KR101823320B1 - 제２형 진성 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한 ａｖｅ００１０의 용도 - Google Patents

제２형 진성 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한 ａｖｅ００１０의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 제2형 진성 당뇨병의 치료용 약제를 제조하는데 사용하기 위한, 제2형 당뇨병 환자의 체중 감량을 유도하기 위한 및/또는 제2형 당뇨병 환자의 체중 증량을 방지하기 위한 릭시세나타이드 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

Description

제２형 진성 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한 ＡＶＥ００１０의 용도{USE OF AVE0010 FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICAMENT FOR THE TREATMENT OF DIABETES MELLITUS TYPE 2}
본 발명의 주제는, 제2형 진성 당뇨병의 치료용 약제를 제조하는데 사용하기 위한, desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, 릭시세나타이드) 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 다른 주제는, desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 보강제 및/또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 국면은, desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법이다.
건강인의 경우 췌장에서의 인슐린 방출은 혈당 농도와 직결된다. 식사 후 나타나는 혈당 농도 증가는 각각의 인슐린 분비의 증가로 급속히 균형을 이룬다. 공복 상태에서 혈장 인슐린 농도는 인슐린-민감성 기관 및 조직으로의 연속적인 당 공급을 보장하고 밤에 간의 당 생성량이 낮은 농도로 유지되도록 하기에 충분한 기초값으로 떨어진다.
제1형 당뇨병과 대조적으로, 제2형 당뇨병은 일반적으로 인슐린 결함을 보이지 않지만 많은 경우에, 특히 진행성인 경우 인슐린을 사용한 치료가 가장 적합한 치료요법으로 간주되며, 필요한 경우 경구 투여용 항당뇨병 약물과 병용된다.
초기 증세없이 수년에 걸친 혈당 농도 증가는 건강의 심각한 위험으로 나타난다. 미국의 대규모 DCCT 연구에 따르면[참조: 문헌(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986)] 혈당 농도의 만성적 증가가 당뇨병 합병증의 발생에 주요 원인인 것으로 명백히 밝혀졌다. 당뇨병 합병증은 망막병, 신장병 또는 신경병으로 나타날 수 있고, 실명, 신부전 및 사지 상실을 초래할 수 있으며 심혈관 질환의 위험 상승을 동반하는, 미세혈관 및 대혈관 손상을 예로 들 수 있다. 따라서, 개선된 당뇨병의 치료요법은 주로 혈당을 가능한 생리적 범위에 가깝게 유지하는데 목적을 두어야 한다는 결론을 내릴 수 있다.
특히 위험이 따르는 환자는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 과체중 환자로서, 예를 들어 체질량지수 (BMI)가 30 이상인 환자이다. 이들 환자의 경우, 당뇨병의 위험에 과체중의 위험이 과중되어 예를 들면 정상 체중의 제2형 당뇨병 환자에 비해 심혈관 질환이 증가한다. 따라서, 이들 환자는 과체중을 줄이면서 당뇨병을 치료하는 것이 특히 필요하다.
화합물 desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, 릭시세나타이드)는 엑센딘-4의 유도체이다. AVE0010은 국제 특허 출원 공보 제WO 01/04156호에 서열번호 93으로 공개되어 있다.
서열번호 1: AVE0010 (44 AS)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
서열번호 2: 엑센딘(Exendin)-4 (39 AS)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
엑센딘은 혈당 농도를 강하시킬 수 있는 펩타이드 그룹이다. 엑센딘 유사체 AVE0010은 천연 엑센딘-4 서열의 C-말단이 절단된 것이 특징이다. AVE0010은 엑센딘-4에 존재하지 않는 6개의 C-말단 라이신 잔기들을 포함한다.
본 발명과 관련하여 AVE0010은 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 분야의 전문가는 AVE0010의 약제학적으로 허용되는 염을 인지하고 있다. AVE0010의 약제학적으로 허용되는 염 가운데 본 발명에서 사용되는 바람직한 것은 아세테이트이다.
본 발명의 첫번째 국면은 제2형 진성 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한 desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도이다.
제2형 당뇨병을 앓고 있어 본 발명의 약제로 치료받는 대상자는 비만 환자일 수 있다. 본 발명에서 비만 환자는 체질량지수가 적어도 30 kg/m2일 수 있다.
본 발명의 약제로 치료하고자 하는 대상자는 성인 대상자일 수 있다. 이 대상자는 적어도 18세, 18 내지 80세, 또는 40세 내지 80세, 또는 50세 내지 60세의 범위의 연령일 수 있다. 본 발명의 약제로 치료하고자 하는 대상자는 예를 들어 인슐린 및/또는 관련 화합물에 의한 항당뇨병 치료를 받지않는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제로 치료하고자 하는 대상자는 제2형 진성 당뇨병을 적어도 1년 또는 적어도 2년 앓고 있는 환자일 수 있다. 특히, 치료 대상자는 본 발명의 약제로 치료요법을 시작하기 적어도 1년전 또는 적어도 2년전에 제2형 진성 당뇨병을 앓고 있는 것으로 진단받은 환자이다.
치료 대상자는 HbA1c 수치가 적어도 약 8% 또는 적어도 약 7.5%일 수 있다. 또한, 치료 대상자는 HbA1c 수치가 약 7 내지 약 10%일 수 있다. 본 발명의 실시예는 제2형 당뇨병 환자를 AVE0010으로 치료한 결과 HbA1c 수치가 감소되었음을 증명한다 (참조: 표 9 및 10).
본 발명의 활성제는 바람직하게는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자의 치료시 내당성(glucose tolerance)을 개선시키는데 사용된다. 내당성을 개선시킨다는 것은 식후 혈장 당 농도가 본 발명의 활성제에 의해 감소된다는 것을 의미한다. 감소는 특히 혈장 당 농도가 정상혈당 수치에 도달하거나 정상혈당 수치에 적어도 근접한다는 것을 의미한다.
본 발명에서, 정상혈당 수치는 특히 60 내지 140 mg/dl(3.3 내지 7.8 mM/L에 상응함)의 혈당 농도이다. 이 범위는 특히 공복상태와 식후상태의 혈당 농도를 가리킨다.
