MX2009012310A - Metodo de tratamiento de diabetes tipo 2 que comprende terapia de adicion a metformina. - Google Patents

Abstract

Un método para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2, que comprende administrar (c) desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 o/y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (d) metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un sujeto en necesidad del mismo.

Description

MÉTODO DE TRATAMIENTO DE DIABETES TIPO 2 QUE COMPRENDE TERAPIA DE ADICIÓN A METFORMINA El objeto de la presente invención es un método para tratamiento de diabetes tipo 2 con AVE0010 (lixisenatida) como terapia de adición a administración de metformina.

La metformina es un agente hipoglicémico de biguanida usado en el tratamiento de diabetes mellitus Tipo 2 que no responde a modificación dietética. La metformina mejora el control glicérico mejorando la sensibilidad a insulina. La metformina usualmente se administra oralmente. Sin embargo, el control de diabetes millitus tipo 2 en pacientes obesos por metformina puede ser insuficiente. De esta manera, en estos pacientes, se pueden reguerir medidas adicionales para controlar la diabetes mellitus tipo 2.

Un primer aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 que comprende administrar (a) de3Pro36Exendin-4 (l-39)-ly36.NH2 o/y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la mismna, a un sujeto en necesidad del mismo.

Los compuestos de (a) y (b) se pueden administrar a un sujeto en necesidad de los mismos en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapéutico.

El compuesto desPro36Exendin-4 (1-39) -Lyz6NH2 (AVE0010, lixisenatida) es un derivado de Exendin-4. AVE0010 se describe como SEC ID NO: 93 en O 01/04156: - GEC ID BI; 1 AVE9919 /44 AS) H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2 · SEC ID NO: 2 Exendin-4 (39 AS) H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2 Las exendinas son un grupo de péptidos que pueden reducir la concentración de glucosa en sangre. El análogo de Exendina AVE0010 se caracteriza por truncado C-terminal de la secuencia de Exendina-4 nativa. AVE0010 comprende seis residuos de lisina C-terminales no presentes en Exendina-4.

En el contexto de la presente invención, AVE0010 incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La persona experta en el ramo conoce las sales farmacéuticamente aceptables de AVE0010. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida de AVE0010 empleada en la presente invención es acetato.

AVE0010 (desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6NH2) o/y una sal ' farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar mediante inyección subcutánea. Los dispositivos de inyección apropiados, por ejemplo las llamadas "plumas" que comprenden un cartucho que comprende el ingrediente activo, y una aguja de inyección, son conocidos. AVE0010 o/y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en una cantidad apropiada, por ejemplo en una cantidad en la escala de 10 a 15 ug por dosis o 15 a 20 ug por dosis una vez al dia (titulación progresiva de 10 a 15 y a 20 ug/dia. 20 ug es la dosis de mantenimiento efectiva) .

En la presente invención, AVE0010 o/y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en una dosis diaria en la escala de 10 a 15 ug o en la escala de 15 a 20 ug una vez al dia (titulación progresiva de 10 a 15 y a 20 ug/dia. 20 ug es una dosis de mantenimiento efectiva>) . AVE0010 o/y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar mediante una inyección al dia.

En la presente invención, una composición líquida que comprende desPro36Exendin-4 (1-39) -Lyz6-NH2 o/y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede emplear. La persona experta conoce las composiciones liquidas de AVEOOlO apropiadas para administración parenteral. Una composición liquida de la presente invención puede tener un pH ácido o fisiológico. Un pH ácido de preferencia está en la escala de pH 1 - 6.8, pH 3.5 - 6.8, o pH 3.5 - 5. Un pH fisiológico de preferencia está en la escal de pH 2.5 - 8.5, pH 4.0 a 8.5, o pH 6.0 a 8.5. El pH se puede ajustar mediante un ácido diluido farmacéitucamente aceptable (tipicamente HC1) o base diluida farmacéuticamente aceptable (tipicamente NaOH) . El pH preferido está en la escala de pH 3.5 a 5.0.

La composición liquida puede contener un tampón, tal como un fosfato, un citrato, un acetato. De preferencia, puede contener un tampón de acetato, en cantidades de hasta 5 ug/mL, hasta 4 ug/mL o hasta 2 ug/mL.

La composición liquida de la presente invención puede comprender un conservador apropiado. Un conservador apropiado se puede seleccionar de fenol, m-cresol, alcohol de bencilo y éster de ácido p-hidroxibenzoico. Un conservador preferido es m-cresol.

