |
EP1455815A4 (en) | 2001-12-19 | 2006-11-02 | Millennium Pharm Inc | MEMBERS OF THE DIACYLGLYCEROL-ACYLTRANSFERASES FAMILY 2 (DGAT2) AND USES THEREOF |
WO2003053339A2 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Eli Lilly And Company | Insulin molecule having protracted time action |
HUP0402315A3 (en) | 2001-12-21 | 2009-03-30 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Liquid composition of factor vii polypeptides |
US8058233B2 (en) | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
AU2003203146A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-09-02 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients |
US20100069293A1 (en) | 2002-02-27 | 2010-03-18 | Pharmain Corporation | Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same |
TWI351278B (en) | 2002-03-01 | 2011-11-01 | Nisshin Pharma Inc | Agent for preventing and treating of liver disease |
JP2005526126A (ja) | 2002-05-07 | 2005-09-02 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | インスリンアスパルト及びインスリンデテミアを含む可溶性製剤 |
EP1506230B1 (en) | 2002-05-07 | 2011-01-19 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin |
US7115563B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-10-03 | Insignion Holding Limited | Composition and its therapeutic use |
DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
ATE432289T1 (de) | 2002-07-04 | 2009-06-15 | Zealand Pharma As | Glp-1 und behandlungsmethode für diabetes |
DE10235168A1 (de) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin |
EP1539210A4 (en) * | 2002-09-06 | 2006-06-07 | Bayer Pharmaceuticals Corp | GLP-1 RECEPTOR MODIFIED AGONISTS AND THEIR PHARMACOLOGICAL METHODS OF USE |
EP1558237A4 (en) | 2002-09-27 | 2007-01-17 | Martek Biosciences Corp | IMPROVED GLYCEMIC REGULATION IN PREDIABETE AND / OR DIABETES TYPE II USING DOCOSAHEXAENOIC ACID |
MXPA05003335A (es) | 2002-10-02 | 2005-07-05 | Zealand Pharma As | Compuestos de exendina-4 estabilizados. |
US6969702B2 (en) | 2002-11-20 | 2005-11-29 | Neuronova Ab | Compounds and methods for increasing neurogenesis |
EP1583541B1 (en) | 2002-11-20 | 2011-01-12 | NeuroNova AB | Compounds and methods for increasing neurogenesis |
US20050209142A1 (en) | 2002-11-20 | 2005-09-22 | Goran Bertilsson | Compounds and methods for increasing neurogenesis |
CN1413582A (zh) | 2002-11-29 | 2003-04-30 | 贵州圣济堂制药有限公司 | 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法 |
WO2004050115A2 (en) | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Novo Nordisk A/S | Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones |
GB0309154D0 (en) | 2003-01-14 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Inc | Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia |
GB0304822D0 (en) | 2003-03-03 | 2003-04-09 | Dca Internat Ltd | Improvements in and relating to a pen-type injector |
EA200501421A1 (ru) | 2003-03-04 | 2006-04-28 | Дзе Текнолоджи Девелопмент Компани Лтд. | Пероральная композиция инсулина и способы её изготовления и применения |
EP1610812A1 (en) | 2003-03-11 | 2006-01-04 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical preparations comprising acid-stabilised insulin |
US20040186046A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Pfizer Inc | Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors |
DE10315408A1 (de) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Robert Bosch Gmbh | Empfangseinheit und Verfahren zum Empfangen einer analoger Empfangssignale |
AU2004234345A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs having protracted time action |
MXPA05013048A (es) | 2003-06-03 | 2006-03-02 | Novo Nordisk As | Composiciones peptodicas farmaceuticas estabilizadas. |
DE10325567B4 (de) | 2003-06-05 | 2008-03-13 | Mavig Gmbh | Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung |
AU2004268648A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Centocor, Inc. | Method of promoting graft survival with anti-tissue factor antibodies |