치료 대상자는 적어도 8 mmol/L, 적어도 8.5 mmol/L 또는 적어도 9 mmol/L의 공복 혈장 당 농도를 나타낼 수 있다. 이들 혈장 당 농도는 정상혈당 농도를 초과한다. 본 발명의 실시예는 제2형 당뇨병 환자를 AVE0010로 치료한 결과 혈당 농도가 강하된다는 것을 증명한다 (참조: 표 15).
치료 대상자는 적어도 10 mmol/L, 적어도 12 mmol/L 또는 적어도 14 mmol/L의 식후 2시간 혈장 당 농도를 나타낼 수 있다. 이들 혈장 당 농도는 정상혈당 농도를 초과한다. 본 발명의 실시예는 제2형 당뇨병 환자를 AVE0010로 치료한 결과 식후 2시간 혈장 당 농도가 강하된다는 것을 증명한다 (참조: 표 11).
치료 대상자는 혈당 상승(glucose excursion)이 적어도 2 mmol/L, 적어도 3 mmol/L, 적어도 4 mmol/L 또는 적어도 5 mmol/L일 수 있다. 본 발명에서, 혈당 상승은 특히 식후 2시간 혈장 당 농도와 급식 시험 30분전 혈장 당 농도의 차이이다. 본 발명의 측면에서, 급식 시험은... 본 발명의 실시예는 제2형 당뇨병 환자를 AVE0010로 치료한 결과 혈당 상승이 감소된다는 것을 증명한다(참조: 표 12).
"식후"는 당뇨학 분야의 전문가에게 잘 알려진 용어이다. 용어 "식후"는 특히 식사 후의 단계 및/또는 실험 조건하에서 당에 노출된 단계를 나타낸다. 건강인에서, 상기 단계는 혈당 농도가 증가하고 이후 감소하는 것이 특징이다. 용어 "식후" 또는 "식후 단계"는 전형적으로 식사 후 및/또는 당에 노출된 후 2시간이 되기까지이다.
본 발명의 두 번째 국면은 제2형 당뇨병 환자의 체중 감량 유도 약제 및/또는 체중 증량 방지 약제를 제조하기 위한 desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도이다. 본 발명의 실시예는 제2형 당뇨병 환자를 AVE0010로 치료한 결과 체중이 감량된다는 것을 증명한다(참조: 표 13 및 표 14).
본 발명의 활성제, 약제 및/또는 약제학적 조성물은 본원에 기재된 의학적 징후들 중 하나 이상을 치료하는데, 예를 들어 제2형 당뇨병 환자에서 사용될 수 있거나, 또는 제2형 당뇨병과 연관된 병태를 치료(예를 들어, 공복 혈장 당 농도의 강하, 식후 혈장 당 농도의 강하, 내당성 개선, 체중감량 및/또는 체중증량 방지)하는데 사용될 수 있다.
본 발명에서 desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2를 이를 필요로 하는 대상자에게 치료 효과를 유도하기에 충분한 양으로 투여할 수 있다.
화합물 desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 비경구, 예를 들어 주사(예를 들어, 근육내 또는 피하 주사)로 투여할 수 있다. 적합한 주사 기구(예를 들어, 활성 성분을 포함한 카트리지를 포함한 소위 "펜" 및 주사바늘)는 잘 알려져 있다. 화합물 desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 양으로, 예를 들어 용량당 10 내지 15 μg 또는 용량당 15 내지 20 μg의 양으로 투여될 수 있다.
본 발명에서, 화합물 desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 10 내지 20 μg 범위, 10 내지 15 μg 범위 또는 15 내지 20 μg 범위의 일일용량으로 투여될 수 있다. 화합물 desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 매일 1회 주사로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 국면은 화합물 desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 보강제 및/또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제2형 진성 당뇨병의 치료에 사용하기 위해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물을 제2형 당뇨병 환자의 체중 감량을 유도하는데 사용하고/하거나 제2형 당뇨병 환자의 체중 증량을 방지하는데 사용하기 위해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물을 본원에 기재된 대상자를 치료하는데 사용하기 위해 제조할 수 있다.
본 발명에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물 및/또는 약제는 화합물 desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액체 조성물일 수 있다. 전문가는 비경구 투여에 적합한 AVE0010의 액체 조성물을 잘 알고 있다. 본 발명의 액체 조성물은 산성 pH 또는 생리학적 pH를 가질 수 있다. 바람직한 산성 pH는 pH 1 내지 6.8, pH 3.5 내지 6.8 또는 pH 3.5 내지 5의 범위이다. 바람직한 생리학적 pH는 pH 2.5 내지 8.5, pH 4.0 내지 8.5 또는 pH 6.0 내지 8.5의 범위이다. 바람직한 pH 범위는 4.5 내지 5.0이다.
pH는 약제학적으로 허용되는 묽은 산 (전형적으로 HCl) 또는 약제학적으로 허용되는 묽은 염기 (전형적으로 NaOH)로 조정할 수 있다.
본 발명의 액체 조성물은 적합한 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 페놀, m-크레졸, 벤질 알코올 및 p-하이드록시벤조산 에스테르로부터 선택될 수 있다. 바람직한 보존제는 m-크레졸이다.
본 발명의 액체 조성물은 등장화제(tonicity agent)를 포함할 수 있다. 적합한 등장화제는 글리세롤, 락토즈, 소르비톨, 만니톨, 글루코즈, NaCl, 칼슘 또는 마그네슘 함유 화합물(예를 들어, CaCl2)로부터 선택될 수 있다. 글리세롤, 락토즈, 소르비톨, 만니톨 및 글루코즈의 농도는 100 내지 250 mM의 범위일 수 있다. NaCl의 농도는 150 mM 이하일 수 있다. 바람직한 등장화제는 글리세롤이다.
본 발명의 액체 조성물은 메티오닌을 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 국면은 화합물 desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하여, 제2형 진성 당뇨병을 치료하는 방법이다.
