JP6199186B2 - ２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用 - Google Patents

Description

本発明の主題は、２型糖尿病の治療用の医薬の製造のための、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）又は／及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の主題は、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容される塩、並びに場合により、薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質を含む薬学的組成物である。さらに別の局面は、その必要がある対象者へｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む２型糖尿病の治療方法である。

健康な人において、膵臓によるインスリンの放出は、血漿中グルコース濃度と厳密に関連している。血漿中グルコース値の増加は、食後に現れるように、インスリン分泌のそれぞれの増加によって迅速に相殺される。絶食条件において、血中インスリン値は、インスリン感受性器官及び組織へのグルコースの継続的な供給を確実にしかつ夜間に肝臓グルコース産生を低レベルで維持するに十分である基底値へ低下する。

１型糖尿病とは対照的に、２型糖尿病において、一般的にインスリンの不足はないが、多くの場合において、特に進行性の場合において、インスリンでの治療は、経口投与される抗糖尿病薬と組み合わせて必要とされる場合、最も適切な治療とみなされる。

初期症状なしに数年間にわたる増加した血漿中グルコース値は、著しい健康リスクを示す。米国での大規模なＤＣＣＴ研究（非特許文献１）によって、慢性的に増加した血漿中グルコース値が糖尿病合併症の発症の主な理由であることが明確に示され得た。糖尿病合併症の例は細小血管障害及び大血管障害であり、これらは、恐らく網膜症、腎症又は神経障害で現れ、失明、腎不全、及び四肢の喪失へ至り、心血管疾患のリスクの増加を伴う。従って、改善された糖尿病治療は、可能な限り厳密に生理学的範囲内に血漿中グルコースを維持することを主に目的としなければならないと結論付けられ得る。

２型糖尿病に苦しむ過体重の患者、例えばボディマス指数（ＢＭＩ）≧３０を有する患者について特定のリスクが存在する。これらの患者において、糖尿病のリスクが過体重のリスクと重なり、これは、例えば、標準体重である２型糖尿病患者と比較して心血管疾患の増加をもたらす。従って、過体重を減少させながら、これらの患者において糖尿病を治療することが特に必要である。

化合物ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）は、エキセンジン−４の誘導体である。ＡＶＥ００１０は、特許文献１に配列番号９３として開示されている：
配列番号１：ＡＶＥ００１０ (４４ ＡＳ)
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−ＮＨ₂
配列番号２：エキセンジン−４（３９ ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−ＮＨ₂

エキセンジンは、血漿中グルコース濃度を低下させることができる一群のペプチドである。エキセンジンアナログＡＶＥ００１０は、天然エキセンジン−４配列のＣ末端切断を特徴とする。ＡＶＥ００１０は、エキセンジン−４には存在しない６個のＣ端末リジン残基を含む。

ＷＯ ０１／０４１５６

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986

本発明の文脈において、ＡＶＥ００１０はその薬学的に許容される塩を含む。当業者は、ＡＶＥ００１０の薬学的に許容される塩を知っている。本発明において用いられるＡＶＥ００１０の好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸塩である。

本発明の第１局面は、２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容される塩の使用である。

２型糖尿病に苦しむ本発明の医薬によって治療しようとする対象者は、肥満した対象者であり得る。本発明において、肥満した対象者は、少なくとも３０ｋｇ／ｍ²のボディマス指数を有し得る。

本発明の医薬によって治療しようとする対象者は、成人の対象者であり得る。対象者は、少なくとも１８歳であり得、又は１８〜８０歳、又は４０〜８０歳、又は５０〜６０歳の範囲内にあり得る。本発明の医薬によって治療しようとする対象者は、例えばインスリン又は／及び関連化合物による、抗糖尿病治療を好ましくは受けない。

本発明の医薬によって治療しようとする対象者は、少なくとも１年間又は少なくとも２年間、２型糖尿病に苦しんでいる場合がある。特に、治療しようとする対象者において、２型糖尿病が、本発明の医薬による治療の開始の少なくとも１年前又は少なくとも２年前に診断されている。

治療しようとする対象者は、少なくとも約８％又は少なくとも約７．５％のＨｂＡ_1c値を有し得る。対象者はまた、約７〜約１０％のＨｂＡ_1c値を有し得る。本発明の実施例は、ＡＶＥ００１０による治療が２型糖尿病患者においてＨｂＡ_1c値の減少をもたらすことを実証している（表９、１０参照）。