WO2005021022A2 (en) | 2003-09-01 | 2005-03-10 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of peptides |
WO2005023291A2 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Novo Nordisk A/S | Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes |
TW200522976A (en) * | 2003-09-19 | 2005-07-16 | Novo Nordisk As | Novel plasma protein affinity tags |
JP4800959B2 (ja) * | 2003-11-13 | 2011-10-26 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 糖尿病及び過食症を治療するためのglp−1ペプチド及び短時間作用型インスリンペプチドを含む、非経口投与用の可溶性医薬組成物 |
US20060287221A1 (en) | 2003-11-13 | 2006-12-21 | Novo Nordisk A/S | Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia |
US20050201978A1 (en) | 2003-11-17 | 2005-09-15 | Lipton James S. | Tumor and infectious disease therapeutic compositions |
JP2007515235A (ja) | 2003-12-22 | 2007-06-14 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 医薬液を保存するための、透明で、可撓性且つ不浸透性のプラスチック製容器 |
US20060210614A1 (en) | 2003-12-26 | 2006-09-21 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide |
EP1701714A2 (en) | 2004-01-07 | 2006-09-20 | Nektar Therapeutics | Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin |
US20070027063A1 (en) | 2004-01-12 | 2007-02-01 | Mannkind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
US20080248999A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
EP1750754A4 (en) | 2004-03-31 | 2010-09-22 | Centocor Ortho Biotech Inc | HUMAN GLP-1 MIMETIC BODIES, COMPOSITIONS, METHODS AND USES |
AU2005245240B2 (en) | 2004-05-20 | 2010-04-29 | Scimar Ltd. | Use of drug combinations for treating insulin resistance |
EA012281B1 (ru) | 2004-06-01 | 2009-08-28 | Арес Трейдинг С.А. | Способ стабилизации белков |
MXPA06014574A (es) | 2004-06-24 | 2007-03-12 | Incyte Corp | Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos. |
US20090042781A1 (en) | 2004-06-28 | 2009-02-12 | Novo Nordisk A/S | Methods for Treating Diabetes |
AU2005327906B2 (en) | 2004-07-21 | 2010-05-13 | Ambrx, Inc. | Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids |
CN101010425B (zh) | 2004-08-13 | 2010-05-26 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 多肽的c-末端修饰 |
DE102004043153B4 (de) | 2004-09-03 | 2013-11-21 | Philipps-Universität Marburg | Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin |
US20060073213A1 (en) | 2004-09-15 | 2006-04-06 | Hotamisligil Gokhan S | Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes |
US20080280814A1 (en) | 2004-09-17 | 2008-11-13 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical Compositions Containing Insulin and Insulinotropic Peptide |
ES2575984T3 (es) | 2004-11-12 | 2016-07-04 | Novo Nordisk A/S | Formulaciones estables de péptidos que contienen un análogo de GLP-1 acilado y una insulina basal |
PL1817048T3 (pl) | 2004-11-12 | 2014-07-31 | Novo Nordisk As | Stabilne preparaty peptydów insulinotropowych |
DE102004058306A1 (de) | 2004-12-01 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden |
SE0402976L (sv) | 2004-12-03 | 2006-06-04 | Mederio Ag | Medicinsk produkt |
US20070128193A1 (en) | 2004-12-22 | 2007-06-07 | O'neil Karyn T | GLP-1 agonists, compositions, methods and uses |
US7879361B2 (en) | 2005-01-04 | 2011-02-01 | Gp Medical, Inc. | Nanoparticles for drug delivery |
EP2505207B1 (en) * | 2005-01-14 | 2015-04-22 | Wuxi Grandchamp Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Modified exendins and uses thereof |
US7957939B2 (en) | 2005-02-01 | 2011-06-07 | Canberra Industries, Inc. | Maximum entropy signal detection method |
US20090142338A1 (en) | 2005-03-04 | 2009-06-04 | Curedm, Inc. | Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions |
EP1909824B1 (en) | 2005-04-08 | 2011-05-18 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising incretin peptide and aprotic polar solvent |
CN101180081B (zh) | 2005-05-25 | 2015-08-26 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 稳定的多肽制剂 |