본 발명의 추가적인 국면은 화합물 desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 제2형 당뇨병 환자의 체중 감량을 유도하는 방법 및/또는 제2형 당뇨병 환자의 체중 증량을 방지하는 방법이다.
본 발명의 방법에서, 대상자는 본원에 정의된 대상자일 수 있다.
본 발명의 방법에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물 및/또는 약제가 투여될 수 있다.
본 발명은 아래의 실시예 및 도면으로 추가로 설명한다.
도면 범례
도 1은 연구 디자인을 도시한 것이다.
도 2는 검사 과정의 전단계 흐름도이다.
도 3은 임의 이유-무작위 집단에 의한 치료 중단의 시간별 카플란-메이어 도표이다.
도 4는 mITT 집단의 방문 및 종점에서 기준치로부터의 HbA1c(%)±SE의 평균 변화 도표이다. 이 분석은 응급 약물 치료의 도입 후 및/또는 치료 중단+3일 후에 수득한 측정치는 배제하였다.
도 5는 mITT 집단의 방문 및 종점에서 기준치로부터의 체중 (kg)±SE의 평균 변화 도표이다. 이 분석은 응급 약물 치료의 도입 후 및/또는 치료 중단+3일 후에 수득한 측정치는 배제하였다.
도 6은 mITT 집단의 방문 및 종점에서 기준치로부터의 공복 혈장 당(mmol/L)±SE의 평균 변화 도표이다. 이 분석은 응급 약물 치료의 도입 후 및/또는 치료 중단+1일 후에 수득한 측정치는 배제하였다.
실시예: 항당뇨병 제제로 치료받지 않은 제2형 당뇨병 환자에 대한 릭시세나타이드의 효능 및 안전성을 평가하는 무작위, 이중맹검, 위약대조, 병행집단, 다기관 12주 연구.
요약
본 실시예의 주제는, 12개국 61개 센터에서 진행된 것으로서, 항당뇨병 제제로 치료받지 않은 제2형 당뇨병 환자에 대한 릭시세나타이드의 효능 및 안전성을 평가하는 무작위, 이중맹검, 위약대조, 병행집단, 다기관 12주 연구이다. 본 연구의 주된 목적은 12주의 기간에 걸쳐 HbA1c 감소 (절대 변화)의 국면에서 위약과 대비하여 2단계 용량적정 요법으로 사용된 릭시세나타이드의 혈당조절에 대한 효과를 평가하는데 있었다.
총 361명의 환자들을 무작위로 선정하여 4개 치료군들로 나누었다 (위약 2단계 적정군의 61명, 위약 1단계 적정군의 61명, 릭시세나타이드 2단계 적정군의 120명 및 릭시세나타이드 1단계 적정군의 119명). 위약 1단계 및 2단계 적정군은 합쳐서 분석하였다. 환자 2명은 후-기준치 효능 데이터가 없기 때문에 효능 분석에서 mITT 집단으로부터 배제되었다. 무작위 선정된 361명 환자들 가운데, 331명 (91.7%)은 12주 이중 맹검 치료를 완료하였다. 30명 환자들은 조기에 치료를 중단하였고 이들 가운데 9명은 부작용으로 인해 중단하였다. 통계치 및 기준치 특징은 치료군들간에 전체적으로 유사하였다.
기준치에서부터 종점까지 HbA1c의 최소제곱 (LS) 평균 변화는 위약군의 경우 0.19%, 릭시세나타이드 2단계 적정군의 경우 -0.73% (위약 대비 LS 평균차 = -0.54%; p-값 = <0.0001), 릭시세나타이드 1단계 적정군의 경우 -0.85% (위약 대비 LS 평균차 = -0.66%; p-값 = <0.0001)이었다. 또한, CMH 방법을 사용한 HbA1c 반응환자 분석 (종점에서 HbA1c 6.5% 이하 또는 7% 미만)은 릭시세나타이드 치료군들 모두에서 위약 대비 유의적인 치료차이를 나타냈다.
식후 2시간 혈장 당 농도에서, 각 릭시세나타이드 치료군은 위약군 대비 유의적인 개선을 나타냈다. 위약 대비 두 릭시세나타이드 치료군들의 체중차이는 위약에서의 유사한 감소로 인해 양 치료군 어느쪽도 통계상 유의적으로 나타나지 않았다. 두 릭시세나타이드 치료군들은 다중성 보정을 하지 않은 ANCOVA 분석을 사용하여 위약군 대비 공복 혈장 당의 의미 있는 개선을 나타냈다. 릭시세나타이드 치료 환자 3명(2단계 적정에서 2명(1.7%) 및 1단계 적정에서 1명(0.8%)) 및 위약군 환자 3명(2.5%)가 응급치료요법을 받았다.
릭시세나타이드(AVE0010)는 12주의 치료 기간 동안 양호한 허용성(tolerance)을 나타냈다. TEAE(치료-유발 부작용)의 발생 정도는 치료군들 사이에 전체적으로 비슷하였다. 릭시세나타이드 치료 환자 (2단계 적정)에서 심각한 TEAE 1건만이 보고된 반면, 위약 치료 환자에서는 5건의 중증의 TEAE가 보고되었다. 이 연구에서 보고된 사망자는 없었다. 릭시세나타이드 치료 환자 총 8명(2단계 적정에서 5명 (4.2%) 및 1단계 적정에서 3명 (2.5%))은 주요 원인인 위장(GI) 장애로 치료를 중단하였고 위약 치료 환자 1명 (0.8%)가 치료를 중단하였다. 1단계 및 2단계 적정 릭시세나타이드 치료 환자들에서 GI 허용성은 뚜렷한 차이가 없었다. 가장 빈번히 보고된 TEAE는 구역(nausea)(릭시세나타이드 2단계 적정의 경우 24.2%, 릭시세나타이드 1단계 적정의 경우 20.2% 및 위약의 경우 4.1%)이었다.
프로토콜 정의에 따른 증후성 저혈당증의 총 6건(릭시세나타이드 2단계 적정에서 3건 (2.5%); 릭시세나타이드 1단계 적정에서 1건 (0.8%); 위약에서 2건 (1.6%))이 관찰되었고 중증 사례는 없었다. 치료군에서는 리파제 또는 아밀라제 증가 사례(≥3 ULN)는 관찰되지 않았다.