本発明の活性薬剤は、２型糖尿病に苦しむ患者の治療における耐糖能を改善するために好ましくは使用される。耐糖能の改善は、食後血漿中グルコース濃度が本発明の活性薬剤によって減少することを意味する。減少は、特に、血漿中グルコース濃度が正常血糖値に達するか又は少なくともこれらの値に近づくことを意味する。

本発明において、正常血糖値は、特に、６０〜１４０ｍｇ／ｄｌ（３．３〜７．８ｍＭ／Ｌに対応）の血漿中グルコース濃度である。この範囲は、特に、絶食条件及び食後条件下での血漿中グルコース濃度を指す。

治療しようとする対象者は、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８．５ｍｍｏｌ／Ｌ又は少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿中グルコース濃度を有し得る。これらの血漿中グルコース濃度は正常血糖濃度を超える。本発明の実施例は、ＡＶＥ００１０による治療が２型糖尿病患者における血漿中グルコース濃度の減少をもたらすことを実証している（表１５参照）。

治療しようとする対象者は、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿中グルコース濃度を有し得る。これらの血漿中グルコース濃度は正常血糖濃度を超える。本発明の実施例は、ＡＶＥ００１０による治療が２型糖尿病患者における食後２時間血漿中グルコース濃度の減少をもたらすことを実証している（表１１参照）。

治療しようとする対象者は、少なくとも２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４ｍｍｏｌ／Ｌ又は少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース可動域を有し得る。本発明において、グルコース可動域は、特に、食後２時間血漿中グルコース濃度と食事試験３０分前の血漿中グルコース濃度との差である。本発明の文脈において、食事試験は…である。本発明の実施例は、ＡＶＥ００１０による治療が２型糖尿病患者におけるグルコース可動域の減少をもたらすことを実証している（表１２参照）。

「食後」は、糖尿病学の技術分野の当業者に周知である用語である。用語「食後」は、特に、食事又は／及び実験条件下でのグルコースへの曝露の後の段階を表す。健康な人において、この段階は、血漿中グルコース濃度の増加及びその後の減少を特徴とする。用語「食後」又は「食後の段階」は、通常、食事又は／及びグルコースへの曝露後２時間までに終了する。

本発明の第２局面は、２型糖尿病患者における体重減少の誘導用又は／及び２型糖尿病患者における体重増加の予防用の医薬の製造のためのｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容される塩の使用である。本発明の実施例は、ＡＶＥ００１０による治療が２型糖尿病患者において体重減少をもたらすことを実証している（表１３及び１４参照）。

本発明の活性薬剤、医薬又は／及び薬学的組成物は、本明細書に記載の１つ又はそれ以上の医学的適応症の治療において、例えば、２型糖尿病患者の治療において、又は２型糖尿病と関連する状態、例えば、空腹時血漿中グルコース濃度の減少、食後血漿中グルコース濃度の減少、耐糖能の改善、体重減少又は／及び体重増加の予防のために、使用され得る。

本発明において、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂が、治療効果をもたらすに十分な量で、その必要がある対象者へ投与され得る。

化合物ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容される塩は、非経口的に、例えば注射によって（例えば、筋内又は皮下注射によって）、投与され得る。適切な注射デバイス、例えば、有効成分を含むカートリッジと注射針とを含むいわゆる「ペン」が公知である。化合物ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容される塩は、適切な量で、例えば１０〜１５μｇ／用量又は１５〜２０μｇ／用量の範囲内の量で、投与され得る。

本発明において、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容される塩は、１０〜２０μｇの範囲内、１０〜１５μｇの範囲内、又は１５〜２０μｇの範囲内の日用量で投与され得る。ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容される塩は、１日当たり１回の注射によって投与され得る。

本発明のさらに別の局面は、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質を場合により含む、薬学的組成物である。

本発明の薬学的組成物は、２型糖尿病の治療における使用のために製造され得る。

本発明の薬学的組成物はまた、２型糖尿病患者における体重減少の誘導における使用のために又は／及び２型糖尿病患者における体重増加の予防における使用のために製造され得る。

本発明の薬学的組成物はまた、本明細書に記載の対象者の治療における使用のために製造され得る。

本発明において、本明細書に記載される薬学的組成物又は／及び医薬は、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容される塩を含む液体組成物であり得る。当業者は、非経口投与に適したＡＶＥ００１０の液体組成物を知っている。本発明の液体組成物は、酸性又は生理学的ｐＨを有し得る。酸性ｐＨは、好ましくは、ｐＨ １〜６．８、ｐＨ ３．５〜６．８、又はｐＨ ３．５〜５の範囲内にある。生理学的ｐＨは、好ましくは、ｐＨ ２．５〜８．５、ｐＨ ４．０〜８．５、又はｐＨ ６．０〜８．５の範囲内にある。好ましくは、範囲はｐＨ ４．５〜５．０である。