ES2399645T3 (es) | 2005-06-06 | 2013-04-02 | Camurus Ab | Formulaciones de análogos de GLP-1 |
JP5416969B2 (ja) | 2005-06-27 | 2014-02-12 | ニュートゥリー カンパニー リミテッド | メイスリグナンを利用してpparにより媒介される疾患を予防及び治療する方法 |
US20080227847A1 (en) | 2005-07-07 | 2008-09-18 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
JP4616105B2 (ja) * | 2005-07-20 | 2011-01-19 | 株式会社 日立ディスプレイズ | 液晶表示装置 |
MX2008002370A (es) | 2005-08-19 | 2008-04-29 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Exendina para tratar la diabetes y reducir el peso del cuerpo. |
JP2009507050A (ja) | 2005-09-08 | 2009-02-19 | ガストロテック・ファルマ・アクティーゼルスカブ | 胆道ジスキネジーおよび/または胆道痛/不快の治療のためのglp−1分子の使用 |
BRPI0616054B8 (pt) | 2005-09-14 | 2021-05-25 | Sanofi Aventis Deutschland | processo para a preparação de insulina, um análogo de insulina ou um derivado de insulina, tripsina porcina, método para sua produção, dna e vetor |
PT1928499E (pt) | 2005-09-20 | 2011-09-09 | Novartis Ag | Utilização de um inibidor da dpp-iv para reduzir eventos hipoglicémicos |
WO2007038540A1 (en) | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Medtronic, Inc. | Prosthetic cardiac and venous valves |
DE102005046113A1 (de) | 2005-09-27 | 2007-03-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen |
KR101105871B1 (ko) | 2005-09-27 | 2012-01-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형 |
US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
WO2007044867A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Huntington Medical Research Institutes | Imaging agents and methods of use thereof |
ATE518430T1 (de) | 2005-10-24 | 2011-08-15 | Nestec Sa | Rohfaserformulierung und verfahren zu ihrer verabreichung |
US20090214657A1 (en) | 2005-11-30 | 2009-08-27 | Muhammad Waseem Tahir Qazi | Orally Absorbed Pharmaceutical Formulation and Method of Administration |
US20100029558A1 (en) | 2005-12-06 | 2010-02-04 | Bristow Cynthia L | Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use |
JP5096363B2 (ja) | 2005-12-16 | 2012-12-12 | ネクター セラピューティックス | Glp−1のポリマ複合体 |
US8178495B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-05-15 | Duke University | Therapeutic agents comprising a GLP-1 receptor agonist and elastin-like peptide |
JP2009523129A (ja) | 2006-01-05 | 2009-06-18 | ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデーション | 神経系を標的する薬理学的物質の性質を改善することに関連する方法および組成物 |
US8343914B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-01 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
US20090324701A1 (en) * | 2006-01-20 | 2009-12-31 | Diamedica, Inc. | Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders |
US20070191271A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Dow Pharmaceutical Sciences | Method for stabilizing polypeptides lacking methionine |
EP1986674A4 (en) | 2006-02-13 | 2009-11-11 | Nektar Therapeutics | PROTEIN OR PEPTIDE COMPOSITIONS PROTEIN CONTAINING METHIONINE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING SAME |
WO2007098479A2 (en) | 2006-02-21 | 2007-08-30 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Localized insulin delivery for bone healing |
EP1996224B1 (en) * | 2006-03-15 | 2012-11-07 | Novo Nordisk A/S | Mixtures of amylin and insulin |
TW200806317A (en) | 2006-03-20 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Methods for reducing protein aggregation |
WO2007113205A1 (en) | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 peptide agonists |
CN101454019A (zh) | 2006-04-12 | 2009-06-10 | 百达尔公司 | 速效和长效胰岛素联合制剂 |
MX2008013168A (es) | 2006-04-13 | 2008-10-27 | Sod Conseils Rech Applic | Composiciones faramaceuticas del peptido 1 similar al glucagon humano, exendina-4 y análogos de los mismos. |
EP2021368A4 (en) | 2006-06-08 | 2010-01-20 | Diabecore Medical Inc | INSULIN OLIGOMERS DERIVED |
DE102006031962A1 (de) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Amidiertes Insulin Glargin |