1. 목적
1.1 일차 목적
본 실시예의 일차 목적은 12주의 기간에 걸쳐 항당뇨병 제제로 치료받지 않은 제2형 당뇨병인 환자에서 HbA1c 감소(절대 변화)의 국면에서 위약과 비교하여 2단계 용량적정 요법으로 사용된 릭시세나타이드의 혈당조절에 대한 효과를 평가하는데 있었다.
1.2 이차 목적(들)
본 연구의 이차 목적은:
12주의 기간에 걸쳐 HbA1c 감소의 국면에서 위약과 비교하여 1단계 용량적정 요법으로 사용했을때 릭시세나타이드의 혈당조절에 대한 효과,
12주째의 체중에 대한 릭시세나타이드의 효과,
12주째의 공복혈장 당(FPG)에 대한 릭시세나타이드의 효과,
특정 지역에서 모든 환자의 아군을 대상으로 이루어진 12주째에서의 표준화한 급식 도전 시험 후의 식후 2시간 혈장 당에 대한 릭시세나타이드의 효과를 평가하고(무작위 선정된 환자중 약 50%);
12주의 기간에 걸쳐 릭시세나타이드 안정성 및 허용성을 평가하며;
집단 PK 방식을 사용하여 릭시세나타이드 PK를 평가하고;
항-릭시세나타이드 항체 발생을 평가하는데 있다.
2. 임상 디자인
본 연구는 이중맹검, 무작위, 위약-조절, 4-아암(arm), 불균형 디자인, 병행그룹 다국적 연구였다: 2단계 적정 (120명의 릭시세나타이드 치료 환자 및 60명의 위약 치료 환자) 및 1단계 적정 (120명의 릭시세나타이드 치료 환자 및 60명의 위약 치료 환자). 본 연구는 활성 약물 치료와 위약 치료에 의한 이중맹검 방식이었다. 연구 약물 체적(즉, 활성 약물 및 상응 위약의 용량) 및 적정 요법(즉, 1단계 및 2단계)은 맹검으로 하지 않았다.
환자는 당화 헤모글로빈 A1c (HbA1c)의 값(<8%, ≥8%) 및 체질량지수(BMI <30 kg/m2, ≥30 kg/m2)를 선별하여 분류하였다. 선별 기간 후 환자들은 4개 아암들(릭시세나타이드의 2단계 적정, 위약의 2단계 적정, 릭시세나타이드의 1단계 적정 및 위약 1단계 적정) 중 하나에 대한 2:1:2:1 비율로 대화식 음성 반응 시스템(interactive voice response system: IVRS)을 통해 중앙관리 무작위방식으로 배정되었다.
본 연구는 3기간으로 구성되었다: 1) 2주 선별기간과 1주 단순맹검 위약 준비기간을 포함한 3주 선별기간; 2) 주요 12주 이중맹검, 위약조절 치료기간; 3) 3일간의 무약물 치료후속기간.
본 연구 디자인은 도 1에 나타나 있다.
투여는 다음과 같이 수행한다:
3. 일차 및 이차 종점
3.1 일차 종점
일차 효능 변수는 기준치에서 12주까지의 HbA1c의 절대 변화이며 다음과 같이 정의하였다: 12주째 HbA1c 값 - 기준치에서 HbA1c 값.
만일 환자가 치료를 12주의 이중맹검 치료 기간동안 조기에 영구 중단하거나 응급 치료요법을 받는 경우 또는 12주째에 HbA1c 값을 나타내지 않는 경우, 12주 이중맹검 치료기간동안에 기준치 이후 치료 진행시점의 HbA1c 최종 측정치를 12주째 HbA1c 값으로 사용하였다(최종 관측값 선행 대체법(Last Observation Carry Forward: LOCF) 과정).
3.2 이차 종점
이차 효능 변수의 경우, 12주 이중맹검 치료 기간 동안에 분실 평가/초기 중단을 처리하는 과정은 일차 효능 변수에서와 같이 동일하게 적용되었다.
연속 변수:
-기준치로부터 12주째에서 표준 급식 시험 후의 식후 2시간 혈장 당(mmol/L)의 변화
-기준치로부터 12주째에서 체중 (kg) 변화
-기준치로부터 12주째에서 공복혈장 당(mmol/L)의 변화
-기준치로부터 12주째에서 표준 급식 시험 후의 혈당 상승(mmol/L)(연구 약물 투여전, 식후 2시간 혈장 당 - 급식 시험 30분전 혈장 당) 변화.
범주형 변수:
-12주째에 HbA1c가 7% 미만인 환자 백분율
-12주째에 HbA1c가 6.5% 이하인 환자 백분율
-이중맹검 치료기간 동안에 응급 치료요법을 요하는 환자 백분율
-기준치로부터 12주째에서 체중(kg) 감량이 5% 이상인 환자 백분율.
4. 표본 크기 계산 가정
기준치에서 12주째에서의 HbA1c 변화인 일차 효능 변수를 기초로 하여 표본 크기/파워 계산을 수행하였다.
하나의 릭시세나타이드 아암과 합친 위약군사이에 기준치로부터 12주째에서 0.5%의 HbA1c 변화차를 탐지하기 위해 그룹당 120명 환자들(즉, 릭시세나타이드 아암당 120명 환자 및 합친 위약군에 대해 2x60명 환자)은 90%의 파워를 제공하였다. 이 계산은 5% 유의 수준에서 양측 검정으로 1.2%의 공통 표준편차를 가정하였다. 표본 크기 계산은 두 표본 t 검정에 기초하였고 nQuery Advisor 5.0을 사용하여 수행하였다.
5. 통계 방법
5.1 분석 집단
변형-ITT 집단은 무작위 배정된(무작위로 분석된) 모든 환자로 구성되었고 이중맹검 연구 물질의 적어도 1회 용량을 받았으며, 연구 프로토콜 및 과정의 준수 여부와 상관없이 일차 또는 이차 효능 변수의 기준치 평가와 적어도 1회의 기준치 후속 평가 둘 다를 나타냈다.