ｐＨは、薬学的に許容される希釈酸（通常、ＨＣｌ）又は薬学的に許容される希釈塩基（通常、ＮａＯＨ）によって調節され得る。

本発明の液体組成物は適切な保存剤を含み得る。適切な保存剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルより選択され得る。好ましい保存剤はｍ−クレゾールである。

本発明の液体組成物は、等張化剤を含み得る。適切な等張化剤は、グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グルコース、ＮａＣｌ、カルシウム又はマグネシウム含有化合物、例えば、ＣａＣｌ₂より選択され得る。グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトール及びグルコースの濃度は、１００〜２５０ ｍＭの範囲内にあり得る。ＮａＣｌの濃度は１５０ｍＭまでであり得る。好ましい等張化剤はグリセロールである。

本発明の液体組成物はメチオニンを含み得る。

本発明のさらに別の局面は、その必要がある対象者へｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、２型糖尿病の治療方法である。

本発明のさらなる局面は、その必要がある対象者へｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、２型糖尿病患者において体重減少を誘導するための又は／及び２型糖尿病患者において体重増加を予防するための方法である。

本発明の方法において、対象者は、本明細書に定義される対象者であり得る。

本発明の方法において、本明細書に記載される薬学的組成物又は／及び医薬が投与され得る。

以下の実施例及び図によって本発明をさらに説明する。

研究デザイン。 全体的なステップダウン試験手順。 任意の理由による治療中止までの時間のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロット−無作為化集団。 受診ごとの及びエンドポイントでのベースラインからのＨｂＡ_１ｃ（％）の平均値変化±ＳＥのプロット−ｍＩＴＴ集団。分析において、救助投薬の導入後及び／又は治療停止＋３日後に得られた測定値を除外した。 受診ごとの及びエンドポイントでのベースラインからの体重（ｋｇ）の平均値変化±ＳＥのプロット−ｍＩＴＴ集団。分析において、救助投薬の導入後及び／又は治療停止＋３日後に得られた測定値を除外した。 受診ごとの及びエンドポイントでのベースラインからの空腹時血漿中グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）の平均値変化±ＳＥのプロット−ｍＩＴＴ集団。分析において、救助投薬の導入後及び／又は治療停止＋１日後に得られた測定値を除外した。

実施例：抗糖尿病剤で治療されない２型糖尿病に罹患した患者におけるリキシセナチドの有効性及び安全性を評価する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、多施設共同１２週間研究。

概要
実施例の主題は、１２ヵ国の６１の施設において行われた、抗糖尿病剤で治療されない２型糖尿病に罹患した患者におけるリキシセナチドの有効性及び安全性を評価する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、多施設共同１２週間研究である。研究の主要目的は、１２週間にわたってのＨｂＡ_1c減少（絶対変化）に関してのプラセボと比較しての２段階用量漸増レジメンで使用した血糖コントロールに対するリキシセナチドの効果を評価することであった。

患者計３６１人を４つの治療群のうちの１つへ無作為化した（プラセボ２段階漸増群に６１人、プラセボ１段階漸増群に６１人、リキシセナチド２段階漸増群に１２０人、リキシセナチド１段階漸増群に１１９人）。プラセボ１段階及び２段階漸増群を分析において組み合わせた。ベースライン後の有効性データの欠如に起因して、患者２人を有効性分析についてのｍＩＴＴ集団から除外した。無作為化患者３６１人のうち、３３１人（９１．７％）が１２週間二重盲検治療を完了した。患者３０人が時期尚早に治療を中止し、これらの患者のうちの９人は有害事象のために中止した。デモグラフィック及びベースライン特徴は、治療群にわたって概して同様であった。

ＨｂＡ_1cのベースラインからエンドポイントまでの最小二乗（ＬＳ）平均値変化は、プラセボ群については−０．１９％、リキシセナチド２段階漸増群については−０．７３％（プラセボに対してのＬＳ平均値差＝−０．５４％；ｐ値 ＝ ＜ ．０００１）、リキシセナチド１段階漸増群については−０．８５％（プラセボに対してのＬＳ平均値差＝−０．６６％；ｐ値 ＝ ＜ ．０００１）であった。ＣＭＨ法を使用してのＨｂＡ_1cレスポンダー分析（エンドポイントでＨｂＡ_1c≦６．５又は＜７％）もまた、両方のリキシセナチド治療群についてのプラセボに対する有意な治療差を示した。