JP2009544716A (ja) | 2006-07-27 | 2009-12-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 肺送達のためのインスリン含有エアロゾル化可能製剤 |
US7411757B2 (en) * | 2006-07-27 | 2008-08-12 | Hitachi Global Storage Technologies Netherlands B.V. | Disk drive with nonvolatile memory having multiple modes of operation |
WO2008021560A2 (en) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Dpp-iv resistant gip hybrid polypeptides with selectable properties |
US20090318353A1 (en) | 2006-08-25 | 2009-12-24 | Novo Nordisk A/S | Acylated Exendin-4 Compounds |
EP2213289A1 (en) | 2006-09-07 | 2010-08-04 | Nycomed GmbH | Combination treatment for diabetes mellitus |
ES2601839T3 (es) | 2006-09-22 | 2017-02-16 | Novo Nordisk A/S | Análogos de insulina resistentes a proteasas |
DK2157967T3 (da) * | 2007-04-23 | 2013-04-08 | Intarcia Therapeutics Inc | Suspensionsformuleringer af insulinotropiske peptider og anvendelser deraf |
WO2008145323A1 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical formulation for interferons |
ES2386166T5 (es) | 2007-06-14 | 2016-06-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carpule de dos cámaras con accesorio |
JP2010528792A (ja) | 2007-06-14 | 2010-08-26 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 二重チャンバーカルプル |
US7615480B2 (en) * | 2007-06-20 | 2009-11-10 | Lam Research Corporation | Methods of post-contact back end of the line through-hole via integration |
DK2173407T3 (da) | 2007-07-02 | 2020-04-27 | Hoffmann La Roche | Anordning til indgivelse af lægemiddel |
AU2008287063B2 (en) | 2007-08-09 | 2013-10-24 | Genzyme Corporation | Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells |
ES2558930T3 (es) | 2007-08-13 | 2016-02-09 | Novo Nordisk A/S | Análogos de la insulina de acción rápida |
CN101366692A (zh) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 一种稳定的艾塞那肽制剂 |
GB0717388D0 (en) | 2007-09-07 | 2007-10-17 | Uutech Ltd | Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission |
GB0717399D0 (en) | 2007-09-07 | 2007-10-17 | Uutech Ltd | Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission |
WO2009033789A2 (en) | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide as a therapeutic agent |
AU2008320844B2 (en) | 2007-11-01 | 2013-08-29 | Merck Serono S.A. | LH liquid formulations |
WO2009060071A1 (en) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivative |
EP2209800B1 (en) | 2007-11-16 | 2013-07-24 | Novo Nordisk A/S | Stable pharmaceutical compositions comprising liraglutide and degludec |
CN101444618B (zh) | 2007-11-26 | 2012-06-13 | 杭州九源基因工程有限公司 | 含有艾塞那肽的药物制剂 |
WO2009075859A2 (en) * | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Formulation of insulinotropic peptide conjugates |
WO2009089181A1 (en) | 2008-01-04 | 2009-07-16 | Blodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
PL2229407T3 (pl) * | 2008-01-09 | 2017-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Nowe pochodne insuliny o ekstremalnie spowolnionym profilu czasu działania |
DE102008003566A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
CA2711752A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
AU2009211331B2 (en) | 2008-02-08 | 2014-07-03 | Theramex HQ UK Limited | Liquid formulation of FSH |
US8343140B2 (en) | 2008-02-13 | 2013-01-01 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
RU2495131C2 (ru) | 2008-02-19 | 2013-10-10 | Байокон Лимитид | Способ получения рекомбинантного инсулина гларгина |
TWI394580B (zh) * | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
EP2288918A1 (en) | 2008-05-23 | 2011-03-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Glp-1 receptor agonist bioassays |
TWI451876B (zh) | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
JP5854836B2 (ja) | 2008-08-30 | 2016-02-09 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | カートリッジ及びそのための針システム |
WO2010028055A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Biodel, Inc. | Insulin with a basal release profile |