안전성 집단은 치료 투여량과 상관없이 (프로토콜에 따른 중앙무작위 선정 시스템을 통해) 무작위로 배정되고 연구 물질의 적어도 1회 용량에 노출된 모든 환자로서 정의되는 전체 치료 집단이었다.
5.2 일차 효능 분석
치료군 (2단계 적정 릭시세나타이드와 위약 아암(placebo arm), 1단계 적정 릭시세나타이드와 위약 아암)의 공분산(ANCOVA) 모델 분석, HbA1c(<8.0, ≥8.0%)을 선별하는 무작위 층, BMI 값(<30, ≥30 kg/m2)을 선별하는 무작위 층 및 고정효과로서 국가를 사용하고 공변량으로서 HbA1c 기준 값을 사용하여 일차 효능 변수 (기준치로부터 12주째의 HbA1c 변화)를 분석하였다. ANCOVA 모델에서, 2개의 적정 위약 아암들이 독립적인 치료 수준으로서 포함되었으나, 이들은 적당한 대조군을 사용하여 비교하는 경우 하나의 그룹으로 합쳐졌다(예를 들어, 2단계 적정 릭시세나타이드 군과 합친 위약을 비교하여 1단계 적정 위약, 2단계 적정 위약, 1단계 적정 릭시세나타이드 및 2단계 적정 릭시세나타이드 군의 순으로 -0.5, -0.5, 0, +1).
제1종 오류 대조군을 보장하기 위해 단계별 시험 절차를 적용하였다. 먼저, 2단계 적정 릭시세나타이드 아암을 합친 위약군과 비교하였다(일차 목적). 이 시험이 통계상 유의한 경우, 이어서 1단계 적정 릭시세나타이드 아암을 합친 위약군과 비교하였다(이차 목적).
상기 섹션 3.1에 기재한 바와 같이, 일차 종점은 치료진행 기간 동안에 LOCF를 사용한 기준치로부터 12주째의 HbA1c 절대 변화이다. 급식 도전 시험에서 얻은 것을 제외한 효능 변수에 대한 치료 진행 기간은 어떤 기간이 가장 짧든 상관없이 연구 물질의 일차 용량으로부터 연구 물질의 최종 용량 후 3일까지의(1일까지인 중앙 실험실에 의한 공복혈장 당(FPG)은 제외) 또는 응급 치료요법의 도입까지의 시간이다. 식후 혈장 당(PPG) 및 혈당 상승을 포함한 급식 도전 시험으로부터의 효능 변수에 대한 치료 진행 기간은 어떤 기간이 가장 짧든 상관없이 일차 용량으로 부터 연구 물질의 최종 용량일까지 또는 응급 치료요법 도입까지의 시간이다.
5.3 이차 효능 분석
일단 일차 변수가 양쪽 비교시 α=0.05에서 통계상 유의적이면, 본 검사 과정을 수행하여 이차 효능 변수를 시험하였다 (도 2 참조).
섹션 5.2에 기재된 바와 유사한 ANCOVA 모델을 사용하여 12주째의 모든 연속 이차 효능 변수를 분석하여 2단계 적정 릭시세나타이드 아암과 합친 위약군을 비교하고 1단계 적정 릭시세나타이드 아암과 합친 위약군을 비교하였다.
무작위 층 (HbA1c 선별 값(<8.0, ≥8.0%) 및 BMI 선별 값(<30 kg/m2, ≥30 kg/m2)에 따라 분류된 코크란-맨텔-핸젤 (CMH) 방법을 사용하여 12주째의 아래 범주형 이차 효능 변수를 분석하였다:
·12주째에 HbA1c가 <7.0%인 환자 백분율
·12주째에 HbA1c가 ≤6.5%인 환자 백분율
·12주 치료 기간 동안에 응급 치료요법을 요하는 환자 백분율.
12주째에 기준치로부터 5% 이상의 체중 감량을 보인 환자의 수 및 백분율이 치료군에 의해 제시되었다.
5.4 안전성 분석
치료-유발 AE(TEAE)는 치료 진행 기간에 발생 또는 악화 (연구자의 소견에 따라)되었거나 중증으로 발전한 AE로서 정의했다. 치료 진행 기간은 이중맹검 연구 물질(IP)의 일차 용량으로부터 IP 투여의 최종 주사 후 3일까지의 시간으로서 정의했다. 3일 간격은 IP의 반감기를 기초로 선택되었다 (반감기의 약 5배).
6. 결과
6.1 연구 환자
6.1.1. 환자 의무
선별된 795명 환자들 가운데 434명 (54.6%)의 환자들은 이중맹검 치료에 무작위 배정되지 않았다. 주된 이유는 선별 방문시 HbA1c 값이 규정된 프로토콜 범위에서 벗어났기 때문이었다 (318명 (40.0%) 환자).
12개 국가들(벨기에, 인도, 이스라엘, 일본, 한국, 멕시코, 폴란드, 루마니아, 러시아, 튀니지아, 우크라이나 및 미국)의 61개 센터들에서 총 361명의 환자들이 4개의 치료군들중 하나에 무작위 배정되었다 (위약 2단계 적정군에 61명, 위약 1단계 적정군에 61명, 릭시세나타이드 2단계 적정군에 120명, 릭시세나타이드 1단계 적정군에 119명). 무작위 배정된 모든 361명 환자들은 이중맹검 치료에 적용되었다. 2명의 환자가 기준치 후속 효능 데이터의 결여로 인해 효능 분석을 위한 mITT 집단에서 배제되었다. 아래 표 1은 각 분석 집단에 포함된 환자의 수를 제공한다.
Figure 112013027040911-pct00001
PK = 약동학
주석: 안전성 및 PK 집단 환자는 실제로 받은 치료에 따라 나열되었다(치료받은대로). 효능 집단의 경우 환자는 이들의 무작위 배정된 치료에 따라 나열되었다(무작위 배정된 대로).