La composición liquida de la presente invención puede comprender un agente de tonicidad. Un agente de tonicidad apropiado se puede seleccionar de glicerol, lactosa, sorbitol, manitol, glucosa, NaCl, compuestos que contienen calcio o magnesio, tales como CaCl2. La concentración de glicerol, lactosa, sorbitol, manitol y glucosa puede estar en la escala de 100 - 250 mM. La concentración de NaCl puede ser hasta 150 mM. Un agente de tonicidad preferido es glicerol.

Además, la composición liquida pueden contener L-metionina de 0.5 ug/mL a 25 ug/mL, de preferencia de 1 ug/mL a 5 ug/mL. De preferencia, contiene L-metionina.

La metformina es el nombre no propietario internacional de 1, 1-dimetilbiguanida (CAS Número 657-24-9). En la presente invención, el término "metformina" incluye cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En la presente invención, la metformina se puede administrar oralmente. La persona experta conoce formulaciones de metformina apropiadas para' tratamiento de diabetes tipo 2 mediante administración oral. La metformina se puede administrar en una dosis de cuando menos l.Og/dia o por lo menos 1.5 g/dia. Para administración oral, la metformina se puede formular en una forma de dosificación sólida, tal como una tableta o pildora.

En la presente invención, desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 o/y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una terapia de adición a la administración de metformina.

En la presente invención, los términos "adición", "tratamiento de adición" y "terapia de adición" se relacionan con tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 con mjetformina y AVE0010. La metformina y AVE0010 se pueden administrar dentro de un intervalo de tiempo de 24 h. La metformina y AVE0010 cada uno se puede administrar en una dosificación de una vez al dia. La metformina y AVE0010 se pueden administrar mediante diferentes rutas de administración. La metformina se puede administrar oralmente, y AVE0010 se puede administrar subcutáneamente .

El sujeto a tratar mediante el método de la presente invención que sufre de diabetes tipo 2 puede ser un sujeto obeso. En la presente invención, un sujeto obeso puede tener un índice de masa corporal de cuando menos 30.

El sujeto a tratar mediante el método de la presente invención puede tener un valor de HbAlc en la escala de 7% a 10%.

El sujeto a tratar mediante el método de la presente invención puede ser un sujeto adulto. El sujeto puede tener una edad en la escala de 18 a 50 años.

El método de la presente invención de preferencia es un método de tratamiento de un sujeto que sufre de diabetes tipo 2, en donde la diabetes tipo 2 no se controla adecuadamente mediante tratamiento con metformina sola, por ejemplo con una dosis de cuando menos 1.0 g/dia de metformina o cuando menos 1.5 g/dia de metformina durante 3 meses. En la presente invención, un sujeto con diabetes tipo 2 del que no se control adecuadamente puede tener un valor de HbAlc en la escala de 7% a 10%.

Otro aspecto de la presente invención es una combinación farmacéutica que comprende (a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lyz6 H2 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

De preferencia, la combinación de la presente, invención es para tratamiento dediabetes mellitus tipo 2.

La combinación de la presente invención se puede administrar como se describe en la presente en el contexto del método de la presente invención. Los compuestos (a) y (b) de la combinación de la presente invención se pueden formular como se describe en la presente en el contexto del método de la presente invención.

Todavía otro aspecto de la presente invención es el uso de una combinación que comprende (a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lyx6-NH2 o/y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la producción de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2.

El medicamento comprende desrro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 y metformina en formulaciones separadas, como se describe en la presente.

La invención se ilustra adicionalmente mediante el siguiente ejemplo.

Ejemplo Un estudio de 24 semanas que compara lixisenatida (AVE0010) con sitagliptina como adición a metformina en pacientes diabéticos tipo 2 obesos más jóvenes de tO.

El sujeto del ejemplo es un grupo hecho aleatorio, doble ciego, doble falso, paralelo de 2 brazos, de multicentro, estudio de 24 semanas comparando la eficacia y seguridad de lixisenatida (AVE0010) a sitagliptina (CAS Número 486460-32-6) como adición a metformina en pacientes diabéticos tipo 2 obesos más jóvenes de 50 años y no controlados adecuadamente con metformina. La sitagliptina es una droga antidiabética, que actúa como un inhibidor de peptidasa de dipeptidilo 4 (DPP4) que resulta en nivel mejorado de Péptido 1 Semejante a Glucagón, reduciendo de esta manera los niveles de glucosa en la sangre en pacientes diabéticos.

Objetivos Primarios de Estudio El objetivo primario de este estudio es determinar la eficacia de lixisenatida en un punto final compuesto de control glicérico (HbAlc) y peso corporal en comparación con sitagliptina como un tratamiento de adición a metformina durante un periodo de 24 semanas en pacientes diabéticos tipo 2 obesos más jóvenes de 50.

Los objetivos secundarios de estudio son determinación de los efectos de lixisenatida en: o cambios absolutos en HbAlc y peso corporal o ayuno de glucosa en plasma o Glucosa, insolina, péptido Cy glucagón y proinsulina en plasma durante una prueba de comida convencional de 2 horas o Resistencia a insulina determinada por HOMA-IR o Función de célula beta determinada por HOMA-beta o Determinar seguridad y capacidad de tolerancia a lixisenatida Determinar PK de lixswenatida usando el acercamiento de PK de población y determinar el desarrollo de anticuerpo anti-lixisenatida.

Poblaciones vulnerables especificas: Mujeres de potencial de preñez usando contracepción .

Criterios de Inclusión Pacientes (hombres y mujeres) con diabetes mellitus tipo 2 como se define por WHO (21), diagnosticados durante cuando menos 1 año en el tiempo de vistita de tamizado, insuficientementecontrolados con metformina a una dosis estable de cuando menos 1.5 g/dia, durante cuando menos 3 meses antes de la visita de tamizado. Los pacientes con obesidad (BMI > 30 kg/m2) y de edad de 18 años a menos de 50 años.

Criterios de Exclusión HbAlC <7.0% o HbAlc >10% en tamizado Diabetes mellitus tipo 1 o Preñez o lactación Mujeres con potencial de preñez sin método contraceptivo efectivo ayuno de Glucosa en Plasma en tamizado >250 mg/dL (>13.9 mmol/L) Cambio de peso de más de 5 kg durante los 3 meses precedentes a la visita de tamizado o historia de pancreatitis no explicada, pancreatitis crónica, pancreatectomia, cirugía de estómago/gástrica, enfermedad de intestino inflamatorio o Historia de acidosis metabólica, incluyendo cetoacidosis diabética dentro de 1 año antes del tamizado o Hemoglobinopatía o anemia hemolítica o recibo de sangre o productos de plasma dentro de 3 meses antes del tiempo de tamizado o Dentro de los últimos 6 meses antes del tamizado: historia de infarto al miocardio, ataque, o falla cardíaca que requiere hospitalización o Historia conocida de abuso de droga o alcohol dentro de 6 meses antes del momento de tamizado o Cualquier anormalidad clínicamente significativa identifica en examen físico, pruebas de laboratorio, ECG o signos vitales en el momento de tamizado que a juicio del investigador o cualquier subinvestigador impediría la terminación segura del estudio o restringe determinación de eficacia tales como enfermedades sistémicas mayores, presencia de retinopatía diabética clínicamente significativa o presencia de edema macular probable de requerir tratamiento con láser dentro del período de Studio hipertensión no controlada o controlada inadecuadamente en el momento de tamizado con una presión sanguina sistólica o diastólica >180 mmHg o >1110 mmHg, respectivamente Descubrimientos de laboratorio en el momento de tamizado Amilasa y/o lipasa >3 veces el límite superior de la escala de laboratorio normal Bilirubina total: >1.5 veces el límite superior de la escala de laboratorio normal (excepto en caso de síndroma de Gilbert) Hemoglobina <11 g/dL y/o neutrófilos <1.500/mm3 h/o plaquetas zlOO, 000/mm3 prueba positiva de antígeno superficial de Hepatitis B y/o anticuerpo de Hepatitis C Prueba de preñez de suero positiva en mujeres de potencial de preñez uso de otros agentes antidiabéticos o hipoglicémiso orales o inyectables distintos a metformina (v. gr., sulfonilurea, inhibidor de alfa glucosidasa, tiazolidinadiona, exenatida, inhibidores de DPP-IV, insulina etc.) dentro de 3 meses antes del tiempo de tamizado Dieta inestable o tratamiento contra obesidad inestable dentro de 3 meses antes del tiempo de tamizado Uso ' de glucocorticoides sitémicos (excluyendo aplicación tópica o formas inhaladas) durante una semana o más dentro de 3 meses antes del tiempo de tamizado Uso de cualquier droga de investigación dentro de 3 meses antes del tamizado historia clínicamente relevante de enfermedad gastrointestinal asociada con náusea prolongada y vómito, incluyendo, pero no limitado a gastroparesisy enfermedad de reflujo gastroesofágeo I que requiere tratamiento médico, dentro de 6 meses antes del tiempo de tamizado o Cualquier tratamiento previo con lixisenatida (v. gr., participación en un estudio previo con lixisenatida) ® Reacción alérgica a cualquier 1-agonista de GLPE en el pasado (v. gr., exenatida, liraglutida) o a metacresol ® Historia de reacción hipersensible serie a sitagliptina © Daño renal moderado o' severo (limpieza de creatinina inferior a 50 ml/min) Duración de Periodo de Estudio por Sujeto Duración máxima de 27 semanas + 7 días (3 semanas de tamizado + 24 semanas de tratamiento ciego doble, falso doble, controlado activo + 3 días de segumiento) Productos de Investigación INN Código de Forma Ruta de Compuesto Farmacéu ica Administración Lixisenatida AVE0010 inyección subcutánea Sitagliptina cápsulas cápsulas ARMAS DE ESTUDI Número de armas Etiqueta de Arma Descripción de arma Tipo de arma Lixisenatida Inyección de lixisenatida Experimental una vez al día en la mañana dentro de 1 hora antes del desayuno (primras 2 semanas de período ciego doble: titulación 10 a 15 uyg, luego 15 a 20 ug) y una cápsula de toma de placebo de sitagliptina en la mañana o sin alimento. Sobre la Terapa de antecedente de metformina Sitaqliptina Una cápsula de toma de Calibtador sitagliptina en la mañana Activo/ con o sin alimento é Comparador inyección de placeo coincidido de lixisentaida una vez al día en la mañana dentro de una hora antes del desayuno. Sobre terapia de antecedente de metformina PUNTOS FINALES Puntos Finales Primarios Marco de tiempo para evaluación Porcentaje de pacientes con valores de 24 semanas HbAlc <7% Y una pérdida de peso de cuando menos 5% de peso corporal de linea de base Puntos Finales Secundarios: Marco de tiempo para evaluación Cambio absoluto en valores de HbAlc 24 semanas Porcentaje de pacdientes con valores 24 semanas de HbAlc < 6.5% Cambio absoluto en peso corporal 24 semanas Cambio en glucosa en plasma y en 24 semanas función de célula beta durante una comida de prueba Cambio en resistencia a insulina 24 semanas determinado por HOMA-IR Cambio en función de célula Beta 24 semanas determinado por ????-ß Porcentaje de pacientes que requieren 24 semanas terapia de rescate durante el periodo ciego doble

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1.- Un método para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2, que comprende administrar (a) desPro36Exendin-4) 1-39) -Lys6-NH2 o/y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un sujeto en necesidad del mismo.

2. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde se administra subcutáneamente desPro36Exendin-4 ( 1-39)-Lys6.NH2 o/y una sal farmacéuticamente aceptable - del mismo.

3. - El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la metformina se administra oralmente.

4. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde desPro36Exendin- (1-39) -Lyz6-NH2 o/y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una terapia de adición a la administración de metformina.

5. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto que se va a tratar es obeso.

6. -' El método de conformidad con la reivindicación 5, en donde el sujeto tiene un Indice de masa corporal de cuando menos 30.

7. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto que se va a tratar es un. sujeto adulto.

8. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente con metformina sola.

9. - El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el tratamiento con una dosis de cuando menos 1.5 g/dia de metformina sola durante tres meses no control adecuadamente la diabetes mellitus tipo 2.

10. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto a tratar tiene un valor de HbAlc en la escala de 7% a 10%.

11. - Una combinación farmacéutica que comprende (a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lyz6-NH2 o/y una sal farmacéuticamente aceptabnle del mismo, y (b) metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

12. - La combinación de conformidad con la reivindicación 11, en donde la combinación es para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2.

13.- El uso de una combinación de (a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 o/u una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la producción de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2. RESUMEN DE LA INVENCION Un método para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2, que comprende administrar (c) desPro36Exendin-4 (l-39)-Lys6-NH2 o/y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (d) metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un sujeto en necesidad del mismo.