EP2684570A1 (en) | 2008-09-10 | 2014-01-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins |
CN101670096B (zh) | 2008-09-11 | 2013-01-16 | 杭州九源基因工程有限公司 | 含有艾塞那肽的药物制剂 |
NZ592113A (en) | 2008-10-15 | 2012-04-27 | Intarcia Therapeutics Inc | Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof |
PT3228320T (pt) | 2008-10-17 | 2020-03-26 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1 |
DE102008053048A1 (de) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
RU2540922C2 (ru) | 2008-10-30 | 2015-02-10 | Ново Нордиск А/С | Лечение сахарного диабета с использованием инъекций инсулина с частотой менее одного раза в день |
JP2009091363A (ja) | 2008-11-21 | 2009-04-30 | Asahi Kasei Pharma Kk | Pthの安定化水溶液注射剤 |
DK2393412T3 (en) | 2009-02-04 | 2017-12-11 | Sanofi Aventis Deutschland | MEDICAL DEVICE AND PROCEDURE FOR PROVIDING Glycemic Control Information |
KR20160143897A (ko) | 2009-02-13 | 2016-12-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Dpp-4 억제제(리나글립틴)을 임의로 다른 당뇨병 치료제와 병용하여 포함하는 당뇨병 치료 약제 |
US20120231022A1 (en) | 2009-05-28 | 2012-09-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Glp-1 receptor agonist compounds for sleep enhancement |
JP2012532177A (ja) | 2009-07-06 | 2012-12-13 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 熱及び振動安定性インスリン製剤 |
US20120232002A1 (en) * | 2009-07-06 | 2012-09-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Slow-acting insulin preparations |
DK2451437T3 (en) * | 2009-07-06 | 2017-02-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Aqueous INSULIN PREPARATIONS CONTAINING METHIONIN |
US8709400B2 (en) | 2009-07-27 | 2014-04-29 | Washington University | Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant |
UA108475C2 (uk) | 2009-07-31 | 2015-05-12 | Санофі-Авентіс Дойчланд Гмбх | Композиція інсуліну тривалої дії |
WO2011017554A2 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Mannkind Corporation | Val (8) glp-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
US20110118178A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin |
JP5973918B2 (ja) * | 2009-11-13 | 2016-08-23 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Glp−1アゴニスト及びメチオニンを含む薬学的組成物 |
HUE026489T2 (en) | 2009-11-13 | 2016-06-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Combination of lixisenatide and metformin to treat type 2 diabetes |
US20110118180A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin |
TR201809460T4 (tr) * | 2009-11-13 | 2018-07-23 | Sanofi Aventis Deutschland | Bir GLP- 1-agonisti, bir insülin ve metiyonin içeren farmasötik bileşim. |
DK2329848T4 (da) | 2009-11-13 | 2019-09-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Lixisenatid som supplerende behandling til insulin glargin og metformin til behandling af type 2-diabetes |
WO2011075623A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Latitude Pharmaceuticals, Inc. | One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids |
EP2359843A1 (en) | 2010-01-21 | 2011-08-24 | Sanofi | Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome |
JP2013520175A (ja) | 2010-02-22 | 2013-06-06 | ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティ | 可溶形および結晶形の長時間作用型インスリン類似体製剤 |
AR081066A1 (es) | 2010-04-02 | 2012-06-06 | Hanmi Holdings Co Ltd | Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina |
UY33326A (es) | 2010-04-14 | 2011-12-01 | Sanofi Aventis | Conjugados de insulina-sirna |
US8637458B2 (en) | 2010-05-12 | 2014-01-28 | Biodel Inc. | Insulin with a stable basal release profile |
AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
WO2011144674A2 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD |
EP2389945A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine |
US9085757B2 (en) | 2010-06-17 | 2015-07-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Production of insulin producing cells |