食後２時間血漿中グルコース値について、リキシセナチド治療群の各々は、プラセボ群と比べて有意な改善を示した。プラセボと比較しての体重の群間差は、プラセボ群の同様の減少に起因して、リキシセナチド治療群のいずれについても統計的に有意ではなかった。両方のリキシセナチド治療群は、多重性調節なしにＡＮＣＯＶＡ解析を使用して空腹時血漿中グルコースのプラセボ群と比べての有意義な改善を示した。リキシセナチド治療患者計３人（２段階漸増の２人［１．７％］及び１段階漸増の１人［０．８％］）及びプラセボ群の患者３人［２．５％］は、救助治療を受けた。

リキシセナチド（ＡＶＥ００１０）は、１２週間の治療の間、十分に許容された。ＴＥＡＥ（治療により発現した有害事象）の発生率は、治療群にわたって概して同等であった。深刻なＴＥＡＥが１つだけリキシセナチド治療患者（２段階漸増）において報告され、一方、プラセボ治療患者５人が深刻なＴＥＡＥを報告した。この研究において死亡は報告されなかった。計８人のリキシセナチド治療患者（２段階漸増の５人［４．２％］及び１段階漸増の３人［２．５％］）が、主に胃腸（ＧＩ）障害に起因して治療を中止し、一方、１人のプラセボ治療患者（０．８％）が中止した。１段階及び２段階漸増リキシセナチド治療患者において、ＧＩ耐性について明白な差はなかった。最も一般的に報告されたＴＥＡＥは悪心であった（リキシセナチド２段階漸増について２４．２％、リキシセナチド１段階漸増について２０．２％、プラセボについて４．１％）。

１プロトコル定義当たり計６ケースの症候性低血糖症が観察され（リキシセナチド２段階漸増において３ ［２．５％］；リキシセナチド１段階漸増において１ ［０．８％］；プラセボにおいて２ ［１．６％］）、それらのいずれも重篤ではなかった。上昇したリパーゼ又はアミラーゼ（≧３ ＵＬＮ）のケースは、いずれの治療群においても観察されなかった。

１ 目的
１．１ 主要目的
この実施例の主要目的は、抗糖尿病剤で治療されない２型糖尿病に罹患した患者における１２週間にわたるＨｂＡ_1c減少（絶対変化）に関してのプラセボと比較しての２段階用量漸増レジメンで使用した血糖コントロールに対するリキシセナチドの効果を評価することであった。

１．２ 副次的目的
この研究の副次的目的は以下であった：
・以下に対するリキシセナチドの効果を評価するため：
− １２週間にわたって１段階用量漸増レジメンで使用した場合のＨｂＡ_1c減少に関するプラセボと比較しての血糖コントロール、
− 第１２週での体重、
− 第１２週での空腹時血漿中グルコース（ＦＰＧ）、
− 選択した施設の全ての患者のサブグループ（無作為化患者のおよそ５０％）における第１２週での標準食事負荷試験後の食後２時間血漿中グルコース、
・１２週間にわたってのリキシセナチド安全性及び耐容性を評価するため、
・集団ＰＫアプローチを使用してリキシセナチドＰＫを評価するため、
・抗リキシセナチド抗体出現を評価するため。

２ 治験デザイン
これは、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、４治療群、不均衡デザイン、並行群間多国間研究であった：２段階漸増（１２０人のリキシセナチド治療患者及び６０人のプラセボ治療患者）及び１段階漸増（１２０人のリキシセナチド治療患者及び６０人のプラセボ治療患者）。研究は、活性薬物及びプラセボ治療に関して二重盲検であった。治験薬量（即ち、活性薬物又は一致するプラセボの用量）及び漸増レジメン（即ち、１段階及び２段階）は盲検化しなかった。

患者を糖化ヘモグロビンＡ_1c（ＨｂＡ_1c）（＜８％、≧８％）及びボディマス指数（ＢＭＩ＜３０ ｋｇ／ｍ²、≧３０ ｋｇ／ｍ²）のスクリーニング値によって階層化した。スクリーニング期間後、４つの治療群（リキシセナチドの２段階漸増、プラセボの２段階漸増、リキシセナチドの１段階漸増、及びプラセボの１段階漸増）のうちの１つへ２：１：２：１の比率で音声自動応答システム（ＩＶＲＳ）によって患者を中央的に無作為化した。

研究は３期間からなった：１）２週間までのスクリーニング段階及び１週間の単純盲検プラセボランイン段階を含んだ、３週間までのスクリーニング期間；２）主要な１２週間の二重盲検プラセボ対照治療期間；３）３日間の薬物フリーの治療後の追跡期間。

研究デザインを図１に記載する。投与を以下のように行った。

３ 主要及び副次的エンドポイント
３．１ 主要エンドポイント
主要有効性変数は、ベースラインから第１２週までのＨｂＡ_1cの絶対変化でり、これを次のように定義した：第１２週でのＨｂＡ_1c値−ベースラインでのＨｂＡ_1c値。

患者が時期尚早に治療を永久に中止したか又は１２週間二重盲検治療期間の間に救助治療を受けたか又は第１２週でＨｂＡ_1c値を有さなかった場合、１２週間二重盲検治療期間の間の最後のベースライン後の治療中のＨｂＡ_1c測定値を第１２週でのＨｂＡ_1c値として使用することにした（Ｌａｓｔ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｃａｒｒｙ Ｆｏｒｗａｒｄ
［ＬＯＣＦ］手順）。

３．２ 副次的エンドポイント
副次的有効性変数について、主要有効性変数についてのと同一の手順を、１２週間二重盲検治療期間の間の欠けている評価／早期中止の取り扱いについて適用した。

連続変数：
・ベースラインから第１２週までの標準食事試験後の食後２時間血漿中グルコース変化（ｍｍｏｌ／Ｌ）、
・ベースラインから第１２週までの体重変化（ｋｇ）、
・ベースラインから第１２週までの空腹時血漿中グルコース変化（ｍｍｏｌ／Ｌ）、
・ベースラインから第１２週までの標準食事試験後のグルコース可動域変化（ｍｍｏｌ／Ｌ）（治験薬投与前の、食後２時間血漿中グルコース−食事試験３０分前の血漿中グルコース）。

カテゴリー変数：
・第１２週でＨｂＡ_1c＜７％を有した患者のパーセンテージ、
・第１２週でＨｂＡ_1c≦６．５％を有した患者のパーセンテージ、
・二重盲検治療期間の間に救助治療を必要とした患者のパーセンテージ、
・第１２週でベースラインからの≧５％体重減少（ｋｇ）を有した患者のパーセンテージ。

４． 標本サイズ計算仮定
主要有効性変数である、ベースラインから第１２週までのＨｂＡ_1c変化に基づいて、標本サイズ／パワー計算を行った。

第１２週での１つのリキシセナチド治療群と混合プラセボ群とのＨｂＡ_1cのベースラインからの変化の０．５％の差を検出するために、１群当たり患者１２０人（即ち、１リキシセナチド治療群当たり患者１２０人、混合プラセボ群について患者２ｘ６０人）は、９０％のパワーを提供した。この計算は、５％有意水準での両側検定で１．２％の共通の標準偏差を仮定した。標本サイズ計算は、二標本ｔ検定に基づき、ｎＱｕｅｒｙ Ａｄｖｉｓｏｒ ５．０を使用して行った。

５． 統計的手法
５．１ 分析集団
修正ＩＴＴ集団は、研究プロトコル及び手順の順守に関係なく、無作為化され（「無作為化」として分析）、少なくとも１用量の二重盲検被験薬を受容し、ベースライン評価及び主要又は副次的有効性変数の少なくとも１つのベースライン後の評価の両方を有した全ての患者からなった。

安全性集団は、無作為化され（プロトコルに従う中央無作為化システムによる）、投与された治療の量にかかわらず、少なくとも１用量の被験薬へ曝露された全ての患者として定義される、全治療集団であった。

５．２ 主要有効性分析
主要有効性変数（ベースラインから第１２週までのＨｂＡ_1c変化）を、固定効果として治療群（２段階漸増リキシセナチド及びプラセボ治療群、１段階漸増リキシセナチド及びプラセボ治療群）、スクリーニングＨｂＡ_1c（＜８．０、≧８．０％）の無作為化層、スクリーニングＢＭＩ（＜３０、≧３０ｋｇ／ｍ²）値の無作為化層、及び国を用い、共変数としてベースラインＨｂＡ_1c値を使用する、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して分析した。ＡＮＣＯＶＡモデルにおいて、２つの漸増プラセボ治療群を、別箇の治療レベルとして含めたが、適切なコントラストを使用して比較する場合には、それらを１つの群として組み合わせた（例えば、１段階漸増プラセボ、２段階漸増プラセボ、１段階漸増リキシセナチド及び２段階漸増リキシセナチド群の順序で、２段階漸増リキシセナチド群と混合プラセボとを比較するため［−０．５，−０．５，０，＋１］）。

第一種の過誤の制御を確実にするために、段階的な試験手順を適用した。先ず、２段階漸増リキシセナチド治療群を混合プラセボ群と比較した（主要目的）。検定が統計的に有意であった場合、１段階漸増リキシセナチド治療群を混合プラセボ群と比較した（副次的目的）。

セクション３．１において記載したように、主要エンドポイントは、治療中の期間の間のＬＯＣＦを使用してのベースラインから第１２週までのＨｂＡ_1cの絶対変化であった。食事負荷試験からのそれ以外の有効性変数についての治療中の期間は、被験薬の最初の投薬から、どちらが最も早いかにかかわらず、被験薬の最後の投薬後３日まで（１日までである、中央検査室による空腹時血漿中グルコース（ＦＰＧ）を除く）又は救助治療の導入までの時間であった。食後血漿中グルコース（ＰＰＧ）及びグルコース可動域を含む食事負荷試験からの有効性変数についての治療中の期間は、最初の投薬から、どちらが最も早いかにかかわらず、被験薬の最後の投薬の日まで又は救助治療の導入までの時間であった。

５．３ 副次的有効性分析
いったん主要変数が両方の比較についてα＝０．０５で統計的に有意となると、副次的有効性変数を試験するために試験手順を行った；図２参照。

第１２週での全ての連続副次的有効性変数を、セクション５．２に記載されるのと同様のＡＮＣＯＶＡモデルを使用して分析し、２段階漸増リキシセナチド治療群と混合プラセボ群とを、及び１段階漸増リキシセナチド治療群と混合プラセボ群とを比較した。

第１２週での以下のカテゴリー副次的有効性変数を、無作為化層（スクリーニングＨｂＡ_1c（＜８．０、≧８．０％）及びスクリーニングＢＭＩ（＜３０ｋｇ／ｍ²、≧３０ｋｇ／ｍ²）値）において階層化したＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）法を使用して分析した：
・第１２週でＨｂＡ_1c＜７．０％を有した患者のパーセンテージ、
・第１２週でＨｂＡ_1c≦６．５％を有した患者のパーセンテージ、
・１２週間治療期間の間に救助治療を必要とした患者のパーセンテージ。

第１２週でのベースラインからの≧５％体重減少を有した患者の数及びパーセンテージを治療群ごとに示した。

５．４ 安全性分析
治療により発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）を、治療中の期間の間に発現又は悪化した（研究者の見解による）か又は深刻になったＡＥと定義した。治療中の期間を、二重盲検被験薬（ＩＰ）の最初の投薬からＩＰ投与の最後の注射後３日までの時間と定義した。３日間の間隔はＩＰの半減期に基づいて選択した（半減期のおよそ５倍）。

６ 結果
６．１ 研究患者
６．１．１ 患者責任
スクリーニングした患者７９５人のうち、４３４人（５４．６％）の患者は二重盲検治療へ無作為化しなかった。主な理由は、ＨｂＡ_1c値がスクリーニング受診時に定義したプロトコル範囲を超えていたことであった（３１８人（４０．０％）の患者）。

患者計３６１人を、１２ヵ国（ベルギー、インド、イスラエル、日本、韓国、メキシコ、ポーランド、ルーマニア、ロシア、チュニジア、ウクライナ、及び米国）の６１の施設において、４つの治療群のうちの１つへ無作為化した（プラセボ２段階漸増群に６１人、プラセボ１段階漸増群に６１人、リキシセナチド２段階漸増群に１２０人、リキシセナチド１段階漸増群に１１９人）。無作為化患者３６１人の全てを二重盲検治療へ曝露した。ベースライン後の有効性データの欠如に起因して、患者２人を有効性分析についてのｍＩＴＴ集団から除外した。下記の表１は、各分析集団に含まれた患者の数を提供する。

６．１．２ 研究配置
下記の表２は、各治療群についての患者配置の要約を提供する。無作為化患者３６１人のうち、３０人（８．３％）の患者が、主に「その他」（即ち、対象者の決断、患者１８人）続いて有害事象（患者９人）と分類される理由に起因して、時期尚早に研究治療を中止した。治療中止までの時間を図３に示し、特別なパターンは観察されなかった。

６．１．３ デモグラフィック及びベースライン特徴
下記の表３は、各治療群及び全体についてのベースライン及びデモグラフィック特徴の要約を提供する。デモグラフィック及びベースライン情報は、安全性集団について治療群にわたって概して同様であった。試験集団の性別のバランスを取り、中央の年齢は５４歳であった。大多数の患者が白色人種（７２．９％）であった。

下記表４は、安全性集団についての各治療群及び全体についての糖尿病歴を示す。糖尿病歴は、治療群にわたって概して同等であった。

下記の表５は、安全性集団についての各治療群及び全体についてのベースラインでの有効性変数の記述的要約を示す。ベースラインでの有効性変数は、治療群にわたって概して同等であった。

６．１．４ 投薬量及び期間
治療曝露及び投薬量を下記の表６、表７及び表８に要約する。平均治療曝露は、治療群にわたって同様であった。安全性患者３６１人のうち、３３５人（９２．８％）を５７日以上曝露し、３４９人（９６．７％）が漸増の終了時に標的用量２０μｇに達し、３３５人（９２．８％）が二重盲検治療の終了時に標的用量２０μｇを含む最終用量を有した。

６．２ 有効性
６．２．１ 主要有効性パラメータ
主要分析
表１は、ＬＯＣＦ ＡＮＣＯＶＡ解析を使用しての、主要有効性パラメータ、ＨｂＡ_1cのベースラインからエンドポイントまでの変化の結果を要約する。図４は、１２週間二重盲検治療の間の経時的なＨｂＡ_1cのベースラインからの平均値（±ＳＥ）変化を示す。

前述の主要分析に基づいて、両方のリキシセナチド治療群は、プラセボ群と比較して、ベースラインからエンドポイントまでのＨｂＡ_1cの統計的に有意な減少を示した（リキシセナチド２段階漸増群について、ＬＳ平均値差＝−０．５４％；ｐ値＝＜ ．０００１；リキシセナチド１段階漸増群について、ＬＳ平均値差＝−０．６６％；ｐ値＝＜ ．０００１）。さらに、プラセボ群においてＨｂＡ_1cは第８週後にプラトーに達したようであり、一方、両方のリキシセナチド治療群においてＨｂＡ_1cは連続的に減少していた。

副次的分析
表１０は、治療反応（それぞれ、エンドポイントでＨｂＡ_1c≦６．５又は＜７％）を有する患者の割合を要約する。治療反応はリキシセナチド治療群間で同様であり、各々のリキシセナチド治療群とプラセボとの治療差は統計的に有意であった。

６．２．２ 副次的有効性パラメータ
表１１、表１２、表１３及び表１５は、それぞれ、食後２時間血漿中グルコース、グルコース可動域、体重及びＦＰＧのＡＮＣＯＶＡ解析を要約する。

表１４及び表１６は、それぞれ、ベースラインからエンドポイントまでの体重減少が≧５％であった患者の割合、及び救助治療を必要とした患者のパーセンテージを示す。図５及び図６は、１２週間二重盲検治療期間の間の経時的な体重及びＦＰＧのベースラインからの平均値（±ＳＥ）変化を示す。

両方のリキシセナチド治療群は、グルコース可動域の同一のＡＮＣＯＶＡ解析によって支持された、食後２時間血漿中グルコースのプラセボ群と比べての統計的に有意な改善を示した。

リキシセナチド群とプラセボとで体重変化の差は観察されず（表１３）、同様に、治療群にわたって、体重が５％以上減少したの患者のパーセンテージは同等であった（表１４）。

前述の試験（体重）は統計的に有意な群間差を示さなかったため、多重性について調節する試験戦略（ステップダウン手順）によって、ＦＰＧについての推理試験を探索的様式で行った。両方のリキシセナチド治療群が、多重性調節なしにＡＮＣＯＶＡ解析を使用してＦＰＧのプラセボ群と比べての有意義な改善を示した。

二重盲検治療期間の間の救助された患者の低発生率に起因して、救助治療を必要とした患者のパーセンテージについてリキシセナチド治療群とプラセボ群との差の証拠はなかった。