6.1.2 연구 성향
아래 표 2는 각 치료군의 환자 성향을 요약한 것이다. 361명의 무작위 배정된 환자들 중 30명의 환자들(8.3%)은 주로 "다른"으로 분류된 이유(즉, 대상자의 결정, 18명의 환자들)에 이어 부작용(9명의 환자)의 이유로 인해 연구 치료를 조기에 중단하였다. 치료 중단의 시간별 개시는 도 3에 도시되어 있으며, 특정 패턴은 관찰되지 않았다.
Figure 112013027040911-pct00002
주석: 백분율은 무작위 배정된 환자 수를 분모로 사용하여 계산하였다.
6.1.3 통계치 및 기준치 특징
하기 표 3은 각 치료군 및 전체에 대한 기준치 및 통계치 특징의 요약을 제공한다. 통계치 및 기준치 정보는 안전성 집단에 대한 치료군들 간에 전체적으로 유사하였다. 연구 집단은 성별간에 균형을 이루었고 중간 연령은 54세였다. 환자 대부분은 백인이었다(72.9%).
Figure 112013027040911-pct00003
Figure 112013027040911-pct00004
아래 표 4는 각 치료군의 당뇨병력 및 안전성집단의 종합 상황을 기술한 것이다. 당뇨병력은 치료군들간에 전체적으로 비슷하였다.
Figure 112013027040911-pct00005
Figure 112013027040911-pct00006
GLT-1= 글루카곤 유사 펩타이드-1.
아래 표 5는 안전성 집단에서 각 치료군 및 전체에 대한 기준치에서의 효능 변수의 요약을 기재한 것이다. 기준치에서의 효능 변수는 치료군들간에 전체적으로 비슷하였다.
Figure 112013027040911-pct00007
6.1.4 투여량 및 기간
치료 노출 및 투여량이 아래 표 6, 표 7 및 표 8에 요약되어 있다. 평균 치료 노출은 치료군들간에 유사하였다. 361명의 안전성 환자들 가운데 335명(92.8%)은 57일 이상 노출되었고, 349명(96.7%)은 적정 종점에서 목표 용량 20 μg에 도달하였으며, 335명 (92.8%)는 이중맹검 치료의 종점에서 목표 용량 20 μg의 최종 용량을 받았다.
Figure 112013027040911-pct00008
Figure 112013027040911-pct00009
Figure 112013027040911-pct00010
6.2 효능
6.2.1 일차 효능 파라미터
주요 분석
표 1은 일차 효능 파라미터의 결과, 즉 LOCF ANCOVA 분석을 사용하여 기준치로부터 종점까지의 HbA1c 변화를 요약한 것이다. 도 4는 12주 이중맹검 치료 동안에 경과 시간에 따른 기준치로부터의 HbA1c 평균(±SE) 변화를 보여준다.
사전 상술된 일차 분석을 근거로 릭시세나타이드-치료군들 둘 다는 위약군과 비교하여 기준치로부터 종점까지 통계상 유의적인 HbA1c 감소를 나타냈다 (릭시세나타이드 2단계 적정군의 경우 LS 평균차 = -0.54%; p-값 = <0.0001; 릭시세나타이드 1단계 적정군의 경우 LS 평균차 = -0.66%; p-값 =<0.0001). 또한, HbA1c는 위약군에서 8주후에 정체상태에 도달하는 것으로 보이고, 릭시세나타이드 치료군들 둘 다에서는 HbA1c가 계속 감소하는 것으로 나타난다.
Figure 112013027040911-pct00011
(a) 치료군들(2단계 적정 릭시세나타이드와 위약 아암, 1단계 적정 릭시세나타이드와 위약 아암), HbA1c 선별의 무작위 층 (<8.0, ≥8.0%), 체질량지수 선별의 무작위 층 (<30, ≥30 kg/m2) 및 고정효과로서 국가 및 공변량으로서 기준치 HbA1c 값을 사용하는 공분산분석(ANCOVA) 모델의 분석. 각 릭시세나타이드 군과 위약 합계 군 사이의 비교는 적절한 대조를 통해 달성하였다. 이 분석은 응급 치료의 도입 후 및/또는 치료 중단+3일 후에 수득한 측정치를 배제하였다.
이차 분석
표 10은 치료반응을 나타낸 환자의 비율을 요약한 것이다 (종점에서 각각 HbA1c≤6.5 또는 <7%). 치료반응은 릭시세나타이드 치료군들사이에 유사하였고 각각의 릭시세나타이드 치료군 대 위약사이의 치료차는 통계적으로 유의적이었다.
Figure 112013027040911-pct00012
(a) HbA1c 선별의 무작위 층 (<8.0 또는 ≥8.0%) 및 체질량지수 선별의 무작위 층 (<30 또는 ≥30 kg/m2)에 의해 분류된 코크란-맨텔-핸젤 (CMH) 방법. 이 분석은 응급 치료의 도입 후 및/또는 치료 중단+3일 후에 수득한 측정치를 배제하였다.
6.2.2 이차 효능 파라미터
표 11, 표 12, 표 13 및 표 15는 각각 식후2시간 혈장 당, 혈당 상승, 체중 및 FPG의 ANCOVA 분석을 요약한 것이다.
표 14 및 표 16은 각각 기준치로부터 종점까지 체중감량 ≥5%의 환자 비율 및 응급치료요법을 요하는 환자 백분율을 보여준다. 도 5 및 도 6은 12주 이중맹검 치료기간 동안 시간 경과에 따른 기준치로부터의 체중 및 FPG 평균(±SE) 변화를 증명한다.
릭시세나타이드 치료군들 둘 다는 식후2시간 혈장 당에서 위약군에 비해 통계상 유의적 개선을 나타냈고, 이것은 혈당 상승의 동일한 ANCOVA 분석에 의해 지지된다.
Figure 112013027040911-pct00013
(a) 치료군들(2단계 적정 릭시세나타이드와 위약 아암, 1단계 적정 릭시세나타이드와 위약 아암), HbA1c 선별의 무작위 층 (<8.0, ≥8.0%), 체질량지수 선별의 무작위 층 (<30, ≥30 kg/m2) 및 고정효과로서 국가 및 공변량으로서 기준치 식후 2시간 혈장 당 값을 사용하는 공분산분석(ANCOVA) 모델의 분석. 각 릭시세나타이드 군과 위약 합계 군 사이의 비교는 적절한 대조를 통해 달성하였다. 이 분석은 응급 치료의 도입 후 및/또는 치료 중단 후에 수득한 측정치를 배제하였다.
Figure 112013027040911-pct00014
(a) 치료군 (2단계 적정 릭시세나타이드와 위약 아암, 1단계 적정 릭시세나타이드와 위약 아암), HbA1c 선별의 무작위 층 (<8.0, ≥8.0%), 체질량지수 선별의 무작위 층 (<30, ≥30 kg/m2) 및 고정효과로서 국가 및 공변량으로서 기준치 혈당 상승 값을 사용하는 공분산분석(ANCOVA) 모델의 분석. 각 릭시세나타이드 군과 위약 합계 군 사이의 비교는 적절한 대조를 통해 달성하였다. 이 분석은 응급 치료의 도입 후 및/또는 치료 중단 후에 수득한 측정치를 배제하였다. 혈당 상승 = 식후2시간 혈장 당 - 연구약물투여전의 급식 시험 30분전 혈장 당.
릭시세나타이드군과 위약사이에 체중변화의 차이는 관찰되지 않았고 (표 13) 치료군들간에 5% 이상의 체중 감량을 나타낸 환자 백분율은 비슷하였다 (표 14).
Figure 112013027040911-pct00015
(a) 치료군 (2단계 적정 릭시세나타이드와 위약 아암, 1단계 적정 릭시세나타이드와 위약 아암), HbA1c 선별의 무작위 층 (<8.0, ≥8.0%), 체질량지수 선별의 무작위 층 (<30, ≥30 kg/m2) 및 고정효과로서 국가 및 공변량으로서 기준치 체중 값을 사용하는 공분산분석(ANCOVA) 모델의 분석. 각 릭시세나타이드 군과 위약 합계 군 사이의 비교는 적절한 대조를 통해 달성하였다. 이 분석은 응급 치료의 도입 후 및/또는 치료 중단+3일 후에 수득한 측정치를 배제하였다.
Figure 112013027040911-pct00016
이 분석은 응급 치료의 도입 후 및/또는 치료 중단+3일 후에 수득한 측정치를 배제하였다.
선행 검사(체중)가 통계적으로 유의한 그룹들 간의 차를 보여주지 못했기 때문에 중복성을 조정하는 검사전략(스텝다운과정)에 따라 FPG에 대한 추계검사를 탐색적 방식으로 실시하였다. 릭시세나타이드 치료군들 둘 다는 중복성 조정을 하지 않은 ANCOVA 분석을 사용한 FPG에서 위약군에 비해 의미 있는 개선을 증명하였다.
Figure 112013027040911-pct00017
(a) 치료군 (2단계 적정 릭시세나타이드와 위약 아암, 1단계 적정 릭시세나타이드와 위약 아암), HbA1c 선별의 무작위 층 (<8.0, ≥8.0%), 체질량지수 선별의 무작위 층 (<30, ≥30 kg/m2) 및 고정효과로서 국가 및 공변량으로서 기준치 공복 혈장 당 값을 사용하는 공분산분석(ANCOVA) 모델의 분석. 각 릭시세나타이드 군과 위약 합계 군 사이의 비교는 적절한 대조를 통해 달성하였다. 이 분석은 응급 치료의 도입 후 및/또는 치료 중단+1일 후에 수득한 측정치를 배제하였다.
이중맹검 치료 기간 동안 응급치료받은 환자의 발생건이 적기때문에 응급치료요법을 요하는 환자의 백분율에서 릭시세나타이드 치료군과 위약군간의 차이에 대한 증거가 없었다.
Figure 112013027040911-pct00018
(a) HbA1c 선별의 무작위 층 (<8.0 또는 ≥8.0%) 및 BMI 선별의 무작위 층 (<30 또는 ≥30 kg/m2)에 의해 분류된 코크란-맨텔-핸젤 (CMH) 방법.
6.3 안전성
아래 표 17은 이중맹검 치료 동안에 부작용이 발생한 환자를 전체적으로 요약한 것이다.
표 18 및 표 19는 각각 중증의 TEAE 및 치료중단을 유도하는 TEAE를 보여준다. TEAE가 발생한 환자의 비율은 위약군과 릭시세나타이드 치료군들사이에 전체적으로 비슷하였다. 중증의 TEAE의 발생은 위약군에 5건 (4.1%), 릭시세나타이드 2단계 적정군에서 1건 (0.8%), 및 릭시세나타이드 1단계 적정군에서 0건으로 적었다. 본 연구에서 사망자는 보고되지 않았다. 릭시세나타이드 치료군의 환자 (2단계 적정의 경우 5명[4.2%]; 1단계 적정의 경우 3명[2.5%])가 주로 위장 장애로 인하여 위약군의 환자 (1명[0.8%])보다 더 많이 치료를 중단하였다.
표 25는 이중맹검 치료 동안의 TEAE 발생건을 보여주며 임의의 치료군의 적어도 1%의 환자에서 발생한다. 릭시세나타이드 치료군에서 구역이 가장 빈번히 보고된 TEAE였다: 2단계 적정에서 29명 환자(24.2%) 및 1단계 적정에서 24명 환자(20.2%). 위약치료군에서는 5명의 환자(4.1%)들에서 구역이 보고되었다. 릭시세나타이드 치료 환자에서 두번째로 가장 빈번히 보고된 TEAE는 두통이었고 (2단계 적정의 경우 10명 환자 (8.3%) 및 1단계 적정의 경우 9명 환자 (7.6%)) 이어서 구토로 나타났다 (2단계 적정의 경우 9명 환자 (7.5%) 및 1단계 적정의 경우 8명 환자 (6.7%)). 위약군에서 상응하는 환자수(%)는 두통의 경우 14명(11.5%)였고 구토 환자는 없었다.
Figure 112013027040911-pct00019
Figure 112013027040911-pct00020
Figure 112013027040911-pct00021
TEAE: 치료 유발 부작용, SOC: 기관계분류, HLGT: 고수준군 용어, HLT: 고수준 용어, PT: 우선용어. 치료진행기간 = 이중맹검 연구 치료의 1차 용량으로부터 최종 용량 투여 후 3일까지의 시간. MedDRA 버젼: 12.1
n(%) = 적어도 한 가지의 중증 TEAE가 발생한 환자의 수 및 백분율
주석: 표는 SOC 국제 승인 순서 및 HLGT, HLT, PT 알파벳순으로 분류되었다.
Figure 112013027040911-pct00022
Figure 112013027040911-pct00023
TEAE: 치료 유발 부작용, SOC: 기관계분류, HLGT: 고수준군 용어, HLT: 고수준 용어, PT: 우선용어. 치료진행기간 = 이중맹검 연구 치료의 1차 용량으로부터 최종 용량 투여 후 3일까지의 시간. MedDRA 버젼: 12.1
n(%) = 적어도 한 가지의 중증 TEAE가 발생하여 영구 치료 중단된 환자의 수 및 백분율
주석: 표는 SOC 국제 승인 순서 및 HLGT, HLT, PT 알파벳순으로 분류되었다.
아래 표 20에서 보는 바와 같이, 프로토콜 규정에 따른 증후성 저혈당증의 총 6건이 관찰되었고 (릭시세나타이드 2단계 적정군에서 3명[2.5%], 릭시세나타이드 1단계 적정군에서 1명[0.8%] 및 위약군에서 2명[1.6%]) 중증은 관찰되지 않았다.
Figure 112013027040911-pct00024
증후성 저혈당증 = 프로토콜에 따라 정의된 증후성 저혈당증
1: 백분율은 안전성 환자의 수를 분모로 사용하여 계산된다.
2: 100 병상년의 노출 당 발병환자수 = 100*(발병환자수/병상년의 노출).
총 11명의 환자 (모두 릭시세나타이드 치료 환자로서 2단계 적정군에서 4명[3.3%] 및 1단계 적정군에서 7명[5.9%])에서 주사 부위 반응이 보고되었다. 이들 반응 모두 심각하거나 중증은 아니었다.
Figure 112013027040911-pct00025
치료진행기간 = 이중맹검 연구 치료의 1차 용량으로부터 최종 용량 투여 후 3일까지의 시간.
이중맹검 치료 기간 동안에 릭시세나타이드 1단계 적정군에서 총 3건의 알레르기 반응이 연구진에 의해 보고되었고 이들중 2건은 알레르기 반응 평가 위원회 (ARAC)에 의해 확증되었다.
Figure 112013027040911-pct00026
위약군에서 1명의 환자가 "리파제 증가"의 부작용을 나타낸 것으로 보고되었다. 표 23은 연구 첫째날에 발생한 결과이고, 연구 프로토콜에 따른 이중맹검 치료의 일차 주사 전에 발생할 수 있는 결과이다. 이중맹검 치료 기간 동안 임의의 치료군에서 리파제 또는 아밀라제 증가(≥3 ULN)의 증거는 관찰되지 않았다 (표 24).
Figure 112013027040911-pct00027
Figure 112013027040911-pct00028
PCSA: 잠재적으로 임상적으로 유의적인 비정상
치료진행기간 = 이중맹검 연구 치료의 1차 용량으로부터 최종 용량 투여 후 3일까지의 시간.
*기준치와 무관
주석: 숫자(n)은 치료 동안에 문제의 표준을 적어도 1회 충족하는 총 수의 부분집합을 나타낸다. 치료군내에서 각 파라미터에 대한 분모(/N1)는 기준치 PCSA 상태로 기준치 이후 평가된 그 파라미터를 갖는 치료군의 환자수이다.
기준치로부터의 변화만에 근거한 상태를 포함한 PCSA의 경우 분모는 기준치 및 기준치 이후 값을 갖는 환자로 한정된다.
Figure 112013027040911-pct00029
Figure 112013027040911-pct00030
Figure 112013027040911-pct00031
Figure 112013027040911-pct00032
Figure 112013027040911-pct00033
TEAE: 치료 유발 부작용, SOC: 기관계분류, HLGT: 고수준군 용어, HLT: 고수준 용어, PT: 우선용어. 치료진행기간 = 이중맹검 연구 치료의 1차 용량으로부터 최종 용량 투여 후 3일까지의 시간. MedDRA 버젼: 12.1
n(%) = 적어도 한 가지의 중증 TEAE가 발생한 환자의 수 및 백분율.
주석: 표는 SOC 국제 승인 순서 및 HLGT, HLT, PT 알파벳순으로 분류되었다.
합친 위약군 또는 임의의 릭시세나타이드 1단계 또는 2단계 적정군에서 적어도 하나의 PT ≥ 1%인 SOC만이 제시되고 있다.

Claims (17)

  1. 제2형 당뇨병 환자에서 식후 혈장 당 농도를 감소시키기 위한, desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 치료받는 제2형 당뇨병 환자는 적어도 14mmol/L의 식후 2시간 혈장 당 농도를 갖고, 치료 대상자는 적어도 30kg/m2의 체질량지수를 가지며, 치료 대상자에 있어서, 치료요법 개시시로부터 적어도 2년 전에 제2형 진성 당뇨병으로 진단내려진, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 치료 대상자가 비만인, 약제학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 대상자가 성인 대상자인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 대상자가 항당뇨병 치료를 받지 않는, 약제학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 대상자가 7 내지 10%의 HbA1c 값을 갖는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 대상자가 적어도 8mmol/L의 공복혈장 당 농도를 갖는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 대상자가 적어도 2mmol/L, 적어도 3mmol/L, 적어도 4mmol/L 또는 적어도 5mmol/L의 혈당 상승(glucose excursion)을 가지며, 혈당 상승은 식후 2시간 혈장 당 농도와 급식 시험 30분전 혈장 당 농도의 차이인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 비경구 투여되는, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이, desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 10 μg 내지 20 μg의 범위로부터 선택된 일일용량으로의 투여를 위해 제조되는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 하루 한 번 투여되는, 약제학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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