US8532933B2 (en) | 2010-06-18 | 2013-09-10 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers |
US20130137645A1 (en) | 2010-07-19 | 2013-05-30 | Mary S. Rosendahl | Modified peptides and proteins |
JP6199186B2 (ja) | 2010-08-30 | 2017-09-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのave0010の使用 |
SI2632478T1 (sl) | 2010-10-27 | 2019-11-29 | Novo Nordisk As | Zdravljenje sladkorne bolezni z uporabo inzulinskih injekcij, ki se dajejo v različnih injicirnih intervalih |
WO2012065996A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN |
WO2012066086A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN |
WO2012080320A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | Novo Nordisk A/S | Fast-acting insulin in combination with long-acting insulin |
KR20140041409A (ko) | 2011-02-02 | 2014-04-04 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 2형 진성 당뇨병 환자에서 저혈당증의 예방 |
JP6170840B2 (ja) | 2011-03-11 | 2017-07-26 | ベス イスラエル デアコネス メディカル センター インコーポレイテッド | 抗cd40抗体及びその使用 |
US20120277147A1 (en) | 2011-03-29 | 2012-11-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients |
MX362527B (es) | 2011-05-13 | 2019-01-23 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2. |
US8735349B2 (en) | 2011-05-13 | 2014-05-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
US20130040878A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-14 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients |
US20140220134A1 (en) | 2011-06-24 | 2014-08-07 | Astrazeneca Pharamceuticals LP | Method for treating diabetes with extended release formulation of glp-1 receptor agonists |
AR087693A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-04-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2 |
WO2013050379A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the pancreatic duct system |
US20130096059A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-18 | Jens Stechl | Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract |
CN107693783A (zh) | 2011-10-28 | 2018-02-16 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 2型糖尿病的治疗方案 |
US8901484B2 (en) | 2012-04-27 | 2014-12-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Quantification of impurities for release testing of peptide products |
US9522235B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-12-20 | Kaleo, Inc. | Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container |
AR092862A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-05-06 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion |
TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
GB201303771D0 (en) | 2013-03-04 | 2013-04-17 | Midatech Ltd | Nanoparticles peptide compositions |
JP6438944B2 (ja) | 2013-06-17 | 2018-12-19 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | インスリングラルギン/リキシセナチド固定比率製剤 |
TW201605489A (zh) | 2013-10-25 | 2016-02-16 | 賽諾菲公司 | 賴谷胰島素(insulin glulisine)的穩定調配物 |
-
2010
- 2010-11-11 TR TR2018/09460T patent/TR201809460T4/tr unknown
- 2010-11-11 NZ NZ599848A patent/NZ599848A/xx unknown
- 2010-11-11 BR BR112012011128A patent/BR112012011128A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-11-11 PT PT181654377T patent/PT3417871T/pt unknown
- 2010-11-11 AR ARP100104183A patent/AR080669A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-11 PL PL18165437T patent/PL3417871T3/pl unknown
- 2010-11-11 UY UY0001033026A patent/UY33026A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-11 KR KR1020187005718A patent/KR101972301B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-11 US US13/509,542 patent/US10029011B2/en active Active
- 2010-11-11 TW TW099138767A patent/TWI507190B/zh active
- 2010-11-11 PT PT107769986T patent/PT2498802E/pt unknown
- 2010-11-11 EP EP12190525.1A patent/EP2554183B1/de active Active
- 2010-11-11 ES ES18165437T patent/ES2855146T3/es active Active
- 2010-11-11 DK DK12190525.1T patent/DK2554183T3/en active