６．３ 安全性
下記の表１７は、二重盲検治療の間に有害事象を有した患者の全体の要約を示し、表１８及び表１９は、それぞれ、深刻なＴＥＡＥ、及び治療中止へ至るＴＥＡＥを示す。ＴＥＡＥを有した患者の割合は、プラセボ群とリキシセナチド治療群とで概して同等であった。深刻なＴＥＡＥの発生率は低く、プラセボ群において５人発生（４．１％）、リキシセナチド２段階漸増群において１人（０．８％）、リキシセナチド１段階漸増群において０人であった。この試験において死亡は報告されなかった。プラセボ群（１人［０．８％］）よりもリキシセナチド治療群においてより多くの患者（２段階漸増について５人［４．２％］；１段階漸増について３人［２．５％］）が、主に胃腸障害に起因して、治療を中止した。

表２５は、二重盲検治療の間のＴＥＡＥの発生率を示し、これはいずれの治療群においても患者の少なくとも１％において生じた。悪心がリキシセナチド治療群において最も頻繁に報告されたＴＥＡＥであった：２段階漸増について患者２９人（２４．２％）、１段階漸増について患者２４人（２０．２％）。プラセボ治療患者５人（４．１％）が悪心を報告した。リキシセナチド治療患者において第２の最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、頭痛（２段階漸増について患者１０人（８．３％）、及び１段階漸増について患者９人（７．６％））続いて嘔吐（２段階漸増について患者９人［７．５％］、及び１段階漸増について患者８人［６．７％］）であった。プラセボ群における対応の患者数（％）は、頭痛については１４人（１１．５％）及び嘔吐について０であった。

下記の表２０に示されるように、１プロトコル定義当たり計６ケースの症候性低血糖症が観察され（リキシセナチド２段階漸増群において３人［２．５％］、リキシセナチド１段階漸増群において１人［０．８％］、プラセボ群において２人［１．６％］）、それらのいずれも重篤ではなかった。

全てリキシセナチド治療患者である患者計１１人（２段階漸増群において４人［３．３％］及び１段階漸増群において７人［５．９％］）が、注射部位反応を報告した。いずれの反応も深刻でも重篤でもなかった。

計３ケースのアレルギー反応が、二重盲検治療期間の間、リキシセナチド１段階漸増群において研究者によって報告され、それらのうちの２つはアレルギー反応評価委員会（ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＡＲＡＣ）によって確認された。

プラセボ群中のある患者において報告された有害事象「リパーゼ増加」が（表２３）、試験第１日に、恐らく試験プロトコルに従う二重盲検治療の最初の注射より前に生じた。上昇したリパーゼ又はアミラーゼ（≧３ ＵＬＮ）の発生は、二重盲検治療（ｄｏｕｂｌｅ−ｄｏｕｂｌｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）期間の間、いずれの治療群においても観察されなかった（表２４）。

Claims (12)

1. ２型糖尿病患者における食後血漿中グルコース濃度を減少させるための医薬の製造のためのｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容される塩の使用であって、治療しようとする２型糖尿病患者が少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿中グルコース濃度を有し、少なくとも３０ｋｇ／ｍ ² のボディマス指数を有し、抗糖尿病治療を受けない、上記使用。
2. 治療しようとする患者が肥満である、請求項１に記載の使用。
3. 治療しようとする患者が成人の患者である、請求項１又は２に記載の使用。
4. 治療しようとする患者において、２型糖尿病が治療の開始の少なくとも１年前又は少なくとも２年前に診断されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
5. 治療しようとする患者が７〜１０％のＨｂＡ1c値を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
6. 治療しようとする患者が、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿中グルコース濃度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
7. 治療しようとする患者が、少なくとも２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４ｍｍｏｌ／Ｌ又は少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース可動域を有し、ここで、グルコース可動域は、食後２時間血漿中グルコース濃度と食事試験３０分前の血漿中グルコース濃度との差である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
8. ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容される塩を非経口投与する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
9. 医薬は、１０μｇ〜２０μｇの範囲より選択される日用量でのｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容される塩の投与用に調製される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
10. 医薬は、１日１回の投与用に調製される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
11. ２型糖尿病患者における食後血漿中グルコース濃度を減少させるのに使用するための、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質を場合により含む、薬学的組成物であって、治療しようとする２型糖尿病患者が少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿中グルコース濃度を有し、少なくとも３０ｋｇ／ｍ ² のボディマス指数を有し、抗糖尿病治療を受けない、上記薬学的組成物。
12. 請求項２〜７のいずれか一項に定義される患者の治療における使用のための、請求項１１に記載の組成物。

Images