- 2010-11-11 EP EP20215294.8A patent/EP3831402A1/de active Pending
- 2010-11-11 JP JP2012538332A patent/JP5832439B2/ja active Active
- 2010-11-11 CN CN201710447024.5A patent/CN107308442B/zh active Active
- 2010-11-11 MX MX2012005186A patent/MX2012005186A/es active IP Right Grant
- 2010-11-11 ES ES12190525.1T patent/ES2676373T3/es active Active
- 2010-11-11 DK DK10776998T patent/DK2498802T3/en active
- 2010-11-11 CA CA3011480A patent/CA3011480C/en active Active
- 2010-11-11 EP EP18165437.7A patent/EP3417871B1/de active Active
- 2010-11-11 PL PL12190525T patent/PL2554183T3/pl unknown
- 2010-11-11 PL PL10776998T patent/PL2498802T3/pl unknown
- 2010-11-11 ES ES10776998.6T patent/ES2534191T3/es active Active
- 2010-11-11 RU RU2012124069/15A patent/RU2537239C2/ru active
- 2010-11-11 CA CA2780460A patent/CA2780460C/en active Active
- 2010-11-11 KR KR1020127015056A patent/KR101836070B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-11 EP EP10776998.6A patent/EP2498802B1/de active Active
- 2010-11-11 SI SI201031713T patent/SI2554183T1/en unknown
- 2010-11-11 LT LTEP12190525.1T patent/LT2554183T/lt unknown
- 2010-11-11 HU HUE12190525A patent/HUE038147T2/hu unknown
- 2010-11-11 AU AU2010317995A patent/AU2010317995B2/en active Active
- 2010-11-11 WO PCT/EP2010/067250 patent/WO2011058083A1/de active Application Filing
- 2010-11-11 PE PE2012000635A patent/PE20121362A1/es active IP Right Grant
- 2010-11-11 SI SI201030899T patent/SI2498802T1/sl unknown
- 2010-11-11 CN CN2010800614111A patent/CN102711805A/zh active Pending
- 2010-11-11 PT PT121905251T patent/PT2554183T/pt unknown
- 2010-11-11 MY MYPI2012001508A patent/MY180661A/en unknown
-
2012
- 2012-04-27 CR CR20120218A patent/CR20120218A/es unknown
- 2012-04-27 NI NI201200074A patent/NI201200074A/es unknown
- 2012-05-04 ZA ZA2012/03232A patent/ZA201203232B/en unknown
- 2012-05-10 IL IL219723A patent/IL219723A/en active IP Right Grant
- 2012-05-10 CO CO12077069A patent/CO6541565A2/es unknown
- 2012-05-10 MA MA34853A patent/MA33736B1/fr unknown
- 2012-05-10 DO DO2012000133A patent/DOP2012000133A/es unknown
- 2012-05-10 GT GT201200144A patent/GT201200144A/es unknown
- 2012-05-11 TN TNP2012000216A patent/TN2012000216A1/en unknown
- 2012-05-11 EC ECSP12011890 patent/ECSP12011890A/es unknown
- 2012-05-11 CL CL2012001232A patent/CL2012001232A1/es unknown
-
2013
- 2013-03-07 HK HK13102844.9A patent/HK1175409A1/xx unknown
-
2015
- 2015-03-30 HR HRP20150353TT patent/HRP20150353T1/hr unknown
- 2015-04-03 CY CY20151100320T patent/CY1116163T1/el unknown
-
2017
- 2017-05-23 HU HUS1700023C patent/HUS1700023I1/hu unknown
- 2017-06-22 LT LTPA2017020C patent/LTC2498802I2/lt unknown
- 2017-06-22 FR FR17C0004C patent/FR17C0004I2/fr active Active
- 2017-07-04 NO NO2017030C patent/NO2017030I2/no unknown
- 2017-07-06 CY CY2017023C patent/CY2017023I1/el unknown
- 2017-07-06 NL NL300883C patent/NL300883I2/nl unknown
- 2017-11-03 US US15/803,589 patent/US20180200370A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-07-03 HR HRP20181025TT patent/HRP20181025T1/hr unknown
- 2018-07-04 CY CY20181100699T patent/CY1120389T1/el unknown
-
2019
- 2019-10-28 US US16/666,000 patent/US20200188516A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-07-02 US US17/366,332 patent/US20220133890A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220133890A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine | |
CA2740685C (en) | Combination of an insulin and a glp-1 agonist | |
CA2780043C (en) | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist and methionine | |
RU2533217C2 (ru) | Препарат, содержащий инсулин, никотинамид и аминокислоту | |
ES2614161T3 (es) | Preparados acuosos de insulina que comprenden metionina | |
WO2012080320A1 (en) | Fast-acting insulin in combination with long-acting insulin | |
JP2014501239A (ja) | インスリン、ニコチンアミドおよびアミノ酸を含む製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration |